MX2008007677A - Compuestos organicos - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (1) en forma libre o de sal, en donde R1, R2, R3, R4, X tienen los significados indicados en la especificación, sonútiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por fosfatidilinositol 3-cinasa. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y procedimientos para preparar los compuestos,

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, su preparación y su uso como farmacéuticos En un primer aspecto la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal, en donde R1 es alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo esta opción al mente substituido por uno o más grupos halógeno hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o R1 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más átomos heterogéneos seleccionados dei grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno y azufre dicho a ni! ¡o estando opcionalmente substituido por uno o mas grupos halógeno hidroxilo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en donde dicho alquilo y alcoxi ademas están opcionaimente substituidos por uno o más grupos halógeno hidroxilo o a I c o x i de 1 a 6 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de ca roo no R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono -NR5Rfe o -OR' en aonde dichos grupos alquilo o cicloalquilo están opcionalmente substituios por uno o más grupos halógeno, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y dicho grupo cicloalquilo además está opción al me rite substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono R4 es Lino o mas substituyentes fenilo opcionales independientemente seleccionados de halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en dichos grupos alquilo y alcoxi ademas están opcionalmente substituidos por uno o más grupos halóg no hidroxilo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o A y R4 juntos forman un anillo cicloalcanona de 5-7 miembros fusionado, R5 y R° independientemente repr sentan hidrógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en donde dichos grupos alquilo alcoxi y cicloalquilo están opción almente substituidos por uno o más grupos halógeno hidroxilc o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y dicho grupo cicloalquilo además está opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de car ono en donde dichos grupos alquilo o cicloalquilo están opcional men te substituidos por uno o más grupos halógeno, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y dicho grupo cicloalquilo ademas esta opcional mente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono X es -CH?-C(R8)R9, R8 y R9 se seleccionan independienteme te de hidrógeno, halógeno hidroxi y alquilo de 1 a 6 át mos de carbono, en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente substituido por uno o más grupos halógeno, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo C ( O ) R J está ubicado en la posición 3 o 4 en el anillo fenilo Los té minos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados "Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede ser por ejemplo metilo etilo, n-propilo, i sopr o p 11 o n-but¡lo isobutilo sec-butilo ter-butilo pent il o recto o ramificado, hexilo recto o ramificado "Cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono' denota un anillo carbocíclico totalmente saturado teniendo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo monocichco íal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo "Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono denota una cadena alquilo de cadena recta o ramificada enlazado a O, que puede ser, por ejemplo, metoxi etoxi, n-propoxi isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi de cadena recta o ramificada, hexiloxi de cadena recta o ramificada "Alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono' "alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono' y haloalquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono' denotan alquilo de 1 a 8 átomos de caibono alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono o haloalquilo de l a 8 átomos de carbono respecti amente como se definió anteriormente unidos por un átomo de carbono a un grupo carbón 11 o "anillo heteroarom ático de 5 o 6 miembros conteniendo por lo menos un anillo de átomo heterogéneo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno oxigeno y azufre como se utiliza aquí, puede ser por ejemplo furano pirro! pitaz I imidazol tpazol isotpazol, tetrazol, ti a d t azo I isotiazol oxadiazol pnidina oxazol isoxazol pirazina pipdidazina pipmidina tpazina o tiazo! A través de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen a menos que el contexto requie a otra cosa la palabra "comprende" o variaciones tales como comprender" o "que comprende" se entenderá que implica la inclusión de un entero establecido o paso o grupo de enteros o pasos pero no la exclusión de ningún otro entero o paso o grupo de enteres o pasos De acuerdo con la formula (I) los siguientes aspectos adecuados preferidos o muy preferidos de la invención pueden ser incorporados independiente colectivamente o en cualquier combinación Preferiblemente el grupo C(0)R esta ubicado en la posición 4 en el anillo fenilo Cuando R1 es alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido el alquilo es co venientemente etilo o ter- butilo opcionalmente substituido por uno o mas preferiblemente uno a tres halógeno convenientemente fluoro Cuando R1 es alquila mmocarboniio de 1 a 6 átomos de carbono, R1 es muy convenientemente ter-butilo 2-fluoroet?l- 2 2-d?fluoroet?l- 0 2 2 2-tr?fluoroet?l-am?nocarbon?lo Cuando R' es un anillo heteroarom ático de 5 o 6 miembros opcionalmente substituido que tiene uno o as átomos heterogéneos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno nitrógeno y azufre R ' es convenientemente i m id azol ¡ lo opcionalmente substituido por ejemplo ?m?dazo-4-?lo tetrazoilo por ejemplo 2H-tetrazol-5-?lo u oxazohlo poi eje plo oxazol-2-?lo, en donde los substituyentes opcionales son convenientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo etilo o isopropilo en donde dicho alquilo esta conveniente y opción a Imente substituido por halógeno por ejemplo fluoro Cuando R' es un anillo heteroaromatico de 5 o 6 iembros opcionalmente substituido, R1 es preferiblemente ?m?dazo-4-?lo 2H-tetrazol-5-?lo u oxazol-2-?lo substituido por etilo isopropilo o 2-fluoroet?lo R2 es preferiblemente metilo Cuando R3 es -NR5Rb convenientemente R5 es hidrogeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo metilo y R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono pot ejemplo metilo o isopropilo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de caibono por ejemplo ciclopropilo, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo metoxi Cuando R3 es -OR R' es convenientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo metilo etilo R3 es convenientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo metilo o etilo cicloalq ilo de 3 a 6 átomos de carbono por ejemplo ciclopropilo -NR5Rr por ejemplo met Mam ino etilamino o ciclopropilammo o -OR por ejemplo hidroxilo o metoxi R3 es preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono Cuando el fenilo ademas esta substituido R' es convenientemente un substituyente individu l muy convenientemente un fenilo 3-subst?tuyente R4 es conveniente ente halógeno por ejemplo fluoro de preferencia en la posición 3 Cuando R3 y R4 juntos forman un anillo cicloalcanona de 5-7 miembros fusionado el anillo bicichco formado con el fen i lo es convenientemente un grupo 1-oxo-?ndan 5 ilo X es preferiblemente etileno es decir RJ y RJ son hidrogeno Muchos de los compuestos representados por la formula I son capaces de formar sales de adición d» acido en particular sales de adición de acido far acéuticamente aceptables Las sales de adición de acido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la formula I incluyen aquellos de ácidos inorgánicos por ejemplo ácidos hidrohalicos tales como acido fluorhídrico acido clorhídrico acido bromhidpco o acido yodhidpco acido nítrico acido sulfúrico acido fosfórico y ácidos orgánicos por ejemplo ácidos rnonocarboxihcos a I if áticos tales como acido fórmico acido acético acido tpfluoroacetico acido propionico y acido butírico ácidos hidroxi a I if at i cos tales como acido láctico acido cítrico acido tartárico o ácido malico ácidos d icarbox i heos tales como acido maleico o ácido succinico ácidos carboxihcos aromáticos tales co o acido benzoico, ácido p-clorobenzoico acido difenilacetico o acido tpfenilacetico, ácidos hidroxi aromáticos tales como acido o-hidroxibenzoico acido p-hidroxibenzoico acido 1 -h?drox?naftalen-2-carbox?l?co o acido 3-h?drox?naftalen-2-carbox?l?co ácidos sulfonicos tales como ácido metansulfónico o ácido bencensulfonico Estas sales pueden ser preparadas a partir de compuestos de la formula I a través de procedimientos formadores de sal conocidos Los compuestos de la formula I que contienen grupos ácidos por ejemplo grupos carboxilo también son capaces de formar sales con bases en particular bases farmacéutica ente aceptables tales como aquellas bien conocidas en la técnica dichas sales adecuadas incluyen sales de metal en particular sales de metal alcalino o de metal alcalmoterreo tales como sales de sodio potasio magnesio o calcio o sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocichcas tales como etanolammas bencilaminas o pipdina Estas sales pueden ser preparadas a partir de compuestos de la formula I a través de procedimientos formadores de sal conocidos En aquellos compuestos en donde existe un átomo de carbono asimétrico los compuestos existen en formas isoméricas opcionalmente activas individuales o como sus mezclas, por ejemplo como mezclas racemicas o diaestereomepcas La presente invención abarca tanto isómeros R como S ópticamente activos, asi x como mezclas, por ejemplo mezclas race micas o diaestereoméricas de los mismos Los compuestos preferidos específicos de la formula I se describen más adelante en los Ejemplos La invención proporciona en otro aspecto un procedimiento para preparar un compuesto de la formula I en forma libre o de sal De acuerdo con un pp ei procedí m < e n t o (A) un compuesto de la fórmula (I) puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (lll)' a través de la reacción con carbonildumidazol en un solvente adecuado, como se describe en W O 05 ' 2 l 519 Los compuestos de la for muía (II) ueden ser preparados a través de los métodos descritos en WO05/21519 Los compuestos de la fórmula (II) pueden también ser preparados a través de la reacción de los compuestos de la formula (IV) y (V) (IV) (V) en P es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como acetilo, a través de la reacción con un cataliza doi de paladio tal como Pd(t-Bu) en presencia de una base tal corno carbonato de calcio, en un solvente adecuado, tal como dimetilformamida a temperatura elevada, seguido por la remoción del grupo protector P, bajo condiciones estándares Los compuestos de la formula (II) también pueden ser preparados a través de la reacción de los compuestos de la fórmula (VI) y (Vil) (VI) ( il) en donde P es un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como para formar un benzhidplideno a través de la reacción con un catalizador de paladio tal co o tetraquis tpfenil fosfina paladio (0), en presencia de una base tal como carbonato de calcio en un solvente adecuado, tal corno dioxano/agua a temperatura elevada, seguido por la remoción del grupo protector P bajo condiciones estándares Los compuestos de la fóimula (lll) pueaen ser preparados a través de los métodos descritos en WO05/21519 Los compuestos de la fórmula (lll) en donde X es etileno y R1 es tetrazo 11 lo substituido pueden ser preparados a través del método descrito en ei Esquema 1 a conti uación en donde R ' es un substituyente adecuado de acuerdo con ¡a formula (I) y P es un grupo N-protector adecuado tal como t-Boc ESQUEMA 1 seguido por la remoción del grupo N-protector bajo condiciones estándares Los compuestos de la formula (lll) en donde X es etileno y R1 es imidazolilo 1-subst?tu?do pueden ser preparados a través de los métodos descritos en WO05/21519 o pueden ser pieparados a través de los métodos descritos en el siguie te Esquema 2 en donde R es un substituyente adecuado como se describe en la formula (I) ESQUEMA 2 Los compuestos de la formula (lll) en donde X es etileno y R1 es alquilammocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por uno o más grupos fluoro pueden ser preparados a través de los métodos descritos de acuerdo con el siguiente Esquema 3 en donde P es un grupo N-protector adecuado tal co m o t - B o c ESQUEMA 3 PN ,C(HnFm) 0 seguido por la remoción del grupo N-protector bajo condiciones estándares Se entenderá que los co puestos de la formula (I) pueden ser utilizados para preparar otros compuestos de la fór ula (!) por ejemplo depvatización de compuestos en donde R,J representa NH2 u OH, a través de métodos bien conocidos en la técnica Los compuestos de las fórmulas (IV) (V), (VI) y (Vil) son conocidos o pueden ser preparados a través de métodos descritos aquí más adelante o los cuales se describen en la técnica y/ o los cuales con bien conocidos para aquellos expertos en la técnica Los compuestos de la formula I en forma libre pueden ser convertidos a la forma de sal y viceversa en una forma convencional Los compuestos en forma libre o de sal pueden ser obtenidos en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para cristalización Los compuestos de la formula I pueden ser convertidos a partir de mezclas e reacción y purificarse en una forma convencional Se pueden obtener isómeros tales como enantiómeros en una forma convencional por ejemplo a través de cristalización fraccional o síntesis asimétrica a pa tir de materiales de partida asimétricamente substituidos por ejemplo ópticamente activos Los compuestos de la formula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, de aquí en adelante deno inados alternativamente como agentes de la invención son útiles farmacéuticos En particular, exhiben inhibición de enzimas de fosfatidiiinositol 3-c?nasa (P?3 cinasa) especialmente la isoforma gama ( p 110 y ) los cuales son responsables de generar productos de señalización fosfo rilados Las propiedades inhibidoras de los compuestos de la fórmula I pueden ser demostradas en los siguientes procedimientos de prueba El baculovirus que expresa diferentes fragmentos de PI3K? fusionado a GST ha sido previa ente descrito por Stoyanova, S , Bulgarelh-Leva G Hirsch C Hanck T Khnger R Wetzker, R Wymann M P (1997) 'Lipid- and protein kinase activities of G protem-coupled Pl 3-k?nase g str uctures-activity analysis and ¡nteractions with wortmannm" Biochem J 324 489 Se subclonaron residuos 38-1102 de p 13 K y humana en los sitios BamH1 y EcoR1 del vector de transferencia pAcG2T (Pharm i g e n ) para crear GST-PI3Ky carente de los primeros 37 residuos de PI3K-/ Pare expresar la proteína recombinante, se mantuvieron en forma rutinaria, células de insecto Sf9 (Spodoptera frugipeí n 9) a densidades de entre 3 X 105 celulas/ml en suero conteniendo un medio de TNMFH (Sigma) Las células Sf9 a una densidad de 2 X 10" fueron infectadas con baculovirus GST-PI3K \34 humano a unj multiplicidad de infección (m o i ) de 1 durante 72 hoias Las células infectadas se cosecharon a través de centrifugación a 1400 a urante 4 minutos a 4°C y las pellas de células se congelaron a -80°C Tanto las células Sf9 como Sf 21 trabajaron igualmente bien t as células SF9 (1X109) se volvieron a suspende en 100 ml de regulador oe pH de hsis frío (4°C) (50 mM Tps-HCI pH 7 5 1% Tritón X-100 150 mM NaCI 1 mM NaF 2 mM DTT e inhibidores de proteasa) Las células se incubaron en hielo durante 30 minutos después se centrifugaron a 15000 g durante 20 minutos a 4°C La purificación de la muestra de sobrenadante se realizo a 4°C a través de cromatografía de afinidad utilizando perlas de gel de agarosa SEPHAROSE™ acopladas a glutationa (de Amersham Pharmacia Bi otéela Se utilizo una relación de hsato de célula/resina de GST de Y 1 La resina de GST primero se pre-enjuago para remo er el con eivador etanol y después se equilibro con regulador de pH de hsis Se agrego lisato de célula (sobrenadante) (usualmente como 50 ml de hsato a 1 ml de resina de GST en tubos de 50 ml) y moder damente se hizo girar en un mezclador a 4°C durante 2-3 horas El flujo no unido a través de la muestra se recogió a través de centrifugación a 1000 g durante 5 minutos a 4°C utilizando una centrifuga de DENLEY™ El material unido conteniendo 1 ml de la resma de GST se transfirió a un tubo de centrifuga de 15 ml FALCON™ para los pasos subsecuentes de lavado y elución Primero se realizo una serie de 3 ciclos de lavados (mezclado a través de inversión moderada) con 15 ml de Regulador de pH A enfriado con hielo (50 mM Tris- HCl pH 7 5 1% Tritón X-100 2 mM DTT) intercalado con centrifugación a 1000 g durante 5 minutos a 4°C Se realizo un paso e lavado final individual con 15 ml de Regulador de pH B enfriado con hielo (50 mM Tps-HCI pH 7 5 2 mM DTT) y después se centYuao a 1000 g durante 5 minutos a 4°C La resina de GST lavada finalmente se eluyo con 4 ciclos de 1 mi de regulador de pH de elución enfriado con hielo (50 mM Tris-HCl pH 7 5 10 mM glutationa reducida 2 M DTT 150 mM NaCI 1 mM NaF, 50% de g I ico I etilenico e inhibidores de proteasa) intercalado con centrifugación a 1000 g durante 5 minutos a 4°C Las muestras se formaron en alícuotas y se almacenaron a -20°C Se estableció un ensayo de cinasa i n vitro que midió la transferencia del fosfato terminal de tYosf to de adenosina a fosfatidilmositol La reacción de cinasa se realizo en una placa de microtitulación de 96 cavidades de color blanco como un Ensayo de Proximidad de Cintilación Cada cavidad contuvo 10 µl de compuesto de prueba en 5% de sulfoxido de di metilo y 20 µl de una mezcla de ensayo (40 mM Tris 200 mM NaCI 2 mM g I ico I etilenico-aminoetilo-ácido tetra-acetico (EGTA) 15 µg/ml de fosíatidilmositol 12 5 µM trifosfato de adenosma (ATP) 25 mM MgCl 0 1 µCi [3 P]ATP) La reacción se inicio a través de la a ición de 20 µl de mezcla de enzima (40 mM Tris 200 mM NaCI ? mM EGTA conteniendo GST-p 110 y recombmante) La placa se incubo a temperatura ambiente durante 60 minutos y la reacción se termino a través de la adición de 150 µl de solución de perla de WGA (40 niM Tris 200 mM NaCI 2 nM EGTA 1 3 mM acido etile n odia mmoteti a acético (EDTA) 2 6 µM ATP y 0 5 mg de perlas de Aglutinina de Germen de Tpgo-SPA (Amersham Biosciences) a cada cavidad La placa se sello se incubo a temperatura ambiente durante 60 inutos se centrifugo a 1200 rpm y después se contó durante 1 minuto utilizando un contador de cintilacion Se determino la actividad tota' agregando 10 µl de 5% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se determino la actividad no específica agregando 10 µl de 50 mM EDTA en lugar del compuesto de prueba Los compuestos de los Ejemplos que se presentan mas adelante tienen valores de i?r por abajo de 0 75 µM en el ensayo antes mencionado Por ejemplo los compuestos de los Ejemplos 1 , 5 y 27 tiene valores de I Y 0 de 0 1 0 11 y 0 09 µM respectivamente Considerando su inhibición de enzimas de fosfatidilinositol 3 -cinasa, los compuestos de la formula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable de aquí en adelante alternativamente denominados como agentes de la invención son útiles en el tratamiento de condiciones que son mediadas pot la activación de las enzimas P 13 cinasa particularmente condiciones inflamatorias o alérgicas El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico Por consiguiente los agentes de la in ención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías y respiratorias, dando como resultado por ejemplo la reducción del daño de tejido, inflamación de vias respiratorias híper-reactividad bronquial, remodelacion o progresión de la enfermedad Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales la presente invención se puede aplicar incluyen asma de cualquier tipo o género incluyendo tanto asma intrínseca (no alérgica) como asma extrínseca (alérgica) asma suave asma moderada asma severa asma bronquítica asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de infección bacteriana También se debe entender que el tratamiento del asma abarca el tratamiento de sujetos por e | e m p I o menores de 4 ó 5 años de edad, que exhiben síntomas de silbido y que se diagnostican o pueden ser diagnosticados como ' niños con respiración silbante", una categoría de paciente establecida de preocupación médica mayor y ahora por lo regular identificada asmáticos incipientes o de fase temprana (Para conveniencia esta condición asmática particular es denominada como ' síndrome de niños con respiración silbante o dificultosa") La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma será evidenciada por la frecuencia reducida o severidad de ataque sintomático por ejemplo, de ataque asmático agudo o broncoconstpctora, mejora en función de pulmón o h i per-reactividad de vías respiratorias mejorada Además se puede evidenciar por el requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para o que pretende restringir o abortar el ataque sintomático cuando ocurre, por ejemplo anti-inflamatopo (por ejemplo corticoesteroide) o broncodilatador El beneficio profiláctico en el asma en particular puede ser evidente en sujetos propensos a depresión matutina' La "depresión matutina" es un síndrome asmático reconocido común en un porcentaje substancial de asmáticos y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 de la mañana es decir en un momento normal y substancialmente lejos de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias y condiciones a las cuales la presente invención se puede aplicar incluyen daño agudo de pul ón (ALI) síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS) enfermedad pulmonar, de las vías respiratorias o pulmón obstructiva crónica (COPD COAD, o COLD) incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema así como exacerbación de hiper-reactividad de vías respiratorias consecuente con otra terapia de fármaco en particular otra terapia de fármaco inhalado La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o genero incluyendo por ejemplo, bronquitis aguda araquidica catarral cruposa, crónica o ftmoide Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales la presente invención se puede aplicar incluyen neumoconiosis (una enfermedad de los pulmones inflamatoria, comunmente ocupacional frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o género, incluyendo, por e | e m p I o , alummosis antracosis asbestosis calicosis, ptilosis, siderosis silicosis tabacosis y bismosis Considerando su actividad anti-inflamatopa en particular con relación a la inhibición de activación eos i n óf i la los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con eosinófilos por ejemplo eosinofilia en particular trastornos relacionados con eosmófilos de las vías respiratorias (por ejemplo que involucra infiltración eosinofíhca mórbida de tejidos pulmonares) incluyendo hí per-reosmofilia ya que afecta las vías respiratorias y/o pulmones así como por ejemplo, trastornos relacionados con eosmófilos de las vías respiratorias consecuenciales o concomitantes al síndrome de Loffler, neumonía eosinof íhca , infestación por parásitos (en particular metazoapos) (incluyendo eos i n of i h a tropical) aspergilosis broncopulmonar, poliartritis nudosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss) granuloma eosmofílico y trastornos relacionados con eosinofilos que afectan las vías respiratorias ocasionados por reacción a fár acos Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo, psoriasis, dermatitis por contacto dermatitis atópica alopecia areata, eritema de formas múltiples dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo angitis de hipersensibihdad urticaria, pemfigoide botoso lupus eptematoso, penfisus, epidermólisis bolosa adquirida y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel Los agentes de la invención también pueden ser utilizados para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones en particular enfermedades o condiciones que tienen un componente inflamatorio por ejemplo tratamiento de enfermedades y condiciones del ojo tales como conjuntivitis, quei atoconjuntivitis seca y conjuntivitis primaveral, enfermedades que afectan la nariz incluyendo rinitis alérgica y enfermedad inflamatoria en donde están implicadas reacciones autoinmunes o que tienen un componente autoinmune o aetiología, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica anemia aplástica anemia de glóbulos rojos puros y trombocitopenia idiopática) lupus sistémico eptematoso, pohcondptis escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis hepatitis activa crónica miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson esprue id i o pático enfermedad nflamatopa autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) oftalmopatia endocrina enfermedad de Grave, sarcoidosis alveohtis neumonitis de hipersensibihdad crónica, esclerosis múltiples cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntívitis seca y queratoconjuntivitis primaveral, fibrosis intersticial de pulmón artritis psoriática y glomerulonefptis (con y sin síndrome n e f r ótico por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopatico o nefropatía de cambio mina!) Otra enfermedades o condiciones que pueden ser tratadas con los agentes de la invención incluyen choque séptico artritis reumatoide osteoartptis enfermedades prohferativas tales como cáncer arterosclerosis rechazo de alonijerto después de transporte ataque obesidad restenosis diabetes por ejemplo diabetes mellitus de tipo I (diabetes juvenil) y diabetes melhtus de tipo II enfermedades diarreicas isquemia/daños por reperfusión retmopatia tales como retinopatia diabética o retmopatia inducida por oxígeno hiperbapco y condiciones caracterizadas por presión infraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular tal como glaucoma La efectividad de un agente de la invención para inhibir condiciones inflamatorias por ejemplo en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias puede ser demostrada en un modelo de animal, por ejemplo un modelo de ratón o de rata de inflamación de vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias por ejemplo como se describe por Szarka y otros J Immunol Methods (1997) 202 49-57 Renzi y otros Am Rev Respir Dis (1993) 148 932-939 Tsuyuki y otros J Clin Invest (1995) 96 2924-2931 , y Cernadas y otros (1999) Am J Respir Cel! Mol Biol 20 1 - Los agentes de la invención también son útiles corno agentes co-terapéuticos para usarse en combinación con otras substancias de fármaco tales como substancias de fármaco anti-inflamatorias broncodilatadoras o anti-histamm icas en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias tales como aquellas mencionadas anteriormente por ejemplo como potenciadores de actividad terapéutica de dichos fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o efectos potenciales de dichos fármacos Un agente de la invención puede ser mezclado con la otra substancia de fármaco en una composición farmacéutica fija o puede ser administrado en forma separada antes, simultáneamente con o después de la otra substancia de fármaco Por consiguiente la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describió aquí anteriormente con una substancia de fármaco anti-inflamatopa broncodilatadora o anti-histaminica dicho agente de la invención y dicha substancia de fármaco estando en la misma composición farmacéutica o en una diferente Dichos fármacos anti-inflamatopos incluyen esferoides en particular glucocorticoesteroides tales como budenosida beclametasona fluticasona ciclesonida o mometasona antagonistas de LTB4 tales como aquellos descritos en US5451700 antagonistas LTD4 tales como montelukast y zafirlukast agonistas de receptor de dopamma tales como cabergohna bromocpptina ropinirol y 4-h?drox?-7-[2-[[2-[[3-(2-fen?letox?)prop?l]-sulfon?l]et?l]-am?no]et?l]-2(3H)-benzot?azolona y sus sales farmacéuticamente aceptables (el cl o i hidrato siendo Viozan® - AstraZeneca) e inhibidores de PDE4 tales como Apflo® (GlaxoSmithKIme) Roflumilast (ByK Gulden) V-11294A (Napp) BAY19-8004 (Bayer) SCH-351591 (Schering-Plough) Arofylline (Almirall Prodesfarma) y PD189659 (Parke-Da vis) Dichos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticohnergicos o antimuscaí micos en particular bromuro de irpatropio bromuro de oxitropio y bromuro de ti otro pi o y agonistas de beta-2-adrenoceptor tales como salbutamol terbu taima, salmeterol y especialmente, formoterol y sus sales farmacéuticamente aceptables y compuestos ( en forma libre o de sal o solvato) de la formula I de la publicación de patente Internacional de PCT No WO 00/75114 la cual se incorpora aquí por referencia preferiblemente compuestos de los Ejemplos de la misma, especialmente un compuesto de la formula y sales farmacéuticamente aceptables del mismo Las substancias de fármaco anti-histamínico co-terapéutico incluyen clorhidrato de cetipzina, acetaminofen, fumarato de clemastina prometazma loratidina desloratidina difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y esteroides, agonistas de beta-2 inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4 por ejemplo en el tratamiento de COPD o, particularmente, asma Se pueden utilizar combinaciones de agentes de la invención y agentes anticohnergicos o antimuscarí nicos inhibidores de PDE4 agonistas de receptor de dopamma o antagonistas de LTB4 por ejemplo en el tratamiento de asma o en particular COPD Otras combinaciones útiles de los agentes de la invención con fármacos anti-infla matónos son aquellas con antagonistas de receptores de quimiocina por ejemplo CCR-1 CCR-2 CCR-3 CCR-4, CCR-5, CCR-6 CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR-10 CXCR1 CXCR2, CXCR3 CXCR4, CXCR5 particularmente antagonistas de CCr-5 tales como antagonistas SC-351125 SCH-55700 y SCH-D de Schering-Plough Los antagonistas de Takeda tales como cloruro de N - [ [ 4 - [ [ [ 6 7-d?h?dro-2-(4-met?lfen?l)-5H -benzo c?clohepten-8-?l]carbon?l] am?no]fen?l]-met?l]tetrah?dro-N N-d?met?l-2H-p?ran-4-amon?o (TAK- 770), y los antagonistas de CCR-5 se describen en US 6166037 (particularmente reivindicaciones 18 y 19) WO 00/66558 (particularmente reivindicación 8), y WO 00/66559 (particularmente reivindicación 9) Los agentes de la invención pueden ser administrados a través de cualquier ruta apropiada por ejemplo oralmente por ejemplo, en la forma de una tableta o capsula parenteralmente por ejemplo, en forma intravenosa, a través de inhalación, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, intranasalmente por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica, tópicamente a la piel por ejemplo, en el tratamiento de dermatitis atopica, o rectalmente por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la formula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable opcionalmente junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable o su portador La composición puede contener un agente co-terapeutico tal como fármaco anti-inflamatorio broncodilatador o anti-histam i meo como se describió anteriormente Dichas composiciones pueden ser preparadas utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico De esta manera las formas de dosis pueden incluir tabletas y capsulas Las formulaciones paia administración tópica pueden tener la forma de cremas ungüentos geles o sistemas de suministro transdermico por ejemplo parches Las composiciones pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco Cuando las composiciones comprenden una formulación en aerosol preferiblemente contienen por ejemplo un propulsor de hidro-fluoro-alcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos y puede contener uno o mas co-solventes conocidos en la técnica tal como etanol (hasta 20% en peso) y/o uno o mas agentes tensoactivos tales como acido oleico o tpoleato de sorbitan y/o uno o mas agentes de volumen tales como lactosa Cuando las composiciones comprenden una formulación en polvo seco preferiblemente contienen por ejemplo el compuesto de la formula I teniendo un diámetro de partícula de hasta 10 mieras opcional ente junto con un diluyente o vehículo tal como lactosa de la distribución de tamaño de partícula deseada y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del rendimiento del producto debido a la humedad Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, preferiblemente contiene por ejemplo el compuesto de la fórmula I ya sea disuelto o suspendido en un vehículo conteniendo agua, un co-solvente tal co o etanol o ghcol propilénico y un estabilizador el cual puede ser un agente tensoactivo La invención incluye (A) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra composición atomizable o en partículas inhalables por ejemplo en forma micro nizada, (B) un medicamento inhalable comprendiendo un agente de la invención en forma inhalable, (C) un producto farmacéutico comprendiendo dicho agente de la invención en forma inhalable junto con un dispositivo de inhalación y (D) un dispositivo de inhalación conteniendo un agente de la invención en forma inhalable Las dosis de los agentes de la invención empleados para practicar la presente invención por supuesto variarán dependiendo de, por ejemplo la condición particular que va a ser tratada el efecto deseado y el modo de administración En general, las dosis diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0 1 a 10 mg/kg EJEMPLOS Los compuestos de la fórmula I se muestran en el Cuadro 1 que se presenta a continuación su método de preparación siendo descrito más adelante El Cuadro también muestra datos de espectrometría de masas (MH + ) Los ejemplos están en forma libre 3<S CUADRO 1 Y Preparación de Ejemplos Específicos Las abreviaturas utilizadas aquí son las siguientes BOC es t -butoxicarbonilo, DCM es dicloro metano, DIPEA es dnsopropiletilamina DME es dimetoxietano DMF es dimetilformamida EDCI es hexafluorofosfato de 1-et?l-3-(3-d?met?lam?noprop?l)-carbod??m?da HATU es 0-(7-azabenzotr?azol-1-?l)-N,N-NJN -tetrametil-uronio HOBt es 4-h?drox?benzotr?azol, NBs es N-bromosuccinimida, RT es temperatura ambiente y THF es tetrahidrofurano Los ejemplos descritos a continuación también pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos descritos general y específicamente en WO 05/21519 El siguiente ejemplo es indicativo de la preparación de los compuestos de la formula (I) Eiemplo 1 a r5-(4-acetil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ill-amida de ácido imidazol-1-carboxílico Una solución de 1 -[4-(2-am?no-4-met?l-t?azol-5-?l)-fen?l]-etanona (0 57 g 2 45 mmoles) se disolvió en una mezcla de THF (10 ml) y diclorometano (20 ml) y se calentó en un baño de aceite fijado a 50°C se agregó carbonildnmidazol (0 64 g, 3 92 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas más en donde se formó un precipitado de colora amarillo pálido Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró se lavó con diclorometano y se secó bajo alto vacio Eiemplo 1 b 3-(3-r5-(4-Acetil-fenil)-4-metM-tiazol-2-¡p- ureido, -N-ter-butil-propionamida Se disolvió [5-(4-acet?l-fen?l)-4-met?l-t?azol-2-?l]-am?da de ácido ?m?dazol-1-carboxíl?co (0 455 g 1 40 mmoles) en dimetilformamida (10ml) y se trató con tpetila m i na (0 21 ml 1 47 mmoles) y 3-am?no-N-ter-butil-propionamida (0 266 g 1 47 mmoles) La mezcla de reacción se agitó durante 1 5 horas, después se agregó agua (200 ml) y la suspensión resultante se filtró El sólido se lavó con agua y se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto del título como un sólido de colora amarillo pálido [M + H] 403 34 Intermed ¡arios 1 Las siguientes síntesis son representativas de la trayectoria de "Suzuki" para los compuestos de la fórmula (I) a través de los intermediarios de la fórmula (II) Intermediario 1a Benzhidrilinden-(4-metil-tiazol-2-il)-amina Se agregó benzofenona imina (39 8 g, 0 22 moles) a una solución de 2-am?no-4-met?l-1 , 3-t?azol (30 g 0 26 I) en tolueno (450 ml) y se calentó bajo una atmosfera inerte durante 18 horas La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con regulador de pH de citrato (2x250 ml), agua (2x250 ml) salmuera (2x250 ml) se secó (MgS04 y carbono decolorante) se filtro y se evaporó a un sólido naranja (42 9 g 70%) Intermediario 1b Benzh¡dril¡den-(5-bromo-4-metil-t¡azol-2-il)-amína Se agregó N-bromosuccinimida (26 8 g 0 15 moles) a una solución de benzh?dr?l?den-(4-met?l-ttazol-2-?l)-am?na (41 9 g 0 15 moles) en ácido acético glacial (200 ml) y se agitó durante 1 25 horas El sólido se filtró y se seco al vacio Esto se disolvió en diclorometano (400 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio (2x400 ml) agua (2x400 ml) salmuera (2x400 ml), se secó (MgS0 ) se filtró y se evaporó para producir un sólido amarillo el cual se seco al vacío (39 3 g 74%) ínter m e d i a r i o 1c 1-(4-[Benzhidriliden-aminol-4-metil-tiazol-5-il}-etanona Y Se agregaron ácido 4-acet?lfen?l b o romeo (1 8 g 0 011 moles, 1 1 equiv ). tetraquisti ifenilfosfina paladio (0) (0 7 g, 0 6 mmoles) carbonato de cesio (9 8 g 0 03 moles) en agua (10 ml) a una solución de benzh?dr?l?den-(5-bromo-4-met?l-t?azol-2-?l)-am?na (3 5 g, 0 01 moles) en dioxano (80 mi) y se calentó a reflujo durante 6 horas El solvente se removió al vacío para producir una suspensión oleosa la cual se dividió entre dicloro metano (75 ml) y bicarbonato de sodio saturado (75 ml) Las capas se separaron y los productos orgánicos se lavaron con agua (75 ml) y salmuera (75 ml) se secaron (MgS04 y carbón) se filtraron y se evaporaron a un sólido de color café (4 0 g) Intermediario 1 d 1-r4-(2-Amino-4-metil-tiazol-5-il)-feniH-etanona Se agregó 2M de ácido clorhídrico (45 ml) a 1-{4-[benzh?dr?l?den-am?no]-4-met?l-t?azol-5-?l}-fen?l}-etanona (4 0 g, 0.01 moles) en THF (175 ml) y se agitó durante 1 hora La mezcla se dividió entre 0 5M de ácido clorhídrico (50 m I ) iso-hexano (100 ml) y acetato de etilo (50 ml) La fase acuosa se basificó con 4M de hidróxido de sodio (30 ml) y se extrajo con diclorometano (2x100 ml) Los productos orgánicos se secaron (MgS04) se filtraron y se evaporaron a un solido amarillo (1 9 g 82%) Intermediario 2 Las siguientes síntesis son representativas de la trayectoria de 'Heck' para los compuestos de la formula (I) a través de los intermediarios de la formula (IV) Intermediario 2a N-r5-(4-Ciclopropancarbonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ill-acetamida Se agregó DMF seca desgasificada (90 mi) a 4 -clorofenilciclopropil cetona (5 0 g, 27 6 mmoles), N-(4-met?l-t?azol-2-?l)-acetam?da (3 6 g, 23 1 mmoles) Bis (tp-t-butilfosfma) paladio (0) (1 18 g 2 31 mmoles) y carbonato de cesio (15 03 g, 46 1 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 horas La mezcla de reacción se filtró a través de Ce 11 te y el filtrado se redujo al vacío El material se purificó a través de cromatografía de columna utilizando como eluyente de 2 1 a 1 2 de gradiente de isohexano EtOAc (M + H) 259 0 y Intermediario 2b r4-(2-Am¡no-4-metil-tiazol-5-il)-fenip-ciclopropil-metanona Se agregaron etanol (34 ml) y 6M NaOH (18 6 ml, 113 2 mmoles) a N-[5-(4-c?clopropancarbon?l-fen?l)-4-met?l-t?azol-2-?l]-acetamida (3 4 g, 11 32 mmoles) La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 5 5 horas después de lo cual se agrego más NaOH (3 72 ml, 22 64 mmoles) y el calentamiento continuó durante 1 5 horas El precipitado resultante se aisló a través de filtración de vacío (M + H) 301 26 Intermediario 2c Intermediario 3 Las siguientes síntesis son representativas de los intermediarios de aminas que contiene 3-f I u ro como se describe en el Esquema 3 Intermediario 3a 17 Se agregaron EDCI HCl (3 86 g 20 11 mmoles 1 3 equiv ), HOBt (2 09 g, 15 47 mmoles) y tpetilamina (10 78 ml. 77 35 mmoles, 5 equiv ) a una solución de BOC-|í-alan?nol (2 93 g 1547 mmoles) en diclorometano (50 ml) y se agitó a 0°C durante 14 minutos Se agregó una solución de fluoroamma (1 equiv ) en dicloro metano (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas La mezcla se lavo con agua (50 ml) la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x50 ml) los materiales orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a un aceite, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de sílice para producir un sólido incoloro (2 76 g 69%) Intermediario 3b Ácido f2-(2,2-difluoro-etilcarbamoil)-etill -carbámico Se suspendió ester ter-butílico del ácido [2-(2, 2-d?f luoro-et?lcarbamoil)-et?l]-carbám?co (2 75 g, 10 9 mmoles) en 4M de ácido clorhídrico en dioxano (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas Se agregó diclorometano (50 ml) y el sólido se filtró y se secó al vacio (2 02 g 100%) Intermediarios 4 Las siguientes síntesis son representativas de los intermediarios de im id azol etil aminas como se muestra en el Esquema 2 Intermediario 4a Ester ter-butílico del ácido {2-f 1 -(2-fl uoroetil)-1 H-imidazol 4-ill-etiP-carbámico * A una suspensión caliente (30°C) de 2-(2-fluoro-et?l)-5-oxo-5,6,7,8-tetrah?dro-?m?dazo[1 5-c]p?r?m?d?n-2-?o (1 01 g 3 82 mmoles) en t-butanol (38 ml) se le agregó la base de Hunig ((1 33 ml, 7 64 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera inerte durante 1 5 horas La mezcla se enfrió y el solvente se evaporó a un semi-sólido amarillo, el cual se titulo con dicloro metano El sólido se filtró y el filtrado se purifico a través de cromatografía de columna de sílice, para producir un sólido incoloro (0 384 g 39%) Intermediario 4b Triflato de 2-f1 -(2-fluoroetil0-1 H-imidazol-4-il)-etilamina A una solución de ester ter-butilico del acido {2-[1 -(2-fluroet?l)- 1 H-?m?dazol-4-?l] -et?l}-carbam?co (0 1 g 0 389 mmoles) en diclorometano (5 ml), se agregó ácido tpfluoroacético (1 ml) y se agitó durante 2 horas El solvente se evaporó y un solido se tptepó después de la adición de éter dietílico Esto se utilizó crudo en el siguiente paso

Claims (5)

X) REIVINDICACIONES

1 - Un compuesto de la formula I en forma libre o de sal, en donde R es alquilaminocarbomlo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo está opcionalmente substituido por uno o más grupos halógeno hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o R1 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dicho anillo estando opcional mente substituido por uno o más grupos halógeno hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en donde dicho alquilo y alcoxi además están opción al mente substituidos por uno o más grupos halógeno hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -NR"1 Rb o -OR' en donde dichos grupos alquilo o cicloalquilo están opcionalmente substituidos por uno o mas grupos halógeno, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y dicho grupo cicloalquilo además está opcional mente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R4 es uno o mas substituyentes fenilo opcionales independientemente seleccionados de halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en dichos grupos alquilo y alcoxi además están opcionalmente substituidos por uno o más grupos halógeno hidroxilo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o R3 y R4 juntos forman un anillo cicloalcanona de 5-7 miembros fusionado, R5 y R6 independientemente lepresentan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en donde dichos grupos alquilo, alcoxi y cicloalquilo están opcionalmente substituidos por uno o más grupos halógeno hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y dicho grupo cicloalquilo además está opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R7 es hidrógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde dichos grupos alquilo o cicloalquilo están opcional mente substituidos por uno o más grupos halógeno, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y dicho grupo cicloalquilo además esta opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono X es -CH2-C(RG)RÜ, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente substituido por uno o más grupos halógeno, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo C(0)R3 está ubicado en la posición 3 ó 4 en el anillo fen 11 o 2 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el grupo C(0)R3 esta ubicado en la posición 4 en el anillo fen i lo 3 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R1 es alquila minocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno a tres de fluoro 4 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R' es ?m?dazo-4-?lo opcional mente substituido, 2H-tetrazol-5-ilo u oxazol-

2-?lo 5 - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R¿ es metilo 6 - Un compuesto de acueido con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en donde R3 es metilo etilo ciclopropilo, metilamino, etilamino, ciclopropilamino hidroxilo o etoxi 7 - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde X es etileno 8 - Un compuesto de la formula (I) el cual se selecciona de

3-{3-[5-(

4-acet?lfen?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-ure?do}-N-ter-butilpropionamida, 3-{3-[

5-(4-acet?lfen?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-ure?do}-N-(2-fluoroet?l)-propionamida , 3-(3-[5-(4-acet?lfen?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-ure?do}-N-(2 2-d?fluoroet?l)- 4: propionamida 3-{3-[5-(4-acet?lfen?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-ure?do}-N-(2 2 2-tr?fluoroet?l)-propionamida 1-[5-(4-acet?lfen?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-3-{2-[1-(2-fluoroet?l)-1H-?m?dazol-4-?l]-et?l}-urea 1-[5-(4-acet?lfen?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-3-[2-(1-?soprop?l-1H-?m?dazol-4-?l)-et?l]-urea N-ter-but?l-3-(3-[4-?net?l-5-(4-prop?on?lfen?l)-t?azol-2-?l]-ure?do)-propionamida N-(2 2-D?fluoroet?l)-3-{3-[4-met?l-5-(4-prop?on?lfen?l)-t?azol-2-?l]-ure?do}-prop?onam?da 1-{2-[1-(2 -fluoro et?l)-1H-?m?dazol -4 -?l)-et?l)-3-[4-met?l-5-(4-prop?on?lfen?l)-t?azol2-?l]-urea 3-{3-[5-(4-acet?l-3-fluorofen?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-ure?do}-N-ter-but?l-propionamida 3-{3-[5-(4-acet?l-3-fluorofen?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-ure?do}-N-(2 2-d?fluoroet?l)-prop?onam?da, 1-[5-(4-acet?l-3-f luorof en?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-3-[2-(1-?soprop?l-1H-?m?dazol-4-?l)-et?l] urea N-(2,2-d? fluoro et?l)-3-{3-[4-met?l-5-(1-oxo-?ndan-5-?l)-t?azol-2-?l]-ure?do}-prop?onam?da 1-{2-[1-(2 -fluoro et?l)-1H-?m?dazol-4-?l]-et?l}-3-[4-met?l-5-(1-oxo-?ndan- 5-?l)-t?azol-2-?l]-urea 1-[2-(1-?soprop?l-1H-?m?dazol-4-?l)-et?l]-3-[4-met?l-5-(1-oxo-?ndan-5-?l)-t?azol-2-?l]-urea Y N-ter-but?l-3-{3-[5-(4-c?clopropancarbon?lfen?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-ure?do}-prop?onam?da 3-(3-[5-(4-c?clopropancarbon?lfen?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-ure?do)-N-(2,2-d?fluoroet?l)-prop?onam?da 1-[5-(4-c?clopropancarbon?lfen?l)-4-met?lt?azol-2 tl]-3-[2-(1 -isopropil- 1H-?m?dazol4-?l)-et?l]-urea 1-[5-(4-c?clopropancarbon?lfen?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-3-[2-(1-et?l-1H-?m?dazol-4-?l)-et?l]-urea, 1-[5-(4-c?clopropancarbon?lfen?!)-4-met?lt?azol-2-?l]-3-{2-[1-(2-fluoroet?l)-1 H-?m?dazol-4-?l]-et?l}-urea 1-[5-(4-c?clopropanecarbon?lfen?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-3-[2-(2-et?l-2H-tetrazol-5-?l)-et?l]-urea 1-[5-(4-c?clopropancarbon?lfen?l)-4-met?lt?azol-2-?l]-3-[2-(5-et?loxazol- 2-?l)-et?l]-urea {2-[3-(2-ter-but?lcarbamo?let?l)-ure?do]-4-met?lt?azol-5-?l}-N-?soprop?l-benzamida 4-(2-{3-[2-(2-fluoroet?lcarbamo?l)-et?l]-ure?do}-4-met?lt?azol-5-?l)-N-isopropilbenzamida 4-(2-{3-[2-(2 2-d? fluoro et?lcarbamo?l)-et?l]-u re ?do}-4-met?lt?azol-5-?l)- N-isopropilbenzamida N-?soprop?l-4-(4-met?l-2-{3-[2-(2 2 2-tr?fluoroet?lcarbamo?l)-et?l]-ure?do}-t?azol-5-?l-benzam?da 4-{2-[3-(2-ter-but?lcarbamo?tet?l)-ure?do]-4-met?lt?azol-5-?l}-N-ciclopropil-benzamida N-c?cloprop?l-4-(2-{3-[2-(2 2-d?fluoroet?lcarba o?l)-et?l)-ure?do}-4- met?lt?azol-5-?l)-benzam?da N-c?cloprop?l-4-(2-{3-[2-(2-fluoroet?lcarbamo?l)-et?l]-ure?do}-4-met?lt?azol-5-?l)-benzam?da N-c?cloprop?l-4-(4-met?l-2-{3-[2-(2 2 2-tr?fluoroet?lcarbamo?l)-et?l]-ure?do}-t?azol-5?l)-benzam?da 4-{2-[3-(2-ter-but?lcarbamo?let?l)-ure?do]-4-met?lt?azol-5-?l}-N-met?l-benzamida 4-(2-{3-[2-(2 2-d?fluoroet?lcarbamo?l)-et?l]-ure?do}-4-met?lt?azol-5-?l)- N-metil-benzamida N-c?cloprop?l-3-(2-{3-[2-(2,2-d?fluoroet?lcarba?no?l)-et?l]-ure?do}-4-met?lt?azol-5-?l)-benzam?da N-c?cloprop?l-3-[2-(3-{2-[1-(2-fluoroet?l)-1H-?m?dazo-4-?l]-et?l}-ure?do)- 4-m etilti azo l-5-?l]-benza mida, Éster metílico de ácido 4-(2-{3-[2-(2 2-d?fluoret?lcarbamo?l)-et?l]-ure?do}-4-met?lt?azol-5-?l)-benzo?co Ester metílico de acido 4-(2-{3-[2-(1 -?soprop?l-1 H-?m?dazol-4-?l)-et?l]-ure?do}-4-met?lt?azol-5-?l)-benzo?co, Éster metílico de ácido 4-[2-(3-{2-[1 -(2 -f I uoroet 11) - 1 H-?m?dazol-4-?l]-et?l}-ure?do)-4-met?lt?azol-5-?l]-benzo?co Éster etílico de acido 4-(2-{3-[2-(2 2-d?fluoroet?lcarbamo?l)-et?l}-ure?do}-4-met?lt?azol-5-?l)-benzo?co, Éster etílico de ácido 4-[2-(3-{2-[ 1 -(2-f I uoroetM )- H-?m?dazol-4-?l]-et?l}-ure?do)-4-met?lt?azol-5-?l]-benzo?co Ácido 4-(2-{3-[2-(2,2-d?fluoret?lcarbamo?!)-et?l]-ure?do)-4-met?lt?azol-5-?l)-benzo?co 4^ Acido 4-(2-{3-[2-(1-?soprop?l-1H-?m?dazol-4-?l)-et?l]-ure?do)-4-met?lt?azol-5-?l)-benzo?co Ácido 4-[2-(3-{2-[1-(2-fluoroet?l)-1H-?m?dazol-4-?l]-et?l}-ure?do)-4-met?lt?azol-5-?l]-benzo?co, 4-{2-[3-(2-ter-but?lcarbamo?let?l)-ure?do]-4-met?lt?azol-5-?l}-N-metox?- N-metil-benzamida 4-(2-{3-[2-(1-?soprop?l-1H-?m?dazol-4-?l)-et?l]-ure?do}-4-met?lt?azol-5-?l)-N-metox?-N-met?l-benzam?da, y 4-[2-(3-{2-[1-(2-fluoroet?l)-1H-?m?azol-4-?l]-et?l}-ure?do)-4-met?lt?azol- 5-?l}-N-metox?-N-met?l-benzam?da 9 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado 10 - El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de vías respiratorias