CN105796565B - 一种富马酸亚铁叶酸固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明提供一种富马酸亚铁叶酸固体制剂及其制备方法，其中，所述固体制剂由富马酸亚铁、叶酸和药学上可接受的辅料制备而成；所述富马酸亚铁(以铁计)与叶酸的重量比为100∶0.6～100∶0.2；所述富马酸亚铁90％以上的粒度在80～150目。本发明所述富马酸亚铁叶酸固体制剂的制备方法为：首先，将叶酸采用粉末上药工艺加工成叶酸组合物，所述组合物90％以上的粒度在60～120目；其次，将富马酸亚铁与叶酸组合物经适宜的工艺制成不局限于片剂、胶囊剂的固体制剂，所述制剂30分钟的溶出度不低于85％。本发明制备所得富马酸亚铁叶酸固体制剂，具有含量均匀、溶出度高的优势，同时具有良好的生物利用度。

Description

一种富马酸亚铁叶酸固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种富马酸亚铁叶酸固体制剂及其制备方法，具体涉及一种含量均匀、溶出度高、且生物利用度良好的富马酸亚铁叶酸固体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

缺铁性贫血(Iron Deficiency Anemia，IDA)是临床常见的一种贫血，特别在妊娠期妇女中更为普遍。根据WHO的调查，孕妇IDA在非工业化国家发病率高达52％，地域分布以东南亚、非洲国家发病率最高，被列为全球四大营养性疾病之一；在我国，孕妇铁缺乏、孕妇IDA患病率分别为42.6％和19.1％，在孕晚期可高达51.6％和33.8％，铁缺乏普遍存在于农村及城市的孕妇。妊娠期IDA导致子痫前期、早产儿、低体质量儿等发病率不断增加，因此预防和治疗妊娠期IDA具有重要的公共卫生学意义。目前，外源性铁剂补充是预防和治疗缺铁性贫血的主要有效手段，临床公认相对三价铁来讲，二价铁更易被机体吸收和利用，富马酸亚铁是临床上常用的有机二价铁剂，近年来得到临床医生和患者的广泛认可。

叶酸(FolicAcid)属于B族维生素，临床应用历史由来已久，是机体细胞生长和分裂所必须的物质，缺乏时可致巨幼红细胞性贫血，以叶酸缺乏为主造成的营养性巨幼细胞性贫血好发于妊娠期和婴儿期，30％以上的妊娠妇女都伴有叶酸缺乏，如得不到及时补充，孕妇和胎儿的健康将会受到严重影响。叶酸缺乏的主要原因是：1)需要量增加，如妊娠、婴儿期及溶血性贫血；2)营养不良、偏食、饮酒；3)应用叶酸对抗药甲氨喋呤、甲氧苄氨嘧啶等；4)吸收不良、胃和小肠切除、胃肠功能紊乱等。众所周知，人体自身是无法合成叶酸的，因此，外源性补充叶酸成为临床上预防和治疗叶酸缺乏的唯一手段。

妊娠期妇女特殊的生理需要，要求提供较常人来讲更多的铁剂和叶酸，因此，在临床上必需同时补充外源性的铁剂和叶酸，以预防、治疗铁和叶酸缺乏引起的诸如贫血和出生缺陷的问题，富马酸亚铁叶酸复方制剂能够为临床上提供一种可同时补充铁剂和叶酸的选择，不仅给患者用药带来了方便性，同时能够避免患者因漏服其中一种而带来的不可预测的风险，更为重要的是，二者复方给药的协同作用能够给妊娠期妇女带来额外的临床收益。

然而，无法回避的问题是，妊娠期妇女对铁剂和叶酸的需求量差异是十分巨大的，如2011年英国在Guidelines on the mangement of iron deficieny in pregnancy的指南中指出，铁剂的补充量以铁计每天在100～200mg，而对于叶酸来讲，通常日需补充量在0.2～0.8mg。富马酸亚铁的分子式为C₄H₂FeO₄，分子量为169.90，铁的分子量为55.85，铁在富马酸亚铁中的占比为32.87％，经过简单的换算可获知，临床上服用富马酸亚铁的量每天应在304.23～608.46mg之间，这与日需补充量在0.2～0.8mg的叶酸相比，重量上的差异无异是极其悬殊的。除此之外，另一个需要引起人们特别关注的问题是，富马酸亚铁和叶酸在物理性质方面也是存在显著差异的，例如富马酸亚铁的相对密度约为2.46，而叶酸的相对密度约为1.65，这一显著差异进一步带来了二者在粉体力学方面的明显差别，造成二者在流动性、可压性等诸多方面的差异，对于药物制剂的制备来讲，特别是对于固体制剂，这种差异的存在对制备质量均一合格的产品是十分不利的。富马酸亚铁和叶酸在规格上和粉体力学方面的综合差异，最为明显的影响是，通常会造成终产品制剂中药效成分的含量均匀度差异，含量均匀度的差异必然带来临床药效学的不同，进而，最终将会给临床上带来因剂量不准引起的安全性隐患。

众所周知，临床上理想的药物应是安全、有效、质量可控的，有效成分的含量及含量均匀性是药物安全、有效、质量可控最为至关重要的保障。根据富马酸亚铁和叶酸的临床需求补充量和粉体力学特点，采用常规的物料粉碎、等量递加或者制粒技术是无法改善二者巨大差异带来的制剂技术难题的，因此，当前迫切需要提供一种临床上理想的富马酸亚铁叶酸固体制剂及其制备方法，解决富马酸亚铁叶酸制剂安全、有效、质量可控的综合问题。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种含量均匀、剂量准确、溶出度高，生物利用度良好的富马酸亚铁叶酸固体制剂；

本发明的另一个目的是提供一种所述富马酸亚铁叶酸固体制剂的制备方法，解决现有技术中存在的难题。

本发明是采用如下技术方案达到所述技术效果的：

一种富马酸亚铁叶酸固体制剂，所述固体制剂由富马酸亚铁、叶酸和药学上可接受的辅料制备而成；

所述富马酸亚铁90％以上的粒度在80～150目；

所述富马酸亚铁(以亚铁离子计)与叶酸的重量比为100∶0.6～100∶0.2；

所述叶酸是以粉末上药工艺制备而成的组合物形式存在。

优选地，本发明所述富马酸亚铁(以亚铁离子计)与叶酸的重量比为100∶0.5～100∶0.3。

本发明所述叶酸组合物90％以上的粒度在60～120目。

本发明所述药学上可接受的辅料包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉、矫味剂中的一种或一种以上组合物。

本发明所述固体制剂可以是片剂、胶囊剂、干混悬剂；

优选地，本发明所述固体制剂为片剂、胶囊剂，30分钟的溶出度不低于85％；

本发明所述片剂的单位制剂中含：叶酸0.35mg，淀粉50mg，硬脂酸镁5mg，富马酸亚铁(以亚铁离子计)100mg，羟丙甲纤维素20mg，羧甲基淀粉钠10mg。

本发明所述胶囊剂的单位制剂中含：叶酸0.40mg，乳糖50mg，聚维酮3mg，硬脂酸镁5mg，富马酸亚铁(以亚铁离子计)100mg，羧甲基淀粉钠10mg。

一种富马酸亚铁叶酸固体制剂的制备方法，所述固体制剂可由如下工艺制备而成：

1)取适量富马酸亚铁加工为90％以上粒度在80～150目；

2)将叶酸经粉末上药工艺与淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇中的一种或一种以上组合物制备为90％以上粒度在60～120目的叶酸组合物；

3)取处方量1)所得富马酸亚铁与2)所得叶酸组合物及羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或一种以上组合物混合均匀；

4)将3)所得物料制备为24～65目的颗粒，再与硬脂酸镁、滑石粉或二者的组合物总混至均匀；

5)将4)所得物料压制成片或填充为胶囊，即得所述固体制剂。

采用上述技术方案获得的本发明所述富马酸亚铁叶酸固体制剂，能够理想的产生本发明所要达到的目的和技术效果，具体来讲，本发明所述富马酸亚铁叶酸制剂采用粉末上药的工艺，并适当控制富马酸亚铁、叶酸组合物的粒度特征，能够产生以下技术效果：1)含量均匀，剂量准确；2)溶出度高，生物利用度良好；3)临床疗效稳定，安全性高，风险隐患小；4)工艺过程稳定，质量重现性佳的有益技术效果。

需要说明的是，在此，为了使本发明所述技术领域人员能够更加清楚无误的理解本发明的发明内容和技术内涵，本发明的发明人对所述涉及到的专业术语、符号，所应用到的试剂耗材和仪器设备做如下说明：

“目”：指中国药典2010版中所陈述的粒度计量单位；

“仪器设备”：无特别说明均为市售常规仪器设备；

“辅料试剂”：无特别说明均为市售常规试剂耗材；

“单位制剂”：指所述叶酸固体制剂的每一单位制剂，例如对于片剂是指1片，胶囊剂指1粒，干混悬剂指1袋；

“叶酸组合物”：指叶酸经粉末上药工艺与淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇中的一种或一种以上组合物制得的组合物，例如当制剂中应用淀粉时，叶酸组合物指叶酸经粉末上药工艺与淀粉制备得到的组合物。

“矫味剂”：指药学上可接受的用于改善口感的物料，包括甜味剂、香精等，不局限于某一种或某一类别，其用量以产生患者可接受的口感为目的，本发明所述技术领域的人员通过简单的试验尝试，即可确定矫味剂的种类和用量；

“90％以上粒度分布在80～150目”：指粉末或颗粒的粒度有90％以上在80～150目的范围内，也可以理解为80～150目以外的粉末或颗粒在10％以下；

“Tmax”：指给药后药物达到最大血药浓度时的时间；

“Cmax”：指给药后机体内检测到的最大血药浓度；

“AUC_0～∞”：指血药浓度-时间曲线下面积，在生物利用度研究过程中，在给药剂量相同的前提下，该数值高则说明生物利用度高，该数值低说明生物利用度低，需要进一步说明的是，本发明所述生物利用度的高低采用此数值的高低来表示。

具体实施方式

下面，为了便于本发明所属技术领域的人员理解本发明，本发明提供如下具体实施方式对所述富马酸亚铁叶酸固体制剂及其制备方法做进一步说明：

实施例1

富马酸亚铁叶酸片的制备：

制剂处方：

原辅料	处方量(10000片)
		叶酸	3.5g
淀粉	500.0g
		硬脂酸镁	50.0g
富马酸亚铁(以铁计)	1000.0g
		羟丙甲纤维素	200.0g
羧甲基淀粉钠	100.0g

制备工艺：

1)取适量富马酸亚铁加工为90％以上粒度在80～150目；

2)将叶酸经粉末上药工艺制备叶酸组合物，具体为：a)将处方量的叶酸用适量氢氧化钠试液配制成固含量5％的均匀溶液；b)称取处方量的淀粉，置于流化床中，预热至温度稳定在43±1℃，调节风机频率、进风温度、进风量、喷液速度、抖袋频率等工艺参数，将物料控制在40～45℃进行粉末上药；c)待上药完成后，将所得物料筛分得90％以上粒度在60～120目的叶酸组合物。

3)取处方量1)所得富马酸亚铁与2)所得叶酸组合物及羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀；

4)将3)所得物料制备为24～65目的颗粒，再与硬脂酸镁总混至均匀；

5)将4)所得物料压制成片，即得富马酸亚铁叶酸片。

实施例2

富马酸亚铁叶酸胶囊的制备：

制剂处方：

原辅料	处方量(10000片)
		叶酸	3.0g
乳糖	500.0g
		聚维酮	30.0g
硬脂酸镁	50.0g
		富马酸亚铁(以铁计)	1000.0g
羧甲基淀粉钠	100.0g

制备工艺：同实施例1中富马酸亚铁叶酸片的制备工艺，不同的是在最后一步将所得物料由压制成片调整为填充为胶囊，即得富马酸亚铁叶酸胶囊。

实施例3

富马酸亚铁叶酸片的制备：

制剂处方：

原辅料	处方量(10000片)
		叶酸	4.0g
乳糖	600.0g
		硬脂酸镁	50.0g
富马酸亚铁(以铁计)	1000.0g
		羟丙甲纤维素	200.0g
羧甲基淀粉钠	100.0g

制备工艺：同实施例1。

实施例4

富马酸亚铁叶酸片的制备：

制剂处方：

原辅料	处方量(10000片)
		叶酸	5.0g
微晶纤维素	500.0g
		滑石粉	60.0g

富马酸亚铁(以铁计)	1000.0g
		羟丙甲纤维素	100.0g
羧甲基淀粉钠	200.0g

制备工艺：同实施例1。

实施例5

富马酸亚铁叶酸干混悬剂的制备：

制剂处方：

原辅料	处方量(10000袋)
		叶酸	3.5g
蔗糖	300.0g
		甘露醇	300.0g
矫味剂	60.0g
		硬脂酸镁	40.0
富马酸亚铁(以铁计)	1000.0g
		羧甲基淀粉钠	200.0g

制备工艺：

1)取适量富马酸亚铁加工为90％以上粒度在80～150目；

2)将叶酸经粉末上药工艺制备叶酸组合物，具体为：a)将处方量的叶酸用适量氢氧化钠试液配制成固含量5％的均匀溶液；b)称取处方量的蔗糖、甘露醇，置于流化床中，预热至温度稳定在43±1℃，调节风机频率、进风温度、进风量、喷液速度、抖袋频率等工艺参数，将物料控制在40～45℃进行粉末上药；c)待上药完成后，将所得物料筛分得90％以上粒度在60～120目的叶酸组合物。

3)取处方量1)所得富马酸亚铁与2)所得叶酸组合物及羧甲基淀粉钠混合均匀，再与矫味剂、硬脂酸镁总混至均匀；

4)将3)所得物料灌装至铝塑复合膜袋中，即得富马酸亚铁叶酸干混悬剂。

实施例6

富马酸亚铁叶酸片的制备：

制剂处方：

原辅料	处方量(10000片)
		叶酸	6.0g

淀粉	500.0g
		硬脂酸镁	50.0g
富马酸亚铁(以铁计)	1000.0g
		羟丙甲纤维素	200.0g
羧甲基淀粉钠	100.0g

制备工艺：同实施例1。

实施例7

富马酸亚铁叶酸片的制备：

制剂处方：

原辅料	处方量(10000片)
		叶酸	2.0g
预胶化淀粉	500.0g
		硬脂酸镁	50.0g
富马酸亚铁(以铁计)	1000.0g
		羟丙甲纤维素	200.0g
羧甲基淀粉钠	100.0g

制备工艺：同实施例1。

对比例1

富马酸亚铁叶酸片的制备：

制剂处方：

原辅料	处方量(10000片)
		叶酸	3.5g
淀粉	500.0g
		硬脂酸镁	50.0g
富马酸亚铁(以铁计)	1000.0g
		羟丙甲纤维素	200.0g
羧甲基淀粉钠	100.0g

制备工艺：

1)取适量富马酸亚铁加工为90％以上粒度在80～150目；

2)将叶酸采用等量递加法与淀粉混合均匀。

3)取处方量1)与2)所得物料及羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀；

4)将3)所得物料制备为24～65目的颗粒，再与硬脂酸镁进行总混；

5)将4)所得物料压制成片，即得富马酸亚铁叶酸片。

对比例2

富马酸亚铁叶酸片的制备：

制剂处方：

原辅料	处方量(10000片)
		叶酸	3.5g
淀粉	500.0g
		硬脂酸镁	50.0g
富马酸亚铁(以铁计)	1000.0g
		羟丙甲纤维素	200.0g
羧甲基淀粉钠	100.0g

制备工艺：

1)取适量富马酸亚铁加工粉碎过60目药典筛；

2)将叶酸经粉末上药工艺制备叶酸组合物，具体为：a)将处方量的叶酸用适量氢氧化钠试液配制成固含量5％的均匀溶液；b)称取处方量的淀粉，置于流化床中，预热至温度稳定在43±1℃，调节风机频率、进风温度、进风量、喷液速度、抖袋频率等工艺参数，将物料控制在40～45℃进行粉末上药；c)待上药完成后，将所得物料筛分过120目筛。

3)取处方量1)与2)所得物料及羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀；

4)将3)所得物料制备为能通过18目药典筛的颗粒，再与硬脂酸镁进行总混；

5)将4)所得物料压制成片，即得富马酸亚铁叶酸片。

对比例3

富马酸亚铁叶酸片的制备：

制剂处方：

原辅料	处方量(10000片)
		叶酸	3.5g
淀粉	500.0g
		硬脂酸镁	50.0g
富马酸亚铁(以铁计)	1000.0g

羟丙甲纤维素	200.0g
		羧甲基淀粉钠	100.0g

制备工艺：

1)取适量富马酸亚铁加工为90％以上粒度在80～150目；

2)将叶酸用适量氢氧化钠试液配制成固含量5％的均匀溶液，再与淀粉采用湿法制粒的工艺制备为90％以上粒度在60～120目的叶酸组合物。

3)取处方量1)与2)所得物料及羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀；

4)将3)所得物料制备为24～65目的颗粒，再与硬脂酸镁进行总混；

5)将4)所得物料压制成片，即得富马酸亚铁叶酸片。

测试例1

实施例1～7和对比例1～3所得制剂含量均匀度检查：

按照中国药典2010增补版中叶酸片项下的含量均匀度检查方法，进行实施例1～7和对比例1～3所得制剂的含量均匀度检查，结果如下表1：

表1.实施例1～7和对比例1～3所得制剂含量均匀度检查结果

综合上表1结果分析可知：

1)本发明所述富马酸亚铁叶酸制剂采用粉末上药的工艺，并适当控制富马酸亚铁、叶酸组合物的粒度特征，能够获得具有良好的含量均匀度的终制剂，实施例1～7所得富马酸亚铁叶酸制剂的含量均匀度表征值A+1.80S均在8.0以下，远小于药典规定的A+1.80S≤15的要求，需要说明的是，该表征值越小说明制剂的含量均匀度越好；

2)对比例1采用制剂领域常用的等量递加法进行富马酸亚铁叶酸制剂的制备，尽管控制的物料粒度特征与实施例1一致，但，由结果可知，对于制剂规格和粉体学性质差异巨大的富马酸亚铁和叶酸来讲，这一尝试显然是无效的，制备得到的制剂含量均匀度表征值A+1.80S＝15.7，甚至超过了药典规定的要求；

3)对比例2采用粉末上药的工艺首先制备得到叶酸组合物，再与其他物料混合制备为富马酸亚铁制剂，本发明的发明人在这一探索中发现，富马酸亚铁的粒度、叶酸组合物的粒度以及总混后制得颗粒的粒度对终制剂的含量均匀度的影响也是十分显著的，尽管采用粉末上药的工艺，但，粒度特征的不同导致了对比例2所得富马酸亚铁叶酸制剂的含量均匀度(A+1.80S＝11.8)远大于实施例1本发明所述富马酸亚铁叶酸制剂；

4)本发明的发明人在对比例3中，采用将叶酸与淀粉首先混合制粒的方式制备富马酸亚铁叶酸制剂，但，这一尝试的结果同样是令人失望的，无法获得含量均匀度相对良好的终制剂，在此分析可知，尽管采用近似的思路，但，因叶酸与淀粉混合的微观方式和形态的不同，带来了粉末上药工艺所特有的有益技术效果，造成二者最终结果的显著差异。

测试例2

实施例1～7和对比例1～3所得制剂溶出度检查：

按照中国药典2010增补版中叶酸片项下的溶出度检查方法，进行实施例1～7和对比例1～3所得制剂的溶出度检查，结果如下表2：

表2.实施例1～7和对比例1～3所得制剂溶出度检查结果

综合上表2结果分析可知：

1)本发明所述实施例1～7所得富马酸亚铁叶酸制剂30分钟的溶出度均在85％以上，具有较高的溶出度，同时提示可能具有优良的体内生物利用度；

2)对比例1～3所得富马酸亚铁叶酸制剂30分钟的溶出度均在80.0％以下，众所周知，对于口服固体制剂来讲，活性成分在体内的溶出是十分关键的，溶出程度和速度的差异直接导致临床疗效的异同，活性成分难以溶出往往是体内生物利用度差的重要原因：

综合来讲，本发明在采用粉末上药工艺解决富马酸亚铁叶酸含量均匀度的同时，意外收获了溶出度也得到一定程度提高的有益效果，本发明的发明人认为，这可能是粉末上药工艺将叶酸与淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖在微观上的有机嵌合引起的，叶酸与上述辅料有机嵌合后改变了叶酸在溶出介质中的润湿、崩解、溶出行为，尽管具体原因无法确定，但，其带来的意外技术效果是令人欣喜的。

测试例3

选用Beagle犬作为受试动物，研究本发明所述实施例1和对比例1～3所得制剂的生物利用度情况，需要预先说明的是，下述试验方案的实施在整个周期内Beagle犬的饲养均采用同一标准化的饮食，以排除食物可能对结果带来的不利影响。

受试动物选择及分组：选用雌性、健康、同龄Beagle犬，体重均在10±1.0kg范围内，共计24只，随机分为4组，每组6只；

试验方案：1)试验前21天未施用任何药物；2)试验前7天，每天给予0.1mg叶酸/kg体重的药物进行各受试动物本底预饱和，使各受试动物的本底叶酸浓度达到稳态的水平；3)试验前1天20：00各组受试动物开始禁食，试验当日8：00空腹给予0.5mg叶酸/kg体重的药物，并于各取样时间点(0点、15分钟、30分钟、45分钟、1.0小时、1.5小时、2.0小时、4.0小时、6.0小时、8.0小时、12.0小时、24.0小时、48.0小时)，抽取前肢正中静脉2mL血液留样；4)采用市售Beagle犬叶酸ELISA试剂盒对各受试组动物各取样时间点的样品进行叶酸含量检测，并计算得各受试组6只Beagle犬各评价项目的均值，这里需要指出的是在样品分析检测前，本发明的发明人对该方法的精密度、回收率、专属性、检测限等进行了系统的方法学验证，结果表明，该分析方法是科学可行的。

采用本发明测试例进行的Beagle犬生物利用度研究的结果如下表3：

表3.实施例1和对比例1～3生物利用度研究结果

	实施例1	对比例1	对比例2	对比例3
					Tmax	45分钟	1.5小时	1.0小时	1.5小时
Cmax(ng/mL)	20.24	17.20	18.14	17.64
					AUC<sub>(0～∞)</sub>(ng*h/mL)	106.7	82.3	90.3	85.7

综合上表3结果分析可知：

1)本发明所述富马酸亚铁叶酸制剂及其制备方法获得的实施例1富马酸亚铁叶酸片，吸收速度更快，表现为Tmax为45分钟，而对比例1～3所得富马酸亚铁叶酸片的Tmax为1小时或1.5小时；

2)实施例1所得富马酸亚铁叶酸片的生物利用度明显高于对比例1～2，实施例1相对对比例1来讲提高了(106.7-82.3)/82.3＝29.6％，相对对比例2来讲提高了(106.7-90.3)/90.3＝16.4％，相对对比例3来讲提高了(106.7-85.7)/85.7＝21.0％；

最后，需要说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等(例如将本发明所述固体制剂或其中间体进行常规包衣)，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种富马酸亚铁叶酸固体制剂，其特征在于，所述固体制剂由富马酸亚铁、叶酸和药学上可接受的辅料制备而成，其中:1)富马酸亚铁90%以上的粒度在80~150目;2)富马酸亚铁以亚铁离子计与叶酸的重量比为100:0.6~100:0. 2 ; 3)叶酸是以组合物形式存在；

所述固体制剂可由如下工艺制备而成:

1)取富马酸亚铁加工为90%以上粒度在80~150目;

2)将叶酸与淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇中的一种或一种以上制备为90%以上粒度在60~120目的叶酸组合物;

3)取1)所得富马酸亚铁与2)所得叶酸组合物及羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或一种以上混合均匀;

4)将3)所得物料制备为24~65目的颗粒，再与硬脂酸镁、滑石粉或二者的组合物总混至均匀;

5)将4)所得物料压制成片或填充为胶囊，即得所述固体制剂；

所述步骤2）的叶酸组合物由如下制备工艺制成：

a)将叶酸用氢氧化钠试液配制成固含量5%的均匀溶液；

b)称取淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇中的一种或一种以上置于流化床中，预热至温度稳定在43±1℃，调节风机频率、进风温度、进风量、喷液速度、抖袋频率，将物料控制在40~45℃进行粉末上药，待上药完成后，得到所述叶酸组合物。

2.根据权利要求1所述富马酸亚铁叶酸固体制剂，其特征在于，所述富马酸亚铁以亚铁离子计与叶酸的重量比优选为100:0. 5~100:0. 3 。

3.根据权利要求1所述富马酸亚铁叶酸固体制剂，其特征在于，所述的片剂或胶囊剂，30分钟的溶出度不低于85%。

4.根据权利要求1所述富马酸亚铁叶酸固体制剂，其特征在于，所述片剂的单位制剂中含:叶酸0. 35mg，淀粉50mg，硬脂酸镁5mg，富马酸亚铁以亚铁离子计100mg，羟丙甲纤维素20mg，羧甲基淀粉钠10mg。

5.根据权利要求1所述富马酸亚铁叶酸固体制剂，其特征在于，所述胶囊剂的单位制剂中含:叶酸0. 40mg，乳糖50mg,聚维酮3mg，硬脂酸镁5mg，富马酸亚铁以亚铁离子计100mg，羧甲基淀粉钠l0mg。

6.一种权利要求1~3任一项所述富马酸亚铁叶酸固体制剂的制备方法，其特征在于，所述固体制剂可由如下工艺制备而成:

1)取富马酸亚铁加工为90%以上粒度在80~150目;

2)将叶酸与淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇中的一种或一种以上制备为90%以上粒度在60~120目的叶酸组合物;

3)取1)所得富马酸亚铁与2)所得叶酸组合物及羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或一种以上混合均匀;

4)将3)所得物料制备为24~65目的颗粒，再与硬脂酸镁、滑石粉或二者的组合物总混至均匀;

5)将4)所得物料压制成片或填充为胶囊，即得所述固体制剂；

步骤2）中所述叶酸组合物由如下制备工艺制成：

a)将叶酸用氢氧化钠试液配制成固含量5%的均匀溶液；

b)称取淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇中的一种或一种以上置于流化床中，预热至温度稳定在43±1℃，调节风机频率、进风温度、进风量、喷液速度、抖袋频率，将物料控制在40~45℃进行粉末上药，待上药完成后，得到所述叶酸组合物。