JPH0419973B2 - - Google Patents

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JPH0419973B2
JPH0419973B2 JP58093311A JP9331183A JPH0419973B2 JP H0419973 B2 JPH0419973 B2 JP H0419973B2 JP 58093311 A JP58093311 A JP 58093311A JP 9331183 A JP9331183 A JP 9331183A JP H0419973 B2 JPH0419973 B2 JP H0419973B2
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JP
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diphenyl
compound according
hydroxyphenyl
phenyl
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JP58093311A
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Yohani Toibora Reiyo
Yohannesu Karuyarainen Aruto
Oiba Antero Kurukera Kauko
Seederubeeru Maruyaariisa
Beitsuko Matsuchi Kangasu Rauri
Ruisu Buranko Gyuirerumo
Karerubo Sundokuisuto Hannu
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はアルカンまたはアルケン誘導体または
その薬理学的に許容しうる塩およびそれを有効成
分とする医薬に関する。 さらに詳しくは、本発明は式（0）： （式中、R1およびR2は同じかまたは異なり、
ＨまたはOH；Ａはは式：
【式】または 式：
【式】 （式中、ｎは１または２；R3はＨ、OH、メト
キシ基、ベンジルオキシ基または式：
【式】（式中、ｍは１ま たは２、R6およびR7は同じかまたは異なりＨま
たは炭素数１〜４のアルキル基であるか、あるい
は
【式】が窒素原子を含有する３〜６員環異 項環を形成しうる基である）で示される基；R4
はOH、Cl、Br、トシルオキシ基またはアセトキ
シ基；R5ははＨまたはOH；あるいはR4とR5は
一緒になつて相隣接する炭素原子間で−Ｏ−ブリ
ツジを形成する；ただし (a) ｎが１でR4とR5が共にOHであるか、または
R4とR5が一緒になつて相隣接する炭素原子間
で−Ｏ−ブリツジを形成するばあい、R1、R2
およびR3は同時にＨにはならない、または (b) ｎが２でR4とR5が一緒になつて相隣する炭
素原子間で−Ｏ−ブリツジを形成するばあい、
R1、R2およびR3は同時にＨにはならない）で
ある）で示される化合物であり、前記式（0）
のＡが式：
【式】または式：
【式】 のばあいには式（0）はそれぞれ式（）： または式（）： （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは前記
と同じ）で示される化合物またはその薬理学的に
許容しうる毒性のない塩、エステルまたはそれら
の混合物に関する。 本発明の化合物の特徴のひとつは、トリフエニ
ルエテンまたはトリフエニルエタン骨格のアルキ
ル側鎖の末端についている官能基にある。 本発明の式（）または（）で示される化合
物のなかで好ましいものは、R1、R2またはR3の
少なくともひとつがOH、メトキシ基または
【式】（式中、ｍ、R6およ びR7は前記と同じ）で示される基を有している
ものである。 R4とR5が一緒になつて相隣接する炭素原子間
で−Ｏ−ブリツジを形成するばあい、好ましい異
項環としては、テトラヒドロフラン環、テトラヒ
ドロピラン環があげられる。 R6および（または）R7が炭素数１〜４のアル
キル基であるばあいは、メチル基またはエチル基
であることが好ましい。また
【式】が異項環 を形成するばあいは、R6および（または）R7は
たとえばアジリジニル基、ピロリジニル基、ピペ
リジノ基またはモルホリノ基であることが好まし
い。またｎの値としては１または２が好ましい。 本発明の化合物のなかで好ましいものとして
は、１−フエニル−１，２−ビス（４−ヒドロキ
シフエニル）−１−ブテン−４−オール、４−ブ
ロモ−１−フエニル−１，２−ビス（４−ヒドロ
キシフエニル）−１−ブテン、２−フエニル−２，
３−ビス（４−ヒドロキシフエニル）テトラヒド
ロフラン、１，２−ジフエニル−１−（４−ヒド
ロキシフエニル）−１−ペンタン−５−オール、
２，３−ジフエニル−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）テトラヒドロピラン、１，２−ジフエニル
−１−（４−ヒドロキシフエニル）−１−ペンテン
−５−オール、１，２−ジフエニル−１−（４−
ヒドロキシフエニル）−１−ブテン−４−オール、
２，３−ジフエニル−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）テトラヒドロフラン、１，２−ジフエニル
−１−〔４−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ
トキシ〕フエニル〕−１−ブテン−４−オール、
４−クロロ−１，２−ジフエニル−１−〔４−〔２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ〕フエニ
ル〕−１−ブテン、４−クロロ−１，２−ジフエ
ニル−１−〔４−〔２−（１−アジリジニル）エト
キシ〕フエニル〕−１−ブテン、４−ブロモ−１，
２−ジフエニル−１−〔４−〔２−（１−ピロリジ
ニル）エトキシ〕フエニル〕−１−ブテン、２，
３−ジフエニル−２−〔４−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）エトキシ〕フエニル〕テトラヒドロ
フラン、１−フエニル−１，２−ビス（４−ヒド
ロキシフエニル）ブタン−１−オール、４−ブロ
モ−１−フエニル−１，２−ビス（４−ヒドロキ
シフエニル）ブタン、１，２−ジフエニル−１−
（４−ヒドロキシフエニル）ブタン−４−オール、
４−クロロ−１，２−ジフエニル−１−〔４−（２
−ピペリジノエトキシ）フエニル〕ブタン、１，
２−ジフエニル−１−（４−ヒドロキシフエニル）
ブタン−１，４−ジオール、１−フエニル−１，
２−ビス（４−ヒドロキシフエニル）ブタン−
１，４−ジオール、１，２−ジフエニル−１−
（４−メトキシフエニル）−１−ブテン−４−オー
ル、４−ブロモ−１，２−ジフエニル−１−〔４
−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ〕フ
エニル〕−１−ブテン、４−クロロ−１，２−ジ
フエニル−１−（４−ヒドロキシフエニル）ブタ
ン、４−クロロ−１，２−ジフエニル−１−（４
−ヒドロキシフエニル）−１−ブテン、１，２−
ジフエニル−１−〔４−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エトキシ〕フエニル〕ブタン−１，４−
ジオールがあげられる。 本発明の化合物はその純粋な（RR，SS）−エ
ナンチオマーおよび（RS，SR）−エナンチオマ
ーおよびその混合物のみならず、（Ｚ）−異性体お
よび（Ｅ）−異性体およびその混合物を含むもの
である。 本発明は本発明の式（0）で示される化合物
のアミノ置換化合物の有機酸または無機酸、たと
えばクエン酸、塩酸との薬理学的に許容しうる塩
に関する。本発明はさらに４級アンモニウム塩、
たとえばアミノ置換化合物から作られるＮ−オキ
シドのみならずメソイオダイド（methoiodide）、
ベンゾクロライドなどの塩も含む。本発明は無機
塩基、たとえば水酸化ナトリウムでフエノール誘
導体を処理することによつて作られる薬理学的に
許容しうる塩を含む。本発明はさらに、脂肪族カ
ルボン酸、芳香族カルボン酸、たとえば酢酸、安
息香酸でフエノール誘導体を処理して作られるエ
ステルを含む。 本発明の化合物は、エストロゲン
（estrogenic）作用、抗エストロゲン
（antiestrogenic）作用またはプロゲスタン
（progestanic）作用を有するため、薬理学的に有
用である。したがつて、本発明の化合物のなかで
もエストロゲン、抗エストロゲンまたはプロゲス
タン活性の優れているものが医薬として有用であ
る。 本発明の化合物はホルモン依存性の腫瘍に対し
て有用であり、とくに乳癌の治療に有用である。 本発明によれば、式（）または式（）で示
される化合物は式（）： （式中、R1aおよびR2aはそれぞれR1およびR2
と同じかまたは混合アセタール、たとえば（テト
ラヒドロピラン−２−イル）オキシ基である）で
示されるデオキシベンゾインまたはその誘導体を
式（）： hal−（CH2）oCH2OR8 （） （式中、halはハロゲン原子、ｎは前記と同じ、
OR8は混合アセタール、たとえば（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシ基またはベンジルオキ
シ基である）で示される保護されたハロアルコー
ルでアルキル化して式（）： （式中、R1a、R2a、ｎおよびOR8は前記と同
じ）で示される保護されたジフエニルオキソアル
カノールとすることによつて製造しうる。式
（）の化合物はさらに式（）： または式（）： （式中、halは前記と同じ、R3aはR3と同じか
または混合アセタール、たとえば（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシ基である）で示される
ハロゲン化フエニルマグネシウム誘導体またはそ
の対応するリチウム化合物とグリニヤール反応に
よつて反応させ、式（）： （式中、ｎ、R1a、R2a、R3aおよびR8は前記と
同じ）で示される保護されたトリフエニルジオー
ルとされる。 式（）の中間体のR2aおよび式（）または
（）の試薬のR3aとを交換しても同じ保護され
たトリフエニルジオールをうることができる。ま
たOR8が混合アセタールであるばあいは、保護基
R8を、たとえば水の存在下に適当な酸触媒で除
去することができる。フエニル環に保護基の混合
アセタールがあるばあいも同様にして除去するこ
とができる。かかる保護基の除去反応の結果、式
（）： （式中、ｎ、R1、R2およびR3は前記と同じ）
で示されるトリフエニルジオールがえられる。式
（）のトリフエニルジオールは、たとえば水の
存在下または乾燥状態下で適当な酸触媒によつて
脱水される。反応条件およびｎの値によつて、式
（）： または式（XI）： （式中、ｎ、R1、R2およびR3は前記と同じ）
で示されるトリフエニルシクロ−オキサ−アルカ
ンンまたはトリフエニルアルケノールあるいはそ
れらの混合物がえられる。保護基の除去反応と脱
水反応とを同時に行なえば、保護されたトリフエ
ニルジオール（）からトリフエニルシクロ−オ
キサ−アルカン（Ｘ）またはトリフエニルアルケ
ノール（XI）あるいはそれらの混合物を−工程で
うることができる。また適切な反応条件を選べ
ば、トリフエニルシクロ−オキサ−アルカン
（）からトリフエニルアルケノール（XI）をう
ることができる。 R8がベンジル基であるばあいは、保護された
トリフエニルジオール（）を接触還元すること
によつて保護基R8を除去するのが好ましい。適
切な条件を選べば、前記混合アセタールを除去し
てえられる化合物（）〜（XI）と同じものをう
ることができる。フエニル環にベンジル保護基が
あるばあいも同様にして除去することができる。 保護されたトリフエニルジオール（）から保
護基を除去し、ついで脱水する反応はつぎに示す
ように逆の順序でも行なうことができる。すなわ
ち、まず最初に、たとえば酸無水物と酸塩化物の
混合物を用いて保護されたトリフエニルジオール
（）を脱水して式（XII）： （式中、ｎ、R1a、R2a、R3aおよびR8は前記と
同じ）で示される保護されたトリフエニルアルケ
ノールとし、ついで保護基の混合アセタールまた
はエーテルを前記と同様にして除去し、トリフエ
ニルアルケノール（XI）とする。 前記デオキシベンゾインまたはその誘導体
（）は前記（）のR8がＨである保護基の除去
されたハロアルコールによつてもアルキル化さ
れ、前記（）のR8がＨである保護基の除去さ
れたジフエニルオキソアルカノールとすることが
できる。さらにつぎの反応において、保護基の除
去されたジフエニルオキソアルカノールをハロゲ
ン化フエニルマグネシウム誘導体（）または対
応するリチウム化合物（）と反応させ、保護基
の除去されたトリフエニルジオール（）（式中、
R8はＨ）をうることができる。中間体（）の
R2aおよび試薬（）または（）のR3aを交換
しても同じ保護基の除去されたトリフエニルジオ
ールをうることができる。またフエニル環に保護
基の混合アセタールがあれば前記と同様にして脱
水して除去することができる。 本発明の化合物の別の製造法としては、式（
）： （式中、R1は前記と同じ、ｎは０または１〜
３、R9は−CHO、−CH2OH、−COOHまたは対
応するそれらのエステル）で示されるスチレン誘
導体をアルミニウム水和物還元剤、たとえばリチ
ウムアルミニウム水和物でハイドロアルミネーシ
ヨンして式（）： （式中、R1およびｎは前記と同じ）で示され
るAl−コンプレツクスとする反応があげられる。 Al−コンプレツクス（）を式（）： （式中、R2およびR3は前記と同じ）で示され
るベンゾフエノン誘導体と反応させて一工程でト
リフエニルジオール（）とし、ついで、たとえ
ば式（）： （式中、ｎは前記と同じ）で示されるカルボン
酸無水物または対応するカルボン酸と反応させて
あらかじめヒドロキシル基をエステル化し、式
（）： （式中、ｎ、R1、R2およびR3は前記と同じ）
で示されるトリフエニルジオールエステルをうる
ことができる。ついで該エステルを、たとえばカ
ルボン酸塩化物で脱水して、式（）： （式中、ｎ、R1、R2およびR3は前記と同じ）
で示されるトリフエニルエステルとし、さらにエ
ステル基を加水分解してトリフエニルアルケノー
ル（XI）をうることができる。トリフエニルジオ
ール（）、トリフエニルシクロ−オキサ−アル
カン（）または保護されたもしくは保護基の除
去されたトリフエニルジオール（）（式中、
OR8は混合アセタール、ベンジルオキシ基または
OHである）を炭素数１〜４のカルボン酸中で適
当な酸触媒と反応させて、トリフエニルエステル
（）をうることができる。より激しい反応条
件下においては、エーテル結合があればそれも同
時にブレーキされ、対応するフエノールとなる。
またトリフエニルエステル（）はトリフエニ
ルアルカノール（XI）を炭素数１〜４のカルボン
酸中で還流または緩めることによつてもうること
ができる。 本発明の化合物のいまひとつの製造法として
は、式（）： （式中、ｎ、R1、R2およびR4は前記と同じ、
R10はアルキル基またはアラルキル基である）で
示されるエーテルを脱アルキル化することによつ
て式（）： （式中、ｎ、R1、R2およびR4は前記と同じ）
で示される対応するフエノールまたは４−ヒドロ
キシフエニル−ジフエニルアルケンとして行なう
方法があげられる。他の２つのフエニル基にエー
テル結合があるばあいも同様にして除去しうる。
さらに、ほかにもエーテル結合があれば同時に分
解してビスフエノールまたはトリスフエノールと
しうる。 本発明の化合物のいまひとつの製造法として
は、４−ヒドロキシフエニル−ジフエニルアルケ
ン（）を、たとえばジアゾメタンまたはアル
カリ性条件下に式（XI）： R11−hal（XI） （式中、halはハロゲン原子、R11は炭素数１〜
４のアルキル基、ベンジル基、メトキシメチル
基、２，３−ジヒドロキシプロピル基または式
【式】（式中、ｍ、R6およ びR7は前記と同じ）で示される基である）で示
されるハロゲン化アルキル誘導体でアルキル化し
て式（XII）： （式中、ｎ、R1、R2、R4およびR11は前記と同
じ）で示されるトリフエニルアルケン−エーテル
として行なう方法があげられる。また同時に、１
以上のフエノール性OH基をもアルキル化して、
モノ、ビスまたはトリス−エーテルの形にするこ
とができる。４−ヒドロキシフエニル−ジフエニ
ルアルケン（）も式（）： hal（CH2）
nCH2hal （） （式中、halは同じかまたは異なりハロゲン原
子、ｍは前記と同じ）で示されるジハロアルカン
でアルキル化しうる。その結果、式（）： （式中、ｎ、ｍ、R1、R2、R4およびhalは前記
と同じ）で示される４−（ハロアルコキシ）フエ
ニル−ジフエニルアルケンがえられ、該化合物を
式（）： （式中、R6およびR7は前記と同じ）で示され
るアミンと反応させることによつて式（
）： （式中、ｍ、ｎ、R1、R2、R4、R6およびR7は
前記と同じ）で示される（４−アミノアルコキ
シ）フエニル−ジフエニルアルケンがえられる。
また化合物（）の対応する飽和フエノール
（）は、アルキル化によつてえられるが、かか
るアルキル化は、対応する不飽和フエノール
（）（式（）〜（）参照）の製造法と
同様にして行ないうる。 本発明の化合物のいまひとつの製造法として
は、式（XI）のトリフエニルアルケノールを種々
の方法で式（）： （式中、ｎ、hal、R1、R2およびR3は前記と同
じ）で示されるハロゲン化トリフエニルとする
か、あるいはトリフエニルアルケノール（XI）
を、たとえば硫酸クロリドと反応させて対応する
式（）： （式中、ｎ、R1、R2およびR3は前記と同じ、
R12はメチル基または４−トリル基である）で示
されるトリフエニルスルホネートとして行なう方
法があげられる。したがつてトリフエニルジオー
ル（）は式（）： または式（）： （式中、ｎ、hal、R1、R2、R3およびR12は前
記と同じ）で示されるトリフエニルヒドロキシハ
ライドまたはトリフエニルヒドロキシスルホネー
トに変換されうる。トリフエニルヒドロキシハラ
イド（）、トリフエニルヒドロキシスルホ
ネート（）の脱水によつて、それぞれ対応
するトリフエニルハライド（）、トリフエ
ニルスルホネート（）がえられる。さら
に、トリフエニルハライド（）は、トリフ
エニルシクロ−オキサ−アルカン（）からだけ
でなくトリフエニルジオール（）からも一工程
反応によつてえられる。たとえば、トリフエニル
ジオール（）を塩化チオニルで処理すればトリ
フエニルクロリド（）（式中、halがCl）が
えられる。またハロゲン化物（）は対応す
るスルホネート（）または他のハロゲン化
物（）からも製造される。 デオキシベンゾインまたはデオキシベンゾイン
誘導体（）を式（XI）： hal（CH2）o
CH2hal （XI） （式中、ｎおよびhalは前記と同じ）で示され
るジハロアルカンでアルキル化することによつて
式（XII）： （式中、ｎ、R1aおよびR2aは前記と同じ）で
示されるジフエニルオキソハライドがえられる。
さらに、ジフエニルオキソハライド（XII）を
ハロゲン化フエニルマグネシウム誘導体（）ま
たは対応するリチウム化合物（）と反応させる
ことによつて保護されたトリフエニルヒドロキシ
ハライド（）′： （式中、R1a、R2aおよびR3aは前記と同じ）が
えられる。また中間体のR2aと試薬のR3aとを交
換すれば同様にしてジフエニルヒドロキシハライ
ドがえられる。フエニル環に保護基の混合アセタ
ールがあるばあいは、それを除去することによつ
てトリフエニルヒドロキシハライド（）が
えられる。保護基の除去と脱水反応とを同時に行
なえば一工程でトリフエニルヒドロキシハライド
（）′からトリフエニルハライド（）
をうることができる。 本発明の化合物のいまひとつの製造法として
は、式（）： （式中、ｎ、hal、R1、R2およびR3は前記と同
じ）で示されるトリフエニルハライドを式（
）′： （式中、ｎ、R1、R2およびR3は前記と同じ、
ＸはMghalまたはLi）で示されるそれぞれ対応す
るグリニヤール−コンプレツクスまたはリチウム
塩に変換してなる方法があげられる。かかるコン
プレツクスまたは塩をホルムアルデヒド、エチレ
ンオキサイドまたはトリメチレンオキサイドと反
応させることによつて、トリフエニルアルケノー
ル（XI）ただしｎが１または２）がえられる。ト
リフエニルハライド（）またはトリフエニ
ルスルホネート（）（ただし、ｎが０また
は１）をシアノ基と反応させることによつて式
（）： （式中、n1、R1、R2およびR3は前記と同じ）
で示されるトリフエニルニトリルがえられる。ま
た該トリフエニルニトリルを加水分解することに
よつて対応する式（）： （式中、n1、R1、R2およびR3は前記と同じ）
で示されるトリフエニルカルボン酸をうる。トリ
フエニルカルボン酸（）は、たとえばエ
ステル中間体を経て一工程で還元されて対応する
トリフエニルアルケノール（XI）（ｎは１または
２）をうる。 他の方法によれば、グリニヤール−コンプレツ
クスまたはリチウム塩（）を二酸化炭素
と反応させることによつて式（）： （式中、ｎ、R1、R2およびR3は前記と同じ）
で示されるトリフエニルカルボン酸がえられる。
該トリフエニルカルボン酸を還元してトリフエニ
ルアルケノール（XI）がえられる。 本発明の化合物のいまひとつの製造法として
は、デオキシベンゾインまたはデオキシベンゾイ
ン誘導体（）を式（）： （式中、ｎおよびhalは前記と同じ、R13および
R14は同じかまたは異なり、たとえばエチル基ま
たはR13とR14が一緒になつて１，３−ジオキソ
ラン環のプロピレンプリツジを形成する基であ
る）で示されるアセタールまたは混合アセタール
で保護されたハロアルデヒドからなるアルキル化
試薬でアルキル化してなる方法があげられる。え
られる反応混合物は式（）： （式中、ｎ、R1a、R2a、R13およびR14は前記
と同じ）で示される保護されたジフエニルオキソ
アルデヒドである。該ジフエニルオキソアルデヒ
ドはついでハロゲン化フエニルマグネシウム誘導
体（）または対応するリチウム化合物（）と
反応させることによつて式（）： （式中、ｎ、R1a、R2a、R3a、R13およびR14は
前記と同じ）で示される保護されたトリフエニル
ヒドロキシアルデヒドがえられる。中間体（
）のR2aと試薬（）または（）のR3aと
を交換すれば、同様にして同じトリフエニルヒド
ロキシアルデヒド（）がえられる。保護
基はたとえば水の存在下に適切な酸触媒によつて
除去することができる。同じ工程中において、フ
エニル環についている保護基の混合アセタールが
あれば、それも除去される。その結果、ｎの値に
よつて、トリフエニルヒドロキシアルデヒド（
ａ）または対応するサイクリツクヘミアセ
タール（ｂ）、またはその混合物がえら
れる。 該化合物（ａ）または（ｂ）、
またはそれらの混合物は式（）： （式中、ｎ、R1、R2およびR3は前記と同じ）
で示されるトリフエニルアルデヒドとなる。一
方、保護されたトリフエニルヒドロキシアルデヒ
ド（）を脱水することによつて式（
XII）： （式中、ｎ、R1a、R2a、R3a、R13およびR14は
前記と同じ）で示される保護されたトリフエニル
アルデヒドがえられる。前記と同様にして保護基
を除去して、トリフエニルアルデヒド（
）がえられる。さらにトリフエニルアルケノー
ル（XI）を酸化するかまたはトリフエニルカルボ
ン酸（）を還元することによつても一工
程または中間体を経てトリフエニルアルデヒド
（）がえられる。またトリフエニルア
ルデヒド（）を前記アルコール（式
（）〜（）参照）のばあいと同様にし
て脱アルキル化またはアルキル化しうる。 本発明のトリフエニルアルカン化合物について
は、本発明のトリフエニルアルケン誘導体（）
（式中、ｎ、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ、
R5はＨ以外である）を接触還元することによつ
て対応する式（）： （式中、ｎ、R1、R2、R3およびR4は前記と同
じ）で示されるトリフエニルアルカン誘導体を製
造しうる。該トリフエニルアルカン誘導体（
）は前記の対応するトリフエニルアルケン
誘導体のばあいと同様にして変換反応に供され
る。かかる変換反応とは、たとえばフエニルエー
テルの脱アルキル化、フエノールのアルキル化、
ハライドおよびスルホネートの製造、側鎖の延
長、還元または酸化反応などである。 トリフエニルアルケン誘導体の二重結合が形成
される際、（Ｚ）−異性体と（Ｅ）−異性体の混合
物がえられる。その際、適当な反応条件を選べ
ば、どちらか一方の異性体に富む混合物をうるこ
とができる。反応条件は、等量の（Ｚ）および
（Ｅ）−異性体が形成されるように選ぶこともでき
る。 たとえば、保護されたジフエニルオキソアルカ
ノール（Ｖ）をグリニヤール反応によつてハロゲ
ン化フエニルマグネシウム誘導体（）と反応さ
せるばあいは、不整感応（assymmetric
induction）によつて（RR、SS）またはRS、
SR）−エナンチオマーのペアがえられる。出発物
質のR2aと試薬のR3aとを交換すれば、前記と反
対のエナンチオマーのペアがえられる。 アルミニウム錯体（）をベンゾフエノン誘
導体（）と反応させると等量の（RR、SS）
および（RS、SR）−トリフエニルジオール（）
がえられる。 トリフエニルジオール（）からトリフエニル
シクロ−オキサ−アルカンを作るばあいは、
（RR、SS）−エナンチオマーペアからは（RR、
SS）−エナンチオマーペアのみがえられ、（RS、
SR）−エナンチオマーペアからは（RS、SR）−
エナンチオマーペアと（RR、SS）−ペアの混合
物がえられる。 トリフエニルアルケン誘導体（）からトリフ
エニルアルカン誘導体（）（式中、R5はＨ）を
接触還元によつて作るばあいは、（Ｚ）−異性体か
らは（RR、SS）−エナンチオマーペアがえられ、
（Ｅ）−異性体からは（RS、SR）−エナンチオマ
ーペアがえられる。 反応条件によつて異性化がおこることもある
が、フエノールをアルキル化するばあいは、一般
的に純粋な異性体またはエナンチオマーペアが対
応する純粋な異性体またはエナンチオマーペアか
らえられる。またそれらの混合物は対応する混合
物である。 アルカンまたはアルケン鎖の末端にある官能基
を変換するときはほとんどのばあい、純粋な異性
体またはエナンチオマーペアがそれぞれ対応する
それらからえられる。またそれらの混合物は対応
する混合物である。 純粋な（RR、SS）−および（RS、SR）−エナ
ンチオマーペアのみならず（Ｚ）−および（Ｅ）−
異性体も、異性体の混合物から分画
（fractional）結晶化、分画（fractional）分割、
クロマトグラフイーまたはそれらの組合せによつ
て単離しうる。（RR、SS）−および（RS、SR）
−エナンチオマーペアと同様にアミンの（Ｚ）−
および（Ｅ）−異性体も異性体の混合物中から元
の化合物が遊離の塩基のばあいも塩の形をしてい
るばあいも、単離しうる。 したがつて、フエノールが遊離酸のばあいも塩
の形をしていても、フエノールの異性体およびエ
ナンチオマーを単離しうる。 アミン塩は有機酸または無機酸、たとえばクエ
ン酸または塩酸とアミンを反応させることによつ
てえられる。 本発明の化合物の４級アンモニウム塩は、アミ
ンをアルキル化剤、たとえばヨウ化メチルまたは
塩化ベンジルと反応させることによつてえられ
る。またＮ−オキシドは、アミンを適当な酸化
剤、たとえば過酸化水素と反応させることによつ
てえられる。 フエノールの塩は、フエノールを無機酸、たと
えば水酸化ナトリウムと反応させることによつて
えられる。さらに、フエノールのエステルは、フ
エノールを脂肪族カルボン酸または芳香族カルボ
ン酸、対応する酸クロリドまたは酸無水物と反応
させることによつてえられる。 本発明の式（）または（）で示される化合
物、その毒性のない薬理学的に許容しうる塩また
はエステルはエストロゲン活性、抗エストロゲン
活性、プロゲステロン活性、抗腫瘍活性などの有
用な薬理作用を示す。 式（）または（）で示される化合物の異性
体、その毒性のない薬理学的に許容しうる塩また
はエステル、あるいはそれらの混合物は非経口、
経口または静脈注射で投与される。一般的には、
かかる誘導体の効果を有する量を適当な医薬用の
キヤリアーと組合せて用いる。ここでいう「効果
を有する量」とは好ましくない副作用をひきおこ
さずに目的とする薬理活性を有する量のことであ
る。個々のばあいにおける正確な投与量は、多く
の因子、たとえば投与方法、投与される哺乳動物
の種類、誘導体が投与されるときの状態などによ
つて変わるものであり、もちろん投与される誘導
体の構造によつても変わるものである。 本発明の誘導体とともに一般的に用いられる医
薬用のキヤリアーは固体状でも液体状でもよく、
ふつう投与経路を考慮して選ばれる。したがつ
て、たとえば固体のキヤリアーとしては、乳糖、
蔗糖、ゼラチン、寒天などがあげられ、液体のキ
ヤリアーとしては水、シロツプ、ピーナツツ油、
オリーブ油などがあげられる。そのほかにも、当
該分野の熟練者に公知の適当なキヤリアーを用い
てもよい。本発明の誘導体とキヤリアーを組合せ
て種々の許容しうる形、たとえば錠剤、カプセル
剤、坐剤、液剤、エマルジヨン剤、パウダー剤な
どの形にしてもよい。 本発明の誘導体のエストロゲンリセプターに対
する親和性をラツトの子宮シトソル
（uteruscytosol）において3Hでラベルした17−β
−エストラジオールと競合する供試化合物の活性
を測定して調べた。すなわち、インキユベーシヨ
ン後、リセプターに結合しているリガンドとリセ
プターに結合していないリガンドとを公知のデキ
ストラン−チヤーコール法（コーレンマン、エ
ス・ジー：「エストロゲンの比較結合親和性とそ
のエストロゲン能力との関係」、ステロイズ13、
163〜177（1969）（Korenman，S.G.：
“Comparativebinding affinity of estrogens
and its relation to estrogenic potency”，
Steroids13、163〜177（1969））によつて分離し
た。 in vivoでのエストロゲン−抗エストロゲン
（プロゲステロン）作用をつぎに示す方法によつ
て調べた。 供試化合物をゴマ油に懸濁し、生後21日の未成
熟マウスに３日間連続して皮下投与して、供試化
合物のエストロゲン作用を調べた。投与後４日に
被験動物を殺し、子宮の重量を測つた。正の対照
（positive cntrol）として用いたエストラジオー
ルは子宮の重量を増加せしめ、子宮の重量は供試
化合物のエストロゲン作用と相関関係があつた。 供試化合物の抗エストロゲン作用を前記エスト
ロゲン作用のばあいと同様にして未成熟マウスを
用いて調べた。このばあいは、エストロゲンによ
つてひきおこされる子宮重量の増加を阻害する作
用もみとめられた。 供試化合物のプロゲステロン作用を前記エスト
ロゲン作用のばあいと同様にして調べた。子宮重
量を減少させる作用のあるメドロキシ−プロゲス
テロンアセテートを比較例として用いた。 供試化合物の抗腫瘍作用をつぎに示すようにin
vitroで検討した。 MCF−７細胞株（MCF−7cell line）（エスト
ロゲン依存性として知られるヒトの乳線癌）の成
長をエストラジオール、メドロキシプロゲステロ
ンアセテートまたは供試化合物の存在下または不
存在下に調べた。また供試化合物とエストラジオ
ールの組合せおよび供試化合物とメドロキシプロ
ゲステロンアセテートの組合せについても同様に
して検討した。インキユベーシヨン後４時間、24
時間および48時間に生在している細胞数をバイオ
ルミネツセンス法（bioluminescenceassay）（細
胞内のATP定量法）によつて測定した。 DMBAによつてひきおこされるラツト乳腺癌、
移植可能な乳腺癌および卵巣腺癌、移植可能な前
立腺鱗状細胞癌に対する供試化合物の抗腫瘍作用
をin vivoでつぎに示す方法にしたがつて検討し
た。 35〜40日齢のメスのラツトにDMBAを用いて
乳腺癌を誘発させた。触知可能な腫瘍が出現して
から供試化合物を投与した。２週間に１回、腫瘍
の大きさおよび数を測定した。溶媒を投与した対
照群と供試化合物投与群の腫瘍の大きさを比較し
た。 その他の腫瘍に対する作用は、移植可能な子宮
肉腫を移植したマウスまたは移植可能な前立腺癌
を移植したラツトに胃消息子（stomach tube）
によつて供試化合物を投与して検討した。投与は
毎日または１週間に２回行ない、被験動物として
は体重約20ｇのメスのNMRIマウス、体重約200
ｇのオスのフイツシヤー（Fischer）344ラツトを
用いた。またエストラムスチンホスフエート
（Estramustine phosphate）を正の対照として用
いた。 DMBAによつてひきおこされた肉腫の細片を
健康な成熟したメスのラツトに皮下接種すること
によつて移植可能なラツト乳腺癌が発生した。発
生した腫瘍のうち悪性の成長を示したものを選ん
でつぎの移植に用いた。他の移植可能な腫瘍は洗
浄した細胞浮遊液として皮下接種した（107個細
胞／被験動物）。 デキストラン−チヤーコール法によつて供試化
合物のエストロゲン−リセプターに対する親和性
を調べた結果、本発明の化合物はエストロゲン−
リセプターに対して優れた親和性を有していた。
結果を第１表に示す。
【表】
【表】 第１表中における親和性とは、3Hでラベルし
たエストラジオールと供試化合物がエストロゲン
−リセプターとの結合で競合するばあいに50％の
競合（阻害）をおこす供試化合物の濃度であり、
表示した記号の意味は下記のとおりである。 ＋＋＋ 10-6M（阻害）〜107M（弱い親和性） ＋＋ 10-5M（〃）〜10-6M（ 〃 ） ＋ 10-4M（〃）〜10-5M（ 〃 ） ± 10-4Mでも明白な阻害が認められない 本発明の式（）または（）の化合物のエス
トロゲン作用は、未成熟マウスの子宮重量増加能
力によつて測定したばあい正の対照として用いた
エストラジオールに比して常にはるかに劣つてい
た。化合物５、７、13および14のin vivoのエス
トロゲン作用はより高い濃度においてのみ観察さ
れ、化合物５を５mg／Kg（mg／Kg体重、以下同
様）投与したばあいの作用はエストラジオールを
0.05mg／Kg投与したばあいの41％であり、また化
合物７、13、14のばあいには約50％であつた。一
方、化合物４および11、化合物２、16および17は
それ自身５mg／Kgまで投与されてもエストロゲン
作用がなかつた。 化合物４、７、11、13、14および15は、未成熟
マウスの子宮重量増加を惹起するエストラジオー
ルを阻害する能力で測定したばあい抗エストロゲ
ン作用を有していた。また化合物４および７は
0.5mg／Kgで、化合物11、13、14は５mg／Kgでマ
ウスの子宮におけるエストラジオール作用をそれ
ぞれ12％、27％、31％、25％および20％阻害し
た。 前記と同様にして供試化合物のプロゲステロン
作用を測定した。正の対照として用いたメドロキ
シプロゲステロンアセテートは未成熟マウスの子
宮重量の増加を40％まで阻害した。化合物２の作
用はそれの有するプロゲステロン作用のためであ
ると考えられ、５mg／Kgまで投与しても抗エスト
ロゲン作用またはエストロゲン作用は示さなかつ
た。0.05mg／Kg投与したばあい、マウスの子宮重
量を50％減少させ、メドロキシプロゲステロンと
共に投与すると相乗効果はみられなかつた。 化合物４または11は単独で投与したばあい、そ
れぞれマウスの子宮重量が38％および56％減少し
た。このことはひとつには化合物４または11の抗
エストロゲン作用によるものと考えられる。化合
物11はメドロキシプロゲステロンとの相乗作用を
有していたが、化合物４はほんのわずかな阻害を
ひきおこしただけで、17％位子宮重量を減少せし
めた。式（）で示される化合物５は抗エストロ
ゲン作用を有さず、プロゲステロン作用により
0.05mg／Kg投与で子宮重量を34％減少せしめた。
一方、0.05mg／Kgではメドロキシプロゲステロン
の阻害作用はみられなかつた。しかしながら、投
与量が増加するにつれて、弱いエストロゲン作用
がみられ、かかる作用はメドロキシプロゲステロ
ンの作用を上まわるものであつた。また子宮重量
のわずかな増加がみとめられた。抗エストロゲン
作用とエストロゲン作用を有する化合物７はプロ
ゲステロン作用も有していることがわかり、検討
したうちの最も低い濃度でメドロキシプロゲステ
ロンのわずかな阻害をひきおこした。 第２表に叙上のごとくして求めたエストロゲン
作用／抗エストロゲン作用およびプロゲステロン
作用をまとめて示す。表中の％はマウスの子宮重
量の増加または減少率を示し、供試化合物No.は第
１表のものに対応する。
【表】
【表】 本発明の式（）または（）の化合物の抗腫
瘍作用を、in vitroではMCF−７（ヒト乳腺癌細
胞株）を用いて試験し、in vivoではDMBAによ
つて惹起されるラツト乳腺癌、ラツト卵巣腫瘍、
ラツト前立腺癌およびマウス子宮肉腫を用いて試
験して調べた。 in vitroの試験結果を第３表に示す。なお、第
３表中において、抗腫瘍作用はIC50（細胞の成長
を50％阻害する供試化合物の濃度）で示し、供試
化合物No.は第１表と同じであり、また記号の示す
意味は下記のとおりである。 ＋＋＋ 10-6〜５×10-6M ＋＋ ５×10-6〜10-5M ＋ 10-5〜５×10-5M − ５×10-5M以上
【表】
【表】 第３表に示したごとく、供試化合物はいずれも
in vitroでMCF−７に対して非常に強い抗腫瘍作
用を示し、化合物濃度が増加するにつれて、各化
合物で細胞の死亡がみとめられた。 in vivoでの化合物４および７のDMBAによつ
て惹起されるラツト乳腺癌に対する抗腫瘍作用を
試験した。化合物４については、10mg／Kg投与で
腫瘍の成長速度が対照に比して１／８に減少し
た。化合物７については、１〜30mg／Kg投与で抗
腫瘍作用を示した。用いた投与量のうち最大のも
のについては、腫瘍の成長が止まつた。結果を第
４表に示す。かだし、第４表中において、腫瘍サ
イズとは腫瘍の（幅）×（高さ）の値であり、成長
速度とは投与第１日目の腫瘍サイズと測定日の腫
瘍サイズとの差である。
【表】 前記と同様にしてDMBAで惹起される乳腺癌
に対する抗腫瘍作用について、化合物２、12およ
び13においても化合物７よりは劣るが抗腫瘍作用
がみとめられた。 化合物７に関して、ラツト卵巣癌およびマウス
子宮肉腫に対する抗腫瘍作用を前記と同様にして
調べた。化合物７の100mg／Kgを投与後２週間に、
マウス子宮肉腫のサイズが対照に比して30％減少
し、５mg／Kgを投与後10日にラツト卵巣癌のサイ
ズが対照に比して20％減した。 化合物２について、移植可能な前立腺癌に対す
る抗腫瘍作用を前記と同様にして調べた。化合物
２の１mg／Kgを投与後12日に腫瘍サイズが対照に
比して29％減少し。 叙上の種々の試験で用いた供試化合物の急性毒
性はマウスに経口投与したばあいのLD50値で
1000〜3200mg／Kgであつた。また成人に対する１
日の投与量は10〜200mgが適当である。 つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例のみに限定され
るものではない。なお、以下の実施例において、
1H−NMRスペクトルはパーキン−エルマー社製
R24Aまたはプルカー社製WP80DSを用い、
TMSを内部標準として測定し、化学シフトはδ
値（ppm）で示した。また小文字Ｓ、ｄ、ｔおよ
びｍそれぞれ一重線、二重線、三重および多重線
を示し、これらのうしろに水素原子の数を示し
た。マススペクトルはクラトス社製MS80RFを
用いてダイレクトインレツト、イオン化電圧
70eVで測定した。 参考例 １ （４−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ］−１，２−ジフエニルブタン−１−オンの製
造） 19.6ｇのデオキシベンゾイン、ブロモエタノー
ルで保護された80.9ｇのテトラヒドロピラン−２
−イルエーテル、1.0ｇのTEBACおよび50mlの
48％水酸化ナトリウム溶液を含有する混合物を75
℃で２時間撹拌した。水を加え生成物をトルエン
中に抽出した。そのトルエン溶液を水で洗浄し硫
酸ナトリウムにて乾燥した。最後に溶媒を蒸発し
た。収量は定量的であつたがその油状生成物は０
−アルキル化生成物を約20％含有していた。 参考例 ２ (a) （４−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ］−１，１，２−トリフエニルブタン−１
−オールの製造） まずグリニヤールコンプレツクスを、25mlの
乾燥テトラヒドロフラン中の3.6ｇのマグネシウ
ム屑を50mlの乾燥テトラヒドロフラン中の23.6ｇ
のブロモベンゼンと反応を起こさせることにより
乾燥条件下で製造した。ついで75mlの乾燥テト
ラヒドロフラン中の参考例１でえた蒸発残渣を加
えた。その反応混合物を２時間還流した。かくし
てえられた反応混合物を冷却したのち、塩化アン
モニウムの飽和溶液中に一気に加えた。振盪した
のち、その有機層を分離した。抽出をエーテルで
繰返した。かくしてえられた有機層を１つにして
硫酸ナトリウムで乾燥した。最後に溶媒を蒸発し
た。 (b) （１，１，２−トリフエニルブタン−１，４
−ジオールの製造） 上記ステツプ(a)でえた蒸発残渣を400mlの無水
エタノール、10ｇの濃硫酸および75mlの水を含
有する混合物に溶解した。その混合物を室温で２
時間撹拌した。かくしてえられた溶液を2Mの水
酸化ナトリウム溶液で中和したのち、エタノール
を蒸発した。残渣に水を加えた。ついでかくして
えられた生成物を酢酸エチル中に抽出した。その
酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を蒸発した。えられた生成物をトルエンから再結
晶した。収量は16.5ｇ（デオキシベンゾインから
の収率52％）、融点は185〜187℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：2.06（2H、ｑ）、3.33（2H、ｔ）、3.92
（1H、ｔ）、4.76（2H、ｓ）、6.85〜7.45（13H、
ｍ）、7.68（2H、dd） (c) （２，２，３−トリフエニルテトラヒドロフ
ランの製造） まず31.8ｇの１，１，２−トリフエニルブタン
−１，４−ジオールを400mlの無水エタノール、
10mlの濃硫酸および75mlの水を含有する混合物
に溶解した。ついでその混合物を45℃で３時間撹
拌した。かくしてえられた溶液を2Mの水酸化ナ
トリウム溶液で中和したのち、エタノールを蒸発
した。残渣に水を加え、生成物をトルエン中に抽
出した。そのトルエン溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を蒸発した。エタノールから再結晶を
行なつた。生成物の収量は26.4ｇ（収率88％）、
融点は112〜113℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.90〜2.60（2H、ｍ）、3.85〜4.55（3H、
ｍ）、6.90〜7.45（13H、ｍ）、7.63（2H、dd） 実施例 １ (a) （４−アセトキシ−１，１，２−トリフエニ
ル−１−ブテンの製造） まず30.0ｇの２，２，３−トリフエニルテトラ
ヒドロフランを125mlの酢酸に溶解したのち、臭
化水素を40％含有する酢酸25mlを加えた。その
混合物を75℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、
1Mの炭酸ナトリウム溶液を過剰に加えた。生成
物をトルエン中に抽出した。そのトルエン溶液を
硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発した。生
成物を水性メタノール溶液から再結晶した。収量
は28.7ｇ（収率84％）、融点81〜83℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.82（3H、ｓ）、2.78（2H、ｔ）、4.02（2H、
ｔ）、6.85（5H、ｓ）、7.02（5H、ｓ）、7.21（5H、
ｓ） MS分析（ｍ／ｅ）：342（M+、５）、282（64）、
205（28）、191（100）、167（27）、91（70） (b) （１，１，２−トリフエニル−１−ブテン−
４−オールの製造） 34.2ｇの４−アセトキシ−１，１，２−トリフ
エニル−１−ブテンを200mlの94％エタノールに
溶解したのち、20mlの水と45mlの20％水酸化ナ
トリウム溶液とを加えた。その混合物を１時間還
流した。かくしてえられた溶液を2Mの塩酸で中
和したのち、エタノールを蒸発した。水を残渣に
加えた。生成物を酢酸エチル中に抽出し、その酢
酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を
蒸発した。生成物を水性メタノール溶液から再結
晶した。収量は23.7ｇ（収率79％）、融点は117〜
119℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.34（1H、ｓ）、2.73（2H、ｔ）、3.05（2H、
ｔ）、6.90（5H、ｓ）、7.11（5H、ｓ）、7.25（5H、
ｓ） (c) （４−トシルオキシ−１，１，２−トリフエ
ニル−１−ブテンの製造） 本反応は乾燥条件下で行なわれた。まず30.0ｇ
の１，１，２−トリフエニル−１−ブテン−４−
オールを100mlの乾燥ピリジンに溶解した。つい
で氷上でその混合物を撹拌、冷却しながら50ml
の乾燥ピリジン中の57.0ｇの４−トルエンスルホ
ン酸クロライドを該混合物に滴下して加えた。そ
の混合物を０℃で６時間撹拌した。ついで、
250mlの氷水と750mlの2Mの冷塩酸とを加えた。
沈澱を過によつて集め水で洗浄した。最後に生
成物をエタノールから再結晶した。収量は36.8ｇ
（収率81％）、融点は137〜139℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：2.32（3H、ｓ）、2.77（2H、ｔ）、3.92（2H、
ｔ）、6.86（5H、ｓ）、6.98（5H、ｓ）、7.16（2H、
ｄ）7.21（5H、ｓ）7.60（2H、ｄ） 参考例 ３ （４−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ］−２−フエニル−１−（４−メトキシフエニ
ル）−ブタン−１−オンの製造） ４−メトキシデオキシベンゾイン22.6ｇおよび
テトラヒドロピラン−２−イルエーテルで保護さ
れたブロモエタノール20.9ｇから参考例１に記載
の方法に従つて目的化合物を製造した。 参考例 ４ (a) （４−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ］−１，２−ジフエニル−１−（４−メトキ
シフエニル）−ブタン−１−オール（（RR、
SS）および（RS、SR）−エナンチオマー）の
製造） 参考例３でえられた蒸発残渣および28.1ｇの４
−ブロモアニソールから参考例２(a)に記載の方法
に従つて目的化合物の（RR、SS）−エナンチオ
マーを製造した。 参考例３でえられた蒸発残渣および23.6ｇのブ
ロモベンゼンから上記（RR、SS）−エナンチオ
マーのばあいと同様にして目的化合物の（RS、
SR）−エナンチオマーを製造した。 実施例 ２ (a) （１，２−ジフエニル−１−（４−メトキシ
フエニル）ブタン−１，４−ジオール（RR、
SS）および（RS、SR）−エナンチオマー）の
製造） 参考例４でえた（RR、SS）−エナンチオマー
の蒸発残渣から参考例２(b)に記載の方法に従つて
目的化合物の（RR、SS）−エナンチオマーを製
造した。生成物をトルエンから再結晶した。収量
は13.9ｇ（デオキシベンゾインからの収率40％）、
融点124〜126℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：2.06（2H、ｑ）、3.32（2H、ｔ）、3.77
（3H、ｓ）、3.84（1H、dd）、4.78（2H、ｓ）、6.80
〜7.25（12H、ｍ）、7.56（2H、ｄ） 参考例４でえた（RS、SR）−エナンチオマー
の蒸発残渣から上記（RR、SS）−エナンチオマ
ーのばあいと同様にして目的化合物（RS、SR）
−エナンチオマーを製造した。生成物をトルエン
から再結晶した。収量は16.0ｇ（４−メトキシデ
オキシベンゾインからの収率46％）、融点172〜
174℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：2.03（2H、ｑ）、3.32（2H、ｔ）、3.63
（3H、ｓ）、3.86（1H、ｔ）、4.75（2H、ｓ）、6.54
（2H、ｄ）、6.95〜7.45（10H、ｍ）、7.65（2H、
dd） (b) （２，３−ジフエニル−２−（４−メトキシ
フエニル）テトラヒドロフラン（（RR、SS）
および（RS、SR）−エナンチオマー）の製造） 上記ステツプ(a)でえた（RR、SS）−エナンチ
オマーの蒸発残渣から参考例２(c)に記載の方法に
従つて目的化合物の（RR、SS）−エナンチオマ
ーを製造した。生成物をイソプロパノールから再
結晶した。収量は16.2ｇ（デオキシベンゾインか
らの収率49％）、融点116〜118℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.90〜2.60（2H、ｍ）、3.77（3H、ｓ）、
3.80〜4.50（3H、ｍ）、6.85（2H、ｄ）7.02（10H、
ｓ）、7.52（2H、ｄ） MS分析（ｍ／ｅ）：330（M+、13）、212（85）、
135（87）、118（93）、117（100）、100（44）、91（4
2）、
77（50） 34.8ｇの（RS、SR）−１，２−ジフエニル−
１−（４−メトキシフエニル）ブタン−１，４−
ジオールから上記（RR、SS）−エナンチオマー
のばあいと同様にして目的化合物の（RS、SR）
および（RR、SS）−エナンチオマーの混合物を
え、（RS、SR）−エナンチオマーを製造した。蒸
発残渣をイソプロパノールから再結晶した。 （RR、SS）−エナンチオマーからなる沈澱を
過によつて除去した。母液を蒸発し、蒸発残渣
をメタノールから再結晶した。生成物の収量は
4.6ｇ（収率14％）、融点は74〜76℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：１・95〜2.60（2H、ｍ）、3.64（3H、ｓ）、
3.80〜4.55（3H、ｍ）、6.54（2H、ｄ）、6.90〜7.45
（10H、ｍ）、7.59（2H、dd） 実施例 ３ (a) （１，２−ジフエニル−１−（４−メトキシ
フエニル）−１−ブテン−４−オール（（Ｚ）お
よび（Ｅ）−異性体）の製造 目的化合物の（Ｚ）−異性体をつぎのようにし
て製造した。実施例９(a)でえられた（Ｚ）−１，
２−ジフエニル−１−（４−ヒドロキシフエニル）
−１−ブテン−４−オールをメタノールに溶解し
たのち、過剰のジアゾメタンを加えた。反応が完
了したとき溶媒を蒸発させた。再結晶を石油エー
テルから行なつた。収量はほとんど定量的であり
生成物の融点121〜123℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.28（1H、ｓ）、2.73（2H、ｔ）、3.57（2H、
ｔ）、3.65（3H、ｓ）6.53（2H、ｄ）、6.80（2H、
ｄ）、7.15（5H、ｓ）、7.29（5H、ｓ） MS分析（ｍ／ｅ）：330（M+、79）、299（100）、
221（46）、191（70）、121（46）、91（60） 表題化合物の（Ｅ）−異性体を実施例９(a)でえ
られた（Ｅ）−１，２−ジフエニル−１−（４−ヒ
ドロキシフエニル）−１−ブテン−４−オールか
ら（Ｚ）−異性体の製造と同様にして製造した。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.31（1H、ｓ）、2.80（2H、ｔ）、3.61（2H、
ｔ）、3.81（3H、ｓ）、6.80〜7.35（14H、ｍ） 目的化合物の（Ｚ）および（Ｅ）−異性体の混
合物をつぎのようにして製造した。本反応は乾燥
条件下で行なつた。まず34.8ｇの１，２−ジフエ
ニル−１−（４−メトキシフエニル）ブタン−１，
４−ジオールを200mlの無水酢酸に溶解した。つ
いで30mlの酢酸クロライドを加えた。その混合
物を２時間100℃に保つたのち、溶媒を蒸発した。
かくしてえられた中間体は純粋な（Ｚ、Ｅ）−４
−アセトキシ−１，２−ジフエニル−１−（４−
メトキシフエニル）−１−ブテンであつた。 ついで200mlの94％エタノール、20mlの水およ
び45mlの20％水酸化ナトリウム溶液を前記蒸発
残渣に加えた。その混合物を１時間還流した。か
くしてえられた溶液を2Mの塩酸で中和したのち、
エタノールを蒸発した。残渣に水を加え、生成物
を酢酸エチル中に抽出した。その酢酸エチル溶液
を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発した。
かくしてえられた純粋な（Ｚ）および（Ｅ）−異
性体の７：３混合物の収量は定量的であり、その
融点は91〜105℃であつた。蒸発残渣をヘキサン
およびエタノール95：５混合物から再結晶したの
ち、14.5ｇ（収率44％）の（Ｚ）−異性体をえた。 (b) （４−ブロモ−１，２−ジフエニル−１−
（４−メトキシフエニル）−１−ブテンの（Ｚ）
−異性体の製造） まず33.0ｇの（Ｚ）−１，２−ジフエニル−１
−（４−メトキシフエニル）−１−ブテン−４−オ
ールを500mlの乾燥アセトニトリルに溶解した。
ついで撹拌しながら39.3ｇのトリフエニルホスフ
インおよび49.8ｇの四臭化炭素を加えた。撹拌を
室温で１時間続けた。溶媒を蒸発し、蒸発残渣を
熱石油エーテルに溶解した。不溶物質を過によ
つて除去した。母液を蒸発し、蒸発残渣をメタノ
ールから再結晶した。生成物の収量は26.7ｇ（収
率68％）、融点は116〜118℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：3.01（2H、ｔ）、3.28（2H、ｔ）、3.67（3H、
ｓ）、6.54（2H、ｄ）、6.80（2H、ｄ）、7.17（5H、
ｓ）、7.32（5H、ｓ） MS分析（ｍ／ｅ）：392／394（M+、86）、299
（65）、221（79）、191（94）、121（100）、91（50） 実施例 ４ （１，２−ジフエニル−１−（４−ベンジルオ
キシフエニル）ブタン−１，４−ジオール
（（RR、SS）および（RS、SR）−エナンチオマ
ーの混合物）の製造） 13.2ｇのケイ皮アルデヒドおよび28.2ｇの４−
ベンジルオキシベンゾフエノンから実施例６に記
載の方法に従つて目的化合物の（RR、SS）およ
び（RS、SR）−エナンチオマーの混合物を製造
した。再結晶をトルエンから行なつた。収量は
32.5ｇ（収率77％）、融点は109〜115℃であつた。
生成物は（RR、SS）および（RS、SR）−エナ
ンチオマーの両方を１：１で含有していた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：1.88〜2.24（2H、ｍ）、3.3（2H、ｔ）、
3.85（1H、ｔ）、4.76（2H、ｓ）、4.91（1H、ｓ）
5.07（1H、ｓ）、6.62（1H、ｄ）6.86〜7.49（16H、
ｍ）、7.57（1H、ｄ）、7.65（1H、dd） 実施例 ５ (a) （１，２−ジフエニル−１−（４−ベンジル
オキシフエニル）−１−ブテン−４−オール
（（Ｚ）および（Ｅ）−異性体）の製造） １，２−ジフエニル−１−（４−ベンジルオキ
シフエニル）ブタン−１，４−ジオールの
（（RR、SS）および（RS、SR）−エナンチオマ
ー１：１の混合物42.4ｇから実施例３(a)に記載さ
れた方法に従つて目的化合物の（Ｚ）および
（Ｅ）−異体混合物を製造した。かくしてえられた
中間体は純粋な４−アセトキシ−１，２−ジフエ
ニル−１−（４−ベンジルオキシフエニル）−１−
ブテンの（Ｚ）および（Ｅ）−異性体７：３の混
合物であつた。 目的化合物の（Ｚ）−異性体をつぎのようにし
て分離した。前記中間体を加水分解したのち沈澱
が形成し、該沈澱を過によつて集めた。その沈
澱をトルエン−石油エーテル（１：１）から再結
晶したのち、15.1ｇ（収率37％）の（Ｚ）−異性
体をえた。融点は141〜143℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.30（1H、ｓ）、2.73（2H、ｔ）、3.57（2H、
ｔ）、4.90（2H、ｓ）、6.60（2H、ｄ）、6.81（2H、
ｄ）、7.15（5H、ｓ）、7.30（5H、ｓ）、7.31（5H、
ｓ） MS分析（ｍ／ｅ）：406（M+、28）、91（100） 目的化合物の（Ｅ）−異性体をつぎのようにし
て分離した、前記加水分解溶液の過後、別の沈
澱が形成し、該沈澱もまた過によつて集めた。
その沈澱のトルエン−石油エーテル（１：４）か
らの再結晶で2.0ｇ（収率５％）の（Ｅ）−異性体
をえた。融点は96〜98℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.30（1H、ｓ）、2.79（2H、ｔ）、3.59（2H、
ｔ）、5.05（2H、ｓ）、6.84〜7.47（19H、ｍ） MS分析（ｍ／ｅ）：406（M+、５）、91（100） (b) （４−クロロ−１，２−ジフエニル−１−
（４−ベンジルオキシフエニル）−１−ブテン
（（Ｚ）および（Ｅ）−異性体）の製造） 目的化合物の（Ｚ）−異性体をつぎのようにし
て製造した。まず40.6ｇの（Ｚ）−１，２−ジフ
エニル−１−（４−ベンジルオキシフエニル）−１
−ブテン−４−オールを400mlの乾燥アセトニト
リルに溶解した。ついで32.8ｇのトリフエニルホ
スフインおよび76.9ｇの四塩化炭素を加えた。そ
の混合物を１時間還流した。冷却して生成物を沈
澱させ過した。再結晶をエタノールから行なつ
た。収量は39.5ｇ（収率93％）、融点は115〜116
℃／128〜129℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：2.91（2H、ｔ）、3.41（2H、ｔ）、4.91（2H、
ｓ）、6.60（2H、ｄ）、6.81（2H、ｄ）、7.16（5H、
ｓ）、7.32（10H、ｓ） MS分析（ｍ／ｅ）：424／426（M+、７／４）、
91（100） 目的化合物の（Ｅ）−異性体を上記の（Ｚ）−異
性体のばあいと同様にして製造した。かくしてえ
られた生成物をメタノールから再結晶した。収量
は35.2ｇ（収率83％）、融点は91〜93℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：2.97（2H、ｔ）、3.43（2H、ｔ）、5.06（2H、
ｓ）、6.83〜7.48（19H、ｍ） 実施例 ６ (a) （１，２−ジフエニル−１−［４−［２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フエニル］ブ
タン−１，４−ジオール（（RR、SS）および
（RS、SR）−エナンチオマー）の製造） 本反応は乾燥条件下で行なつた。まず2.1ｇの
水素化アルミニウムリチウムおよび50mlの乾燥
テトラヒドロフランをフラスコに入れた。ついで
50mlの乾燥テトラヒドロフラン中の13.2ｇのケイ
皮アルデヒドを撹拌し、温度を25〜35℃に保ちな
がら加えた。撹拌を室温でさらに30分間続けた。
ついで70mlの乾燥テトラヒドロフラン中の26.9ｇ
の４［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンゾフエノンを撹拌しながら加えた。添加中温
度を35〜45℃に保つた。40℃で２時間撹拌したの
ち、反応混合物を150mlの25％アンモニウムクロ
ライド溶液に一気に加え、沈澱した水酸化アルミ
ニウムを過した。液を分液漏斗に移し有機層
を分離した。水層をもう１度60mlの酢酸エチル
で抽出した。有機層を１つにして硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を蒸発した。残渣をトルエンか
ら再結晶した。収量は27.5ｇ（収率68％）であつ
た。かくしてえられた生成物は（RR、SS）、お
よび（RS、SR）−エナンチオマーの両方を含有
していたが、溶解度の違いのために（RR、SS）
−エナンチオマーの方が多かつた。 前記生成物をアセトンから再結晶することによ
つて目的化合物の（RR、SS）−エナンチオマー
13.8ｇ（収率34％）をえた。トルエンから再結晶
したものの融点は165〜167℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：2.07（2H、ｑ）、2.33（6H、ｓ）、2.76
（2H、ｔ）、3.34（2H、ｔ）、3.86（1H、dd）、4.10
（2H、ｔ）、4.76（2H、ｓ）、6.80〜7.25（12H、
ｍ）、7.58（2H、ｄ） 前記アセトン母液を蒸発し、残渣を２回アセト
ンから再結晶することによつて目的化合物の
（RS、SR）−エナンチオマー5.3ｇ（収率13％）
をえた。トルエンから再結晶したものの融点は
139〜141℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：2.03（2H、ｑ）、2.27（6H、ｓ）、2.64
（2H、ｔ）3.32（2H、ｔ）、3.86（1H、ｔ）、3.93
（2H、ｔ）、4.76（2H、ｓ）、6.56（2H、ｄ）、6.95
〜7.45（10H、ｍ）、7.66（2H、dd） (b) （２，３−ジフエニル−２−［４−［２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フエニル］テ
トラヒドロフラン（（RR、SS）−エナンチオマ
ー）の製造） 40.5ｇの（RR、SS）−１，２−ジフエニル−
１−［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エト
キシ］フエニル］ブタン−１，４−ジオールか
ら、10mlの濃硫酸に代えて15mlの濃硫酸を用い
たほかは参考例２(c)の２，２，３−トリフエニル
テトラヒドロフランのばあいと同様の方法で目的
化合物を製造した。再結晶をエタノールから行な
つた。生成物の収量は29.8ｇ（収率77％）、融点
83〜85℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.90〜2.50（2H、ｍ）、2.30（6H、ｓ）、
2.68（2H、ｔ）、4.02（2H、ｔ）、3.85〜4.50（3H、
ｍ）、6.87（2H、ｄ）、7.02（10H、ｓ）、7.51（2H、
ｄ） MS分析（ｍ／ｅ）：387（M+、２％）、269（５
％）、117（22）、91（７）、72（10）、58（100） 実施例 ７ (a) （４−アセトキシ−１，２−ジフエニル−１
−［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エト
キシ］フエニル］−１−ブテン（（Ｚ）および
（Ｅ）−異性体）の製造） 本反応は乾燥条件下で行なつた。まず１，２−
ジフエニル−１−［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エトキシ］フエニル］ブタン−１，４−
ジオールの（RR、SS）または（RS、SR）−エ
ナンチオマーのどちらか40.5ｇと150mlの無水酢
酸とをフラスコに入れた。ついで温度を90℃に上
昇せしめ第１級のOH基が完全にアセチル化され
るまで90℃に保つた。４−アセトキシ−１，２−
ジフエニル−１−［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エトキシ］フエニル］ブタン−１−オー
ルが中間体としてえられ、（RR、SS）−エナンチ
オマーの融点は97〜99℃であつた。 90℃で反応混合物を撹拌しながら50mlの無水
酢酸中の30mlの酢酸クロライドを加えた。その
温度で２時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発した。つ
いで1Mの炭酸ナトリウム溶液を過剰に加えたの
ち、生成物をトルエン中に抽出した。その溶液を
硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発した。純
粋な（Ｚ）および（Ｅ）−異性体が２：１の混合
物の収量は定量的であつた。相当するアルコール
の（Ｚ）−異性体を酢酸中で還流することによつ
て製造した目的化合物の（Ｚ）−異性体の融点は
67〜69℃であつた。 (b) （１，２−ジフエニル−１−［４−［２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フエニル］−
１−ブテン−４−オール（（Ｚ）および（Ｅ）−
異性体）の製造） （製造ルート １） ４−アセトキシ−１，２−ジフエニル−１−
［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］
フエニル］−１−ブテンの（Ｚ）および（Ｅ）−異
性体が２：１の混合物44.7ｇから実施例１(b)の
１，１，２−トリフエニル−１−ブテン−４−オ
ールのばあいと同様の方法で目的化合物を製造し
た。えられた純粋な（Ｚ）および（Ｅ）−異性体
が２：１の混合物の収量は定量的であり、融点は
93〜100℃であつた。 （製造ルート ２） 40.5ｇの１，２−ジフエニル−１−［４−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フエニル］
ブタン−１，４−ジオールかまたは38.7ｇの２，
３−ジフエニル−２−［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）エトキシ］フエニル］テトラヒドロ
フランのどちらか（いずれのばあいも（RR、
SS）かまたは（RS、SR）−エナンチオマーのど
ちらでもよい）を過剰の塩酸ガスを含有する
250mlの乾燥エタノールに溶解した。その混合物
を１時間還流し、ついで溶媒を蒸発した。目的化
合物の（Ｚ）および（Ｅ）−異性体の混合物がそ
の塩酸塩としてえられた。前記塩の形からたとえ
ばつぎのようにして生成物を遊離した。 前記蒸発残渣を1Mの炭酸ナトリウム溶液に懸
濁したのち、生成物を遊離塩基として酢酸エチル
中に抽出した。その酢酸エチル溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を蒸発した。（Ｚ）および
（Ｅ）−異性体が２：１の混合物の収量は定量的で
あつたが、該混合物は約５％の２，３−ジフエニ
ル−２−［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エトキシ］フエニル］テトラヒドロフランを不純
物として含有していた。 （製造ルート ３） 40.5ｇの１，２−ジフエニル−１−［４−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エトキシ］フエニ
ル］ブタン−１，４−ジオールかまたは38.7ｇの
２，３−ジフエニル−２−［４−［２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）エトキシ］テトラヒドロフラン
のどちらか（いずれのばあいも（RR、SS）かま
たは（RS、SR）−エナンチオマーのどちらでも
よい）を250mlの熱濃塩酸に溶解した。その混合
物を90〜100℃で15分間撹拌した。その混合物を
冷却し、48％の水酸化ナトリウム溶液で中和した
のち、生成物を酢酸エチル中に抽出した。その酢
酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
蒸発した。（Ｚ）および（Ｅ）−異性体が１：２の
混合物の収量は定量的であつたが、該混合物は約
５％の２，３−ジフエニル−２−［４−［２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フエニル］テト
ラヒドロフランを不純物として含有していた。 前記（製造ルート１）でえた（Ｚ）および
（Ｅ）−異性体が２：１の混合物をトルエンから再
結晶したのち、15.9ｇ（収率41％）の目的化合物
の（Ｚ）−異性体を遊離アミンとして単離した。
融点は110〜112℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：2.23（6H、ｓ）、2.60（2H、ｔ）、2.71（2H、
ｔ）、3.53（2H、ｔ）3.89（2H、ｔ）、6.53（2H、
ｄ）、6.78（2H、ｄ）、7.12（5H、ｓ）、7.28（5H、
ｓ） 目的化合物の（Ｚ）−異性体をつぎのようにし
て塩酸塩として単離した。 前記（製造ルート１）でえた（Ｚ）および
（Ｅ）−異性体が２：１の混合物をエタノールに溶
解し、過剰の濃塩酸を加えた。溶媒を蒸発したの
ち、残渣をエタノールから２回再結晶して12.3ｇ
（収率29％）の目的化合物の（Ｚ）−異性体を塩酸
塩としてえた。アセトンから再結晶したもの融点
は166〜168℃であつた。 （Ｚ）−異性体の塩酸塩は該（Ｚ）−異性体の塩
基からたとえばつぎのようにしてもまた製造でき
た。（Ｚ）−異性体をエタノールに溶解し、塩酸ガ
スをその溶液に通じ、最後に溶媒を蒸発した。 目的化合物の（Ｅ）−異性体をつぎのようにし
て単離した。 前記（Ｚ）−異性体の塩酸塩の単離でえられた
母液を１つにして溶媒を蒸発した。蒸発残渣をア
セトンから再結晶したのち、9.7ｇ（収率23％）
の（Ｅ）−異性体を塩酸塩としてえた。融点は235
〜237℃であつた。えられた（Ｅ）−異性体は前記
異性体混合物のばあいと同様にしてその塩の形か
ら遊離できた。遊離アミンとしての（トルエンか
らの）（Ｅ）−異性体の融点は129〜131℃であつ
た。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：2.31（6H、ｓ）、2.71（2H、ｔ）、2.78（2H、
ｔ）、3.57（2H、ｔ）、4.05（2H、ｔ）、6.87（2H、
ｄ）、6.94（5H、ｓ）、7.10（5H、ｓ）、7.21（2H、
ｄ） (c) （４−クロロ−１，２−ジフエニル−１−
［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキ
シ］フエニル］−１−ブテン（（Ｚ）および
（Ｅ）−異性体）の製造） 目的化合物の（Ｚ）−異性体をつぎのようにし
て製造した。 本反応は乾燥条件下で行なつた。まず42.4ｇの
（Ｚ）−１，２−ジフエニル−１−［４−［２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フエニル］−１
−ブテン−４−オールを250mlのクロロホルムに
溶解した。ついで23.8ｇのチオニルクロライドを
滴下して加えた。その混合物を３時間還流した。
溶媒を蒸発したのち、生成物を酢酸エチルから再
結晶した。かくしてえられた塩酸塩の収量は36.7
ｇ（収率83％）、融点は194〜196℃であつた。生
成物を1Mの炭酸ナトリウム溶液でその塩酸塩の
形から遊離することができ、そののち生成物をト
ルエン中に抽出した。そのトルエン溶液を乾燥し
溶媒を蒸発した。 （アセトンからの）融点は108〜110℃であつ
た。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：2.27（6H、ｓ）、2.63（2H、ｔ）、2.91（2H、
ｔ）、3.41（2H、ｔ）、3.92（2H、ｔ）、6.54（2H、
ｄ）、6.79（5H、ｄ）、7.15（5H、ｓ）、7.31（5H、
ｓ） MS分析（ｍ／ｅ）：405／407（M+、７／３）、
72（20）、58（100） その化合物のクエン酸塩をつぎのようにして製
造できた。まず遊離塩基としての（Ｚ）−異性体
40.6ｇを175mlの温アセトンに、24.3ｇのクエン
酸を100mlの温アセトンにそれぞれ溶解した。つ
いでその溶液を１つにし、その混合物を冷却して
おいた。最後にえられたクエン酸塩を過して集
めた。融点は160〜162℃であつた。 目的化合物の（Ｅ）−異性体をつぎのようにし
て製造した。 （Ｅ）−１，２−ジフエニル−１−［４−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フエニル］
−１−ブテン−４−オールから相当する（Ｚ）−
異性体のばあいと同様の方法で目的化合物の
（Ｅ）−異性体を製造した。えられた塩酸塩をトル
エンから再結晶した。収量は35.8ｇ（収率81％）、
融点は183〜185℃であつた。生成物が相当する
（Ｚ）−異性体のばあいと同様の方法でその塩の形
から遊離できた。（ヘキサンからの）融点は69〜
71℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：2.34（6H、ｓ）、2.74（2H、ｔ）、2.97（2H、
ｔ）、3.43（2H、ｔ）、4.08（2H、ｔ）、6.80〜7.30
（14H、ｍ） MS分析（ｍ／ｅ）：405／407（M+、７／３）、
72（19）、58（100） 参考例 ５ (a) （４−ベンジルオキシ−１，２−ジフエニル
ブタン−１−オンの製造） デオキシベンゾイン19.6ｇおよびベンジルエー
テルで保護されたブロモエタノール21.5ｇから参
考例１に記載の方法に従つて目的化合物を製造し
た。 参考例 ６ (a) （４−ベンジルオキシ−１，２−ジフエニル
−１−［４−［（テトラヒドロピラン−２−イル）
オキシ］フエニル］ブタン−１−オール
（（RR、SS）−エナンチオマー）の製造） 参考例５でえられた蒸発残渣およびテトラヒド
ロピラン−２−イルエーテルで保護された４−ブ
ロモフエノール38.6ｇから参考例２(a)に記載の方
法に従つて目的化合物を製造した。 (b) （４−ベンジルオキシ−１，２−ジフエニル
−１−（４−ヒドロキシフエニル）ブタン−１
−オール（（RR、SS）−エナンチオマー）の製
造） 上記ステツプ(a)でえられた蒸発残渣から参考例
２(b)に記載の方法に従つて目的化合物を製造し
た。 実施例 ８ (a) （１，２−ジフエニル−１−（４−ヒドロキ
シフエニル）ブタン−１，４−ジオール
（（RR、SS）−エナンチオマー）の製造） 参考例６(b)でえられた蒸発残渣を300mlの94％
エタノールに溶解した。ついで２ｇの５％パラジ
ウムオンチヤコールを加えた。その反応混合物を
水素雰囲気下、室温で水素の１当量が消費される
まで撹拌した。触媒を別した。溶媒を蒸発した
のち、えられた生成物をトルエンから再結晶し
た。収量は12.7ｇ（デオキシベンゾインからの収
率38％）、融点は192〜194℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：2.08（2H、ｑ）、3.34（2H、ｔ）、3.83
（1H、dd）、4.76（3H、ｓ）、6.76（2H、ｄ）、6.85
〜7.25（10H、ｍ）、7.47（2H、ｄ） (b) （２，３−ジフエニル−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）テトラヒドロフラン（（RR、SS）
および（RS、SR）−エナンチオマー）の製造） 33.4ｇの（RR、SS）−１，２−−ジフエニル
−１−（４−ヒドロキシフエニル）ブタン−１，
４−ジオールから参考例２(c)に記載の方法に従つ
て（RR、SS）−エナンチオマーを製造した。抽
出操作では酢酸エチルを溶媒として使用した。え
られた生成物をイソプロパノールから再結晶し
た。乾燥後の収量は28.1ｇ（収率89％）、融点は
138〜140℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：1.85〜2.60（2H、ｍ）、3.80〜4.45
（3H、ｍ）、4.76（1H、ｓ）、6.75（2H、ｄ）、7.01
（10H、ｓ）、7.44（2H、ｄ） MS分析（ｍ／ｅ）：316（M+、６）、121（25）、
118（100）、117（52） （RS、SR）−エナンチオマーをつぎのように
して製造した。前記イソプロパノールの母液の溶
媒を蒸発した。蒸発残渣をトルエンから再結晶し
たのち、（RS、SR）−エナンチオマーを低収量で
えた。融点は119〜132℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：1.85〜2.50（2H、ｍ）、3.75〜4.45
（3H、ｍ）、4.75（1H、ｓ）、6.41（2H、ｄ）、6.80
〜7.45（10H、ｍ）、7.62（12H、dd） 実施例 ９ (a) （１，２−ジフエニル−１−（４−ヒドロキ
シフエニル）−１−ブテン−４−オール（（Ｚ）
および（Ｅ）−異性体）の製造） （製造ルート １） まず31.6ｇの２，３−ジフエニル−２−（４−
ヒドロキシフエニル）テトラヒドロフランを
125mlの酢酸に溶解したのち、臭化水素を40％含
有する酢酸25mlを加えた。その混合物を75℃で
１時間撹拌した。溶媒を蒸発した（中間体は４−
アセトキシ−１−ブテン誘導体であつた）。 蒸発残渣を200mlの94％エタノール、20mlの水
および60mlの20％水酸化ナトリウム溶液を含有
する混合物に溶解した。ついでその混合物を１時
間還流した。かくしてえられた溶液を2Mの塩酸
で中和したのち、エタノールを蒸発した。水を残
渣に加え、生成物を酢酸エチル中に抽出した。そ
の酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して熔
媒を蒸発した。蒸発残渣をメタノール中でチヤコ
ールと処理した。 メタノールを蒸発し、生成物をトルエンから再
結晶した。純粋な（Ｚ）および（Ｅ）−異性体が
１：１の混合物の収量は22.8ｇ（収率72％）、融
点は164〜167℃であつた。 （製造ルート ２） まず33.0ｇの２，３−ジフエニル−２−（４−
メトキシフエニル）テトラヒドロフランを100ml
の酢酸に溶解したのち、臭化水素を40％含有する
酢酸50mlを加えた。その混合物を２時間還流し
た。ついで臭化水素を40％含有する酢酸50mlを
加え、還流をさらに２時間続けた。溶媒を蒸発し
た（中間体は４−アセトキシ−１−ブテン誘導
体）。エステルの加水分解および精製を前記（製
造ルート１）の方法に従つて行なつた。純粋な
（Ｚ）および（Ｅ）−異性体が１：１の混合物の収
量は11.7ｇ（収率37％）であつた。 （Ｅ）−異性体の単離： まず異性体混合物20.0ｇを温塩化メチレンに溶
解し、ついで過剰の2Mの水酸化ナトリウム溶液
を加えた。混合または振盪ののち、その混合物を
過した。主としてナトリウム塩としての（Ｅ）
−異性体である沈澱を2Mの塩酸に懸濁した。つ
いでその（Ｅ）−異性体を遊離フエノールとして
酢酸エチル中に抽出した。その酢酸エチル溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発した。最後
に（Ｅ）−異性体を水−メタノール（50：50）か
ら再結晶した。収量は7.2ｇ（収率36％）、融点は
165〜167℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3COCD3中、δ
値：ppm）：2.78（2H、ｔ）、3.54（2H、ｔ）、6.83
（2H、ｄ）、6.90〜7.35（12H、ｍ）、8.32（1H、ｓ） MS分析（ｍ／ｅ）：316（M+、64）、285（100）、
207（87）、191（58）、107（55）、91（94） そのナトリウム塩を前記のようにして製造でき
た。他の方法は純粋な（Ｅ）−異性体をエタノー
ルに溶解し、水酸化ナトリウムの当量を該エタノ
ールに加え、溶媒を蒸発することからなる。最後
にそのナトリウム塩をアセトンで洗浄した。融点
は216〜226℃であつた。 （Ｚ）−異性体の単離： 前記水酸化ナトリウム−塩化メチレンの母液を
分液漏斗に移した。塩化メチレン層を除去した。
水層を濃塩酸で中和したのち、酢酸エチルによる
抽出を行なつた。その酢酸エチル溶液を硫酸ナト
リウムにて乾燥し、溶媒を蒸発した。最後に
（Ｚ）−異性体を水−メタノール（50：50）から再
結晶した。収量は6.2ｇ（収率31％）、融点は169
〜171℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3COCD3中、δ
値：ppm）：2.70（2H、ｔ）、3.52（2H、ｔ）、6.48
（2H、ｄ）、6.74（2H、ｄ）、7.15（5H、ｓ）、7.32
（5H、ｓ）、8.08（1H、ｓ） MS分析（ｍ／ｅ）：316（M+、35）、285（38）、
207（54）、191（37）、107（50）、91（100） （Ｚ）−異性体のナトリウム塩を（Ｅ）−異性体
のばあいと同様にして製造した。融点は205〜217
℃であつた。 (b) （４−クロロ−１，２−ジフエニル−１−
（４−ヒドロキシフエニル）−１−ブテン（（Ｚ）
および（Ｅ）−異性体）の製造） （Ｚ）−異性体： まず42.5ｇの（Ｚ）−４−クロロ−１，２−ジ
フエニル−１−（４−ベンジルオキシフエニル）−
１−ブテンを酢酸エチルおよびエタノールが１：
１の混合物800mlに溶解した。ついで４ｇの５％
パラジウム−チヤーコールを加えた。その反応混
合物を水素雰囲気下、室温で水素の１当量が消費
されるまで撹拌した。触媒を別した。溶媒を蒸
発したのち、えられた生成物を石油エーテルで洗
浄した。収量は定量的であり（メタノールから
の）融点は85〜87℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：2.87（2H、ｔ）3.38（2H、ｔ）、4.76
（1H、ｓ）、6.42（2H、ｄ）、6.70（2H、ｄ）、7.15
（5H、ｓ）、7.30（5H、ｓ） MS分析（ｍ／ｅ）：334／336（M+、94／32）、
285（71）、207（78）、191（56）、183（100）、107
（55）、91（86） （Ｅ）−異性体： 上記（Ｚ）−異性体と同様の方法で（Ｅ）−異性
体を製造した。生成物を石油エーテルで洗浄し
た。収量はほとんど定量的であり、融点は109〜
112℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：2.96（2H、ｔ、3.42（2H、ｔ）、4.79
（1H、ｓ）、6.79（2H、ｄ）、6.93（5H、ｓ）、7.12
（2H、ｄ）、7.12（5H、ｓ） 実施例 10 （４−クロロ−１，２−ジフエニル−１−（４
−ヒドロキシフエニル）ブタン（（RR、SS）お
よび（RS、SR）−エナンチオマー）の製造） （RR、SS）−異性体を42.5ｇの（Ｚ）−４−ク
ロロ−１，２−ジフエニル−１−（４−ベンジル
オキシフエニル）−１−ブテンから、10％パラジ
ウムオンチヤコールおよび800mlのエタノールを
溶媒として使用する以外は実施例９(b)に記載の方
法に従つて製造した。２当量の水素が消費された
とき反応を停止した。溶媒を蒸発したのち、生成
物を石油エーテルで洗浄し、メタノールから再結
晶した。融点は118〜120℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.62〜2.37（2H、ｍ）、2.94〜3.43（2H、
ｍ）、3.66（1H、td）、4.08（1H、ｄ）、4.64（1H、
ｓ）、6.77（2H、ｄ）、7.03（5H、ｓ）、7.12（5H、
ｓ）、7.28（2H、ｄ） MS分析（ｍ／ｅ）：336／338（M+、1.1／0.4）、
183（100）、165（13）、91（14） （RR、SS）−異性体からそのベンゾエートを
次のようにして製造した。まず0.4ｇのTBAHを
5mlの水に溶解した。ついで3mlの20％水酸化ナ
トリウム溶液および3.4ｇの（RR、SS）−エナン
チオマーを加えた。その混合物を室温で10分間撹
拌した。そのあと30mlのクロロホルム中の1.7ｇ
の塩化ベンゾイルを加えた。その混合物を室温で
２時間撹拌した。塩化メチレンを加えた。振盪し
たのち水層を除去し、有機層を水で洗浄した。そ
の溶液を硫酸ナトリウムで洗浄し、溶媒を蒸発し
た。蒸発残渣をメタノールで洗浄した。収量は定
量的であり、融点は202〜205℃であつた。 （RS、SR）−エナンチオマーを相当する（Ｅ）
−異性体から前記（RR、SS）−エナンチオマー
のばあいと同様の方法で製造した。生成物を石油
エーテルから再結晶した。収量ふ62％、融点は82
〜84℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.78〜2.21（2H、ｍ）、2.94〜3.44（2H、
ｍ）、3.69（1H、td）、4.08（1H、ｄ）、4.48（1H、
br ｓ）、6.48（2H、ｄ）、6.96（2H、ｄ）、7.14
（5H、ｓ）、7.33（5H、br ｓ） 前記（RS、SR）−エナンチオマーからそのベ
ンゾエートを製造し、メタノールから再結晶し
た。収量は88％、融点は128〜131℃であつた。 参考例 ７ （４−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ］−１，２−ビス［［４−（テトラヒドロピラン
−２−イル）オキシ］フエニル］ブタン−１−オ
ンの製造） ４，4′−ビス［（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）オキシ］デオキシベンゾイン39.6ｇおよびテ
トラヒドロピラン−２−イルエーテルで保護され
たブロモエタノール20.9ｇから参考例１に記載の
方法に従つて目的化合物を製造した。 参考例 ８ （４−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ］−１−フエニル−１，２−ビス［［４−（テト
ラヒドロピラン−２−イル）オキシ］フエニル］
ブタン−１−オール（（RS、SR）−エナンチオマ
ー）の製造） 参考例７でえられた蒸発残渣および23.6ｇのブ
ロモベンゼンから参考例２(a)に記載の方法に従つ
て目的化合物を製造した。 実施例 11 (a) （１−フエニル−１，２−ビス（４−ヒドロ
キシフエニル）ブタン−１，４−ジオール
（（RS、SR）エナンチオマー）の製造） 参考例８でえられた蒸発残渣から参考例２(b)に
記載の方法に従つて目的化合物を製造した。生成
物をトルエンから再結晶した。収量は8.4ｇ（４，
4′−ビス［（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ］デオキシベンゾインからの収率24％）、融
点は213〜215℃であつた。 (b) （２−フエニル−２，３−ビス（４−ヒドロ
キシフエニル）テトラヒドロフラン（（RR、
SS）−エナンチオマー）の製造） 参考例８でえられた蒸発残渣から、トルエンに
代えて酢酸エチルで抽出を行なう他は参考例２(c)
の２，２，３−トリフエニルテトラヒドロフラン
のばあいと同様にして目的化合物を製造した。生
成物をトルエンから再結晶した。収量は14.9ｇ
（４，4′−ビス［（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）オキシ］デオキシベンゾインからの収率45
％）、融点は194〜196℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：1.90〜2.45（2H、ｍ）、3.80〜4.45
（3H、ｍ）、4.75（2H、ｓ）、6.48（2H、ｄ）、6.72
（2H、ｄ）、6.83（2H、ｄ）、6.80〜7.15（5H、ｍ）、
7.41（2H、ｄ） MS分析（ｍ／ｅ）：332（M+、４）、134（100） 参考例 ９ （５−ヒドロキシ−１，２−ジフエニルペンタ
ン−１−オンの製造） 方法１： 19.6ｇのデオキシベンゾイン、13.9ｇの３−ブ
ロモプロパン−１−オール、１ｇのTBAH、
40mlの48％水酸化ナトリウム溶液および60mlの
トルエンを含有する混合物を45℃で24時間撹拌し
た。水を加えた生成物をトルエン中に抽出した。
そのトルエン溶液を水で洗浄し硫酸ナトリウムに
て乾燥した。最後に溶媒を蒸発した。収量はほぼ
定量的であつたがえられた生成物は０−アルキル
化生成物を約10〜15％含有していた。クロマトグ
ラフで精製したサンプルの融点は45〜48℃であつ
た。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OCD3中、δ
値：ppm）：1.30〜2.49（4H、ｍ）、2.82（1H、
ｓ）、3.55（2H、ｔ）、4.82（1H、ｔ）、7.03〜7.64
（8H、ｍ）、8.04（2H、dd） 方法２： まず室温で反応を実施した以外は参考例１に記
載の方法に従つて19.6ｇのデオキシベンゾインを
15.8ｇの３−ブロモ−１−クロロプロパンでアル
キル化した。単離によつて２，３−ジフエニル−
４，５−ジヒドロ−6H−ピランを中間体として
定量的収量でえたが、えられた生成物は非環式０
−アルキル化生成物を約10％含有していた。クロ
マトグラフで精製したメタノールから再結晶した
サンプルの融点は119〜122℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.87〜2.17（2H、ｍ）、2.48（2H、ｔ）、
4.16（2H、dd）、7.02〜7.55（10H、ｍ） つぎにその精製の中間体をまず900mlのエタノ
ールに溶解した。ついで、100mlの水および5ml
の濃硫酸を加えた。その混合物を室温で３日間撹
拌した。環式の中間体を５−ヒドロキシ−１，２
−ジフエニルペンタン−１−オンに加水分解し
た。2Mの水酸化ナトリウム溶液でその反応混合
物を中和したのち、溶媒を蒸発した。えられた生
成物をトルエンに溶解した。そのトルエン溶液を
水で洗浄した、硫酸ナトリウムにて乾燥した。つ
いで溶媒を蒸発した。蒸発残渣を熱石油エーテル
で処理して前記非環式０−アルキル化生成物を溶
解した。冷却したのち、溶媒をデカンテーシヨン
してオイルとして純粋な生成物を残した。収量は
20.1ｇ（収率79％）であつた。 実施例 12 （１，１，２−トリフエニルペンタン−１，５
−ジオールの製造） 42mlの乾燥テトラヒドロフラン中の６ｇのマ
グネシウム屑、84mlの乾燥テトラヒドロフラン
中の39.3ｇのブロモベンゼンおよび75mlの乾燥テ
トラヒドロフラン中の25.4ｇの５−ヒドロキシ−
１，２−ジフエニルペンタン−１−オンから参考
例２(a)に記載の方法に従つて目的化合物を製造し
た。生成物をトルエンから再結晶した。収量は
14.9ｇ（収率45％）、融点は120〜122℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：1.12〜1.52（2H、ｍ）、1.75〜2.12
（2H、ｍ）、3.40（2H、ｔ）、3.71（1H、ｔ）、4.78
（2H、ｓ）、6.90〜7.44（13H、ｍ）、7.65（2H、
dd） 実施例 13 (a) （５−アセトキシ−１，１，２−トリフエニ
ル−１−ペンテンの製造） 33.2ｇの１，１，２−トリフエニルペンタン−
１，５−ジオールから実施例７(a)に記載の方法に
従つて目的化合物を製造した。生成物をメタノー
ルかな再結晶した。収量は22.1ｇ（収率62％）、
融点80〜81℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.49〜1.89（2H、ｍ）、1.94（3H、ｓ）、
2.44〜2.62（2H、ｍ）、3.96（2H、ｔ）、6.95（5H、
br ｓ）、7.12（5H、ｓ）、7.27（5H、br ｓ） (b) （１，１，２−トリフエニル−１−ペンテン
−５−オールの製造） 35.6ｇ−アセトキシ１，１，２−トリフエニル
−１−ペンテンからの実施例１(b)に記載の方法に
従つて目的化合物を製造した。生成物をトルエン
−石油エーテルから再結晶した。収量は12.6ｇ
（収率40％）、融点128〜130℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.30（1H、ｓ）、1.44〜1.79（2H、ｍ）、
2.44〜2.63（2H、ｍ）、3.51（2H、ｔ）、6.96（5H、
br ｓ）、7.13（5H、ｓ）、7.30（5H、br ｓ） MS分析（ｍ／ｅ）：314（M+、34）、268（13）、
205（25）、191（60）、167（42）、105（21）、91（10
0） 参考例 10 （５−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ］−１，２−ジフエニルペンタン−１−オンの
製造） 19.6ｇのデオキシベンゾインおよびテトラヒド
ロピラン−２−イルエーテルで保護された３−ブ
ロモプロパノール22.3ｇから参考例１に記載の方
法に従つて目的化合物を製造した。 参考例 11 （５−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ］−１，２−ジフエニル−１−［［４−テトラヒ
ドロピラン−２−イル）オキシ］フエニル］ペン
タン−１−オール（（RR、SS）−エナンチオマ
ー）の製造） 参考例10でえられた蒸発残渣およびテトラヒド
ロピラン−２−イルエーテルで保護された４−ブ
ロモフエノール38.6ｇから参考例２(a)に記載の方
法に従つて目的化合物を製造した。 実施例 14 (a) （１，２−ジフエニル−１−（４−ヒドロキ
シフエニル）ペンタン−１，５−ジオール
（（RR、SS）−エナンチオマー）の製造） 参考例11でえられた蒸発残渣から参考例２(b)の
１，１，２−トリフエニルブタン−１，４−ジオ
ールのばあいと同様の方法で目的化合物を製造し
た。生成物をトルエンから再結晶した。収量は
11.1ｇ（デオキシベンゾインからの収率32％）、
融点は182〜184℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：1.10〜1.60（2H、ｍ）、1.65〜2.15
（2H、ｍ）、3.38（2H、ｔ）、3.61（1H、dd）、4.80
（3H、ｓ）、6.72（2H、ｄ）、6.80〜7.25（10H、
ｍ）、7.39（2H、ｄ） (b) （２，３−ジフエニル−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）テトラヒドロピラン（（RR、SS）
−エナンチオマー）の製造） 参考例11でえられた蒸発残渣から参考例２(c)の
２，２，３−トリフエニルテトラヒドロフランの
ばあいと同様の方法で目的化合物を製造した。抽
出には酢酸エチルを使用した。蒸発残渣をテトラ
ヒドロピラン誘導体を与えるようにイソプロパノ
ールから再結晶した。収量は7.3ｇ（デオキシベ
ンゾインからの収率22％）、融点は194〜196℃で
あつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：0.95〜1.35（1H、ｍ）、1.55〜2.60
（3H、ｍ）、3.55〜4.30（3H、ｍ）、4.80（1H、ｓ）、
6.65〜7.55（14H、ｍ） MS分析（ｍ／ｅ）：330（M+、13）、198（38）、
121（75）、104（100） 実施例 15 (a) （１，２−ジフエニル−１−（４−ヒドロキ
シフエニル）−１−ペンテン−５−オール
（（Ｚ）および（Ｅ）−異性体）の製造） 実施例14(b)でえられたイソプロパノールの母液
を蒸発した。蒸発残渣をトルエンから再結晶し
た。ペンテノール誘導体の混合物（（Ｚ）：（Ｅ）＝
１：１）がえられた。収量は5.6ｇ（デオキシベ
ンゾインからの収率17％）、融点は157〜163℃で
あつた。 えられた異性体を実施例９(a)に記載されたよう
にしてその同族体に分離した。 （Ｅ）−異性体を水−メタノール（２：３）か
ら再結晶した。融点は167〜169℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：1.36〜1.74（2H、ｍ）、2.44〜2.67
（2H、ｍ）、3.42（2H、ｔ）、4.75（2H、ｓ）、6.76
（2H、ｄ）、6.91（5H、br ｓ）、7.05（2H、ｄ）、
7.09（5H、ｓ） MS分析（ｍ／ｅ）：330（M+、100）、285（39）、
207（73）、183（89）、107（57）、91（90） （Ｚ）−異性体を水−メタノール（１：２）か
ら再結晶した。融点は164〜167℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：1.35〜1.72（2H、ｍ）、2.37〜2.57
（2H、ｍ）、3.39（2H、ｔ）、4.74（2H、ｓ）、６
（40（2H、ｄ）、6.68（2H、ｄ）、7.12（5H、ｓ）、
7.26（5H、br ｓ） MS分析（ｍ／ｅ）：330（M+、100）、285（19）、
207（70）、183（97）、115（76）、91（81） (b) （５−アセトキシ−１，２−ジフエニル−１
−（４−ヒドロキシフエニル）−１−ペンテン
（（Ｚ）および（Ｅ）−異性体）の製造） 目的化合物の異性体混合物（（Ｚ）：（Ｅ）＝１：
１）を相当するアルコールの混合物（（Ｚ）：（Ｅ）
＝１：１）から触媒として濃塩酸を使用する酢酸
エチルとのエステル交換反応により製造した。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：1.34〜1.69（2H、ｍ）、1.79（1.5H、
ｓ）、1.83（1.5H、ｓ）、2.29〜2.56（2H、ｍ）、
3.79（1H、ｔ）、3.83（1H、ｔ）、4.67（1H、ｓ）、
6.30（1H、ｄ）、6.59（1H、ｄ）、6.67（1H、ｄ）、
6.94（1H、ｄ）、6.81〜7.24（10H、ｍ） 参考例 12 （５−クロロ−１，２−ジフエニルペンタン−
１−オンの製造） 室温で反応時間がわずかな15分である以外は参
考例９の方法１に記載の方法に従つて15.8ｇの３
−ブロモ−４−クロロプロパンでアルキル化され
た19.6ｇのデオキシベンゾインから目的化合物を
製造した。生成物をメタノールから再結晶した。
収量は16.6ｇ（収率61％）、融点72〜74℃であつ
た。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.54〜2.56（4H、ｍ）、3.50（2H、ｔ）、
4.56（1H、ｔ）、7.21〜7.50（8H、ｍ）、7.94（2H、
dd） 参考例 13 （５−クロロ−１，２−ジフエニル−１−［［４
−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］フ
エニル］ペンタン−１−オール（（RR、SS）−エ
ナンチオマーの製造） まずグリニヤール錯体を、50mlの乾燥テトラ
ヒドロフラン中の3.6ｇのマグネシウム屑を75ml
の乾燥テトラヒドロフラン中のテトラヒドロピラ
ン−２−イルエーテルで保護された４−ブロフエ
ノール38.6ｇと反応を起こさせることにより乾燥
条件下で製造した。ついでその錯体溶液の３分の
２を沸騰している27.3ｇの５−クロロ−１，２−
ジフエニルペンタン−１−オンおよび100mlの乾
燥テトラヒドロフランを含有する混合物に加え
た。ついで該錯体溶液の残りを薄層クロマトグラ
フイーに基づいて全てのまたはほぼ全ての出発物
質が反応するまで部分的に加えた。反応混合物を
１時間還流した。参考例２(a)と同様の方法で単離
を行なつた。 実施例 16 （５−クロロ−１，２−ジフエニル−１−（４
−ヒドロキシフエニル）ペンタン−１−オール
（（RR、SS）−エナンチオマー）の製造） 参考例13でえられた蒸発残渣から、わずか５ｇ
の濃硫酸を使用すること以外は参考例２(b)に記載
の方法に従つて目的化合物を製造した。トルエン
−石油エーテルから少量のサンプルを再結晶する
ことによつて精製した。 1H−NMRスペクトル分析（CD3OD中、δ
値：ppm）：1.30〜1.77（2H、ｍ）、1.85〜2.15
（2H、ｍ）、3.73（2H、ｔ）、3.64（1H、dd）、4.60
（2H、ｓ）、6.78（2H、ｄ）、6.88〜7.22（10H、
ｍ）、7.45（2H、ｄ） 実施例 17 （５−クロロ−１，２−ジフエニル−１−（４
−ヒドロキシフエニル）−１−ペンテン（（Ｚ）−
異性体）の製造） 実施例16でえられた蒸発残渣を300mlのエタノ
ールに溶解したのち、10mlの濃塩酸を加えた。
その混合物を30分間還流した。その溶液をチヤー
コールで処理した。過したのち、（Ｚ）および
（Ｅ）−異性体の混合物を与えるように溶媒を蒸発
した。かくしてえられた異性体混合物を石油エー
テルから再結晶して7.7ｇ（５−クロロ−１，２
−ジフエニルペンタン−１−オンからの収率22
％）の（Ｚ）−異性体をえた。融点は116〜118℃
であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CD3CO中、δ
値：ppm）：1.56〜1.94（2H、ｍ）、2.47〜2.66
（2H、ｍ）、3.35（2H、ｔ）、4.74（1H、ｓ）、6.41
（2H、ｄ）、6.69（2H、ｄ）、7.13（5H、ｓ）、7.22
〜7.41（5H、ｍ） 参考例 14 （４，４−ジエトキシ−１，２−ジフエニルブ
タン−１−オンの製造） デオキシベンゾイン19.6ｇおよびブロモアセト
アルデヒドのジエチルアセタール19.7ｇから参考
例１の方法に従つて目的化合物を製造した。ただ
し反応は90℃で行なわれ、TEBACに代えて触媒
としTBAHを使用した。 参考例 15 （４，４−ジエトキシ−１，２−ジフエニル−
１−［４−（２−モルフオリンエトキシ）フエニ
ル］ブタン−１−オールの製造） 参考例14でえられた蒸留残渣および42.9ｇの１
−ブロモ−４−（２−モルフオリンエトキシ）ベ
ンゼンから参考例２(b)に記載の方法に従つて目的
化合物を製造した。 実施例 18 （５−ヒドロキシ−２，３−ジフエニル−２−
［４−（２−モルフオリンエトキシ）フエニル］テ
トラヒドロフランの製造） 参考例15でえられた蒸発残渣を19.5ｇの濃硫
酸、150mlの水および400mlのテトラヒドロフラン
を含有する混合物に溶解した。その混合物を室温
で３時間撹拌した。えられた溶液を2Mの水酸化
ナトリウム溶液で中和し、溶媒を蒸発した。生成
物を酢酸エチルを含むトルエン中に抽出した。そ
の溶液を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を蒸
発した。最後に生成物をトルエンから再結晶し
た。収量は12.0ｇ（デオキシベンゾインからの収
率27％）、融点は150〜153℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：2.20〜2.55（2H、ｍ）、2.65（4H、ｔ）、
2.86（2H、ｔ）3.78（4H、ｔ）、4.14（2H、ｔ）、
4.54（1H、dd）、5.85〜6.05（1H、ｍ）、6.80〜7.30
（12H、ｍ）、7.53（2H、ｄ） 実施例 19 ４−クロロ−１，２−ジフエニル−１−［４−
［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］フエ
ニル］−１−ブテン（（Ｚ）および（Ｅ）−異性体）
の製造） 43.3ｇの１，２−ジフエニル−１−［４−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］フエニル］
ブタン−１，４−ジオール（純粋なエナンチオマ
ーペアまたはそれらの混合物：（RR、SS）−エナ
ンチオマーの融点は107〜109℃である）を250ml
のトルエンに懸濁させ、ついでその溶液を乾燥る
ためにそのうちの25mlのトルエンを留去した。
その混合物を撹拌しながら０℃まで冷却した。撹
拌下に温度を０℃またはそれよりわずかに低く保
ちながら、良質の塩化チオニルを47.6ｇ加えた。
その混合物を０℃で１時間撹拌し、温度を22℃に
上昇せしめた。ついで、その混合物を反応が完了
するまで80℃で撹拌した（約３時間）。過剰の塩
化チオニルを分解させるために水を加えたのち、
20％水酸化ナトリウム溶液を加えて生成物をその
塩酸塩から遊離させた。水層を捨て、トルエン層
は水で洗浄した。ついで、溶媒を蒸発させ、（Ｚ）
および（Ｅ）−異性体の混合物 （（Ｚ）：（Ｅ）＝７：３）がオイルとして定量的
にえられた。 （Ｚ）−異性体： 遊離塩基の融点は低いため、前記の塩酸塩とし
て（Ｚ）−異性体を異性体混合物から単離した。
塩酸塩の融点は178〜180℃であつた。（Ｚ）−異性
体はその塩から通常の方法で遊離させた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.01（6H、ｔ）、2.57（4H、ｑ）、2.77（2H、
ｔ）、2.90（2H、ｔ）、3.41（2H、ｔ）、3.90（2H、
ｔ）、6.53（2H、ｄ）、6.78（2H、ｄ）、7.15（5H、
ｓ）、、7.31（5H、ｓ） （Ｅ）−異性体： 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.07（6H、ｔ）、2.66（4H、ｑ）、2.89（2H、
ｔ）、2.97（2H、ｔ）、3.42（2H、ｔ）、4.07（2H、
ｔ）、6.90〜7.20（10H、ｍ） 実施例 20 （１，２−ジフエニル−１−［４−［２−（４−
ピロリジニル）エトキシ］フエニル］−１−ブテ
ン−４−オール（（Ｚ）および（Ｅ）−異性体）の
製造） 31.6ｇの（Ｚ）および（Ｅ）−１，２−ジフエ
ニル−１−（４−ヒドロキシフエニル）−１−ブテ
ン−４−オール（（Ｚ）：（Ｅ）＝１：１）、25.5ｇ
の塩酸１−（２−クロロエチル）−ピロリドン、
48.3ｇの無水カルボン酸カリウムおよび500mlの
ブタノンの混合物を３時間還流し、その後無機塩
を過により除去した。ついで溶媒を蒸発させ、
蒸発残渣をトルエンおよびエチルアセテート
（２：１）の混合物中に溶解させた。水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、溶媒を蒸発さ
せてオイルとして生成物をえた（（Ｚ）：（Ｅ）＝
１：１）。 （Ｚ）−異性体： 前記の蒸発残渣をその塩酸塩に変えて、アセト
ンで処理し、（Ｚ）−異性体の塩酸塩を沈殿させて
過により収集した。生成物を通常の方法でその
塩から遊離させ、トルエン−石油エーテル（１：
１）から再結晶した。こうして15.3ｇの（Ｚ）−
異性体がえられた（収率37％）。融点は122〜125
℃であつた。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.65〜1.82（4H、ｍ）、2.55（4H、ｔ）、
2.79（4H、ｔ）、3.56（2H、ｔ）、3.96（2H、ｔ）、
6.53（2H、ｄ）、6.79（2H、ｄ）、7.14（5H、ｓ）、
7.29（5H、ｓ） （Ｅ）−異性体： 前記アセトン母液から単離した。 1H−NMRスペクトル分析（CDCl3中、δ値：
ppm）：1.70〜1.89（4H、ｍ）、2.62（4H、ｔ）、
2.79（2H、ｔ）、2.89（2H、ｔ）、3.58（2H、ｔ）、
4.10（2H、ｔ）、6.80〜7.15（10H、ｍ） （Ｚ）−異性体のＮ−酸化物： まず、4.13ｇの（Ｚ）−異性体、0.68ｇの50％
H2O2水溶液および40mlのメタノールを室温で42
時間撹拌した。ついで、水を加え、沈殿を過し
てえた。融点は159〜161℃であつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（0）： （式中、R1およびR2は同じかまたは異なりＨ
    またはOH；Ａは式：【式】または式： 【式】 （式中、ｎは１または２；R3はＨ、OH、メト
    キシ基、ベンジルオキシ基または式：
    【式】（式中、ｍは１ま たは２、R6およびR7は同じかまたは異なりＨま
    たは炭素数１〜４のアルキル基であるか、あるい
    は【式】が窒素原子を含有する３〜６員環異 項環を形成しうる基である）で示される基；R4
    はOH、Cl、Br、トシルオキシ基またはアセトキ
    シ基；R5はＨまたはOH；あるいは、R4とR5は
    一緒になつて相隣接する炭素原子間で−Ｏ−ブリ
    ツジを形成する；ただし (a) ｎが１でR4とR5が共にOHであるかまたは
    R4とR5が一緒になつて相隣接する炭素原子間
    で−Ｏ−ブリツジを形成するばあい、R1、R2
    およびR3は同時にＨにはならない、または (b) ｎが２でR4とR5が一緒になつて相隣接する
    炭素原子間で−Ｏ−ブリツジを形成するばあ
    い、R1、R2およびR3は同時にＨにはならない）
    である）で示される化合物、その薬理学的に許
    容しうる毒性のない塩または該化合物のエナン
    チオマーの混合物もしくは［Ｚ］、［Ｅ］−異性
    体の混合物。 ２ R1、R2およびR3の少なくとも１つがＨ以外
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1、R2およびR3の少なくとも１つがヒドロ
    キシル基またはメトキシ基である特許請求の範囲
    第１項、第２項または第３項記載の化合物。 ４ R3が式：【式】 （式中、ｍ、R6およびR7は前記と同じ）で示
    される特許請求の範囲第１項または第２項記載の
    化合物。 ５ ｍが１、R6およびR7がメチル基またはエチ
    ル基である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ R4とR5が一緒になつて相隣接する炭素原子
    間で−Ｏ−ブリツジを形成する特許請求の範囲第
    １項、第２項、第３項、第４項または第５項記載
    の式（）で示される化合物。 ７ R4がClまたはBrである特許請求の範囲第１
    項、第２項、第３項、第４項または第５項記載の
    式（）で示される化合物。 ８ R1およびR2がＨであり、R3が−OCH2CH2N
    ―（CH3）2である特許請求の範囲第７項記載の化合
    物。 ９ １，２−ジフエニル−１−（４−ヒドロキシ
    フエニル）ブタン−１，４−ジオールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ ２，３−ジフエニル−２−（４−ヒドロキ
    シフエニル）テトラヒドロフランである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １１ １，２−ジフエニル−１−（４−メトキシ
    フエニル）−１−ブテン−４−オールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ １，２−ジフエニル−１−［４−［２−（Ｎ，
    Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］−フエニル］−１
    −ブテン−４−オールである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 １３ ２，３−ジフエニル−２−（４−ヒドロキ
    シフエニル）テトラヒドロピランである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １４ １，２−ジフエニル−１−（４−ヒドロキ
    シフエニル）−１−ペンテン−５−オールである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ ４−クロロ−１，２−ジフエニル−１−
    ［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エトキ
    シ］フエニル］−１−ブテンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 １６ １−フエニル−１，２−ビス（４−ヒドロ
    キシフエニル）ブタン−１，４−ジオールである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ ２−フエニル−２，３−ビス（４−ヒドロ
    キシフエニル）テトラヒドロフランである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １８ １，２−ジフエニル−１−（４−ヒドロキ
    シフエニル）−１−ブテン−４−オールである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ ４−ブロモ−１，２−ジフエニル−１−
    ［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］
    −フエニル］−１−ブテンである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ２０ ４−クロロ−１，２−ジフエニル−１−
    （４−ヒドロキシフエニル）ブタンである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ ４−クロロ−１，２−ジフエニル−１−
    （４−ヒドロキシフエニル）−１−ブテンである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２２ ２，３−ジフエニル−２−［４−［２−（Ｎ，
    Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］−フエニル］−テ
    トラヒドロフランである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ２３ １，２−ジフエニル−１−［４−［２−（Ｎ，
    Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］−フエニル］−ブ
    タン−１，４−ジオールである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ２４ 式（0）： （式中、R1およびR2は同じかまたは異なり、
    ＨまたはOH；Ａは式：【式】または 式：【式】 （式中、ｎは１または２；R3はＨ、OH、メト
    キシ基、ベンジルオキシ基または式：
    【式】（式中、ｍは１ま たは２、R6およびR7は同じかまたは異なりＨま
    たは炭素数１〜４のアルキル基であるか、あるい
    は【式】が窒素原子を含有する３〜６員環異 項環を形成しうる基である）で示される基；R4
    はOH、Cl、Br、トシルオキシ基またはアセトキ
    シ基；R5はＨまたはOH；あるいは、R4とR5は
    一緒になつて相隣接する炭素原子間で−Ｏ−ブリ
    ツジを形成する、ただし (a) ｎが１で、R4とR5が共にOHであるかまたは
    R4とR5が一緒になつて相隣接する炭素原子間
    で−Ｏ−ブリツジを形成するばあい、R1、R2
    およびR3は同時にＨにはならない、または (b) ｎが２でR4とR5が一緒になつて相隣接する
    炭素原子間で−Ｏ−ブリツジを形成するばあ
    い、R1、R2およびR3は同時にＨにはならない）
    である）で示される化合物またはその薬理学的
    に許容しうる毒性のない塩を有効成分とするホ
    ルモン依存性の腫瘍に対する抗腫瘍剤。 ２５ 薬理学的に許容しうるキヤリアーが含まれ
    てなる特許請求の範囲第２４項記載の抗腫瘍剤。 ２６ 有効量が経口投与で成人１人あたり１日10
    〜200mgである特許請求の範囲第２４項記載の抗
    腫瘍剤。
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