KR20220084355A - 에스트로겐-관련 수용체 알파 조절제 - Google Patents

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오이겐 데레테이
요하네스 페트루스 제라르두스 클롬프
요세프 마리아 제라르두스 칼스
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Abstract

본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 화합물은 에스트로겐 관련 수용체 알파(ERRα)의 조절제로 사용될 수 있으며 ERRα 매개 질환 또는 상태의 치료에 유용하다.
Figure pct00088

(화학식 I)

Description

에스트로겐-관련 수용체 알파 조절제
본 발명은 에스트로겐-관련 수용체 알파(ERRα) 조절제에 관한 것이다.
에스트로겐 관련 수용체 알파(ERRα)는 핵 수용체(nuclear receptor; NR) 슈퍼패밀리에 속하는 45.5킬로달톤(kDa), 423개 아미노산 잔기 단백질이다. 이 핵 수용체 패밀리는 특히 항상성, 번식, 발달 및 대사를 포함하는 다양한 기능의 조절에 관여하는 DNA-결합 전사 인자를 코딩하기 위한 48개의 유전자를 포함한다. ERR 패밀리(NR3B 하위 그룹)은 ERRα, ERR-β 및 ERR-γ로 구성된다. 현재까지 ERR 동형체에 대해 내인성 리간드가 확인되지 않았으므로 이들은 고아 수용체로 간주된다.
Bookout et al. Anatomical profiling of nuclear receptor expression reveals a hierarchical transcriptional network, Cell. 126:789-99 (2006)에서, 세 가지 ERR 동형체의 유기체 전체 발현 프로파일링은 ERRα가 대부분의 성인 조직에서 상당한 단백질 발현과 함께 널리 분포되어 있음을 결정했다. ERR 패밀리 구성원에 대한 녹아웃 연구에 따르면 각 수용체는 전신 수준에서 에너지 스트레스에 적응하는 데 중요한 조직 및 기능 특이적 대사 표현형을 가지고 있다. 녹아웃 연구는 또한 ERR 계열 구성원 간의 제한된 생체 내 보상을 나타낸다. 특히 Tremblay et al. The NR3B subgroup: an overview, Nuclear Receptor Signaling, 5:e009(2007)가 이러한 맥락에서 언급될 수 있다.
게놈 연구에 따르면 ERRα는 많은 수의 유전자를 조절한다. 다음 참고 문헌은 이와 관련하여 유익하다: Puigserver et al. A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis, Cell. 92(6):829-839 (1998); Yoon et al. Control of hepatic gluconeogenesis through the transcriptional coactivator PGC-1, Nature 413(6852):131-138 (2001); Huss et al. Estrogen-related receptor alpha directs peroxisome proliferator-activated receptor at signaling in the transcriptional control of energy metabolism in cardiac and skeletal muscle, Mol. Cell Biol. 24(20):9079-9091 (2004); 및 Mootha et al. ERRα and Gabpa/b specify PGC-1alpha-dependent oxidative phosphorylation gene expression that is altered in diabetic muscle, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101(17):6570-6575 (2004).
이러한 참고 문헌은 에너지 대사 및, 특히 미토콘드리아 생합성, 트리카르복실산 순환, 산화적 인산화, 지방산 산화 및 지질 대사에 필요한 유전자의 전사 조절을 조절하는 ERRα 기능의 생리학적 모델을 지원한다. 특히, ERRα는 핵 호흡 인자 1(Nmuclear Respiratory Factor 1; NRF1), GA 결합 단백질 알파(GA-binding protein alpha; GABPα) 및 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 알파(Peroxisome Proliferator-activated Receptor; PPARα)의 발현을 유도한다. 핵 수용체 공동 활성화제 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 감마 공동 활성화제 1-알파(Peroxisome Proliferator-activated Receptor gamma coactivator 1-alpha; PGC-1α), PGC-1β 및 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 감마 공동 활성화제 관련 단백질 1(Peroxisome Proliferator-activated Receptor gamma Coactivator-related protein 1; PPRC-1)은 이러한 유전자의 조절 및 ERRα 발현의 자동 조절과 관련이 있다. PGC-1α는 낮은 기초 수준에서 발현되지만 단식 및 기타 대사 스트레스에 의해 유도된다. 관련 공동 활성화제인 PGC-1β는 유사한 기능을 가지고 있지만, 그 발현은 에너지 수요의 변화에 의해 급격하게 조절되지 않을 수 있다. 반대로, 공억제 핵 수용체 상호작용 단백질 140(Receptor Interacting protein 140; RIP140)과 같은 ERR에 결합하는 공억제는 ERR 보조활성화제와 경쟁하여 ERR 의존성 유전자 발현을 부정적으로 조절한다.
에너지 대사에 대한 ERRα 활성의 다면발현 효과는 이것이 제2형 당뇨병, 진행성 심부전, 골다공증 및 암 등의 대사 장애 또는 변형이 중심적인 역할을 하는 질병에 대한 새로운 치료법의 발견을 위한 표적이 되어야 한다는 가능성에서 본 발명자들의 관심을 끌었다. 특히 흥미로운 것은 종양 미세 환경 내에서 에너지 스트레스와 관련된 종양 세포 에너지 대사의 조절에 대한 효과를 통해 종양 치료를 위한 새로운 표적으로서 ERRα이다. 특히 관심을 끄는 것은 에너지 요구 사항을 위한 미토콘드리아 호흡에 의존하는 암 줄기 세포(Cancer Stem Cells; CSC), 종양 개시 세포(Tumor Initiating Cells; TIC) 및 순환 종양 세포(Circulating Tumor Cells; CTC)와 같은 줄기 유사 특성을 가진 암의 치료를 위한 새로운 표적으로서의 ERRα이다.
특히 암의 시작과 발달은 주요 대사 변화와 관련이 있는 것으로 알려져 있으며 미토콘드리아는 종양 형성에 중요한 역할을 한다. Warburg 효과라고 하는 많은 암 유형에서 관찰되는 일반적인 이상은 포도당 대사의 산화적 인산화에서 호기성 해당 과정으로의 이동이며 산소 풍부도에 관계없이 증가된 젖산 배설 속도와 함께 포도당 소비의 급격한 증가가 특징이다. 호기성 해당 과정은 충분한 에너지를 제공하는 것 및 동화 반응을 위한 전구체 축적을 제공하는 것을 포함하여 고도로 증식하는 세포의 대사 요구를 충족시킨다. LeBleu et al. PGC-1alpha mediates mitochondrial biogenesis and oxidative phosphorylation in cancer cells to promote metastasis, Nat. Cell Biol. 16(10):992-1 (2014)은 종양 세포가 암 진행 중 종양 환경 및 증식성 또는 전이성 표현형에 따라 해당 과정 또는 산화적 인산화에 관여하는 대사 가소성을 나타낸다는 것을 입증했다. 따라서 전이성 전구체 및 내성 종양 세포의 표적화는 해당 경로뿐만 아니라 미토콘드리아 산화적 인산화를 통해서도 일어나야 한다는 것이 분명하다.
ERRα는 PGC1α/β와 함께 트리카르복실산(TCA) 주기 및 산화적 인산화에서 효소를 코딩하는 유전자의 조절을 제어한다. Estrogen-related receptor alpha and estrogen-related receptor gamma associate with unfavorable and favorable biomarkers, respectively, in human breast cancer, Cancer Res. 62(22):6510-8 (2002)에 따르면, ERRα는 유방암 및 전립선암 세포를 포함한 다양한 암 세포에서 발현되며 이 두 유형의 암 모두에서 보다 침습성 질환 및 더 높은 재발 위험과 관련이 있다.
Chang et al. The metabolic regulator ERRa, a downstream target of HER2/IGF-1R, as a therapeutic target in breast cancer, Cancer Cell 20, 500-510 (2011) 및 Fujimoto et al. Clinical implication of estrogen-related receptor (ERR) expression in ovarian cancers, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 104, 301-304 (2007)는 ERRα가 대부분의 암에서 발현되고 이 수용체의 증가된 활성이 유방암과 난소암 모두에서 부정적인 결과와 관련이 있음을 문서화한다. 이들 문헌 중 첫 번째 문헌에서는 전사 인자가 미토콘드리아 생합성 및 산화적 인산화 조절에 관여한다는 것이 확인되었다. 이 후자의 부분은 췌장암에서 KRAS 경로의 억제에 대한 내성, 흑색종에서 BRAF 억제제 및 결장암에서 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실이 산화 대사로의 전환과 관련이 있기 때문에 중요하다고 간주된다.
따라서, 본 발명자들은 ERRα의 활성 억제가 암, 특히 상기 언급된 유형의 암에서 미토콘드리아 기능의 선택적 파괴를 가능하게 할 것이라고 의견을 제시하였다. 이러한 목적을 위해, 그러나 다른 ERRα 매개 질병 및 상태의 처치에 있어서 동등한 유용성을 위해, 그들은 비공유, 비스테로이드성 ERRα 역작용제를 개발했다.
발명의 요약
본 발명의 제1 양태에 따르면, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공이 제공된다;
Figure pct00001
(화학식 I)
여기서,
Y는 단일 탄소-탄소 결합 또는 이중 탄소-탄소 결합이고, 단 Y가 이중 탄소-탄소 결합인 경우 R'15 및 R16은 존재하지 않으며;
3개의 위치 A1-A3 중 하나는 S 또는 NRA이고 A1-A3 중 나머지 2개의 위치는 각각 N 또는 CR1, CR2, CR3이며;
RA는 H 또는 메틸이고;
R1-R3은 독립적으로 H, 메틸, 아미노 또는 할로겐이며;
A4-A7은 각각 CR4, CR5, CR6 및 CR7이고;
A8-A12는 각각 N 또는 CR8, CR9, CR10, CR11 및 CR12이고, 단, 5개의 위치 A8- A12 중 2개 이상이 동시에 N일 수 없으며;
R4-R7은 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시, C(1-3)알킬이고;
R8-R12는 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시, C(1-4)알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)OR17, 히드록실, C(3-6)시클로알킬, 벤질, 페닐, -SF5, 비시클로[1.1.1]펜탄이고;
또는 R9와 R8 또는 R10 중 어느 하나가 융합되어 2 내지 7개의 탄소 원자 및 0 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족 5 내지 7원 고리를 형성하고; 모든 기는 하나 이상의 메틸, 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환되며;
R13은 H 또는 메틸이고;
R14는 NH, O 또는 S이며;
R15 및 R'15는 독립적으로 H, 할로겐, C(1-4)알킬, -C(=O)OR17 또는 -C(=O)NR17R17이고;
R16은 H이며; 및,
R17은 H, 메틸 또는 에틸이다.
한 구현예에서, 본 발명은 A1이 N이고, A2가 NRA이고, A3이 CR3인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 A1이 N이고, A2가 NH이고, A3이 CH인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R5가 C(1-3)알콕시이고, R4, R6 및 R7이 H인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R5가 메톡시이고, R4, R6 및 R7이 H인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 A8-A12가 각각 CR8, CR9, CR10, CR11 및 CR12인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R8-R12가 독립적으로 H, C(1-4)알킬, 할로겐, 히드록실 또는 C(1-3)알콕시인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 예를 들어, R8-R12는 독립적으로 H, C(1-4)알킬 또는 할로겐일 수 있다. R9 및 R11이 독립적으로 C(1-4)알킬, 할로겐, 히드록실 또는 C(1-3)알콕시이고, R8, R10 및 R12가 H인 경우 좋은 결과가 얻어졌다. 그리고 특히 주목할만한 것은 R9 및 R11이 독립적으로 C(1-4)알킬이고, R8, R10 및 R12는 H인 경우이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R9 및 R11이 CF3이고, R8, R10 및 R12가 H인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R13이 H인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R14가 O인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R15 및 R'15가 H인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 Y가 단일 탄소-탄소 결합인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 상이한 치환기의 바람직한 형태와 관련된 상기 구현예들은 서로 상호 배타적인 것으로 의도되지 않는다. 오히려, 이들 구현예의 조합이 본 발명의 범위 내에서 예상되고, 특정 상황에서 이러한 조합은 화학식 I의 화합물에 대한 바람직한 구조를 나타낸다. 이와 관련하여, 하기 화학식 I에 따른 화합물이 특히 언급될 수 있다: A1은 N이고, A2는 NH이며 및 A3은 CH이고; A4-A7은 각각 CR4, CR5, CR6 및 CR7이며, 여기서 R5는 C(1-3)알콕시이고 R4, R6 및 R7은 H이고; A8-A12는 각각 CR8, CR9, CR10, CR11 및 CR12이고, 여기서 R9 및 R11은 독립적으로 C(1-4)알킬, 할로겐, 히드록실 또는 C(1-3)알콕시이고, R8, R10 및 R12는 H이고; R13은 H이고; R14는 O이고; R15 및 R'15는 모두 H이고; Y는 단일 탄소-탄소 결합이고; R16은 H이다.
A1이 N이고, A2가 NH이고, A3이 CH이고; A4-A7은 각각 CR4, CR5, CR6 및 CR7이며, 여기서 R5는 C(1-3)알콕시이고 R4, R6 및 R7은 H이고; A8-A12는 각각 CR8, CR9, CR10, CR11 및 CR12이고, 여기서 R9 및 R11은 독립적으로 C(1-4)알킬이고 R8, R10 및 R12는 H이고; R13은 H이고; R14는 O이고; R15 및 R'15는 모두 H이고; Y는 단일 탄소-탄소 결합이고; R16은 H인 화학식 I에 따른 화합물이 또한 언급될 수 있다.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나"(a, an) 및 "상기"(the)는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "구비하는", "구비하다" 및 "~로 구비되다"는 "포함하는", "포함하다", "함유하는" 또는 "함유하다"와 동의어이며 포괄적이거나 개방형이며, 추가적, 비인용된 구성원, 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 만약 사용되는 경우 "~로 구성되는"이라는 문구는 폐쇄형이며 모든 추가 요소를 배제한다. 또한 "본질적으로 구성되는"이라는 문구는 추가적 물질적 요소를 배제하지만 본 발명의 성질을 실질적으로 변경하지 않는 비물질적 요소의 포함을 허용한다.
양, 농도, 치수 및 기타 매개변수가 범위, 바람직한 범위, 상한값, 하한값 또는 바람직한 상한 및 하한 한계값의 형태로 표현될 때, 임의의 상한값 또는 바람직한 수치를 임의의 하한값 또는 바람직한 수치와 조합하여 얻을 수 있는 임의의 범위는 또한 얻어진 범위가 문맥에서 명확하게 언급되는지 여부와 상관없이 구체적으로 개시되어 있음이 이해되어야 한다.
"바람직한", "바람직하게", "바람직하게는" 및 "특히"라는 단어 또는 이들의 동의어는 특정 상황에서 특정 이점을 제공할 수 있는 본 개시내용의 구현예를 나타내기 위해 본 명세서에서 자주 사용될 수 있다. 그러나, 하나 이상의 바람직하게, 바람직한, 바람직하게는 또는 특히 구현예의 언급은 다른 구현예가 유용하지 않다는 것을 의미하지 않으며 본 개시의 범위로부터 그러한 다른 구현예를 배제하도록 의도되지 않는다.
본 출원에서 사용되는 "할 수 있다"라는 단어는 의무적인 의미가 아니라 허용적인 의미, 즉 할 수 있는 잠재력을 가진 의미로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 "실온"은 23℃ ± 2℃이다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "할라이드"는 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서 사용되며, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 "C(1-n)알킬" 기는 1 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 1가 기를 지칭하며, 이는 알칸의 라디칼이고 직쇄 및 분지형 유기 기를 포함한다. 이와 같이, "C1-C30 알킬"기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 함유하는 1가 기를 지칭할 것이며, 이는 알칸의 라디칼이고 직쇄 및 분지형 유기 기를 포함한다. 본 발명에서, 이러한 알킬기는 비치환되거나 하기에서 언급된 기로 치환될 수 있다. 탄화수소 라디칼의 할로겐화 유도체는 특히 적합한 치환된 알킬 기의 예로서 언급될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "C(1-4)알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "C(1-3)알킬"은 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 의미한다. 모든 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "C(3-6)시클로알킬"은 3-6개의 탄소 원자를 갖는 포화 고리형 탄화수소, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다. 모든 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C(1-3)알콕시"는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하며, 알킬 모이어티는 분지형 또는 비분지형이다. 모든 탄소 원자는 하나 이상의 F 또는 히드록실로 임의로 치환된다.
본 명세서에 사용된 용어 "시아노"는 화학식 -CN의 기를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 "니트로기" 또는 "니트로"는 -NO2를 의미한다.
"치환된"이라는 용어는 지정된 원자(들)에 있는 하나 이상의 수소가 지정된 그룹에서 선택된 것으로 대체됨을 의미한다. 단: 기존 상황에서 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않음; 그리고, 치환은 안정한 화합물을 야기한다. 또한 치환기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다. 용어 "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리하는 것 및 효과적인 치료제로 제형화하는 것 모두에서 생존하기에 충분히 견고한 화합물 또는 구조를 지칭한다.
"임의로 치환된"이라는 용어는 특정 기, 라디칼 또는 잔기로의 임의의 치환을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "보호기"는 원하지 않는 반응을 방지하기 위해 작용기에 부착된 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는 보호기는 관능기의 보호가 더 이상 필요하지 않은 후에 쉽게 제거될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본 명세서에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 표시되지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 의학적 판단의 범위 내에서 특히, 과도한 독성, 자극 및/또는 알러지 반응 없이 인간 및 더 낮은 동물의 조직과 접촉하는 용도에 적합한 이들의 염을 나타내는 당업계에서 통상적인 정의에 따라 사용된다: 해당 용도는 위험 비율에 대한 합당한 이익에 상응해야 한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 이들은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 얻어질 수 있거나 유리 염기 작용기를 다음과 반응시켜 별도로 얻을 수 있다: 염산, 인산 또는 황산을 포함하나 이에 제한되지 않는 적합한 무기산; 또는 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산 또는 메탄술폰산을 포함하나 이에 제한되지 않는 유기산. 본 발명의 화합물의 산 작용기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수 있다. 완전성을 위해, 유기 염기는 예를 들어 디에틸아미노, 모르폴린 및 피페리딘 염과 같은 일반적인 하이드로카르빌 및 헤테로시클릭 아민 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 특히, 명명법의 Cahn-Ingold-Prelog 시스템을 따르는, 5원 헤테로사이클 고리 옆의 키랄 중심의 S 배열에 있는 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태는 명백히 본 발명의 일부를 형성한다.
통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 거울상 이성질체는 다음과 같이 분리될 수 있다: 적절한 광학 활성 화합물, 예를 들어 키랄 보조제, 예를 들어 키랄 알코올 또는 Mosher's acid chloride와의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환; 부분입체 이성질체를 분리하는 단계; 그리고 예를 들어 가수분해를 통해 개별 부분입체 이성질체를 해당하는 순수한 거울상 이성질체로 전환하는 것. 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 다양한 호변이성질체가 가능할 수 있음을 추가로 인지할 것이며, 따라서 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 완전성을 위해, 본 명세서에서 사용된 용어 "호변이성질체"는 인접한 단일 결합과 이중 결합 사이의 양성자의 이동을 지칭한다. 호변 이성질체화 과정은 가역적이다. 호변이성질체는 일반적으로 이중 결합이 두 결합 길이 사이에서 공명하게 공유되는 평형 상태에 도달한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 부형제 및 임의로 다른 치료적 활성제와 혼합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 부형제는 조성물의 다른 성분과 양립 가능하고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.
본 발명은 하나 이상의 다른 약물(들)과 조합된 화학식 I의 화합물을 추가로 포함한다.
조성물은 경구, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 비강, 국부 또는 직장 투여에 적합한 것을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 모두 투여용 단위 투여 형태로 되어 있다. 경구 투여의 경우, 활성 성분은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액, 현탁액 등과 같은 개별 단위로 나타낼 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 밀봉된 바이알 및 앰플에 제공되는 미리 결정된 양의 주사액과 같은 단위 용량 또는 다중 용량 용기에 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 사용 전에 물과 같은 멸균 액체 담체의 첨가만을 요구하는 동결 건조(감압 동결 건조) 상태로 저장될 수 있다.
이러한 약제학적으로 허용되는 보조제와 혼합하여, 활성제는 알약, 정제와 같은 고체 투여 단위로 압축되거나 캡슐 또는 좌제로 가공될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 액체를 사용하여, 활성제는 유체 조성물, 예를 들어 용액, 현탁액 또는 에멀젼 형태로 적용될 수 있으며, 이는 주사 제제 또는 비강 스프레이와 같은 스프레이에 포함될 수 있다.
고체 투여 단위를 제조하기 위해, 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등과 같은 통상적인 첨가제의 사용이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 약제학적으로 허용되는 첨가제가 사용될 수 있다. 본 발명의 활성제가 고체 조성물로서 투여될 수 있는 적합한 담체는 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체 등, 또는 적합한 양으로 사용되는 경우 이들의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 및 멸균 주사 용액이 사용될 수 있으며, 이러한 현탁액 또는 용액은 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜과 같은 약제학적으로 허용되는 분산제 및/또는 습윤제를 함유할 수 있다.
본 발명은 앞서 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 상기 조성물에 적합한 포장 재료와 조합하는 것을 추가로 포함하고, 상기 포장 재료는 앞서 기술된 바와 같은 목적을 위한 조성물의 사용에 대한 지시를 포함한다.
활성 성분 또는 이의 약제학적 조성물의 정확한 투여량 및 투여 요법은 특정 화합물, 투여 경로, 및 약제가 투여되는 개체의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로 비경구 투여는 흡수에 더 의존하는 다른 투여 방법보다 더 낮은 투여량을 필요로 한다. 그 외에, 인간에 대한 투여량은 바람직하게는 체중 kg당 0.0001 내지 100 mg을 함유한다. 원하는 용량은 하루 동안 적절한 간격으로 투여되는 1회 용량 또는 다중 하위 용량으로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료법에서 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 ERRα-매개 질환 또는 ERRα-매개 상태의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 있다. 특히, 본 발명은 ERRα-매개 암의 처치를 위한 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 폐암; 흑색종; 자궁내막암; 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 적어도 하나의 상태를 처치하는 치료법에 사용될 수 있다. 본 발명의 이러한 측면을 제한하려는 의도 없이, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 특히 다음을 처치하기 위한 요법에서 사용될 수 있다: 표면 퍼짐 흑색종; 흑색점 악성; 말단 흑색점 흑색종; 결절성 흑색종; 멜라닌결핍 흑색종; 안구 흑색종; 외음부의 흑색종; 또는 질 흑색종.
또 다른 측면에서, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유방암; 방광암; 전립선암; 췌장암; 결장직장암; 및 난소암으로부터 선택되는 적어도 하나의 상태를 처치하는 요법에서 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 II형 진성 당뇨병을 처치하기 위해 사용될 수 있다.
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정 예시적인 구현예에서 화합물은 하기 일반 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 설명하지만, 본 명세서에 서술된 바와 같이, 하기의 일반적인 방법 및 기타 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 서브클래스 및 종에 적용될 수 있음을 이해해야 한다.
일반적인 제조 방법
화학식 I, 빌딩 블록 I 및 빌딩 블록 II의 화합물을 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 도시된 반응식에 의해 제조된다. 또한, 특정 산, 염기, 시약, 커플링제, 촉매, 용매 등이 언급되는 다음 반응식에서, 다른 적절한 산, 염기, 시약, 커플링제, 촉매, 용매 등이 사용될 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 포함된다. 반응 조건에 대한 수정, 예를 들면 온도, 반응 지속 시간 또는 이들의 조합은 본 발명의 일부로 고려된다.
일반적인 반응 순서를 사용하여 얻은 화합물은 순도가 충분하지 않을 수 있다. 화합물은 유기 화합물의 정제를 위한 임의의 방법, 예를 들어 결정화 또는 실리카겔 또는 적합한 비율의 상이한 용매를 사용하는 알루미나 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다. 모든 가능한 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
반응식 및 실시예에 사용된 물질의 약어는 다음과 같다.
AcOH: 아세트산; ACN: 아세토니트릴; DAST: (디에틸아미노)삼불화황; DCM: 디클로로메탄; DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논; DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DiBAl-H: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸 설폭사이드; EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; Et 2 O: 디에틸 에테르; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; MeOH: 메탄올; PhSCu(I): 페닐설파닐구리; PPh 3 : 트리페닐포스핀; SFC: 초임계 유체 크로마토그래피; t BuOK: 칼륨 tert-부톡사이드; t BuONO: tert-부틸 아질산염; TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥실; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; TOSMIC: 토실메틸이소시아나이드.
화학명은 Marvin Sketch 17.24.1을 사용하여 생성된 바람직한 IUPAC 이름이다. 화학 구조와 화학 이름을 모두 사용하여 화합물을 언급하고 구조와 이름 사이에 모호성이 있는 경우 구조가 우세하다.
반응식 1
Figure pct00002
조건: i) 멜드럼산(Meldrum's acid), MeOH
반응식 1에 도시된 것은 R14가 산소이고, R15, R'15 및 R16이 H이고 Y가 단일 탄소-탄소 결합인 화학식 I을 갖는 본 발명의 유도체의 일반적인 합성법이다. 유도체는 유기 화학 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11 및 A12는 앞에서 설명한 바와 같은 의미를 갖는 빌딩 블록 I의 유도체, R13, A1, A2 및 A3은 앞에서 설명한 바와 같은 의미를 갖는 빌딩 블록 II의 유도체 및 멜드럼산의 반응에 의해 수득될 수 있다.
R14가 황인 화학식 I의 유도체를 얻기 위해, R14가 산소인 화학식 I의 유도체를 예를 들어, Lawesson 시약과 반응시킬 수 있다.
R14가 질소인 화학식 I의 유도체를 얻기 위해, R14가 황인 화학식 I의 유도체를 예를 들어, MeOH 중 암모니아와 반응시킬 수 있다.
반응식 1b
Figure pct00003
조건: i) DDQ, 1,4-디옥산
반응식 1b는 Y가 이중 탄소-탄소 결합이고, R15가 H이고 R13, R14, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11 및 A12는 앞서 기재된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I 유사체의 제조를 위한 일반적인 경로를 도시한다.
Y가 단일 탄소-탄소 결합이고, R15, R'15 및 R16 은 H인 화학식 I의 유도체는 적절한 용매 중에서 예를 들어 DDQ를 사용하여 산화되어 Y가 이중 탄소-탄소 결합인 화학식 I의 유도체를 얻을 수 있다.
반응식 2
Figure pct00004
조건: i) K2CO3, DMF
반응식 2는 A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11 및 A12는 앞서 설명한 바와 같은 의미를 갖는 벤즈알데히드 빌딩 블록 I 유도체를 제조하는 일반적인 방법을 도시한다.
110℃에서 DMF 내 K2CO3를 사용하여 4-플루오로벤즈알데히드 1 을 페놀 2 로 방향족 치환하면 빌딩 블록 I 유도체가 생성된다. A4 내지 A12에서의 일부 치환의 경우 방향족 치환을 수행하기 위해 4-히드록시벤즈알데히드 유도체를 플루오로벤젠 유도체와 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다.
반응식 2b
Figure pct00005
조건: i) K2CO3, DMF;
ii) DAST, DCM;
iii) DiBAl-H, 톨루엔.
반응식 2b는 A8은 C-CF2이고, A4, A5, A6, A7, A9, A10, A11 및 A12는 앞서 설명한 바와 같은 의미를 갖는 벤즈알데히드 빌딩 블록 I 유도체를 제조하는 일반적인 방법을 도시한다. 염기성 조건 하에서 플루오로벤즈알데히드 4 를 4-히드록시벤조니트릴 3 으로, 예를 들어 K2CO3를 사용하여, 방향족 치환하면 상응하는 벤조니트릴 5 가 생성된다. 알데히드 모이어티는 플루오르화제, 예를 들어 DAST를 사용하여 CF2기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 톨루엔 중의 DiBAl-H를 사용하는 니트릴의 후속 환원을 통해, 벤즈알데히드 빌딩 블록 I 유도체가 제조될 수 있다. 반응식 2b에서 이것은 R8에 대해 예시되며, 이러한 전환은 위치 R4 내지 R12 중 어느 위치의 알데히드 모이어티에도 적용될 수 있다. A4 내지 A12에서의 일부 치환의 경우 방향족 치환을 수행하기 위해 4-플루오로벤조니트릴 유도체를 히드록시벤즈알데히드 유도체와 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00006
조건: i) 멜드럼 산, MeOH;
ii) ROH, DIAD, PPh3, THF; 및,
iii) R2NH, EDC, DMAP, DCM.
반응식 3은 Y가 단일 탄소-탄소 결합이고, R14가 산소이고, R15가 COOH이고, 각각의 R'15 및 R16이 H인 화학식 I 유사체의 제조를 위한 일반적인 경로를 도시한다. 본 발명의 화합물은 A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11 및 A12는 앞에서 설명한 바와 같은 의미를 갖는 빌딩 블록 I의 유도체, R13, A1, A2, A3은 앞에서 설명한 바와 같은 의미를 갖는 빌딩 블록 II의 유도체 및 멜드럼산 사이의 실온에서의 반응에 의해 수득될 수 있다.
R15가 COOH인 경우, 이 카르복실산 모이어티는 예를 들어 THF 중 알코올, DIAD 및 PPh3를 사용하여 에스테르로 기능화될 수 있다. 또는 예를 들어 DCM 중 1차 또는 2차 아민, EDC 및 DMAP를 사용하여 아미드로 기능화될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00007
조건: i) CH3CH2OCOCH2P(Ph)3Br, tBuOK, Et2O;
ii) CH2CHMgBr, PhSCu(I), THF;
iii) TEMPO, tBuONO, 1,4-디옥산;
iv) TOSMIC, tBuOK, THF; 및,
v) Zn, AcOH.
반응식 4는 A1 및 A3이 CH이고, A2가 NH이고, Y가 단일 탄소-탄소 결합이고, R14가 산소이고, R13이 H이고, 각각의 R15, R'15 및 R16는 H이고, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11 및 A12는 앞서 설명한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I 유사체의 형성을 위한 일반적인 경로를 도시한다.
중간체 6 은 빌딩 블록 I의 Wittig 반응, 예를 들어 Et2O 중 CH3CH2OCOCH2P(Ph)3Br 및 tBuOK를 사용한 다음, 이어서 THF 중 비닐마그네슘 브로마이드 및 PhSCu(I)와의 반응이 뒤따르는 반응을 통해 얻을 수 있다. E-확인(E-confirmation)에서 니트로 그룹의 이어지는 도입은 예를 들어 1,4-디옥산 중 TEMPO 및 tBuONO를 사용하여 달성할 수 있다. 예를 들어 THF 중 TOSMIC 및 tBuOK를 사용하여 중간체 7 의 [3+2]시클로첨가를 통해 피롤 중간체 8 을 얻었다. 니트로의 환원에 이어 화학식 I 유사체를 얻기 위한 폐환은 예를 들어 AcOH 중 아연 더스트를 사용하여 단일 단계로 수행되었다.
실시예
사용된 모든 빌딩 블록은 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된다.
실시예 1-86
1: 4-[3-메톡시-4-(3-메틸페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00008
i) DMF(4mL) 중 메타-크레졸(44μL) 용액에 K2CO3(175) 및 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(65mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수층을 DCM으로 2회 더 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 플래시 크로마토그래피 후, 물 중 10%에서 100% ACN의 구배를 사용하여 3-메톡시-4-(3-메틸페녹시)벤즈알데히드(66 mg)를 얻었다.
ii) 이전 단계에서 얻은 생성물(66mg)을 4mL MeOH에 용해시켰다. 멜드럼 산(39 mg) 및 3-아미노피라졸(23 mg)을 첨가하고 반응물을 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 역상 크로마토그래피 후, 고체 로딩을 사용하여, 4-[3-메톡시-4-(3-메틸페녹시)페닐]- 2H,4H,5H,6H,7H -피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온(25mg)을 얻었다. MS(ES+) m/z 350.2(M+H)+
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
2: 4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00009
MS(ES+) m/z 429.2 (M+H)+
3: 4-[3-메톡시-4-(2-니트로페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00010
MS(ES+) m/z 381.2 (M+H)+
4: 4-{3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00011
MS(ES+) m/z 404.2 (M+H)+
5: 4-{3-메톡시-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00012
MS(ES+) m/z 404.2 (M+H)+
6: 4-{3-메톡시-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00013
MS(ES+) m/z 404.2 (M+H)+
7: 4-[4-(2-브로모페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00014
MS(ES+) m/z 414.2 (M+H)+
8: 4-[3-메톡시-4-(2-메틸페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00015
MS(ES+) m/z 350.2 (M+H)+
9: 2-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조니트릴
Figure pct00016
MS(ES+) m/z 361.2 (M+H)+
10: 4-[4-(2-tert-부틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00017
MS(ES+) m/z 392.2 (M+H)+
11: 4-[4-(2-클로로페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00018
MS(ES+) m/z 370.2 (M+H)+
12: 4-{3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00019
MS(ES+) m/z 420.2 (M+H)+
13: 4-[3-메톡시-4-(2-메톡시페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00020
MS(ES+) m/z 366.2 (M+H)+
14: 4-[4-(3-브로모페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00021
MS(ES+) m/z 414.2 (M+H)+
15: 4-[4-(3-tert-부틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00022
MS(ES+) m/z 392.2 (M+H)+
16: 4-[4-(3-클로로페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00023
MS(ES+) m/z 370.2 (M+H)+
17: 4-{3-메톡시-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00024
MS(ES+) m/z 420.2 (M+H)+
18: 4-[3-메톡시-4-(3-메톡시페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00025
MS(ES+) m/z 366.2 (M+H)+
19: 메틸 3-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조에이트
Figure pct00026
MS(ES+) m/z 394.2 (M+H)+
20: 4-[4-(2-에틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00027
MS(ES+) m/z 364.2 (M+H)+
21: 4-[4-(3-에틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00028
MS(ES+) m/z 364.2 (M+H)+
22: 4-[3-메톡시-4-(2-프로필페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00029
MS(ES+) m/z 378.2 (M+H)+
23: 4-{3-메톡시-4-[2-(프로판-2-일)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00030
MS(ES+) m/z 378.2 (M+H)+
24: 4-[3-메톡시-4-(2-페닐페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00031
MS(ES+) m/z 412.2 (M+H)+
25: 4-[4-(2-시클로펜틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00032
MS(ES+) m/z 404.2 (M+H)+
26: 4-[4-(2-벤질페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00033
MS(ES+) m/z 426.2 (M+H)+
27: 4-[4-(2-tert-부틸-4-메톡시페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00034
MS(ES+) m/z 422.2 (M+H)+
28: 4-[4-(2-시클로프로필페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00035
MS(ES+) m/z 376.2 (M+H)+
29: 4-[4-(3-tert-부틸-4-히드록시페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00036
MS(ES+) m/z 408.2 (M+H)+
30: 4-{3-메톡시-4-[3-(프로판-2-일)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00037
MS(ES+) m/z 378.2 (M+H)+
31: 4-[4-(3-시클로프로필페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00038
MS(ES+) m/z 376.2 (M+H)+
32: 4-[4-(2-tert-부틸-4-에틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00039
MS(ES+) m/z 420.2 (M+H)+
33: 4-[4-(4-브로모-2-tert-부틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00040
MS(ES+) m/z 470.1 (M+H)+
34: 4-[4-(2-tert-부틸-4-메틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00041
MS(ES+) m/z 406.2 (M+H)+
35: 메틸 3-tert-부틸-4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조에이트
Figure pct00042
MS(ES+) m/z 450.2 (M+H)+
36: 메틸 4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)나프탈렌-1-카르복실레이트
Figure pct00043
MS(ES+) m/z 444.1 (M+H)+
37: 4-[4-(2,4-디-tert-부틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00044
MS(ES+) m/z 448.3 (M+H)+
38: 4-{3-메톡시-4-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00045
MS(ES+) m/z 434.1 (M+H)+
39: 3-tert-부틸-4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조니트릴
Figure pct00046
MS(ES+) m/z 417.2 (M+H)+
40: 4-{3-메톡시-4-[2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00047
MS(ES+) m/z 462.1 (M+H)+
41: 메틸 3-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure pct00048
MS(ES+) m/z 462.1 (M+H)+
42: 4-{4-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00049
MS(ES+) m/z 482.0 (M+H)+
43: 4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00050
MS(ES+) m/z 472.1 (M+H)+
44:4-[4-(3,5-디-tert-부틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00051
MS(ES+) m/z 448.3 (M+H)+
45: 4-[4-(2-{비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00052
MS(ES+) m/z 402.2 (M+H)+
46: 4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00053
MS(ES+) m/z 411.1 (M+H)+
47: 4-[4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00054
MS(ES+) m/z 376.2 (M+H)+
48: 4-{4-[(2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)옥시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00055
MS(ES+) m/z 406.2 (M+H)+
49: 4-[4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일옥시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00056
MS(ES+) m/z 376.2 (M+H)+
50: 메틸 8-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)퀴놀린-5-카르복실레이트
Figure pct00057
MS(ES+) m/z 445.1 (M+H)+
51: 4-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00058
MS(ES+) m/z 336.1 (M+H)+
52: 4-{3-브로모-4-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00059
MS(ES+) m/z 482.0 (M+H)+
53: 3-tert-부틸-4-(4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조니트릴
Figure pct00060
MS(ES+) m/z 387.2 (M+H)+
54: 4-{4-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00061
MS(ES+) m/z 404.1 (M+H)+
55: 3-tert-부틸-4-(2-메틸-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조니트릴
Figure pct00062
MS(ES+) m/z 400.2 (M+H)+
56: 4-{4-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메틸페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00063
MS(ES+) m/z 418.1 (M+H)+
57: 4-{3-플루오로-4-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00064
MS(ES+) m/z 422.1 (M+H)+
58: 4-{4-[2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페녹시]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00065
MS(ES+) m/z 516.1 (M+H)+
59: 4-{4-[2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00066
MS(ES+) m/z 432.1 (M+H)+
60: 4-[3-(트리플루오로메톡시)-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00067
MS(ES+) m/z 458.1 (M+H)+
61: 3-tert-부틸-4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조산
Figure pct00068
MS(ES+) m/z 436.2 (M+H)+
62: 3-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure pct00069
MS(ES+) m/z 448.1 (M+H)+
63: 4-{3-메톡시-4-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00070
MS(ES+) m/z 418.4 (M+H)+
64: 4-[4-(3,5-디메틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00071
MS(ES+) m/z 364.4 (M+H)+
65: 4-{3-메톡시-4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00072
MS(ES+) m/z 418.4 (M+H)+
66: 4-[4-(2,4-디메틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00073
MS(ES+) m/z 364.4 (M+H)+
67: 4-[4-(2-tert-부틸-4-에틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00074
i) 실시예 32(32 mg)를 1.5 mL 1,4-디옥산에 용해시키고 DDQ(17 mg)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 포화시켰다. 액상 NaHCO3를 첨가하여 현탁액을 제공하였다. 현탁액을 초음파 처리하고 고체를 여과하고 물로 3회 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 4-[4-(2- tert -부틸-4-에틸페녹시)-3-메톡시페닐]- 2H,6H,7H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-6-온을 수득하였다. MS(ES+) m/z 418.2 (M+H)+
실시예 67에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
68: 4-[4-(2-tert-부틸-4-메톡시페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00075
MS(ES+) m/z 420.2 (M+H)+
69: 4-[4-(2-tert-부틸-4-메틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00076
MS(ES+) m/z 404.2 (M+H)+
70: 4-[4-(4-브로모-2-tert-부틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00077
MS(ES+) m/z 468.1 (M+H)+
71: 4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00078
MS(ES+) m/z 427.1 (M+H)+
72: 메틸 4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
Figure pct00079
i) 실시예 1, 단계 i)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시벤즈알데히드를 얻었다.
ii) 이전 단계에서 얻은 생성물(211mg), 멜드럼산(85mg) 및 3-아미노피라졸(48mg)을 MeOH(5mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고 용매를 질소 흐름에 의해 증발시켰다. 그 결과 4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-6-옥소- 2H,4H,5H,6H,7H -피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산(200mg)이 얻어졌다.
iv) DIAD(23 μL)를 질소 분위기 하에 PPh3(31.4 mg), MeOH(40 μL)의 용액에 적가하고 이전 단계에서 무수 THF(1 mL) 중 생성물(50 mg)을 얻었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 물 중 40 내지 75% ACN의 구배(0.1% TFA 함유)를 사용하여, 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하고, 메틸 4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-6-옥소- 2H,4H,5H,6H,7H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복실레이트(16.6mg)를 얻었다. MS(ES+) m/z 530.4 (M+H)+
실시예 72에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
73: 에틸 4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
Figure pct00080
MS(ES+) m/z 544.4 (M+H)+
74: 4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-N,N-디메틸-6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드
Figure pct00081
i) 실시예 72, 단계 ii)에서 얻은 생성물(50mg), DMAP(20mg) 및 디메틸아민 HCl(12mg)을 DCM(1mL)에 용해시켰다. EDC(30 mg)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 물 중 40 내지 75% ACN의 구배(0.1% TFA 함유)를 사용하여, 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}- N,N -디메틸-6-옥소- 2H,4H,5H,6H,7H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복사미드(9.3mg)를 얻었다. MS(ES+) m/z 543.4 (M+H)+
실시예 74에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
75: 4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-N,N-디에틸-6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드
Figure pct00082
MS(ES+) m/z 571.5 (M+H)+
76: 4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-1H,2H,3H,4H,6H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-온
Figure pct00083
i) 실시예 1, 단계 i)과 유사한 절차에 따라, 적절한 출발 물질을 사용하여 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시벤즈알데히드가 얻어졌다.
ii) 에톡시카르보닐메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(3.54 g)를 Et2O(30 mL) 중 tBuOK(1.03 g)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 50 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. Et2O(10 mL)에 용해된 이전 단계에서 수득 된 화합물(1.50 g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반 한 다음 물로 켄칭하고 수성 층을 Et2O로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 컬럼상에서 정제하여 에틸( E )-3-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}prop-2-이노에이트(1.42g)를 수득하였다.
iii) 비닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0M, 9.67 mL)를 질소 대기 하에서 -40℃에서 무수 THF(15 mL) 중 페닐설파닐코퍼(558 mg)의 현탁액에 적하시켰다. 반응물을 -25℃에 도달시키고 다시 -40℃로 냉각시켰다. 무수 THF(15 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물(1.4 g)을 적하하여 첨가하고 반응물을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 액상 NH4Cl에 부어 켄칭하였다. 수득된 고형물을 여과하고 여과액을 EtOAc로 2회 추출 하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 컬럼상에서 정제하여 에틸 3-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메 톡시페닐}펜트-4-이노에이트(279 mg)을 수득하였다.
iv) 이전 단계에서 얻은 생성물(275 mg), TEMPO(38 mg) 및 tBuONO(157 uL)를 1,4-디옥산(5 mL)에 용해시키고, 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하고 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 컬럼에서 정제하여 에틸( E )-3-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-5-니트로펜트-4-이노에이트(95mg)를 수득하였다.
v) TOSMIC(37 mg)를 -78℃에서 무수 THF(1 mL) 중 tBuOK(42 mg)의 용액에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이전 단계에서 얻은 화합물(95 mg)을 무수 THF(4 mL)에 용해시키고 반응 혼합물에 적하하여 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 액상 NH4Cl에 첨가하고 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄 중 0 내지 70% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 컬럼에서 정제하여 에틸 3-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-3-(4-니트로-1H-피롤-3-ㅇ이ni일)프로파노에이트(48mg)를 수득하였다.
vi) AcOH(1.5 mL) 중 이전 단계에서 얻은 화합물(45 mg)의 용액에 아연 더스트(54 mg)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 필터 케이크를 EtOAc로 헹구었다. 여액을 포화 액상 NaHCO3 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 중 40 내지 90% ACN의 구배를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하여 4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}- 1H,2H,3H,4H,6H -피롤로[3,4- b ]피리딘-2-온(8.7mg)을 수득하였다. MS(ES+) m/z 471.4 (M+H)+　
77: 4-{4-[3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00084
i) DMF(10mL)에 현탁된 4-플루오로-3-메톡시-벤조니트릴(250mg), 3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드0.23mL) 및 K2CO3(457mg). 반응물을 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc로 2회 더 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 물 중 10 내지 100% ACN의 구배를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하여 4-[3-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시-벤조니트릴(46 mg)을 수득하였다.
ii) 이전 단계에서 얻은 생성물(96mg)을 질소 분위기 하에 DCM(6mL)에 용해시켰다. DAST(0.14mL)를 적하하여 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수조에 위치시키고, 포화 액상 NaHCO3(15mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시-벤조니트릴(102mg)을 수득하였다.
iii) 이전 단계에서 얻은 화합물(101mg)을 질소 분위기 하에 톨루엔(4.5mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔(0.37mL) 중 1.2M DiBAl-H 용액을 적하하여 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 수성 HCl 6N(1.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 버블링이 멈출 때까지 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 EtOAc와 반포화 액상 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄 중 0 내지 25% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 컬럼 상에서 정제하여 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시-벤즈알데히드(71mg)를 수득하였다.
iv) 실시예 1, 단계 ii)에 기재된 절차와 유사하게, 이전 단계에서 수득된 화합물을 4-{4-[3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}- 2H,4H,5H,6H,7H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-6-온(28mg)으로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 454.4 (M+H)+　
78: 4-{4-[2-(디플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure pct00085
i) 4-히드록시-3-메톡시벤조니트릴(250mg), 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(322mg) 및 K2CO3(463mg)를 DMF(8mL)에 현탁시키고 90℃에서 2,5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc로 2회 더 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 컬럼 상에서 정제하여 4-[2-포르밀-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시-벤조니트릴(402 mg)을 얻었다.
ii) 실시예 77, 단계 ii) 내지 단계 iv)에 기재된 절차와 유사하게, 이전 단계에서 수득된 화합물을 4-{4-[2-(디플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}- 2H,4H,5H,6H,7H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-6-온(78mg)으로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 454.4 (M+H)+　
실시예 43의 단일 거울상이성질체는 키랄 분리에 의해 수득될 수 있다. 라세미 실시예 43 2g을 EtOH(50mg/mL)에 용해시켰다. 용액은 분취용 IG 컬럼(Daicel에서 입수 가능, 아밀로스 트리스(3-클로로-5-메틸페닐카바메이트) 키랄 고정상) 및 30% EtOH 및 70% 액체 CO2의 등용매 구배를 사용하여 키랄 SFC에 여러 번 주입되었고, 99.6%의 거울상 이성질체 과잉으로 0.9g의 (+)거울상 이성질체(실시예 79); 및 99.0%의 거울상 이성질체 과잉으로 0.9g의 (-)거울상 이성질체(실시예 80)를 수득하였다. 거울상 이성질체의 광학 순도는 키랄 HPLC에 의해 결정되었다.
실시예 79 내지 86의 화합물의 절대적 구성은 알려져 있지 않다. 이러한 화합물을 DMSO(10mg/mL)에 용해하고 다음 구성을 갖는 Jasco P-2000 편광계를 사용하여 광학 회전을 특성화했다: 텅스텐-할로겐(WI) 광원; Glan-Taylor 프리즘 편광판; 석영 패러데이 셀; 및 589 nm의 모니터 파장.
79: (+)-4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
80: (-)-4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
실시예 79 및 80에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 HPLC 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
81: (+)-4-[4-(3,5-디메틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
82: (-)-4-[4-(3,5-디메틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
83: (+)-4-{3-메톡시-4-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
84: (-)-4-{3-메톡시-4-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
85: (+)-4-{4-[3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
86: (-)-4-{4-[3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
실시예 87
ERRα AlphaScreen 분석
이 분석은 핵 수용체가 리간드 의존 물질의 보조인자와 상호작용한다는 지식을 기반으로 한다. 상호 작용 부위는 공동 활성화제 서열에 존재하는 LXXLL 모티프에 매핑되었다. LXXLL 모티프를 포함하는 짧은 펩타이드 서열은 전체 길이 보조 활성화제의 거동을 모방한다.
여기에 설명된 ERRα AlphaScreen 분석은 보조 활성화제 펩티드와 정제된 박테리아 발현 ERRα 리간드 결합 도메인(ERRα-LBD)의 상호 작용에 의존한다. 리간드 결합 시, ERRα 단백질은 구조적 변화를 겪을 수 있어 공동 활성화제 결합의 손실을 초래할 수 있다.
본 발명의 화합물은 AlphaScreen® Technology(Perkin Elmer)를 사용하여 공동 활성화제 펩티드에 대한 ERRα-LBD 단백질의 결합을 방해하는 능력에 대해 시험하였다. ERRα-LBD 단백질은 E. coli에서 6xHis Small Ubiquitin-like Modifier(SUMO) 융합체로 발현되었다. 박테리아 발현 6His-SUMO-ERRα-LBD 단백질을 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 모든 실험은 50mM Tris-HCl pH 7.5, 100mM NaCl, 0.1% Pluronic F-127, 0.05% BSA 및 5mM TCEP를 버퍼로서 사용하여 384웰 백색 비결합 플레이트(Greiner)에서 실온에서 수행되었다. 최종 DMSO 농도는 분석에서 1%였다. 화합물을 삼중으로 분석하고, 0.81 nM ERRα-LBD 단백질 및 10 μg/mL 스트렙트아비딘 공여체 비드 및 10 μg/mL Ni-킬레이트 수용체 비드와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션했다. 이어서 아미노산 202에서 220에 해당하는 15nM 비오틴-PGC1α-3 펩티드(QRRPCSELLKYLTTNDDPP)와 함께 2시간 배양했다.
AlphaScreen 신호는 Envision Xcite 플레이트 리더(Perkin Elmer)를 사용하여 측정되었다. 데이터를 정규화하고 4개 매개변수 용량-반응 맞춤을 사용하여 GraphPad Prism 7에서 곡선 맞춤 분석을 수행했다.
화학식 I의 모든 예시된 화합물(실시예 1 - 86)은 5 이상의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 1, 2, 4, 5, 6, 7, 14, 17, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 49, 59, 60, 65, 66, 71, 72, 79, 81, 83 및 85는 6 이상 7 미만의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 10, 12, 15, 23, 28, 30, 31, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 61, 64, 76, 77, 78 및 82는 7 이상 8 미만의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 27, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 63, 67, 68, 69, 70, 80, 84 및 86은 8 이상의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예88
전체 길이 ERRα 리포터 유전자 분석
예시 억제제 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85 및 86은 전체 길이 ERRα 리포터 유전자 분석에서 ERRα 활성을 억제하는 능력에 대해 테스트되었다.
인간 종의 핵 수용체 ERRα에 대해 역작용 활성을 갖는 화합물의 효능을 정량적으로 스크리닝하는 방법이 확립되었다. 분석은 전체 길이의 ERRα를 코딩하는 과발현 구조와 ERRα 반응 요소(RE) 및 판독을 위한 루시퍼라제 유전자를 포함하는 리포터 구조를 사용하여 SK-BR-3 세포에서 ERRα 역작용제의 세포 내 스크리닝을 허용한다. 활성은 logIC50 값으로 표시되며 화합물 계열의 SAR을 결정하거나 화합물을 선택 해제하는 데 사용할 수 있다.
이 분석에서, 리포터 세포는 표준 형질감염 기술을 사용하여 SK-BR-3 세포에서 2개의 구성물의 일시적인 공동-형질감염에 의해 얻어진다. 첫 번째 구조는 핵 수용체 ERRα의 반응 요소를 포함한다(플라스미드 pLP2175, Reporter 구조 ERRα-RE/luc2P, ERRa_v2_synthRE의 복제된 변형, Switchgear Genomics, 카탈로그 번호 S900089). 이 서열은 두 번째 구조(플라스미드 pLP2124: pcDNA3.1/Hygro(+)를 배경으로 사용하는 전체 길이 ERRα 발현 구조, Invitrogen 카탈로그 번호 V87020)에 의해 암호화된 ERRα 단백질의 결합에 대한 반응으로 루시퍼라제 리포터 유전자의 전사를 유도한다. 과발현된 전체 길이 ERRα는 구성적으로 활성이므로 루시퍼라제 발현은 핵 수용체 ERRα의 역작용제에 의해 감소된다.
형질감염 다음날, 세포를 96웰 플레이트에 플레이팅하고, 시험 화합물을 첨가하고 플레이트를 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 반딧불이 루시퍼라제 활성을 루시퍼라제 검출 시약 및 발광 판독을 사용하여 정량화하였다.
자세한 분석 설명
T175 플라스크에서 미리 시드된 SK-BR-3 세포에서 형질감염을 수행한다. 형질감염된 T175 플라스크 하나는 형질감염된 세포의 합류 정도에 따라 다음날 MW96 플레이트 3~4개를 파종하는 데 충분하다.
세포 처리를 위해 이 프로토콜에서 두 가지 다른 배지가 사용된다: 1) 배양 배지, 즉 페놀 레드 무함유 McCoy의 5a 배지(BioWhittaker 공급 번호 12-688F), 10% FBS 및 1x Penstrep; 및 2) 분석 배지, 즉 2% Charcoal Stripped FBS 및 1x Penstrep이 포함된 페놀 레드 무함유 McCoy의 5a 배지((HyClone 제품 코드 SH30270.01). 화합물 희석액은 분석 배지에서 제조된다.
세포는 형질감염 전에 세포가 플라스크에 잘 부착될 수 있도록 적어도 2일 전에 시드된다. 세포는 형질감염일에 50-80% 합류해야 한다.
SKBR3 세포를 전사 리포터 구조 pLP2175 및 ERRα 발현 구조 pLP2124로 형질감염시켰다(상기 기재된 바와 같음).
68μL의 Lipofectamine LTX 형질감염 시약(Invitrogen 카탈로그 번호 15338-100)을 8.9ml Opti-MEM I Reduced Serum Medium(Gibco 카탈로그 번호 51985-026)에 적하하여 첨가하고 실온에서 5 내지 20분 동안 인큐베이션했다. 이 시약 혼합물 8.9ml를 22㎍ pLP2175 + 22㎍ pLP2124(비율 1:1 및 총 부피 10ml)에 첨가하고, 실온에서 25분 동안 인큐베이션하였다.
T175 플라스크의 SKBR3 세포에 형질감염 믹스를 첨가하기 10분 전에, 배양 배지를 20mL 배양 배지로 새로 고쳤다. 이어서, 10mL DNA-Opti-MEM-Lipofectamine 혼합물을 세포에 부드럽게 첨가한 다음, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새(16-24시간) 인큐베이션했다.
T175 플라스크에서 SKBR3 세포를 수확하기 위해 먼저 배지를 제거했다. 이후 PBS(Phosphate Buffered Saline)(Lonza)로 세포를 세척한 후 PBS를 제거하였다. 세포를 분리하기 위해 TrypLE Express(Invitrogen) 2ml를 플라스크에 첨가한 다음 37℃에서 5분 동안 인큐베이션했다. 세포가 바닥에서 분리될 때까지 플라스크를 두드렸다. 단일 세포 현탁액을 얻기 위해 8mL의 배양 배지(McCoy의 5a, 10% FBS, penstrep)에 세포를 수집했습니다. 세포 계수 후, 세포를 300g에서 5분 동안 회전시켰다. 다음 세포 펠릿을 25000개 세포/80μl 분석 배지(페놀 레드 무함유 McCoy의 5a, 2% charcoal stripped FBS, penstrep)에 재현탁했다.
화합물 스크리닝을 위해 세포를 수확했다(상기 기재된 바와 같음). 80μL의 세포 현탁액(25,000개 세포)을 흰색의 평평한 바닥, 조직 배양 처리된 96웰 스크리닝 플레이트(Greiner)에 웰당 플레이팅했다.
테스트 화합물은 10mM 디메틸설폭사이드(DMSO) 스톡 용액에서 시작하여 3단계 희석 단계로 희석되었다. 첫 번째 희석 단계는 DMSO에서 4배의 12포인트 연속 희석이었다. 이들 희석액을 2% charcoal stripped FBS 및 penstrep을 함유하는 페놀 레드 무함유 분석 배지에서 10배 더 희석하였다. 마지막 단계는 DMSO 농도가 0.5%인 5배 농축 희석액을 얻기 위해 분석 배지에서 또 다른 20배 희석하는 것이다. 마지막 단계로서 화합물 희석액을 세포 플레이트에서 5배 희석했다.
DMSO 희석 시리즈는 12개 농도로 구성되었으며, 세포 플레이트의 최종 농도는 10μM에서 2.4fM 범위였다.
플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새(16-24시간) 인큐베이션하였다.
루시퍼라제 판독을 위해 루시퍼라제 시약(BriteLite Plus, Perkin Elmer)을 실온으로 가져왔다. 스크리닝 플레이트의 각 테스트 웰에 2.5배 희석된 BriteLite Plus 시약 100μL를 첨가하고 실온에서 5분간 배양하였다. 루시퍼라제 발광 신호는 Wallac Victor Microplate Reader(Perkin Elmer)를 사용하여 측정하였다.
GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software)를 사용하여 루시퍼라제 신호로부터 테스트 화합물에 대한 반값 최대 억제 농도(IC50) 값을 계산했다.
화학식 I의 예시된 화합물로부터, 실시예 10, 29, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 41, 43, 63, 67, 68, 69, 70, 84 및 86은 6.5 이상의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 89
B16F10 흑색종 동계 마우스 모델
실시예 억제제 80을 B16F10 흑색종 동계 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하는 능력에 대해 시험하였다.
세포주 및 종양 모델: C57BL/6 마우스에서 B16F10 흑색종 세포주 유래 동종이식 모델.
마우스 B16F10 흑색종 세포는 미국 ATCC(American Type Culture Collection)에서 공급되었. 세포는 10% FBS(Invitrogen, 카탈로그 번호 10438-026) 및 1% 페니실린 스트렙토마이신(Thermo Fisher Scientific, 카탈로그 번호 15140-122)이 보충된 DMEM(Invitrogen, 카탈로그 번호 31600-034)에서 성장되었다. 동종이식편을 확립하기 위해 세포가 약 70 내지 80% 합류에 도달했을 때 트립신 처리에 의해 세포를 수확하고 0.1백만 B16F10 세포를 50μl의 무혈청 배지에 현탁하고 마트리겔과 1:1 비율로 혼합한 후 24게이지 바늘에 부착된 1mL BD 주사기를 사용하여 등쪽 오른쪽 옆구리에 피하 이식했다.
B16F10 종양 이식편은 세포 접종 5일 후에 감지할 수 있게 되면 측정되었다. 평균 종양 부피가 약 58 mm3에 도달했을 때, 각 그룹의 평균 종양 부피가 그룹 간에 동일하게 유지되는 방식으로 종양 부피 및 동물 수를 유지하면서 다른 처치 그룹으로 무작위화한 후 동물에 투여하였다. 투여는 1일 1회(quaque die, q.d) 경구로(per os, p.o.) 킬로그램 중량 기준으로 수행되었다.
종양 치수(길이(l) 및 너비(b))는 종양 부피(1일차)에 기초한 동물 무작위화 당일 캘리퍼스로 측정하고, 그 후 연구 종료까지 매주 3회 측정했다. 종양 부피는 공식 b2 * l * 0.52, 여기서 l=길이, b=너비를 사용하여 계산되었다(Dusan Djokovic et al., BMC Cancer, 2010, 10:641). 종양 성장 억제는 주어진 날의 종양 부피를 1일의 종양 부피로 정규화한 후 계산되었다.
종양 부피가 평균 58 mm3에 도달했을 때 시험 항목 투여를 시작하였다.
시험 항목의 투여는 14일까지 수행하였고 종양 부피의 측정은 퍼센트 종양 성장 억제(TGI)를 계산하기 위해 13일까지 수행하였다. 연구 결과는 하기 표 1에 나열되어 있다.
Figure pct00086
전술한 설명 및 실시예의 관점에서, 특허청구범위의 범위를 벗어나지 않고 그것의 등가 변형이 이루어질 수 있음은 통상의 기술자에게 명백할 것이다.

Claims (24)

  1. 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00087

    (화학식 I)
    Y는 단일 탄소-탄소 결합 또는 이중 탄소-탄소 결합이고, 단 Y가 이중 탄소-탄소 결합인 경우 R'15 및 R16은 존재하지 않으며;
    3개의 위치 A1-A3 중 하나는 S 또는 NRA이고 A1-A3 중 나머지 2개의 위치는 각각 N 또는 CR1, CR2, CR3이며;
    RA는 H 또는 메틸이고;
    R1-R3은 독립적으로 H, 메틸, 아미노 또는 할로겐이며;
    A4-A7은 각각 CR4, CR5, CR6 및 CR7이고;
    A8-A12는 각각 N 또는 CR8, CR9, CR10, CR11 및 CR12이고, 단, 5개의 위치 A8- A12 중 2개 이상이 동시에 N일 수 없으며;
    R4-R7은 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시, C(1-3)알킬이고;
    R8-R12는 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시, C(1-4)알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)OR17, 히드록실, C(3-6)시클로알킬, 벤질, 페닐, -SF5, 비시클로[1.1.1]펜탄이고;
    또는 R9와 R8 또는 R10 중 어느 하나가 융합되어 2 내지 7개의 탄소 원자 및 0 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족 5 내지 7원 고리를 형성하고; 모든 탄소 원자는 하나 이상의 메틸, 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환되며;
    R13은 H 또는 메틸이고;
    R14는 NH, O 또는 S이며;
    R15 및 R'15는 독립적으로 H, 할로겐, C(1-4)알킬, -C(=O)OR17 또는 -C(=O)NR17R17이고;
    R16은 H이며; 및,
    R17은 H, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A1이 N이고, A2가 NRA이고, A3이 CR3인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    A1이 N이고, A2가 NH이고, A3이 CH인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 C(1-3)알콕시이고, R4, R6 및 R7이 H인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R5가 메톡시이고, R4, R6 및 R7이 H인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A8-A12가 각각 CR8, CR9, CR10, CR11 및 CR12인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R8-R12가 독립적으로 H, C(1-4)알킬, 할로겐, 히드록실, C(1-3)알콕시인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R9 및 R11이 C(1-4)알킬이고, R8, R10 및 R12가 H인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R9 및 R11이 CF3이고, R8, R10 및 R12가 H인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 H인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14가 O인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R15 및 R'15가 H인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 단일 탄소-탄소 결합인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된 것인 화합물:
    4-[3-메톡시-4-(3-메틸페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-[3-메톡시-4-(2-니트로페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{3-메톡시-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{3-메톡시-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2-브로모페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[3-메톡시-4-(2-메틸페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    2-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조니트릴;
    4-[4-(2-tert-부틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2-클로로페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[3-메톡시-4-(2-메톡시페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(3-브로모페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(3-tert-부틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(3-클로로페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{3-메톡시-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[3-메톡시-4-(3-메톡시페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    메틸 3-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조에이트;
    4-[4-(2-에틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(3-에틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[3-메톡시-4-(2-프로필페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{3-메톡시-4-[2-(프로판-2-일)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[3-메톡시-4-(2-페닐페녹시)페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2-시클로펜틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2-벤질페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2-tert-부틸-4-메톡시페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2-시클로프로필페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(3-tert-부틸-4-히드록시페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{3-메톡시-4-[3-(프로판-2-일)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(3-시클로프로필페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2-tert-부틸-4-에틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(4-브로모-2-tert-부틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2-tert-부틸-4-메틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    메틸 3-tert-부틸-4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조에이트;
    메틸 4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)나프탈렌-1-카르복실레이트;
    4-[4-(2,4-디-tert-부틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{3-메톡시-4-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    3-tert-부틸-4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조니트릴;
    4-{3-메톡시-4-[2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    메틸 3-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트;
    4-{4-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(3,5-디-tert-부틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2-{비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)나프탈렌-1-카보니트릴;
    4-[4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{4-[(2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)옥시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일옥시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    메틸 8-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)퀴놀린-5-카르복실레이트;
    4-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{3-브로모-4-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    3-tert-부틸-4-(4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조니트릴;
    4-{4-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    3-tert-부틸-4-(2-메틸-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조니트릴;
    4-{4-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메틸페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{3-플루오로-4-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{4-[2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페녹시]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{4-[2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[3-(트리플루오로메톡시)-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    3-tert-부틸-4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)벤조산;
    3-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    4-{3-메톡시-4-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(3,5-디메틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{3-메톡시-4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2,4-디메틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2-tert-부틸-4-에틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2-tert-부틸-4-메톡시페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(2-tert-부틸-4-메틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-[4-(4-브로모-2-tert-부틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-(2-메톡시-4-{6-옥소-2H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    메틸 4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트;
    에틸 4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트;
    4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-N,N-디메틸-6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드;
    4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-N,N-디에틸-6-옥소-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드;
    4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-1H,2H,3H,4H,6H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-온;
    4-{4-[3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    4-{4-[2-(디플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    (+)-4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    (-)-4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    (+)-4-[4-(3,5-디메틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    (-)-4-[4-(3,5-디메틸페녹시)-3-메톡시페닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    (+)-4-{3-메톡시-4-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    (-)-4-{3-메톡시-4-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온;
    (+)-4-{4-[3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온; 및
    (-)-4-{4-[3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은
    (+)-4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온; 또는
    (-)-4-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시페닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  17. 치료에 사용되기 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. ERRα-매개 질환 또는 상태의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. ERRα-매개 암의 처치를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 폐암; 흑색종; 자궁내막암; 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 적어도 하나의 상태의 처치를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 유방암; 방광암; 전립선암; 췌장암; 결장직장암; 및 난소암으로부터 선택되는 적어도 하나의 상태의 처치를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. II형 진성 당뇨병의 처치를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    적어도 하나의 추가적인 치료적 활성제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
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