FI88158C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bicykliska bensofusionerade foereningar - Google Patents

Description

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyk- llsten bentsofuusioltujen yhdisteiden valmistamiseksi 1 ^8153

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 830858 5

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten bisyklisten bentsofuusioltujen yhdisteiden valmistamiseksi, 10 r2 cQ3

r3 ^ OH

CH ^ f N I (I) 15 C^3 —v

0 ZW

ch3 jossa kaavassa R2 ja R3 ovat kukin vetyatomeja tai metyy-20 liryhmiä, Q3 on -CH20H, -CH(CH3)0H tai -C(CH3)2OH, Z on -0-CH(CH3)CH2CH2CH2 tai -C(CH3)2(CH2)6-, ja W on vety tai fe-nyyli.

Keksintö koskee myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien kationi- ja happoaddi-25 tiosuolojen valmistusta. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermostolääkeaineita, erityisesti analgeetteina, ripulilääkkeinä ja antiemeetteinä annettaviksi nisäkkäille ihminen mukaanluettuna.

Joskin nykyään on saatavissa lukuisia analgeetteja, 30 pyritään jatkuvasti löytämään uusia ja parempia. Tämä osoittaa, että tarvitaan lääkeaineita, jotka pystyvät lievittämään laaja-asteista kipua ja joihin liittyy mahdollisimman vähän sivuvaikutuksia. Yleisimmin käytetty lääkeaine aspiriini ei pysty lievittämään ankaraa kipua ja siihen : 35 tiedetään liittyvän erilaisia ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Toisaalta voimakkaammin vaikuttavat analgeetlt kuten 2 *8158 d-propoksifeeni, kodeiini ja morfiini aiheuttavat riippuvuutta. Näin ollen parempien ja tehokkaampien analgeettien tarve on ilmeinen.

Sarja analgeettisia dibentso[b,d]pyraaneja, joiden 5 9-aseman substituentteina ovat esim. alkyyli, hydroksi ja okso, on kuvattu US-patenteissa 3 507 885, 3 636 058, 3 649 650, 3 856 821, 3 928 598, 3 944 673, 3 953 603 ja 4 143 139. Erityisen mielenkiintoinen on dl-trans-1-hyd-roksi-3-(1,1-dimetyyliheptyyli)-6,6-dimetyyli-6,6a,7,8, 10 10,10a-heksahydro-9H-dibentso[b,d]pyran-9-oni, joka on analgeettisia ominaisuuksia omaava antiemeetti ja anksio-lyytti eläimille ja josta nykyään käytetään yleisesti ni-meä nabiloni.

US-patentissa 4 152 450 on kuvattu määrättyjä 3-15 alkyyli-1-hydroksitetrahydro- ja heksahydrodibentso[b,d]- pyraaneja, joiden 9-asemassa on amino- tai amidoryhmä ja jotka ovat käyttökelpoisia analgeetteinä, antidepressant-teina, anksiolyytteinä ja verenpainelääkkeinä.

Bergel et ai., J. Chem. Soc., 286 (1943), tutkivat 20 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyyli-6,6,9-trimetyyli-6H-dibent- so[b,d]pyran-l-olin 3-asemassa olevan pentyyliryhmän korvaamista 4-8 hiiliatomia sisältävillä alkoksiryhmillä. He havaitsivat, että näiden yhdisteiden hashis-vaikutus on vähäinen tai olematon antomäärällä 10-20 mg/kg.

25 Uudemmassa tutkimuksessa Loev et ai., J. Med.

Chem., 16, 1200-1206 (1973), raportoivat 7,8,9,10-tetra-hydro-3-substituoitu-6,6,9-trimetyyli-6H-dibentso[b,d]py-ran-l-oleja koskevan tutkimuksen, joissa yhdisteissä 3-substituentti on -OCH(CH3)C5Hn, -CH2CH( CH3 )CsHn tai 30 -CH(CH3 )C5H11. Keskushermostoaktiivisuudeltaan eetterisivu- ketjun sisältävä yhdiste oli 50 % vähemmän aktiivinen kuin vastaava yhdiste, jossa alkyylisivuketju on suoraan liittynyt aromaattiseen renkaaseen, eikä välissä olevan happiatomin välityksellä, ja viisi kertaa aktiivisempi kuin yh-35 diste, jossa happi on korvattu metyleenillä.

3 881 58

Mechoulam ja Edery ovat havainneet ("Marijuana", toimittanut Mechoulam, Scademic Press, New York, 1973, s 127), että suuret rakennemuutokset tetrahydrokannabinoli-molekyylissä näyttävät johtavan analgeettisen aktiivisuu-5 den jyrkkään laskuun.

US-patentissa 4 087 545 on kuvattu l-hydroksi-3-alkyyli-6,6a,7,8,10,10a-heksahydro-9H-dibentso[b,d]pyran- 9-onien oksentelun ja pahoinvoinnin esto-ominaisuuksia.

Sallan et ai., N.E.J.Med., 293, 795 (1975), rapor-10 toivat, että suun kautta annettuna delta-9-tetrahydrokan-nabinolilla on antiemeettisia ominaisuuksia syöpäkemotera-pien kohteena olevissa potilaissa.

Shannon et ai. (Life Sciences, 23, 49-54, 1978) raportoivat, että delta-9-tetrahydrokannabinolilla ei ole 15 antiemeettistä vaikutusta apomorfiinilla aiheutetussa emeesissä koirassa. Borison et ai., N. England J. of Med., 298, 1480 (1978), raportoivat nukuttamattomien kissojen käytön eläinmallina määritettäessä yhdisteiden antiemeet-tinen vaikutus, erityisesti syöpäkemoterapialääkkeiden 20 aiheuttamassa emeesissä. He havaitsivat, että esikäsit-telemällä nukuttamattomia kissoja l-hydroksi-3-(l',l'-di-metyyliheptyyli )-6,6-dimetyyli-6,6a-7,8,10, lOa-heksahydro-9H-dibentso[b,d]pyran-9(8H)-onilla (nabilonilla) voidaan selvästi suojata itse oksentelua vastaan uudiskasvua estä-25 vien lääkkeiden ruiskuttamisen jälkeen.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että yhdiste, jolla on kaava (IX) tai (X): ' ^2 9 ’"· 30 ^ ccoor7 R2'^>r^s· "OU!1 i llil tai ZW 4 ·;·:·: 35 CH3 % (IX) (X) 4 8815a jossa Y3 on vety, metyyli, bentsyyli, bentsoyyli tai ase-tyyli ja R, on vety, metyyli tai etyyli, pelkistetään iner-tin liuottimen läsnäollessa metallihydridin, edullisesti litiumalumiinihydridin, tai metyylimagnesiumjodidin avul-5 la, tai katalyyttisesti hydraamalla jalometallikatalysaat-torin avulla 0-60eC:n lämpötilassa.

Kaavan (IV) mukaiset lähtöaineet keksinnön mukaisten kaavaa (I) olevien yhdisteiden valmistamiseksi ovat tekniikan tasosta tunnettuja (kaavan IV mukaisia yhdistei-10 tä käytetään lähtöaineiden IX ja X valmistuksessa): 15 CHj 0 (IV) jossa ZW merkitsee samaa kuin yllä. Yksityiskohtaiset menetelmät kaavan IV mukaisten lähtöaineiden valmistamiseksi 20 on esitetty US-patentissa 4 143 139 ja US-patentissa 4 235 913.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita lääkeaineita, joita voidaan antaa nisäkkäille rauhoittavina aineina, antikonvulsentteinä, diureetteina, ripulilääk-25 keinä, yskänlääkkeinä ja glaukoomalääkkeinä. Nisäkkäille ja mukaanlukien ihmiselle annettuina ne ovat erityisen tehokkaita analgeetteina, ripulilääkkeinä ja lääkeaineina oksentelun ja pahoinvoinnin hoitamiseksi ja ennalta ehkäisemiseksi, erityisesti kun niiden aiheuttajina ovat 30 antineoplastiset lääkkeet. Nämä yhdisteet eivät ole huu-maavia eivätkä aiheuta riippuvuutta.

Erityisen edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä R2 ja R3 ovat kukin vetyjä.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on 4-asemassa asym-: 35 metrisiä keskuksia. Lisäksi asymmetriakeskuksia voi olla 5 38158 7-aseman substituentissa (ZW). Keksinnön piiriin kuuluvat kaavan (I) rasemaatit ja niiden diastereomeeriset seokset, sekä puhtaat enantioraeerit ja diastereomeerit. Raseemisten seosten, diastereomeeristen seosten sekä puhtaiden enan-5 tiomeerien ja diastereomeerien käyttökelpoisuus on määritetty alla kuvattujen biologisten testien avulla.

Kuten yllä mainittiin, kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia analgeetteinä, ripuli-lääkkeinä, antiemeetteinä ja pahoinvointilääkkeinä annet-10 tuina nisäkkäille ihminen mukaanluettuna. Lisäksi keksintö tarjoaa tavan analgesian aikaansaamiseksi nisäkkäissä sekä tavan pahoinvoinnin estämiseksi ja hoitamiseksi pahoinvointia potevassa nisäkkäässä, jolloin kaikissa tapauksissa annetaan suun kautta tai parenteraalisti tehokas 15 määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia käytettäviksi analgeetteina sekä koostumuksia, jotka sopivat pahoinvoinnin ehkäisyyn 20 ja hoitoon, jotka koostumukset sisältävät tehokkaan määrän keksinnön mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.

Virtauskaavio A esittää menetelmiä, joilla saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä. Tarvittavat kaavan (IVA) 25 lähtöaineketonit on kuvattu US-patentissa 4 143 139.

6 88158 F2 O OY, aW30Yl

BrC(R2R3)Q2, V Ί 5 <*14 I 4 Zn tai „ ΛΛ

y^-O'^^'ZW ^ 34 J[ J

ChC LlC(R2R3)Q2 /noAs^azw 3 , CH{ (IVA) 3 (VI) 10 R n .?

0H r2. I

Rj^-^ί^ \X^0

ch ^oA^zw + C"3'>C„ JT^L

15 ,IX) C«3^ ^ ZW

(kun Q? = C00R7) LAH * 7

(IX, Q2 - COOR,) -» (I, „Ι=Η) (XI

20 Mainituissa lähtöaineissa (IVA) Y3 on hydroksisuoja- ryhmä, esim. bentsyyll tai metyyli, ja Z ja H merkitsevät samaa kuin yllä. Reaktiosarjan ensimmäisessä valheessa annetaan kaavan (IVA) yhdisteen reagoida alfa-halogeenies-terin kanssa sinkkimetallin läsnäollessa eli tunnetun Re-25 formatskin reaktion avulla, jolloin saadaan vastaava kaavan (VI) välituote. Vaihtoehtoisesti tämä vaihe suoritetaan Reformatskin reaktion muunnelmana, jossa käytetään litiumetikkahappoesterireagenssia, jolla on kaava LiC(R2R3)Q2, jossa Q on C00R7 ja R2, R3 ja R, merkitsevät 30 samaa kuin yllä. Reformatskin reaktiota käsittelevä hiljattain ilmestynyt, laaja yleiskatsaus löytyy teoksesta Rathke, Organic Reactions, 22, 423-460 (1975).

Käytettäessä yllä mainittuja alfa-halogeenieste-reltä edulliset reagenssit ovat kaavaa BrC(R2R3)Q2 olevia 35 bromiyhdisteitä, joissa R2 ja R3 ovat kumpikin vety, me- 88158 7 tyyli tai etyyli, Q2 on COOR7 ja R7 merkitsee samaa kuin yllä. Reagenssi BrC(R2R3)Q2 saatetaan kosketukseen esim. vähintään ekvimoolisen määrän kanssa sinkkimetallia reaktiossa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja saa-5 daan organometallivälituote BrZnC(R2R3)Q2, jonka annetaan sitten reagoida kaavan (IVA) ketonin kanssa halutuksi kaavan (VI) välituotteeksi reaktioseoksen esim. ammoniumhydr-oksidilla tai etikkahapolla suoritetun hydrolyysin jälkeen. Vaihtoehtoisesti voidaan antaa sinkkimetallin, rea-10 genssin BrC(R2R3)Q2 ja lähtöaineketonin (IVA) reagoida samanaikaisesti reaktiossa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa halutuksi välituotteeksi (VI).

Yllä kuvatussa BrC(R2R3)Q2:n ja lähtöaineen (IVA) reaktiossa edullinen lämpötila on noin 0°C:sta mainitun 15 liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan. Esimerkkejä käyttökelpoisista, reaktiossa inerteistä liuottimista ovat bentseeni, tolueeni, etyylieetteri, tetrahydrofuraani, di-metoksimetaani, 1,2-dimetoksietaani, dietyleeniglykolidi-metyyli eetteri, trimetyyliboraatti ja niiden seokset. 20 Näistä suositeltavia ovat bentseeni, tetrahydrofuraani, dimetoksimetaani ja 1,2-dimetoksietaani. Haluttu kaavan (VI) välituote eristetään tekniikan tasosta tunnettujen ja tässä esimerkkeinä esitettyjen vakiomenetelmien avulla. Haluttaessa epäpuhtaat välituotteet puhdistetaan vakiome-25 netelmin esim. kiteyttämällä uudelleen tai pylväskromato-grafioimalla.

Käytettäessä kaavan (IV) välituotteiden valmistuksessa reagensseja LiC(R2R3)Q2, ne voidaan valmistaa käyttäen jotakin tekniikan tason monista menetelmistä, kts.

30 esim. Fieser, "Reagents for Organic Chemistry". Wiley-

Interscience, New York, voi. 3, 1972. Mutta suositeltavassa, tässä esimerkkinä esitetyssä menetelmässä käytetään litiumdialkyyliamidia ja kaavaa CH(R2R3)Q2 olevaa etik-V·: kahappoesteriä reaktiossa inertissä liuottimessa. Erityi- : 35 sen suositeltava litiumdialkyyliamidi on litiumdisyklohek- β 88158 syyliamidi. Jälkimmäinen yhdiste valmistetaan esim. ekvi-moolisista määristä n-butyylilitiumia ja disykloheksyyli-amiinia reaktiossa inertissä liuottimessa. Tyypillisessä reaktiossa molemmat reagenssit saatetaan yhteen vedettö-5 missä olosuhteissa ja inertissä kaasukehässä, esim. typpi-kehässä, lämpötilassa -80 ... -70°C reaktiossa inertissä liuottimessa ja muodostuneeseen suspensioon lisätään samassa lämpötilassa ekvimoolinen määrä kaavaa CH(R2R3)Q2 olevaa reagenssia. Sitten muodostuneen litiumreagenssln 10 LiC(R2R3)Q2 annetaan välittömästi reagoida lähtöaineketonin (IVA) kanssa reaktiossa inertissä liuottimessa nytkin lämpötilassa -80 ... -70°C. Tavallisesti reaktio päättyy ajassa noin yhdestä kymmeneen tuntiin, jonka jälkeen reaktio keskeytetään lisäämällä ekvivalenttimäärä heikkoa happoa, 15 esim. etikkahappoa, halutun tuotteen litiumsuolan hajotta miseksi. Sitten tuote eristetään vakiomenetelmin ja haluttaessa puhdistetaan yllä kuvatulla tavalla. Esimerkkejä käyttökelpoisista ja suositeltavista, reaktiossa inerteis-tä liuottimista ovat yllä halogeeniesterireagenssin reak-20 tiossa mainitut liuottimet.

Sitten yllä kuvatulla tavalla saadut kaavan (VI) 4-hydroksi-4-(R2R3Q02)-substituoidut yhdisteet hydrogenolysoidaan ja poistetaan hydroksisuojaryhmä Y3 ja saadaan kaavan (IX) ja (X) yhdisteitä tai niiden seoksia. Kaavan (VI) yh-25 distelden, joissa Qz on C00R7, hydrogenolyysi suoritetaan tavallisesti vedyllä jalometallikatalyytin läsnäollessa. Esimerkkejä käyttökelpoisista jalometalleista ovat nikkeli, palladium, platina ja rodium. Katalyyttiä käytetään tavallisesti tavanomaisina katalyyttisinä määrinä, esim. 30 noin 0,01-10 paino-%, mieluiten noin 0,1-2,5 paino-% kaavan (VI) yhdisteestä laskettuna. Usein on käytännöllistä suspendoida katalyytti inertille kantajalle ja erityisen suositeltava katalyytti on inertille kantajalle kuten hiilelle suspendoitu palladium.

35 Eräs mukava tapa tämän transformaation suoritta miseksi on sekoittaa tai ravistella kaavan (VI) yhdisteen g 88158 liuosta vetykehässä yhden tai useamman yllä mainitun ja-lometallikatalyytin läsnäollessa. Tässä hydrogenolyysi-reaktiossa sopivia liuottimia ovat sellaiset, jotka olennaisesti liuottavat kaavan (VI) lähtöyhdisteen, mutta ei-5 vät itse hydraudu tai hydrogenolysoidu. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat alemmat alkanolit kuten metano-li, etanoli ja isopropanoli, eetterit kuten dietyylieette-ri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani, pienimolekyyliset esterit kuten etyyliasetaatti ja butyy-10 liasetaatti, tertiaariset amidit kuten N,N-dimetyyliform-amidi, N,N-dimetyyliasetamidi ja N-metyylipyrrolidoni sekä niiden seokset. Tavallisesti vetykaasu syötetään reaktio-väliaineeseen suorittamalla reaktio suljetussa astiassa, joka sisältää kaavan (VI) yhdistettä, liuotinta, katalyyt-15 tiä ja vetyä. Paine reaktioastiassa voi vaihdella alueella noin 1 - noin 100 kg/cm2. Kun kaasukehä reaktioastiassa muodostuu olennaisesti puhtaasta vedystä, suositeltava painealue on noin 2 - noin 5 kg/cm2. Yleensä hydrogenolyysi suoritetaan lämpötilassa noin 0 - noin 60°C ja mieluiten 20 noin 25 - noin 50°C. Käytettäessä suositeltavia lämpötila-ja painearvoja hydrogenolyysi tapahtuu tavallisesti muutamassa tunnissa, esim. noin kahdesta tunnista noin 24 tuntiin.

Sitten tuote eristetään tekniikan tasolla tunne-25 tuin vakiomenetelmin esim. suodattamalla katalyytin poistamiseksi ja haihduttamalla liuotin tai antamalla jakaan-' tua veteen ja veteen sekoittumattomaan liuottimeen ja haihduttamalla kuivattu uute kuiviin.

Kun hydrogenolyysissä lähtöaineena käytetty yhdis-1’. 30 te on kaavaa (VI), jossa Yx on vety tai bentsyyli ja Q2 on C00R7, saatu tuote on tavallisesti kaavaa (IX) olevan vas-• taavan karboksyylihapon tai esterin ja kaavaa (X) olevan laktonin seos, joka laktoni muodostuu poistettaessa R70H yhdisteestä (IX). Näin saatua seosta voidaan käyttää sel-: 35 laisenaan tai se voidaan erottaa komponenteikseen tunne- ίο 8 8158 tuin menetelmin esim. kiteyttämällä ja/tai kromatografioi-malla silikageellllä.

Kun hydrogenolyysin lähtöyhdiste on kaavaa (VI), jossa on yllä määritelty metyyli, bentsoyyli tai asetyy-5 li, ja Q2 on COOR,, saadaan tietenkin ainoana tuotteena vastaava kaavan (IX) yhdisteen Yi-substituoitu johdannainen. Poistamalla hydroksisuojaryhmä Yx esim. hydrolysoimalla (kun Y2 on yllä määritelty bentsoyyli tai asetyyli) tai tekniikan tasolla tunnetuin menetelmin eetterien pilkkomi-10 seksi esim. HBr/etikkahapolla (kun Y1 on yllä määritelty alkyyli), saadaan haluttu yhdiste (IX) ja sen seos lakto-nin (X) kanssa.

Kaavojen (IX, Q2 on COOR7) ja (X) tuotteet ja niiden seokset ovat käyttökelpoisia välituotteita vastaavien kaa-15 van (I) mukaisten hydroksiyhdisteiden valmistamiseksi käyttäen tunnettuja pelkistimiä, esim. hydridejä kuten li-tiumalumiinihydridiä tai litiumboorihydridiä, alumiiniboo-rihydridiä, boraania, alumiinihydridiä ja litiumtrietyyli-boorihydridiä ja hydraten katalyyttisesti jalometallikata-20 lyyteillä. Suositeltavia pelkistimiä ovat yllä mainitut hydridit ja erityisesti litiumalumiinihydridi taloudellisuutensa ja tehokkuutensa ansiosta. Pelkistys suoritetaan vedettömissä olosuhteissa ja sopivan reaktiossa inertin liuottimen kuten etyylieetterin, tetrahydrofuraanin, 1,2-25 dimetoksietaanin tai dietyleeniglykolidimetyylieetterin läsnäollessa. Tyypillisesti kaavan (IX, Qz on C00R7) yhdiste, laktoni (X) tai niiden seos liuotetaan johonkin yllä mainituista reaktiossa inerteistä liuottimista ja liuos lisätään liuokseen, jossa on noin ekvimoolinen määrä hyd-: 30 ridiä, esim. litiumalumiinihydridiä, samassa liuottimessa kuin yllä ja seosta seisotetaan lämpötilassa noin -50 ... 50°C, mieluiten noin 0 ... 30°C. Näissä olosuhteissa pelkistys päättyy olennaisesti noin 2-24 tunnissa, jonka jälkeen pelkistimen ylimäärä hajotetaan esim. lisäämällä va-35 rovasti vesipitoista liuotinta tai etyyliasetaattia ja n 88158 eristämällä sitten tuote tunnetuin menetelmin esim. pesemällä reaktioseos vedellä ja haihduttamalla kuivattu orgaaninen faasi kuiviin. Haluttaessa puhdistetaan esim. kiteyttämällä uudelleen tai pylväskromatografioimalla.

5 Tämän keksinnön yhdisteiden analgeettiset ominai suudet määritetään testien avulla, joissa käytetään epämiellyttävää lämpöärsytystä, esimerkkinä hännännykäisy-testi hiirellä, tai epämiellyttävää kemiallista ärsytystä, esimerkkinä testi, jossa mitataan yhdisteen kyky vä-10 hentää fenyylibentsokinonilla aiheutettua vääntelehtimistä hiiressä. Näitä testejä kuvataan seuraavassa.

Testi, jossa käytetään epämiellyttävää kemiallista ärsytystä

Fenyylibentsokinoniärsytysaineen aiheuttaman vään-15 telehtimisen vähentäminen.

Ryhmille, jotka käsittivät viisi Carworth Farms CF-1-hiirtä, annettiin ennalta subkutaanisti tai suun kautta ruokasuolaliuosta, morfiinia, kodeiinia tai testi-yhdistettä. Kaksikymmentä minuuttia (jos anto subkutaa-20 nisti) tai viisikymmentä minuuttia (jossa anto suun kautta) myöhemmin jokaiseen ryhmään ruiskutettiin intraperto-neaalisti fenyylibentsokinonia, erästä ärsytysainetta, jonka tiedetään aiheuttavan vatsakouristuksia. Hiiristä tarkkaillaan viiden minuutin aikana vääntelehtimistä tai 25 tämän puuttumista. Tarkkailuaika alkaa viisi minuuttia ·.'.· ärsytysaineen ruiskuttamisen jälkeen. Määritetään väänte- lehtimisen estävän esilääkityksen MPE50-arvot.

Tästä testistä saadut tulokset kaavan (I) mukai-sille yhdisteille on esitetty seuraavassa taulukossa: 12 881 58

Taulukko I

Fenyyllbentsokinoniärsytysaineen aiheuttaman vään-telehtimisen vähentäminen käyttäen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä 5

Q

ch2 oh 10 Xs o 10 CH3 Q ZWX (subkutaanl anto) 15 MPE50 (mg/kg) CH20H B 0,36 CH20H^ A 0,65 20 *A on OCH(CH3)CH2CH2CH2C6H5 B on C(CH3)2(CH2)5CH3 merkitsee dlastereomeerlseosta 25 Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteet tehoavat analgeettelnä, ripulilääkkeinä, antiemeettelnä tai pahoinvointilääkkeinä annettuina suun kautta tai parente-raalisti ja näihin tarkoituksiin niiden mukana antomuoto on koostumus. Tällaiset koostumukset sisältävät farma- 30 seuttista kantajaa, joka valitaan valitun antotien ja farmaseuttisen vakiokäytännön perusteella. Niitä voidaan antaa esim. tablettien, pillereiden, jauheiden tai rakeiden muodossa, jotka sisältävät täyteaineita kuten tärkkelystä, maitosokeria, määrätyn tyyppisiä savia jne. Niitä 35 voidaan antaa kapseleina seoksina samojen tai vastaavien 13 881 58 täyteaineiden kanssa. Niitä voidaan myös antaa suun kautta suspensioina, liuoksina, emulsioina, siirappeina ja eliksiireinä, jotka voivat sisältää aromi- ja väriaineita. Annettaessa tämän keksinnön lääkeaineita suun kautta 5 voidaan useimmissa tapauksissa käyttää tabletteja tai kapseleita, jotka sisältävät noin 0,01 - noin 100 mg.

Näitä lääkeaineita sisältävät suspensiot ja liuokset valmistetaan yleensä juuri ennen käyttöä, jolloin vältytään ongelmilta, jotka varastoitaessa liittyvät lääkeai-10 neen (esim. hapettuminen) tai lääkeainetta sisältävän suspension tai liuoksen (esim. saostuminen) pysyvyyteen. Tähän tarkoitukseen sopivat koostumukset ovat yleensä kuivia kiintoainekoostumuksia, jotka rekonstituoidaan ruiskeen antoa varten.

15 Lääkäri pystyy määrittämään annostuksen, joka mää rätylle potilaalle on edullisin ja joka vaihtelee määrätyn potilaan iästä, painosta ja reaktiosta sekä antotiestä riippuen. Mutta yleisesti ottaen analgeettinen alku-annos ja myös alkuannos pahoinvoinnin ehkäisyssä tai hoi-20 dossa on 0,01-500 mg päivässä yhtenä tai jaettuina annoksina. Monissa tapauksissa ei tarvitse ylittää 100 mg:n päiväannosta. Suositeltava annostusalue annettaessa suun kautta on noin 0,01- noin 300 mg päivässä ja suositeltava alue on noin 0,10 - noin 50 mg päivässä. Suositeltava pa-25 renteraaliannos on noin 0,01 - noin 100 mg päivässä ja erityisesti noin 0,01 - noin 20 mg päivässä, f'-'; Valmistus 1 dl-5-hydroksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyylihep-„·„ tyyli )-3,4-dihydro-2H-bentsopyran-4-oni (välituo- ;:v 30 te)

Yhden litran kolmikaulakolvia, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja eetteriä varten pystyjäähdyttimellä, huuhdeltiin kuivalla typellä ja lisättiin 8,5 g (36 mmoolia) l,3-dihydroksi-5-(2,2-di-35 metyyliheptyyliJbentseeniä ja 4,6 g (46,0 mmoolia) 3,3- 14 88158 dimetyyliakryylihappoa. Seosta sekoitettiin voimakkaasti ja kuumennettiin 135°C:seen. Lämpömittari korvattiin jäähdyitimellä varustetulla tiputussuppilolla, jonka avulla lisättiin nopeasti 11,3 ml (107,4 mmoolia) boori-5 trifluoridieteraattia. Kuumennusta jatkettiin 10 minuuttia, seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja sekoitusta jatkettiin vielä 10 minuuttia. Seokseen lisättiin 10 ml kylmää vettä ja sitten 40 ml 6-n natriumhydr-oksidiliuosta ja muodostunutta seosta kuumennettiin viisi 10 minuuttia 80°C:ssa. Kuumennus lopetettiin, seos hapotet-tiin viidellä millilitralla väkevää kloorivetyhappoa ja jäähdytettiin 30°C:seen, jossa lämpötilassa lisättiin 200 ml etyylieetteriä. Kun oli sekoitettu viisi minuuttia kerrokset erotettiin toisistaan ja vesifaasi uutettiin 2 x 50 15 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin peräkkäin 2 x 80 ml:11a vettä, 1 x 100 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, 3 x 50 ml:11a 1-n natriumhyd-roksidiliuosta, 1 x 100 ml:11a ruokasuolaliuosta ja 1 x 100 ml:11a vettä ja kuivattiin lopuksi vedettömän magne-20 siumsulfaatin päällä. Eetteri haihdutettiin vakuumissa ja saatiin jäännöksenä 11,8 g öljyä, joka oli riittävän puhdasta seuraavaa vaihetta varten.

Vaihtoehtoisesti epäpuhdas tuote kromatografioi-tiin silikageelipylväässä eluoiden heksaani-eetterillä ti-25 lavuussuhteessa 9:1 (Rf«0,41) ja saatiin 8,9 g (77,7 %) haluttua tuotetta.

^-NMR (CDClj) ppm (delta): 0,80-0,81 (m, 3H), 1,0-1,7 (m, 22H), 2,7 (s, 2H), 6,3-6,7 (m, 2H), 11,6 (s, 1, häviää lisättäessä DzO:ta).

: 30 IR (KBr), cm-1: 3400(OH), 2899(CH), 1639(00).

Massaspektri (m/e): M* 318 Analyysi yhdisteelle C20H3003:

Laskettu: C 75,43, H 9,50 Saatu: C 75,40, H 9,54.

15 881 58

Valmistus IA

dl-5-hydroksi-2,2-dlmetyyli-7-(5-fenyyli-2-pentyy-lioksl)-3,4-dlhydro-2H-bentsopyran-4-oni (välituote) 5 Seos, jossa oli 16,4 g (100 mmoolia) 5-fenyyli-2- pentanolla, 28 ml (200 mmoolia) trietyyliamiinia ja 80 ml kuivaa tetrahydrofuraania typpisuojassa, jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Lisättiin tiputtaen 8,5 ml (110 mmoolia) metaanisulfonyylikloridia 20 ml:ssa kuivaa tetrahyd-10 rofuraania sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi lähes vakiona. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi. Suodatuskakkua pestiin kuivalla tetrahyd-rofuraani11a ja yhdistetty pesuneste ja suodos haihdutet-15 tiin vakuumissa ja saatiin tuote öljynä, öljy liuotettiin 100 ml:aan kloroformia ja liuos pestiin 2 x 100 ml:11a vettä ja sitten 1 x 20 ml:11a kyllästettyä ruokasuola-liuosta. Haihduttamalla liuotin saatiin 21,7 g (89,7 %) 5-fenyyli-2-pentanolimesylaattia, joka käytettiin seuraa-20 vassa vaiheessa lisäpuhdistamatta.

Seosta, jossa oli 2,08 g (10 mmoolia) 2,2-dimetyy-li-5,7-dihydroksi-4-kromanonia, 3,76 g (20 mmoolia) kaliumkarbonaattia, 10 ml N,N-dimetyyliformamidia ja 2,64 g (11 mmoolia) 5-fenyyli-2-pentanolimesylaattia, kuumennet-25 tiin 80-82°C:ssa Ö1 jyhauteessa 1,75 tuntia. Seos jäähdy-. tettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin sitten 100 .1 ml:aan jään ja veden seosta. Vesiliuos uutettiin 2 x 25 ' ; ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt uutteet pestiin pe- räkkäin 3 x 25 ml:11a vettä ja 1 x 25 ml:11a kyllästettyä : 30 ruokasuolaliuosta. Sitten uute kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, väri poistettiin puuhiilellä ja saatiin tuote öljynä, joka kiteytyi ympättäessä puhtaalla tuotteella, ·.: sp. 83-84°C, saanto kvantitatiivinen.

16 88158

Valmistus 2 dl-5-bentsyylioksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyli-heptyyli)-3,4-dihydro-2H-bentspyran-4-oni (väli tuote ) 5 Kolviin, jossa oli 3,52 g (45 mmoolia) kaliumhyd- ridiä 50 %:sena öljysuspensiona, josta öljy oli poistettu pesemällä dekantoiden viisi kertaa pentaanilla, lisättiin 50 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia (DMF), joka oli puhdistettu sekoittamalla yli yön kalsiumhydridin kera ja 10 tislaamalla. Seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin tiputtaen 11,8 g (36 mmoolia) epäpuhdasta 5-hydroksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyy- li)-3,4-dihydro-2H-bentsopyran-4-onia 100 ml:ssa puhdistettua DMF:ää sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen 15 lämpötila ei ylittänyt 6°C (noin 20 minuuttia). Sitten seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin tunti. Reaktioseos jäähdytettiin 3°C:seen ja lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 4,4 ml (37 mmoolia) bent-syylibromidia 50 ml:ssa DMF:ää, 10 minuutin aikana pitäen 20 seoksen lämpötila alle 8°C. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin neljä tuntia. Reaktio keskeytettiin lisäämällä hitaasti tiputtaen 10 ml vettä, seos laimennettiin 500 ml:11a etyylieetteriä ja pestiin 1 x 150 ml:11a vettä, 3 x 150 ml:11a 0,1-n kloorivetyhap-• 25 poa, 1 x 100 ml:11a vettä, 1 x 150 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, 1 x 150 ml:11a ruokasuola-liuosta ja 1 x 150 ml:11a vettä. Pesty eetteriliuos kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin vakuumissa ja saatiin jäännöksenä 15 g öl-30 jyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla 200 g:11a si-likageeliä (40-63 mikronia) eluoiden pentaanilla ja etyyliasetaatilla. Haihduttamalla ko. fraktiot sisältävä tuote saatiin 8,8 g (60 %) kiintoainetta. Kiteyttämällä uudelleen heksaanista tai pentaanista saatiin kiteitä, sp. : 35 52-52,5°C. 'n-NMR (CDC13) ppm (delta): 0,85 (s, 3H), 1,0- 17 881 58 1,8 (m, 22H), 2,7 (s, 2H), 6,5 (s, 2H), 7,2-7,8 (m, 5H). Massaspektri (m/e): M* 408.

Analyysi yhdisteelle C27H30O3 Laskettu: C 79,37, H 8,88 5 Saatu: C 79,22, H 8,74.

Valmistus 3 dl-5-bentsyylioksi-4-etoksikarbonyylimetyyli-4-hydroksl-2,2-dimetyyli-7-( 1,1-dimetyyliheptyyli )- 3,4-dihydro-2H-bentsopyraani (välituote) 10 A. 200 millilitran kolmikaulakolviin, joka oli va rustettu magneettisekoittajalla, tiputussuppilolla ja ty-pensyöttöputkella, panostettiin 11,36 ml (25 mmoolia) 2,5 moolista n-butyylilitiumia heksaanissa -78°C:ssa. Liuos laimennettiin 12 ml:11a tetrahydrofuraania (THF), jota oli 15 käsitelty natriummetallilla ja tislattu. Lisättiin tiputtaen tiputussuppilon kautta liuos, jossa oli 4,52 g (25 mmoolia) disykloheksyyliamiinia 12 ml:ssa samaa THF:ää. Muodostuneeseen suspensioon lisättiin tiputtaen 2,44 ml (25 mmoolia) etyyliasetaattia ja muodostunutta seosta se-20 koitettiin -78°C:ssa 15 minuuttia. Seokseen lisättiin 10,01 g (24,5 mmoolia) 5-bentsyylioksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyyli)-3,4-dihydro-2H-bentsopyran-4-onia liuotettuna 30 ml:aan samaa THF:ää. Muodostunutta seosta sekoitettiin -78°C:ssa kolme tuntia ja sitten reaktio kes-25 keytettiin lisäämällä 2 ml (35 mmoolia) jääetikkaa. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja lisättiin 50 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja sitten 50 ml etyylieetteriä. Kerrokset erotettiin toisistaan, orgaaninen kerros pestiin 3 x 35 ml:11a kylmää 1-n kloorivety-: 30 happoa, 1 x 30 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja 1 x 30 ml:11a vettä ja orgaaninen kerros kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Haihdutta-maila liuotin saatiin jäännöksenä 12,5 g öljyä. Tämä puh-distettiin kromatografioimalla 200 g:lla silikageeliä (40-35 63 mikronia) eluoiden 4 litralla etyylieetterin ja mata- 18 88158 lalla kiehuvan petrolieetterin seoksella (tilavuussuhde 2:23) ja 2 litralla samaa liuotinseosta tilavuussuhteessa 5:20. Yhdistetyt tuotefraktiot haihdutettiin ja saatiin 9,0 g (74,5 %) puhdistettua tuotetta. Ohutkerroskromato-5 grafioitaessa silikageelillä käyttäen liuotinsysteeminä eetterin ja heksaanin seosta tilavuussuhteessa 1:1 Rf oli 0,22.

1H-NMR (CDClj) ppm (delta): 0,72 (s, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,03 (s, 6H), 1,12 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,70 (d, 1H), 10 2,05 (d, 1H), 2,42 (d, 1H), 2,57 (d, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,30 (q, 2H), 4,28 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,08-6,38 (m, 5H).

Infrapunaspektri (kapillaarifilmi), cm'1: 3560(OH), 3030(CH, aromaattinen), 2925(CH, alifaattinen), 15 1710(00).

Massaspektri (m/e): M* 496, 478 (M-18, pohjapiikki).

B. Vaihtoehtoisesti tuote voidaan valmistaa seuraavasti: 13 g (0,2 moolia) sinkkimetallia peitettiin pie-20 neliä määrällä dimetoksimetaania. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja lisättiin 20 minuutin aikana liuos, jossa oli 16,7 g (0,1 moolia) etyylibromiasetaattia 75 ml:ssa dimetoksimetaania. Kun oli kuumennettu pystyjääh-dyttäen 30 minuuttia seos jäähdytettiin 0-5°C:seen ja : 25 lisättiin tiputtaen 40,85 g (0,10 moolia) dl-5-bentsyyli- oksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyyli)-3,4-dihydro-2H-bentsopyran-4-onia. Seosta sekoitettiin tunti 0-5°C:ssa, annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin yli yön. Lisättiin 25 ml ammoniumhydroksidia, seos uutettiin 30 etyylieetterillä, eristettiin yllä osassa A kuvatulla tavalla ja saatiin haluttu tuote.

19 881 58

Valmistus 3A

dl-4, 5-dihydroksi-4-metoksikarbonyylimetyyli-2,2-dlmetyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyyli)-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani (välituote) 5 Seos, jossa oli 655 mg (1,37 mmoolia) 5-bentsyy- lioksi-4-etoksikarbonyylimetyyli-4-hydroksi-2,2-dimetyy-11-7-( 1,1-dimetyyllheptyyli )-3,4-dihydro-2H-bentsopyraa-nia, 133 mg 5 %:sta palladlum-kalsiumkarbonaattia ja 50 ml metanolia, hydrattiin paineessa 2,7 kg/cm2 vedyn oton 10 päättymiseen saakka. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa ja jäljelle jäänyt öljy otettiin heksaa-niin. Liuoksen jäähtyessä muodostui kiteitä, jotka eristettiin suodattamalla ja saatiin 66 mg. Emäliuos haihdutettiin vakuumissa öljyksi, lisättiin pentaania ja seos 15 jäähdytettiin yli yön. Suodattamalla saatiin lisää 179 mg tuotetta.

XH-NMR (CDC13) ppm (delta): 3,00 (dd, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 6,35 (m, 2H), 7,65 (s, 1H).

20 881 58

Valmistus 4 dl-5-hydroksi-4-metoksikarbonyylimetyyli-2,2-dime-tyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyyli)-3,4-dihydro-2H-bentsopyraanl ja sitä vastaava laktoni (välituote) 5 CB2C02C2H5 HO / OCH-C-H-\/ | 265 cb3jT jT x 10 ctx^'sn^c<ch,)2(ch2>5ch3

f CH^OH Pd/C

15 CO-CH, I 2 3 ch2 oh “3>00^ 20 (Ca3) 2 (CB2) 5ch3 + : 25

O

>» 1^^06 3ΓΤ^17 30 1 il ch3 o^y^c(ch3)2cch2)5ch3 500 millilitran painepulloon lisättiin liuos, jossa 35 oli 8,55 g (17,2 mmoolia) 5-bentsyylioksi-4-etoksikarbo- 2i 8815b nyyl±metyyli-4-hydroksi-2,2-dimetyyli-7-( 1,1-dimetyylihep-tyyli )-3,4-dihydro-2H-bentsopyraania 250 ml:ssa metanolia. Lisättiin 1 g 5 %:ista palladium-hiilikatalyyttiä ja seosta ravisteltiin vetykehässä paineessa 2,8 kg/cm2 17 tuntia. 5 Reaktioseos suodatettiin vedettömän magnesiumsulfaatin läpi ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännöksen annettiin jakaantua 100 ml:aan etyylieetteriä ja 50 ml:aan vettä, vesikerros uutettiin uudelleen 50 ml:11a eetteriä ja yhdistetyt eetteriuutteet pestiin 30 ml:11a kyllästet-10 tyä natriumbikarbonaattiliuosta ja 30 ml:11a vettä. Eetteri kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin vakuumissa ja saatiin metyyliesterin ja laktonin seos, josta edellinen tuote kiteytyi seisotettaessa. Kun oli kiteytetty uudelleen matalalla kiehuvasta 15 petrolieetteristä saatiin puhdistettu metyyliesteri, sp.

72-73°C.

2H-NMR (CDCIj) ppm (delta): 0,82 (s, 3H), 1,0-1,5 (m, 20H), 1,53-2,6 (m, 4H), 3,1-3,6 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 5,8 (s, 1H), 6,2-6,4 (m, 2H).

20 Infrapunaspektri (KBr), cm'1: 3390(0H), 2924 (CH, alifaat-tinen), 1745(C-0).

Massaspektri (m/e): M* 376, pohjapiikki 260.

Analyysi yhdisteelle C23H3604:

Laskettu: C 73,36, H 9,64 . 25 Saatu: C 73,38, H 9,51.

Puhdistamalla emäliuokset silikageelikromatogra-fioimalla saatiin laktoni 2,2-dimetyyli-8-(1,1-dimetyyli-heptyyli )-3,3a, 4, 5-tetrahydro-2H-pyrano[4,3,2-de]bentso-pyran-5-oni.

30 2H-NMR (CDC13) ppm (delta): 0,85 (s, 3H), 1,03-1,83 (m, 20H), 1,87-3,17 (m, 5H), 3,2-3,7 (m, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,6 (S, 1H).

Infrapunaspektri (kapillaarifilmi), cm'1: 3025 (CH, aromaattinen), 2925 (CH, alifaattinen), 1660(C-0).

35 Massaspektri (m/e): 343 M*, pohjapiikki 260.

22 881 58

Analyysi yhdisteelle C22H3203:

Laskettu: C 76,70, H 9,31 Saatu: C 76,38, H 9,54.

Esimerkki 1 5 dl-5-hydroksi-4-(2-hydroksietyyli)-2,2-dimetyyli- 7-( 1, l-dimetyyliheptyyli)-3,4-dihydro-2H-bentso-pyraani (lopputuote) 125 millilitran pyörökolvi, joka oli varustettu magneettisekoittajalla ja typensyöttöputkella, huuhdeltiin 10 perusteellisesti kuivalla typellä. Lisättiin 158 mg (4,2 mmoolia) litiumalumiinihydridiä ja 50 ml kuivaa etyylieet-teriä ja suspensiota sekoitettiin ja jäähdytettiin jäähau-teessa. Jäähdytettyyn seokseen lisättiin hitaasti 1,44 g (4,2 mmoolia) 5-hydroksi-4-metoksikarbonyylimetyyli-2,2-15 d±metyyli-7-(1, l-dimetyyliheptyyli )-3,4-dihydro-2H-bentso-pyraania liuotettuna 20 ml:aan eetteriä. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisättiin varovasti 50 ml etyyliasetaattia reaktion keskeyttämiseksi. Muodostunut seos pestiin 50 20 ml :11a sekä kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, ruokasuola liuos ta että vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,5 g epäpuhdasta öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla 25 g:11a silikageeliä 25 (48-63 mikronia) eluoiden pentaanilla ja etyyliasetaatil la. Halutun tuotteen määrä oli 1,0 g (69 %) ja ohutkerros-kromatografioitaessa silikageelillä käyttäen eetterin ja tolueenin seosta tilavuussuhteessa 1:1 sen Rf-arvo oli 0,125.

30 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 0,83 (s, 3H), 1,0-1,67 (m, 23H), 1,7-2,1 (m, 2H), 2,7-3,3 (m, 2H), 3,83 (t, 2H), 6,4 (s, 2H), 7,4-7,9 (s, leveä, 1H).

Infrapunaspektri (kapillaarifilmi), cm-1: 3333(OH), 2545(CH).

35 Massaspektri (m/e): M* 348, 264 pohjapiikki.

23 8 8158

Analyysi yhdisteelle C22H3603:

Laskettu: C 76,70, H 9,36 Saatu: C 77,36, H 9,67.

Kun laktoni 5,5-dimetyyli-8-(1,1-dimetyyliheptyy-5 li)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrano[4,3,2,-de]bentsopyran2- oni tai sen seokset yllä käytetyn metyyliesterin kanssa pelkistettiin yllä kuvatun menetelmän avulla, saatiin samalla tavoin otsikkoyhdiste.

Käytettäessä valmistuksen 1 menetelmässä 1,3-dihyd-10 roksi-5-(5-fenyyli-2-pentyyIloksi)bentseeniä 1,3-dihydr- oksi-5-(2,2-dimetyyliheptyyli)-bentseenin asemesta ja käsiteltäessä muodostunutta tuotetta valmistuksien 2-4 ja esimerkin 1 menetelmien mukaan saatiin samalla tavoin dl- 5-hydroksi-4-(2-hydroksietyyli)-2,2-dimetyyli-7-(5-fenyy-15 li-2-pentyylioksi)-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani.

1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,2-1,5 (m, 9H), 1,52-2,3 (m, 8H), 2,4-2,8 (m, 2H), 2,9-3,2 (m, 1H), 3,8 (t, 2H), 4,1- 4,5 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 7,2 (s, 5H).

Infrapunaspektri (kapillaarifilmi), cm*1: 3400( OH), 2980 20 (CH).

Massaspektri: M+ 384, pohjapiikki 191.

Esimerkki 2 dl-5-hydroksi-4-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-^ 2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyyli)-3,4-di- : 25 hydro-2H-bentsopyraani (lopputuote)

Liuosta, jossa oli 344 mg (1 mmooli) 2,2-dimetyy-11-8-(1,1-dimetyyliheptyyli)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyra-no[4,3,2-de]bentsopyran-5-onia 10 ml:ssa etyylieetteriä, jäähdytettiin jäähauteessa 15 minuuttia. Kylmään liuok-30 seen lisättiin ruiskuttamalla hitaasti 0,80 ml 2,9 moolista metyylimagnesiumjodidia etyylieetterissä. Muodostuneen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 14 tuntia. Lisättiin noin 100 mg kiteistä ammoniumkloridia, seosta sekoitettiin 20 minuuttia, li-35 sättiin 5 ml vettä ja kerrokset erotettiin toisistaan.

24 881 58

Vesikerros uutettiin 10 ml:11a eetteriä ja yhdistetyt eetterikerrokset pestiin 30 ml:11a kyllästettyä natrium-bikarbonaattiliuosta, 30 ml:11a ruokasuolaliuosta ja 30 ml:11a vettä. Pesty orgaaninen kerros kuivattiin magne-5 siumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 348 mg öljyä, joka seisoessaan kiteytyi. Kiteyttämällä uudelleen pentaanista saatiin 250 mg (66,5 %) puhdistettua tuotetta, sp 101-103°C.

1H-NMR (CDClj) ppm (delta): 0,83 (s, 3H), 1,0-1,5 (m, 10 28H), 1,53-2,5 (m, 5H), 2,9-3,2 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,8-8,6 (m, 1H).

Infrapunaspektri (KBr), cm'1: 3333(OH), 2899 (CH). Massaspektri (m/e): M* 376, pohjapiikki 274.

Analyysi yhdisteelle C24H40O3: 15 Laskettu: C 76,55, H 10,71 Saatu: C 76,61, H 10,45.

Esimerkki 3 dl-5-hydroksi-4- (2-hydroksipropyyli ) -2,2-dimetyy-li-7-( 1,1-dimetyyliheptyyli )-3,4-dihydro-2H-bent-20 sopyraani (lopputuote) 491 mg (1,42 mmoolia) hemiasetaalia dl-5-hydroksi- 2,2-dimetyyli-8-( 1,1-dimetyyliheptyyli )-3,3a, 4, 5-tetrahyd-ro-2H-pyrano[4,3,2-de]-bentsopyraania liuotettiin 10 ml:aan dietyylieetteriä ja jäähdytettiin jäähauteessa 15 : 25 minuuttia. Lisättiin hitaasti ruiskulla ja sekoittaen 1,58 ml 2,9-m metyylimagnesiumjodidia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin kolme tuntia. Lisättiin noin 100 mg ammoniumkloridikiteitä kuluttamaan reagoimatta jäänyt grignard-reagenssi ja seosta sekoitet-30 tiin 20 minuuttia. Lisättiin 75 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä, seosta sekoitettiin muutama minuutti ja kerrokset erotettiin toisistaan. Vesikerros uutettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 50 ml:11a sekä vettä, ruokasuolaliuosta että jälleen 35 vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömän magnesium- 2s 88158 sulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 525 mg epäpuhdasta öljyä, öljy kromatografioitiin kahdella 2 mm paksulla silikageelilevyllä käyttäen liuo-tinsysteeminä etyyliasetaatin ja pentaanin seosta tila-5 vuussuhteessa 1:3. Alue, jossa Rf-arvo oli 0,09-0,21, uutettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia 2-3 tuntia ja saatiin 300 mg (58,3 %) tuotetta.

XH-NMR (CDC13) ppm (delta): 0,70 (s, 3H), 0,78-1,35 (m, 25H), 1,40-1,87 (m, 4H), 2,41-2,77 (m, 1H), 2,85-3,50 10 (m, 1H), 6,44-6,60 (m, 2H), 7,52-8,35 (leveä 1H).

Infrapunaspektri (kapillaarifilmi) sm'1: 3350 (OH, hyvin leveä), 2925 (CH).

Massaspektri (m/e): 362, pohjapiikki 44.

Analyysi yhdisteelle C23H3803: 15 Laskettu: C 76,19, H 10,57 %

Saatu: C 75,97, H 10,16 %.

Lähtöaineena käytetty hemiasetaali valmistettiin seuraavasti:

Liuos, jossa oli 1,80 g (5,2 mmoolia) 5,5-dimetyy-20 11-8-(1,1-dimetyylihetpyyli)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyra- no[4,3,2-de]bentsopyran-2-onia 25 ml:ssa kuivaa tolueenia, jäähdytettiin sekoittaen -78eC:seen. Lisättiin tiputtaen

5,2 ml 1,0-m di-isobutyylialumiinihydridiä sellaisella t : : nopeudella, että seoksen lämpötila ei ylittänyt -60°C

25 (noin 20 minuuttia). Muodostunutta seosta sekoitettiin tunti -78°C:ssa, sitten lisättiin 4 ml metanolia ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Lisättiin 75 ml etyylieetteriä ja seos pestiin 3 x 30 ml:11a natriumka-;:v liumtartraattiliuosta, 30 ml:11a ruokasuolaliuosta ja 30 30 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,80 g (100 %) haluttua hemiasetaalia.

V : ^-NMR (CDC13) ppm (delta): 0,83 (s, 3H), 1,0-1,4 (m, 22H), · 1,6-2,3 (m, 4H), 2,8-3,3 (m, 1H), 3,5 (s, leveä, 1H), 5,4- 35 5,8 (m, 1H), 6,4 (s, leveä 2H).

26 881 58

Infrapunaspektri (kapillaarifilmi), cm"1: 3450( OH), 2925 (CH).

Massaspektri (m/e): M* 346, 146 pohjapiikki.

Analyysi yhdisteelle C22H3403: 5 Laskettu: C 76,26, H 9,89 Saatu: C 75,40, H 9,45.

Claims (2)

1. 27 881 58 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (1) mukaisten bisyklisten bentsofuusioitujen yh-5 dlsteiden valmistamiseksi, R2 \ J^cq3 r3 OH HOÖn. ch3 15 jossa kaavassa R2 ja R3 ovat vetyatomeja tai metyyliryh-miä, Q3 on -CH2OH, -CH(CH3)OH tai -C(CH3)2OH, Z on -0-CH(CH3)CH2CH2CH2- tai -C(CH3)2(CH2)6-, Ja W on vety tai fenyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (IX) 20 tai (X) Ro 0 \ Ro__ 1 ccoor7 25 tai 3ΓΧ|ι^Ί CH3/\ R4 A0 /0 ^ zw / 0 zw CH3 R5 (IX) 00 30 jossa Y2 on vety, metyyli, bentsyyli, bentsoyyli tai ase-tyyli ja R, on vety, metyyli tai etyyli, pelkistetään inertin liuottimen läsnäollessa metallihydridin, edullisesti litiumalumiinihydridin, tai metyylimagnesiumjodidin avulla, tai katalyyttisesti hydraamalla jalometallikata- 35 lysaattorin avulla 0-60*C:n lämpötilassa. 28 881 58 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara bicykliska bensofueionerade föreningar med 5 formeIn I, r2 . R3 oh 10 Ti J
2. 0 ZW ch3 15. vllken formel R2 och R3 är väteatomer eller metylgrup- per, Q3 ttr -CH2OH, -CH(CHs)OH eller -C(CH3)2OH Z Är -0-CH(CH3)CH2CH2CHa- eller -C(CH3)2(CH2)6-, och W är väte eller fenyl, kännetecknat därav, att en förening med for-20 mein (IX) eller (X) ^ ccoor7 .25 Γ^τΓ^ι eiier R3rVS CH-,__I [I τ>Λ_ I I / o ^ zw / 0 zw CH3 R5 (IX) (X) 30 där Yj är väte, metyl, bensyl, bensoyl eller acetyl och R7 är väte, metyl eller etyl, reduceras 1 närvaro av ett Inert lösningsmedel med en metallhydrid, företrädesvls 11-tiumalumlniumhydrid, eller med metylmagnesiumjodid, eller genom katalytlsk hydrerlng med en ädelmetallkatalysator 35 vid en temperatur av 0-60*C.