CS262697B2 - Zpusob výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů interfuranylenprostacyklinu - Google Patents
Zpusob výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů interfuranylenprostacyklinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS262697B2 CS262697B2 CS876343A CS634387A CS262697B2 CS 262697 B2 CS262697 B2 CS 262697B2 CS 876343 A CS876343 A CS 876343A CS 634387 A CS634387 A CS 634387A CS 262697 B2 CS262697 B2 CS 262697B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- carbon atoms
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 alkali metal lithium compound Chemical class 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710129448 Glucose-6-phosphate isomerase 2 Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 2
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WXAXNYYAYJKARR-UHFFFAOYSA-N benzene;2-(1,4-dioxan-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1.OC(=O)CC1COCCO1 WXAXNYYAYJKARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical group CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940001440 flolan Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce V .
R‘O
Y or
0-R
3ve kterém
R1 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo rozvětveném řetězci nebo protonovanou formu anorganického kationtu,
R2 znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tetrahydropyranylovou skupinu,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 či 6 atomy uhlíku,
R2, R3, A a B mají výše uvedený význam, nechá v přítomnosti zásady reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI
262897
CG (ví) ve kterém
R1 má výše uvedený význam, a vzniklá ketonová sloučenina obecného vzorce IV
-COOR
9-R;
0R?~ ve kterém
R1, R2, R3, A a B mají výše uvedený význam, a
R4 znamená vodík, se zahřívá v přítomnosti kyselého katalyzátoru buď přímo, nebo popřípadě po přeměně ve sloučeninu obecného vzorce IV, ve kterém R1, R2, R3, A a B mají výše uvedený význam a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, reakcí s příslušným alkoholem, a popřípadě se odstraní ochranné skupiny hydroxylové a/nebo karhoxylové skupiny a/nebo se vzniklá sloučenina popřípadě přemění ve svou sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno považovat za analogy prostacyklinu (PGI2), fyziologicky velmi důležité přírodní látky, které jsou stálé a vykazují selektivní farmakologický účinek.
Prostacyklin (PGI2), jakožto metabilit kyseliny arachové, který je velmi rozšířen v organismu savců, byl objeven v roce 1976. Tato látka má řadu terapeuticky cenných účinků: například inhibuje shlukování krevních destiček, snižuje krevní tlak, rozšiřuje dýchací cesty a zmenšuje vylučování žaludečních šťáv. Kromě toho má prostacyklin cyto-protektivní účinek v různých orgánech, například v žaludku, játrech, srdci a ledvinách. To znamená, že je možno působením prostacyklinu předejít destruktivním následkům různých škodlivých vlivů na orgány nebo tyto následky odstranit.
Až dosud byl uveřejněn velký počet pojednání o výše zmíněných výhodných farmakologických účincích prostacyklinu (viz například Flohé a spolupracovníci: Arzneimittelforschung 33, str. 1240 (1983), S. Moncada a J. R. Vane: J. Med. Chem. 23, str. 591 (1980), W. Bartman a spol.: Angewandte Chemie, Int. Ed. Engl. 21, str. 751 (1982), R. F. Newton a spol.: Synthesia 1984, str. 449)].
Nyní se výhodných farmakologických účinků prostacyklinu využívá již při klinické léčbě. Sodná sůl byla uvedena na trh firmou Wellcome pod označením Flolan a firmou Upjohn v roce 1983 pod označením Cycloprostin [Drugs of Today, 19, str. 605 (rok 1983)], přičemž oblastmi indikace jsou kardiopulmonální obtoky, perfúze v průběhu jaterní nedostatečnosti a haemolýza.
Avšak při používání prostacyklinu dochází k vážným problémům způsobeným mimořádnou nestálostí této látky [A. J. Kresge a spol.: J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1979, str. 129].
Nejcitlivější částí molekuly prostacyklinu je ethanoletherová funkční skupina. Hlavní zásady chemické a biologické stabilizace prostacyklinové molekuly jsou uvedeny ve výše citovaných článcích.
Interfuranylenové analogy prostacyklinu obecného vzorce I, jejichž způsob výroby je předmětem tohoto vynálezu, jsou mnohem stálejšími sloučeninami než přírodní prostacyklin. Sloučeniny podle vynálezu jsou stabilizovány způsobem až dosud nepopsaným v literatuře. Příčinou jejich stability je jejich nová chemická struktura. Hoření kruh sloučenin podle vynálezu obsahuje šest členů místo pěti, čímž se liší od struktury přírodního prostacyklinu. Tento kruh. který je stabilizován aromatickým kruhem vestavěným do hořeního řetězce, se vyznačuje neobvyklou endocyklickou enoletherovou strukturou. Tento aromatický kruh vykonává svůj účinek delokalizací elektronové soustavy.
Překvapivě vykazují sloučeniny obecného vzorce I, stabilizované tímto novým způsobem, spektrum účinnosti charakteristické pro přírodní prostacyklin (PGI2), kromě podstatně vyšší stálosti a selektivního způsobu působení.
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se lakton obecného vzorce V nechá reagovat s derivátem furanu obecného vzorce VI v rozpouštědle, výhodně etherového typu, jako je diethylether a tetrahydrofuran, nebo v aprotickém polárním, rozpouštědle, jako je triamid kyseliny hexamethylfosforečné, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, v přítomnosti zásady, jako ie výhodně alkyllithium, například n-hutyl- nebo terc.butyllithium, nebo v- přítomnosti hydridu alkalického kovu, jako je hydrid sodný nebo dimethy^sulfoxid sodný, nebo lithiumalkylamidu, jako je ltthiumdiisopropylamid nebo lithiumdicyklohexylamid, při teplotě v rozmezí —80 až +25 °C, s výhodou při —78 °C. Při této reakci se používá 1 až 3 ekvivalentů zásady. Při nejvýhodnějším provádění této reakce se používá 1 ekvivalentu n-butyllithia v tetrahydrofuranu při teplotě —78 °C.
Vzniklý ketonový derivát obecného vzor232697 ce IV se zahřívá při teplotě v rozmezí 50 až 200 °C, s výhodou 70 až 90 CIC, v organickém rozpouštědle, s výhodou v aromatickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen nebo xylen, nebo v chlorovaném rozpouštědle, jako. je dichlormethan, chloroform nebo dichlorethan, popřípadě bez rozpouštědla v přítomnosti organické kyseliny jakožto katalyzátoru, s výhodou v přítomnosti aromatické sulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, nebo v přítomnosti soli aromatické sulfonové· kyseliny s organickou zásadou, jako je pyrídiniumtosylát. Voda vzniklá při této reakci se odstraňuje pomocí zařízení na zachycování vody. Tímto postupem se získají analogy derivátů interfuranylenprostacyklinu obecného vzorce I. Nejvýhodněji se tato reakce provádí v benzenu v přítomnosti pyridiniumtosylátu jakožto katalyzátoru při teplotě v rozmezí 70 až 90 °C.
Laktony obecného vzorce V, používané jako výchozí látky při postupu podle vynálezu, jsou známy z literatury [viz například R. A. Johnson a E. G. Nidy: J. Org. Chem., 45, str. 3802 (198 )j nebo je lze připravit obdobnými postupy.
Ochranné skupiny R1 a R2 se mohou popřípadně odštěpit od vyrobených sloučenin obecného vzorce I použitím postupů známých z literatury. Popřípadě je též možno připravit soli sloučenin obecného vzorce I.
Stálost sloučenin obecného vzorce I, vyrobených způsobem podle vynálezu, byla porovnána se stálostí sodné soli prostacyklinu PGI2. Tato posledně uvedená sloučenina je dosti nestálá s poločasem 3 až 4 minuty při pH 7,4. Volnou kyselinu (prostacyklin-2 PGI2J dokonce nelze ani připravit vzhledem k její ještě větší nestálosti [R. A. Johnson a spol.: J. Am. Chem. Soc., 100, str. 7690 (1978)]. Stálost sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, je výrazně větší. Jednu z nich, totiž 2‘..5‘-.interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGFia, je možno uchovávat v podobě volné kyseliny při pH 7,4 bez jakéhokoliv patrného rozkladu po dobu 12 hodin. Tuto sloučeninu je možno skladovat při teplotě —20 °C s rozkladem menším než 10 % pa dobu alespoň jednoho měsíce. Poločas 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trmor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopeintyl-PGFiK je přibližně 3 hodiny při pH 3.
Jedním z farmakologicky nejúčinnějších představitelů sloučenin podle vynálezu je 2‘,5‘-mterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-g-desoxy-Sje-didehydro-PGFia·, jehož, účinnost je charakterizována těmito údaji:
1)
Inhibice shlukování krevních destiček, vyvolaného 2 |Umoly adenosindifosfátu v plasmatu obohaceném krevními destičkami:
[IDso — 20 ng.ml-1 (lidské plasma)];
IDso — 350 ng.ml-1 (králičí plasma).
Další sloučeniny podle vynálezu inhibují shlukování krevních destiček, vyvolané adenosindifosfátem v lidském plasma obohaceném krevními destičkami, s těmito hodnotami ID50:
2‘,5‘-in.terfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentyl-PGFia.: 3'5 ng . ml-1;
2,,5‘-mterfu’ranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6,13,14-tetrahydro-20-methyl-PGFiK: 40 ng . ml-1.
2)
Hypotenzívní účinek vyvolaný u anestetizované kočky intravenózní aplikací kaolinu: EDso = 14 ,ug . kg-1tělesné hmotnosti.
Jak inhibiční účinek .na shlukování krevních destiček, tak i hypotenzívní vlastnosti se projevují při koncentraci o jeden řád vyšší než příslušné účinky referenčního PGI2 (prostacyklinu-2].
Kromě toho vykazují sloučeniny podle vynálezu široké spektrum cytoprotektivní účinnosti, jak na myokardu, tak na gastrointestinálním traktu, jakož i při jaterních onemocněních. Sloučeniny podle vynálezu mají ještě jiné farmakodynamické účinky, totiž relaxační účinek na průdušnice morčete a inhiblíční účinek na nádorové metastáze vyvolané u· krys.
Vzhledem k výše popsaným farmakologickým účinkům je možno sloučenin podle vynálezu účinně použít buď samotných, nebo v kombinaci s heparinem pro inhibování shlukování krevních destiček bez jakýchkoliv ztrát při mimotělním oběhu (například při haemolýze, mimotělním oběhu srdce — plíce) a pod.). Sloučenin podle vynálezu je též možno použít pro prevenci nebo léčení periferních vaskulárních onemocnění (etheroselerosis obliterans, Bergerova nemoc, diabetická angiopathie,, Raynaudova nemoc).
Rozměry oblastí postižených infarktem myokardu jakož i úmrtnost se používáním sloučenin podle vynálezu sníží. Počet a intenzita (vážnost) záchvatů angíny pectoris se sníží u několika typů onemocnění angínou pectoris. Na. základě jejich bronchodilatačního účinku lze sloučenin podle vynálezu výhodně použít pro snížení počtu (četnosti) astmatických záchvatů. Dále je možno těchto sloučenin výhodně použít pro léčení vředových onemocnění vzhledem k jejich gastrointestinálnímu cytoprotektivnímu účinku. Nadto je možno· použitím sloučenin podle vynálezu zabránit šíření, nádorů (po chirurgických zákrocích).
Výhodou při léčení sloučeninami podle vynálezu je, že mohou být podávány gastrointestinální cestou, například orálně, kromě intravenózní, subkutánní a intríamuskulární aplikace. Výhodná dávka sloučenin podle vynálezu činí od 1 ng.kg-1 tělesné hmotnosti, do 10 ng. kg1 tělesné hmotnosti. Vhodná dávka závisí na typu a vážnosti onemocnění, rychlosti, jakou se léčivo dostane do místa působení, jakož i na individuální citlivosti pacienta nebo orgánu vyžadujícího léčení a na reakci pacienta. Příslušné (vhodné] dávky a nejvhodnější způsob aplikace odborník snadno zjistí.
Pro přípravu farmaceutických prostředků je možno použít běžně používaných plniv, ředidel, aromatizačních látek, látek napomáhajících formulování, činidel pro úpravu pH a osmotického tlaku, a stabilizačních a absorpci podporujících činidel. Tyto farmaceutické prostředky mohou být tuhé (například tablety, tobolky, dražé, pilulky atd.), kapalné (například kapky, sirupy apod.) nebo polotuhé (krémy, masti, balzámy, čípky a podobně).
Sloučenin podle vynálezu je ve farmaceutických prostředcích možno použít jako jediných účinných složek nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami.
Vynález je blíže objasněn déle uvedenými příklady provedení.
Příklad 1
Příprava 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-S.ga-epíjxy-S-desoxyXe-didehydro-PGFp, (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri = vodík, R2 = vodík, R3 = —(CH2 )4CH3, A = trans—CH—CH- a B — valenční vazba)
K roztoku obsahujícímu 400 mg (1,02 inilimoluj methylesteru 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGFiff (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 = methyl, R2 = vodík, R3 = = — (CH2)4CH3, A = trans —CH=CH— a B = valenční vazba) v 10 ml methanolu se přidá 5 ml (5 mmolůj vodného 1 M roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se methanol bez zahřívání odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje rozpouštědly ochlazenými na teplotu 5 °C. Nejprve se přidá 25 ml etheru a 30 ml vody a etherová fáze se oddělí. Vodná fáze se několikrát promyje 20 ml etheru, pak se okyselí na pH 3 až 4 přibližně 8 ml vodného roztoku hydrogensíranu sodného. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 25 ml etheru, organické fáze se spojí a dvakrát promyjí vždy 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Tím se po odpaření získá 292 mg čistého v záhlaví uvedeného produktu v podobě žlutavě bílých krystalů o teplotě tání 108 až 110 °C.
Rf = 0,30 (směs benzenu s dioxanem a kyselinou octovou 20 : 10 : 1) ;
UV (C2H5OH):
Amax = 295 nm, log ε = 4,16 a
Amax = 235 nm, log ε = 3,93.
Příklad 2
Příprava methylesteru ll,15-bis(tetrahydropyranyl j -2‘,5‘-interf uranylen-2,3,4-trinor-5-oxo-PGFia (sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R1 = methyl, R2 — tetrahydropyranyl, R3 = —(CH2)4CH3, R4 = vodík, A — = trans —CPI—CH— a B = valenční vazba)
K roztoku obsahujícímu 300 mg (2,67 milimolu) kyseliny 2-furankarboxylové (sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém R1 — = vodík) ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě —78 °C přikape 2,2 ml 2 M roztoku n-butyllithia (4,4 mmoluj v hexanu a vzniklá směs se míchá při uvedené teplotě 40 minut. Pak se při téže teplotě přikape roztok obsahující 303 mg (0,68 mmoluj 3-οχο-7β- (3‘-tetrahydropyranyloxy-l‘-okten-l‘-yl) -8a-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyklo[4.3.0 jnonanu (sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R2 =-- tetrahydropyranyl, R3 — — — ,(CH.2)4CH3, A — trans — Clil = Cil a B = valenční vazba) ve 14 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 minut při uvedené teplotě, načež se teplota postupně zvýší na 0 °C a reakce se přeruší přidáním 20 ml vody. Po přidání 40 ml etheru se vzniklá organická fáze promyje 20 ml 0,1 M roztoku hydroxidu sodného a pak 20 ml vody. Spojené vodné fáze se okyselí na pH 3 až 4 přidáním 20 ml roztoku hydrogensíranu sodného, promyjí dvakrát vždy 40 ml etheru a organické fáze se spojí. Po promytí 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného se k organickému roztoku při teplotě 0 °C přidá 10 ml etherového roztoku diazomethanu, směs se míchá 5 minut a pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po chromatografickém přečištění na krátké koloně (25 g silikagelu G a jakožto eluční činidlo směs hexanu s ethylacetátern 2:1) se získá 69 mg v záhlaví uvedeného produktu v podobě bezbarvého oleje.
Rf = 0,40 (směs hexanu s ethylacetátern 1:1);
UV (C2H5OH):
Amax = 256 nm, log ε = 4 200.
Příklad 3
Příprava methylesteru 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5-methoxy-PGFia (sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R1 — methyl, R2 = vodík, R3 — = —(CH2)4CH3, R4 - methyl, A = trans —CH=CH— a B — valenční vazba)
Roztok obsahující 328 mg (0,5'8 mmoluj
6 2 6 9 Ί methylésteru ll,15-bis(ťetrahydropyranyl)-2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-třinor-5-oxo-PGFia (sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R1 — methyl, R2 = tetrahydropyraňyl, R3 = =-—(GI-í2)4CH3, R4 == vodík, A = trans —CH----CÍ-I— a B == valenční vazba) a katalytické m o . ; í pyridiniumtcsylátu v 5 ml methanolu se míchá přes noc, načež se přidá 50 ml ethylacetátu. Směs se postupně promyje 8 mi vody a 8 ml nasyceného roztoku chloridu, sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým v přítomnosti triethylaminu. Po chromatografickém přečištění na krátké koloně (20 g sihkagelu G ,a jakožto eluční činidlo směs hexanu s acetonem 1 : lj se získá 197 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
Podle chromatografické analýzy na tenké vrstvě je získaná látka směsí dvou isomerů s hodnotami R, 0,33, resp. 0,27, získanými použitím směsi hexanu s acetonem 1:1 jakožto detekčního činidla.
Přikládá
Příprava methylesteru ll,15-diacetyl-2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trin<)r-5;9a-epoxy-9-desoxy-5-methoxy-PGFi,r (sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R1 '= methyl, R2 ----- acety.l, R-> -(Glkjitllfc, R > --· methyl, Λ == trans — CH. Gll— .a B == valenční vazba)
K roztoku obsahujícímu 183 mg (0,43 milimolu) methylesteru 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5-methoxy-PGFi„ (sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R1 ----- methyl, R2 -= vodík, R3 ~ = —(CH2)4CH3, R4 methyl, A = trans —CH—CH— a B valenční vazba) v 10 ml dichlormethanu se přidá 1 ml triethylaminu a 0,2 ml (2 12 mmolů.) anhydridu octového. Roztok se ponechá přes noc při teplotě místnosti, načež se přidá 5 ml vody a směs se intenzívně míchá 15 minut. Po přidání 50 rol ethylacetátu. se vzniklá organická vrstva postupně promyje 10 ml roztoku hydrogensíranu sodného, 10 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 10 mililitrů vody a 10 ml nasyceného roztoku chloridu, sodného, načež se vysuší bezvadým síranem hořečnatým. Odpařením se získá 193 mg v záhlaví uvedené sloučeniny, kterou je možno dále zpracovat bez přečištění.
R; - (),21. (směs hexanu s ethylacetátem 2:1).
Příklad 5
Příprava methylesteru ll,15-diacetyl-2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-d.idehydro-PGFia (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 = methyl, R2 = = acetyl, R3 — — (CH2)4CH3, A = trans —CH=CH— a B = valenční vazba)
K roztoku obsahujícímu 138 mg (0,27 milimo.lu] methylesteru ll,15-diacetyl-2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9 desoxy-5-methoxy-PGFiK (sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R1 — methyl, R2 = acetyl, R3 = —(CH2)4CH3, R4- methyl, A = = trans —CH=CH— a B = valenční vazba) v 15 ml benzenu se přidá 5 mg ,(0,02 mmolů) pyrldiniumtosylátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž se vznikající voda odstraňuje. Pak se ke směsi přidá 1 ml triethylaminu a směs se přečistí chromatograficky na krátké koloně (20 g silikagelu G a jakožto eluční činidlo směs hexanu s ethylacetátem 2:1). Ve výtěžku 53 mg se získá v záhlaví uvedená sloučenina v podobě bezbarvého oleje.
Rf — 0,28 (směs hexanu s ethylacetátem 2:1);
UV (C2H5OH):
An.;1, 237 nm, log ε 3,0/ a i — 30.2 nm. log ε 4,16.
Příklad 6
Příprava 2‘,5Mnteríuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGFia (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 -= = vodík, R2 = vodík, R3 — — (CH2)4CH3, A = = trans—CH—CH— a B — valenční vazba)
Roztok obsahující 105 mg (0,22 mmolů) methylesteru ll,15-diacetyl-2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-9,6-didehydro-PGFia (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 ---= methyl, R2 = acetyl, R3 = = — (CH2)4CH3, A = trans CH=CH ~ a B =-valenční vazba) a 1 ml (1 mmol) vodného 1 M roztoku hydroxidu sodného v 5 ml methanolu se ponechají 2 dny při teplotě místnosti. Pak se methanol odstraní při teplotě místnosti za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 20 ml etheru a 20 mi vody. Vodná fáze se zn ; promyje 10 ml etheru a 0kyselí na pH 3 až 4 přidáním přibližně 1,2 mililitru roztoku hydrogensíranu sodného. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 25 mililitry etheru, etherové fáze se spojí a dvakrát promyjí vždy 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením se získá 13 mg v záhlaví uvedeného produktu, který nevyžaduje dalšího přečištění. Fyzikální vlastnosti tohoto produktu, jsou. shodné s vlastnostmi produktu pc-psaného v příkladu 1.
Příklad 7
Příprava methylesteru 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-'5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGFio, (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 — methyl, R2 = vodík, R3 = = —(CH2)4CH3, A = trans — CH=CH— a B = valenční vazba j
282897
Roztok obsahující 94 mg (0,020 mmolu) methylesteru ll,15-diacetyl-2‘,5‘-interfuranyΙθη-Ζ^^-ΐΓίηοΓ-Ξ,θα-θροχγ-θ-άθΞοχγ-Ξ,β-άίάεhydro-PGFia (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 — methyl, R2 — acetyl, R3 — = — (CH2)4CH3, A = trans — CH=CH— a B = valenční vazba) a 1 ml (1 mmol) methanolového 1 M roztoku methoxidu sodného ve 3 ml methanolu se míchají při teplotě místnosti 3 hodiny. Po přidání 50 ml etheru se směs promyje 8 ml studené vody a dvakrát vždy 8 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem horečnatým. Po přečištění na krátké chromatografické koloně (10 g silikagelu a jakožto eluční činidlo směs hexanu s acetonem 2:1) se získají 63 mg v záhlaví uvedené sloučeniny, která vykazuje tyto údaje:
R( = 0,62 (směs hexanu s acetonem 1:1):; UV (C2H5OH):
Amax = 326 nm, log ε = 3,93 a
Aniax — 301 nm, log ε — 4,14.
Teplota tání žlutavě bílých krystalů je v rozmezí 114 až 117 °C.
Příklad 8
Příprava 2‘,5‘-mterfuranylen-2,3,4-tr.inor-5,9«-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,1920-pentanor-15-cyklopentyl-PGFia (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 = vodík, R2 = vodík, R3 =cyklopentyl, A = trans· —CH=CH— a B = valenční vazba)
Směs roztoku obsahujícího 250 ml (0,64 milimolu) methylesteru 2‘,5‘-interfuranylen-3,4,5-trinor-5,9aepoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanoir-15-cyklopentyl-PGFi„ (sloučenina obecného vzorce I,. ve kterém R1 == methyl, R2 = vodík, R3 = cyklopentyl, A — trans —CH=CH— a B — valenční vazba) s 5 ml (5 mmolyj vodného 1 M roztoku hydroxidu sodného se ponechá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se odpaří přibližně na polovinu svého objemiu a přečistí ochlazenými rozpouštědly, jak dále uvedeno. Zředí se 25 ml vody a 25 ml etheru a vodná fáze se okyselí na pH 3 až 4 přidáním 1 M roztoku hydrogensíranu sodného. Vyloučená bílá sraženina se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a vzniklé dvě fáze se od sebe oddělí. Vodná fáze se znovu promyje 20 ml ethylacetátu, ethylacetátové fáze se spojí, dvakrát promyjí vždy 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hařečnatým. Po odpaření se získá 199 mg v záhlaví uvedeného produktu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 157 až 160 °C.
Rt = 0,28 (směs benzenu s dioxanem a kyselinou octovou 20 : 10': 1
Příklad 9
Příprava vápenaté soli 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinar-5(9«-epoxy-9-desoxy-5ř6í-dldehydro-16,17,18^19,20-pentanor-15-cyklopentyl-PGFia (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 = Garz.2, R2 = vodík, R3 = cyklopentyl, A — trans —CH—CH— a B = valenční vazba]
Směs roztoku obsahujícího 176 mg (0,45 milimolu) methylesteru 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentyl-PGFiK s 5 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného v 10 ml methanolu se míchá 90 minut při teplotě· místnosti, načež se methanol oddestiluje za sníženého tlaku. Po přídavku 10 ml vody ke zbytku se vzniklý roztok promyje 25 ml etheru, vodná fáze se okyselí na pH 4 přidáním přibližně 5 ml 1 M roztoku hydrogensíranu sodného a extrahuje třikrát za studená· vždy 30 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí 10 ml· nasyceného, roztoku chloridu sodného. Po odpaření se zbytek rozpustí v 10 mil tetrahydrofuranu a po přidáni 3· ml vody se přidá 30 mg. (0,53 mmolu) oxidu vápenatého. Vzniklý kalný roztok se míchá přes noc, pak se zfiltruje,, filtrát se odpaří do sucha a po přidání benzenu, ke zbytku se znovu odpaří do sucha.. Zbytek po odpaření se. míchá 20 minut se 20 ml ethanolu, načež se zfiltruje. Odpařením filtrátu se získá v záhlaví uvedená sloučenina jakožto, čistá látka v, podobě bílých krystalů o teplotě tání 130 až 155 -C (za rozkladu),.
Rf — 0-,2& (směs benzenu s dioxanem a kyselinou octovou 20 : 10: 1 ].
Obsah vápníku v uvedené sloučenině lze stanovit konduktametriekou titrací za použití kyseliny. V tomto konkrétním případě činí obsah vápníku ve vzorku sloučeniny o hmotnosti 15 mg 0,785 mg.
Claims (4)
- PŘEDMĚTVYNÁLEZUJXf* Způsob výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů interfuranylenprostacyklinu obecného vzorce I ve kterémR1 má výše uvedený význam, oc a vzniklý ketonový derivát obecného vzorce IV (i) ve kterémR1 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v, přímém nebo rozvětveném řetězci nebo protonovanou formu anorganického kationtů,R2 znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tetrahydropyranylovou skupinu,R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 či 6 atomy uhlíku,A znamená skupinu — CH—-CH— nebo —C C· , aB znamená chemickou vazbu nebo skupinu —CH2—, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VJI c, /XR3 (čo ve kterémR2, R3, A a B mají výše uvedený význam, nechá reagovat v přítomnosti zásady se sloučeninou obecného vzorce VI yi'.(IV) ve kterémR1, R2, R3, A a B mají výše uvedený význam aR4 znamená vodík, se zahřívá při teplotě 50 až 200 °C v přítomnosti kyselého katalyzátoru bud přímo, nebo popřípadě po přeměně ve sloučeninu obecného vzorce IV, ve kterém R1, R2, R3 A a B mají výše uvedený význam a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, reakcí s příslušným alkoholem, a popřípadě se odstraní ochranné skupiny hydroxylové a/nebo karboxylová skupiny a/ /nebo se vzniklá sloučenina popřípadě přemění ve svou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím. že jako sloučeniny obecného vzorce VI se použije kyseliny 2-furankarboxylové.
- 3. Způsob podle bodu í, vyznačující se tím, že jako zásady, v jejíž přítomnosti se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI, se použije alkyllithiové sloučeniny, s výhodou lithiumdiisopropylamidu nebo butyllithia, a jako rozpouštědla se použije rozpouštědla etherového typu, s výhodou tetrahydrofuranu, a/nebo aprotického polárního rozpouštědla, s výhodou triamidu kyseliny hexamethylfosforečné, a/nebo jejich směsi.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako kyselého katalyzátoru, v jehož přítomnosti se zahřívá sloučenina obecného vzorce IV, se použije silné minerální kyseliny nebo silné organické kyseliny, s výhodou kyseliny p-toluensu,lionové, a zahřívání se provádí při teplotě 50 až 200 °C, s výhodou při teplotě 70 až 90 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS876343A CS262697B2 (cs) | 1985-01-17 | 1987-08-31 | Zpusob výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů interfuranylenprostacyklinu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU85195A HU192909B (en) | 1985-01-17 | 1985-01-17 | Process for producing interfuranylene-prostacycline derivatives |
| CS86343A CS262662B2 (en) | 1985-01-17 | 1986-01-16 | Process for preparing new racemic and optical active derivatives of interfuranylenprostacycline |
| CS876343A CS262697B2 (cs) | 1985-01-17 | 1987-08-31 | Zpusob výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů interfuranylenprostacyklinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS634387A2 CS634387A2 (en) | 1988-08-16 |
| CS262697B2 true CS262697B2 (cs) | 1989-03-14 |
Family
ID=25745272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS876343A CS262697B2 (cs) | 1985-01-17 | 1987-08-31 | Zpusob výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů interfuranylenprostacyklinu |
| CS876342A CS262696B2 (cs) | 1985-01-17 | 1987-08-31 | Způsob výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů interfuranylenprostacyklinu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS876342A CS262696B2 (cs) | 1985-01-17 | 1987-08-31 | Způsob výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů interfuranylenprostacyklinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS262697B2 (cs) |
-
1987
- 1987-08-31 CS CS876343A patent/CS262697B2/cs unknown
- 1987-08-31 CS CS876342A patent/CS262696B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS262696B2 (cs) | 1989-03-14 |
| CS634387A2 (en) | 1988-08-16 |
| CS634287A2 (en) | 1988-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4876276A (en) | (3S-4S)-7-hydroxy-Δ6 -tetrahydrocannabinols | |
| EP0028834B1 (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
| EP0103647B1 (en) | 4-chloro-2-phenylimidazole-5-acetic acid derivatives | |
| US4761500A (en) | Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions, containing them | |
| JP2950616B2 (ja) | トリテルペン誘導体 | |
| KR960011379B1 (ko) | 복소환 유도체, 그의 제법 및 이를 활성 성분으로 함유하는 방사선 감응제 및 항비루스제 | |
| JP3230699B2 (ja) | 心臓保護トコフェロ−ル類似体 | |
| US3936439A (en) | 2,6-Diaminonebularine derivatives | |
| US3671570A (en) | Derivatives of 9-oxo-15-hydroxyprostanoic acid, homologs thereof and their preparation | |
| HU212938B (en) | Process for producing novel aryloxy alkyl benzenes and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| EP0167204B1 (en) | Method for improving the absorption and effectiveness of a catecholamine compound | |
| US4882316A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| EP0619807A1 (en) | New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs | |
| CS262697B2 (cs) | Zpusob výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů interfuranylenprostacyklinu | |
| US5314895A (en) | Benzopyran class III antiarrhythmic agents | |
| US4740523A (en) | Interfuranylene prostacyclins | |
| KR970001534B1 (ko) | 설포닐페닐-β-디-티옥실로사이드 화합물과 그의 제조방법 | |
| CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
| US4312882A (en) | Thienyoxy and furyl containing analogs of prostacyclin and their use as medicaments | |
| KR850000388B1 (ko) | 복소환 화합물 및 이의 이성체의 제조방법 | |
| EP0002635B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de thiéno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, nouveaux dérivés de la thiéno (2,3-c) pyridine obtenus et leur application thérapeutique | |
| US4588713A (en) | Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5120835A (en) | Saccharide derivatives of protocatechualdehyde | |
| SU904516A3 (ru) | Способ получени производных дифенилметана или смеси их изомеров |