JPH06100485A - 新規なアルケン誘導体の製造法 - Google Patents

新規なアルケン誘導体の製造法

Info

Publication number
JPH06100485A
JPH06100485A JP4289137A JP28913792A JPH06100485A JP H06100485 A JPH06100485 A JP H06100485A JP 4289137 A JP4289137 A JP 4289137A JP 28913792 A JP28913792 A JP 28913792A JP H06100485 A JPH06100485 A JP H06100485A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
yield
mixture
diphenyl
reference example
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP4289137A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0678257B2 (ja
Inventor
Reijo J Toivola
レイヨ・ヨハニ・トイボラ
Arto J Karjalainen
アルト・ヨハンネス・カルヤライネン
Kauko O A Kurkela
カウコ・オイバ・アンテロ・クルケラ
Marja-Liisa Soderwall
マルヤ−リーサ・セーデルベール
Lauri V M Kangas
ラウリ・ベイツコ・マツチ・カンガス
Guillermo L Blanco
ギユイレルモ・ルイス・ブランコ
Hannu K Sunduiqst
ハンヌ・カレルボ・スンドクイスト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Farmos Yhtyma Oy
Original Assignee
Farmos Yhtyma Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FI821879A external-priority patent/FI67538C/fi
Priority claimed from GB08218414A external-priority patent/GB2126576B/en
Application filed by Farmos Yhtyma Oy filed Critical Farmos Yhtyma Oy
Publication of JPH06100485A publication Critical patent/JPH06100485A/ja
Publication of JPH0678257B2 publication Critical patent/JPH0678257B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/128—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by alcoholysis
    • C07C29/1285—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by alcoholysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/373—Halogenated derivatives with all hydroxy groups on non-condensed rings and with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（II）： （式中、ｎは０または１〜４；Ｒ１，Ｒ２はH ，OH、炭
素数１〜４のアルコキシ基、ベンジルオキシ基またはメ
トキシメトキシ基；Ｒ３はH ，OH、ハロゲン原子、炭素
数１〜４のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシ
メトキシ基等）で示される化合物のヒドロキシル基を脱
水し、かつ置換してなる式（Ｉ）： で示される化合物の製造法。 【効果】 式（Ｉ）の化合物、その毒性のない薬理学的
に許容しうる塩またはエステルはエストロゲン活性、抗
エストロゲン活性、プロゲステロン活性、抗腫瘍活性な
どの有用な薬理作用を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明はアルケン誘導体またはそ
の薬理学的に許容しうる塩またはエステルの製造法に関
する。 【０００２】さらに詳しくは、本発明は式（II）： 【０００３】 【化５】 【０００４】（式中、ｎは０また１〜４；Ｒ1 およびＲ
2 は同じかまたは異なりH 、OH、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシメトキシ基；
Ｒ3 はH 、OH、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキ
シ基、ベンジルオキシ基、メトキシメトキシ基、または
式： 【０００５】 【化６】 【０００６】（式中、ｍは１または２、Ｒ6 およびＲ7
は同じかまたは異なりH または炭素数１〜４のアルキル
基であるか、あるいは 【０００７】 【化７】 【０００８】が窒素原子を含有する３〜６員環異項環を
形成しうる基である）で示される基；ただし(a) ｎが０
のばあい、Ｒ2 とＲ3 は同時にH またはメトキシ基には
ならない、(b) ｎが０のばあい、Ｒ3 はハロゲン原子以
外である、および(c) ｎが１のばあいＲ1 、Ｒ2 および
Ｒ3 は同時にH にはならない）である）で示される化合
物のヒドロキシル基を脱水し、かつ置換してなる式
（Ｉ）： 【０００９】 【化８】 【００１０】（式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同
じ）で示される化合物の製造法に関する。 【００１１】本発明の製造法によってえられる化合物の
特徴のひとつは、トリフェニルエテン骨格のアルキル側
鎖の末端についている官能基にある。 【００１２】本発明の製造法によってえられる式（Ｉ）
で示される化合物のなかで好ましいものは、Ｒ1 、Ｒ2
またはＲ3 の少なくともひとつがOH、メトキシ基、エト
キシ基または 【００１３】 【化９】 【００１４】（式中、ｍ、Ｒ6 およびＲ7 は前記と同
じ）で示される基を有しているものである。 【００１５】Ｒ6 および（または）Ｒ7 が炭素数１〜４
のアルキル基であるばあいは、メチル基またはエチル基
であることが好ましい。また 【００１６】 【化１０】 【００１７】が異項環を形成するばあいは、Ｒ6 および
（または）Ｒ7 はたとえばアジリジニル基、ピロリジニ
ル基、ピペリジノ基またはモルホリノ基であることが好
ましい。またn の値としては１または２が好ましい。 【００１８】本発明の製造法によってえられる化合物の
なかで好ましいものとしては、4-ブロモ-1- フェニル-
1,2- ビス（4-ヒドロキシフェニル)-1-ブテン、4-クロ
ロ-1,2- ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エ
トキシ] フェニル]-1-ブテン、4-クロロ-1,2- ジフェニ
ル-1-[4-[2-(1-アジリジニル）エトキシ] フェニル]-1-
ブテン、4-ブロモ-1,2- ジフェニル-1-[4-[2-(1-ピロリ
ジニル）エトキシ] フェニル]-1-ブテン、4-ブロモ-1,2
- ジフェニル-1-[4-[2-N,N- ジメチルアミノ）エトキ
シ] フェニル]-1-ブテン、4-クロロ-1,2- ジフェニル-1
-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ブテンがあげられる。 【００１９】本発明の製造法によってえられる化合物は
（Ｚ）- 異性体および（Ｅ）- 異性体およびその混合物
を含むものである。 【００２０】本発明は式（Ｉ）で示される化合物の有機
酸または無機酸、たとえばクエン酸、塩酸との薬理学的
に許容しうる塩の製造法に関する。本発明はさらに４級
アンモニウム塩、たとえばアミノ置換化合物から作られ
るN-オキシドのみならずメソイオダイド(methoiodid
e）、ベンゾクロライドなどの塩の製造法も含む。 【００２１】本発明は無機塩基、たとえば水酸化ナトリ
ウムでフェノール誘導体を処理することによって作られ
る薬理学的に許容しうる塩の製造法を含む。本発明はさ
らに、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸、たとえば
酢酸、安息香酸でフェノール誘導体を処理して作られる
エステルの製造法を含む。 【００２２】本発明の製造法によってえられた化合物
は、エストロゲン（estrogenic）作用、抗エストロゲン
（antiestrogenic）作用またはプロゲスタン（progesta
nic)作用を有するため、薬理学的に有用である。したが
って、本発明の製造法によってえられた化合物のなかで
もエストロゲン、抗エストロゲンまたはプロゲスタン活
性の優れているものが医薬として有用である。 【００２３】本発明の製造法によってえられた化合物は
ホルモン依存性の腫瘍に対して有用であり、とくに乳癌
の治療に有用である。 【００２４】本発明によれば、 【００２５】 【化１１】 【００２６】（式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記
と同じ）で示されるトリフェニルジオールを、たとえば
水の存在下または乾燥状態下で適当な酸触媒によって脱
水し、反応条件およびｎの値によって、式（Ｘ）： 【００２７】 【化１２】 【００２８】または式（XI）： 【００２９】 【化１３】 【００３０】（式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記
と同じ）で示されるトリフェニルシクロ- オキサ- アル
カンまたはトリフェニルアルケノールあるいはそれらの
混合物がえられて、これを種々の方法で式（Ｉ）： 【００３１】 【化１４】 【００３２】（式中、ｎ、hal 、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3
は前記と同じ）で示されるハロゲン化トリフェニルとす
ることができる。 【００３３】トリフェニルアルケン誘導体の二重結合が
形成される際、（Ｚ）- 異性体と（Ｅ）- 異性体の混合
物がえられる。その際、適当な反応条件を選べば、どち
らか一方の異性体に富む混合物をうることができる。反
応条件は、等量の（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体が形成さ
れるように選ぶこともできる。 【００３４】トリフェニルジオール（II）からトリフェ
ニルシクロ- オキサ- アルカンを作るばあいは、（RR、
SS)-エナンチオマーペアからは（RR、SS)-エナンチオマ
ーペアのみがえられ、（RS、SR)-エナンチオマーペアか
らは（RS、SR)-エナンチオマーペアと（RR、SS)-ペアの
混合物がえられる。 【００３５】純粋な（RR、SS)-および（RS、SR)-エナン
チオマーペアのみならず（Ｚ）- および（Ｅ）- 異性体
も、異性体の混合物から分画（fractional）結晶化、分
画（fractional）分割、クロマトグラフィーまたはそれ
らの組合せによって単離しうる。（RR、SS)-および（R
S、SR)-エナンチオマーペアと同様にアミンの（Ｚ）-お
よび（Ｅ）- 異性体も、異性体の混合物中から元の化合
物が遊離の塩基のばあいも塩の形をしているばあいも、
単離しうる。 【００３６】したがって、フェノールが遊離酸のばあい
も塩の形をしていても、フェノールの異性体およびエナ
ンチオマーを単離しうる。 【００３７】アミン塩は有機酸または無機酸、たとえば
クエン酸または塩酸とアミンを反応させることによって
えられる。 【００３８】本発明の製造法によってえられる化合物の
４級アンモニウム塩は、アミンをアルキル化剤、たとえ
ばヨウ化メチルまたは塩化ベンジルと反応させることに
よってえられる。またN-オキシドは、アミンを適当な酸
化剤、たとえば過酸化水素と反応させることによってえ
られる。 【００３９】フェノールの塩は、フェノールを無機酸、
たとえば水酸化ナトリウムと反応させることによってえ
られる。さらに、フェノールのエステルは、フェノール
を脂肪族カルボン酸または芳香族カルボン酸、対応する
酸クロリドまたは酸無水物と反応させることによってえ
られる。 【００４０】本発明の製造法によってえられる式（Ｉ）
で示される化合物、その毒性のない薬理学的に許容しう
る塩またはエステルはエストロゲン活性、抗エストロゲ
ン活性、プロゲステロン活性、抗腫瘍活性などの有用な
薬理作用を示す。 【００４１】式（Ｉ）で示される化合物の異性体、その
毒性のない薬理学的に許容しうる塩またはエステル、あ
るいはそれらの混合物は非経口、経口または静脈注射で
投与される。一般的には、かかる誘導体の効果を有する
量を適当な医薬用のキャリアーと組合せて用いる。ここ
でいう「効果を有する量」とは好ましくない副作用をひ
きおこさずに目的とする薬理活性を有する量のことであ
る。個々のばあいにおける正確な投与量は、多くの因
子、たとえば投与方法、投与される哺乳動物の種類、誘
導体が投与されるときの状態などによって変わるもので
あり、もちろん投与される誘導体の構造によっても変わ
るものである。 【００４２】本発明の製造法によってえられる誘導体と
ともに一般的に用いられる医薬用のキャリアーは固体状
でも液体状でもよく、ふつう投与経路を考慮して選ばれ
る。したがって、たとえば固体のキャリアーとしては、
乳糖、蔗糖、ゼラチン、寒天などがあげられ、液体のキ
ャリアーとしては水、シロップ、ピーナッツ油、オリー
ブ油などがあげられる。そのほかにも、当該分野の熟練
者に公知の適当なキャリアーを用いてもよい。本発明の
誘導体とキャリアーを組合せて種々の許容しうる形、た
とえば錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、エマルジョン
剤、パウダー剤などの形にしてもよい。 【００４３】本発明の製造法によってえられる誘導体の
エストロゲンリセプターに対する親和性をラットの子宮
シトソル（uterus cytosol）において 3H でラベルした
17-β- エストラジオールと競合する供試化合物の活性
を測定して調べた。すなわち、インキュベーション後、
リセプターに結合しているリガンドとリセプターに結合
していないリガンドとを公知のデキストラン- チャーコ
ール法（コーレンマン、エス・ジー：「エストロゲンの
比較結合親和性とそのエストロゲン能力との関係」、ス
テロイズ13、163 〜177 (1969)(Korenman,S.G.：“Comp
arative binding affinity of estrogens and its rela
tion to estrogenic potency”,Steroids 13、163 〜17
7(1969))によって分離した。 【００４４】in vivo でのエストロゲン- 抗エストロゲ
ン（プロゲステロン）作用をつぎに示す方法によって調
べた。 【００４５】供試化合物をゴマ油に懸濁し、生後21日の
未成熟マウスに３日間連続して皮下投与して、供試化合
物のエストロゲン作用を調べた。投与後４日に被験動物
を殺し、子宮の重量を測った。正の対照（positive con
trol）として用いたエストラジオールは子宮の重量を増
加せしめ、子宮の重量は供試化合物のエストロゲン作用
と相関関係があった。 【００４６】供試化合物の抗エストロゲン作用を前記エ
ストロゲン作用のばあいと同様にして未成熟マウスを用
いて調べた。このばあいは、エストロゲンによってひき
おこされる子宮重量の増加を阻害する作用もみとめられ
た。 【００４７】供試化合物のプロゲステロン作用を前記エ
ストロゲン作用のばあいと同様にして調べた。子宮重量
を減少させる作用のあるメドロキシ- プロゲステロンア
セテートを比較例として用いた。 【００４８】供試化合物の抗腫瘍作用をつぎに示すよう
にin vitroで検討した。 【００４９】MCF-7 細胞株(MCF-7 cell line)(エストロ
ゲン依存性として知られるヒトの乳腺癌）の成長をエス
トラジオール、メドロキシプロゲステロンアセテートま
たは供試化合物の存在下または不存在下に調べた。また
供試化合物とエストラジオールの組合せおよび供試化合
物とメドロキシプロゲステロンアセテートの組合せにつ
いても同様にして検討した。インキュベーション後４時
間、24時間および48時間に生存している細胞数をバイオ
ルミネッセンス法(bioluminescence assay)(細胞内のAT
P 定量法）によって測定した。 【００５０】DMBAによってひきおこされるラット乳腺
癌、移植可能な乳腺癌および卵巣腺癌、移植可能な前立
腺鱗状細胞癌に対する供試化合物の抗腫瘍作用をin viv
o でつぎに示す方法にしたがって検討した。 【００５１】35〜40日齢のメスのラットにDMBAを用いて
乳腺癌を誘発させた。触知可能な腫瘍が出現してから供
試化合物を投与した。２週間に１回、腫瘍の大きさおよ
び数を測定した。溶媒を投与した対照群と供試化合物投
与群の腫瘍の大きさを比較した。 【００５２】その他の腫瘍に対する作用は、移植可能な
子宮肉腫を移植したマウスまたは移植可能な前立腺癌を
移植したラットに胃消息子（stomach tube）によって供
試化合物を投与して検討した。投与は毎日または１週間
に２回行ない、被験動物としては体重約20ｇのメスのNM
RIマウス、体重約 200ｇのオスのフイッシャー（Fische
r) 344ラットを用いた。またエストラムスチンホスフェ
ート（Estramustine phosphate）を正の対照として用い
た。 【００５３】DMBAによってひきおこされた肉腫の細片を
健康な成熟したメスのラットに皮下接種することによっ
て移植可能なラット乳腺癌が発生した。発生した腫瘍の
うち悪性の成長を示したものを選んでつぎの移植に用い
た。他の移植可能な腫瘍は洗浄した細胞浮遊液として皮
下接種した（107 個細胞／被験動物）。 【００５４】デキストラン- チャーコール法によって供
試化合物のエストロゲン- リセプターに対する親和性を
調べた結果、本発明の化合物はエストロゲン- リセプタ
ーに対して優れた親和性を有していた。結果を表１に示
す。 【００５５】 【表１】 【００５６】表１中における親和性とは 3H でラベルし
たエストラジオールと供試化合物がエストロゲン- リセ
プターとの結合で競合するばあいに50％の競合（阻害）
をおこす供試化合物の濃度であり、表示した記号の意味
は下記のとおりである。 【００５７】 ＋＋＋ 10-6M(阻害）〜10-7M(弱い親和性） ＋＋ 10-5M(〃 ）〜10-6M( 〃 ） ＋ 10-4M(〃 ）〜10-5M( 〃 ） ± 10-4M でも明白な阻害が認められない 本発明の製造法によってえられた式（Ｉ）の化合物のエ
ストロゲン作用は、未成熟マウスの子宮重量増加能力に
よって測定したばあい正の対照として用いたエストラジ
オールに比して常にはるかに劣っていた。化合物７およ
び13のin vivoのエストロゲン作用はより高い濃度にお
いてのみ観察され、また化合物７、13を投与したばあい
の作用はエストラジオールを0.05mg/kg 投与したばあい
の約50％であった。 【００５８】化合物７、13および15は、未成熟マウスの
子宮重量増加を惹起するエストラジオールを阻害する能
力で測定したばあい抗エストロゲン作用を有していた。
また化合物７は 0.5mg/kg で、化合物13および15は５mg
/kg でマウスの子宮におけるエストラジオール作用をそ
れぞれ27％、25％および25％阻害した。 【００５９】前記と同様にして供試化合物のプロゲステ
ロン作用を測定した。正の対照として用いたメドロキシ
プロゲステロンアセテートは未成熟マウスの子宮重量の
増加を40％まで阻害した。 【００６０】抗エストロゲン作用とエストロゲン作用を
有する化合物７はプロゲステロン作用も有していること
がわかり、検討したうちの最も低い濃度でメドロキシプ
ロゲステロンのわずかな阻害をひきおこした。 【００６１】表２に叙上のごとくして求めたエストロゲ
ン作用／抗エストロゲン作用およびプロゲステロン作用
をまとめて示す。表中の％はマウスの子宮重量の増加ま
たは減少率を示し、供試化合物No. は表１のものに対応
する。 【００６２】 【表２】【００６３】本発明の製造法によってえられた式（Ｉ）
の化合物の抗腫瘍作用を、in vitroではMCF-7(ヒト乳腺
癌細胞株）を用いて試験し、invivoではDMBAによって惹
起されるラット乳腺癌、ラット卵巣腫瘍、ラット前立腺
癌およびマウス子宮肉腫を用いて試験して調べた。 【００６４】in vitroの試験結果を表３に示す。なお、
表３中において、抗腫瘍作用はIC50（細胞の成長を50％
阻害する供試化合物の濃度）で示し、供試化合物No. は
表１と同じであり、また記号の示す意味は下記のとおり
である。 【００６５】 ＋＋＋ 10-6〜５×10-6M ＋＋ ５×10-6〜10-5M ＋ 10-5〜５×10-5M − ５×10-5M 以上 【００６６】 【表３】 【００６７】表３に示したごとく、供試化合物はいずれ
も in vitro でMCF-7 に対して非常に強い抗腫瘍作用を
示し、化合物濃度が増加するにつれて、各化合物で細胞
の死亡がみとめられた。 【００６８】in vivo での化合物７のDMBAによって惹起
されるラット乳腺癌に対する抗腫瘍作用を試験した。化
合物７については、１〜30mg/kg 投与で抗腫瘍作用を示
した。用いた投与量のうち最大のものについては、腫瘍
の成長が止まった。結果を表４に示す。ただし、表４中
において、腫瘍サイズとは腫瘍の（幅）×（高さ）の値
であり、成長速度とは投与第１日目の腫瘍サイズと測定
日の腫瘍サイズとの差である。 【００６９】 【表４】【００７０】前記と同様にしてDMBAで惹起される乳腺癌
に対する抗腫瘍作用について、化合物13においても化合
物７よりは劣るが抗腫瘍作用がみとめられた。 【００７１】化合物７に関して、ラット卵巣癌およびマ
ウス子宮肉腫に対する抗腫瘍作用を前記と同様にして調
べた。化合物７の 100mg/kg を投与後２週間に、マウス
子宮肉腫のサイズが対照に比して30％減少し、５mg/kg
を投与後10日にラット卵巣癌のサイズが対照に比して20
％減少した。 【００７２】叙上の種々の試験で用いた供試化合物の急
性毒性はマウスに経口投与したばあいのLD50値で1000〜
3200mg/kg であった。また成人に対する１日の投与量は
10〜200mgが適当である。 【００７３】つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。なお、以下の実施例において、 1H-NMR
スペクトルはパーキン- エルマー社製R24Aまたはブルカ
ー社製WP80DSを用い、TMS を内部標準として測定し、化
学シフトはδ値(ppm）で示した。また小文字s 、d 、t
およびm はそれぞれ一重線、二重線、三重線および多重
線を示し、これらのうしろに水素原子の数を示した。マ
ススペクトルはクラトス社製MS80RFを用いて、ダイレク
トインレット、イオン化電圧70eVで測定した。 【００７４】参考例１ （4-[(テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ]-1,2-ジフ
ェニルブタン-1- オンの製造）19.6ｇのデオキシベンゾ
イン、ブロモエタノールで保護された20.9ｇのテトラヒ
ドロピラン-2- イルエーテル、 1.0ｇのTEBAC および50
mlの48％水酸化ナトリウム溶液を含有する混合物を75℃
で２時間撹拌した。水を加え生成物をトルエン中に抽出
した。そのトルエン溶液を水で洗浄し硫酸ナトリウムに
て乾燥した。最後に溶媒を蒸発した。収量は定量的であ
ったがその油状生成物はO-アルキル化生成物を約20％含
有していた。 【００７５】参考例２ (a) （4-[(テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ]-1,1,
2-トリフェニルブタン-1- オールの製造） まずグリニャールコンプレックスを、25mlの乾燥テトラ
ヒドロフラン中の 3.6ｇのマグネシウム屑を50mlの乾燥
テトラヒドロフラン中の23.6ｇのブロモベンゼンと反応
を起こさせることにより乾燥条件下で製造した。ついで
75mlの乾燥テトラヒドロフラン中の参考例１でえた蒸発
残渣を加えた。その反応混合物を２時間還流した。かく
してえられた反応混合物を冷却したのち、塩化アンモニ
ウムの飽和溶液中に一気に加えた。振盪したのち、その
有機層を分離した。抽出をエーテルで繰返した。かくし
てえられた有機層を１つにして硫酸ナトリウムで乾燥し
た。最後に溶媒を蒸発した。 【００７６】(b) （1,1,2-トリフェニルブタン-1,4- ジ
オールの製造） 上記ステップ(a) でえた蒸発残渣を 400mlの無水エタノ
ール、10ｇの濃硫酸および75mlの水を含有する混合物に
溶解した。その混合物を室温で２時間撹拌した。かくし
てえられた溶液を2Mの水酸化ナトリウム溶液で中和した
のち、エタノールを蒸発した。残渣に水を加えた。つい
でかくしてえられた生成物を酢酸エチル中に抽出した。
その酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
蒸発した。えられた生成物をトルエンから再結晶した。
収量は16.5ｇ（デオキシベンゾインからの収率52％）、
融点は 185〜 187℃であった。 【００７７】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：2.06(2H 、q)、3.33(2H 、t)、3.92(1H 、
t)、4.76(2H 、s)、6.85〜7.45(13H、m)、7.68(2H 、d
d) (c)(2,2,3-トリフェニルテトラヒドロフランの製造） まず31.8ｇの1,1,2-トリフェニルブタン-1,4- ジオール
を 400mlの無水エタノール、10mlの濃硫酸および75mlの
水を含有する混合物に溶解した。ついでその混合物を45
℃で３時間撹拌した。かくしてえられた溶液を2Mの水酸
化ナトリウム溶液で中和したのち、エタノールを蒸発し
た。残渣に水を加え、生成物をトルエン中に抽出した。
そのトルエン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸
発した。エタノールから再結晶を行なった。生成物の収
量は26.4ｇ（収率88％）、融点は112〜 113℃であっ
た。 【００７８】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.90〜2.60(2H 、m)、3.85〜4.55(3H 、m)、
6.90〜7.45(13H、m)、7.63(2H 、dd) 参考例３ (a) （4-アセトキシ-1,1,2- トリフェニル-1- ブテンの
製造） まず30.0ｇの2,2,3-トリフェニルテトラヒドロフランを
125mlの酢酸に溶解したのち、臭化水素を40％含有する
酢酸25mlを加えた。その混合物を75℃で１時間撹拌し
た。溶媒を蒸発し、1Mの炭酸ナトリウム溶液を過剰に加
えた。生成物をトルエン中に抽出した。そのトルエン溶
液を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発した。生成
物を水性メタノール溶液から再結晶した。収量は28.7ｇ
（収率84％）、融点81〜83℃であった。 【００７９】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.82(3H 、s)、2.78(2H 、t)、4.02(2H 、
t)、6.85(5H 、s)、7.02(5H 、s)、7.21(5H 、s) MS分析(m/e）：342 (M+ 、5)、282(64) 、205(28) 、19
1(100)、167(27) 、91(70) (b) （1,1,2-トリフェニル-1- ブテン-4- オールの製
造） 34.2ｇの4-アセトキシ-1,1,2- トリフェニル-1- ブテン
を 200mlの94％エタノールに溶解したのち、20mlの水と
45mlの20％水酸化ナトリウム溶液とを加えた。その混合
物を１時間還流した。かくしてえられた溶液を2Mの塩酸
で中和したのち、エタノールを蒸発した。水を残渣に加
えた。生成物を酢酸エチル中に抽出し、その酢酸エチル
溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を蒸発した。生成
物を水性メタノール溶液から再結晶した。収量は23.7ｇ
（収率79％）、融点は117 〜 119℃であった。 【００８０】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.34(1H 、s)、2.73(2H 、t)、3.05(2H 、
t)、6.90(5H 、s)、7.11(5H 、s)、7.25(5H 、s) (c) （4-トシルオキシ-1,1,2- トリフェニル-1- ブテン
の製造） 本反応は乾燥条件下で行なわれた。まず30.0ｇの1,1,2-
トリフェニル-1- ブテン-4- オールを 100mlの乾燥ピリ
ジンに溶解した。ついで氷上でその混合物を撹拌、冷却
しながら50mlの乾燥ピリジン中の57.0ｇの4-トルエンス
ルホン酸クロライドを該混合物に滴下して加えた。その
混合物を０℃で６時間撹拌した。ついで250mlの氷水と
750mlの2Mの冷塩酸とを加えた。沈澱を濾過によって集
め水で洗浄した。最後に生成物をエタノールから再結晶
した。収量は36.8ｇ（収率81％）、融点は137 〜 139℃
であった。 【００８１】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.32(3H 、s)、2.77(2H 、t)、3.92(2H 、
t)、6.86(5H 、s)、6.98(5H 、s)、7.16(2H 、d)、7.21
(5H 、s)、7.60(2H 、d) 参考例４ (4-[（テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ]-2-フェニ
ル-1-(4-メトキシフェニル)-ブタン-1- オンの製造）4-
メトキシデオキシベンゾイン22.6ｇおよびテトラヒドロ
ピラン-2- イルエーテルで保護されたブロモエタノール
20.9ｇから参考例１に記載の方法に従って目的化合物を
製造した。 【００８２】参考例５ (a) (4-[（テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ]-1,2-
ジフェニル-1-(4-メトキシフェニル)-ブタン-1- オール
((RR、SS）および（RS、SR)-エナンチオマー）の製造） 参考例１でえられた蒸発残渣および28.1ｇの4-ブロモア
ニソールから参考例２(a) に記載の方法に従って目的化
合物の（RR、SS)-エナンチオマーを製造した。 【００８３】参考例４でえられた蒸発残渣および23.6ｇ
のブロモベンゼンから上記（RR、SS)-エナンチオマーの
ばあいと同様にして目的化合物の(RS 、SR)-エナンチオ
マーを製造した。 【００８４】(b)(1,2-ジフェニル-1-(4-メトキシフェニ
ル）ブタン-1,4- ジオール((RR、SS）および（RS、SR)-
エナンチオマー）の製造） 上記ステップ(a) でえた（RR、SS)-エナンチオマーの蒸
発残渣から参考例２(b) に記載の方法に従って目的化合
物の（RR、SS)-エナンチオマーを製造した。生成物をト
ルエンから再結晶した。収量は13.9ｇ（デオキシベンゾ
インからの収率40％）、融点124 〜 126℃であった。 【００８５】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：2.06(2H 、q)、3.32(2H 、t)、3.77(3H 、
s)、3.84(1H 、dd）、4.78(2H 、s)、6.80〜7.25(12H、
m)、7.56(2H 、d) 上記ステップ(a) でえた（RS、SR)-エナンチオマーの蒸
発残渣から上記（RR、SS)-エナンチオマーのばあいと同
様にして目的化合物（RS、SR）- エナンチオマーを製造
した。生成物をトルエンから再結晶した。収量は16.0ｇ
（4-メトキシデオキシベンゾインからの収率46％）、融
点172 〜 174℃であった。 【００８６】1H-NMR スペクトル分析（CD 3OD中、δ
値：ppm)：2.03(2H 、q)、3.32(2H 、t)、3.63(3H 、
s)、3.86(1H 、t)、4.75(2H 、s)、6.54(2H 、d)、6.95
〜7.45(10H、m)、7.65(2H 、dd) (c) （2,3-ジフェニル-2-(4-メトキシフェニル）テトラ
ヒドロフラン((RR、SS）および（RS、SR）- エナンチオ
マー）の製造） 上記ステップ(b) でえた（RR、SS)-エナンチオマーの蒸
発残渣から参考例２(c) に記載の方法に従って目的化合
物の（RR、SS)-エナンチオマーを製造した。生成物をイ
ソプロパノールから再結晶した。収量は16.2ｇ（デオキ
シベンゾインからの収率49％）、融点 116〜 118℃であ
った。 【００８７】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.90〜2.60(2H 、m)、3.77(3H 、s)、3.80〜
4.50(3H 、m)、6.85(2H 、d)、7.02(10H、s)、7.52(2H
、d) MS分析(m/e) ：330( M+ 、13）、212(85) 、135(87) 、
118(93) 、117(100)、100(44) 、91(42)、77(50) 34.8ｇの（RS、SR)-1,2-ジフェニル-1-(4-メトキシフェ
ニル）ブタン-1,4- ジオールから上記（RR、SS)-エナン
チオマーのばあいと同様にして目的化合物の（RS、SR）
および（RR、SS）- エナンチオマーの混合物をえ、（R
S、SR)-エナンチオマーを製造した。蒸発残渣をイソプ
ロパノールから再結晶した。（RR、SS)-エナンチオマー
からなる沈澱を濾過によって除去した。母液を蒸発し、
蒸発残渣をメタノールから再結晶した。生成物の収量は
4.6ｇ（収率14％）、融点は74〜７６℃であった。 【００８８】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（CDCl
3 中、δ値：ppm)：1.95〜2.60(2H 、m)、3.64(3H 、
s)、3.80〜4.55(3H 、m)、6.54(2H 、d)、6.90〜7.45(1
0H、m)、7.59(2H、dd) 実施例６ (a) （1,2-ジフェニル-1-(4-メトキシフェニル）-1- ブ
テン-4- オール（（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体）の製
造） 目的化合物の（Ｚ）- 異性体をつぎのようにして製造し
た。参考例13(a) でえられた（Ｚ）-1,2- ジフェニル-1
-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ブテン-4- オールをメタノ
ールに溶解したのち、過剰のジアゾメタンを加えた。反
応が完了したとき溶媒を蒸発させた。再結晶を石油エー
テルから行なった。収量はほとんど定量的であり生成物
の融点は121 〜 123℃であった。 【００８９】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.28(1H 、s)、2.73(2H 、t)、3.57(2H 、
t)、3.65(3H 、s)、6.53(2H 、d)、6.80(2H 、d)、7.15
(5H 、s)、7.29(5H 、s) MS分析(m/e) ：330( M+ 、79）、299(100)、221(46) 、
191(70) 、121(46) 、91(60) 表題化合物の（Ｅ）- 異性体を参考例13(a) でえられた
（Ｅ）-1,2- ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-
ブテン-4- オールから（Ｚ）- 異性体の製造と同様にし
て製造した。 【００９０】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.31(1H 、s)、2.80(2H 、t)、3.61(2H 、
t)、3.81(3H 、s)、6.80〜7.35(14H、m) 目的化合物の（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体の混合物をつ
ぎのようにして製造した。本反応は乾燥条件下で行なっ
た。まず34.8ｇの1,2-ジフェニル-1-(4-メトキシフェニ
ル）ブタン-1,4- ジオールを 200mlの無水酢酸に溶解し
た。ついで30mlの酢酸クロライドを加えた。その混合物
を２時間100 ℃に保ったのち、溶媒を蒸発した。かくし
てえられた中間体は純粋な(Z、E)-4- アセトキシ-1,2-
ジフェニル-1-(4-メトキシフェニル)-1-ブテンであっ
た。 【００９１】ついで 200mlの94％エタノール、20mlの水
および45mlの20％水酸化ナトリウム溶液を前記蒸発残渣
に加えた。その混合物を１時間還流した。かくしてえら
れた溶液を2Mの塩酸で中和したのち、エタノールを蒸発
した。残渣に水を加え、生成物を酢酸エチル中に抽出し
た。その酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムにて乾燥し、
溶媒を蒸発した。かくしてえられた純粋な（Ｚ）および
（Ｅ）- 異性体の７：３混合物の収量は定量的であり、
その融点は91〜105 ℃であった。蒸発残渣をヘキサンお
よびエタノール95：５混合物から再結晶したのち、14.5
ｇ（収率44％）の（Ｚ）- 異性体をえた。 【００９２】(b) （4-ブロモ-1,2- ジフェニル-1-(4-メ
トキシフェニル)-1-ブテンの（Ｚ）-異性体の製造） まず33.0ｇの（Ｚ）-1,2- ジフェニル-1-(4-メトキシフ
ェニル)-1-ブテン-4-オールを 500mlの乾燥アセトニト
リルに溶解した。ついで撹拌しながら39.3ｇのトリフェ
ニルホスフィンおよび49.8ｇの四臭化炭素を加えた。撹
拌を室温で１時間続けた。溶媒を蒸発し、蒸発残渣を熱
石油エーテルに溶解した。不溶物質を濾過によって除去
した。母液を蒸発し、蒸発残渣をメタノールから再結晶
した。生成物の収量は26.7ｇ（収率68％）、融点は 116
〜 118℃であった。 【００９３】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：3.01(2H 、t)、3.28(2H 、t)、3.67(3H 、
s)、6.54(2H 、d)、6.80(2H 、d)、7.17(5H 、s)、7.32
(5H 、s) MS分析(m/e):392/394( M+ 、86）、299(65）、221(79)
、191(94) 、121(100)、91(50) 参考例７ （1,2-ジフェニル-1-(4-ベンジルオキシフェニル）ブタ
ン-1,4- ジオール((RR、SS）および（RS、SR)-エナンチ
オマーの混合物）の製造）13.2ｇのケイ皮アルデヒドお
よび28.8ｇの4-ベンジルオキシベンゾフェノンから参考
例９に記載の方法に従って目的化合物の（RR、SS）およ
び（RS、SR)-エナンチオマーの混合物を製造した。再結
晶をトルエンから行なった。収量は32.5ｇ（収率77
％）、融点は 109〜115 ℃であった。生成物は（RR、S
S）および（RS、SR)-エナンチオマーの両方を１：１で
含有していた。 【００９４】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.88〜2.24(2H 、m)、3.3(2H、t)、3.85(1H
、t)、4.76(2H 、s)、4.91(1H 、s)、5.07(1H 、s)、
6.62(1H、d)、6.86〜7.49(16H、m)、7.57(1H 、d)、7.6
5(1H 、dd） 実施例８ (a) （1,2-ジフェニル-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-
1-ブテン-4- オール（（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体）の
製造） 1,2-ジフェニル-1-(4-ベンジルオキシフェニル）ブタン
-1,4- ジオールの((RR、SS）および（RS、SR)-エナンチ
オマー１：１の混合物42.4ｇから実施例６(a)に記載さ
れた方法に従って目的化合物の（Ｚ）および（Ｅ）- 異
性体混合物を製造した。かくしてえられた中間体は純粋
な4-アセトキシ-1,2- ジフェニル-1-(4-ベンジルオキシ
フェニル)-1-ブテンの（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体７：
３の混合物であった。 【００９５】目的化合物の（Ｚ）- 異性体をつぎのよう
にして分離した。前記中間体を加水分解したのち沈澱が
形成し、該沈澱を濾過によって集めた。その沈澱をトル
エン- 石油エーテル（１：１）から再結晶したのち、1
5.1ｇ（収率37％）の（Ｚ）-異性体をえた。融点は 141
〜143 ℃であった。 【００９６】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.30(1H 、s)、2.73(2H 、t)、3.57(2H 、
t)、4.90(2H 、s)、6.60(2H 、d)、6.81(2H 、d)、7.15
(5H 、s)、7.30(5H 、s)、7.31(5H 、s) MS分析（m/e)：406( M+ 、28）、91(100) 目的化合物の（Ｅ）- 異性体をつぎのようにして分離し
た、前記加水分解溶液の濾過後、別の沈澱が形成し、該
沈澱もまた濾過によって集めた。その沈澱のトルエン-
石油エーテル（１：４）からの再結晶で 2.0ｇ（収率５
％）の（Ｅ）-異性体をえた。融点は96〜98℃であっ
た。 【００９７】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.30(1H 、s)、2.79(2H 、t)、3.59(2H 、
t)、5.05(2H 、s)、6.84〜7.47(19H、m) MS分析（m/e)：406( M+ 、5)、91(100) (b) （4-クロロ-1,2- ジフェニル-1-(4-ベンジルオキシ
フェニル)-1-ブテン（（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体）の
製造） 目的化合物の（Ｚ）- 異性体をつぎのようにして製造し
た。まず40.6ｇの（Ｚ）-1,2- ジフェニル-1-(4-ベンジ
ルオキシフェニル)-1-ブテン-4- オールを 400mlの乾燥
アセトニトリルに溶解した。ついで32.8ｇのトリフェニ
ルホスフィンおよび76.9ｇの四塩化炭素を加えた。その
混合物を１時間還流した。冷却して生成物を沈澱させ濾
過した。再結晶をエタノールから行なった。収量は39.5
ｇ（収率93％）、融点は 115〜116 ℃／128 〜129 ℃で
あった。 【００９８】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.91(2H 、t)、3.41(2H 、t)、4.91(2H 、
s)、6.60(2H 、d)、6.81(2H 、d)、7.16(5H 、s)、7.32
(10H、s) MS分析（m/e)：424/426 (M+ 、7/4)、91(100） 目的化合物の（Ｅ）- 異性体を上記の（Ｚ）- 異性体の
ばあいと同様にして製造した。かくしてえられた生成物
をメタノールから再結晶した。収量は35.2ｇ（収率83
％）、融点は91〜93℃であった。 【００９９】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.97(2H 、t)、3.43(2H 、t)、5.06(2H 、
s)、6.83〜7.48(19H、m) 参考例９ (a) （1,2-ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）
エトキシ] フェニル] ブタン-1,4- ジオール((RR、SS）
および（RS、SR)-エナンチオマー）の製造） 本反応は乾燥条件下で行なった。まず 2.1ｇの水素化ア
ルミニウムリチウムおよび50mlの乾燥テトラヒドロフラ
ンをフラスコに入れた。ついで50mlの乾燥テトラヒドロ
フラン中の13.2ｇのケイ皮アルデヒドを撹拌し、温度を
25〜35℃に保ちながら加えた。撹拌を室温でさらに30分
間続けた。ついで70mlの乾燥テトラヒドロフラン中の2
6.9ｇの4[2-(N,N- ジメチルアミノ）エトキシ] ベンゾ
フェノンを撹拌しながら加えた。添加中温度を35〜45℃
に保った。40℃で２時間撹拌したのち、反応混合物を 1
50mlの25％アンモニウムクロライド溶液に一気に加え、
沈澱した水酸化アルミニウムを濾過した。濾液を分液漏
斗に移し有機層を分離した。水層をもう１度60mlの酢酸
エチルで抽出した。有機層を１つにして硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を蒸発した。残渣をトルエンから再結
晶した。収量は27.5ｇ（収率68％）であった。かくして
えられた生成物は（RR、SS）および（RS、SR)-エナンチ
オマーの両方を含有していたが、溶解度の違いのために
（RR、SS)-エナンチオマーの方が多かった。 【０１００】前記生成物をアセトンから再結晶すること
によって目的化合物の（RR、SS)-エナンチオマー13.8ｇ
（収率34％）をえた。トルエンから再結晶したものの融
点は165〜167 ℃であった。 【０１０１】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：2.07(2H 、q)、2.33(6H 、s)、2.76(2H 、
t)、3.34(2H 、t)、3.86(1H 、dd）、4.10(2H 、t)、4.
76(2H 、s)、6.80〜7.25(12H、m)、7.58(2H 、d) 前記アセトン母液を蒸発し、残渣を２回アセトンから再
結晶することによって目的化合物の（RS、SR)-エナンチ
オマー 5.3ｇ（収率13％）をえた。トルエンから再結晶
したものの融点は 139〜 141℃であった。 【０１０２】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：2.03(2H 、q)、2.27(6H 、s)、2.64(2H 、
t)、3.32(2H 、t)、3.86(1H 、t)、3.93(2H 、t)、4.76
(2H 、s)、6.56(2H 、d)、6.95〜7.45(10H、m)、7.66(2
H 、dd） (b) （2,3-ジフェニル-2-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）
エトキシ] フェニル] テトラヒドロフラン((RR、SS)-エ
ナンチオマー）の製造） 40.5ｇの（RR、SS)-1,2-ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジメ
チルアミノ）エトキシ] フェニル] ブタン-1,4- ジオー
ルから、10mlの濃硫酸に代えて15mlの濃硫酸を用いたほ
かは参考例２(c) の2,2,3-トリフェニルテトラヒドロフ
ランのばあいと同様の方法で目的化合物を製造した。再
結晶をエタノールから行なった。生成物の収量は29.8ｇ
（収率77％）、融点83〜85℃であった。 【０１０３】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.90〜2.50(2H 、m)、2.30(6H 、s)、 2.68
(2H 、t)、4.02(2H 、t)、3.85〜4.50(3H 、m)、6.87(2
H 、d)、7.02(10H、s)、7.51(2H 、d) MS分析（m/e):387(M+ 、２％）、269(５％）、117(22)
、91(7) 、72(10)、58(100) 実施例１０ (a) （4-アセトキシ-1,2- ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジ
メチルアミノ）エトキシ] フェニル]-1-ブテン（（Ｚ）
および（Ｅ） -異性体）の製造） 本反応は乾燥条件下で行なった。まず1,2-ジフェニル-1
-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エトキシ] フェニル] ブ
タン-1,4- ジオールの（RR、SS）または（RS、SR)-エナ
ンチオマーのどちらか40.5ｇと 150mlの無水酢酸とをフ
ラスコに入れた。ついで温度を90℃に上昇せしめ第１級
のOH基が完全にアセチル化されるまで90℃に保った。4-
アセトキシ-1,2- ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジメチルア
ミノ）エトキシ] フェニル] ブタン-1- オールが中間体
としてえられ、（RR、SS)-エナンチオマーの融点は97〜
99℃であった。 【０１０４】90℃で反応混合物を撹拌しながら50mlの無
水酢酸中の30mlの酢酸クロライドを加えた。その温度で
２時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発した。ついで1Mの炭酸
ナトリウム溶液を過剰に加えたのち、生成物をトルエン
中に抽出した。その溶液を硫酸ナトリウムにて乾燥し、
溶媒を蒸発した。純粋な（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体が
２：１の混合物の収量は定量的であった。相当するアル
コールの（Ｚ）- 異性体を酢酸中で還流することによっ
て製造した目的化合物の（Ｚ）- 異性体の融点は67〜69
℃であった。 【０１０５】(b) （1,2-ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジメ
チルアミノ）エトキシ] フェニル]-1-ブテン-4- オール
（（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体）の製造） （製造ルート１）4-アセトキシ-1,2- ジフェニル-1-[4-
[2-(N,N-ジメチルアミノ）エトキシ] フェニル]-1-ブテ
ンの（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体が２：１の混合物44.7
ｇから参考例３(b) の1,1,2-トリフェニル-1- ブテン-4
- オールのばあいと同様の方法で目的化合物を製造し
た。えられた純粋な（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体が２：
１の混合物の収量は定量的であり、融点は93〜100 ℃で
あった。 【０１０６】（製造ルート２）40.5ｇの1,2-ジフェニル
-1-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エトキシ] フェニル]
ブタン-1,4- ジオールかまたは38.7ｇの2,3-ジフェニル
-2-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エトキシ] フェニル]
テトラヒドロフランのどちらか（いずれのばあいも（R
R、SS）かまたは（RS、SR)-エナンチオマーのどちらで
もよい）を過剰の塩酸ガスを含有する 250mlの乾燥エタ
ノールに溶解した。その混合物を１時間還流し、ついで
溶媒を蒸発した。目的化合物の（Ｚ）および（Ｅ）- 異
性体の混合物がその塩酸塩としてえられた。前記塩の形
からたとえばつぎのようにして生成物を遊離した。 【０１０７】前記蒸発残渣を1Mの炭酸ナトリウム溶液に
懸濁したのち、生成物を遊離塩基として酢酸エチル中に
抽出した。その酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を蒸発した。（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体が
２：１の混合物の収量は定量的であったが、該混合物は
約５％の2,3-ジフェニル-2-[4-[2-(N,N-ジメチルアミ
ノ）エトキシ] フェニル] テトラヒドロフランを不純物
として含有していた。 【０１０８】（製造ルート３）40.5ｇの1,2-ジフェニル
-1-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エトキシ] フェニル]
ブタン-1,4- ジオールかまたは38.7ｇの2,3-ジフェニル
-2-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エトキシ] フェニル]
テトラヒドロフランのどちらか（いずれのばあいも（R
R、SS）かまたは（RS、SR)-エナンチオマーのどちらで
もよい）を 250mlの熱濃塩酸に溶解した。その混合物を
90〜100 ℃で15分間撹拌した。その混合物を冷却し、48
％の水酸化ナトリウム溶液で中和したのち、生成物を酢
酸エチル中に抽出した。その酢酸エチル溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を蒸発した。（Ｚ）および（Ｅ）
- 異性体が１：２の混合物の収量は定量的であったが、
該混合物は約５％の2,3-ジフェニル-2-[4-[2-(N,N-ジメ
チルアミノ）エトキシ] フェニル] テトラヒドロフラン
を不純物として含有していた。 【０１０９】前記（製造ルート１）でえた（Ｚ）および
（Ｅ）- 異性体が２：１の混合物をトルエンから再結晶
したのち、15.9ｇ（収率41％）の目的化合物の（Ｚ）-
異性体を遊離アミンとして単離した。融点は110 〜 112
℃であった。 【０１１０】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.23(6H 、s)、2.60(2H 、t)、2.71(2H 、
t)、3.53(2H 、t)、3.89(2H 、t)、6.53(2H 、d)、6.78
(2H 、d)、7.12(5H 、s)、7.28(5H 、s) 目的化合物の（Ｚ）- 異性体をつぎのようにして塩酸塩
として単離した。 【０１１１】前記（製造ルート１）でえた（Ｚ）および
（Ｅ）- 異性体が２：１の混合物をエタノールに溶解
し、過剰の濃塩酸を加えた。溶媒を蒸発したのち、残渣
をエタノールから２回再結晶して12.3ｇ（収率29％）の
目的化合物の（Ｚ）- 異性体を塩酸塩としてえた。アセ
トンから再結晶したものの融点は 166〜 168℃であっ
た。 【０１１２】（Ｚ）- 異性体の塩酸塩は該（Ｚ）- 異性
体の塩基からたとえばつぎのようにしてもまた製造でき
た。（Ｚ）- 異性体をエタノールに溶解し、塩酸ガスを
その溶液に通じ、最後に溶媒を蒸発した。 【０１１３】目的化合物の（Ｅ）- 異性体をつぎのよう
にして単離した。 【０１１４】前記（Ｚ）- 異性体の塩酸塩の単離でえら
れた母液を１つにして溶媒を蒸発した。蒸発残渣をアセ
トンから再結晶したのち、 9.7ｇ（収率23％）の（Ｅ）
- 異性体を塩酸塩としてえた。融点は 235〜237 ℃であ
った。えられた（Ｅ）- 異性体は前記異性体混合物のば
あいと同様にしてその塩の形から遊離できた。遊離アミ
ンとしての（トルエンからの）（Ｅ）- 異性体の融点は
129〜 131℃であった。 【０１１５】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.31(6H 、s)、2.71(2H 、t)、2.78(2H 、
t)、3.57(2H 、t)、4.05(2H 、t)、6.87(2H 、d)、6.94
(5H 、s)、7.10(5H 、s)、7.21(2H 、d) (c) （4-クロロ-1,2- ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジメチ
ルアミノ）エトキシ] フェニル]-1-ブテン（（Ｚ）およ
び（Ｅ）- 異性体）の製造） 目的化合物の（Ｚ）- 異性体をつぎのようにして製造し
た。 【０１１６】本反応は乾燥条件下で行なった。まず42.4
ｇの（Ｚ）-1,2- ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジメチルア
ミノ）エトキシ] フェニル]-1-ブテン-4- オールを 250
mlのクロロホルムに溶解した。ついで23.8ｇのチオニル
クロライドを滴下して加えた。その混合物を３時間還流
した。溶媒を蒸発したのち、生成物を酢酸エチルから再
結晶した。かくしてえられた塩酸塩の収量は36.7ｇ（収
率83％）、融点は194〜196 ℃であった。生成物を1Mの
炭酸ナトリウム溶液でその塩酸塩の形から遊離すること
ができ、そののち生成物をトルエン中に抽出した。その
トルエン溶液を乾燥し溶媒を蒸発した。（アセトンから
の）融点は108 〜110 ℃であった。 【０１１７】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.27(6H 、s)、2.63(2H 、t)、2.91(2H 、
t)、3.41(2H 、t)、3.92(2H 、t)、6.54(2H 、d)、6.79
(5H 、d)、7.15(5H 、s)、7.31(5H 、s) MS分析(m/e) ：405/407( M+ 、7/3)、72(20)、58(100) その化合物のクエン酸塩をつぎのようにして製造でき
た。まず遊離塩基としての（Ｚ）- 異性体40.6ｇを 175
mlの温アセトンに、24.3ｇのクエン酸を 100mlの温アセ
トンにそれぞれ溶解した。ついでその溶液を１つにし、
その混合物を冷却しておいた。最後にえられたクエン酸
塩を濾過して集めた。融点は160 〜162 ℃であった。 【０１１８】目的化合物の（Ｅ）- 異性体をつぎのよう
にして製造した。 【０１１９】（Ｅ）-1,2- ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジ
メチルアミノ）エトキシ] フェニル]-1-ブテン-4- オー
ルから相当する（Ｚ）- 異性体のばあいと同様の方法で
目的化合物の（Ｅ）- 異性体を製造した。えられた塩酸
塩をトルエンから再結晶した。収量は35.8ｇ（収率81
％）、融点は183 〜185 ℃であった。生成物が相当する
（Ｚ）- 異性体のばあいと同様の方法でその塩の形から
遊離できた。（ヘキサンからの）融点は69〜71℃であっ
た。 【０１２０】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.34(6H 、s)、2.74(2H 、t)、2.97(2H 、
t)、3.43(2H 、t)、4.08(2H 、t)、6.80〜7.30(14H、m) MS分析(m/e) ：405/407( M+ 、7/3)、72(19)、58(100) 参考例１１ (a) （4-ベンジルオキシ-1,2- ジフェニルブタン-1- オ
ンの製造） デオキシベンゾイン19.6ｇおよびベンジルエーテルで保
護されたブロモエタノール21.5ｇから参考例１に記載の
方法に従って目的化合物を製造した。 【０１２１】参考例１２ (a)(4-ベンジルオキシ-1,2- ジフェニル-1-[4-[(テトラ
ヒドロピラン-2- イル）オキシ] フェニル] ブタン-1-
オール((RR、SS)-エナンチオマー）の製造） 参考例11でえられた蒸発残渣およびテトラヒドロピラン
-2- イルエーテルで保護された4-ブロモフェノール38.6
ｇから参考例２(a) に記載の方法に従って目的化合物を
製造した。 【０１２２】(b) （4-ベンジルオキシ-1,2- ジフェニル
-1-(4-ヒドロキシフェニル）ブタン-1- オール((RR、S
S)-エナンチオマー）の製造） 上記ステップ(a) でえられた蒸発残渣から参考例２(b)
に記載の方法に従って目的化合物を製造した。 【０１２３】(c) （1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフ
ェニル）ブタン-1,4- ジオール((RR、SS)-エナンチオマ
ー）の製造） 上記ステップ(b) でえられた蒸発残渣を 300mlの94％エ
タノールに溶解した。ついで２ｇの５％パラジウムオン
チャコールを加えた。その反応混合物を水素雰囲気下、
室温で水素の１当量が消費されるまで撹拌した。触媒を
濾別した。溶媒を蒸発したのち、えられた生成物をトル
エンから再結晶した。収量は12.7ｇ（デオキシベンゾイ
ンからの収率38％）、融点は 192〜194 ℃であった。 【０１２４】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)： 2.08(2H、q)、 3.34(2H、t)、 3.83(1H、d
d）、 4.76(3H、s)、 6.76(2H、d)、6.85〜7.25(10H、
m)、7.47(2H 、d) (d) （2,3-ジフェニル-2-(4-ヒドロキシフェニル）テト
ラヒドロフラン((RR、SS）および（RS、SR）- エナンチ
オマー）の製造） 33.4ｇの（RR、SS)-1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフ
ェニル）ブタン-1,4-ジオールから参考例２(c) に記載
の方法に従って（RR、SS)-エナンチオマーを製造した。
抽出操作では酢酸エチルを溶媒として使用した。えられ
た生成物をイソプロパノールから再結晶した。乾燥後の
収量は28.1ｇ（収率89％）、融点は 138〜140 ℃であっ
た。 【０１２５】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.85〜 2.60(2H、m)、3.80〜 4.45(3H、m)、
4.79(1H、s)、 6.75(2H、d)、7.01(10H、s)、 7.44(2
H、d) MS分析(m/e) ：316( M+ 、6)、 121(25)、118(100)、11
7(52) （RS、SR)-エナンチオマーをつぎのようにして製造し
た。前記イソプロパノールの母液の溶媒を蒸発した。蒸
発残渣をトルエンから再結晶したのち、（RS、SR)-エナ
ンチオマーを低収量でえた。融点は 119〜132 ℃であっ
た。 【０１２６】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.85〜 2.50(2H、m)、3.75〜 4.45(3H、m)、
4.75(1H、s)、 6.41(2H、d)、6.80〜7.45(10H、m)、7.
62(12H、dd) 参考例１３ (a) （1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフェニル）-1-
ブテン-4- オール（（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体）の製
造） （製造ルート１）まず31.6ｇの2,3-ジフェニル-2-(4-ヒ
ドロキシフェニル）テトラヒドロフランを 125mlの酢酸
に溶解したのち、臭化水素を40％含有する酢酸25mlを加
えた。その混合物を75℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発
した（中間体は4-アセトキシ-1-ブテン誘導体であっ
た）。 【０１２７】蒸発残渣を 200mlの94％エタノール、20ml
の水および60mlの20％水酸化ナトリウム溶液を含有する
混合物に溶解した。ついでその混合物を１時間還流し
た。かくしてえられた溶液を2Mの塩酸で中和したのち、
エタノールを蒸発した。水を残渣に加え、生成物を酢酸
エチル中に抽出した。その酢酸エチル溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥して溶媒を蒸発した。蒸発残渣をメタノール
中でチャコールと処理した。 【０１２８】メタノールを蒸発し、生成物をトルエンか
ら再結晶した。純粋な（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体が
１：１の混合物の収量は22.8ｇ（収率72％）、融点は 1
64〜167 ℃であった。 【０１２９】（製造ルート２）まず33.0ｇの2,3-ジフェ
ニル-2-(4-メトキシフェニル）テトラヒドロフランを10
0mlの酢酸に溶解したのち、臭化水素を40％含有する酢
酸50mlを加えた。その混合物を２時間還流した。ついで
臭化水素を40％含有する酢酸50mlを加え、還流をさらに
２時間続けた。溶媒を蒸発した（中間体は4-アセトキシ
-1- ブテン誘導体）。エステルの加水分解および精製を
前記（製造ルート１）の方法に従って行なった。純粋な
（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体が１：１の混合物の収量は
11.7ｇ（収率37％）であった。 【０１３０】（Ｅ）- 異性体の単離：まず異性体混合物
20.0ｇを温塩化メチレンに溶解し、ついで過剰の2Mの水
酸化ナトリウム溶液を加えた。混合または振盪ののち、
その混合物を濾過した。主としてナトリウム塩としての
（Ｅ）- 異性体である沈澱を2Mの塩酸に懸濁した。つい
でその（Ｅ）- 異性体を遊離フェノールとして酢酸エチ
ル中に抽出した。その酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を蒸発した。最後に（Ｅ）- 異性体を水
- メタノール（50：50）から再結晶した。収量は7.2 ｇ
（収率36％）、融点は 165〜167 ℃であった。 【０１３１】1H-NMR スペクトル分析（CD3 COCD3 中、
δ値：ppm)： 2.78(2H、t)、 3.54(2H、t)、 6.83(2H、
d)、6.90〜7.35(12H、m)、 8.32(1H、s) MS分析(m/e) ：316( M+ 、64）、285(100)、 207(87)、
191(58)、 107(55)、91(94) そのナトリウム塩を前記のようにして製造できた。他の
方法は純粋な（Ｅ）-異性体をエタノールに溶解し、水
酸化ナトリウムの当量を該エタノールに加え、溶媒を蒸
発することからなる。最後にそのナトリウム塩をアセト
ンで洗浄した。融点は 216〜226 ℃であった。 【０１３２】（Ｚ）- 異性体の単離：前記水酸化ナトリ
ウム- 塩化メチレンの母液を分液漏斗に移した。塩化メ
チレン層を除去した。水層を濃塩酸で中和したのち、酢
酸エチルによる抽出を行なった。その酢酸エチル溶液を
硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発した。最後に
（Ｚ）- 異性体を水- メタノール（50：50）から再結晶
した。収量は 6.2ｇ（収率31％）、融点は 169〜171 ℃
であった。 【０１３３】1H-NMR スペクトル分析（CD3 COCD3 中、
δ値：ppm)：2.70(2H 、t)、3.52(2H 、t)、6.48(2H 、
d)、6.74(2H 、d)、7.15(5H 、s)、7.32(5H 、s)、8.08
(1H 、s) MS分析(m/e) ：316( M+ 、35）、 285(38)、 207(54)、
191(37)、 107(50)、91(100) （Ｚ）- 異性体のナトリウム塩を（Ｅ）- 異性体のばあ
いと同様にして製造した。融点は 205〜217 ℃であっ
た。 【０１３４】(b) （4-クロロ-1,2- ジフェニル-1-(4-ヒ
ドロキシフェニル)-1-ブテン（（Ｚ）および（Ｅ）- 異
性体）の製造） （Ｚ）- 異性体：まず42.5ｇの（Ｚ）-4- クロロ-1,2-
ジフェニル-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-ブテンを
酢酸エチルおよびエタノールが１：１の混合物 800mlに
溶解した。ついで４ｇの５％パラジウム- チャーコール
を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下、室温で水素
の１当量が消費されるまで撹拌した。触媒を濾別した。
溶媒を蒸発したのち、えられた生成物を石油エーテルで
洗浄した。収量は定量的であり（メタノールからの）融
点は85〜87℃であった。 【０１３５】1H-NMR スペクトル分析（CD 3OD中、δ
値：ppm)： 2.87(2H、t)、 3.38(2H、t)、 4.76(1H、
s)、 6.42(2H、d)、 6.70(2H、d)、 7.15(5H、s)、 7.3
0(5H、s) MS分析(m/e) ：334/336( M+ 、94/32)、285 (71)、 207
(78)、 191(56)、183(100)、107(55）、91(86) （Ｅ）- 異性体：上記（Ｚ）- 異性体と同様の方法で
（Ｅ）- 異性体を製造した。生成物を石油エーテルで洗
浄した。収量はほとんど定量的であり、融点は 109〜11
2 ℃であった。 【０１３６】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)： 2.96(2H、t)、 3.42(2H、t)、 4.79(1H、
s)、 6.79(2H、d)、 6.93(5H、s)、 7.12(2H、d)、 7.1
2(5H、s) 参考例１４ （4-クロロ-1,2- ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフェニ
ル）ブタン((RR、SS）および（RS、SR)-エナンチオマ
ー）の製造）（RR、SS)-異性体を42.5ｇの（Ｚ）-4- ク
ロロ- 1,2-ジフェニル-1-(4-ベンジルオキシフェニル）
-1- ブテンから、10％パラジウムオンチャコールおよび
800mlのエタノールを溶媒として使用する以外は参考例
13(b) に記載の方法に従って製造した。２当量の水素が
消費されたとき反応を停止した。溶媒を蒸発したのち、
生成物を石油エーテルで洗浄し、メタノールから再結晶
した。融点は 118〜120 ℃であった。 【０１３７】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.62〜 2.37(2H、m)、2.94〜 3.43(2H、m)、
3.66(1H、td )、 4.08(1H、d)、 4.64(1H、s)、 6.77
(2H、d)、 7.03(5H、s)、 7.12(5H、s)、 7.28(2H、d) MS分析（m/e)：336/338( M+ 、1.1/0.4)、183(100)、 1
65(13)、 91(14) （RR、SS)-異性体からそのベンゾエートを次のようにし
て製造した。まず0.4ｇのTBAHを５mlの水に溶解した。
ついで３mlの20％水酸化ナトリウム溶液および3.4ｇの
（RR、SS)-エナンチオマーを加えた。その混合物を室温
で10分間撹拌した。そのあと30mlのクロロホルム中の1.
7 ｇの塩化ベンゾイルを加えた。その混合物を室温で２
時間撹拌した。塩化メチレンを加えた。振盪したのち水
層を除去し、有機層を水で洗浄した。その溶液を硫酸ナ
トリウムで洗浄し、溶媒を蒸発した。蒸発残渣をメタノ
ールで洗浄した。収量は定量的であり、融点は 202〜20
5℃であった。 【０１３８】（RS、SR)-エナンチオマーを相当する
（Ｅ）- 異性体から前記（RR、SS)-エナンチオマーのば
あいと同様の方法で製造した。生成物を石油エーテルか
ら再結晶した。収量は62％、融点は82〜84℃であった。 【０１３９】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.78〜 2.21(2H、m)、2.94〜 3.44(2H、m)、
3.69(1H、td )、 4.08(1H、d)、 4.48(1H、br s )、
6.48(2H、d)、 6.96(2H、d)、 7.14 （5H、s)、 7.33(5
H、br s) 前記（RS、SR)-エナンチオマーからそのベンゾエートを
製造し、メタノールから再結晶した。収量は88％、融点
は 128〜131 ℃であった。 【０１４０】参考例１５ （4-[(テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ]-1,2-ビス
[[4-（テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ] フェニ
ル] ブタン-1- オンの製造）4,4 ′- ビス[(テトラヒド
ロピラン-2- イル）オキシ] デオキシベンゾイン39.6ｇ
およびテトラヒドロピラン-2- イルエーテルで保護され
たブロモエタノール20.9ｇから参考例１に記載の方法に
従って目的化合物を製造した。 【０１４１】参考例１６ (a) （4-[(テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ]-1-フ
ェニル-1,2- ビス[[ 4-(テトラヒドロピラン-2- イル）
オキシ] フェニル] ブタン-1- オール((RS、SR)-エナン
チオマー）の製造） 参考例15でえられた蒸発残渣および23.6ｇのブロモベン
ゼンから参考例２(a)に記載の方法に従って目的化合物
を製造した。 【０１４２】(b) （1-フェニル-1,2- ビス(4- ヒドロキ
シフェニル）ブタン-1,4- ジオール((RS、SR)-エナンチ
オマー）の製造） 上記ステップ(a) でえられた蒸発残渣から参考例２(b)
に記載の方法に従って目的化合物を製造した。生成物を
トルエンから再結晶した。収量は 8.4ｇ(4,4′- ビス
[(テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ] デオキシベン
ゾインからの収率24％）、融点は 213〜215 ℃であっ
た。 【０１４３】(c) （2-フェニル-2,3- ビス(4- ヒドロキ
シフェニル）テトラヒドロフラン((RR、SS)-エナンチオ
マー）の製造） 上記ステップ(a) でえられた蒸発残渣から、トルエンに
代えて酢酸エチルで抽出を行なう他は参考例２(c) の2,
2,3-トリフェニルテトラヒドロフランのばあいと同様に
して目的化合物を製造した。生成物をトルエンから再結
晶した。収量は14.9ｇ(4,4′- ビス[(テトラヒドロピラ
ン-2- イル）オキシ] デオキシベンゾインからの収率45
％）、融点は 194〜196 ℃であった。 【０１４４】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.90〜 2.45(2H、m)、3.80〜 4.45(3H、m)、
4.75(2H、s)、 6.48(2H、d)、 6.72(2H、d)、 6.83(2
H、d)、6.80〜 7.15(5H、m)、7.41（2H、d) MS分析（m/e)：332( M+ 、4)、134(100) 参考例１７ （5-ヒドロキシ-1,2- ジフェニルペンタン-1- オンの製
造） 方法１：19.6ｇのデオキシベンゾイン、13.9ｇの3-ブロ
モプロパン-1- オール、１ｇのTBAH、40mlの48％水酸化
ナトリウム溶液および60mlのトルエンを含有する混合物
を45℃で24時間撹拌した。水を加えた生成物をトルエン
中に抽出した。そのトルエン溶液を水で洗浄し硫酸ナト
リウムにて乾燥した。最後に溶媒を蒸発した。収量はほ
ぼ定量的であったがえられた生成物はO-アルキル化生成
物を約10〜15％含有していた。クロマトグラフで精製し
たサンプルの融点は45〜48℃であった。 【０１４５】1H-NMR スペクトル分析（CD3 O CD3 中、
δ値：ppm)：1.30〜 2.49(4H、m)、2.82(1H、s)、 3.55
(2H、t)、 4.82(1H、t)、7.03〜 7.64(8H、m)、 8.04(2
H、dd） 方法２：まず室温で反応を実施した以外は参考例１に記
載の方法に従って19.6ｇのデオキシベンゾインを15.8ｇ
の3-ブロモ-1- クロロプロパンでアルキル化した。単離
によって2,3-ジフェニル- 4,5-ジヒドロ-6H-ピランを中
間体として定量的収量でえたが、えられた生成物は非環
式O-アルキル化生成物を約10％含有していた。クロマト
グラフで精製しメタノールから再結晶したサンプルの融
点は 119〜122 ℃であった。 【０１４６】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.87〜 2.17(2H、m)、2.48(2H 、t)、 4.16
(2H、dd）、7.02〜7.55(10H、m) つぎにその粗製の中間体をまず 900mlのエタノールに溶
解した。ついで 100mlの水および５mlの濃硫酸を加え
た。その混合物を室温で３日間撹拌した。環式の中間体
を5-ヒドロキシ-1,2- ジフェニルペンタン-1- オンに加
水分解した。2Mの水酸化ナトリウム溶液でその反応混合
物を中和したのち、溶媒を蒸発した。えられた生成物を
トルエンに溶解した。そのトルエン溶液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムにて乾燥した。ついで溶媒を蒸発した。
蒸発残渣を熱石油エーテルで処理して前記非環式O-アル
キル化生成物を溶解した。冷却したのち、溶媒をデカン
テーションしてオイルとして純粋な生成物を残した。収
量は20.1ｇ（収率79％）であった。 【０１４７】参考例１８ （1,1,2-トリフェニルペンタン-1,5- ジオールの製造）
42mlの乾燥テトラヒドロフラン中の６ｇのマグネシウム
屑、84mlの乾燥テトラヒドロフラン中の39.3ｇのブロモ
ベンゼンおよび75mlの乾燥テトラヒドロフラン中の25.4
ｇの5-ヒドロキシ-1,2- ジフェニルペンタン-1- オンか
ら参考例２(a)に記載の方法に従って目的化合物を製造
した。生成物をトルエンから再結晶した。収量は14.9ｇ
（収率45％）、融点は 120〜122 ℃であった。 【０１４８】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.12〜 1.52(2H、m)、1.75〜 2.12(2H、m)、
3.40(2H、t)、 3.71(1H、t)、 4.78(2H、s)、6.90〜7.
44(13H、m)、 7.65(2H、dd） 参考例１９ (a) （5-アセトキシ-1,1,2- トリフェニル-1- ペンテン
の製造） 33.2ｇの1,1,2-トリフェニルペンタン-1,5- ジオールか
ら実施例10(a) に記載の方法に従って目的化合物を製造
した。生成物をメタノールから再結晶した。収量は22.1
ｇ（収率62％）、融点80〜81℃であった。 【０１４９】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.49〜 1.89(2H、m)、 1.94(3H、s)、2.44〜
2.62(2H、m)、 3.96(2H、t)、 6.95(5H、br s )、 7.1
2(5H、s)、 7.27(5H、br s) (b) （1,1,2-トリフェニル-1- ペンテン-5- オールの製
造） 35.6ｇの5-アセトキシ1,1,2-トリフェニル-1- ペンテン
からの参考例３(b) に記載の方法に従って目的化合物を
製造した。生成物をトルエン- 石油エーテルから再結晶
した。収量は12.6ｇ（収率40％）、融点 128〜130 ℃で
あった。 【０１５０】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)： 1.30(1H、s)、1.44〜1.79(2H 、m)、2.44〜
2.63(2H、m)、 3.51(2H、t)、 6.96(5H、br s )、7.13
(5H 、s)、 7.30(5H、br s) MS分析（m/e)：314( M+ 、34 )、 268(13)、 205(25)、
191(60)、 167(42)、105(21)、91(100) 参考例２０ （5-[(テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ]-1,2-ジフ
ェニルペンタン-1- オンの製造）19.6ｇのデオキシベン
ゾインおよびテトラヒドロピラン-2- イルエーテルで保
護された3-ブロモプロパノール22.3ｇから参考例１に記
載の方法に従って目的化合物を製造した。 【０１５１】参考例２１ (a) （5-[(テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ]-1,2-
ジフェニル-1-[[4-(テトラヒドロピラン-2- イル）オキ
シ] フェニル] ペンタン-1- オール((RR、SS)-エナンチ
オマー）の製造） 参考例20でえられた蒸発残渣およびテトラヒドロピラン
-2- イルエーテルで保護された4-ブロモフェノール38.6
ｇから参考例２(a) に記載の方法に従って目的化合物を
製造した。 【０１５２】(b) （1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフ
ェニル）ペンタン-1,5- ジオール((RR、SS)-エナンチオ
マー）の製造） 上記ステップ(a) でえられた蒸発残渣から参考例２(b)
の1,1,2-トリフェニルブタン-1,4- ジオールのばあいと
同様の方法で目的化合物を製造した。生成物をトルエン
から再結晶した。収量は11.1ｇ（デオキシベンゾインか
らの収率32％）、融点は 182〜184 ℃であった。 【０１５３】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.10〜 1.60(2H、m)、1.65〜 2.15(2H、m)、
3.38(2H、t)、 3.61(1H、dd )、 4.80(3H、s)、 6.72
(2H、d)、6.80〜7.25(10H、m)、7.39（2H、d) (c) （2,3-ジフェニル-2-(4-ヒドロキシフェニル）テト
ラヒドロピラン((RR、SS)-エナンチオマー）の製造） 上記ステップ(a) でえられた蒸発残渣から参考例２(c)
の2,2,3-トリフェニルテトラヒドロフランのばあいと同
様の方法で目的化合物を製造した。抽出には酢酸エチル
を使用した。蒸発残渣をテトラヒドロピラン誘導体を与
えるようにイソプロパノールから再結晶した。収量は
7.3ｇ（デオキシベンゾインからの収率22％）、融点は
194〜196 ℃であった。 【０１５４】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：0.95〜 1.35(1H、m)、1.55〜 2.60(3H、m)、
3.55〜 4.30(3H、m)、 4.80(1H、s)、6.65〜7.55(14H、
m) MS分析（m/e)：330( M+ 、13 )、 198(38)、 121(57)、
104(100) 参考例２２ (a) （1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフェニル）-1-
ペンテン-5- オール（（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体）の
製造） 参考例21(c) でえられたイソプロパノールの母液を蒸発
した。蒸発残渣をトルエンから再結晶した。ペンテノー
ル誘導体の混合物（（Ｚ）：（Ｅ）＝１：１）がえられ
た。収量は 5.6ｇ（デオキシベンゾインからの収率17
％）、融点は １５７〜１６３ ℃であった。 【０１５５】えられた異性体を参考例13(a) に記載され
たようにしてその同族体に分離した。 【０１５６】（Ｅ）- 異性体を水- メタノール（２：
３）から再結晶した。融点は 167〜169 ℃であった。 【０１５７】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.36〜 1.74(2H、m)、2.44〜 2.67(2H、m)、
3.42(2H、t)、 4.75(2H、s)、 6.76(2H、d)、 6.91(5
H、br s) 、7.05(2H 、d)、 7.09 （5H、s) MS分析（m/e)：330( M+ 、100)、 285(39)、 207(73)、
183(89)、 107(57)、91(90) （Ｚ）- 異性体を水- メタノール（１：２）から再結晶
した。融点は 164〜167 ℃であった。 【０１５８】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.35〜 1.72(2H、m)、2.37〜 2.57(2H、m)、
3.39(2H、t)、 4.74(2H、s)、 6.40(2H、d)、 6.68(2
H、d)、7.12(5H、s)、 7.26(5H、br s) MS分析（m/e)：330( M+ 、100)、 285(19)、 207(70)、
183(97)、 115(76)、91(81) (b) （5-アセトキシ-1,2- ジフェニル-1-(4-ヒドロキシ
フェニル)-1-ペンテン（（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体）
の製造） 目的化合物の異性体混合物（（Ｚ）：（Ｅ）＝１：１）
を相当するアルコールの混合物（（Ｚ）：（Ｅ）＝１：
１）から触媒として濃塩酸を使用する酢酸エチルとのエ
ステル交換反応により製造した。 【０１５９】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.34〜 1.69(2H、m)、 1.79(1.5H、s)、 1.8
3(1.5H、s)、2.29〜 2.56(2H、m)、 3.79 （1H、t)、
3.83(1H、t)、 4.67(1H、s)、6.30（1H、d)、 6.59(1H、
d)、 6.67(1H、d)、6.94（1H、d)、6.81〜7.24(10H、m) 参考例２３ （5-クロロ-1,2- ジフェニルペンタン-1- オンの製造）
室温で反応時間がわずか15分である以外は参考例17の方
法１に記載の方法に従って15.8ｇの3-ブロモ-1- クロロ
プロパンでアルキル化された19.6ｇのデオキシベンゾイ
ンから目的化合物を製造した。生成物をメタノールから
再結晶した。収量は16.6ｇ（収率61％）、融点72〜74℃
であった。 【０１６０】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.54〜 2.56(4H、m)、3.50(2H 、t)、 4.56
(1H、t)、7.21〜 7.50(8H、m)、 7.94(2H、dd） 参考例２４ (a) （5-クロロ-1,2- ジフェニル-1-[[4-(テトラヒドロ
ピラン-2- イル）オキシ] フェニル] ペンタン-1- オー
ル((RR、SS)-エナンチオマー）の製造） まずグリニャール錯体を、50mlの乾燥テトラヒドロフラ
ン中の 3.6ｇのマグネシウム屑を75mlの乾燥テトラヒド
ロフラン中のテトラヒドロピラン-2- イルエーテルで保
護された4-ブロモフェノール38.6ｇと反応を起こさせる
ことにより乾燥条件下で製造した。ついでその錯体溶液
の３分の２を沸騰している27.3ｇの5-クロロ- 1,2-ジフ
ェニルペンタン-1- オンおよび100ml の乾燥テトラヒド
ロフランを含有する混合物に加えた。ついで該錯体溶液
の残りを薄層クロマトグラフィーに基づいて全てのまた
はほぼ全ての出発物質が反応するまで部分的に加えた。
反応混合物を１時間還流した。参考例２ (a)と同様の方
法で単離を行なった。 【０１６１】(b) （5-クロロ-1,2- ジフェニル-1-(4-ヒ
ドロキシフェニル）ペンタン-1- オール((RR、SS)-エナ
ンチオマー）の製造） 上記ステップ(a) でえられた蒸発残渣から、わずか５ｇ
の濃硫酸を使用すること以外は参考例２(b) に記載の方
法に従って目的化合物を製造した。トルエン-石油エー
テルから少量のサンプルを再結晶することによって精製
した。 【０１６２】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.30〜 1.77(2H、m)、1.85〜 2.15(2H、m)、
3.37(2H、t)、 3.64(1H、dd )、 4.60(2H、s)、 6.78
(2H、d)、6.88〜7.22(10H、m)、7.45（2H、d) 参考例２５ （5-クロロ-1,2- ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフェニ
ル)-1-ペンテン（（Ｚ）-異性体）の製造）参考例24(b)
でえられた蒸発残渣を 300mlのエタノールに溶解した
のち、10mlの濃塩酸を加えた。その混合物を30分間還流
した。その溶液をチャーコールで処理した。濾過したの
ち、（Ｚ）および（Ｅ）- 異性体の混合物を与えるよう
に溶媒を蒸発した。かくしてえられた異性体混合物を石
油エーテルから再結晶して7.7 ｇ（5-クロロ-1,2- ジフ
ェニルペンタン-1- オンからの収率22％）の（Ｚ）-異
性体をえた。融点は 116〜118 ℃であった。 【０１６３】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.56〜 1.94(2H、m)、2.47〜 2.66(2H、m)、
3.35(2H、t)、 4.74(1H、s)、 6.41(2H、d)、 6.69(2
H、d)、7.13(5H、s)、7.22〜7.41（5H、m) 参考例２６ （4,4-ジエトキシ-1,2- ジフェニルブタン-1- オンの製
造）デオキシベンゾイン19.6ｇおよびブロモアセトアル
デヒドのジエチルアセタール19.7ｇから参考例１の方法
に従って目的化合物を製造した。ただし反応は90℃で行
なわれ、TEBAC に代えて触媒としTBAHを使用した。 【０１６４】参考例２７ (a) （4,4-ジエトキシ-1,2- ジフェニル-1-[4-(2- モル
フォリンエトキシ）フェニル] ブタン-1- オールの製
造） 参考例26でえられた蒸留残渣および42.9ｇの1-ブロモ-4
-(2-モルフォリンエトキシ）ベンゼンから参考例２(b)
に記載の方法に従って目的化合物を製造した。 【０１６５】(b) （5-ヒドロキシ-2,3- ジフェニル-2-
[4-(2- モルフォリンエトキシ）フェニル] テトラヒド
ロフランの製造） 上記ステップ(a) でえられた蒸発残渣を19.5ｇの濃硫
酸、 150mlの水および400ml のテトラヒドロフランを含
有する混合物に溶解した。その混合物を室温で３時間撹
拌した。えられた溶液を2Mの水酸化ナトリウム溶液で中
和し、溶媒を蒸発した。生成物を酢酸エチルを含むトル
エン中に抽出した。その溶液を硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒を蒸発した。最後に生成物をトルエンから再
結晶した。収量は12.0ｇ（デオキシベンゾインからの収
率27％）、融点は 150〜 153℃であった。 【０１６６】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.20〜 2.55(2H、m)、 2.65(4H、t)、 2.86
(2H、t)、 3.78(4H、t)、 4.14(2H、t)、 4.54(1H、dd
)、5.85〜 6.05(1H、m)、6.80〜7.30(12H、m)、 7.53
(2H、ｄ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 213/08 7457−4Ｈ 215/68 7457−4Ｈ 217/18 7457−4Ｈ 217/80 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 203/10 7019−4Ｃ 295/08 Ｚ // Ａ６１Ｋ 31/045 9283−4Ｃ 31/05 ＡＤＵ 9283−4Ｃ 31/085 9283−4Ｃ 31/135 ＡＥＫ 9283−4Ｃ 31/395 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 カウコ・オイバ・アンテロ・クルケラ フィンランド共和国、エスエフ−90560 オウル 56、ケウラチエ ４ (72)発明者 マルヤ−リーサ・セーデルベール フィンランド共和国、エスエフ−90560 オウル 56、アンナンチエ ９−13 セー ７ (72)発明者 ラウリ・ベイツコ・マツチ・カンガス フィンランド共和国、エスエフ−20100 ツルク 10、リーヒペロンチエ 16 アス ント 16 (72)発明者 ギユイレルモ・ルイス・ブランコ フィンランド共和国、エスエフ−90250 オウル 25、スオハウカンチエ ２ アー (72)発明者 ハンヌ・カレルボ・スンドクイスト フィンランド共和国、エスエフ−20780 カーリーナ、ソロンチエ １ ベー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（II）： 【化１】 （式中、ｎは０また１〜４；Ｒ1 およびＲ2 は同じかま
    たは異なりH 、OH、炭素数１〜４のアルコキシ基、ベン
    ジルオキシ基またはメトキシメトキシ基；Ｒ3 はH 、O
    H、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、ベン
    ジルオキシ基、メトキシメトキシ基、または式： 【化２】 （式中、ｍは１または２、Ｒ6 およびＲ7 は同じかまた
    は異なりH または炭素数１〜４のアルキル基であるか、
    あるいは 【化３】 が窒素原子を含有する３〜６員環異項環を形成しうる基
    である）で示される基；ただし(a) ｎが０のばあい、Ｒ
    2 とＲ3 は同時にH またはメトキシ基にはならない、
    (b) ｎが０のばあい、Ｒ3 はハロゲン原子以外である、
    および(c) ｎが１のばあいＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 は同時
    にH にはならない）である）で示される化合物のヒドロ
    キシル基を脱水し、かつ置換してなる式（Ｉ）： 【化４】 （式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ）で示され
    る化合物の製造法。
JP4289137A 1982-05-27 1992-10-27 新規なアルケン誘導体の製造法 Expired - Lifetime JPH0678257B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI821879A FI67538C (fi) 1982-05-27 1982-05-27 Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten
GB08218414A GB2126576B (en) 1982-06-25 1982-06-25 Alkane and alkene derivatives
GB821879 1982-06-25
GB8218414 1982-06-25

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2114935A Division JPH037239A (ja) 1982-05-27 1990-04-26 新規なアルカン誘導体の製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06100485A true JPH06100485A (ja) 1994-04-12
JPH0678257B2 JPH0678257B2 (ja) 1994-10-05

Family

ID=26157340

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2114935A Granted JPH037239A (ja) 1982-05-27 1990-04-26 新規なアルカン誘導体の製造法
JP4289137A Expired - Lifetime JPH0678257B2 (ja) 1982-05-27 1992-10-27 新規なアルケン誘導体の製造法
JP4289136A Expired - Lifetime JPH0742241B2 (ja) 1982-05-27 1992-10-27 新規なアルケン誘導体の製造法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2114935A Granted JPH037239A (ja) 1982-05-27 1990-04-26 新規なアルカン誘導体の製造法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4289136A Expired - Lifetime JPH0742241B2 (ja) 1982-05-27 1992-10-27 新規なアルケン誘導体の製造法

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0095875B1 (ja)
JP (3) JPH037239A (ja)
AU (1) AU556608B2 (ja)
BG (1) BG60760B2 (ja)
CA (1) CA1185977A (ja)
DD (1) DD230864A1 (ja)
DE (1) DE3366021D1 (ja)
DK (1) DK170927B1 (ja)
FI (1) FI77839C (ja)
IE (1) IE55023B1 (ja)
IL (1) IL68784A (ja)
LU (1) LU88803I2 (ja)
NL (1) NL960021I2 (ja)
NO (1) NO156164C (ja)
NZ (1) NZ204349A (ja)
SG (1) SG65488G (ja)
SU (1) SU1508955A3 (ja)
UA (1) UA5558A1 (ja)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK368687A (da) * 1986-11-21 1988-05-22 Cheminova As Aminoalkylerede hydroxyforbindelser og deres anvendelse som fungicider
DE3722807A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Neue 3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
JPH06504522A (ja) * 1990-10-01 1994-05-26 ボード　オブ　リージェンツ，　ザ　ユニバーシティ　オブ　テキサス　システム 高親和性タモキシフェン誘導体とその使用
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
GB9207437D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
DE4212628A1 (de) * 1992-04-15 1993-10-21 Manfred Dr Metzler Neue Bis-phenyl-hexene
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
ATE406909T1 (de) 1993-05-13 2008-09-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
WO1996040098A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
AU6959898A (en) * 1997-04-11 1998-11-11 David J. Grainger Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies
UA70925C2 (uk) 1997-08-15 2004-11-15 Дюк Юнівесіті Спосіб лікування естрогенстимульованого раку
US6632447B1 (en) 1998-05-07 2003-10-14 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6413535B1 (en) 1998-05-07 2002-07-02 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
CZ300960B6 (cs) 1998-05-07 2009-09-23 The University Of Tennessee Research Corporation Lécivo pro lécení prostatické intraepitelové neoplasie
AU2003203589B2 (en) * 1998-05-07 2005-10-27 The University Of Tennessee Research Corporation A method for chemoprevention of prostate cancer
US6413533B1 (en) 1998-05-07 2002-07-02 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
TW593256B (en) 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
EP1705169A3 (en) * 1999-11-16 2006-11-15 Hormos Medical Ltd. Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
FI111710B (fi) 2001-05-04 2003-09-15 Hormos Medical Oy Ltd Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi
FI20030747A0 (fi) 2003-05-19 2003-05-19 Orion Corp Toremifeenin kiteytysmenetelmä
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
CA2652783C (en) 2006-05-22 2015-07-14 Hormos Medical Ltd. Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis
WO2008099060A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
KR101510646B1 (ko) 2007-02-14 2015-04-10 호르모스 메디칼 리미티드 치료적으로 유용한 트리페닐부텐 유도체의 제조 방법
FI121626B (fi) * 2009-01-29 2011-02-15 Stora Enso Oyj Menetelmä olefiinisten monomeerien tuottamiseksi
US9321712B2 (en) 2012-10-19 2016-04-26 Fermion Oy Process for the preparation of ospemifene
KR101819639B1 (ko) * 2016-06-27 2018-01-17 주식회사 케미메디 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
AU556608B2 (en) 1986-11-13
BG60760B2 (bg) 1996-02-29
NO156164C (no) 1987-08-05
NL960021I2 (nl) 1997-07-01
NZ204349A (en) 1985-03-20
EP0095875A3 (en) 1984-07-25
NO156164B (no) 1987-04-27
FI77839B (fi) 1989-01-31
DK236583D0 (da) 1983-05-26
NO831873L (no) 1983-11-28
CA1185977A (en) 1985-04-23
SG65488G (en) 1989-06-16
DK170927B1 (da) 1996-03-18
AU1494683A (en) 1984-01-19
FI831584L (fi) 1983-11-28
JPH0678257B2 (ja) 1994-10-05
IL68784A0 (en) 1983-09-30
JPH0579654B2 (ja) 1993-11-04
JPH0656724A (ja) 1994-03-01
JPH037239A (ja) 1991-01-14
FI77839C (fi) 1989-05-10
IE55023B1 (en) 1990-04-25
DD230864A1 (de) 1985-12-11
JPH0742241B2 (ja) 1995-05-10
LU88803I2 (fr) 1996-11-05
IL68784A (en) 1986-11-30
IE831247L (en) 1983-11-27
FI831584A0 (fi) 1983-05-09
UA5558A1 (uk) 1994-12-28
SU1508955A3 (ru) 1989-09-15
DE3366021D1 (en) 1986-10-16
NL960021I1 (nl) 1996-11-01
DK236583A (da) 1983-11-28
EP0095875A2 (en) 1983-12-07
EP0095875B1 (en) 1986-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH06100485A (ja) 新規なアルケン誘導体の製造法
HU200742B (en) Process for producing new alkane and alkene halides and pharmaceutical compositions comprising same
US5491173A (en) Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
EP0466198A1 (en) A lipoxygenase inhibitor
JPS6239147B2 (ja)
DE60121809T2 (de) Materialien und verfahren zur herstellung von stilbenen
FI77842C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla cyklopentylsubstituerade alkan- och alkenderivat.
JPH0419973B2 (ja)
EP0089894A1 (fr) (Benzimidazolyl-1)-1,N-((hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl) amino-3 butane et ses sels et hydrates à activité bêta-adrénergique, leurs applications thérapeutiques, et procédé pour les préparer
EP0074873B1 (fr) Dérivés de phénoxy-3 propanol-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5663207A (en) Gem-dichlorocyclopropanes as antitumor agents
US4906669A (en) Isoprenoid derivatives and anti-ulcer agents containing the same
FR2600332A1 (fr) P-aminophenols et derives a action therapeutique
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体
FI88158C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bicykliska bensofusionerade foereningar
JPS61503032A (ja) 立体異性的に純粋な１７α−エチニル−エストラ−２−エン−１７β−オ−ルおよびその１７β−エステル、製造方法および用途
EP0057141B1 (fr) Esters d'halogéno biphénylcarboxylates, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments
JPH09309860A (ja) カルコン化合物及び抗腫瘍剤
CH455739A (fr) Procédé de préparation de diphénylacétamides
FR2594122A1 (fr) ((pyrrolidinyl-1)-2 ethyoxy)-3 p cymene, les derives acetyl, acetoxy, hydroxy dudit produit et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif