CN105358149A - 粉防己碱家族的药物制剂和方法 - Google Patents

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Abstract

药物制剂、方法以及使用粉防己碱家族成员的纯二酸盐的制剂(特别是d-粉防己碱二盐酸盐与药物稀释剂或载体联用)在治疗疾病中的用途。本发明涉及双苄基异喹啉类生物碱家族的药物制剂。具体家族在本文中称为“粉防己碱家族”。

Description

粉防己碱家族的药物制剂和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年3月15日提交的名称为“TETRANDRINEFAMILYPHARMACEUTICALFORMULATIONSANDMETHOD”的美国临时专利申请第61/792,849号的优先权，其全部内容以引用的方式纳入本申请。
背景技术
本发明涉及双苄基异喹啉生物碱家族的药物制剂。在本文中，该具体家族是指“粉防己碱家族”。
粉防己碱家族双苄基异喹啉具有两个氮位点，并因此可以自由碱的形式或作为单酸盐或二酸盐存在。由于药物成分的盐形式具有提高的溶解度，因此在配制药物组合物时使用盐形式。因此活性成分更快速地溶解并更快地进入血流中。
然而，粉防己碱家族成员的二酸氯化物——更重要的是二盐酸盐(DHC)——是一种难以使用标准制药方法来制备的分子。结果，全世界所有已知的配方设计师使用一种原位步骤作为配料方法的一部分。这导致含量均匀度的变化和片剂与片剂之间的效力差异。
发明内容
本发明在药物制剂中使用粉防己碱家族成员的纯二酸盐，优选d-粉防己碱，且最优选d-粉防己碱二盐酸盐。在优选的实施方案中，二酸盐通过喷雾干燥形成。如本文所用的，术语“粉防己碱家族成员的纯二酸盐”意指在无水基础上大于99％纯。
具体实施方式
已发现粉防己碱家族成员在治疗多种疾病和病症(包括癌症和疟疾)的多抗药性方面是有效的。参见美国专利5,025,020；5,332,747；6,528,519；6,911,454；6,124,315和6,962,927。因此，将这些活性成分配制成合适的药物递送系统是非常重要的。
粉防己碱家族成员具有下列结构式：
其中，R1和R1’为相同或不同的短链碳基配体，包括但不限于，CH3、CO2CH3或H；R2为CH3或C2H5；且R3为CH3或氢；并且其中该化学结构优选在C-1’手性碳位置处具有“S”异构构型。
优选的粉防己碱家族成员包括下列代表性实例，其不旨在是穷举性的：d-粉防己碱、异粉防己碱、鹤式唐松草碱、小蘖胺、密花藤胺、亮花木碱、黄皮树碱、乙基防己诺林碱和防己诺林碱。在所有这些实例中，R1和R1’构成甲基基团。基团中的变化在于R2和R3可构成甲基基团或氢，且该化合物在C-1和C-1’手性碳位置处的异构构型为R(右旋)或S(左旋)。关于R和S构型的规则可参见MorrisonandBoyd，“OrganicChemistry,”第4版，copyright1983byAllynandBacon，第138-141页。此外，鹤式唐松草碱在C-5位置处包括甲氧基。
最优选的要求保护的粉防己碱家族成员为d-粉防己碱。提取和/或纯化d-粉防己碱的方法公开于美国专利6,218,541和公开的专利申请第2011/0105755号中。
在容器中通过将纯的粉防己碱家族成员——优选d-粉防己碱——溶于恰好2摩尔当量的稀酸，优选盐酸(5-20摩尔％)中而制得粉防己碱家族成员的二酸盐。将所得澄清的溶液过滤以除去任何残留的固体并进入玻璃进料容器中。测试该溶液以确保二酸的效力在指定范围内。设置喷雾干燥器使其壁温为240至400℃。设置雾化器以使二酸盐溶液以1-2L/min的速率进料。经喷雾干燥的二酸盐被捕获在塑料袋作衬里的容器中，从而在进料溶液中产生90-95％的测定的二酸盐。测试固体二酸盐并将其释放用于配制成胶囊，尽管可使用其他剂型。所使用的二酸盐优选使用恰好2当量的盐酸由99.9％纯的粉防己碱家族成员制备。所得固体二酸盐仅包含残留的水并且基本上无其他杂质。如本文使用的，术语“粉防己碱家族成员的纯二酸盐”意指在无水基础上大于99％纯。
人体中使用的剂量水平将依据情况的不同而变化。然而，可以预料，在使用用于治疗待治疗的疾病的基本药物进行治疗的过程中，人们通常给予的粉防己碱家族成员药物为约50至约1000mg/平方米/天，更优选250至700，且最优选约500，并持续约4至约14天。
已知粉防己碱家族成员例如在治疗疟疾和在降低高血压方面用作基础药物或单独使用的药物。然而，还已知它们与其他药物结合使用。粉防己碱家族成员与基本药物或次级药物的比例也将随患者的不同和药物的不同而在约0.04:1至约170:1的范围内变化。更典型的范围为约1:1至100:1，更优选25:75至75:25。
优选的制剂包括与合适的药物载体结合的d-粉防己碱家族的二酸盐成员。药物载体可为液体或固体组合物。液体载体优选包括水，可具有另外的成分如25％的羧甲基纤维素。使用的固体载体或稀释剂优选为预胶化淀粉。其也可与其他成分进行配制，所述其他成分如胶体二氧化硅、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。
示例性的胶囊制剂包括下列：
50mg的d-粉防己碱二盐酸盐
384mg的预胶化淀粉NF(Starch1500)
4.4mg的胶体二氧化硅(Cab-O-SilM5)
0.4mg的月桂基硫酸钠NF
1.0mg的硬脂酸镁NF；
100mg的d-粉防己碱二盐酸盐
70mg的微晶纤维素
0.2mg的月桂基硫酸钠
0.6mg的硬脂酸镁；和
200mg的d-粉防己碱二盐酸盐
25.2mg的预胶化淀粉1500NF
1.5mg的二氧化硅USP
0.25mg的月桂基硫酸钠NF
1.25mg的硬脂酸镁USP。
尽管在这些制剂中使用的d-粉防己碱为二盐酸盐，但50、100和200mg重量使用自由碱重量。因此，所用的活性成分的实际量略大于指定的50、100和200mg。
最优选200mg胶囊制剂。对于190磅六英尺高的患者而言，最优选的剂量——约500mg/平方米/天——大致为1000mg/天。这样的患者可通过在一天中服用五片胶囊来满足剂量需求，例如早上三片且晚上两片，或在一天中间隔使用，每次一片。重125磅高5英尺六英寸的女性在一天中将需要200mg胶囊。
结合用于治疗疾病的基本药物而使用粉防己碱家族成员来治疗的各种疾病以及所用的基本药物公开于美国专利5,025,020；5,332,747；6,528,519；6,911,454；6,124,315和6,962,927中。
当然，应理解前述为本发明的优选实施方案，并且在不偏离所附权利要求提出的本发明精神的范围内可使用变型，并且可按照专利法的原则进行解释。

Claims (35)

1.一种药物制剂，包含：
具有下式的粉防己碱家族成员的纯二酸盐：
其中R1和R1’相同或不同，为短链碳基配体，包括但不限于CH3、CO2CH3或H；并且R2是CH3或C2H5；并且R3是CH3或氢；
以及药物载体。
2.权利要求1的药物制剂，其中所述粉防己碱家族成员在C-1’手性碳位置具有“S”异构构型。
3.权利要求2的药物制剂，包含d-粉防己碱的纯二酸盐。
4.权利要求3的药物制剂，其中所述药物载体包含：含有20-30％的羧甲基纤维素的溶液。
5.权利要求3的药物制剂，其中所述药物载体包含：预胶化的淀粉载体。
6.权利要求5的药物制剂，还包含：胶体二氧化硅、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。
7.权利要求6的药物制剂，包含：
50mgd-粉防己碱二酸盐，
384mg预胶化淀粉NF(Starch1500)，
4.4mg胶体二氧化硅(Cab-O-SilM5)，
0.4mg月桂基硫酸钠NF，和
1mg硬脂酸镁NF。
8.权利要求6的药物制剂，包含：
200mgd-粉防己碱二酸盐，
25.2mg预胶化淀粉1500NF，
1.5mg二氧化硅USP，
0.25mg月桂基硫酸钠NF，和
1.25mg硬脂酸镁USP。
9.权利要求6的药物制剂，包含：
100mgd-粉防己碱二酸盐，
70mg微晶纤维素，
0.2mg月桂基硫酸钠，和
0.6mg硬脂酸镁。
10.权利要求1的药物组合物，其中粉防己碱家族成员的二酸盐通过以下方法制得：将粉防己碱家族的纯化成员溶解于2摩尔当量的稀酸溶液中，并将其通入壁温度设定为240-400℃的喷雾干燥器中，以及通入设定为使二酸盐溶液以1-2升/分钟的速率进料的雾化器中。
11.权利要求10的药物组合物，其中所用的稀酸为5-20摩尔％盐酸。
12.权利要求10的药物制剂，其中所述粉防己碱家族成员在C-1’手性碳位置具有“S”异构构型。
13.权利要求12的药物制剂，其中所述粉防己碱家族成员包含d-粉防己碱。
14.一种治疗疾病的方法，包括对患者给药权利要求1的药物组合物。
15.权利要求14的方法，其中所述粉防己碱家族成员在C-1’手性碳位置具有“S”异构构型。
16.权利要求15的方法，其中粉防己碱家族成员是d-粉防己碱的纯二酸盐。
17.权利要求16的方法，其中所述药物组合物的药物载体包含：含有20-30％的羧甲基纤维素的溶液。
18.权利要求16的方法，其中药物载体包含：预胶化的淀粉载体。
19.权利要求18的方法，其中所用药物制剂还包含：胶体二氧化硅、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。
20.权利要求14的治疗疾病的方法，其中将权利要求1的所述药物组合物与用于治疗这种疾病的主要药物一起给药。
21.权利要求20的治疗疾病的方法，其中所述粉防己碱家族成员在C-1’手性碳位置具有“S”异构构型。
22.权利要求21的治疗疾病的方法，其中粉防己碱家族成员是d-粉防己碱的纯二酸盐。
23.权利要求22的治疗疾病的方法，其中药物组合物的药物载体包含含有20-30％的羧甲基纤维素的溶液。
24.权利要求22的治疗疾病的方法，其中药物载体包含：预胶化的淀粉载体。
25.权利要求24的治疗疾病的方法，其中所用药物制剂还包含：胶体二氧化硅、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。
26.一种形成具有下式的粉防己碱家族成员的二酸盐的方法：
其中R1和R1’相同或不同，为短链碳基配体，包括但不限于CH3、CO2CH3或H；并且R2是CH3或C2H5；并且R3是CH3或氢，所述方法包含：将粉防己碱家族的纯化成员溶解于2摩尔当量的稀酸溶液中，并将其通入壁温度设定为240-400℃的喷雾干燥器中，以及通入设定为使二酸盐溶液以1-2升/分钟的速率进料的雾化器中。
27.权利要求26的方法，其中所用的稀酸为5-20摩尔％盐酸。
28.权利要求27的方法，其中所述粉防己碱家族成员在C-1’手性碳位置具有“S”异构构型。
29.权利要求28的方法，其中粉防己碱家族成员包含d-粉防己碱。
30.具有下式的粉防己碱家族成员的纯二酸盐:
其中R1和R1’相同或不同，为短链碳基配体，包括但不限于CH3、CO2CH3或H；并且R2是CH3或C2H5；并且R3是CH3或氢。
31.权利要求30的纯二酸盐，其中所述粉防己碱家族成员在C-1’手性碳位置具有“S”异构构型。
32.权利要求31的纯二酸盐，其中所述粉防己碱家族成员为d-粉防己碱。
33.具有下式的粉防己碱家族成员的二酸盐:
其中R1和R1’相同或不同，为短链碳基配体，包括但不限于CH3、CO2CH3或H；并且R2是CH3或C2H5；并且R3是CH3或氢，其由权利要求26的方法制得。
34.权利要求33的二酸盐，其中所述粉防己碱家族成员在C-1’手性碳位置具有“S”异构构型。
35.权利要求33的二酸盐，其中所述粉防己碱家族成员为d-粉防己碱。
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