MX2008014864A - Derivados de 5-fenil-tiazol-2-il-urea y su uso como inhibidores de cinasa p13. - Google Patents

Derivados de 5-fenil-tiazol-2-il-urea y su uso como inhibidores de cinasa p13.

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MX2008014864A
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ethyl
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Emma Budd
Judy Fox Hayler
Darren Mark Legrand
Bruce Ian
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Novartis Ag
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula Ia: (ver fórmula (Ia)) en donde Ra* es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rb* es -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-Y-halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. o -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-Y-hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y representa -CONH- o un grupo hetero-arilo de cinco miembros. R2* es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; R3* es halógeno, -SO2-CH3, -SO2-CF3, carboxilo, -CO-NH2, -CO-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino o di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; R4* es hidrógeno, halógeno, -SO2-CH3, nitrilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, imidazolilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR8* R9*, o -SO2-NR8*R9*; y R5* es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8* y R9* son independientemente hidrógeno, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, a composiciones y al uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades mejoradas mediante la inhibición de la cinasa de fosfatidil-inositol-3.

Description

DERIVADOS DE 5-FEN IL-TIAZOL-2-IL-U REA Y SU USO COMO IN HIBIDORES DE CINASA PI3 La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. La Publicación I nternacional Número WO 05-21 51 9 describe derivados de tiazol que tienen un grupo 2-ureido sustituido por un grupo alquilo o por grupos alquilo heteroaromáticos opcionalmente sustituidos por alquilo. Existe una necesidad de productos farmacéuticos adicionales para utilizarse en los trastornos mediados por la cinasa pi3. Idealmente, los nuevos compuestos tendrán una alta afinidad por la inhibición de cinasa pi3, selectividad sobre otros receptores, serán bien absorbidos, demostrarán un perfil farmacocinético bueno o superior (por ejemplo, tendrán una biodisponibilidad buena/estable y/o un efecto reducido del alimento), y serán metabólicamente estables. Los compuestos de preferencia serán fáciles de formular en una o más formas de dosificación adecuadas, y también tendrán un perfil reducido de efectos secundarios. En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I : en forma libre o de sal , de una manera adecuada una sal farmacéuticamente aceptable, o en forma de solvato, en donde: Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo o nitrilo, R3 es R6, y R4 es hidrógeno o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por nitrilo, R3 es flúor, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, R3 es flúor, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, R3 es R6, y R4 es halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH , en donde uno de estos grupos alquilo sobre Rb está fluorado o hidroxilado, R3 es R6, y R4 es flúor o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es -CH(CH3)-CH2-OH sustituido por cuando menos un flúor o hidroxilo, R3 es R6 , y R4 es flúor, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por pirrolidinilo sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por oxazolilo sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es nitrilo o imidazolilo, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por isoxazolilo sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por pirrolilo sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por pirazolilo sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por -CO-O-CH3 , -CO-O-butilo, -CO-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -CO-NH2, -NH-CO-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CO-N H-Rc, en donde cuando menos un grupo alquilo está fluorado o hidroxilado, en donde R° es naftilo, o por -CO-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es -CH(CH3)-CO-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o -CH(CH3)-CO-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde cuando menos un de los grupos alquilo está fluorado o hidroxilado, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por -CH(OH)-CH2-OH, en donde cuando menos un de los grupos alquilo está fluorado o hidroxilado, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde cualquier grupo alquilo o alcoxilo está fluorado o hidroxilado, o por -S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene tres o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por oxazolilo sustituido por fluoro-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por imidazolilo sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por -CO-Het en donde Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene dos o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rb es un anillo de aza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-3-ilo opcionalmente sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es R7; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; R5 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es halógeno, -S02-CH3, -S02-CF3, carboxilo, -CO-NH2, -CO-d¡-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino o di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; R7 es hidrógeno, halógeno, -S02-CH3, nitrilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, imidazolilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N R8R9, o -S02-N R8R9; y R8 y R9 son independientemente hidrógeno, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, o R8 y R9 forman juntos un anillo heterocíclico de 5 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino o di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, en donde este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de los grupos (i) o (ii), en donde (i ) se selecciona a partir de halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o (ii) se selecciona a partir de halógeno, oxo, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, y en donde el anillo heterocíclico de 5 a 1 0 miembros mencionado está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo (i) o bien del grupo (ii) en donde el grupo (i ) se selecciona a partir de halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino o di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, y el grupo (ii ) se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los términos empleados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, y alcoxilo, que contienen el número requerido de átomos de carbono, pueden ser no ramificados o ramificados. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo normal , isopropilo, butilo normal , isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. Los ejemplos de alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo normal , isopropoxilo, butoxilo normal , isobutoxilo, butoxilo secundario, y butoxilo terciario. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por uno o más átomos de halógeno como se define anteriormente en la presente. "Amino-carbonilo", como se utiliza en la presente, denota amino unido a través del átomo de nitrógeno a un grupo carbonilo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" y "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino" y "di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino", como se utilizan en la presente, denotan amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definen anteriormente en la presente, los cuales pueden ser iguales o diferentes. Los "anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros o de 5 a 1 0 miembros que contienen cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre", como se utilizan en la presente, pueden ser, por ejemplo, furano , pirrol , pirrolidina, pirazol , imidazol , triazol , isotriazol , tetrazol , tiadiazol , isotiazol , oxadiazol , piridina, oxazol , isoxazol , pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina o tiazol . Los anillos heterocíclicos que tienen enlaces aromáticos se pueden describir como grupos hetero-arilo. A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderán para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal , en donde: Ra es hidrógeno, Rb es fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, sustituido por hidroxilo o nitrilo, R3 es R6, y R4 es hidrógeno o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o Ra es hidrógeno, Rb es fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2 ,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, sustituido por nitrilo, R3 es flúor, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno, Rb es fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2 ,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, sustituido por hidroxilo, R3 es flúor, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno, Rb es fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2 ,2 ,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, sustituido por di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, R3 es R6, y R4 es halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o Ra es hidrógeno, Rb es 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2 ,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, sustituido por -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH , R3 es R6, y R4 es flúor o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o Ra es hidrógeno, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por pirrolidinilo sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, R3 es R6, y R4 es halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o Ra es hidrógeno, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por oxazolilo sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2 ,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, R3 es R6, y R4 es nitrilo o imidazolilo, o Ra es hidrógeno, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por isoxazolilo sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo , 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por pirroliio sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2 ,2-difluoro-etilo , 2-fluoro-et¡lo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por pirazolilo sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno, Rb es fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2 ,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2 ,2-trifluoro-etilo, 2,2 ,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, sustituido por -CO-0-CH3, -CO-O-butilo, -CO-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -CO-NH2, -N H-CO-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CO-N H-Rc en donde Rc es naftilo, o por -CO-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno, Rb es fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2 ,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, sustituido por -CH(OH)-CH2-OH , R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno, Rb es fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2 ,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2 ,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, sustituido por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por -S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene tres o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2 ,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por oxazolilo sustituido por fluoro-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2 ,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por imidazolilo sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2 ,2,2-trifluoro-etilo, 2,2 ,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por -CO-Het en donde Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene dos o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2 ,2,2-trifluoro-etilo, 2.2.2- trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo, R3 es R6, y R4 es R7, o Ra es hidrógeno, Rb es un anillo de aza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-3-ilo opcionalmente sustituido por fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo o 3.3.3- trifluoro-propilo, R3 es R6, y R4 es R7; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; R5 es hidrógeno; R6 es halógeno o -S02-CH3; y R7 es hidrógeno, halógeno, -S02-CH3, nitrilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o imidazolilo. De acuerdo con la fórmula ( I ), de preferencia, Ra es H . De acuerdo con la fórmula ( I ), de preferencia, Rb es -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-Y-fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde Y representa un -CONH- o un grupo hetero-arilo de cinco miembros. Alquileno de 1 a 4 átomos de carbono es adecuadamente etileno. Fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es adecuadamente 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo. En donde Y es un grupo hetero-arilo de cinco miembros, y se selecciona adecuadamente a partir de imidazolilo o tetrazolilo, de preferencia tetrazolilo. De preferencia , Y es CON H o un tetrazolilo 2,5-sustituido. De acuerdo con la fórmula (I ), de preferencia, R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente metilo. De acuerdo con la fórmula (I ), de preferencia, R3 es -S02-CH3 De acuerdo con la fórmula (I ), de preferencia, R4 es flúor. De acuerdo con la fórmula (I ), de preferencia, R5 es hidrógeno. Una sub-fórmula adecuada de la fórmula (I ) puede estar representada por la fórmula (la): en donde: Ra* es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; Rb es -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-Y-fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-Y-hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y representa -CON H- o un grupo hetero-arilo de cinco miembros; R2* es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; R3* es halógeno, -S02-CH3, -S02-CF3, carboxilo, -CO-N H2, -CO-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino o di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; R4* es hidrógeno, halógeno, -S02-CH3, nitrilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, imidazolilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , -N R8*R9*, o -S02-NR8*R9*; y R5* es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8* y R9* son independientemente hidrógeno, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino , di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; o una sal adecuada, de una manera adecuada una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma. Una sub-fórmula adecuada adicional de la fórmula (I ) puede estar representada por la fórmula (Ib): en donde: Ra es H ; Rb** es -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-Y-fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y representa un -CON H- o un grupo hetero-arilo de cinco miembros; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es flúor; y R5 es hidrógeno, o una sal adecuada, de una manera adecuada una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma. Un compuesto adecuado de la presente invención se selecciona a partir de: N-(2-fluoro-1 , 1 -dimetil-etil-3-{3-[5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil )-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propionamida ; N-(2,2-difluoro-etil )-3-{3-[5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil )-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propionamida; 1 -[5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-{2-[1 - (3,3,3-trifluoro-propil)-1 H-imidazol-4-il]-etil}-urea; 1 -{2-[1 -(2-fluoro-etil )-1 H-imidazol-4-il]-etil}-3-[5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil )-4-metil-tiazol-2-il]-urea; 1 -{2-[2-(2-fluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-3-[5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea; N-(2-fluoro-etil )-3-{3-[5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil )-4-metM-tiazol-2-il]-ureido}-propionamida; 3-{3-[5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil )-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetil-etil)-propionamida; 3-{3-[5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-propionamida; o una sal adecuada, de una manera adecuada una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma. Muchos de los compuestos representados por la fórmula I son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos haloh ídricos tales como ácido fluorh ídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico y ácido butírico, hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético o ácido trifenil-acético, hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico ó ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales como aquéllas bien conocidas en la materia; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoníaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencil-aminas o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal en donde R2, R3, R4, R5, Ra y Rb son como se definen anteriormente en la presente, cuyo proceso comprende los pasos de: (i ) (A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R2, R3, R4 y R5 se definen anteriormente en la presente, y T es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, con un compuesto de la fórmula I I I : H-N III Rb en donde Ra y Rb se definen anteriormente en la presente; (B) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula IV: en donde R2, R3, R4 y R5 se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula I I I , en donde Ra y Rb se definen anteriormente en la presente; (C) para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde Ra es hidrógeno, y R2, R3, R4, R5 y Rb son como se definen anteriormente en la presente, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V: en donde R2, R3, R4 y R5 se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula VI : N=c=0 VI en donde Rb es como se define anteriormente en la presente; o (D) para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde Ra es hidrógeno, Rb es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por imidazolilo sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V en donde R2, R3, R4 y R5 se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula VI I : en donde Q es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxiio o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; y (ii) recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o de sal. La variante del proceso (A) se puede llevar a cabo empleando los procedimientos conocidos para la reacción de los intermediarios de carbonilo di-heterocíclico (por ejemplo, acil-imidazolidas cuando T es imidazol) con aminas para formar ureas, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo, dimetil-formamida (DMF) o dioxano, en la presencia o en ausencia de una base, por ejemplo trietil-amina o hidruro de sodio. La temperatura de reacción puede ser de aproximadamente 10°C a aproximadamente 100°C, pero de una manera conveniente la temperatura ambiente. La variante del proceso (B) se puede llevar a cabo empleando los procedimientos conocidos para la reacción de isocianatos con aminas, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo, dioxano o N,N-dimetil-formamida. La temperatura de reacción puede ser una temperatura elevada, por ejemplo de 50°C a 100°C, pero de preferencia de aproximadamente 80°C. La variante del proceso (C) se puede llevar a cabo empleando los procedimientos conocidos para la reacción de isocianatos con aminas, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo, dioxano o N ,N-dimetil-formamida. La temperatura de reacción puede ser una temperatura elevada, por ejemplo de 50°C a 100°C, pero de preferencia de aproximadamente 80°C. La variante del proceso (D) se puede llevar a cabo empleando los procedimientos conocidos para la reacción de compuestos de 2-alquil-5-oxo-5 ,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1 ,5-c]-pirimidin-2-io con 2-amino-5-fenil-tiazoles, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo, ? ,?-dimetil-formamida , en la presencia de una base, por ejemplo, trietil-amina. La temperatura de reacción puede ser de 100°C a 170°C, pero de una manera conveniente de aproximadamente 1 20°C. Los compuestos de la fórmula I I o de la fórmula IV se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula V, en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula VI I I : T"cc/T o en donde cada T, que puede ser igual o diferente, es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, empleando los procedimientos conocidos, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos. El compuesto de la fórmula VI I I es de preferencia 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol (CDI ). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo, dicloro-metano (DCM ). La temperatura de reacción puede ser desde 20°C hasta la temperatura de reflujo del solvente, pero de una manera conveniente de aproximadamente 40°C. Los compuestos de la fórmula IV también se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula V, en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, con fosgeno, empleando los procedimientos conocidos, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula I I I están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante los métodos conocidos, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula V se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IX: en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y X es un halógeno , con tiourea , o de una manera análoga, empleando los procedim ientos conocidos para la preparación de ami no-tiazoles. Por ejemplo, como se describe en los Ejemplos más adelante, o como se describe en la memoria descriptiva de Patente Europea Número EP 1 1 7082 A. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico , por ejemplo , un alcohol tal como etanol . La temperatura de reacción puede ser desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente , pero de una manera conveniente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C. Los compuestos de la fórmula V, en donde R2, R3, R4 y R5 son como se defi nen anteriormente en la presente, también se pueden preparar mediante la hidrólisis de un compuesto de la fórmula X: en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, utilizando una solución acuosa de hidróxido de sod io o ácido clorh ídrico , a temperaturas desde 50°C hasta la temperatura de refl ujo del solvente . Se puede ag regar un co-solvente , de preferencia etanol , para ayudar a la solubi lidad del material de partida . Los compuestos de la fórmula VI están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante métodos conocidos, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos.
Los compuestos de la fórmula VI I se pueden preparar mediante los métodos conocidos, por ejemplo como se describe en R. Jain y L. A. Cohén, Tetrahedron ( 1 996), 52, páginas 5363-5370. Los compuestos de la fórmula VI I I están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante los métodos conocidos, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula IX están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XI : en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, con un agente halogenante, por ejemplo bromo, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos.
Los compuestos de la fórmula X, en donde R3 es -S02CH3, R4 es N R8R9, y R2 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula IX en donde R3 es S02CH3 > R4 es un halógeno, de preferencia flúor, y R2 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, empleando los procedimientos conocidos para la reacción de haluros de arilo, orto en relación con un grupo de retiro de electrones, con aminas primarias o secundarias, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo ya sea limpia o en un solvente orgánico, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo. La temperatura de reacción puede ser de 1 00°C a 1 70°C, pero de una manera conveniente de aproximadamente 1 20°C a 140°C. Los compuestos de la fórmula X, en donde R3 es -S02CH3, y R2, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula X, en donde R3 es -S02CI , y R2, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, empleando el procedimiento conocido en R. W. Brown , J. Org. Chem. , ( 1 991 ), 56, 4974 para convertir los haluros de sulfonilo hasta sulfonas, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. El procedimiento se puede llevar a cabo utilizando un sulfito de metal alcalino, por ejemplo, sulfito de sodio, y un bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo, bicarbonato de sodio, en agua, a una temperatura de 20°C a 100°C, pero de una manera conveniente a aproximadamente 75°C. La reacción con ácido bromo-acético se puede llevar a cabo a una temperatura de 50°C a 1 50°C, pero de una manera conveniente a aproximadamente 1 00°C. Se puede utilizar un haluro de alquilo, por ejemplo, yodo-metano, en lugar del ácido bromo-acético.
Los compuestos de la fórmula X, en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula IX, en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, como se describe de una manera análoga para la preparación de los compuestos de la fórmula V, en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, pero utilizando /V-acetil-tiourea en lugar de tiourea. Los compuestos de la fórmula X, en donde R3 es -S02-Cl, y R2, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos de la fórmula X, en donde R3 es -NH2, y R2, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, con ácido nitroso, para dar un compuesto diazoico, el cual entonces se hace reaccionar con dióxido de azufre, en la presencia de cloruro de cobre, por ejemplo mediante el método descrito en E. E. Gilbert, Synthesis (1969), 1-10, para dar los cloruros de sulfonilo correspondientes. Los compuestos de la fórmula X, en donde R3 es -NH2, y R2, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, se pueden preparar mediante la reducción de los compuestos de la fórmula X, en donde R3 es -N02, y R2, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, empleando las técnicas convencionales conocidas para la reducción de compuestos de nitro aromáticos hasta anilinas, por ejemplo, hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de metal de transición, de preferencia paladio sobre carbón, en un solvente orgánico, por ejemplo, acetato de etilo, bajo una atmósfera de hidrógeno. Los compuestos de la fórmula X, en donde R3 es -N02, y R2, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, se preparan mediante los procedimientos conocidos, por ejemplo como se describen en J . Liebscher, E. itzner, Synthesis, (1985), 4, 41 4-417.
Los compuestos de la fórmula XI están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XI I : en donde R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, empleando el método descrito en R. V. Heinzelman , Org. Synth. ( 1 963), IV, 573, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula XI , en donde R3 es halógeno, R4 es -S02CH3, y R2 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula XI , en donde R3 es halógeno, R4 es hidrógeno, y R2 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, empleando los procedimientos convencionales, por ejemplo, el tratamiento con ácido cloro-sulfónico, seguido por reducción con sulfito de sodio, empleando el procedimiento conocido en R. W. Brown , J. Org. Chem. , ( 1 991 ), 56, 4974, para convertir los haluros de sulfonilo hasta sulfonas, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reducción se puede llevar a cabo con un sulfito de metal alcalino, por ejemplo, sulfito de sodio, y el bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo, bicarbonato de sodio en agua , a una temperatura de 20°C a 1 00°C, pero de una manera conveniente a aproximadamente 75°C, seguida por alquilación con yoduro de metilo. Los compuestos de la fórmula XI I están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante los métodos conocidos, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula XI I , en donde R3 es -S02CH3, y R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XI I , en donde R3 es halógeno, y R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo mediante el método descrito por A. Ulman y E. Urankar en J. Org. Chem. , ( 1 989), 54, páginas 4691 -4692, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula I en forma libre se pueden convertir hasta la forma de sal , y viceversa, de una manera convencional . Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I se pueden recuperar a partir de las mezclas de reacción , y se purifican de una manera convencional. Los isómeros, tales como enantiomeros, se pueden obtener de una manera convencional , por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activos. Los compuestos de la fórmula I , y sus sales farmacéuticamente aceptables, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los agentes de la invención , son útiles como productos farmacéuticos. En particular, éstos exhiben inhibición de las enzimas de la cinasa de fosfatidil-inositol-3 (cinasa Pi3), en especial la isoforma gamma (?1 10?) , que son responsables de la generación de los productos de señalización fosforilados. Las propiedades inhibidoras de los compuestos de la fórmula I se pueden demostrar en los siguientes procedimientos de prueba: Los baculovirus que expresan diferentes fragmentos de ??3?? fusionado con GST han sido descritos anteriormente por Stoyanova, S . , Bulgarelli-Leva, G. , Kirsch , C , Hanck, T. , Klinger, R. , Wetzker, R. , Wymann, M . P. ( 1 997) Lipid- and protein cinase activities of G protein-coupled Pl 3-cinase g : structure - activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J. , 324:489. Los residuos 38-1 102 de la ??3?? humana se subclonan en los sitios BamH 1 y EcoR1 del vector de transferencia pAcG2T (Pharmingen), con el fin de crear una GST-PI3Ky que carece de los primeros 37 residuos de ??3??. Para expresar la proteína recombinante, las células de insecto Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) se mantienen rutinariamente en densidades de entre 3 X 105 y 3 X 106 células/mililitro en suero, que contienen un medio de TN M FH (Sigma). Las células Sf9, a una densidad de 2 X 1 06 se infectan con baculovirus GST-PI3KyA34 humano a una multiplicidad de infección (m.o.i . ) de 1 , durante 72 horas. Las células infectadas se cosechan mediante centrifugación a 1 400 g durante 4 minutos a 4°C, y los gránulos celulares se congelan a -80°C. Ambas células Sf9 y Sf21 funcionan igualmente bien . Las células Sf9 ( 1 X 1 09) se vuelven a suspender en 1 00 mililitros de regulador de lisis frío (4°C) (Tris-HCI 50 mM , pH de 7.5, Tritón X-1 00 al 1 por ciento, NaCI 1 50 mM , NaF 1 mM , DTT 2 mM , e inhibidores de proteasa. Las células se incuban sobre hielo durante 30 minutos, y entonces se centrifugan a 1 5,000 g durante 20 minutos a 4°C. La purificación de la muestra de sobrenadante se lleva a cabo a 4°C mediante cromatografía por afinidad utilizando perlas de gel de agarosa SEPHAROSE R acopladas con glutationa (de Amersham Pharmacia Biotech). Se utiliza una proporción de lisado celular/resina GST de 50: 1 . La resina GST primero se enjuaga previamente para remover el conservador de etanol , y entonces se equilibra con regulador de lisis. Se agrega el lisado celular (sobrenadante) (usualmente como 50 mililitros de lisado para 1 mililitro de resina GST en tubos de 50 mililitros), y se gira suavemente sobre una mezcladora a 4°C durante 2 a 3 horas. El flujo no enlazado a través de la muestra se recolecta mediante centrifugación a 1 ,000 g durante 5 minutos a 4°C, utilizando un centrífugo DENLEY . El 1 mililitro de resina GST que contiene el material enlazado, se transfiere a un tubo centrífugo FALCONMR de 1 5 mililitros para los siguientes pasos de lavado y elución . Primeramente, se lleva a cabo una serie de 3 ciclos de lavados (mezclando mediante inversión suave) con 1 5 mililitros de Regulador A helado (Tris-HCI 50 mM , pH de 7.5, Tritón X-1 00 al 1 por ciento, DTT 2 mM ) intercalados con centrifugación a 1 ,000 g durante 5 minutos a 4°C. Se lleva a cabo un solo paso de lavado final con 1 5 mililitros de Regulador B de lavado helado (Tris-HCI 50 mM , pH de 7.5, DTT 2 mM ), y entonces se centrifuga a 1 ,000 g durante 5 minutos a 4°C. La resina GST lavada finalmente se eluye con 4 ciclos de 1 mililitro de regulador de elución helado (Tris-HCI 50 mM , pH de 7.5 , glutationa reducida 10 mM , DTT 2 mM , NaCI 1 50 mM , NaF 1 mM , etilenglicol al 50 por ciento, e inhibidores de proteasa) intercalados con centrifugación a 1 ,000 g durante 5 minutos a 4°C. Las muestras se ponen en alícuotas, y se almacenan a -20°C. Se estableció un ensayo de cinasa in vitro que mide la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina hasta el fosfatidil-inositol . La reacción de cinasa se lleva a cabo en una placa de microtitulación blanca de 96 pozos como un Ensayo de Proximidad de Cintilación. Cada pozo contiene 1 0 microlitros del compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento , y 20 microlitros de mezcla de ensayo (Tris 40 mM , NaCI 200 mM , ácido etilen-glicol-amino-etil-tetra-acético (EGTA) 2 mM , 1 5 microgramos/ mililitro de fosfatidil-inositol, trifosfato de adenosina (ATP) 12.5 µ? , MgCI225 mM, 0.1 pCi de [33P]ATP). La reacción se inicia mediante la adición de 20 microlitros de la mezcla enzimática (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, EGTA 2 mM que contiene GST-? ??? recombinante). La placa se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, y la reacción se termina mediante la adición de 150 microlitros de solución de paro de perlas-WGA (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, EGTA 2mM, ácido etilen-diamina-tetra-acético (EDTA) 1.3 mM, ATP 2.6 µ?, y 0.5 miligramos de perlas SPA-Aglutitina de Germen de Trigo (Amersham Biosciences) a cada pozo. La placa se sella, se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, se centrifuga a 1,200 revoluciones por minuto, y entonces se cuenta durante 1 minuto utilizando un contador de cintilación. La actividad total se determina mediante la adición de 10 microlitros de sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento (DMSO), y la actividad no específica se determina mediante la adición de 10 microlitros de EDTA 50 mM en lugar del compuesto de prueba. Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, tienen valores IC50 (?) de entre 0.01 y 0.25 µ? en el ensayo anteriormente mencionado, o demuestran selectividad con respecto a la isoforma ?, a, d ó ß, como se determina mediante un ensayo correspondiente. Las propiedades superiores de los compuestos de la presente invención se pueden demostrar mediante la comparación de sus actividades con los compuestos no fluorados correspondientes descritos en la Publicación Internacional Número WO0521519. Por ejemplo, las actividades relativas de los Ejemplos de la presente invención contra los derivados no fluorados equivalentes se muestran en la siguiente tabla: Por consiguiente, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 8 de la presente invención exhibe un aumento de aproximadamente cuatro veces en la actividad sobre el compuesto correspondiente descrito en la Publicación Internacional Número WO0521 51 9. Considerando su inhibición de las enzimas de cinasa de fosfatidil-inositol-3, los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los "agentes de la invención" , son útiles en el tratamiento de las condiciones que sean mediadas por la activación de las enzimas de cinasa Pi3, en particular las condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, que dan como resultado, por ejemplo, reducción de daño del tejido, inflamación de las vías respiratorias, híper-reactividad bronquial , remodelación o progreso de la enfermedad . Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional , y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad , que exhiban síntomas de jadeo y sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor híper-reactividad de las vías respiratorias. Además puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para , o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser evidente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI ), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de híper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral , cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional , de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, fibrosis quística, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Teniendo consideración de su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares), incluyendo h íper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia de, o concomitantes con , síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel , por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad , urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bulosa adquirida, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel . Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal , enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas reacciones autoinmunes o que tenga un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos sanguíneos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson , prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal , fibrosis pulmonar intersticial , artritis soriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático, o nefropatta de cambio mínimo). Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen choque séptico, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades proliferativas, tales como cáncer, ateroesclerosis, rechazo de aloinjerto en seguida de trasplante, embolia, obesidad , restenosis, diabetes, por ejemplo, diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo I I , enfermedades diarreicas, isquemia/lesiones por reperfusión , retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y condiciones caracterizadas por una presión intraocular elevada, o secreción de humor acuoso ocular, tal como glaucoma . La efectividad de un agente de la invención en la inhibición de las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal , por ejemplo, un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods ( 1997) 202: 49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. ( 1 993) 1 48: 932-939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931 ; y Cernadas y colaboradores ( 1 999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1 -8. Los agentes de la invención también son útiles como coagentes terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco antiinflamatorias, broncodilatadoras, o antihistamínicas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con , o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti- histamínica, o anti-tusiva, estando este agente de la invención y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o diferente composición farmacéutica. Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esferoides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esferoides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, y WO 03/072592, los agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, y WO 04/005229; los antagonistas de LTB4, tales como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BUL 284, ONO 4057, SB 209247 y aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; los antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; los inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquéllos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; los agonistas de A2a, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; los antagonistas de A2b, tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y los agonistas del adreno-receptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 0075114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia , de preferencia los compuestos de los Ejemplos del mismo, en especial el compuesto de 5-[( R)-2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/1 6601 , y también los compuestos de las Publicación I nternacional Número WO 04/03341 2. Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen a los agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, y CH F 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos descritos en las Patentes Números WO 01 /041 1 8, WO 02/51841 , WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021 , US 51 71 744, US 3714357, WO 03/33495 y WO 04/01 8422. Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol , azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como aquéllas que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/099807 y WO 04/026841 , y en la Patente Japonesa Número JP 20041 07299. Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1 , CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR1 0, CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351 125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N , N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en las Patentes Números US 6166037 (en particular reivindicaciones 1 8 y 19), WO 00/66558 (en particular reivindicación 8), WO 00/66559 (en particular reivindicación 9), WO 04/01 8425 y WO 04/026873. Los agentes de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de insuficiencia cardíaca, tal como insuficiencia card íaca congestiva (aguda y crónica), disfunción de ventrículo izquierdo, incluyendo contractilidad card íaca deteriorada, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía card íaca diabética, y otros tipos de disfunción cardíaca perjudicial y remodelación . Los inhibidores de cinasa Pi3, por ejemplo, estos compuestos de la invención , se pueden combinar con un bloqueador del receptor de angiotensina , por ejemplo, valsarían (un bloqueador del receptor de angiotensina), y pueden lograr un mayor efecto terapéutico que la administración de valsarían solo. El régimen de combinación también reduce de una manera sorprendente la velocidad del progreso del daño del órgano final cardíaco, renal y cerebral. La combinación provoca mejores efectos contra la hipertensión (ya sea maligna, esencial , reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo de hipertensión secundaria), y disminuye la presión del pulso. La combinación también es efectiva en el tratamiento de arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, flúter auricular, o remodelación vascular perjudicial . Además, se puede demostrar que la combinación es benéfica en el tratamiento y la prevención de infarto de miocardio y sus secuelas, y es útil en el tratamiento de ateroesclerosis, angina (ya sea estable o inestable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), enfermedad vascular periférica, disfunción cognitiva, y embolia. Adicionalmente, la mejora en la función endotelial con la terapia de combinación proporciona beneficio en las enfermedades en donde esté alterada la función endotelial normal , tales como insuficiencia card íaca, angina de pecho, y diabetes. Adicionalmente, la combinación se puede utilizar para el tratamiento o la prevención de hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de insuficiencia renal , tales como nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerodermia , esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, el manejo de otros trastornos vasculares, tales como migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud , hiperplasia luminal , disfunción cognitiva (tal como Alzheimer), glaucoma, y embolia. Los agentes de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por las interacciones de los linfocitos, por ejemplo, en trasplante, tales como rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injertos de células, tejidos u órganos, o función demorada de injerto, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I o I I y los trastornos asociados con la misma, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, oftalmopatía de Graves, alopecia areata y otras, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrínseco, lesión inflamatoria del pulmón , lesión inflamatoria del h ígado, lesión inflamatoria glomerular, ateroesclerosis, osteoartritis y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos inmunológicamente mediados, enfermedad inflamatoria de los ojos, miocarditis o hepatitis, isquemia intestinal , choque traumático, cáncer, por ejemplo, cáncer de mama, linfomas de células-T o leucemias de células-T, enfermedades infecciosas, por ejemplo, choque tóxico (por ejemplo, inducido por súper-antígeno), choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, o infecciones virales, por ejemplo, SI DA, hepatitis viral , infección bacteriana crónica, o demencia senil . Los ejemplos de los trasplantes de células, tejidos, u órganos sólidos incluyen, por ejemplo, islotes pancreáticos, células totipotentes, médula ósea, tejido córneo, tejido neuronal , corazón , pulmón, corazón-pulmón combinados, riñon, hígado, intestino, páncreas, tráquea, o esófago. Los agentes de la invención se pueden administrar en conjunto con , por ejemplo, como un adyuvante para, otros fármacos, por ejemplo, agentes inmunosupresores o inmunomoduladores, u otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injerto, o trastornos inflamatorios o autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de calcineurina , por ejemplo, ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi-etil )-rapamicina, CCI779 , ABT578, AP23573, biolimus-7 o biolimus-9; una ascomicina con propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-281 o ASM981 ; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico o su sal ; micofenolato-mofetil ; 1 5-desoxi-espergualina o un homólogo, análogo o derivado inmunosupresor de la misma; un inhibidor de PKC, por ejemplo , como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/38561 o WO 03/82859, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 56 ó 70; un inhibidor de cinasa JAK3, por ejemplo, N-bencil-3,4-dihidroxi-benciliden-ciano-acetamida a-ciano-(3,4-dihidroxi)-N-bencil-cinamamida (Tirfostina AG 490), prodigiosina 25-C (PN U 1 56804), [4-(4'-hidroxi-fenil)-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolina] (WH I-P 1 31 ), [4-(3'-bromo-4'-hidroxi-fenil)-amino-6,7-dimetoxi-quinazolina] (WHI-P1 54), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidroxi-fenil)-amino- 6,7-dimetoxi-quinazolina] WHI-P97 , KRX-21 1 , 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2 ,3-d]-pirimidin-4-il )-amino]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propionitrilo, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el mono-citrato (también denominada como CP-690,550), o un compuesto como se da a conocer en las Publicaciones I nternacionales Números WO 04/052359 o WO 05/0661 56; un agonista o modulador del receptor S1 P, por ejemplo, FTY720 opcionalmente fosforilado o un análogo del mismo, por ejemplo, 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-tiofenil )-2-cloro-fenil]-etil-1 ,3-propanodiol opcionalmente fosforilado, o ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico o sus sales farmacéuticamente aceptables; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52 , CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molécula de enlace recombinante que tiene cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma , por ejemplo, cuando menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma unida a una secuencia de proteína que no es CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo, designada como ATCC 68629) o un mutante de la misma, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión , por ejemplo, antagonistas de LFA-1 , antagonistas de ICAM-1 ó -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4.
Los agentes de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos viscerales, enfermedad inflamatoria del intestino, trastorno inflamatorio del intestino, cistitis, por ejemplo, cistitis intersticial , e incontinencia urinaria, incluyendo híper-reflexia de detrusor de vejiga e híper-sensibilidad de vejiga. Los agentes de la invención también se pueden utilizar en el tratamiento de anemia, de acuerdo con la Publicación Internacional Número WO2006/04031 8. Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel , por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, o anti-histamínico, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol , de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como H FA1 34a o HFA227 o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán , y/o uno o más agentes de volumen tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I con un diámetro de partículas de hasta 1 0 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad , por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I , ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contiene agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol , y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye: (A) un agente de la invención en una forma inhalable, por ejemplo, en una composición en aerosol o atomizable, o en un particulado inhalable, por ejemplo, en una forma micronizada , (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende este agente de la invención en una forma inhalable en asociación con un dispositivo para inhalación ; y (D) un dispositivo para inhalación que contiene un agente de la invención en una forma inhalable. Las dosificaciones de los agentes de la invención empleados en la práctica de la presente invención, desde luego, varían dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración . En general , las dosificaciones diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0.1 a 1 0 miligramos/kilogramo. EJEMPLOS Las abreviaturas empleadas son como sigue: rt es temperatura ambiente, CDI es 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol , DCM es dicloro-metano, DI PEA es di-isopropil-etil-amina, DM F es dimetil-formamida, THF es tetrahidrofurano, H PLC es cromatografía de l íquidos de alto rendimiento, DMF-DMA es dimetil-acetal de ?/, /V-dimetil-formamida, DMSO es sulfóxido de dimetilo, HCI es ácido clorhídrico, TFA es ácido trifluoro-acético. HOBT es hidroxi-benzotriazol , y HOAt es hidroxi-aza-benzotriazol . Preparación de Intermediarios Los siguientes intermediarios de aminotiazol de la fórmula (A): se muestran en la siguiente Tabla 1 , describiéndose su método de preparación posteriormente en la presente.
TABLA 1 Intermed iario AA 5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenin-4-metil-tiazol-2-il-amina AA1 ) 3-fluoro-4-metan-sulfonil-benzaldehído: Se agregó sal sódica del ácido metan-sulfínico (20.1 gramos, 200 milimoles) a una solución agitada de 3,4-difluoro-benzaldehído (22.5 gramos, 1 58 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (200 mililitros) a 75°C. Después de 2 horas, la reacción se vertió sobre agua helada (200 mililitros). El precipitado se filtró, se lavó con agua , y se disolvió en cloroformo (400 mililitros). El extracto orgánico se lavó con agua (200 mililitros, 2 veces), se secó sobre MgS04, se filtró, y el solvente se removió para dar el compuesto del título como un sólido blanco. AA2) 2-fluoro-1 -metan-sulfonil-4-(2-nitro-propenil )-benceno: Una mezcla agitada de 3-fluoro-4-metan-sulfonil-benzaldehído (Ejemplo AA1 ) (24 gramos, 0.1 19 moles), nitroetano (70 mililitros, 0.97 moles), y acetato de amonio (2.75 gramos, 35 milimoles) se calentó a reflujo bajo argón durante 24 horas. La mezcla se concentró para dar un aceite, el cual se disolvió en cloroformo (200 mililitros), y se lavó con agua (200 mililitros, 2 veces), seguida por salmuera (100 mililitros). El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se removió para dar el producto como un aceite color naranja. Éste se utilizó inmediatamente en el siguiente paso. AA3) 1 -(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fen¡n-propan-2-ona: Se agregó polvo de hierro (25 gramos, 0.45 moles) a una mezcla agitada de 2-fluoro-1 -metan-sulfonil-4-(2-nitro-propenil)-benceno recién preparado (Ejemplo AA2) (29 gramos, 0.1 12 moles) en tetrahidrofurano (50 mililitros). Se agregó agua ( 1 1 0 mililitros), y la mezcla se calentó a 60°C. Se agregó ácido clorh ídrico concentrado (50 mililitros) lentamente durante 1 hora a 60-90°C. La reacción entonces se agitó a 1 00°C durante 20 horas, luego se diluyó con agua fría (500 mililitros), y se filtró a través de un material de filtro de CeliteMR lavando con cloroformo (500 mililitros). El extracto orgánico se lavó con agua (200 mililitros), seguida por salmuera (200 mililitros). Después de secar (MgS04) la mezcla se absorbió sobre sílice, y se purificó mediante cromatografía , eluyendo con hexano -acetato de etilo ( 1 : 1 ), para dar el compuesto del título. AA4) 5-(3-fluoro-4-metan-sulfon¡l-fen¡n-4-metil-tiazol-2-il-am¡na: La 1 -(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil)-propan-2-ona (AA3) (1 .0 gramos, 4.34 milimoles) se disolvió en dioxano (35 mililitros), y la solución se enfrió a 1 0°C, en cuyo punto la mezcla fue semi-congelada. Se agregó lentamente bromo (0.201 mililitros, 3.6 milimoles, 0.8 equivalentes), y la mezcla se agitó durante 1 5 minutos adicionales en un estado semi-congelado. La mezcla entonces se dejó calentar a temperatura ambiente, y el solvente se removió para dar un aceite color café conteniendo el material de partida y la 1 -bromo-1 -(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil)-propan-2-ona. Este material se disolvió en etanol (30 mililitros), y se agregó tiourea (0.236 gramos, 3.1 milimoles) en una porción . La mezcla se agitó a 60°C durante 30 minutos, luego se dejó enfriar, sobre lo cual el producto se cristalizó. La filtración proporcionó la sal de bromhidrato del producto como un sólido blanco. La base libre se preparó mediante la disolución de la sal de bromhidrato en ácido clorhídrico acuoso diluido y la adición de una solución de hidróxido de sodio hasta quedar alcalina. El compuesto del título se precipitó como la base libre. Los siguientes intermediarios de imidazol-urea de la fórmula (B ): se muestran en la siguiente Tabla 2, describiéndose el método de preparación posteriormente en la presente.
TABLA 2 Preparación de la f5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil )-4-metil-tiazol-2-ill-amida del ácido ¡midazol-1 -carboxílico Una suspensión de la 5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il-amina ( 1 7.5 milimoles), y 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol (4.26 gramos, 26.3 milimoles, 1 .5 equivalentes) en CH2CI2 ( 1 00 mililitros) se calentó a 40°C - reflujo bajo argón hasta que no quedó material de partida (30 minutos - 5 horas) determinado mediante H PLC y RMN . Cuando se enfrió, el precipitado sólido se removió mediante filtración. Este sólido consistió en el intermediario de imidazol-urea (B) junto con cantidades variables del isocianato correspondiente y el imidazol que resultó de la eliminación térmica reversible del imidazol bajo las condiciones de reacción. Este sólido se utilizó en los siguientes pasos debido a que el intermediario de imidazol-urea y el intermediario de isocianato fueron igualmente adecuados como precursores para las ureas. Los siguientes intermediarios de amina de la fórmula C, H2N(CH2)2Het, en donde Het es: se muestran en la siguiente Tabla 3, describiéndose el método de preparación posteriormente en la presente. TABLA 3 Intermediario C1 Diclorhidrato de 2-H -(2-fluoro-etil)-1 H-imidazol-4-ill-etil-amina Paso 1 : Bromuro de 2-(2-fluoro-etil)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo-[1 ,5-c]-pirimidin-2-io La 7,8-dihidro-6H-imidazo-[1 ,5-c]-pirimidin-5-ona (0.45 gramos, 3.28 milimoles) se suspendió en acetonitrilo (4 mililitros), y se agregó 1 -bromo-2-fluoro-etano (0.326 mililitros, 4.38 milimoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 1 60°C durante 1 hora, entonces el solvente se evaporó, y la mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con dicloro-metano:metanol , 9: 1 , para proporcionar el compuesto del título. Paso 2 : Diclorhidrato de 2-[1 -(2-fluoro-etil)-1 H-imidazol-4-il]-etil-amina Una solución de bromuro de 2-(2-fluoro-etil )-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1 ,5-c]-pirimidin-2-io (0.64 gramos, 2.42 milimoles) en HCI 6 M acuoso, se calentó a 130°C durante 60 horas, y el solvente se evaporó para proporcionar el producto del título. Intermed iario C2 Clorhidrato de 2-r2-(2-fluoro-etil 2H-tetrazol-5-il1-etil-amina Paso 1 : Terbutil-éster del ácido [2-(2H-tetrazol-5-il)-etil]-carbámico Este material se preparó mediante los protocolos ilustrados en N . A. Delaney y colaboradores, Memoria Descriptiva de Patente Europea Número E P 449523. Paso 2 : Terbutil-éster del ácido {2-[2-(2-fluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-carbámico En una solución del terbutil-éster del ácido [2-(2H-Tetrazol-5-il )-etil]-carbámico (0.45 gramos, 2.1 1 milimoles) en dimetil-formamida seca ( 14 mililitros), se suspendió Cs2C03 (0.825 gramos, 2.53 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 5 minutos. Se agregó 1 -bromo-2-fluoro-etano (0.63 mililitros, 8.44 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y la dimetil-formamida se evaporó para proporcionar el producto crudo como un aceite color café. El material crudo se absorbió sobre sílice, y se purificó mediante cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de 3:1 a 2:1 de acetato de etilo:hexano, para proporcionar el producto del título como un aceite incoloro. Paso 3: Clorhidrato de 2-[2-(2-fluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etil-amina Una solución del terbutil-éster del ácido {2-[2-(2-fluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-carbámico (1.0 gramos, 3.9 milimoles) en dicloro-metano (30 mililitros), se trató con una solución de HCI 4M en dioxano (31 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se evaporó para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. Los siguientes intermediarios de amina de la fórmula (D): se muestran en la siguiente Tabla 4, describiéndose el método de preparación posteriormente en la presente. TABLA 4 Intermediario R D1 -CH2CH2F D2 -CH2CHF2 Intermediario R D3 -CH2CF3 D4 C(CH3)2 CH2F Preparación de la 3-amino-N-(2-fluoro-etih-propionamida (D1 ) Paso 1 : Terbutil-éster del ácido [2-(2-fluoro-etil-carbamoil)-etil]-carbámico El ácido 3-terbutoxi-carbonil-amino-propiónico (2.16 gramos, 1 1 .4 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (80 mililitros), y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se agregaron clorhidrato de [3-(dimetil-amino)-propil]-etil-carbodi-imida (2.84 gramos, 1 4.8 milimoles), hidroxi-benzotriazol ( 1 .54 gramos, 1 1 .4 milimoles), y trietil-amina (7.9 mililitros, 57 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 5 minutos. Se agregó clorhidrato de 2-fluoro-etil-amina ( 1 .1 34 gramos, 1 1 .4 milimoles) en una sola porción, y entonces se dejó agitándose durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre dicloro-metano y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice utilizando 2:3 de iso-hexano: acetato de etilo como eluyente, para proporcionar el producto. Paso 2 : 3-amino-N-(2-fluoro-etil )-propionamida Una solución del terbutil-éster del ácido [2-(2-fluoro-etil- carbamoil)-et¡l]-carbámico (0.353 gramos, 1 .51 milimoles) en dicloro-metano ( 1 0 mililitros), se trató con ácido trifluoro-acético (1 mililitro), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar el producto del título como una sal de trifluoro-acetato. Los intermediarios de amina (D) que se utilizan para preparar los compuestos de los Ejemplos 1 a 8 posteriormente en la presente, están comercialmente disponibles o se preparan mediante un procedimiento análogo al descrito para el D 1 . Ciertos materiales de partida utilizados para preparar los intermediarios de amina (D) para la preparación de los compuestos de la invención no están comercialmente disponibles, pero se reportan en la literatura. Por ejemplo, la 2-fluoro-1 , 1 -dimetil-etil-amina se describe en D. Ok, M . H . Fisher, M . J . Wyvratt y P. T. Meink, Tetrahedron Lett. , 1 999, 40 (20), 3831 -3834. La 2,2 ,2-trifluoro-1 , 1 -dimetil-etil-amina se describe en N . Zhang y S. Ayral-Kaloustian, J. Flúor. Chem. , 2002, 1 1 7, 9-1 1 .
Preparación de Ejemplos Específicos: Procedimiento General para la preparación de ejemplos de urea a partir de los intermediarios de imidazol-urea (B) v las aminas (C) o LDi: La amina (0.1 2 milimoles) en dimetil-formamida seca (0.1 2 milimoles) se agrega a una solución / suspensión del intermediario de imidazol-urea (0.1 1 milimoles) en ? ,?-dimetil-formamida ( 1 .0 mililitros). Se puede agregar trietil-amina para mejorar la velocidad de la reacción, y en especial si uno o ambos de los materiales de partida están presentes como una sal ( 1 .1 equivalentes de Et3N por equivalente de sal ). La mezcla de reacción se puede sonicar si es necesario , hasta que se obtenga una solución transparente. La reacción se deja proceder entre la temperatura ambiente y 70°C hasta que se consume el material de partida (de 30 minutos a 24 horas). Cuando se completa, la mezcla se concentra al vacío para remover el solvente. El producto se puede purificar mediante la disolución del residuo crudo en tetrahidrofurano (2 mililitros), y mediante la adición de éste al isocianato soportado por polímero (Argónaut Technologies, 0.5 gramos, 1 .10 milimoles), el cual se ha hinchado previamente con tetrahidrofurano (2 mililitros). La mezcla de reacción se deja gotear a través de la resina bajo gravedad , y el solvente se remueve al vacío, para proporcionar el compuesto del título. De una manera alternativa, el producto se puede purificar mediante un procedimiento convencional , por ejemplo, cristalización, cromatografía, o H PLC. Un ejemplo típico es como sigue: Ejemplo 8 1 -f2-r2-(2-fluoro-etih-2H-tetrazol-5-i n-etil)-3-r5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-feni l)-4-metil-tiazol-2-¡ M-urea (NVP-QAV572) Paso 3: A una solución agitada del clorhidrato de 2-[2-(2-fluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etil-amina (0.1 50 gramos, 0.0.77 milimoles) en ? ,?-dimetil-formamida (5 mililitros) se le agregó trietil- amina 0.243 mililitros, 0.1 .74 milimoles), seguida por [5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil )-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico (0.265 gramos, 0.7 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3.5 horas, la mezcla de reacción se filtró, y se agregó agua (3 mililitros) al filtrado con agitación vigorosa. El sólido resultante se filtró y se secó bajo un alto vacío, para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. Los compuestos de los Ejemplos ( 1 ) a (7) se preparan de una manera análoga empleando el Procedimiento General para la preparación de los ejemplos de urea a partir de los intermediarios de imidazol-urea (B) y las aminas (C) o (D) que se detalla anteriormente. Los compuestos de la fórmula I , los cuales son también de la fórmula XVI : se muestran en la siguiente Tabla 8, describiéndose el método de preparación posteriormente en la presente. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. Los Ejemplos están en forma libre.
TABLA 8 1 15 20 25

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de la fórmula la: en donde: Ra * es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rb* es -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-Y-fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-Y-hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y representa -CONH- o un grupo hetero-arilo de cinco miembros. R2* es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; R3* es halógeno, -S02-CH3, -S02-CF3, carboxilo, -CO-N H2, -CO-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino o di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; R4* es hidrógeno, halógeno, -S02-CH3, nitrilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, imidazolilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , -N R8*R9\ o -S02-NR8*R9*¡ y R5* es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8* y R9* son independientemente hidrógeno, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Ra* es H .
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 , en donde Rb* es -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-Y-fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde Y representa un -CON H- o un grupo hetero-arilo de cinco miembros, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono representa etileno, y fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono representa 1 , 1 -dimetil-2-fluoro-etilo, 2 ,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-trifluoro-etilo, 2 ,2,2-trifluoro-etilo o 3,3,3-trifluoro-propilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Y es CON H o un grupo hetero-arilo de cinco miembros seleccionado a partir de imidazolilo o tetrazolilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2* es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R3* es -S02-CH3.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R4* es flúor.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 , en donde R5* es hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , representado por un compuesto de la fórmula (Ib): en donde: Ra" es H ; Rb" es -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-Y-fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y representa un -CONH- o un grupo hetero-arilo de cinco miembros; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es flúor; y R5 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la cinasa de fosfatidil-inositol-3 seleccionada a partir de enfermedades respiratorias, alergias, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos reumáticos, soriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn , choque séptico, trastornos proliferativos, tales como cáncer, ateroesclerosis, rechazo de aloinjerto en seguida de trasplante, diabetes, embolia, obesidad , y restenosis. RESUMEN La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula la: en donde: Ra* es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rb* es -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-Y-halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-Y-hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y representa -CONH- o un grupo hetero-arilo de cinco miembros. R2* es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; R3* es halógeno, -S02-CH3, -S02-CF3, carboxilo, -CO-N H2, -CO-di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino o di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; R4* es hidrógeno, halógeno, -S02-CH3, nitrilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, imidazolilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N R8*R9*, o -S02-NR8*R9*; y R5* es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8* y R9* son independientemente hidrógeno, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, a composiciones y al uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades mejoradas mediante la inhibición de la cinasa de fosfatidil-inositol-3.
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