KR20010086457A - 치료 활성 화합물로서의 술포닐옥사졸아민류 - Google Patents

치료 활성 화합물로서의 술포닐옥사졸아민류 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 술포닐옥사졸아민류:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1, R2는 상호 독립적으로 각각 H, A, -(CH2)n-Ar 또는 탄소수가 2-6인 알킬을 나타내고,
R1및 R2는 또한 함께 1 내지 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 단핵 포화된 헤테로고리를 나타내고,
Z는 H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, NH2, NHA 또는 NA2이고,
A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬을 나타내고,
Ar은 Z-일치환 또는 Z-이치환된 페닐이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1 또는 2이다)
또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다. 상기 술포닐옥사졸아민류는 치료 활성 성분으로 사용된다. 본 발명은 또한 치료 활성 성분으로서의 술포닐옥사졸아민류의 용도 및/또는 중추신경계 질환을 치료하기 위한 약제학적 제제의 제조에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제학적 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

치료 활성 화합물로서의 술포닐옥사졸아민류{SULFONYLOXAZOLAMINES AS THERAPEUTIC ACTIVE COMPOUNDS}
화학식 I의 일부 화합물들은 다양한 종래 문헌에 공지되어 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제제는 문헌(V. A. Chervonyi et al.,Ukr. Khim. Zh.(Russ. Ed.)1991,57(4), 415-418 또는 V. A. Chervonyi et al.,J. Org. Chem. USSR(Engl. transl.)1988, 24, 401에 대응하는 V. A. Chervonyi et al.,Zh. Org. Khim. 1988,24(2), 453-4)에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 약제학적 효능과 관련하여 더 자세한 문헌은 종래 기술에서 입수할 수 없다.
본 발명은 치료 활성 화합물로서의 화학식 I의 술포닐옥사졸아민류:
(상기 식에서,
R1, R2는 상호 독립적으로 각각 H, A, -(CH2)n-Ar 또는 탄소수가 2-6인 알킬이고,
R1및 R2는 또한 함께 1 내지 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 단핵 포화된 헤테로고리이고,
Z는 H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, NH2, NHA 또는 NA2이고,
A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고,
Ar은 Z에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1 또는 2이다)
또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 활성 화합물로서 화학식 I의 술포닐옥사졸아민류의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 중추신경계 질환 치료에서 약제학적 제제를 제조하기 위한 화학식 I의 술포닐옥사졸아민류의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 술포닐옥사졸아민류의 신규한 유용한 특성, 특히, 이 화합물이 치료 활성 화합물이라는 것을 입증하고, 및/또는 술포닐옥사졸아민류를 치료 활성 화합물로서 및/또는 약제학적 제제의 제조에 사용할 수 있게 하는 특성을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적 활성염은 모두 놀랍게도 우수한 내성과 함께 5-HT6 수용체에 대해 선택적 친화력을 가진다는 것을 발견하였다. 이들은 5-HT6-항진 작용 또는 5-HT6 증진 작용을 나타낸다.
5-HT6 수용체는 5-HT 수용체의 하위 그룹을 이룬다. 세로토닌으로도 알려진 신경전달물질인 5-히드록시트리프타민(5-HT)은 현재 알려진 바로는 13 G 단백질-결합 수용체 및 이온 채널을 포함하는 수용체 그룹의 보조를 받아 작용하는, 뇌의 중요한 조절성 신경전달물질이다.
뇌에서 최대 밀도의 세로토닌 5-HT6 수용체는 후각 결절, 핵 측좌, 선조체, 톱니회 및 해마회의 CA1-3 부분에서 발견된다. 이 영역들은 특히, 예를 들면, 정신분열증 또는 우울증과 같은 정신 질환에서의 특정 범위에 포함된다. 또한, 동물 실험에서, 5-HT6 안티센스 올리고뉴클레오티드를 투여하면 도파민 작용제(agonist)의 행동 증후에 해당하는 행동 증후가 나타난다는 것을 발견하였다. 또한, 정신분열증에서 도파민작용성 신경전달물질 시스템의 활동항진상태(정신분열증의 도파민 가설)는 병리생리학적으로 입증되었다. 그러나, 다양한 종류의 우울증에서 도파민 시스템의 기능장애가 입증되어왔다. 이러한 정신질환 치료를 위한 임상 치료에 사용되는 확립되었거나 또는 선택적으로 보다 새로운 치료법들 중에서, 다수가 또한 5-HT6 수용체에 결합한다. 특히, 이형 신경이완제(예를 들어, 클로자핀(clozapine)) 및 삼환성 항우울제(예를 들어, 아미트립틸린)가 본 명세서에서 언급될 수 있다.
또한, 동물 실험 조사에서 뇌 안의 5-HT6 수용체가 콜린작용성 신경전달을조절한다는 것을 발견하였다. 콜린작용제는 예를 들면, 알츠하이머병과 같은 기억력 장애를 수반하는 질환에 사용된다.
이러한 이유로, 5-HT6 수용체는 바람직하게는 정신분열증, 우울증 및 알츠하이머병과 같은 정신병 및 신경병과 관련된다고 결론지을 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물과 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 중추신경계 질환을 위한 치료 활성 화합물로서 적합하다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물은 특히 정신병, 정신분열증, 조울증(B. L. Roth et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994,268, 1403-1410), 우울증(D. R. Sibley et al,Mol. Pharmacol. 1993,43, 320-327), 신경 장애(A. Bourson et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995,274, 173-180), 기억력 장애, 파킨슨씨병, 근위축성측삭경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤병(A. J. Sleight et al.,Neurotransmissions 1995,11, 1-5), 대식증, 신경성식욕부진 또는 기타 식욕 장애, 강박 행동 또는 월경 증후군의 치료에 적합하다.
본 발명은 치료 활성 화합물로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 치료 활성 화합물로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 중추신경계 질환을 위한 치료 활성 화합물로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 용매화합물은 상호 친화력으로 인해 형성되는, 화학식 I의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 이해된다. 용매화합물은, 예를 들면, 일- 또는 이수화물 또는 알콜레이트이다.
예를 들어, Z와 같이, 1회 이상 나타나는 모든 라디칼에 대하여 그들은 상호 독립적인 의미를 가진다.
상기 및 하기에서, 라디칼 및 파라미터 R1, R2, Z 및 n은 특별히 언급하지 않는 한, 화학식 I 내지 VI에 나타낸 의미를 가진다.
상기 식에서, A는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 탄소수가 1 내지 6, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4이다. A는 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필 또는 헥실이다. 메틸이 특히 바람직하다.
알케닐은 바람직하게는 알릴, 2- 또는 3-부테닐, 이소부테닐, 2차-부테닐이고, 또한 바람직하게는 4-펜테닐, 이소펜테닐 또는 5-헥세닐이다. 알케닐로는 알릴이 특히 바람직하다.
Ar은 H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, NH2, NHA 또는 NA2일 수 있는 Z에 의해 일-, 이 또는 삼치환된 페닐이 바람직하다.
따라서, Ar은 페닐,o-,m-또는p-메틸페닐,o-,m-또는p-에틸페닐,o-,m-또는p-프로필페닐,o-,m-또는p-이소프로필페닐,o-,m-또는p-3차-부틸페닐,o-,m-또는p-아미노페닐,o-,m-또는p-N,N-디메틸아미노페닐,o-,m-또는p-니트로페닐,o-,m-또는p-히드록시페닐,o-,m-또는p-메톡시페닐,o-,m-또는p-에톡시페닐,o-,m-또는p-트리플루오로메틸페닐,o-,m-또는p-플루오로페닐,o-,m-또는p-클로로페닐,o-,m-또는p-브로모페닐이 바람직하고, 또한, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디히드록시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메톡시페닐이 바람직하다.
Ar로는 페닐,o-또는p-메틸페닐,o-또는p-클로로페닐,p-브로모페닐,p-메톡시페닐 또는 2,4-디클로로페닐이 특히 바람직하다.
-(CH2)n-Ar에서, Ar은 n이 1 또는 2일 수 있는 상기 바람직한 의미 중 하나를 가진다. -(CH2)n-Ar로는 특히 벤질이 바람직하다.
Hal은 플루오르, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
Z는 H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, NH2, NHA 또는 NA2이고, 여기서 A 및 Hal은 상기 바람직한 의미 중 하나를 가진다. Z로는 H, 메틸, 염소, 브롬 또는 메톡시가 특히 바람직하다.
n은 바람직하게는 1 또는 2이고, 특히 바람직하게는 1이다.
R1및 R2는 상호 독립적으로 H, A, -(CH2)n-Ar 또는 탄소수가 2 내지 6인 알케닐이고, 여기서 A, Ar, 알케닐 및 n은 상기 바람직하거나 특히 바람직한 의미 중 하나를 가진다.
또한, R1및 R2는 또한 함께 1 내지 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 단핵 포화된 헤테로고리이다.
R1및 R2는 함께 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 1-, 2-, 3- 또는 4-퍼히드로아제피닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일 또는 1-, 2- 또는 3-피페라진일인 것이 바람직하다. R1및 R2는 함께 1-피페리딘일 또는 4-모르폴린일인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에서, 화학식 I의 치료 활성 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물, 치료 활성 화합물로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도, 또는 중추신경계 질환을 치료하기 위한 약제학적 제제의 제조를 위해서는, 언급된 라디칼 중에 하나 이상이 상기 바람직하거나 특히 바람직한 의미 중 하나를 가지는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 일부 바람직한 화합물들의 그룹은 화학식 I에 대응하는 하기 하부 화학식 Ia 내지 Ic로 표현될 수 있고, 이들 중 상세히 언급되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 주어진 의미를 가지지만,
Ia에서,
R1및 R2는 상호 독립적으로 각각 H, A, -(CH2)n-Ar 또는 탄소수가 2 내지 6인 알케닐이고,
Ib에서,
화학식 I 중의 R1및 R2는 함께 1-피페리딘일이고;
Ic에서,
화학식 I 중의 R1및 R2는 함께 4-모르폴린일이다.
하기 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물은 청구항 1에 따라 사용하기에 특히 바람직하다:
디메틸-[2-페닐-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]아민;
[2-(2,4-디클로로페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]디메틸아민;
벤질-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]아민;
메틸-[4-(톨루엔-4-술포닐)-2-p-톨릴옥사졸-5-일]아민;
벤질-[4-(4-클로로벤젠술포닐)-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-5-일]아민;
(4-벤젠술포닐-2-m-톨릴옥사졸-5-일)벤질아민;
[4-(4-클로로벤젠술포닐)-2-p-톨릴옥사졸-5-일]디메틸아민;
(4-벤젠술포닐-2-o-톨릴옥사졸-5-일)메틸아민;
벤질-[4-(4-클로로벤젠술포닐)-2-(2-클로로페닐)옥사졸-5-일]아민;
[4-벤젠술포닐-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-5-일]벤질아민;
[4-벤젠술포닐-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-5-일]디메틸아민;
[4-벤젠술포닐-2-(2-클로로페닐)옥사졸-5-일]디메틸아민;
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]피페리딘;
1-[4-벤젠술포닐-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-5-일]피페리딘;
1-[4-벤젠술포닐-2-(2-클로로페닐)옥사졸-5-일]피페리딘;
4-[4-(톨루엔-4-술포닐)-2-p-톨릴옥사졸-5-일]모르폴린;
4-[4-(4-클로로벤젠술포닐)-2-p-톨릴옥사졸-5-일]모르폴린;
4-[4-(4-클로로벤젠술포닐)-2-페닐옥사졸-5-일]모르폴린;
4-[4-(4-벤젠술포닐)-2-(4-브로모페닐)옥사졸-5-일]모르폴린;
4-[4-(4-벤젠술포닐)-2-m-톨릴옥사졸-5-일]모르폴린;
4-[4-(4-벤젠술포닐)-2-(4-메톡시페닐)옥사졸-5-일]모르폴린;
4-[4-(4-벤젠술포닐)-2-페닐옥사졸-5-일]모르폴린;
알릴-(4-벤젠술포닐-2-페닐옥사졸-5-일)아민;
4-[4-벤젠술포닐-2-(2-클로로페닐)옥사졸-5-일]모르폴린;
(4-벤젠술포닐-2-페닐옥사졸-5-일)디메틸아민;
(4-벤젠술포닐-2-m-톨릴옥사졸-5-일)디메틸아민;
벤질-[2-페닐-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]아민 및
벤질-[4-(톨루엔-4-술포닐)-2-m-톨릴옥사졸-5-일]아민.
화학식 Ia와 관련하여, 하기 공지된 화합물은 치료 활성 화합물로 사용하기에 바람직하다:
디메틸-[2-페닐-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]아민;
[2-(2,4-디클로로페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]디메틸아민;
벤질-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]아민;
메틸-[4-(톨루엔-4-술포닐)-2-p-톨릴옥사졸-5-일]아민;
벤질-[4-(4-클로로벤젠술포닐)-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-5-일]아민;
(4-벤젠술포닐-2-m-톨릴옥사졸-5-일)벤질아민;
[4-(4-클로로벤젠술포닐)-2-p-톨릴옥사졸-5-일]디메틸아민;
(4-벤젠술포닐-2-o-톨릴옥사졸-5-일)메틸아민;
벤질-[4-(4-클로로벤젠술포닐)-2-(2-클로로페닐)옥사졸-5-일]아민;
[4-벤젠술포닐-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-5-일]벤질아민;
알릴-(4-벤젠술포닐-2-페닐옥사졸-5-일)아민;
(4-벤젠술포닐-2-페닐옥사졸-5-일)디메틸아민;
(4-벤젠술포닐-2-m-톨릴옥사졸-5-일)디메틸아민;
벤질-[2-페닐-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]아민;
벤질-[4-(톨루엔-4-술포닐)-2-m-톨릴옥사졸-5-일]아민;
[4-벤젠술포닐-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-5-일]디메틸아민 및
[4-벤젠술포닐-2-(2-클로로페닐)옥사졸-5-일]디메틸아민.
화학식 Ib와 관련하여, 하기 공지된 화합물이 치료 활성 화합물로 사용하기에 바람직하다:
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]피페리딘;
1-[4-벤젠술포닐-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-5-일]피페리딘 및
1-[4-벤젠술포닐-2-(2-클로로페닐)옥사졸-5-일]피페리딘.
화학식 Ic와 관련하여, 하기 공지된 화합물이 치료 활성 화합물로 사용하기에 바람직하다:
4-[4-(톨루엔-4-술포닐)-2-p-톨릴옥사졸-5-일]모르폴린;
4-[4-(4-클로로벤젠술포닐)-2-p-톨릴옥사졸-5-일]모르폴린;
4-[4-(4-클로로 벤젠술포닐)-2-페닐옥사졸-5-일]모르폴린;
4-[4-(4-벤젠술포닐)-2-(4-브로모페닐)옥사졸-5-일]모르폴린;
4-[4-(4-벤젠술포닐)-2-m-톨릴옥사졸-5-일]모르폴린;
4-[4-벤젠술포닐-2-(2-클로로페닐)옥사졸-5-일]모르폴린;
4-[4-(4-벤젠술포닐)-2-(4-메톡시페닐)옥사졸-5-일]모르폴린 및
4-[4-(4-벤젠술포닐)-2-페닐옥사졸-5-일]모르폴린.
본 발명은 또한 중추 신경계 질환에 대한 치료 활성 화합물로서 하기 그룹:
a) 디메틸-[2-페닐-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]아민,
b) [2-(2,4-디클로로페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]디메틸아민,
c) 벤질-[4-(4-클로로벤젠술포닐)-2-(2-클로로페닐)옥사졸-5-일]아민,
d) (4-벤젠술포닐-2-o-톨릴옥사졸-5-일)메틸아민,
e) 벤질-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]아민,
f) [4-벤젠술포닐-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-5-일]벤질아민,
g) [4-벤젠술포닐-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-5-일]디메틸아민
에서 선택된 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나 하기 합성 도식에 따라 합성될 수 있다(이를 위해, V. A. Chervonyi et al.,Ukr. Khim. Zh.(Russ. Ed.)1991,57(4), 415-418 또는 V. A. Chervonyi et al.,J. Org. Chem. USSR(Engl. transl.)1988,24, 401에 대응하는 V. A. Chervonyi et al.,Zh. Org. Khim. 1988,24(2), 453-4 참조).
합성 도식:
상기 합성 도식에서, 출발 물질인 화학식 II는 트리클로로아세테이트와 반응하여 화학식 III의 화합물을 생성한다. 티오닐 클로라이드와 반응하고, 이어서 화학식 V의 나트륨 술피네이트와 반응하여 화학식 VI의 아릴 비닐 술폰을 생성하고, 이것은 화학식 VII의 아민과의 반응에 의해 고리화하여 화학식 I의 술포닐옥사졸아민을 생성한다. 여기서, 화학식 II 내지 VII의 Ar, Z, R1및 R2는 상기 바람직한 또는 특히 바람직한 의미를 가진다.
합성 도식에 언급된 반응들의 적당한 반응 조건은 문헌(V. A. Chervonyi et al.,Ukr. Khim. Zh.(Russ. Ed)1991, 57(4), 415-418 또는 V. A. Chervonyi et al.,J. Org. Chem. USSR(Engl. transl.)1988, 24, 401에 대응하는 V. A. Chervonyi et al.,Zh. Org. Khim. 1988, 24(2), 453-4) 또는 표준 작업서(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 공지되어 있다. 이 경우, 그 자체로 공지되고, 본 명세서에서 보다 상세하게 언급되지 않은 변형 방법들도 사용할 수 있다.
화학식 I의 염기는 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 동량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련된 산부가염으로 전환될 수 있다. 이 반응에 적당한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 따라서, 무기산, 예를 들어, 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르토인산과 같은 인산, 술팜산, 또한, 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 일- 또는 다염기 카르복시산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산,p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산 또는 라우릴 황산이 사용될 수 있다. 피크레이트와 같이 생리학적으로 허용불가능한 산을 가진 염은 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하는데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 5-HT6 수용체에 결합하는 것은 다음과 같이 측정하였다:
실험할 물질을 DMSO에 1 mM의 농도로 용해시키고, 실험 완충액(20 mM HEPES, 0.1% 아스코르브산, NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조절)을 사용하여 원하는 농도(0.1 nM 내지 10 μM)로 희석하였다.
20 ㎕의 각 물질 용액을 80 ㎕의3H-LSD 용액(TRK-1041, Amersham Pharmacia, Freiburg, spec. act. 80-90 Ci/mMol, 배치 중 1 nM) 및 100 ㎕의 막 현탁액(5-HT6 수용체, RB-HS6, 바이오트렌드(Biotrend), 콜로뉴(Cologne), 25-30 ㎍의 단백질)과 함께 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0.1% 폴리에틸렌이민 수용액으로 전처리한 GFB 여과지(Whatman)를 통해 여과시켰다. 여과지를 3 ml의 실험 완충액으로 3회 세척하고, 소형 바이알에 옮기고, 얼티마 골드(Ultima Gold(Packard, Frankfurt))를 첨가한 후, 액체 섬광 계수기 내에서방사능을 측정하였다. RS1(BBN Software Corporation)에서 인-하우스 프로그램을 사용하여 평가 및 IC50측정을 수행하였다.
화학식 I의 화합물은 4 μmol/l 이하의 저해 상수(IC50)를 가진 5-HT6 수용체에 대해 선택적 친화력을 가진다.
본 발명은 또한 중추신경계 질환 치료용 약제학적 제제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신병, 정신분열증, 조울증, 우울증, 신경 장애, 기억력 장애, 파킨슨씨병, 근위축성측삭경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 대식증, 신경성식욕부진 또는 기타 식욕 장애, 강박 행동 또는 월경 증후군을 치료하기 위한 약제학적 제제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 포함하는, 중추신경계 질환을 치료하기 위한 약제학적 제제에 관한 것이다.
이들 제제는 인간 또는 동물 의학에서 약제로 사용될 수 있다. 가능한 비히클로는 장내(예를 들어, 경구), 또는 비경구 투여, 또는 국부 도포에 적합한 유기 또는 무기 물질이고, 예를 들어, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 와셀린과 같이 신규한 화합물과 반응하지 않는 것이다. 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 즙제 또는 드롭제는 특히 경구 투여용으로 사용되고, 좌제는 직장 투여용으로 사용되고, 용액, 바람직하게는 오일 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트는 비경구 투여용으로 사용되고, 연고제, 크림제 또는 산제는 국부 도포에 사용된다. 신규한 화합물은 또한 동결 건조될 수 있고, 얻어진 동결 건조물은 예를 들면, 주사제를 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균될 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충 물질, 착색제, 향미제 및/또는 예를 들어, 하나 이상의 비타민과 같은 기타 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물 중 하나를 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 비히클 또는 부형제와 함께, 필요시, 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합하여, 적당한 제형으로 만드는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물은 중추신경계 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
본 명세서에서 본 발명에 따른 물질들은 일반적으로 투여량 단위 당 바람직하게는 약 1 내지 500 mg, 특히 바람직하게는 5 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량은 체중 1kg당 약 0.02 내지 10 mg이 바람직하다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은 모든 종류의 인자, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간 및 경로, 및 배설률, 약제학적 배합 및 치료할 특별한 질병의 심각도에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
하기 실시예들은 약제학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성화합물 100g과 제 2인산나트륨 5g을 이차 증류수 3ℓ중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하며, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 화합물 20g을 콩레시틴 100g 및 코코아버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성화합물 1g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38g, Na2HPO4ㆍ12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 채우고, 방사선에 의해 멸균 처리하였다. 이 용액은 예를 들어 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성화합물 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하여연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성화합물 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 슈크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성화합물 2kg을 각 캅셀이 활성화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성화합물 1kg을 이차증류수 60㎖중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims (8)

  1. 치료 활성 화합물로서의 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R1, R2는 상호 독립적으로 각각 H, A, -(CH2)n-Ar 또는 탄소수가 2-6인 알킬이고,
    R1및 R2는 또한 함께 1 내지 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 단핵 포화된 헤테로고리이고,
    Z는 H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, NH2, NHA 또는 NA2이고,
    A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고,
    Ar은 Z에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    n은 1 또는 2이다)
    또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  2. 치료 활성 화합물로서 상기 화학식 I의 화합물의 용도.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물이 중추신경계 질환을 위한 치료 활성 화합물로 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    하기 화합물:
    a) 디메틸-[2-페닐-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]아민,
    b) [2-(2,4-디클로로페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]디메틸아민,
    c) 벤질-[4-(4-클로로벤젠술포닐)-2-(2-클로로페닐)옥사졸-5-일]아민,
    d) (4-벤젠술포닐-2-o-톨릴옥사졸-5-일)메틸아민,
    e) 벤질-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)옥사졸-5-일]아민,
    f) [4-벤젠술포닐-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-5-일]벤질아민,
    g) [4-벤젠술포닐-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-5-일]디메틸아민
    또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물이 중추신경계 질환에 대한 치료 활성 화합물로서 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 중추신경계 질환 치료용 약제학적 제제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  6. 제 5항에 있어서,
    정신병, 정신분열증, 조울증, 우울증, 신경 장애, 기억력 장애, 파킨슨씨병, 근위축성측삭경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 대식증, 신경성식욕부진 또는 기타 식욕 장애, 강박 행동 또는 월경 증후군 치료용 약제학적 제제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 포함하는 중추신경계 질환 치료용 약제학적 제제.
  8. 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물 중 하나가 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 비히클 또는 부형제와 함께, 그리고, 필요시, 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합되어 적합한 제형으로 만들어지는 것을 특징으로 하는, 제 7항에 따른 약제학적 제제의 제조방법.
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