CZ281936B6 - Ethery oximů thieno-cyklopentanonů, jejich sole, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents
Ethery oximů thieno-cyklopentanonů, jejich sole, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281936B6 CZ281936B6 CS922918A CS291892A CZ281936B6 CZ 281936 B6 CZ281936 B6 CZ 281936B6 CS 922918 A CS922918 A CS 922918A CS 291892 A CS291892 A CS 291892A CZ 281936 B6 CZ281936 B6 CZ 281936B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- oxime
- thienocyclopentanone
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- -1 amine salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 20
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000005802 health problem Effects 0.000 claims 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910006130 SO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 claims 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 7
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C1=CC=CS1 WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NZNFXNFHUHGWMW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydrocyclopenta[b]thiophen-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1C(C=CS2)=C2C(=O)C1 NZNFXNFHUHGWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- VNRCHSPQYNKHIQ-UHFFFAOYSA-N o-(2-bromoethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCBr VNRCHSPQYNKHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Br QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCWDBKQNNKCYCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OCCBr)C(=O)C2=C1 OCWDBKQNNKCYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OUQWQGRWZXKIFA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-3-thiophen-3-ylbutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(CC(O)=O)(C)C=1C=CSC=1 OUQWQGRWZXKIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXJUVXMGPQMHSS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5h-cyclopenta[b]thiophen-6-one Chemical compound C1C(=O)C=2SC=CC=2C1(C)C1=CC=CC=C1Cl DXJUVXMGPQMHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- FYCFQDDCKKIWFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-chlorophenyl)-2-cyano-3-thiophen-3-ylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C)(C(C#N)C(=O)OCC)C=1C=CSC=1 FYCFQDDCKKIWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-3-carboxylic acid (8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) ester Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC3CC4CCC(C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNIDWJDZNNVFDY-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C=1C=CSC=1 RNIDWJDZNNVFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKHHEMHSIKGIBO-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpent-2-enoic acid Chemical compound CCC(CC)=CC(O)=O LKHHEMHSIKGIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNVIFNNUJYSOM-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-yl-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(CC(=O)O)C=1C=CSC=1 GSNVIFNNUJYSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHMCNNBUMMVAR-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethyl-5h-cyclopenta[b]thiophen-6-one Chemical compound S1C=CC2=C1C(=O)CC2(CC)CC IKHMCNNBUMMVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPIPCVDTXVLPEC-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-5h-cyclopenta[b]thiophen-6-one Chemical compound S1C=CC2=C1C(=O)CC2(C)C XPIPCVDTXVLPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNMBYYMMAKWRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-phenyl-5h-cyclopenta[b]thiophen-6-one Chemical compound C1C(=O)C=2SC=CC=2C1(C)C1=CC=CC=C1 GLNMBYYMMAKWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTNKPLOOJKDKHR-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-2-yl-4,5-dihydrocyclopenta[b]thiophen-6-one Chemical compound C1=2C=CSC=2C(=O)CC1C1=CC=CS1 DTNKPLOOJKDKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRKJRLKCSMTHDT-UHFFFAOYSA-N CC(=C(C)C1=CSC=C1)C#N Chemical compound CC(=C(C)C1=CSC=C1)C#N BRKJRLKCSMTHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 101150050738 HTR1B gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HULZRAVBXKKDEB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethylpent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(CC)CC HULZRAVBXKKDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- MZSAFHZCXJTYAL-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromoethyl)hydroxylamine Chemical compound ONCCBr MZSAFHZCXJTYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- HFMLWSMSMPBTFE-UHFFFAOYSA-N o-(2-bromoethyl)hydroxylamine;hydrobromide Chemical compound Br.NOCCBr HFMLWSMSMPBTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical class 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
- C07D333/10—Thiophene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená nesubstituovaný nebo alespoň jednou substituovaný thiofenový kruh, Q znamená alkylenový řetězec, každý ze symbolů R.sub.1 .n.a R.sub.2 .sub..n.znamená vodík, alkyl, nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený dusíkatý heterocyklický kruh o 5 až 7 atomech, každý ze symbolů R.sub.3 .n.a R.sub.4 .n.znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, trifluormethyl nebo fenyl, thienyl nebo furyl, které jsou popřípadě substituované, nebo R.sub.3 .n.a R.sub.4 .n.tvoří společně C.sub.5-8 .n.cykloalkyl, jakož i jejich adiční sole s kyselinou a jejich kvarterní aminiové sole.ŕ
Description
Ethery oximů thieno-cyklopentanonů, jejich sole, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se ty ká etherů oximů thieno-cyklopentanonů, jejich solí, způsobů jejich přípravy jakož i farmaceutických prostředků, které je obsahují, a jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
O etherech oximů kondenzovaného cyklopentanonu obecného vzorce
popsaných v evropském patentovém spise ΕΡΆ-031266, se uvádí, že inhibují činnost β-receptorů; sloučeniny podle vynálezu tuto farmaceutickou účinnost nemají, nýbrž se váží na biologické receptory serotoninu; jejich therapeutická účinnost nebude tedy srovnatelná s účinností známých sloučenin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I
Rá.
NO-Q- NR1R2 ve kterém A, představující cyklickou skupinu nakondenzovanou na cyklopentan. znamená nesubstituovaný nebo alespoň jednou substituovaný thiofenový kruh, přičemž substituenty jsou voleny ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, halogen, zejména chlor nebo brom, nitro, hydroxy a trifluormethyl,
Q znamená alkylenový řetězec, každý ze symbolů R| a R2, které jsou shodné nebo různé, znamená vodík, alkyl, pyridylethyI nebo cyklopropyl. nebo společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří nasycený dusíkatý heterocyklický kruh o 5 až 7 atomech, obsahující popřípadě další heteroatom O, S nebo N. přičemž tento poslední může být substituován alkylem nebo fenylem, a
- 1 CZ 281936 B6 každý ze symbolů R3 a R4, které jsou shodné nebo různé, znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, trifluormethyl nebo aromatickou skupinu fenyl, thienyl nebo furyl, která je popřípadě substituována alespoň jedenkrát alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, halogenem zejména fluorem, chlorem nebo bromem, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-alkylkarbamoylovou skupinou nebo N,N-dialkylkarbamoylovou skupinou, nebo
R3 a R4 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku (deriváty spiro), jakož i jejich adiční sole s kyselinou a jejich kvartemí amoniové sole.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít jednu z konfigurací E a Z kolem dvojné vazby C = N- oximu, což vyjadřuje znázornění C = N O; vynález proto zahrnuje jednotlivé geometrické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi v jakémkoliv poměru; nadto, jestliže R3 má jiný význam než R4, obsahují sloučeniny podle vynálezu alespoň jeden asymetrický uhlík, a proto do rámce vynálezu spadají rovněž každý ze stereoisomerů vzorce I, pravotočivý i levotočivý, a směsi, ať v jakémkoliv poměru, zmíněných 4 typů isomerů sloučeniny vzorce I.
Kvartemími amoniovými solemi se rozumějí sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) ve kterém Ri, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, R5 znamená alkylovou skupinu a X znamená atom halogenu, zejména Cl nebo Br, nebo skupinu SO42' či NO3'.
Alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenové skupiny mají 2 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny mají 4 až 8 atomů uhlíku. Z heterocyklických skupin vzorce NRiR2 je možno uvést skupiny morfolino, thiomorfolino, piperidino, pyrrolidinylovou, 1-piperazinylovou a 4-alkyl-l-piperazinylovou.
Výhodnou skupinou sloučenin vzorce I jsou sloučeniny, u nichž A znamená nesubstituovaný thiofen, Q znamená CH2CH2 a R] a R2 znamenají vodík nebo alkyl, zejména methyl.
Z obzvláště výhodných sloučenin vzorce I je možno uvést:
O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4-(2-chlorfenyl)thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu
O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4-(2-bromfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu
O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4-(2-methoxyfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu
O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4-methyl-4-fenyl-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu
-2CZ 281936 B6
O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4-methyl-4-(2-chlorfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-onoximu
O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4-methyl-4-(2-methoxyfenyl)thieno[2.3-b]cyklopentan-6on-oximu
O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4,4-dimethyl-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu
O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4-(2-hydroxyfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu
O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4-methyl-4-(2-methylfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6on-oximu
0-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4-methyl-4-(2-bromfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-onoximu
O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4-spiro-1 ’-cyklopentan-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-onoximu
O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4-methyl-4-(3-chlorfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-onoximu
O-(2-N,N-dimethylaminoethy l)-ether [4-spiro-1 '-cyklohexan-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-onoximu a zejména jejich isomery Z.
Dalším předmětem vynálezu jsou způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Tyto sloučeniny je možno připravit z ketonů obecného vzorce íl
(Π), ve kterém A, R3 a R4 mají výše uvedený význam, na něž se působí
1) hydroxylaminem, popřípadě substituovaným na kyslíku, tedy hydroxylaminem obecného vzorce III
H2NO-Q-NRiR2 (III), čímž se přímo připraví sloučenina vzorce I, nebo hydroxylaminem obecného vzorce IV
H2NO-Q-X (IV), ve kterém X znamená atom halogenu, zejména Br, kvarterní amoniovou skupinu nebo sulfátovou skupinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce V
- j CZ 281936 B6 (V),
R4
ŇjwwQ-Q-X která se pak nechá reagovat s aminem obecného vzorce HNRjR? nebo NR|R2R3 podle toho, jaká sloučenina vzorce I se připravuje, nebo hydroxylaminem H2NOH za vzniku oximu obecného vzorce VI (VI) který se substituuje na kyslíku působením sloučeniny vzorce Y-Q-NRiR? k získání sloučeniny vzorce I nebo působením sloučeniny vzorce Y-Q-X za získání sloučeniny vzorce V, která se pak přemění ve sloučeninu vzorce I, nebo
2) etherem oximu o nízké molekulové hmotnosti obecného vzorce VII
(VII) ve kterém každý ze symbolů Ra a Rb znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
Ve výše uvedených vzorcích mají symboly Q, Rb R2, R3, R4 a R5 stejný význam jako ve vzorci I a Y znamená atom halogenu nebo sulfátovou skupinu.
Má-li se připravit sloučenina, u níž symboly R( nebo R2 mají jiný význam než vodík, je možno připravit sloučeninu, u níž R[ a R2 znamenají vodík, a v ní pak provést substituci obvyklým postupem, například působením alkylhalogenidu.
Sole sloučenin obecného vzorce I, které jsou rovněž předmětem vynálezu, se připravují o sobě známým postupem působením zvolené kyseliny na amin vzorce I rozpuštěný například v acetonu nebo alkoholu; vzniklé sole se samovolně vyloučí z reakčního prostředí nebo se vysráží přídavkem nerozpouštědla nebo odpařením rozpouštědla. Kyselina se volí z farmaceuticky vhodných kyselin známých pro přípravu léčiv, nebo z kyselin schopných usnadnit přečištění sloučenin vzorce I nebo umožnit izolování geometrického isomeru nebo optického isomeru s opticky aktivní kyselinou.
Kvartemí amoniové sole se mohou připravit bud’ přímo, nebo z příslušných aminů NR|R2 působením sloučeniny vzorce R5-X.
-4CZ 281936 B6
Je známo, že podle typu použitého postupu, reakčních podmínek a struktury ketonu vzorce 11 je možno získat různá poměrná množství obou geometrických isomerů oximu a odborník si na základě několika předběžných pokusů zvolí z různých možností přípravy tu, která umožní získat požadovaný poměr isomerů nebo popřípadě čistý isomer.
Bylo zjištěno, že geometrické isomery sloučenin vzorce V lze od sebe snadno oddělit chromatograficky na koloně s oxidem křemičitým, a k získání prakticky čistého isomerů Z nebo E sloučeniny vzorce I se tato sloučenina výhodně připraví přes meziprodukt vzorce V (X= Br).
Nicméně lze použít i jiných metod, například dělení ve stadiu oximu vzorce VI, po případném zvýšení množství požadovaného isomerů isomerací kolem dvojné vazby C = N kyselým nebo i zásaditým zpracováním oximu vzorce VI známými postupy.
Oba geometrické isomery se mohou od sebe oddělit též překrystalováním vhodné sole sloučeniny vzorce I, nebo popřípadě kapalinovou vysokotlakou chromatografií sloučeniny vzorce I.
K oddělení obou enantiomerů vzorce I, které vzniknou, když R3 je odlišný od Rj, je možno
- buď podle klasického postupu provést frakcionovanou krystalizaci adiční sole sloučeniny vzorce I, s výhodou sole jednoho z obou geometrických isomerů, s čistým enantiomerem opticky aktivní kyseliny,
- nebo oddělit od sebe oba enantiomery ketonů vzorce II před přípravou sloučenin vzorce I jedním z výše popsaných postupů tím, že se provede frakcionovaná krvstalizace derivátu vzorce II majícího druhý asymetrický uhlík k získání čistého diastereoisomeru. z něhož je možno keton regenerovat; z derivátů vzorce II je možno uvést acetaly nebo ethery oximu. mající aminovou skupinu nebo kyselinovou skupinu přeměněnou v sůl působením opticky aktivní báze respektive kyseliny, kde ze dvou skupin je známo keton uvolnit hydrolyticky ve vodném prostředí.
Ethery hydroxylaminu vzorců III a IV jsou známé sloučeniny nebo je možno je připravit analogicky se známými postupy; například mohou být připraveny ve vodné kyselém prostředí hydrolýzou derivátů vzorce VII, ve kterém Ra a Rb znamenají alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylové skupiny, nebo též působením hydrazinu nebo primárního aminu na ftalimidy vzorce VIII
(VIII); ve kterém Z znamená buď NR|R2, nebo X, a Q. Ri a R2 mají výše uvedený význam.
Ethery hydroxylaminů se čistí překrystalováním svých solí s kyselinou, zejména se silnou minerální kyselinou, například překrystalováním svých hydrochloridů, nebo u sloučenin vzorce III předestilováním.
K získání sloučeniny vzorce I nebo V se nechá ether hydroxyaminu vzorce III nebo IV, s výhodou v podobě sole, reagovat s ketonem vzorce II rozpuštěným v alkoholu, zpravidla při teplotě zpětného toku rozpouštědla; rovněž je možno použít jakéhokoliv jiného inertního rozpouštědla nebo směsi alkoholu s pyridinem, nebo pyridinu s kyselinou octovou.
K přípravě sloučeniny vzorce V, ve kterém X znamená kvarterní amoniovou skupinu, se nechá reagovat amin vzorce NR1R2R3 se sloučeninou .vzorce V, ve kterém X znamená atom halogenu.
Oxim vzorce VI ketonu vzorce II se může připravit známým způsobem působením sole hydroxylaminu na keton v roztoku, v přítomnosti kyseliny nebo zásady, například v alkoholu v přítomnosti alkalického hydroxidu, octanu sodného nebo pyridinu, nebo v kyselině octové nebo v pyridinu; zpravidla se použije nadbytku' hydroxylaminu. Procentová množství obou získaných grometrických isomerů se mohou znatelně měnit výběrem reakčních podmínek.
Alkylace oximu vzorce VI se může provést působením sloučeniny vzorce
Y-Q-NRtR2 v zásaditém prostředí, za různých známých reakčních podmínek, například v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, s alespoň jedním ekvivalentem alkoholátu, hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, nebo v alkoholu s alespoň jedním ekvivalentem alkoholátu nebo hydroxidu alkalického kovu, nebo ve směsi pyridinu s alkoholem nebo v uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen, v přítomnosti například uhličitanu alkalického kovu.
Reakce sloučeniny vzorce VII s ketonem vzorce II se může provádět v alkoholickém rozpouštědle, jako je butanol, popřípadě v přítomnosti vody při teplotě zpětného toku rozpouštědla, v kyselém prostředí, a výhodně se současně odstraňuje vzniklý keton RaRbC=0 oddestilováním; jestliže sloučenina vzorce VII není vnesena do reakčního prostředí v podobě sole aminu, přidá se do reakčního prostředí dostatečné množství kyseliny pro vytvoření této sole, kromě množství potřebného pro transoximační reakci; toto poslední množství není rozhodující, avšak v případě, kdy ky selinou je kyselina, která může být strhována při oddestilování ketonu, zejména kyselina chlorovodíková, přidává se jí velký nadbytek; kyseliny sírová, p-toluensulfonová a methansulfonová se používají v menším množství.
Je známo, že alkylace oximů se může provádět buď na kyslíku, nebo na dusíku, což v tomto posledním případu vede k .nitronům; tyto nejsou obsaženy v rámci vynálezu a je nutno se vystříhat použití postupu, který vede k tvorbě nezanedbatelného množství nitronu. Rovněž, když se bude chtít izolovat jen jeden z obou geometrických enantiomerů, bude výhodným postupem ten, který' jej umožní izolovat v největším výtěžku a nejjednodušším způsobem; tento výhodný postup bude záviset na A, Q. R|, R2, R3, Rj a odborník jej stanoví obvyklými pokusy. Když se bude chtít izolovat jen jeden z enantiomerů. bude zpravidla výhodné provést toto dělení na ketonu, poněvadž pozdější oximace nemá za následek racemizaci, nebo na jednom geometrickém isomeru pro usnadnění opakovaných krystalizací a dělení diastereoisomerů.
Ketony vzorce II jsou známé neboje lze připravit analogicky se známými postupy. Výhodně se připravují podle dále uvedeného reakčního schématu (a)
-6CZ 281936 B6
hydrolýza
kde X znamená atom halogenu a A, R3 a R4 mají výše uvedený význam.
Podstata tohoto způsobu byla popsána P. Stanettyem v časopisu J. Chem. Research (M) 1043 (1981) pro přípravu sloučeniny vzorce
podle reakčního schématu (b)
O
Sloučeniny vzorce IX lze připravit z ketonů vzorce XIII postupem Knoevenagelovy kondenzace popsané například v časopise Org. Reactions 15. str. 204 (1967). jak ji znázorňuje toto reakční schéma· (c)
v přítomnosti kyseliny octové a octanu amonného.
Cyklizaci kyseliny vzorce XI lze uskutečnit přímo v konc. kyselině polyfosforečné nebo v suspenzi v inertním rozpouštědle, .jako je toluen nebo xylen při teplotě v rozmezí od 40 do. 120 °C.
Cyklizaci je možno rovněž provést přes meziprodukt, chlorid kyseliny vzorce XII, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je AICI3 nebo SnCl4, v rozpouštědle běžně používaném pro Friedel-Craftsovv reakce, například sirouhlíku, jak je to popsáno v časopise J. Org. Chem. 32, str. 1226 (1967).
Jestliže substituenty heterocyklu A nebo R; nedovolují použít organohořečnaté sloučeniny vzorce RjMgX, je možno ketony vzorce II připravit cyklizaci příslušných chalkonů vzorce XIV
(XIV)_, v kyselině fosforečné při teplotě v rozmezí od 40 do 120 °C, popřípadě s přidáním třetiny rozpouštědla, jako je xylen, podle postupu popsaného například v časopise J. Heterocyclic Chem. 18. str., 727 (1981) a Act. Chem. Scand. 20, str. 1577 (1966) pro sloučeniny vzorce
,kde R znamená alkyl nebo fenyl.
Chalkony vzorce XIV, ve kterém R znamená vodík, je možno připravit působením aldehydu vzorce R4CHO na methylketon
O
-8CZ 281936 B6
Ostatní chalkony vzorce XIV je možno připravit acylací heterocyklu A kyselinou akrylovou vzorce XV podle reakčního schématu (d)
COOH
Z
XV
například v rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti kyseliny polyfosforečné, jak je to popsáno v časopise Acta Chem. Scand. 20, str. 1577 (1966), nebo Friedel-Craftsovou reakcí působením chloridu kyseliny vzorce XV na heterocyklus A v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je A1C13 nebo SnCl4.
Akrylové kyseliny vzorce XV jsou komerčně dostupné produkty nebo je lze připravit například metodou Wadworth-Emmonsovou, popsanou v časopise Advances in Organic Chemistry 1, str. 43 (1960), podle reakčního schématu (e)
(Η5Ο2Ο)2ΡΟ -CH2COOC2H5
----------------------------------------------------------------------------------;
NaH
/COOt^Hs
XVI
COOH /
XV
Sloučeniny podle vynálezu a jejich sole se váží na biologické receptory serotoninu (nebo 5HT), které jsou u lidí přítomny zejména v mozku, slezině, krevních destičkách a gastrointestinálním traktu; tento amin reguluje a kontroluje četné fyziologické činnosti a bylo zjištěno, že je v souvislosti s různými pathologickými stavy, mezi nimi s hypertenzí a některými vaskulámími potížemi, s psychiatrickými poruchami, jako jsou deprese, úzkostlivost a poruchy paměti, s migrénou, anorexií nebo obezitou; má co činit i s vnímáním bolesti.
U lidí a savců byla prokázána existence různých typů receptorů serotoninu, tedy 5HT|, 5HT2, 5HT3 podle klasifikace P. B. Bradleyho, uvedené v časopise Neuropharmacology 25, (6), str. 563 až 576 (1986), jakož i, od tohoto data, receptorů 5HT4 a podružných typů receptorů 5HTt: 5HTia, 5HT1B, 5HTiC, 5HT1D. Tyto typy receptorů byly identifikovány při studiu selektivní fixace různých radioaktivně značených molekul místo serotoninu, v různých tkáních; též bylo zjištěno s vetší nebo menší přesností, podle toho, zda byl nebo nebyl k dispozici agonista nebo antagonista selektivní pro daný typ receptorů, které třídě receptorů odpovídají některé z fyziologických účinků serotoninu.
Tak bylo ukázáno, že antagonisté serotoninu v úrovni receptorů 5HT3 mírní nauseu a nutkání ke zvracení vyvolané protirakovinnou radiotherapii a chemotherapií; tito antagonisté jsou v současné době též studováni klinicky jakožto anxiolytika a pro léčení schizofrenie nebo potíží se schopností poznávání a potíží při přerušení užívání drog, jak je to popsáno v časopise TIPS, duben 89, na str. 127 až 129, a též - jakožto stimulační látky - pro léčení některých poruch motility střev.
Receptory typu 5HTio, které se jen málo liší od receptorů typu 5HT]B, který se nevyskytuje u některých druhů zvířat, byly identifikovány později a specificky selektivní agonista nebo antagonista těchto receptorů nebyl ještě objeven; nicméně například sumatriptan (označovaný též GR 43175), který je mocným agonistou receptorů 5HT]D a slabým agonistou receptorů 5HT1A, jak je to zmíněno v časopise Headache, 29, str. 420 až 422, červenec 1989, prokázal zřetelný účinek proti migréně u lidí, pravděpodobně následkem svého působení na karotický a mozkový
-9CZ 281936 B6 krevní oběh; jinak byl též studován, jako antidepresivní látka, 5-methoxy-3-( 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-! H-indol (označovaný jako RU 24969).
Sloučeniny podle vynálezu se váží na receptory 5HT3 a 5HT)D, nebo 5HTib, s výjimkou jiných v současné době identifikovaných receptorů serotoninu; podle své struktury a prostorového uspořádání mohou být více nebo méně specifické na receptory 5HT3 nebo na receptory 5HTID a 5HT1B- Mohou tedy být použity zejména v humánní medicíně pro prevenci nebo léčení potíží způsobených, podle okolností, hyperstimulací receptorů 5HT3 nebo hypostimulací receptorů 5HT;D endogenním serotoninem. a to s minimálními vedlejšími účinky, když jsou tyto produkty 10 specifické pro daný typ receptorů.
Dalším předmětem vynálezu jsou farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou látku, spolu s ostatními obvyklými přísadami, alespoň jeden z isomerů sloučenin vzorce I nebo jejich solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami.
Mohou se aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo transkutánně nebo injekčně, jednou nebo několikrát denně, v dávkách, které závisejí na struktuře sloučeniny, na způsobu aplikace, na povaze a. intenzitě nemoci. Jednotkové aplikační dávky budou obsahovat, kromě obvykle používaných přísad pro orální aplikaci, zpravidla 10 až 500 mg sloučeniny podle vynálezu. 20 zatímco injekční formy budou obsahovat 1 až 20 mg účinné látky.
Bylo zjištěno, že jeden z geometrických isomerů každé sloučeniny vzorce I, příležitostně isomer Z, vy kazuje zřetelně výraznější afinitu k receptorů 5HTiD než jeho homolog, jehož afinita je zpravidla příliš malá, než aby se fyziologicky projevila na therapeuticky přijatelných dávkách.
a to ať má A. R3. R·. Q a NRiR2 kterýkoli z uvedených významů; kromě toho, geometrický isomer Z nemá na rozdíl od svého homologu E prakticky žádnou afinitu k receptorů 5HT3.
Ostatně, jak tomu často bývá, oba enentiomery, které odpovídají asymetrickému uhlíku, na nějž jsou vázány substituenty R3 a R4. mohou vykazovat rozdílnou míru svého farmakologického 30 účinku, popřípadě i rozdílnou toxicitu.
Afinita sloučenin podle vynálezu k receptorům 5HT1D byla studována in vitro na blanitých preparátech buněčných jader z ocasů hovězích dobytčat podle metody, jejíž podstata je popsána v časopise J. Neuroscience 7 (3). str. 894 až 903 (1987) a která spočívá v tom, že se zjišťuje 35 oddělování tritiovaného serotoninu od jeho receptorů působením zkoumané sloučeniny, použité ve zvyšující se koncentraci v prostředí; za těchto podmínek je koncentrace, způsobující 50% inhibici fixace tritiované sloučeniny (CI5o). přibližně 100 nM pro sumatriptan a 10 až 200 nM pro geometrické isomery Z sloučenin vzorce I; ze zkoumaných sloučenin jsou nejúčinnější ty, u nichž Q znamená CH2CH2, Rt a R2 znamenají CH3 a R3 znamená vodík, přičemž R4 znamená 40 fenyl. popřípadě substituovaný v poloze ortho, zejména halogenem, jako je chlor či brom, nebo methoxyskupinou OCH3.
In vivo se tyto sloučeniny rovněž ukázaly účinnými při psychofarmakologických testech zaměřených na zjišťování antidepresivní nebo antiagresivní účinnosti; na rozdíl od sloučeniny 45 GR 43175 překračují sloučeniny podle vynálezu hematoencefalickou bariéru.
•Účinek sloučenin podle vynálezu, antagonistický účinku serotoninu na receptory 5HT3, byl studován in vivo na krysách podle methody popsané v časopise J. Pharm. Pharmacol. 40, str. 301 až 302 (1988); tato metoda spočívá v tom. že se zjišťuje Bezold-Jarischův reflex: dávka 50 inhibující z 50 % aktivitu serotoninu (DI50), činí při tomto pokusu přibližně 1 pg/kg pro ICS 205-930. 400 pg/kg pro metoclopramid a 0,25 pg/kg pro zacoprid, tedy pro sloučeniny zkoumané a uvedené ve výše zmíněném článku. Pro geometrické isomery E sloučenin vzorce I jsou hodnoty DI50 v rozmezí od 1 do 250 pg/kg; isomery Z jsou méně účinné nebo neúčinné.
- 10CZ 281936 B6
Afinita sloučenin podle vynálezu k receptorům 5HT1D byla zjišťována výše zmíněnou methodou. Získané výsledky zřetelně dokládají, že sloučeniny podle vynálezu se vyznačují antagonistickými vlastnostmi vůči 5HT3 receptorům serotoninu.
V níže uvedené tabulce jsou tyto výsledky shrnuty.
Tabulka
| Sloučeniny z příkladů č. | CI50 (n-molech) |
| 2, 3, 4 (Z). 22, 25. 31, 33, 60, 62, 72, 77 | 5 < CI50 < 90 |
| 10, 16, 24, 27-29. 34-37, 41, 43, 55/59, 63, 65-66, 68-69, 74-76. 78, 79 | 90<CI50<900 |
| 5, 7, 8. 17, 18. 23.32,39, 42, 80 | 900 < CI5o < 2000 |
| 4(E) | 2000 < CI50 < 4000 |
Těmito výsledky se užitečnost sloučenin podle vynálezu jeví plně demonstrována.
V dalším jsou uvedeny příklady provedení vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Uvedené teploty tání jsou teplotami okamžitými; centesimální vý sledky analýz a infračervená a nukleární magnetická resonanční spektra jsou souhlasná; specifické optické otáčivosti byly měřeny pro čáru D sodíku při teplotě 20 °C při uvedených koncentracích, vyjádřených v g/100 ml; chromatografické analýzy na tenké vrstvě byly prováděny na obvyklých silikagelových destičkách vyráběných.například firmou Měrek. H-oxalátem a H-fumarátem se rozumí kyselá sůl kyseliny oxalové nebo fumarové, u níž je molekula dvojsvtné kyseliny vázána na molekulu aminu.
Níže je nejprve popsána příprava některých výchozích sloučenin.
Příprava chalkonů
Postup
A) [2-(2-bromfenyl)-vinylen]-(2-thienyl)-keton vzorce XIV: A = 2-thienyl; R3 = H; R» = (2-bromfenyl)
V 10 ml ethanolu se rozpustí 2,04 g (0,016 molu) 2-acetylthiofenu. Ke vzniklému roztoku se přidají 3 g (0,016 molu) 2-brombenzaldehydu a 0,2 g hydroxidu draselného v tabletách. Směs se vlije do ultrazvukové nádoby, v níž se ponechá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se reakční prostředí vlije do 50 ml ethylacetátu a směs se extrahuje 20 ml slané vody. Vodná fáze se odlije a organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením se získá olejovitá kapalina, která se přečistí mžikovou chromatografií na koloně se silikagelem (eluční činidlo: toluen). Výtěžek 70 %, teplota tání 52 °C.
- 11 CZ 281936 B6
B) [2-(2-chlorfenyl)-vinylen]-(2-thienyl)-keton vzorce XIV: A = 2-thienyl; R3 = H ; R4 = (2-chlorfenyl)
Do baňky o objemu 2 litrů se v atmosféře dusíku vnese 289,2 g 2-chlorbenzaldehydu, 252,34 g 2-acetylthiofenu a 120 ml kyseliny octové. Za míchání se během 10 minut přidá 198 ml piperidinu. Teplota reakční směsi se zvýší na 60 °C. Během 1 hodiny se pak teplota zahříváním zvýší na 115 až 120 °C, při níž se udržuje 30 minut, načež se těkavé produkty oddestilují za sníženého tlaku (130 Pa), až se v chladiči objeví piperidiniumacetát.
Po ochlazení na teplotu 50 až 60 °C se přidá 2,5 litru isopropyletheru, směs se promyje 2,5 litru vody, 2,5 litru kyseliny chlorovodíkové (1 N) a dvakrát 2 litry vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se postupně oddestiluje isopropylether až na objem přibližně 1,5 litru. Chalkon částečně vykrystaluje. Během 12 hodin se směs ochladí na teplotu 0 °C, načež se sfiltruje a vyloučená sraženina se rozmíchá znovu v co nejmenším množství petroletheru; po odfiltrování, odstředění a vysušení za sníženého tlaku při teplotě 35 °C se získá 343 g v záhlaví uvedeného produktu o teplotě tání 61 °C.
Sloučeniny uvedené v tabulce I se připraví jedním z popsaných postupů A a B:
Tabulka I
A-C-CH=CH-R3 (XIV : R^H)
O
ACr3 teplota tání postup podle
II
134
- 12CZ 281936 B6
Tabulka I - pokračování
R3 teplota tání postup podle
113
olej*
B
A
B
B
B
B
* Rf = 0,23 (CH2Cl2/cyclohexan - 1/1)
- 13 CZ 281936 B6
Tabulka I - pokračování
R3 teplota tání teplota varu (za tlaku) postup podle
t. v. = 134 °C (2MPa)
138
103
* Rf = 0,3 (CH2Cl2/cyclohexan - 1/1)
C) a) Ethylester 3-ethyl-2-pentenkyseliny vzorce XVI: R3 = R4 = C2H5
K 15,5 g hydridu sodíku, suspendovaného ve 100 ml tetrahydrofuranu, se při teplotě 10 až 15 °C přikape roztok 74 g ethylesteru kyseliny diethylfosfonooctové ve 200 ml tetrahydrofuranu.
- 14CZ 281936 B6
Po skončeném přídavku se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se ochladí na teplotu pod 15 °C a přidá se roztok 28 g 3-pentanonu ve 200 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje pod 15 °C. Pak se reakční směs ponechá 12 hodin při teplotě místnosti, načež se vlije do 1 litru nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se pak extrahuje diethyletherem a extrakty se zahustí, promyjí slanou vodou a vysuší. Získaný olej se použije bez dalšího zpracování pro následující stupeň. Výtěžek je kvantitativní.
β) 3-ethyl-2-pentenkyselina vzorce XV: R3 = R4 = C2H3
K roztoku 49 g oleje, získaného v odstavci a), ve 300 ml methanolu se přidá 35 g hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 200 ml vody, a směs se za míchání ponechá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 100 ml vody a vodně-alkoholická fáze se extrahuje diethyletherem. Oddělená vodná fáze se za ohlazení okyselí přidáním 10 N kyseliny sírové, načež se extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se zahustí, promyjí slanou vodou a vysuší. Vyráběná kyselina se takto získá v podobě olejovité kapaliny.
Výtěžek: 66 %.
γ) (3-ethyl-1 -butylen)-(2-thienyl)-keton vzorce XIV: R3 = R4 = C2H5
K. roztoku 18,8 g kyseliny akrylové (vzorce XV: R3 = R4 = C2H5) ve 40 ml dichlormethanu se přidá 33,6 g thiofenu a vzniklá směs se při teplotě 35 °C přidá během 20 minut ke 100 g kyseliny polyfosforečné. Po jedné hodině ponechání při této teplotě se reakční směs vlije do ledové vody a vodná fáze se pak extrahuje dichlormethanem.
Vysušené organické extrakty se zahustí a zbylý olej se chromatograficky přečistí na koloně se silikagelem (eluční činidlo : toluen), poté předestilováním: teplota varu 132 °C (za tlaku 2 kPa). Výtěžek: 65 %.
Příprava kondenzovaných cvklopentanonů
D) 4-(2-chlorfenyl)-4-methyl-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on vzorce II: A- thiofen; R3 = CH3; R4 = (2-chlorfenyl) (reakční schéma a))
a) Ethylester 2-kyano-3-(3-thienyl)-2-butenkyseliny vzorce IX: A = 3-thienyl; R3 = CH3
Pod zpětným chladičem se zahřívá směs 19,3 g 3-acetylthiofenu, 14,15 g kyanooctanu ethylnatého, 1,9 g octanu amonného a 6 g kyseliny octové v 50 ml toluenu, přičemž se azeotropicky Dean-Starkovým nástavcem odstraňuje voda vznikající při reakci. Po 8 hodinách se reakční prostředí ochladí a přidá se k němu 50 ml vody a 100 ml diethyletheru. Organická fáze se oddělí, promyje slanou vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Pak se rozpouštědlo dokonale odpaří a zbylý olej se předestiluje za sníženého tlaku. Teplota varuje 140 °C za tlaku 80 Pa. Vykrystalováním vznikne v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání 80 °C.
Výtěžek: 78 %
- 15CZ 281936 B6
β) Ethylester 3-(2-chlorfenyl)-2-kyano-3-(3-thienyl)-butankyseliny vzorce X: Q = 3-thienyl; R3 = CH3 ; R4 = (2-chlorfenyl)
Ke 2 g hoblin hořčíku suspendovaných v 5 ml ethyletheru (bezvodého) se v atmosféře argonu přidá třetina objemu roztoku 15 g 2-brom-chlorbenzenu ve 50 ml bezvodého diethyletheru, načež se přidá krystal jodu a reakční směs se zahřívá na vodní lázni. Jakmile se hořčík začne rozpouštět, přikape se zbývající množství roztoku 2-brom-chlorbenzenu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem tak dlouho, až rozpuštění hořčíku je úplné. Po ochlazení reakčního prostředí na teplotu v rozmezí 15 až 20 °C, na níž se udržuje i během následného přídavku, se přidá roztok 17,5 g 2-kyano-3-(3-thienyl)-2-butenu, připraveného v předchozím stupni a), ve 400 ml diethyletheru. Po skočení přídavku se reakční prostředí ponechá za míchání při teplotě místnosti přes noc, načež se k němu přidá 50 ml vodného roztoku 1 N kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách se oddělí etherová fáze, promyje ledovou vodou a vysuší bezvodým síranem sodným s následným odpařením rozpouštědla. Zbylý olej se přečistí mžikovou chromatografií na koloně se silikagelem, přičemž elučním činidlem je toluen.
Výtěžek: 80 %. Žlutá olejovitá kapalina.
CCM(SiO2): Rf = 0,7 (směs toluenu s ethylacetátem 97/3).
Produkty uvedené v tabulce II se připraví týmž postupem. Pokud není jinak uvedeno, jsou to olejovité kapaliny.
Tabulka II
NC COOC2H5
R4 výt. %
CCM (SiO2)
Rf (eluční činidlo) obj./obj.
0,6 (toluen/AcOEt) 9/1
0,42 (toluen/AcOEt) 96/4
0,7 (toluen/AcOEt) 97/3
- 16CZ 281936 B6
Tabulka II - pokračování
R3
R4 výt. %
CCM (SiO2) Rf (eluční činidlo)
0,3 (CH2Cl2/cyclohexan) 1/1
0,4 (CH2Cl2/cycIohexan) 1/1
0,5 (toluen/AcOEt) 95/5 F = 66 °C
0,4 (toluen)
0,4 (toluen/AcOEt) 97/3
0,4 (toluen/AcOEt) = 116°C
0,6 (CH2Cl2/cyclohexan) 8/2
0,6 (toluen/AcOEt) 96/4
0,3 (cyclohexan/isopropylether)
50/50
- 17CZ 281936 B6
Tabulka II - pokračování
R3
R4 výt. %
CCM (SiO2)
Rf (eluční činidlo)
0,3 (toluen)
0,6 (CH2C12)
AcOEt = ethylacetát
CCM = chromatografie na tenké vrstvě
γ) 3 -(2-c h lorfenyl)-3 -(3 -thienyl)-butankyse lina vzorce XI; A = 3-thienyl; R3 = CH3; R4 = (2-chlorfenyl)
K. roztoku 11,5 g ethytesteru 3-(2-chlorfenyl)-2-kyano-3-(3-thienyl)butankyseliny, připraveného podle odstavce β), ve 130 ml ethylenglykolu se rychle přidá 14,7 g hydroxidu draselného v tabletách a pak 3,8 ml vody. Směs se zahřívá 48 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odfiltrují nerozpustné podíly a směs se vlije do stejného objemu vody. Filtrát se třikrát promyje vždy 50 ml diethyletheru, načež se vodná fáze okyselí 10 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a pak extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se odpaří a vysuší. Zbytek se přečistí přefiltrováním přes lože silikagelu za použití směsi dichlormethanu s methylalkoholem (9/1) jako elučního činidla.
Olejovitá kapalina, Rf = 0,5 (CH2C12/CH3OH - 9/1)
Výtěžek: 93 %.
Ostatní kyseliny vzorce XI, které byly připraveny tímtéž postupem, jsou uvedeny v tabulce III.
- 18CZ 281936 B6
Tabulka III
R3 R4
výt. %
CCM
Rf (eluční činidlo)
0,3 (CH2C12/CH3OH)
96/4
0,5 (CH2C12/C2H5OH)
95/5'
0,5 (CH2C12/CH3OH) 9/1
0,4 (CH2Cl2/CH3OH)96/4
0,5 (CH2C12/CH3OH) 9/1
OCH3
0,5 (CH2C12/CH3OH) 9/1 = 73 °C
0,5 (CH2Cl2/CH3OH)95/5 =130°C
0,56 (CH2CI2/C2H5OH)
95/5
- 19CZ 281936 B6
0,5 (CH2C12/CH3OH) 9/1
0,5 (CH2C12/CH3OH) 9/1
0,4 (CH2C12/CH3OH) 95/5
δ) 4-(2-chlorfenyl)-4-methylthieno[2,3-b]cyklopentan-6-on vzorce II; A= thiofen; R3 = CH3; R4 = (2-chlorfenyl)
K 360 g kyseliny polyfosforečné, předehřáté na teplotu 90 °C, se za mechanického míchání pomalu přidá 43 g 3-(2-chlorfenyl)-3-(3-thienyl)butankyseliny, připravené podle odstavce γ), v roztoku ve 120 ml toluenu. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě 110 °C, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se nejprve 1000 ml ledové vody, pak 1000 ml ethylacetátu; po 15 minutách intenzivního míchání se oddělí organická fáze. Olejovitá kapalina,
-20Cl 281936 B6 získaná odpařením rozpouštědla z této fáze, se promyje, vysuší a přečistí chromatograficky na koloně silikagelu (jako elučního činidla se použije dichlormethanu).
Rf = 0,5 (CH2C12). Výtěžek: 87 %
Jiné ketony, připravené výše uvedeným způsobem, jsou uvedeny v tabulce IV; jsou to olejovité kapaliny.
Tabulka IV
Rf (eluční činidlo)
0,4 (CH2Cl2/cyclohexan) 8/2
0,44 (toluen)
0,5 (CH2C12)
0,3 (CH2Cl2/cyclohexan) 8/2
0,3 (CH2C12/CH3OH) 9/1
0,4 (toluen/AcOEt) 97/3 96
0,4 (CH2Cl2/cyclohexan) 95/5
-21 CZ 281936 B6
Tabulka IV - pokračování
Ri výt. %
CCM (SiO2) Rf (eluční činidlo)
(toluen/AcOEt) 94/6
0,54 (CH2C12)
0,4 (CH2Cl2/cyclohexan) 8/2
AcOEt = ethylacetát
E) 4-(2-thienyl)-thieno[2,3-b]-cyklopentan-6-on vzorce II; A = thiofen; R3 = H; R4 = (2-thienyl)
K. roztoku 1 g kyseliny 3-(2-thienyl)-3-(3-thienyl)-propionové v 15 ml bezvodého toluenu se přidá 1 ml dimethylformamidu, načež se přikape 1 ml oxalylchloridu. Reakční směs se pak míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se toluen odpaří a zbytek se rozpustí v 16 ml bezvodého dichlormethanu.
Při teplotě 0 °C se k tomuto roztoku přikape roztok 0,6 ml chloridu cíničitého SnCl4 ve 2 ml bezvodého dichlormethanu a směs se míchá 1,5 hodiny. Poté se reakční směs vlije na směs 2 g ledu se 2 g vody, organická fáze se oddělí, promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, načež se vysuší. Zbytek, získaný po odpaření, se přečistí mžikovou chromatografií na koloně silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije směsi toluenu s ethylacetátem 94/6 Získá se olejovitá kapalina. Výtěžek: 67 %.
F) 4,4-dimethyl-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on vzorce II; A = thiofen; R3 = R4 = CH3
K 75 g polyfosforečné kyseliny, předehřáté na teplotu 80 °C, se po částech přidá 15 g chalkonu vzorce XIV (R3 = R4 = CH3; A = 2-thienyl), načež se vzniklá směs míchá 4 hodiny při teplotě 110 °C. Po ochlazení se přidá 500 g ledu a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se odpaří do sucha, vysuší bezvodým síranem sodným a vzniklá olejovitá kapalina se přečistí mžikovou chromatografií na koloně silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije dichlormethanu.
Výtěžek: 78 % - olejovitá kapalina CCM: Rf = 0,5 (toluen).
-22CZ 281936 B6
Týmž postupem se připraví 4,4-diethyl-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on vzorce II (A - thiofen; R3 = R, = C2H5). Výtěžek: 45 %.
Olejovitá kapalina - CCM: Rf = 0,6 (CH2C12).
G) 4-(2-chlorfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on vzorce II; A = thiofen; R3 = H; R4 = 2-chlorfenyl
Do baňky o objemu 1 litr se za míchání vnese v atmosféře dusíku 200 g polyfosforeěné kyseliny a 350 ml toluenu. Směs se zahřeje na teplotu 100 °C a během 15 minut se přidá roztok 50 g příslušného chalkonu ve 150 ml toluenu. Pak se směs zahřívá 3,5 hodiny pod zpětným chladičem, načež se nechá zchladnout na teplotu 40 °C a přidá se směs 200 g ledu s 50 g vody. Po dekantaci se organická fáze třikrát promyje vždy 250 ml vody, načež se vysuší síranem sodným a toluen se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 500 ml isopropyletheru a vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem. Pak se přidají 3 g aktivního uhlí, směs se sfiltruje za horka a ponechá krystalovat při teplotě místnosti, načež se ochladí na teplotu 0 °C. Po odfiltrování se vyloučené krystaly suší při teplotě 30 °C za sníženého tlaku.
Tím se získá 30,6 g v záhlaví uvedeného produktu o teplotě tání 104 °C. Druhá várka 4 g se získá odpařením isopropyletherového roztoku na poloviční objem.
Postupem G) se připraví i sloučeniny uvedené v tabulce V.
Tabulka V
| A—C- II 0 | R3 | R4 | tepl. tání | CCM (SiO2) Rf (eluční činidlo) obj./obj. | výt. % |
| ίΧ | H | -ch3 | olej | 0,4 (CH2C12) | 68 |
| II O | |||||
| X. II O | H | -C(CH3)3 | olej | 0,35 (CH2CI2/cyclohexan)8/2 | 65 |
| II O | H | X | 83 °C | - | 60 |
-23 CZ 281936 B6
Tabulka V - pokračování
A-θ-
°C
°C
-24CZ 281936 B6
Tabulka V - pokračování
0,5 (CH2C12)
0,4 (CH2C!2)
0,3 (cyclohexan/isopropyleter 68 )50/50
0,4 (CH2C12)
-25CZ 281936 B6
Tabulka V - pokračování
A—C—
0,5 (CH2Cl2/CH3OH)95/5
Příprava etheru aceton-oximu
H) O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether aceton-oximu vzorce VII; Ra = Rt, = CH3; Q = (CH2)2; Ri = R2 = CH3
Do baňky o objemu 4 litrů se v atmosféře dusíku vnese 149,2 g aceton-oximu, 345,72 g hydrochloridu N,N-dimethyl-(2-chlorethyl)-aminu, 2,5 litru toluenu a 45 g Aliquatu 336 (katalyzátor fázového přenosu na bázi kvartemí amoniové sole, vyráběný firmou Aldrich). Za míchání při teplotě místnosti se ke směsi přidá 636 g uhličitanu draselného K2CO3. Směs se postupně zahřívá pod zpětným chladičem a dosažená teplota se udržuje 18 hodin, načež se ochladí na teplotu místnosti. Po přidání 1,5 litru vody se směs dekantuje, organická fáze se dvakrát promyje vždy 1 litrem vody a vysuší síranem hořečnatým. Toluen se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 600 ml acetonu a přidá se roztok 180 g kyseliny šťavelové v 850 ml acetonu.
Směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti, načež se vzniklá sraženina odfiltruje, propláchne acetonem a vysuší za sníženého tlaku. Tím se získá 189,5 g H-oxalátu v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 128 °C.
Po přidání kyseliny šťavelové k toluenovému destilátu se získá dalších 50 g uvedené sloučeniny.
Příprava O-substituovaných hydroxylaminů
I) O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-hydroxylamin vzorce III: Q = (CH2)2; Ri = R2 = CH3
-26CZ 281936 B6
V 260 ml vody, k nimž bylo přidáno 110 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, se rozpustí 60 g sole etheru aceton-oximu, připravené podle odstavce H). Vznikly roztok se udržuje 11 hodin na teplotě zpětného· toku, aceton se oddestiluje a zbytek se zahustí při teplotě 55 °C za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve směsi 160 ml isopropanolu, 160 ml ethyletheru a 160 ml acetonitrilu a vyloučená bílá sraženina se izoluje.
Získá se tak 58 g dihydrochloridu výsledného produktu o teplotě tání 160 až 170 °C.
J) O-(2-bromethyl)hydroxylamin vzorce IV: Q = (CH2)2; X = Br
a) N-(2-bromethoxy)ftalimid
Ve 240 ml dimethylformamidu se rozpustí 32,6 g N-hydroxyftalimidu a ke vzniklému roztoku se přidá nejprve 74 g 1,2-dibromethanu, pak 40 g-triethylaminu. Reakční směs se pak míchá 20 hodin při teplotě místnosti a vyloučené krystaly se pak odfiltrují. Filtrát se pak vlije do 1500 ml chladné vody a vzniklá bílá sraženina se odfiltruje. Po promytí vodou a sušení v.sušámě se ve výtěžku 60 % získá produkt o teplotě tání 98 °C.
b) O-(2-bromethyl)hydroxylamin
Krystaly N-(2-bromethoxy)ftalimidu, získané podle odstavce a), se suspendují v 80 ml koncentrované kyseliny octové a k suspenzi se přidá 115 ml 48% kyseliny bromovodíkové. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem asi 10 minut do úplného rozpuštění suspendovaných krystalů, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak se během 1 hodiny ochladí na teplotu 0 °C. Vyloučené krystaly kyseliny fialové se odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha. Olejovitý zbytek se nechá ztuhnout v diethyletheru, čímž se ve výtěžku 60 % získají bílé krystaly O-(2-bromethyl)hydroxylaminu o teplotě tání 190 °C.
Příklad I
O-(2-N.N-dimethylaminoethyl)-ether [4-(2-chlorfenyl)thieno [2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu vzorce I; A = thiofen; R3 = (2-chlorfenyl); Rj = H; Q = CH2CH2; R, = R2 = CH3; transoximačním postupem.
Do 600 ml n-butanolu se vnese 89,4 g 4-(2-chlorfenyl)-thieno [2,3-b]cyklopentan-6-onu a 95 g O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-etheru aceton-oximu. Přidá se směs 200 ml n-butanolu, 40 ml koncentrované kyseliny sírové a 51 ml vody. Z reakční směsi se nepřetržitě odstraňuje azeotropickou destilací azeotropická směs vody s n-butanolem, přičemž se k udržení konstantního objemu přidává směs vody s n-butanolem (40/60 obj./obj.). Po 8 hodinách se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, přidá se 300 ml vody a organická fáze se oddělí; po promytí vodou se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přilije 800 ml isopropyletheru a 400 ml vody a směs se zalkalizuje přidáváním vodného 1N roztoku hydroxidu sodného až na pH10. Organická fáze se oddělí a po promytí a vysušení se rozpouštědlo odpaří.
Zbytek tvořený olejovitou kapalinou se rozpustí v 550 ml acetonu a přidá se 32,4 g kyseliny šťavelové rozpuštěné ve. 200 ml acetonu. Získá se 137 g krystalů H-oxalátu v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 140 °C.
Produkt obsahuje přibližně 70 % isomeru Z a 30 % isomeru E (stanoveno kapalinovou vysokotlakou chromatografií).
-27CZ 281936 B6
Příklad 2
O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4-(2-chlorofenyl)-thieno [2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu] působením O-alkylhydroxylaminu
Ve 20 ml methanolu se rozpustí I g 4-(2-chlorfenyl)-thieno [2,3-b]cyklopentan-6-onu a k roztoku se přidá 1,12 g hydrochloridu O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-hydroxylaminu a pak'0,45 ml kyseliny octové a 0,65 ml pyridinu. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin. Po zahuštění se ke zbytku přilije 100 ml ethylacetátu, směs se promyje nejprve 20 ml vodného 0,1N roztoku hydroxidu sodného, pak vodou, načež se vysuší.
Rozpouštědle se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. přičemž se jako elučního činidla použije směsi methylenchloridu s methanolem (9/1 - obj./obj.).
H-oxalát výsledného produktu je směsí 2 geometrických isomerů, zahrnující 70 % isomeru Z, a taje při teplotě 140 °C.
Isomery se oddělí kapalinovou vysoce účinnou chromatografií na koloně Porasilu, vyráběného firmou Waters, přičemž jako elučního činidla se použije směsi ethylacetátu s isopropyletherem a triethylaminem (50/50/0.5 - obj./obj./obj.). H-oxalát isomeru Z taje při teplotě 124 °C; H-fumarát isomeru E má teplotu tání 144 °C.
Vzorec XVI znázorňuje schematicky polohu substituentu vázaného na kyslíku u isomeru E (v konfiguraci trans vzhledem k A. kolem vazby C = N).
O-(CH2)2N(CH3)2
Příklad 3
O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-ether [4-fenyl-4-methyl-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu]
a) O-(2-bromethyl)-ether [4-fenyl-4-methyl-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu] vzorce V: A = thiofen; R3 = CH3; R4 = fenyl; Q = CH2CH2; X = Br
Ve 40 ml bezvodého ethanolu se rozpustí 1,1 g 4-methyl-4-fenyl-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-onu (vzorce II: A = thiofen; R3 = CH3; R4 = fenyl) a postupně se přidá nejprve 2,1 g (0,0096 molu) (2-bromethyl)-hydroxylaminu, pak 0,6 ml ledové kyseliny octové a 0,66 ml bezvodého pyridinu, načež se reakční směs zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po skončení reakce se směs odpaří do sucha a zbytek se rozpustí ve směsi vody s ethylacetátem. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší a zahustí do sucha, čímž se získá olejovitý zbytek tvořený racemickou směsí obou stereoisomerů E a Z (80/20).
-28CZ 281936 B6
stereoisomer Z
Jednotlivé stereoisomery se izolují mžikovou chromatografií na koloně silikagelu za použití směsi dichlormethanu s cyklohexanem - 1/1 jako elučního činidla.
- stereoisomer Z: olejovitá kapalina; Rf = 0.30 (CFLCI-B/cyklohexan - 6/4); výtěžek 65 %. vztaženo na keton
- stereoisomer E: olejovitá kapalina; Rf = 0,61 (CH2CH2/cyklohexan - 6/4); výtěžek 22 %. vztaženo na keton.
b) Stereoisomery Z a E O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-etheru [4-methyl-4-fenyl-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu] vzorce 1: A = thiofen; Q = CH2CH2; Ri = R2 = CH3; R3 = CH3; R4 = fenyl
V 15 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,5 g hromovaného alkoximu Z nebo E, připraveného podle odstavce a). Do vzniklého roztoku se při teplotě místnosti zavede nadbytek (5 ekvivalentů) plynného dimethylaminu. Směs se ponechá 24 hodiny při teplotě místnosti, načež se vlije do vody a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na koloně silikagelu. přičemž se jako elučního činidla použije směsi dichlormethanu s methanolem - 92/8.
Příprava oxalátu
K roztoku výše připraveného ether-oximu v 5 ml acetonu se přidá ekvivalent kyseliny šťavelové rozpuštěné v co nejmenším množství acetonu. Vyloučené krystaly oxalátu se odfiltrují.
Stereoisomer Z: teplota tání H-oxalátu: 101 °C, výtěžek: 90 % Stereoisomer E: teplota tání H-oxalátu; 176 °C. výtěžek: 88 %
Sloučeniny uvedené v následující tabulce VI se připraví jedním z výše popsaných postupů.
-29CZ 281936 B6
Tabulka VI
N^O-Q-NR^
| Příkl. č. | li N- | Q | NRqR.7 | r3 | Rj | tepl. tání °C (H-oxalát) | %Z* | % E* |
| 4 | X II N - | ch2ch2 | -N(CH3)2 | H | -ch3 | 116°C | 100 | 0 |
| 5 | X II N - | ch2ch2 | -N(CH3)2 | H | -ch3 | 150 °C | 0 | 100 |
| 6 | X. II N - | ch2ch2 | -N(CH3)2 | H | -ch3 | 124 °C | 57 | 43 |
| 7 | II N - | ch2ch2 | -N(CH3)2 | H | -C(CH3)3 | 127 °C | 100 | 0 |
| 8 | cX cII N - | ch2ch2 | -N(CH3)2 | H | -C(CH3)3 | 151 °C | 0 | 100 |
| 9 | iX c- | ch2ch2 | -N(C2H5)2 | H | 129 °C | 100 | 0 |
CH2CH2
CH2CH2
CH2CH2 ch2ch2
II N -N(C2H5)2
-N O
148 °C
156 °C
169 °C
105 °C
100
100
100
100
-30CZ 281936 B6
Tabulka VI - pokračování
ch2ch2 ch3
-N xch2ch
H
140 °C 100
-N ch3
CH2CH2 xch2ch
H
154 °C
100
CH2CH2 -N(C2H5)2
155 °C
30
144 °C 70 30
142 °C 70 30
CH2CH2
-N(CH3)2
124 °C 100 0
-31 CZ 281936 B6
Tabulka VI - pokračování tepl. tání % Z* °C (H-oxalát)
CH2CH2
CH2CH2
CH2CH2 ch,ch2 ch2ch2 ch2ch2 ch2ch2 ch2ch2 ch2ch2
-N(CH3)2 % E*
144 °C 0
100
-N(CH3)2 h
100 °C 70
-N(CH3)2
-N(CH3)2
-N(CH3)2
78°C 100
182 °C 0
129 °C 70
100
-N(CH3)2 h
-N(CH3)2
-N(CH3)2
155 °C 0
114°C 100
116°C 70
153 °C 100
100
-32CZ 281936 B6
Tabulka VI - pokračování tepl. tání % Z* °C (H-oxalát)
N-
ch2ch2
NRiR,
-N(CH3)2
CH2CH2 -N(CH3)2
CH2CH2 -N(CH3)2
CH2CH2 -N(CH3)2
| oc » N— | CH2CH2 -N(CH3)2 | H |
| O, H’c Íí N- | CH2CH2 -N(CH3)2 | H |
olej (báze)
olej (báze) % E*
164 °C 0
133 °C
151 °C
168 °C
100
100
100
CH2CH2
-N(CH3)2 ch2ch2
-N(CH3)2
H
H
167 °C 70
180 °C 100
-33 CZ 281936 B6
Tabulka VI - pokračování
CH2CH2 -N(CH3)2 h
CH2CH2 -N(CH3)2 h
180 °C
177 °C
100 o
100
CH2CH, -N(CH3)2 H
189 °C
100
CH2CH2 -N(CH3)2 h
201 °C
100
-34CZ 281936 B6
Tabulka VI - pokračování tepl. tání °C (H-oxalát)
Příkl. <A)-C~ č. ||
NQ NR,R2 R3
R4 % Z* % E*
CH2CH2 -N(CH3)2 -ch3
108 °C
10
CH2CH2 -N(CH3)2 -CHs
130 °C
100
CH2CH2 -N(CH3)2 -ch3
103 °C
4
| cX II N- | CH2CH2 -N(CH3)2 | -ch3 | -ch3 |
| X. II N- | CH2CH2 -N(CH3)2 | -ch3 | -ch3 |
| II N - | CH2CH2 -N(CH3)2 | -c2h3 | -c2h5 |
| X, II N- | CH2CH2 -N(CH3)2 | ch3 | -c2h5 |
| X. II N- | CH2CH2 -N(CH3)2 | ch3 | -C2H5 |
CH2CH2 -N(CH3)2
CH2CH2 -N(CH3)2 H
CH2CH2 -N(CH3)2 H
158 °C
160 °C
110°C
121 °C
155 °C
100 0
100
25
4
97
35
170 °C (dihydrát)
100 0
136 °C
100
-35CZ 281936 B6
Tabulka VI - pokračování tepl. tání °C (H-oxalát)
Příkl. <a)-c- Q C. U ||
NNRiR2 R3
R4 % Z* % E*
CH2CH2
-N(CH3)2
132 °C 65 (hemi-hydrát)
130 °C (H-fúmarát)
100
| 61 | II N- | CH2CH2 -N(CH3)2 | ch3 | -0 CH3O |
| 62 | X II | CH2CH2 -N(CH3)2 | H | |
| 63 | N X. II | CH2CH2 -N(CH3)2 | H | |
| 64 | X II N- | CH2CH2 -N(CH3)2 | H | Q OH |
| 65 | II N- | CH2CH2 -N(CH3)2 | H | Q OH |
| 66 | X. II N- | CH2CH2 -N(CH3)2 | H | Q OCjHj |
(báze) (**) (báze) (**) (báze) (**) °C
130 °C °C
100
100
100
100
100
100 + Procentové obsahy isomerů Z a E byly stanoveny kapalinovou vysoce účinnou chromatografií ** 61 : Rf = 0,67 (CH2C12/C2H5OH - 8/2) ** 62 : Rf = 0,64 (CH2C12/C2H5OH - 8/2) ** 63 : Rf = 0,67 (CH2Cl2/C2H5OH - 8/2)
-36CZ 281936 B6
Tabulka VI - pokračování
CH2CH2
ch2ch2
ch2ch2
120 °C
130 °C
146 °C
100 0
100
100 0
N154 °C 0 100
-37CZ 281936 B6
Tabulka VI - pokračování
| Příkl. č. | (a)-c- V II N- | Q |
| 74 | II N - | ch2ch2 |
| 75 | Uí II N - | ch2ch2 |
| 76 | II N - | ch2ch2 |
| 77 | Uč II N - | (CH2)3 |
| 78 | cX II N - | (ch2)3 |
| 79 | II N - | (CH2)3 |
| 80 | X.. II N- | (ch2)2 |
| 81 | II N- | ch2ch2 |
| 82 | X. II N- | ch2ch2 |
NR4R.2 R3 R4
tepl. tání % Z* % E* °C (H-oxalát)
126 °C 964
185°C 199
126°C 982
100 °C 982
167 °C 298
150 °C 991
160 °C 9010
182°C 1090
120 °C 0100
-38CZ 281936 B6
Tabulka VI - pokračování
CH2CH2 ch2ch2
NRtR2
-N(CH3)2
-N(CH3)2
tepl. tání % Z* % E* °C (H-oxalát)
140 °C 100 0
172 °C 0 100
Příklad 83
O-(2-N-methylaminoethyl)-ether [4-(2-chlorfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu] vzorce I: A = thiofen; R3 = (2-chlorfenyl); R4 = H; Q = CH2CH2; R| = CH3; R2 = H
a) O-(2-bromethyl)-ether [4-(2-chlorfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu] vzorce V: A = thiofen; Q = CH2CH2; X = Br; R3 = H; R4 = (2-chlorfenyl)
V 15 ml ethanolu se rozpustí 0,6 g 4-(2-chlorfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-onu a postupně se přidá nejprve 0,3 ml kyseliny octové, pak 0,35 ml pyridinu a 1,1 g hydrobromidu O-(2bromethyl)hydroxylaminu, načež se reakční směs zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po odpaření do sucha se zbytek vyjme ethylacetátem. Tento organický roztok se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá olejovitá kapalina, která se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla.
Výtěžek: 98 %.
Získaný produkt tvoří směs 70 % geometrického isomeru Z a 30 % geometrického isomeru E.
b) Ve 25 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,71 g O-(2-bromethyl)-etheru [4-(2-chlorfenyl)thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu] připraveného podle odstavce a) a roztok se ochladí na teplotu 30 °C, načež se přidá nadbytek (přibližně 10 ekvivalentů) methylaminu, rozpuštěného v 6 ml dimethylformamidu. Reakční směs se udržuje 5 hodin při této teplotě, načež se rozpouštědla oddestilují a olejovitý zbytek se vyjme ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní. H-oxalát připravený klasickým postupem má teplotu tání 159 °C. Získaná sůl je tvořena 75 % isomeru Z a 25 % isomeru E.
Výtěžek: 93 %.
Příklad 84
Levotočivý isomer Z O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-etheru [4-(2-chIorfenyl)-thieno[2,3b]cyklopentan-6-on-oximu]
-39CZ 281936 B6
a) Ve 20 ml acetonu se rozpustí 1,3 g báze získané podle příkladu 21. K roztoku se přidá 10 ml roztoku 0,88 g pravotočivé kyseliny dibenzoylvinné v acetonu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a rozpustí ve 20 ml methanolu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se vzniklá sraženina odfiltruje a znovu rozpustí v co nejmenším množství methanolu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se vzniklá sraženina odfiltruje, čímž se získá I g sole o teplotě tání 161 °C. Z této sole se uvolní báze ve směsi dichlormethanu s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Báze má podobu bezbarvého oleje o hmotnosti 470 mg; Optická otáčivost [a]D = -53,7 (C = 0,918; CH3OH).
H-oxalát, připravený v acetonu, má teplotu tání 123 °C; [a]D = -40,39 (C = 1,114; CH3OH), a hydrochlorid taje při 165 °C; [a]D = -52,37 (C = 1,054; CH3OH).
b) Ve 150 ml acetonu se rozpustí 18 g báze, připravené podle příkladu 2. K roztoku se přidá 20,2 g pravotočivé kyseliny dibenzoylvinné (monohydrát). Vyloučená sraženina se izoluje a třikrát překrystaluje z methanolu, čímž se získá 10 g dibenzoylvinnanu o teplotě tání 161 °C. Po uvolnění báze (5 g) se připraví oxalát, jak je popsáno v odstavci a), ze získariých 5 g oleje. Výtěžek: 79 %. Ta složka, která zahrnuje méně než 1 % isomeru E, je levotočivým enantiomerem isomeru Z.
Příklad 85
Pravotočivý isomer Z O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-etheru [4-(2-chlorfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu]
K acetonovému roztoku, získanému podle příkladu 84 b) se po zahuštění přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Reakční směs se míchá, dekantuje a po vysušení se organická fáze oddělí. Po vysušení se rozpouštědlo z této fáze oddestiluje a olej, zbylý po oddestilování rozpouštědla, se rozpustí ve 100 ml acetonu a přidá se 12,6 g monohydrátu levotočivé kyseliny dibenzoylvinné. Vzniklá sraženina se izoluje á dvakrát překrystaluje z methanolu.
Tím se získá 9 g sole o teplotě tání 161 °C; z ní se uvolní obvyklým postupem báze působením hydrogenuhličitanu sodného ve směsi vody s dichlormethanem; je to olejovitá kapalina mající optickou otáčivost [a]D - + 52,85 (C = 0,852; CH3OH).
H-oxalát, připravený v acetonu, se získá z uvedené směsi ve výtěžku 70 %; jeho teplota tání je 123 °C a optická otáčivost [a]D = + 40,56 (C = 0,965; CH3OH). Teplota tání hydrochloridu je 165 °C a optická otáčivost [cc]d ~ + 52,01 (C = 1,015; CH3OH).
Příklad 86
Levotočivý isomer E O-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-etheru [4-(2-chlorfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu]
V 50 ml n-butanolu se rozpustí 3,2 g levotočivého isomeru Z báze, získaného v příkladu 84. K roztoku se přidá 1.84 g kyseliny methansulfonové a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 85 °C, načež se vlije do téhož objemu vody a přidá se stejný objem ethyletheru. Po oddělení organické fáze se vodná fáze zalkalizuje a extrahuje ethyletherem, čímž se získá výsledný produkt, jehož isomery Z a E se od sebe oddělí vysoce účinnou chromatografií na koloně Porasílu (výrobek firmy Qaters), přičemž jako elučního činidla se použije směsi ethylacetátu s isopropyletherem a triethylaminem (50/50/0,5 obj./obj./obj.).
-40CZ 281936 B6
H-oxalát levotočivého isomeru E, připravený v acetonu, který se takto získá, má teplotu tání 162 °C a optickou otáčivost [oc]d = - 3,56 (C = 1,038; CH3OH).
Příklad 87
Pravotočivý isomer E 0-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-etheru [4-(2-chlorfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oximu]
Provede se částečná isomerace pravotočivého isomeru Z, připraveného podle příkladu 85, postupem popsaným v příkladu 86, a získaná směs se chromatografuje pro získání v záhlaví uvedeného produktu.
Jeho H-oxalát má teplotu tání 162 °C a optickou otáčivost [a]D = + 3,67 (C = 0,952; CH3OH).
V následující tabulce VII jsou uvedeny další stereoisomery izolované prostřednictvím solí jednotlivých enantiomerů kyseliny dibenzoylvinné. Optická otáčivost se stanoví na roztoku v methanolu o koncentraci přibližně rovné 1.
Tabulka VII
N-O-CH2CHz-N(CH3)2
| tepl. tání (H-oxalát) | %Z | %E | [a]D |
| 120 °C | 100 | 0 | +32,6 |
| 120 °C | 100 | 0 | -32,3 |
| 166 °C | 100 | 0 | +126,6 |
-41 CZ 281936 B6
Tabulka VII - pokračování
Příkl. č. R3
Rt tepl. tání % Z % E [a]D (H-oxalát)
| 166 °C | 100 | 0 | -126,6 |
| 109 °C | 100 | 0 | +3,85 |
| 109 °C | 100 | 0 | -4,25 |
| 120 °C | 100 | 0 | +109,7 |
| 120 °C | 100 | 0 | -108,7 |
Příklad 96
Bromid O-(2-N,N,N-trimethylamonioethyl)-etheru [4-(2-chlorfenyl)-thieno[2,3-b]cyklopentan-6on-oximu] vzorce Ia: A = thiofen; Q = CH2CH2; Ri = R2 = R3 = CH3; R3 = H; R4 = (2-chlorfenyl)
0,4 g stereoisomeru Z nebo E O-(2-bromethyl)-etheru [4-(2-chlorfenyl)-thieno[2,3b]cyklopentan-6-on-oximu] (připravených podle příkladu 4a) se suspenduje v 10 ml acetonitrilu, načež se přikape 0,0065 molu trimethylaminu v podobě 25% roztoku ve vodě a pak 15 ml dimethylformamidu. Směs se ponechá 3 dny při teplotě místnosti, načež se těkavé podíly oddestilují a zbytek se vyjme dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří do sucha. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografícky na koloně silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije methanolu. Kvartemí amoniová sůl se získá s výtěžkem vyšším než 90 %.
- stereoisomer Z: amorfní olejovitý produkt, výtěžek = 92 %
- stereoisomer E: teplota tání 201 °C; výtěžek = 91 %.
-42CZ 281936 B6
Průmyslová využitelnost
Ethery oximů thienocvklopentanonů podle vynálezu a jejich sole se váží na biologické receptory serotoninu. Jejich proto možno použít v humánním lékařství pro prevenci nebo léčení různých potíží způsobených hyperstimulací receptorů 5HT3 nebo hypostimulací receptorů 5HT1D endogenním serotoninem.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Ethery oximů thienocvklopentanonů obecného vzorce I (I) ve kterémA představující cyklickou skupinu, nakondenzovanou na cyklopentan, znamená nesubstituovaný nebo alespoň jednou substituovaný thiofenový kruh, přičemž substituenty jsou voleny ze skupiny zahrnující C|_i alkyl, CM alkoxy, halogen, nitro, hydroxy a trifluormethyl, Q znamená alkyienový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů Ri a R> které jsou shodné nebo různé, znamená vodík, Cm alkyl, pyridylethyl, cyklopropyl, nebo oba společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří nasycený dusíkatý heterocyklický kruh o 5 až 7 atomech, obsahující popřípadě další heteroatom O, S nebo N, přičemž tento poslední může být substituován Cm alkylem nebo fenylem, každý ze symbolů R3 a Ri, které jsou shodné nebo různé, znamená vodík, Cm alkyl, C4.s cykloalkyl, trifluormethyl nebo aromatický zbytek fenyl, thienyl nebo furyl, který je popřípadě substituován alespoň jednou Cm alkylovou skupinou, Cm alkoxyskupinou, halogenem, nitroskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, N-(CM)alkylkarbamoylovou skupinou nebo N,N-(Ci_»)-dialkylkarbamoylovou skupinou nebo Cm alkoxykarbonylovou skupinou, nebo R3 a R4 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku.jakož i jejich adiční sole s kyselinou a jejich kvarterní amoniové sole obecného vzorce Ia-43 CZ 281936 B6 (Ia) ve kterémRi. R2, R3. Ri a Q mají výše uvedený význam, X znamená atom halogenu, zejména Cl a Br, nebo SOÚ nebo NOý. a R5 znamená Cm alkyl, přičemž vzorec I zahrnuje všechny geometrické isomery oximu a všechny enantiomery, vzniklé vzhledem k přítomností asymetrických uhlíků, nebo jejich směsi v jakémkoliv poměru.
- 2. Ethery oximů thienocyklopentanonů podle nároku 1, znázorněné obecným vzorcem I, ve kterém A znamená thiofen. Q znamená CH2CH2, každý ze symbolů R a R2 znamená nezávisle na druhém vodík nebo Cm alkyl, a R3 a R* mají význam uvedený v nároku 1.
- 3. Ethery oximů thienocyklopentanonů podle nároku 1, znázorněné obecným vzorcem I, ve kterém A znamená thiofen. Q znamená CH2CH2, každý ze symbolů R, a R2 znamená nezávisle na druhém vodík nebo CH3. a každý ze symbolů R3 a R4 znamená nezávisle na druhém vodík. C1.4 alkyl nebo C4.s cykloalkyl.
- 4. Ethery oximů thienocyklopentanonů podle nároku 1, znázorněné obecným vzorcem I, ve kterém A znamená thiofen. Q znamená CH2CH2, každý ze symbolů Ri a R2 znamená nezávisle na druhém vodík nebo CH3. R3 znamená vodík nebo CH3 a R4 znamená fenyl popřípadě substituovaný Cl. Br, F. OH, OCH3 nebo CH3.
- 5. Ethery oximů thienocyklopentanonů podle nároku 1, znázorněné obecným vzorcem I, ve kterém A znamená thiofen. Q znamená CH2CH2, každý ze symbolů R| a R2 znamená nezávisle na druhém vodík nebo CH3. a R3 a R4 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku.
- 6. Ethery oximů thienocyklopentanonů podle nároků 1 až 5, znázorněné obecným vzorcem I. ve kterém je dvojná vazba v konfiguraci Z.
- 7. Způsob přípravy etherů oximů thienocyklopentanonů obecného vzorce I (O,-44CZ 281936 B6 ve kterémA představující cyklickou skupinu, · nakondenzovanou na cyklopentan, znamená nesubstituovaný nebo alespoň jednou substituovaný thiofenový kruh, přičemž substituenty jsou 5 voleny ze skupiny zahrnující C>4 alkyl. CM alkoxy, halogen, nitro, hydroxy a trifluormethyl, ' Q znamená alky lenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů Ri a R2, které jsou shodné nebo různé, znamená vodík, Cw alkyl, pyridyiethyl, io cyklopropyl. nebo oba společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří nasycený dusíkatý heterocyklický kruh o 5 až 7 atomech, obsahující popřípadě další heteroatom O, S nebo N, přičemž tento poslední může být substituován Cm alkylem nebo fenylem, každý ze symbolů R; a R4, které jsou shodné nebo různé, znamená vodík, Cm alkyl, 15 C4.8 cykloalkyl, trifluormethyl nebo aromatický zbytek fenyl, thienyl nebo furyl, který je popřípadě substituován alespoň jednou Cm alkyiovou skupinou, Cm alkoxyskupinou, halogenem, nitroskupinou. hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, N-Cm alkylkarbamoylovou skupinou nebo N.N-di-(CM) alkylkarbamoylovou skupinou nebo Cm alkoxykarbonylovou 20 skupinou, neboR; a R4 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku,25 jakož i jejich adičních solí s kyselinou a jejich kvarterních solí obecného vzorce la, kde R5 má v nároku 1 uvedený význam, přičemž vzorec I zahrnuje všechny geometrické a optické izomery oximu. čisté nebo ve směsi.vyznačující se tím, že se na keton obecného vzorce II (Π), ve kterém A, R3 a R» maj í výše uvedený význam, působí hydroxylaminem obecného vzorceH2N - OR, kde R znamená skupinu -Q-NRiR2, v níž Ri a R2 mají výše uvedený význam, k přímému získání sloučeniny vzorce I, neboR znamená skupinu -Q-X, v níž Q má výše uvedený význam. a X znamená halogen nebo sulfátový anion, k získání sloučeniny vzorce V-45 CZ 281936 B6 (V), na niž se působí aminem obecného vzorceHNR|R2 nebo NR|R2R5, kde R| a R2 mají výše uvedený význam a R5 znamená Cm alkyl, k získání sloučeniny vzorce I nebo Ia, .10 nebo R znamená vodík k získání oximu, který se pak substituuje na kyslíku buď reakcí se sloučeninou vzorce Y-Q-NRiR2 za získání sloučeniny vzorce I, nebo reakcí se sloučeninou vzorce Y-Q-X, čímž se získá sloučenina vzorce V, na niž se pak působí aminem vzorce HNR,R2, přičemž Rb R2 a Q mají výše uvedený význam a Y a X znamenají halogen, načež se získaná sloučenina popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
- 8. Způsob přípravy etherů oximů thienocyklopentanonů obecného vzorce I20 ( I ), ve kterémA představující cyklickou- skupinu, nakondenzovanou na cyklopentan, znamená25 nesubstituovaný nebo alespoň jednou substituovaný thiofenový kruh, přičemž substituenty jsou voleny ze skupiny zahrnující C|4 alkyl, CM alkoxy, halogen, nitro, hydroxy a trifluormethyl,Q znamená alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku,30 každý ze symbolů R| a R2, které jsou shodné nebo různé, znamená vodík, Cw alkyl, pyridylethyl či cyklopropyl, nebo oba společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří nasycený dusíkatý heterocyklický kruh o 5 až 7 atomech, obsahující popřípadě další heteroatom O, S nebo N, přičemž tento poslední může být substituován Cm alkylem nebo fenylem,35 každý ze symbolů R3 a Rj, které jsou shodné nebo různé, znamená vodík, Cm alkyl, C4.8 cykloalkyl, trifluormethyl nebo aromatický zbytek fenyl, thienyl nebo furyl. který je popřípadě substituován alespoň jednou Cm alkylovou skupinou, Cm alkoxyskupinou, halogenem, nitroskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, N-Cm alkylkarbamo40 ylovou skupinou, N,N-(CM)-dialkylkarbamoylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, nebo-46CZ 281936 B6R3 a R4 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí s kyselinou a jejich kvartemích amoniových solí, přičemž vzorec I zahrnuje všechny jejich různé isomery, čisté nebo ve směsi, vyznačující se tím, že se na keton obecného vzorce IIO (Π) ve kterém A, R3 a R4 mají výše uvedený význam, působí etherem oximu obecného vzorce VII ( VII), ve kterém Q, Rt a R2 mají výše uvedený význam a každý ze symbolů Ra a Rb znamená Cw alkyl, v podmínkách transoximační reakce, načež se získaná sloučenina popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
- 9. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo kurativní léčení zdravotních potíží vyplývajících z hyperstimulace receptorů 5HT3 nebo z hypostimulace receptorů 5HT1D endogenním serotoninem, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje jeden z etherů oximů thienocyklopentanonů podle nároků 1 až 6.
- 10. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo kurativní léčení migrény, vyznačující se t í m , že jako účinnou složku obsahuje jeden z etherů oximů thienocyklopentanonů podle nároků 1 až 6.
- 11. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo kurativní léčení deprese, vyznaující se tím, že jako účinnou složku obsahuje jeden z etherů oximů thienocyklopentanonů podle nároků 1 až 6.
- 12. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo kurativní léčení stavů úzkosti, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje jeden z etherů oximů thienocyklopentanonů podle nároků 1 až 6.
- 13. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo kurativní léčení schizofrenie, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje jeden z etherů oximů thienocyklopentanonů podle nároků 1 až 6.
- 14. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo kurativní léčení zdravotních potíží se schopností poznávání, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje jeden z etherů oximů thienocyklopentanonů podle nároků 1 až 6.-47CZ 281936 B6
- 15. Farmaceuticky prostředek pro prevenci nebo kurativní léčení zdravotních potíží následkem střevní motility, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje jeden z etherů oximů thienocyklopentanonů podle nároků 1 až 6.5
- 16. Farmaceuticky prostředek pro prevenci nebo kurativní léčení nutkání ke zvracení následkem protirakovinové radiotherapie nebo chemotherapie, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje jeden z etherů óximů thienocyklopentanonů podle nároků 1 až 6.
- 17. Farmaceutický prostředek při léčení zdravotních potíží následkem požívání drog, io vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje jeden z etherů oximů thienocyklopentanonů podle nároků 1 až 6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9111822 | 1991-09-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ291892A3 CZ291892A3 (en) | 1993-04-14 |
| CZ281936B6 true CZ281936B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=9417295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922918A CZ281936B6 (cs) | 1991-09-25 | 1992-09-23 | Ethery oximů thieno-cyklopentanonů, jejich sole, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5252749A (cs) |
| EP (1) | EP0534856B1 (cs) |
| JP (1) | JP3162822B2 (cs) |
| KR (1) | KR100199848B1 (cs) |
| AR (1) | AR248275A1 (cs) |
| AT (1) | ATE157360T1 (cs) |
| AU (1) | AU652072B2 (cs) |
| BR (1) | BR9203744A (cs) |
| CA (1) | CA2079016A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281936B6 (cs) |
| DE (1) | DE69221802T2 (cs) |
| DK (1) | DK0534856T3 (cs) |
| ES (1) | ES2108098T3 (cs) |
| FI (1) | FI106458B (cs) |
| GR (1) | GR3025335T3 (cs) |
| HU (1) | HU218204B (cs) |
| IL (1) | IL103106A (cs) |
| MX (1) | MX9205390A (cs) |
| NO (1) | NO301327B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ244452A (cs) |
| PH (1) | PH30225A (cs) |
| RU (1) | RU2060253C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA927318B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997044062A1 (en) * | 1996-05-23 | 1997-11-27 | Alcon Laboratories, Inc. | The use of 5-ht1b/1d agonists to treat ocular pain |
| FR2765107B1 (fr) * | 1997-06-26 | 2000-03-24 | Sanofi Sa | Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil |
| DE60208683T2 (de) * | 2001-08-01 | 2006-11-02 | Basell Polyolefine Gmbh | Verfahren zur herstellung von heterocyclischen pentalen derivaten |
| US7432328B2 (en) * | 2005-06-14 | 2008-10-07 | Univation Technologies, Llc | Enhanced ESCR bimodal HDPE for blow molding applications |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE371190B (cs) * | 1972-03-24 | 1974-11-11 | Kabi Ab | |
| US3301874A (en) * | 1963-12-26 | 1967-01-31 | Sam Joseph | Thienocyclopentanone antibacterial agents |
| SE371193B (cs) * | 1972-03-24 | 1974-11-11 | Kabi Ab | |
| US4154740A (en) * | 1976-03-23 | 1979-05-15 | American Cyanamid Company | Substituted tetrahydrobenzothiophenes and method of preparation thereof |
| FR2471980A1 (fr) * | 1979-12-21 | 1981-06-26 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'amino-1 propanol-2, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2567125B1 (fr) * | 1984-07-09 | 1986-12-05 | Lipha | Acides dihydro-5,6-4h-cyclopenta (b) thiophenecarboxylique-6, procedes de preparation et medicaments les contenant |
| FR2639942B1 (fr) * | 1988-12-02 | 1991-03-29 | Sanofi Sa | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1992
- 1992-09-08 IL IL103106A patent/IL103106A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 PH PH44908A patent/PH30225A/en unknown
- 1992-09-16 AU AU24548/92A patent/AU652072B2/en not_active Ceased
- 1992-09-22 AR AR92323223A patent/AR248275A1/es active
- 1992-09-23 NZ NZ244452A patent/NZ244452A/en unknown
- 1992-09-23 CZ CS922918A patent/CZ281936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 MX MX9205390A patent/MX9205390A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 US US07/954,530 patent/US5252749A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-24 RU SU925052821A patent/RU2060253C1/ru active
- 1992-09-24 FI FI924281A patent/FI106458B/fi active
- 1992-09-24 ES ES92402627T patent/ES2108098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-24 ZA ZA927318A patent/ZA927318B/xx unknown
- 1992-09-24 HU HU9203050A patent/HU218204B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-24 DE DE69221802T patent/DE69221802T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-24 AT AT92402627T patent/ATE157360T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-24 DK DK92402627.1T patent/DK0534856T3/da active
- 1992-09-24 JP JP25506992A patent/JP3162822B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-24 CA CA002079016A patent/CA2079016A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-24 EP EP92402627A patent/EP0534856B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-24 NO NO923720A patent/NO301327B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-25 BR BR9203744A patent/BR9203744A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-25 KR KR1019920017585A patent/KR100199848B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-11 GR GR970402977T patent/GR3025335T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9205390A (es) | 1993-05-01 |
| AR248275A1 (es) | 1995-07-12 |
| EP0534856A1 (fr) | 1993-03-31 |
| NZ244452A (en) | 1994-08-26 |
| CZ291892A3 (en) | 1993-04-14 |
| KR930006001A (ko) | 1993-04-20 |
| NO923720D0 (no) | 1992-09-24 |
| DE69221802D1 (de) | 1997-10-02 |
| KR100199848B1 (ko) | 1999-06-15 |
| ATE157360T1 (de) | 1997-09-15 |
| NO301327B1 (no) | 1997-10-13 |
| CA2079016A1 (en) | 1993-03-26 |
| IL103106A0 (en) | 1993-02-21 |
| ZA927318B (en) | 1994-03-24 |
| FI924281L (fi) | 1993-03-26 |
| NO923720L (no) | 1993-03-26 |
| BR9203744A (pt) | 1994-03-29 |
| GR3025335T3 (en) | 1998-02-27 |
| FI924281A0 (fi) | 1992-09-24 |
| PH30225A (en) | 1997-02-05 |
| DK0534856T3 (da) | 1998-04-20 |
| EP0534856B1 (fr) | 1997-08-27 |
| DE69221802T2 (de) | 1998-04-02 |
| IL103106A (en) | 1998-06-15 |
| HU218204B (hu) | 2000-06-28 |
| AU652072B2 (en) | 1994-08-11 |
| US5252749A (en) | 1993-10-12 |
| HUT62876A (en) | 1993-06-28 |
| HU9203050D0 (en) | 1992-12-28 |
| RU2060253C1 (ru) | 1996-05-20 |
| FI106458B (fi) | 2001-02-15 |
| ES2108098T3 (es) | 1997-12-16 |
| AU2454892A (en) | 1993-04-01 |
| JP3162822B2 (ja) | 2001-05-08 |
| JPH05213932A (ja) | 1993-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6135986B2 (cs) | ||
| PT701819E (pt) | Novas composicoes contendo sertralina e um agonista ou antagonista de receptor de 5-ht1d | |
| JPH02503317A (ja) | 化合物 | |
| JPH02262552A (ja) | プロペノンオキシムエーテル類、その製造方法、並びにこれを含有する調剤組成物 | |
| JPH08109169A (ja) | 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質 | |
| JP2506263B2 (ja) | 新規ベンズイミダゾ―ル化合物 | |
| CZ657890A3 (cs) | Chromanový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| HU221184B1 (en) | Process for producing 8-izoxazolyl-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 5-izoxazolyl-3-aminochromans and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH09512542A (ja) | Ｄ▲下４▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体 | |
| JP2002507988A (ja) | 化合物 | |
| JPH11508280A (ja) | 三環式アミノアルキルカルボキサミド；新規なドーパミンｄ▲下３▼受容体サブタイプに特異的なリガンド | |
| JP2002533332A (ja) | 治療活性化合物としてのスルホニルオキサゾールアミン成分 | |
| EP0885883B1 (en) | Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof | |
| JP2004512364A (ja) | 中枢神経系疾患の治療のためのスルホンアミド | |
| CZ281936B6 (cs) | Ethery oximů thieno-cyklopentanonů, jejich sole, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| JPH0337549B2 (cs) | ||
| JP2002534421A (ja) | １−フェニル−４−（１−［２−アリール］シクロプロピル）メチルピペラジン：ドーパミン受容体リガンド | |
| JPS6377882A (ja) | ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，７−メタノ−１，５−（もしくは−１，４−）ベンゾキサゾニン、その製法及び該化合物を含有する鎮痛剤 | |
| JP4563817B2 (ja) | インドール誘導体およびその５−ｈｔ配位子としての使用 | |
| EP0322391B1 (en) | New phenylalkylamine derivatives | |
| FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU201036B (en) | Process for production of derivatives of ethanon-oxim and medical compositions containing them as active substance | |
| CZ289526B6 (cs) | (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy | |
| FR2691462A1 (fr) | Nouveaux dérivés du benzimidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010923 |