WO2006062224A1 - カルボキサミド誘導体 - Google Patents

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WO2006062224A1
WO2006062224A1 PCT/JP2005/022726 JP2005022726W WO2006062224A1 WO 2006062224 A1 WO2006062224 A1 WO 2006062224A1 JP 2005022726 W JP2005022726 W JP 2005022726W WO 2006062224 A1 WO2006062224 A1 WO 2006062224A1
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ethyl
amino
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PCT/JP2005/022726
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Kohji Fukatsu
Jun Kunitomo
Yasuhiko Kawano
Toshiro Yamashita
Tomoko Yamauchi
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a sodium-dependent glucose transporter containing a carboxamide derivative and useful for the prevention and treatment of diabetes, obesity, hypertension, hyperlipidemia, heart failure, diabetic cardiomyopathy, metabolic syndrome, etc. (It may be abbreviated as SGLT) and an inhibitor of glucose uptake.
  • SGLT a sodium-dependent glucose transporter containing a carboxamide derivative
  • the present invention relates to a novel carboxamide derivative useful as an SGLT inhibitor and an inhibitor of glucose uptake.
  • SGLT and glucose transporter in this specification, sometimes abbreviated as GLUT function as monosaccharide transport proteins.
  • GLUT is involved in fructose absorption and SGLT is involved in glucose absorption.
  • S GLT is known to have at least six isoforms. Among them, it has been clarified that SGLT 1 and SGLT homolog (also called SGL T4) are involved in glucose absorption Ij3 ⁇ 4 in the small intestine. Therefore, rapid glucose absorption via SGLT 1 and SGLT homologues in diabetic patients may cause postprandial hyperglycemia. Postprandial hyperglycemia not only exacerbates diabetes by causing a rapid decline in the ability to secrete insulin, but it can also cause damage to vascular endothelial cells and be a risk factor for the development of arteriosclerosis.
  • postprandial hyperglycemia may cause myocardial infarction
  • postprandial hyperglycemia has had a great adverse effect on the development of generalized diseases related to lifestyle-related diseases. Conceivable.
  • SGLT 1 and SGLT homologues suppress excessive glucose absorption through SGLT 1 and SGLT homologues, or suppression of transient rapid absorption is expected to contribute to the treatment of lifestyle-related diseases such as diabetes, obesity, and arteriosclerosis.
  • inhibitors selective to SGLT 1 and SGLT homologs can lead to therapeutics for metabolic syndrome, which is a state of accumulation such as diabetes, obesity, hyperlipidemia or hypertension induced by postprandial hyperglycemia. It is expected.
  • heteroaryl R 1 is to the substituted or unsubstituted
  • R 2 is a substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heter Roaryl
  • R 3 , R 4 , R 7 and R 8 are independently a hydrogen atom or (: ( 6 alkyl.
  • Ar 1 represents an aryl or heteroaryl group
  • Ar 2 represents an aryl, heteroaryl or aralkyl group
  • Ar 3 represents an arylene or heteroarylene group
  • X represents 0, S or N—CN
  • Y is a bond or 4 alkylene group
  • R 1 is thiazole Lumpur, Ariru, Heteroariru etc.
  • HIV integrase integrase
  • R 1, R 2 and R 4 are independently hydrogen, - 6 alkyl, etc., R 3 is a hydrogen atom or a C ⁇ - shows the 6 alkyl]
  • VLA-4 antagonists Bioorganic & Medicinnole 'Chemistry' Letters (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters), 12 ⁇ , 137, 2002).
  • An object of the present invention is to provide an SGLT inhibitor and a dalcose uptake inhibitor useful for the prevention and treatment of diabetes, obesity, hypertension, hyperlipidemia, heart failure, diabetic cardiomyopathy, metabolic syndrome and the like. To do.
  • an object of the present invention is to provide a novel carboxamide derivative useful as an SGLT inhibitor and a glucose uptake inhibitor.
  • the present inventors have found that a carboxamide derivative having a substituent containing an amide bond in the side chain has excellent SGLT inhibitory activity and dalcose uptake inhibitory activity based on its specific chemical structure. Based on these findings, the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted amino group or an optionally substituted hydroxy group
  • R 2 and R 3 are independently A hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted amino group or an optionally substituted hydroxy group,
  • R 4 is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, a substituted And X represents an optionally substituted amino group or a substituted hydroxy group, and X represents a divalent chain group having 1 to 6 atoms in the main chain.
  • SGLT inhibitor containing the compound represented by these, or its salt it may abbreviate as a compound (I) in this specification), or its prodrug.
  • a glucose uptake inhibitor comprising compound (I) or a prodrug thereof.
  • a method for inhibiting SGLT in a mammal comprising administering the compound (I) or a prodrug thereof to the mammal.
  • a method for inhibiting glucose uptake in a mammal comprising administering the compound (I) or a prodrug thereof to the mammal.
  • R lb is optionally substituted C 1 .
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted amino group or an optionally substituted hydroxy group,
  • R 4 b is 1 to 3 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, 0 WINCH 6 alkoxy group, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Shiano group Contact Yopi halogen atom Good bib ⁇ rylyl group.
  • ring A is
  • R 1 b is a 3- (1H-imidazole-1-yl) propyl group, (RS) -2-morpholino-3-phenoxypropyl group, (RS) -2- (dimethylamino) -3-phenylpropyl group or It is not a 2- (1,3-dihydro-2H-isoindole-2-yl) ethyl group.
  • the compound represented by these, or its salt (it may abbreviate as a compound (lib) in this specification).
  • substituents are 0 may be 6 alkyl group by a halogen atom, arsenic Dorokishi group, CI_ 6 alkoxy group, Okiso group, a halogen atom and C 6 - 14 aromatic hydrocarbon group (said C 6 _ i 4 Aromatic hydrocarbon group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms — 1 to 3 substituents selected from 6 alkyl groups, hydroxy groups, 6 alkoxy groups and halogen atoms A non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • C 7 _ 13 non-aromatic may be substituted by Ararukiru group heterocyclic Karupamoi Le group
  • a compound (lib) which is an alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
  • R lb is optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms C DOO 6 alkyl group, arsenate Dorokishi group, C ⁇ 6 alkoxy group, a halogen atom Contact Yopi ⁇ 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group (said C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 1 b is ⁇ alkyl group (wherein 0 I 6 alkyl group is a halogen atom, arsenic Dorokishi group, a carboxyl group, flicking 6 alkoxy group, CI_ 6 alkoxy - to 1 selected from carbonyl groups Contact Yopika Rubamoiru group 3 Optionally substituted with a substituent), C 3 ⁇ .
  • Cycloalkyl group 0 I 6 alkyl one group
  • Contact Yopi C 6 - 14 aromatic Sumyi ⁇ - hydrogen group said C i 4 aromatic hydrocarbon group be left at 1 to 3 halogen atoms Good — optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 6 alkyl groups, hydroxyl groups, ⁇ 6 alkoxy groups and halogen atoms) Good amino group
  • a medicament comprising the compound (lib) or a prodrug thereof.
  • the SGLT inhibitor opi-glucose uptake inhibitor of the present invention is useful for the prevention and treatment of diabetes, obesity, hypertension, hyperlipidemia, heart failure, diabetic cardiomyopathy, metapolitic syndrome and the like.
  • the carboxamide derivatives of the present invention are useful as SGLT inhibitors and inhibitors of glucose uptake.
  • halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine unless otherwise specified.
  • “. ⁇ 6 alkyl group” means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, petitenole, isoptyl, sec-butyl, tert-petitanol, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, It means hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylptyl, 2,2-dimethylptyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • 0 ⁇ 6 alkoxy group means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy unless otherwise specified. Meaning tert-butoxy.
  • O- 6 alkoxy monocarbonyl group means, unless otherwise specified, methoxy carbonyl reno, ethoxy carbonyl, propoxy lan reponyl, tert-butoxy carboel and the like.
  • Examples of the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 include:! .
  • Examples of the “C i. Alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropinole, petitnore, isoptinole, sec-petitinole, tert-butinole, pentinole, isopentyl, neopentyl, 1_ethylpropyl, hexyl and isohexyl. Examples include xyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
  • Examples of the “C 2 — i. Alkenyl group” include ethyl, 1-propenyl, 2-probe, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butyl, 3-butyr, 3—Methinore 2—Buteninole, 1—Pentenyl, 2—Penteninore, 3—Penteninore, 4—Penteninore, 4—Methinore 3—Penteninore, 1—Hexeninore, 3—Hexenyl, 5—Hexenyl Examples include heptul and 1-octenyl.
  • Alkynyl includes, for example, ethynyl, 1-probule, 2—propini / le, 1-butyninore, 2-petitinole, 3-petitiniole, 1-pentiniole, 2 — Pentinore, 3-Pentinore, 4-Pentinore, 1-Hexenore, 2-Hexenore, 3-Hexinore, 4-Hexinore, 5-Hexininore, 1-Heptinore, 1 -Octynyl and the like.
  • C 3 .cycloalkyl group examples include cyclopropyl, cyclopropyl, cyclopentinole, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl / le, bicyclo [2. 2. 1] heptyl, bicyclo [3. 1. 1] heptyl, bicyclo [2. 2. 2] octyl, bicyclo [3. 2. 1] octyl, bicyclo [3. 2. 2] Nonyl, bicyclo [3. 3.1] Noel, bicyclo [4.2.1] nour, bicyclo- [4.3.1] decyl, adamantyl, etc. j
  • Examples of the “cycloalkenyl group” include 2-cyclopentene 1-l-inole, 3-cyclopentene 1-l-inole, 2-cyclohexene 1-l-inole, 3-cyclohexene-l-l-yl and the like.
  • Cycloalkadienyl group examples include, for example, 2,4-cyclopentagen-1-inole, 2,4-cyclohexagen-1-inole, 2,5-cyclohexagen-1-yl, etc. Is mentioned.
  • C 6 — 14 aromatic hydrocarbon group examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like.
  • Cycloalkyl 10 to 6 alkyl group examples include cyclohexylmethyl and the like.
  • C cycloalkyl group each may be condensed with a benzene ring, such fused ring
  • examples of the group include indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • hydrocarbon group of “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 .
  • the alkynyl group may have 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Yo! Examples of such substituents include:
  • Ci-6 optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • Ci-6 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, an alkoxy group and a halogen atom C 3 .
  • a cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclohexyl, bicyclo [3.1.1] heptyl
  • C—6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 selected from alkyl group, droxy group, 6 to 6 alkoxy group and halogen atom
  • C 6 _ 1 4 aromatic hydrocarbon group (eg, phenol, naphthyl, biphenylyl) that may be present;
  • C 6 _ 14 Aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl, naphthyl) Amino group which may be mono- or di-substituted, 6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms group, human Dorokishi group, an alkoxy group, Okiso group, Ji halogen atom
  • Yopi 6 _ 1 4 aromatic hydrocarbon radical ' e.g., phenyl, naphthyl
  • a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent of (for example, tetrahydrofuryl, morpholinolinole, thiomorpholinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazur, dioxolyl, dioxolani , Dihydric mud benzofuranyl, Chiazorijeeru, Ben Zojiokisoraniru, dihydric mud benzodioxanyl O key sur, dihydric Doroi Soki quinolinyl, Te Jerusalemi mud benz ⁇ Ze Bulle, Tetorahi Dorokinoriniru, Tetorahi Doroisokino Linyl);
  • a substituent of for example, tetrahydrofuryl, morpholinolinole, thiomorpholinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazur, dioxolyl, dioxolani , Dihydric mud
  • the - 6 alkyl group is a halogen atom, arsenic Doroki group, forces Rupokishiru group, C i _ 6 alkoxy, to 1 selected from C i _ 6 alkoxy one carbonyl group and cull Pamoiru group 3 number of which may be substituted with a substituent), C 3 _ i.
  • a cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclohexyl
  • C 6 — 14 aromatic hydrocarbon group eg, phenyl, naphthyl
  • the C 6 — 14 aromatic hydrocarbon group is 1 to 3 aromatic hydrocarbon groups
  • good d _ 6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, arsenic Dorokishi group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C i _ 6 alkoxy Contact Yopi Ha port plasminogen atoms) , an aromatic Hajime Tamaki (e.g., aromatic heterocyclic group represented by R 1 described later)
  • 6 alkyl one carbonyl group e.g., Asechiru, Isobutanoiru, iso Pentanoiru
  • alkoxy - carbonyl group e.g., benzoyl
  • C 6 - 1 4 aromatic Aromatic hydrocarbon monocarbonyl group eg, benzoyl
  • halogen atoms substituted by C i _ 6 optionally alkyl group, hydroxycarboxylic group, be to 1 selected from alkoxy groups
  • Contact Yopi halogen atom substituted with 3 location substituent An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from:
  • Ci-e alkylsulfonylamino group eg, methylsulfonylamino
  • alkyl mono-polar groups eg, acetyl, isobutanol, isopentanol
  • 1 to 3 amino may be substituted by a halogen atom ⁇ I 6 alkyl group A sulfamoyl group which may be mono- or di-substituted;
  • a cycloalkyloxy group (eg, cyclohexyloxy);
  • (21) ⁇ 6 alkyl sulphonyloxy group eg, acetyloxy, tert-butylcarboninoleoxy
  • alkylthio group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylthio, ethylthio);
  • C 6 - 14 aromatic hydrocarbon Chio group e.g., phenylene thio, naphthylthio
  • non-aromatic heterocyclic ten I 6 alkylsulfamoyl group e.g., Tetorahi Dorofu (35) an alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy) j;
  • a cycloalkenyl group (eg, 1-cyclohexene-1-ynole, octahydrophenanthryl);
  • alkyl group and C 6 - 14 aromatic hydrocarbon group e.g., phenyl, naphthyl Le
  • C 6 - 14 aromatic hydrocarbon group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms ⁇
  • a good aromatic heterocyclic thio group eg, quinoxalylthio, benzimidazolylthio, oxaziazolylthio);
  • aromatic heterocyclic group “monocyclic aromatic heterocyclic group”, “fused aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group”, “substitution represented by R 1 to be described later” Examples thereof include those similar to those exemplified in the description of the “optionally substituted heterocyclic group”.
  • hydrocarbon group of “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 .
  • the cycloalkyl 16 alkyl group may have 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is They may be the same or different.
  • substituents include, for example,,
  • halogen atom a carboxyl group, one to three optionally substituted with a substituent C 2 _ 6
  • Arukeninore group e.g. selected from alkoxy Ichiriki Ruponiru groups and force Rubamoiru group, Eteyuru, 1- Purobe -Le;
  • halogen atoms optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C! -E alkyl group, a hydroxy group, an alkoxy group and a halogen atom ⁇ 7 — 1 3 aralkyl group (eg, benzyl);
  • a non-aromatic heterocyclic alkyl group optionally substituted with 1 to 3 oxo groups (eg, thiomorpholinylmethyl);
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 examples include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic silicon ring group.
  • aromatic heterocyclic group examples include 5 to 7 members containing 1 to 3 or 1 or 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. These monocyclic aromatic heterocyclic groups are bicyclic or tricyclic fused aromatic heterocyclic groups.
  • Examples of the “monocyclic aromatic heterocyclic group” include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), cenyl (eg, 2-cenyl, '3-chenyl), pyridyl (eg, 2 —Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5_pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), birazinyl (Eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2_pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4 f imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (Eg, 1-pyrazolyl, 3-
  • Examples of the “fused aromatic heterocyclic group” include quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl), isoquinolyl (eg, 3-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2 -Quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl, 6-quinoxalyl), benzofuranyl (eg, 2-benzofuranore, 3-benzofuranole), benzocheninore sequence, 2-benzozo-nore , 3-benzobenzenyl), benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), benzisoxazolyl (eg, 7-benziso'oxazolyl, 3-benzisoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzoazolyl) Benzothiazolyl), benzisothiazolyl (eg, 3-benzisothiazolyl), benz
  • non-aromatic heterocyclic group includes, for example, 1 to 3 or 1 or 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom 5 to 5 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, bicyclic or tricyclic fused non-aromatic heterocyclic group and 7- to 10-membered heterocyclic bridged ring group.
  • Examples of the “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” include tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino, '4- Piperidinyl), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimine-1yl, hexamethylene) 1-yl), oxazolidinyl (eg, oxazolidin 3-yl), thiazolidinyl '(eg, thiazolidine 3-yl, thiazolidine 2-yl), imidazolidinyl (I!), Imidazolidine 1 3 —Vilazolidinyl (eg,
  • Examples of the “fused non-aromatic heterocyclic group” include, for example, tetrahydrobenzofuranyl (eg, 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1-benzofuran-3-yl), chromenyl (eg, 4 H— Chromene 2 f, 2 H—chromene 3—yl), dihydroisoquinolinyl (eg, 1,2—dihydroisoquinoline 4-yl), tetrahydr isoquinolinyl (eg, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 4-yl), dihydraphthaluril (eg, 1,4-dihydrophthalazine 4-yl), di-oral isoindolyl (eg, 1,3-dihydro 2 2-isoindole 1- 2) —Ill), Tetrahydroquinolinyl (eg, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline, 4-yl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline 3-yl), di
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 may have 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • each substituent may be the same or different. .
  • Examples of such a substituent include the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 .
  • Examples thereof include a substituent that the cycloalkyl group may have.
  • each may be substituted.
  • Cycloalkenyl group, c 6 - 14 aromatic hydrocarbon group, c 7 - 13 have been substituted with one or two substituents selected from such ⁇ La alkyl group
  • Contact Yopi C 8 _ 13 aromatic hydrocarbon alkenyl group The amino group which may be sufficient is mentioned.
  • ⁇ G An alkyl group,.
  • the cycloalkenyl group, C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group, C 7 _ 13 Ararukiru groups and C 8 _ 13 aromatic hydrocarbon alkenyl group may be "substituted respectively represented by R 1 carbide Examples of the “hydrocarbon group” in the “hydrogen group” are listed.
  • a forceful rubamoyl group which may be mono- or di-substituted with alkyl groups (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, neopentyl);
  • C 6 14 aromatic hydrocarbon group eg, phenyl, naphthyl
  • the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 1 is, for example, C! I which may be substituted respectively.
  • I le Isopentanoyl
  • 5- or 6-membered aromatic heterocyclic groups eg furyl, chenyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, virazolyl, pyrimidinyl
  • condensed aromatic heterocyclic groups eg, indolyl
  • a hydroxy group which may be substituted with.
  • Ci An alkyl group, C 2 ; An alkenyl group, C 3 i. A cycloalkyl group,. Cycloalkenyl group, C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group, C 7 13 Ararukiru group Oyo The beauty C 8 _ 13 aromatic hydrocarbon alkenyl group "optionally substituted hydrocarbon respectively represented by R 1 Examples of the “hydrocarbon group” in the “group” may be mentioned.
  • An alkyl group An alkenyl group, Cs i. A cycloalkyl group, C 3 ⁇ . Cycloalkenyl group, C 6 14 aromatic hydrocarbon group, ⁇ 7 _ 13 Ararukiru group, C 8 _ 13 aromatic hydrocarbon alkenyl group, 0 I 6 alkyl - carbonyl group, 5- or 6-membered
  • the aromatic heterocyclic group and the condensed aromatic heterocyclic group do not have 1 at each substitutable position.- and may have 3 substituents. When the number of substituents is 2 or more, each substituent May be the same or different.
  • a C i _ 6 alkyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a halogen atom, a carboxyl group, a 6 to 6 alkoxy monocarbonyl group, and a force rubermoyl group;
  • halogen atom a carboxyl group, or an alkoxy group that may be substituted with one or two substituents selected from 6 to 6 alkoxy monocarbonyl groups;
  • C 6 alkyl monocarbonyl group eg, acetyl, isobutanol, isopentanol
  • a forceful rubamoyl group which may be mono- or di-substituted with alkyl groups (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, neopentyl);
  • amino group optionally mono- or di-substituted with an alkyl group (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, neopentyl);
  • alkyl group eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, neopentyl
  • Aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from alkyl group, carboxyl group, alkoxy monocarbonyl group and carbamoyl group (eg, furyl, chenyl, oxazolyl, Thiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl);
  • alkylsulfinyl group eg, methylsulfinyl
  • R 1 is preferably an optionally substituted hydrocarbon group.
  • the hydrocarbon group is preferably the same.
  • Alkyl group Oppi C 7 _ 13 is an aralkyl group, and it is preferable. It is an alkyl group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • substituted human Dorokishi group represented by R 4, for example, the out of exemplified as R 1 'which may be substituted arsenide Dorokishi group "include groups other than human Dorokishi group.
  • R 4 is preferably an “optionally substituted hydrocarbon group” and an “optionally substituted amino group”, more preferably “an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms”.
  • halogen atoms may be substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkyl group, a 6 alkoxy group, a cyano group or a halogen atom.
  • a bisueyl group is preferred.
  • the “ring” of the “optionally substituted ring” represented by ring A includes an aromatic hydrocarbon Non-aromatic hydrocarbon ring, aromatic heterocycle, non-aromatic heterocycle.
  • aromatic hydrocarbon ring examples include benzene, naphthalene, anne; tracene, 'phenanthrene, acenaphthylene, biphenyl and the like.
  • non-aromatic hydrocarbon ring examples include cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cycloheptane, cycloheptene, cyclohexabutadiene, indene, indane, 1, 2, 3, and 4-tetrahydraphthalene. Benzosic mouth heptane and the like.
  • aromatic heterocycle examples include, for example, a 5- to 7-membered member containing 1 to 3 or 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring atom.
  • aromatic heterocycles examples include monocyclic aromatic heterocycles and bicyclic or tricyclic fused aromatic heterocycles.
  • Examples of the “monocyclic aromatic heterocycle” include furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazonore, genus xazonore, isoxoxazonole, oxaziazol.
  • fused aromatic heterocycle examples include, for example, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, benzofuran, benzothiophene, benzoxazol / re, benzisoxazole, benzothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, Benzimidazole, benzotriazole, indol, isoindole, 1 H-indazole, purine, 4 H-quinolidine, phthalazine, naphthyridine, cinnoline, carbazole, j8-carboline, phenanthridine, acridine, phenazine, bunothiazine, phenoxazine Pyrrolovirazine (eg, 1 H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine), imidazopyridine (eg, 1 H-imidazo [4,5-b] pyridine, 1 H-imidazo [4,5-
  • non-aromatic heterocycle examples include 5 to 7 members containing 1 to 3 or 1 or 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. And monocyclic non-aromatic heterocycles, bicyclic or tricyclic fused non-aromatic heterocycles and 7- to 10-membered hetero-bridged rings.
  • Examples of the “monocyclic non-aromatic heterocycle” include pyrrolidine, imidazoline, pyrazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, hexamethyleneimine, imidazolidine, virazolidine, dioxol, dioxolan, dihydrooxadiazole ( E.g., 4,5-dihydro-1,2,2,4-oxadiazole), oxazolidin (e.g., 1,3 oxazolidin), tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, dioxazole, oxazolidine, oxadiazoline, thiazolidine, thiazolidine And dithiazole.
  • pyrrolidine imidazoline, pyrazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, hexamethyleneimine, imidazolidine, virazolidine, dioxol, dioxolan, dihydr
  • Condensed non-aromatic heterocycle includes, for example, tetrahydrobenzofuran (eg,
  • heterobridged ring examples include quinutaridin, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, and the like.
  • the “ring” of the “optionally substituted ring” represented by ring A is preferably a 5-membered aromatic heterocycle, more preferably furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazonole, thiazole, oxazonole, iso Oxazonole, oxaziazole (eg, 1,2,4 monooxadiazole, 1,3,4-oxadiazol), thiadiazole (eg, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), Triazole (eg, 1, 2, 4 triazole, 1, 2, 3—Triazol E). Among them, pyrazole, oxazole and oxadiazole
  • aromatic hydrocarbon ring and the aromatic heterocyclic ring exemplified as the “ring” of the “optionally substituted ring” represented by ring A are 1 to 3, preferably 1 to 2, at substitutable positions. In the case where the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Examples of such a substituent include C 3 exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 .
  • Examples include a substituent obtained by removing an oxo group from a substituent that the cycloalkyl group may have.
  • non-aromatic hydrocarbon ring and non-aromatic heterocyclic ring exemplified as the “ring” of the “optionally substituted ring” represented by ring A are 1 to 5, preferably 1 to 3 at substitutable positions. May be substituted, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Examples of such a substituent include the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 .
  • Examples thereof include a substituent that the cycloalkyl group may have.
  • one of the 6 alkylene or C 2 _ 6 alkenylene group CH 2 - is - O-, position to be substituted on one NH- or a S-, said alkylene group or ⁇ A It may be either at the end of the lukenylene group or in the chain.
  • the - 6 alkylene group and C 2 - 6 alkenylene group, to 1 to a substitutable positions may have three substituents, and when the number of the substituents is 2 or more, each location substituent May be the same or different.
  • Examples of such a substituent include the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 .
  • the substituent etc. which an alkyl group etc. may have are mentioned.
  • X is preferably an ethylene group.
  • Compound (I) is preferably of the formula
  • ring Aa represents an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle
  • R la may be substituted.
  • R 2 a is a hydrogen atom and may be substituted. 13 Ararukiru group, - an alkyl group or an optionally substituted C 7
  • R 3 and R 4 are as defined above,
  • X a represents an optionally substituted ethylene group. Or a salt thereof (in this specification, it may be abbreviated as compound (II)).
  • R 1 a represented by “optionally substituted” .
  • alkyl group examples include those exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 .
  • C 1. Alkyl-group may have 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, May be the same or different.
  • Examples of such a substituent include the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 .
  • the alkyl group has Substituents that may be included.
  • the substituent is preferably
  • (iii) 1 to 3 may be substituted with a halogen atom ⁇ DOO 6 alkyl group, arsenate Dorokishi group, an alkoxy group, Okiso group, a halogen atom Contact Yopi C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group (e.g., phenyl, naphthyl) (wherein C 6 - 14 aromatic hydrocarbon group 1 to 3 halogen atoms in Ji may be substituted alkyl groups, human Dorokishi group C i _ 6 alkoxy Contact Yopi Ha port Gen A non-aromatic heterocyclic group (preferably morpholinyl, thiomorpholinyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from 1 to 3 substituents selected from atoms , Pyrrolidinyl, tetrahydrofurfuryl, piperidinyl, piperazur, benzodioxanyl dihydrobenzobenzoxur, dihydroisoquinolinyl,
  • Ci-e alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxyl group,
  • C 6 alkyl group (the - 6 alkyl group is a halogen atom, arsenic Dorokishi group, forces Rupokishiru group, 6 alkoxy group, C ⁇ 6 alkoxy - to 1 selected from carbonyl groups Contact Yopi Cal Pamoiru group 3 may be substituted with a substituent), C 3 _ 10 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclohexyl), alkyl one carbonyl group (e.g., Asechiru, Isoputanoiru, Isopentanoiru) and C 6 - 14 aromatic hydrocarbon hydrogen group (e.g., off, naphthyl) (wherein C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group 1 to 3 substituents which may be alkyl groups with a halogen atom, human de proxy groups, C ⁇ e alkoxy group and An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from:
  • a C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, Human Dorokishi group, 6 alkoxy group, a halogen atom and C 6 - 14 aromatic hydrocarbon, group (e.g., phenyl, naphthyl) (wherein C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group is substituted with from 1 pieces Ha androgenic atoms it may be - 6 alkyl group, hydroxy group, 1 to 3 atoms selected from to 1 selected from C doctor 6 alkoxy group Contact Yopi Ha port gen atoms may be substituted with 1-3 substituents) Aromatic heterocyclic groups which may be substituted with a substituent of (for example, phenyl, furyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, etc .; indolyl, Benzofuranyl, benzocenyl,
  • a non-aromatic heterocyclic rubamoyl group eg, piperidinylcarbamoyl
  • a C 7 — 13 7 aralkyl group eg, benzyl, phenethyl, phenylpropyl
  • the "C 7 - 13 ⁇ La alkyl group” optionally has 1 to 5 at substitutable positions, preferably may have 1 to 3 substituents, when the number of substituents is 2 or more, each The substituents may be the same or different. Further, these substituents may be substituted on any of the aromatic hydrocarbon group Contact Yopi alkyl group constituting the "C 7 _ 13 Ararukiru group".
  • Examples of such a substituent include C 3 _i exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 . Examples thereof include a substituent that the cycloalkyl group may have.
  • the substituent is preferably
  • halogen atoms may be substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group and a halogen atom C 7 — 13
  • An aralkyl group preferably benzyl
  • substituents which may be alkyl groups with a halogen atom, arsenic Dorokishi group, 0 6 alkoxy group, a halogen atom
  • substituents which may be alkyl groups with a halogen atom, arsenic Dorokishi group, 0 6 alkoxy group, a halogen atom
  • Contact Yopi C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group e.g., phenyl, naphthyl
  • the C 6 14 aromatic hydrocarbon group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms. From a 6 to 6 alkyl group, a hydroxyl group, a C ⁇ alkoxy group, and a halogen atom.
  • Aromatic heterocyclic groups optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 1 to 3 substituents selected (eg, phenyl, furyl, oxazolyl, thiazolyl) , Pyrazolyl, pyridyl, pyrajyl, imidazolyl, isoxazolyl and other monocyclic aromatic heterocyclic groups; indolyl, benzofuranyl, benzocenyl, pyropyridinyl, quinolinyl, benzimimi Zoriru, benzotriazolyl, fused aromatic heterocyclic groups such Indazoriru)
  • substituents selected from 1 to 3 substituents selected (eg, phenyl, furyl, oxazolyl, thiazolyl) , Pyrazolyl, pyridyl, pyrajyl, imidazolyl, isoxazolyl and other monocyclic aromatic heterocyclic groups; indolyl, benzo
  • R optionally substituted amino group and “substituted Moyoihi Dorokishi group” represented by 1 a, those exemplified as each of the R 1 are found using. .
  • R 1 a is preferably “optionally substituted C 1.
  • Alkyl group or “optionally substituted C 7 — 13 aralkyl group”, and more preferably “optionally substituted”.
  • Alkyl group is preferably
  • (iii) 1 to may be substituted by 3 halogen atoms - 6 alkyl group, arsenate Dorokishi group, ⁇ I 6 alkoxy group, Okiso group, a halogen atom and C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group (e.g., phenyl, naphthyl) (wherein C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group 1 to 3 substituents which may be alkyl groups with a halogen atom, arsenic Dorokishi group, a C!
  • a non-aromatic heterocyclic group (preferably morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from 1 to 3 substituents selected from , Tetrahydrodrofryl, Piberidyl, Piperazinyl, Benzodioxolanil, Dihydrobenzobenzoxur, Dihydroisoquinolinyl, Tetrahydrodrobenza Zebul, Jerusalemi Dorokinori cycloalkenyl, 'Tetorahi Doroi Soki quinolinyl)
  • 1 to 3 substituents selected from , Tetrahydrodrofryl, Piberidyl, Piperazinyl, Benzodioxolanil, Dihydrobenzobenzoxur, Dihydroisoquinolinyl, Tetrahydrodrobenza Zebul, Jerusalemi Dorokinori cycloalkenyl, 'Tetorah
  • alkyl groups (said C 6 alkyl group is a halogen atom, arsenic Dorokishi group, forces Rupokishiru group, CI_ 6 alkoxy group, C! to 1 selected from -e alkoxy one carbonyl group
  • Contact Yopi Cal Bamoiru group 3 may be substituted with a substituent
  • C 3 _ 10 cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, cyclohexyl
  • ⁇ ⁇ alkyl —Carboel groups eg, acetyl, isoptanol, isopentanoyl
  • aromatic hydrocarbon group e.g., phenyl, naphthyl
  • An optionally substituted amino group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from 1 to 3 substituents selected from a roxy group, an alkoxy group and a halogen atom;
  • substituents which may be alkyl groups with a halogen atom, arsenic Dorokishi group, an alkoxy group, a halogen atom and C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group (eg, off, naphthyl)
  • the C 6 14 Aromatic hydrocarbon group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms ⁇ ⁇ 6 Alkyl group, Hydroxy group, C 6 Alkoxy group 1 to 3 selected from halogen atoms
  • An aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, chenyl, furyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, Monocyclic aromatic heterocyclic groups such as pyrajur, imidazolyl, isoxazolyl; indolinole, benzofuran / re, benzocenylole, pyropyridinole, quinolinyl, benzy Conden
  • C 7 _ 13 Ararukiru group e.g., benzyl, phenethyl, phenylpropyl
  • a heterocyclic force Rubamoiru group e.g, Piperijinirukaru Roh Moinore
  • a ⁇ alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • the “optionally substituted C 7 — 13 aralkyl group” is preferably
  • Aromatic hydrocarbon group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms Alkyl group, hydroxyl group, — 1 to 3 substituents selected from 6 alkoxy groups and haguchi atom
  • Aromatic hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (for example, chenyl, furyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyradyl, Monocyclic aromatic heterocyclic groups such as imidazolyl and isoxazolyl; condensed aromatic heterocycles such as indolinole, benzofuranyl, benzocenylole, pyro
  • non-aromatic heterocyclic group (preferably morpholinyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from 1 to 3 substituents selected from halogen atoms , Thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidinyl, piperazur, benzodioxanil, dihydrobenzobenzoxur, dihydroisoquinolinole, tetrahydrobenzazepiel, Jerusalemi Dorokinoriniru, Tetorahi Doroi Soki quinolinyl) and
  • Ci-s alkoxy group which is a C 7 — 13 aralkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
  • R 2 represented by a "optionally substituted Ci i. Alkyl group” include and “may be substituted. 7 _ 13 Ararukiru group", for example, as illustrated each said R 1 a Things.
  • R 2 a is preferably a hydrogen atom or optionally substituted.
  • An alkyl group more preferably a hydrogen atom.
  • the “5-membered aromatic heterocycle” of the “optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle” represented by ring A a may have 1 to 2 substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
  • substituents for example, C 3 — i exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 .
  • examples include a substituent obtained by removing an oxo group from a substituent that the cycloalkyl group may have.
  • the “ethylene group” in the “optionally substituted ethylene group represented by Xa” is It may have 1 to 3 substituents at replaceable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. 3 ⁇ 4 As such substituents, eg, C 1 exemplified as the "hydrocarbon group" of the "optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1. The substituent etc. which an alkyl group etc. may have are mentioned. -
  • X a is preferably an ethylene group.
  • compound (II) include the following compounds.
  • (V) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms — 6-alkyl group, which may be mono- or di-substituted rubamoyloxy group,
  • C ⁇ 6 alkyl group (the alkyl group is substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an alkoxy group and a ruberamoyl group) Also good), C 3 ⁇ .
  • a cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclohexyl
  • a 6- alkyl primary group eg, acetyl, isobutanol, isopentanoyl
  • C 6 — 14 aromatic hydrocarbon group eg, phenyl, naphthyl
  • the c 6 14 aromatic hydrocarbon group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, C i — 6 alkyl / group
  • An amino group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, an alkoxy group, and a halogen atom;
  • 1 to 3 may be substituted with a halogen atom ⁇ DOO 6 alkyl group, arsenate Dorokishi group, 0 WINCH 6 alkoxy group, a halogen atom Contact Yopi ⁇ 6 _ 1 4 aromatic hydrocarbon group (eg , off, naphthyl) (wherein C 6 - 1 4 aromatic hydrocarbon group 1 to 3 halogen atoms which may be substituted d 6 alkyl group, arsenate Dorokishi groups, C physician 6 alkoxy group Contact Yopi
  • An aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms) (eg, phenyl, furyl, Monocyclic aromatic bicyclic groups such as oxazolyl, thiazolyl, pyrazol, pyridyl, pyrajur, imidazolyl, and isoxazolyl; in
  • Non-aromatic heterocyclic rubamoyl group eg, piperidinyl carbamoinole
  • C 7 _ 1 3 aralkyl group eg, benzyl, phenethyl, phenylpropyl
  • One to three may be substituted with a substituent ⁇ I 6 alkyl group selected from; or
  • (vi) may be substituted with 1 to 3 halogen atoms ⁇ alkyl group, hydroxyl group, — 6 alkoxy group or 1 to 3 substituents selected from halogen atoms; C 7 — 13 7 Aralkyl group (preferably benzyl),
  • 1 to 3 may be substituted with a halogen atom ⁇ DOO 6 alkyl group, arsenate Dorokishi group, ⁇ 6 alkoxy group, a halogen atom and C 6 14 aromatic hydrocarbon group (e.g., phenyl, naphthyl)
  • the C 6 — 14 aromatic hydrocarbon group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkyl group, a hydroxyl group, a 6 to 6 alkoxy group and a 1 to 1 selected from a halogen atom.
  • An aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group (e.g., optionally substituted with 3 substituents) (eg, phenyl, furyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, Monocyclic aromatic bicyclic groups such as pyrajur, imidazolyl and isoxazolyl; indolyl, benzofuranyl, benzocenyl, pyropyridinyl, quinolinyl, benzy Condensed aromatic heterocyclic groups such as midazolyl, benzotriazolyl, and indazolyl),.
  • substituents selected from the group (e.g., optionally substituted with 3 substituents) (eg, phenyl, furyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, Monocyclic aromatic bicyclic groups such as pyrajur, imidazolyl
  • halogen atoms which may be substituted alkyl group, human Dorokishi group, an alkoxy group, Okiso group, a halogen atom
  • Contact Yopi C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group eg, full sulfonyl , naphthyl
  • C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group selected from the C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group 1 to 3 substituents C ⁇ e alkyl group optionally substituted by a halogen atom, hydroxycarboxylic group, CI- 6 alkoxy group and a halogen atom
  • a non-aromatic heterocyclic group preferably morpholinyl, thiomorpholyl, pyrrolidinyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 1 to 3 substituents
  • R 2 a is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkyl group, an alkoxy group, a cyano group, and a bifuranyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom;
  • X a is an ethylene group
  • R lb is optionally substituted C.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted amino group or an optionally substituted hydroxy group,
  • R 4 b is one to three halogen atoms may be substituted ⁇ 6 alkyl group, A biphenylyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group, a cyano group and a halogen atom.
  • R 1 b is a 3- (1H-imidazole-1-yl) propyl group, (RS) -2-morpholino-3-phenoxypropyl group, (RS) -2- (dimethylamino) -3-phenylpropyl group or It is not a 2- (1,3-dihydro-2H-isoindole-2-yl) ethyl group. ] Or a salt thereof.
  • Alkyl group represented by R lb includes the above-mentioned
  • R 4 b is “substituted with 1 to 3 substituents selected from 6 alkyl groups, alkoxy groups, cyano groups and halogen atoms, which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • substituents selected from 6 alkyl groups, alkoxy groups, cyano groups and halogen atoms, which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • Examples of the “biphenylyl group that may be used” include those exemplified as the aforementioned R 4 .
  • (iii) 1 to may be substituted by 3 halogen atoms - 6 alkyl group, arsenate Dorokishi group, C ⁇ e alkoxy group, Okiso group, a halogen atom Contact Yopi C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group
  • the C 6 _i 4 aromatic hydrocarbon group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and may be substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkyl group, a hydroxy group, a ⁇ 6 alkoxy group, and a halogen atom.
  • a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents (which may be substituted with a group) (preferably Or morpholinyl),
  • a halogen atom and one to three still at location based conversion which may be optionally ⁇ 6 alkoxy group selected from human Dorokishi group,
  • Cycloalkyl group an alkyl one carbonyl group and C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group (said C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group 1 to 3 substituents C ⁇ e alkyl group optionally substituted by a halogen atom
  • An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, an alkoxy group and a halogen atom;
  • substituents which may be alkyl groups with a halogen atom, arsenic Dorokishi group, an alkoxy group, a halogen atom
  • substituents which may be alkyl groups with a halogen atom, arsenic Dorokishi group, an alkoxy group, a halogen atom
  • Contact Yopi ⁇ 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group said C 6 _ 14 aromatic hydrocarbons hydrogen group one to three optionally substituted ⁇ I 6 alkyl group by a halogen atom, arsenic Dorokishi group, optionally substituted with 1-3 substituents to 1 selected from alkoxy groups
  • Contact Yopi halogen atom Selected from the group consisting of 1 or 3 substituents, preferably an aromatic heterocyclic group (preferably Benzofurer, benzimidazolyl) and
  • C 7 _ 13 non-aromatic may be substituted by Ararukiru group heterocyclic Karupamoi Le group
  • a compound (lib) which is an optionally substituted 6- alkyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • R lb is 1 to 3 may be substituted with a halogen atom ⁇ I 6 alkyl group, arsenate Dorokishi group, an alkoxy group, a halogen atom and C 6 - 14 aromatic hydrocarbon Group (wherein C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group 1 to 3 halogen atoms substituted .- may CI- 6 alkyl group: human Dorokishi group, ⁇ 6 alkoxy and halogeno; selected from emissions atoms Selected from 1 to 3 substituents which may be substituted with 1 or 3 substituents, preferably a condensed aromatic heterocyclic group which may be substituted with 3 substituents (preferably benzoflael, benzimidazolyl). a substituted ⁇ 6 alkyl group compound (lib).
  • Ring A is my '
  • R 1 b 6 alkyl group (the C 6 alkyl group is a halogen atom, arsenic Dorokishi group, a carboxyl group, CI_ 6 alkoxy group, ⁇ 6 alkoxy - substituted by 1 to selected from the group Contact Yopika Rubamoiru group 3 substituents C 3 — 1Q cycloalkyl group, 0 6 alkyl-carbonyl group, C 6 14 aromatic hydrocarbon group (the C 6 — 14 aromatic hydrocarbon group is 1 to 3 halogen atoms)
  • a compound (lib) which is a 0 6 alkyl group substituted with an amino group which may be mono- or di-substituted.
  • Example 165 3-[2-[(4-biphenylylcarbonyl) amino] ethyl] -N-[(3-phenyl-1-benzofuran-2-yl) methyl] -1, 2,4-Oxadiazol-5-carboxamide (Example 166), ⁇
  • the salt is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • examples thereof include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; aluminum salts; ammonium salts and the like. .
  • the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, Pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], t ⁇ rt-butylamine, cyclohexylamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N, N, azi And salts with benzylethylenediamine and the like.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salt with basic amino acid examples include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • salts with inorganic acids and salts with organic acids are preferred, and hydrochloric acid salts, trifluoroacetate salts, fumarate salts and the like are more preferred.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in the living body, that is, it is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. It is a compound that changes to compound (I) due to hydrolysis caused by gastric acid or the like.
  • the prodrugs of compound (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, aranylated, Minocarbonylation, (5-methyl ⁇ 2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, piperoxymethylation, tert-butylation Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloyl , Succinylated, fumarylated, aranylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); the carboxyl group of compound (I) is Este
  • prodrugs of compound (I) can be used under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, 163 pp. It may be changed to compound (I).
  • the compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, “C, 35 S, 12 25 I, etc.).
  • an isotope eg, 3 H, “C, 35 S, 12 25 I, etc.
  • the compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
  • Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter simply abbreviated as the compound of the present invention) has low toxicity and is used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier to form a pharmaceutical composition. Therefore, it can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases described below for mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, tusks, horses, peta, monkeys, etc.). Can do.
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances conventionally used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; liquid preparations It is formulated as a solvent, solubilizer, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent, etc. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used. '
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, modified starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydrogypinopropyloserose, canoleboxymethylenorescenellose sodium, arabago , Pullulan, light anhydrous caustic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate and the like.
  • Suitable examples of lubricants include magnesium stearate, calcium stearate Um, talc, colloidal silica, etc.
  • Suitable examples of binders include arsenic starch, sucrose, gelatin, arabic gum, methinoresenololose, canoleboxymethinoresenorelose, canolepoxymethinoresenorelose sodium, crystalline cellulose, sucrose , D-mannitol, trehalose, dextrin, punoleran, hydroxypropinolese. Norellose, hydroxypropi / remethinole cellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • disintegrants include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, canoleboxymethylenorecenorose canoleum, croscanolemellose sodium, sodium carboxymethylstarch, light anhydrous key acid And low substituted hydroxypropyl pill cellulose.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycolate, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, cereal oil and cottonseed oil.
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, Examples include sodium salicylate and sodium acetate.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Hydrophilic polymers such as anorecanol, polyburpyrrolidone, canolepoxymethyl senorelose sodium, methino leseno relose, hydroxy methino leseno relose, hydroxiche chineno cellulose, hydroxypropyl cellulose; polysorbates, Examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • Hydrophilic polymers such as anorecanol, polyburpyrrolidon
  • the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
  • buffer solutions such as phosphates, acetates, carbonates and citrates.
  • Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include p-oxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, solhi, and acid.
  • the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • Suitable examples of colorants include water-soluble edible tar pigments (eg, edible pigments such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, and edible blue No. 1 Oppi 2), water insoluble Lake pigments (eg, aluminum salts of the aforementioned water-soluble edible tar pigments), natural pigments (eg, j3-carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
  • water-soluble edible tar pigments eg, edible pigments such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, and edible blue No. 1 Oppi 2
  • water insoluble Lake pigments eg, aluminum salts of the aforementioned water-soluble edible tar pigments
  • natural pigments eg, j3-carotene, chlorophyll, bengara
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sublingual tablets and oral disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, lozenges, and syrups.
  • compositions may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the pharmaceutical technical field, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • an oral preparation When producing an oral preparation, it may be coated for the purpose of taste masking, enteric solubility or sustainability, if necessary.
  • coating base used for coating examples include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base, and the like.
  • sucrose is used, talc, precipitated calcium carbonate, One or more kinds selected from gelatin, gum arabic, pullulan, carnaparou and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropinoremethinoresenorelose, hydroxychetinoresenorelose, and methylhydroxetylcellulose; Synthetic polymers such as tarjetylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohmfarma Co., Ltd.], polybululpyrrolidone, and polysaccharides such as pullulan.
  • cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropinoremethinoresenorelose, hydroxychetinoresenorelose, and methylhydroxetylcellulose
  • Synthetic polymers such as tarjetylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohmfarma Co., Ltd.], polybululpyrrolidone, and polysaccharides such as pull
  • Enteric film coating bases include, for example, cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylenololose phthalate, hydroxypropinoremethylenoresenololose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymers L [Eudragit L (trade name), ROHM BALMA, Inc.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-300 D5 5 (trade name), ROHM FALMA, Inc.], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Acrylic acid polymers such as Rohmfarma Co .; natural products such as shellac.
  • cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylenololose phthalate, hydroxypropinoremethylenoresenololose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • sustained-release film coating bases include cellulose-based polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Farma), ethyl acrylate methacrylic acid Examples thereof include acrylic acid-based polymers such as acid methyl copolymer suspensions [Eudragit NE (trade name), Rohmfarma Co., Ltd.].
  • Two or more of the coating bases described above may be mixed and used in an appropriate ratio. Further, a light shielding agent such as titanium oxide or iron sesquioxide may be used for coating.
  • the compound of the present invention has an excellent SGLT inhibitory action.
  • SGLT 1, SGLT 2, SGLT homologue, etc. can be fisted as SGLT.
  • the compound of the present invention has a selective inhibitory action on SGLT 1 and SGLT homologues.
  • the compound of the present invention has an excellent glucose uptake inhibitory action, specifically, an inhibitory action of glucose uptake in the small intestine.
  • the compound of the present invention has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), low side effects, and mammals (eg, humans, horses, innu , Cats, monkeys, mice, rats, etc., especially humans) can be used as SGLT inhibitors and glucose uptake inhibitors.
  • low toxicity eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity
  • mammals eg, humans, horses, innu , Cats, monkeys, mice, rats, etc., especially humans
  • the compound of the present invention can be used for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational glucosuria), obesity, hypertension, dyslipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterol). It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for heart failure, diabetic cardiomyopathy, metabolic syndrome, etc.
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational glucosuria
  • obesity eg, hypertension
  • dyslipidemia eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterol
  • It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for heart failure, diabetic cardiomyopathy, metabolic syndrome, etc.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 1 26 mg / d 1 or more, 75 g trans glucose tolerance test (75 gOGT T), 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) ) Is 20 Omg / d 1 or higher, and the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) at any time is 20 OnigZd 1 or higher.
  • “Fasting blood glucose level (glucose concentration in vein plasma) is less than 11 Omg / d 1 or 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT).
  • 2 hour value A state where (the glucose concentration in venous plasma) is less than 14 OmgZd 1 ”(normal type) is not called“ boundary type ”.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (darcose concentration in venous plasma) of 1 26 mg / d 1 or more, and a 75 g trans glucose tolerance test 2 hour value (venous plasma In this state, the glucose concentration in the sample is 20 OmgZd 1 or more.
  • glucose intolerance is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / d 1 and a 75-g trans glucose load test 2 hour value ( In this state, the glucose concentration in the venous plasma is 140 mgZdl or more and less than 20 OmgZd1. Furthermore, according to ADA reports, on an empty stomach A state in which the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 1 1 O mg / d 1 or more and 1 2 6 mg, less than dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose).
  • the IFG (Impaired Fasting Glucose) has a 75-g trans glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) of less than 140 mg Z d 1 A state is called IFG (Impaired Fasting Glycemia).
  • the compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, glucose intolerance, IFGE (Impaired Fasting Glucose) and IFFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above new criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent the progression from borderline type, hypoglycemic dysfunction, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
  • the compound of the present invention can be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg, respiratory infection] , Urinary tract infection, digestive organ infection, skin soft tissue infection, lower limb infection), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder], osteoporosis, cachexia ( Examples: Cancer cachexia, Tuberculosis cachex, Diabetic cachexia, Hematological cachexia, Endogenous cachexia, Infectious cachexia or Acquired immunodeficiency syndrome cachexia), Fatty liver , Polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal disease), muscular dystrophy, myocardial infarction,
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc.
  • the dose is usually about 0.0. 1 to: 10 O mg / kg body weight, preferably 0.05 to 30 mg _ kg body weight, more preferably 0.1 to 1 O mg kg body weight, this amount once a day It is desirable to administer 3 times.
  • the compound of the present invention is used for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound, for example, therapeutic agent for diabetes, therapeutic agent for diabetic complications, antihyperlipidemic agent, antihypertensive agent, antiobesity agent, It can be used in combination with drugs such as drugs and antithrombotic drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
  • drugs such as drugs and antithrombotic drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug include respective active ingredients.
  • It may be administered as two types of formulations, or as a single formulation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • an insulin preparation eg, an animal insulin preparation extracted from sushi and pork spleen; a human insulin preparation genetically engineered using Escherichia coli or yeast; insulin zinc; protamine Insulin lead; fragments or derivatives of insulin (eg, INS-1), oral insulin preparations, insulin sensitizers (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (Preferably maleate), Reglixane (JTT-501), Netoglitazone (MCC-555), DRF-2593, KRP-297, R-119702, Rivoglitazone (CS- 011), FK—614, W099Z58510 (for example, (E) -4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-thio) Xazolylmethoxy) benzyloxymino] -4-phenylbutyric acid), W001 / 38325.—
  • insulin sensitizers eg, piogli
  • therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, Tolu Restastat, Eno Norrestat, Zenarestat, Zonolerestat, Minarere.—Stat, Fidarestat, CT— 1 1 2, Ranirestat (AS—3201), Neurotrophic factors and their increasing drugs (eg, NGF, NT—) 3, BDNF, WO 0 1 /
  • aldose reductase inhibitors eg, Tolu Restastat, Eno Norrestat, Zenarestat, Zonolerestat, Minarere.—Stat, Fidarestat, CT— 1 1 2, Ranirestat (AS—3201), Neurotrophic factors and their increasing drugs (eg, NGF, NT—) 3, BDNF, WO 0 1 /
  • Neurotrophin production / secretion enhancer eg 4— (4 monoclonal phenyl) 1 2- (2-methyl-1.monoimidazolyl) 1-5— [3- (2-methylphenoxy) propyl] Oxazole)
  • nerve regeneration-promoting drugs eg Y-1
  • PKC inhibitors eg, ruboxistaurin mesylate; LY—33 3 53 1
  • AGE inhibitors eg, ALT946, pimagedin, viratoxatin, N-phenacylthiazolium promide (ALT766)
  • ALT-711 e.g. EX0-226, pyridoline (Pyridorin), pyridoxamine
  • active oxygen scavengers eg, thioctic acid
  • cerebral vasodilators eg, thiaprid, mexiletine
  • somatostatin receptor agonists Eg, BIM23190
  • ASK-1 apoptotic SIGNA regulatory kinase-1
  • Antihyperlipidemic agents include, for example, statin compounds (eg, brapastatin, sympastatin, ronocstatin, attorpastatin, funolevastatin, itapasatin, rospastatin, pitapastatin or salts thereof (eg, sodium salt, strength lucumum) Salt))), a squalene synthase inhibitor (eg, a compound described in W097 / 10224, for example, N — [[(3 R, 5 S) — 1— (3-acetoxy-1,2,2-dimethylpropyl) 7—Black mouth 5— (2,3—Dimethoxyphenyl) 1 2—oxo 1, 2, 3, 5—tetrahydro 4,4,1 benzoxazepine 3—yl] acetyl] piperidine 4-acetic acid), fibrate compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofiprate), ACAT inhibitor (eg,
  • antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan) Silexetyl, Mouth Sultan, Eprosartan, Valsartan, Telmisartan, .-Ilbesartan, Tasosartan, 1 1 [[2, 1 (2, 5-Dihydr Draw 5—; 3 ⁇ 4 Xo 4 H-1, 2, 4, 1 Oxadiazole 1— Le) Bihue Nilu 4—Il] Mechi
  • angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril
  • angiotensin II antagonists eg, candesartan
  • Silexetyl Mouth Sultan
  • Eprosartan Valsartan
  • Telmisartan Telmisartan
  • .-Ilbesartan Tasosartan
  • 1 1 [
  • Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphépramon, dexan phetamine, mazindonore, phenisolepropano / leamine, clobenzolex; MCH Receptor antagonists (eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in W001 / 82925 and W001 / 87834); neuropeptide Y antagonists (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonists (eg, SR-141716, SR-147778); Ghrelin antagonists; 11-Hydrocysteloid dodehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498)), knee lipase inhibitors (eg, orlistat, ATL-962), 3agonist ( Example: AJ-9677, AZ40140), Acetyl CoA carboxylase
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theopromine), thiazide preparations (eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, Bentyl hydrochloride thiazide, penflutide, polythiazide, methiclotiazide), anti-aldosterone preparation (eg, spironolactone, triamterene), carbonic anhydrase inhibitor (eg, acetazolamide), chlorbennovasulfone amide type (eg, riolidon) , Mefluside, indamide), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piletad, pumetanide, furosemide.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine,
  • Antithrombotic agents include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin power Lucium, dalteparin sodium, etc., ⁇ rufaline.- (eg, ⁇ rufaline potassium), antithrombin drugs (eg, argatroban), thrombolytic agents (eg, urokinase; ), tisokinase (tisokinase) Arutepurase (alteplase), Natepuraze (Nateplase), Monte Puraze (Montepl ase), pamiteplase (pamiteplase)), platelet aggregation inhibitors (e.g., hydrochloric tick b Pidgin (Ticlopidine hYDROCHLORIDE), cilostazol cilostazol), Ikosapen Ethyl oxalate, berapros! Um (beraprost sodium), sarpogrelate hydrochlor
  • Compound (I) can be produced according to a method known per se, for example, the method for producing compound ( ⁇ ) described in detail below or a method analogous thereto.
  • Compound (II) can be produced according to the method shown in Reaction Scheme 1 below or a method analogous thereto.
  • Compounds (III), (V) and (IX) used for the production of compound (II) can be easily obtained as commercial products and can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. it can.
  • Each symbol in Reaction Formula 1 has the same meaning as described above unless otherwise specified.
  • Each raw material compound used for the production of compound (II) may form a salt, and examples of the salt include the same salts as those in compound (I).
  • solvents include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol and the like.
  • ethers examples include jetyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, and the like.
  • hydrocarbons examples include benzene, toluene, xylene, cyclohexane, hexane, and the like.
  • amides include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl. Tylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, etc. are used. .- “Halogenated hydrocarbons” include, for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • nitriles for example, acetonitrile, propionitrile and the like are used.
  • ketones for example, acetone, ethylmethylketone and the like are used.
  • esters examples include ethyl acetate.
  • Examples of the “sulfoxides” include dimethyl sulfoxide.
  • Examples of the “organic acids” include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • Examples of “mineral acids” include hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • Lewis acids include boron trichloride and boron tribromide.
  • organic bases for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide and the like are used.
  • Examples of the “basic salts” include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, “sodium acetate, ammonium acetate”.
  • aromatic amines examples include pyridine and lutidine.
  • tertiary amines examples include triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N_dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, etc. are used.
  • alkali metal hydrides for example, sodium hydride, hydrogenation power lithium and the like are used.
  • metal amides examples include sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide and the like.
  • alkyl metals examples include butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium and the like.
  • ferrous lithium is used as the “aryl metal”.
  • metal alkoxides examples include sodium methoxide, sodium ketoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, and the like.
  • R a represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 4 a represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or a substituted hydroxy group.
  • R a As the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R a, for example, the R What was illustrated as 1 is mentioned. ,
  • R 4 Represented by R 4 a "optionally substituted hydrocarbon group", “optionally substituted heterocyclic group” and “substituted human Dorokishi group", those shown examples of the R 4 Each is listed.
  • Compound (IV) can be produced by subjecting compound (III) to a deprotection reaction.
  • This reaction can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition (1999), “Protection for the Amino Group J”, or a method analogous thereto.
  • Reactions include, for example, acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenol hydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetraptyl ammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halides (eg, trimethylsilyl iodide).
  • the compound (VI) is produced by reacting the compound (IV) with the compound (V) or a reactive derivative thereof. can do.
  • Examples of reactive derivatives of compound (V) include acid halides (eg, acid chlorides, acid bromides), acid amides (eg, acid amides with pyrazole, imidazole, benzotriazole, etc.), acid anhydrides, and the like.
  • acid halides eg, acid chlorides, acid bromides
  • acid amides eg, acid amides with pyrazole, imidazole, benzotriazole, etc.
  • acid anhydrides and the like.
  • Compound (VI) can also be produced by reacting compound (IV) and compound (V) directly in the presence of a suitable condensing agent.
  • suitable condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylate.
  • Compound (V) or a reactive derivative thereof is generally used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction can be carried out in the presence of a deoxidizing agent for the purpose of removing the released hydrogen halide from the reaction system.
  • a deoxidizer for example, basic salts, aromatic amines, tertiary amines and the like are preferable. These deoxidizers are generally used in an amount of about 1.0 to 20.0 mol, preferably about 1.0 to 10.0 mol, per 1 mol of compound (V).
  • an appropriate condensation accelerator eg, 1-hydroxy-7-azabenzzotriazole, 1-hydroxy
  • the reaction efficiency can be improved by using benzotriazole, ⁇ -hydroxysuccinic acid imide, ⁇ -hydroxyphthalimide).
  • the reaction efficiency can be improved by adding an aromatic amine, a tertiary amine or the like.
  • the amount of these condensation accelerators, aromatic amines, tertiary amines and the like to be used is generally 0.1-10 molar equivalents, preferably 0.3-3 molar equivalents, relative to compound (IV).
  • the reaction between compound (IV) and compound (V) or a reactive derivative thereof is advantageously carried out using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • solvents such as ethers, hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, water, or the like
  • a mixed solvent or the like is preferred.
  • the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 30 min to 24 hr, preferably -30 min to 4 hr.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 0 to 70 ° C.
  • Compound (VII) can be produced by subjecting compound (VI) to a hydrolysis reaction.
  • the reaction is usually performed using an acid or a base.
  • the “acid” include mineral acids, Lewis acids, organic acids and the like.
  • the “base” include inorganic bases, basic salts, metal alkoxides, aromatic amines, tertiary amines and the like. These acids and bases are generally used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 0.5 to 6 mol, per 1 mol of compound (VI).
  • This reaction is performed using a solvent inert to the reaction, if desired.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols, ethers, hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, ketones, organic acids A solvent such as water or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 60 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 10 to 200 ° C, preferably 0 to 120 ° C.
  • Compound (VIII) can be produced by subjecting compound (III) to a hydrolysis reaction. This reaction is carried out in the same manner as the hydrolysis reaction of compound (VI).
  • Compound (Ila) can be produced by reacting compound ( ⁇ ) with compound (IX).
  • Compound (IX) is generally used in an amount of about 1.0 to 10.0 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the reaction can be carried out in the presence of a base, if desired.
  • a base for example, basic salts, aromatic amines, tertiary amines and the like are preferable. These bases are generally used in an amount of about 1.0 to 20.0 mol, preferably about 1.0 to 10.0 mol, per 1 mol of compound (III).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • a solvent such as ethers, hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, or a mixed solvent thereof. Etc. are preferable.
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent used, but usually 12 to 120 hours It is 12 hours to 60 hours.
  • Reaction temperature is usually 60-200 ° C, preferably 60-; L50 ° C.
  • Compound (Ila) can also be produced by reacting compound (VIII) or a reactive derivative thereof with compound (IX). This reaction is carried out in the same manner as the reaction of compound (IV) with compound (V) or a reactive derivative thereof.
  • Compound (IX) is generally used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (VIII) or a reactive derivative thereof.
  • the reaction can be carried out in the presence of a deoxidizing agent.
  • a deoxidizer for example, basic salts, aromatic amines, tertiary amines and the like are preferable. These deoxidizers are generally used in an amount of about 1.0 to 20.0 mol, preferably about 1.0 to 10.0 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • Compound (X) can be produced by subjecting compound (Ila) to a deprotection reaction. This reaction is carried out in the same manner as the deprotection reaction of compound (III).
  • Compound (II) can be produced by reacting compound (X) with compound (V) or a reactive derivative thereof. This reaction is carried out in the same manner as the reaction of compound (IV) with compound (V) or a reactive derivative thereof.
  • Compound (II) can also be produced by reacting compound (VI) with compound (IX). This reaction is performed in the same manner as the reaction between compound (III) and compound (IX).
  • Compound (II) can also be produced by reacting compound (VII) with compound (IX). This reaction is carried out in the same manner as the reaction of compound (VIII) or a reactive derivative thereof with compound (IX).
  • Compound (lib) can be produced according to the method shown in the following Reaction Scheme 2 or a method analogous thereto. Further, the method represented by Reaction Scheme 2 can be carried out in the same manner as the method represented by Reaction Scheme 1 described above.
  • Each symbol in Reaction Formula 2 has the same meaning as described above unless otherwise specified. Also, Each raw material compound used for the production of compound (lib) may form a salt, and examples of the salt include the same salts as those in compound (I). Reaction formula 2
  • each raw material compound used for the production of the compounds (I), (ii) and (lib) can be isolated and purified by the same known means as described above. Instead, it may be used as a raw material for the next step as a reaction mixture. ..
  • Solvents used in the above recrystallization include, for example, water, alcohols, a, ters, hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, ketones, esters, sulfoxides. And organic acids. These solvents can be used alone, or two or more kinds of solvents may be mixed at an appropriate ratio, for example, a ratio of 1: 1 to 1:10.
  • optical resolution method a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to a column for optical isomer separation (chiral column).
  • a column for optical isomer separation chiral column
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENALTI0-0VM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRA Yinleys (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), and water, various buffers (eg, phosphorus)
  • the optical isomers are separated by developing a single or mixed solution of an acid buffer solution) and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, aceto-tolyl, trifluoroacetic acid, jetylamine).
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, aceto-tolyl, trifluoroacetic acid, jetylamine.
  • gas chromatography In the case of matography, separation is performed
  • Diastereomeric method A mixture of racemates is made into a diastereomeric mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through usual separation means (eg fractional recrystallization, chromatography, etc.). Then, the optical isomer is obtained by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis.
  • the compound (I), ( ⁇ ), or (lib) has a hydroxyl group or a primary or secondary amino group in the molecule
  • the compound and an optically active organic acid for example, MTPA [0; -Methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], (-)-menthoxyacetic acid, etc.
  • MTPA MTPA [0; -Methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], (-)-menthoxyacetic acid, etc.
  • the compound (I), (), (lib) has an S-carboxyl group
  • the compound and an optically active amine or alcohol reagent are subjected to a condensation reaction to give an amide or ester diastereomer, respectively. Is obtained.
  • the separated diastereomer is converted to the optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis.
  • the NMR spectrum used detramethylsilane as an internal standard.
  • the ⁇ value is expressed in ppm.
  • Room temperature usually indicates a range of about 10 ° C to 35 ° C, but is not particularly limited. .
  • the melting point is, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D or Buchi, B-545) or DSC (Differential Scanning Calorimetry) device (SE I KO, EXSTAR6000). Means the melting point measured using a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D or Buchi, B-545) or DSC (Differential Scanning Calorimetry) device (SE I KO, EXSTAR6000). Means the melting point measured using
  • the melting point may vary depending on the measurement equipment and measurement conditions.
  • the crystal in the present specification may be a crystal exhibiting a value different from the melting point described in the present specification as long as it is within a normal error range.
  • the compounds obtained in Reference Examples 74 to 144 and Examples 61 to 160 may form a salt with formic acid.
  • Boc-] 3-alanin (13.6 g, 72.0 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL) was added N, N, -carbodimidazolone (11.7 g, 72.0 mmol) little by little at 0 ° C.
  • the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethylamino (hydroxyimino) acetate (7.96 g, 60.0 mmol) and pyridine (100 mL) were added to the residue, and the resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate.
  • Trifluoromethanesulfonic acid [2- (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl) -1- (phenoxymethyl) ethyl] (12.0 g , 27.9 mmol) and carbonated water Morpholine (3.65 mL, 41.9 mmol) was added dropwise to a suspension of elemental sodium (3.52 gra 41.9 mmol) in N, N-dimethylformamide (100 mL) at 0 ° C, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1.5. Stir for hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with water and once with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 1 1 [2-[3-[[(2-morpholinoethyl) amino] carbonyl]-1, 2,4-Oxadiazol-5-yl] ethyl] power tert-butyl rubamate
  • Methanesulfonyl chloride (3.41 mL, 40.0 mmol) was added to a solution of tert-butyl (2-hydroxy-2-phenylethyl) carbamate (9.49 g, 40.0 mmol) and triethylamine (6.13 mL, 44.0 mmol) in ethyl acetate (250 mL). The mixture was added dropwise at room temperature, and the resulting mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic acid 25 mL was added to a solution of tert-butyl (2-morpholino-2-phenylethyl) tert-butyl (4.99 g, 16.3 mmol) in dichloromethane (50 mL), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with dichloromethane. The resulting solution was washed with 1 M aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.11 g, yield). 92%) was obtained as an oil.
  • Reference Example 30 2- (3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -yl) ethylamine dihydrochloride 'Lithium aluminum hydride (1.14 g, 30.0 mmol) in a suspension of jetyl ether (30 mL) A solution of aluminum (4.00 g, 30.0 mmol) in jetyl ether (30 mL) was added dropwise at room temperature. After 5 minutes, a solution of (3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -yl) acetonitrile (4.74 g, 27.5 mmol) in jetyl ether (30 mL) was added dropwise to the reaction mixture, and the resulting mixture was added for 30 minutes. Stir.
  • the title compound was obtained using 5- (3-aminopropyl) -1,2,4-oxadiazole-3-carboxylic acid ethyl hydrochloride instead of 3-carboxylic acid ethyl hydrochloride.
  • N- (2-Cyanoethyl) biphenyl-4-carboxamide (2.50 g, 10.0 olol), trimethylsilyl azide (2.65 mL, 20.0 ramol) and n-dibutyltin oxide (IV) (0.747 g, 3.00 ⁇ ol) )
  • toluene 50 mL was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 3 hours. After cooling, the reaction solution was poured into 1 M aqueous sodium hydroxide solution, washed with ethyl acetate, and the aqueous layer was acidified with 6 M hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to obtain the title compound (1.99 g, yield 68%).
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with 2 M aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • 4-bifuryl isocyanate (195 mg, 1.00 mmol) was added to a solution of the resulting residue in tetrahydrofuran (3 mL) at room temperature, and the resulting mixture was stirred for 10 minutes.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with hexane / tetrahydrofuran (2/1) to obtain the title compound (443 mg, yield 80%).
  • N- [2- (2-Chel) ethyl] biphenyl-4-carboxamide (7.38 g, 24.0 mmol) and ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethylethylenediamine (7, 97 mL,
  • tetrahydrofuran 100 mL
  • 1.6 M n-butyllithium hexane solution 33,0 mL, 52.8 mmol
  • Trifluoroacetic acid 50 mL was added to a solution of the obtained residue in dichloromethane (100 mL), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 64 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and dissolved in tetrahydrofuran.
  • the resulting solution was treated with activated carbon and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was recrystallized from tetrahydrofuran to obtain the title compound (1.66 g, yield 20%).
  • Example 5 In the same manner as in 9, 1- [2-[(4-biphenylylcarbonyl) amino] ethyl] -1H-pyrazole-4-power instead of 5-ruponic acid 5- [2-[(4- Biphenylcarbonyl) amino] ethyl] thiophene-2-strong rubonic acid using N, N-diphenylethane-1,2-diamine hydrochloride instead of 2-morpholino-3-phenoxypropylamine dihydrochloride A compound was obtained. Yield 68%.
  • Example 5 In the same manner as in 9, instead of 1- [2-[(4-biphenylylcarbonyl) amino] ethyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid, 2- [2-[(4-biphenyl Fuyril Carpo
  • the title compound was obtained by using-(l) amino] ethyl] thiazole-4-carboxylic acid in place of 2-morpholino-3-phenoxypropylamine dihydrochloride instead of N, N-diphenylethane-1,2-diamine hydrochloride. Yield 75 ° /. .
  • the target compound was obtained with a purity of 80% or more (LC / MS analysis). .
  • Solvent Liquid A; 0.05% Trifluoroacetic acid aqueous solution, Liquid B; 0.04% Trifluoroacetic acid nitrile solution
  • Solvent Solution A; 0.1% formic acid aqueous solution, solution B; 0.1% formate nitrile acid solution
  • Tables 1 to 5 show the data of the mass structures of the compounds obtained in 4 to 13 1.
  • Table 1 shows the structural formula and mass spectral data of the compounds obtained in 2 to 1 to 4 4.
  • N-phenyl-1,2-phenylenediamine (4.79 g, 26.0 mmol), Z-glycine (5.98 g, 28.6 mmol), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (A solution of 5.98 g, 31.2 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (3.81 g, 31.2 mmol) in N, N-dimethylformamide (50 mL) was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with water and once with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with water and once with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by basic silica gel chromatography (tetrahydrofuran) and then recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (13.8 g, yield 95%).
  • N- [3-amino-3- (hydroxyimino) propyl] -4, -fluorobiphenyl-4-carboxamide (7.53 g, 25.0 mmol) in a solution of pyridine (50 mL) in ethyl chloroacetate (3.35) mL, 30.0 mmol) was added dropwise at room temperature, and the resulting mixture was stirred at 60 ° C for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from tetrahydrofuran to give the title compound (6.13 g, yield 64%).
  • Reference Example 1 5 1 Methyl N- (tert-butoxycarbonyl)-] 3-aranyl serinate N- (tert-ptoxycarbonyl) _i3-arayun (10.0 g, 52.9 mmol) and triethylamine (14.6 mL) , 105 mmol) in N, N-dimethylformamide (150 mL) solution with L-serine methyl ester hydrochloride (8.22 g, 52.9 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (11.2 g, 58.2 thigh ol) and ⁇ hydroxybenzotriazole (7.86 g, 58.2 mmol) were added at room temperature and the mixture was stirred for 14 hours.
  • reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 0 5- [2-[[(4, -Chromium biphenyl-4-yl) carbonyl] amino] ethyl]-N- (2-morpholino-3-phenoxypropyl)-1,2 , 4 -Oxadiazol-3-carboxamide-In the same manner as in Example 5, except that 4'-ethylbiphenyl-4-carboxylic acid is used instead of 4'-ethylbiphenyl-4-carboxylic acid, the title compound Got. Yield 52%.
  • Example 1 1 5- [2-[(4-Bifynylcarbonyl) amino] ethyl] -N- (2-morpholino-3-phenoxypropyl) -1,2,4-oxadiazol-3 -Optical activity of carboxamide (low retention time)
  • Example 1 2 5- [2-[(4-Bibu ⁇ rylylcarbonyl) amino] ethyl] -N- (2-morpholino-3-phenoxyprop ⁇ /)-1, 2,4-oxadiazol-3- Carboxamide optically active (long retention time)
  • Example 1 N- [2- [3-[[(2-morpholino-3-phenoxypropyl) amino] carboxy L] -1,2,4-oxadiazol-5_yl] ethyl] -6-phenylnicotinamide
  • 6- The title compound was obtained using phenylnicotinic acid. Yield 56%.
  • Example 1 5-[2-[[4- [(2,2-Dimethylpropionyl) amino] benzoyl] amino] ethyl]-N- (2-morpholino-3-phenoxypropyl)-1, 2 , 4 -Oxaziazol-
  • Example 1 9 5-[2-[(4-biphenylylcarbonylamino) ethyl] -N- [3-phenoxy-2- (1-pyrrolidinyl) propyl] -1,2,4-oxadiazole- 3-Carboxamide
  • [3-phenoxy-2- (1-pyrrolidinyl) propyl] amine was used in place of 2,2-diphenyl / ethylamine to give the title compound. Yield 51%.
  • Example 2 1 Methanesulfonic acid [2-[[[5- [2-[(4-Bifynylcarbonyl) amino] ethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl] carbonyl] Amino] -1- (Fanoxymethyl) ethyl]
  • Example 26 N- (3-Benzyloxy-2-morpholinopropyl) -5- [2-[(4-biphenylcarbonyl) amino] ethyl] -1,2,4-oxadiazole-3-carboxamide
  • Example 1 In the same manner as described above, the title compound was obtained using (3-benzyloxy-2-morpholinopropyl) amine instead of 2,2-diphenylethylamine. Yield 21%.
  • Example 28 5- [2-[(4-biphenylylcarbonyl) amino] ethyl] -N- [3- (3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -yl) propyl] -1, 2, 4-Oxadiazole-3-carbo Xazamide, using the same procedure as in Example 2, substituting [3- (3,4-dihydroisoquinoline-2 (1))-yl) propyl] amine instead of 3,3-diphenylpropylamine. A compound was obtained. Yield 51%.
  • Example 29 5- [2-[(4-Bifynylylcarbonylamino) ethyl] -N- (3-phenoxy-2-thiomorpholinopropyl) -1,2,4-oxadiazol-3-carboxamide
  • the title compound was obtained using (3-phenoxy-2-thiomorpholinopropyl) amine instead of 2,2-diphenylethylamine. Yield 52%.
  • Example 3 1 5- [2-[(4-Bifynylcarbonyl) amino] ethyl] -N- (2-fur: nilethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-streptoxamide
  • Example 38 5- [2-[(4-biphenylylcarbonyl) amino] ethyl] -N- [3-[(methyl) (phenyl) amino] propyl] -1,2,4-oxadiazole-3- Carboxamide
  • N- (3-aminopropyl) -N-methylaniline was used in place of 3,3-diph: nylpropylamine to obtain the title compound. Yield 95%. Melting point 179-180 ° C (recrystallized from hexane / ethyl acetate).
  • Example 3 9 5- [2-[(4-Bifynylcarbonyl) amino] ethyl] -N_ [2- (3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -yl) ethyl] -1, 2 , 4-Oxadiazole-3-carboxamim
  • 2- 3-,4-dihydroquinoline-1 (2H) -yl
  • the title compound was obtained using ethylamine dihydrochloride. Yield 51%.

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Description

明細書
カルボキサミ ド誘導体
技術分野
本発明は、 カルボキサミド誘導体を含有し、 糖尿病、 肥満症、 高血圧症、 高脂 血症、 心不全、 糖尿病性心筋症、 メタボリックシンドロームなどの予防 ·治療に 有用なナトリウム依存性グルコーストランスポーター （本明細書中、 SGLTと 略記することがある） 阻害剤およびグルコース取り込み阻害剤に関する。
さらに、 本発明は、 SGLT阻害剤おょぴグルコース取り込み阻害剤として有 用な新規カルボキサミ ド誘導体に関する。
背景技術
食事として摂取された炭水化物は、 小腸において単糖類に消化された後に吸収 される。 その際、 SGLTおよびグルコーストランスポーター （本明細書中、 G L U Tと略記することがある） が単糖類の輸送タンパクとして機能することが知 られている。 フルク トースの吸収には GLUTが関与し、 グルコースの吸収には SGLTが関与している。
現在、 S GLTには少なくとも 6種類のァイソフォームが知られている。 その 中で、 小腸におけるグルコース吸 Ij¾には SGLT 1と SGLTホモログ （SGL T4とも称される） が関与していることが明らかとなっている。 そのため、 糖尿 病患者において SGLT 1や SGLTホモログを介した急激なグルコース吸収は、 食後過血糖を惹起する可能性がある。 食後過血糖はインスリン分泌能の急速な低 下をもたらして糖尿病を増悪するだけでなく、 血管内皮細胞の障害をもたらして 動脈硬化発症のリスクファクターともなり得る。 さらに、 食後過血糖が心筋梗塞 を惹起する可能性も明ら力にされつつあることから、 食後過血糖は生活習慣病全 般の発症おょぴ病状の進展に多大な悪影響を及ぼしていると考えられる。
1型糖尿病モデル動物である STZ (streptozotocin) 投与ラットでは SGL T 1の発現が亢進し、 小腸からのグルコース吸収量が増加することが報告されて いる （メタポリズム （Metabolism) 、 990頁、 2000年） 。 また、 2型糖尿病 '肥 満症モデル動物である Wistar fattyラットでは S G L Tホモログの発現が亢 す ることが知られている （国際公開第 2004/039405号パンフレッ ト） 。 以上のこと から、 糖尿病患者や肥満症患者において、 これらタンパク質の発現亢進によるグ. - ルコース吸収量の増加は血糖値の上昇や体内に吸収されるエネルギーの墙大など をもたらし、 さらに病状を悪化させる可能性が考えられる。
従って、 S G L T 1や S G L Tホモログを介するグルコースの過剰な吸収の抑 制、 あるいは一過性の急激な吸収の抑制は、 糖尿病、 肥満症あるいは動脈硬化な どの生活習慣病の治療に寄与すると想定される。 すなわち、 S G L T 1や S G L Tホモログに選択的な阻害剤は、 食後過血糖に誘発される糖尿病、 肥満症、 高脂 血症あるいは高血圧などの集積した状態であるメタボリックシンドロームに対す る治療薬に繋がるものと期待される。
一方、 カルボキサミ ド誘導体としては以下の化合物が報告されている。
1) DNAのグァニン塩基に結合するスルホニゥム化合物の中間体として、 下式化合 物が報告されている （シンレッ ト （Synlett) 、 59頁、 1992年） 。
Figure imgf000004_0001
2) CCR3拮抗薬として、 下式化合物が報告されている （国際公開第 03/082861号パ ンフレッ ト） 。
Figure imgf000004_0002
[式中、 R 1 は置換または非置換のへテロアリールを、 Yは一（CRnaRnb) n— (Rnaおよび Rnbは独立して水素原子または — 6アルキルを、 nは 0ないし 5の整数 を示す） を、 R2は置換または非置換のァリールまたは置換または非置換のへテ ロアリールを、 R3、 R4、 R7および R8は独立して水素原子または (：卜 6アルキ. - ルを示す]
3) 銅触媒を用いた新規固相合成法により下式化合物を製造したことが報告され てレヽる （ジャーナノレ ·才ブ ·オーガニック 'ケミストリー (Journal of Organic Chemistry) 、 67巻、 3057頁、 2002年） 。 .
Figure imgf000005_0001
4 ) MCH受容体拮抗薬と して、 下式化合物が報告されている （国際公開第 02/057233号パンフレッ ト） 。
Figure imgf000005_0002
[式中、 Ar1はァリールまたはへテロアリール基を； Ar2はァリール、 ヘテロァリ ールまたはァラルキル基などを； Ar3はァリーレンまたはへテロアリーレン基 を； Xは 0、 Sまたは N- CNを； Yは結合手または 4アルキレン基を； R1はチアゾ ール、 ァリール、 ヘテロァリールなどを； は水素原子または C _ 6アルキルを 示す]
5) HIVインテグラーゼ （integrase) '阻害薬として、 下式化合物が報告されてい る （国際公開第 0V035076号パンフレッ ト） 。
Figure imgf000005_0003
[式中、 R 1 、 R2および R4は独立して水素原子、 — 6アルキルなどを、 R3は 水素原子または C^ - 6アルキルを示す]
6) VLA-4拮抗薬として、 下式化合物が報告されている （バイオオーガニック 'ァ ンド · メディシナノレ ' ケミス ト リー ' レターズ ( Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 、 12卷、 137頁、 2002年） 。
Figure imgf000006_0001
し力 しながら、 これらの化合物が SGLT阻害作用あるいはグルコース取り込 み阻害作用を有するとの報告はない。
発明の開示
本発明は、 糖尿病、 肥満症、 高血圧症、 高脂血症、 心不全、 糖尿病性心筋症、 メタボリックシンドロームなどの予防 ·治療に有用な S G L T阻害剤およびダル コース取り込み阻害剤を提供することを目的とする。
さらに、 本発明は、 SGLT阻害剤およびグルコース取り込み阻害剤として有 用な新規カルボキサミ ド誘導体を提供することを目的とする。
本発明者らは、 側鎖にアミ ド結合を含む置換基を有するカルボキサミ ド誘導体 が、 その特異的な化学構造に基づいて、 優れた SGLT阻害作用およびダルコ一 ス取り込み阻害作用を有することを見いだし、 これらの知見に基づいて本発明を 完成するに至った。
即ち、 本発明は以下の通りである。
(1) 式
Figure imgf000006_0002
〔式中、 環 Aは置換されていてもよい環を、 +
R1 は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換 されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいヒ ドロキシ基を、 R2および R3 は独立して水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換さ れていてもよい複素環基、 置換されていてもよいアミノ基または置換されていて もよぃヒ ドロキシ基を、
R4 は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換 されていてもよいアミノ基または箧换されたヒドロキシ基を、 , Xは主鎖の原子数 1ないし 6の 2価の鎖状基を示す。 〕 で表される化合物もしく はその塩 （本明細書中、 化合物 （I) と略記することがある） またはそのプロド ラッグを含有してなる SGLT阻害剤。
(2) 化合物 （I) またはそのプロドラッ.グを含有してなるグルコース取り込み 阻害剤。
(3) SGLT阻害剤を製造するための、 化合物 （I) またはそのプロドラッグ の使用。
(4) グルコース取り込み阻害剤を製造するための、 化合物 （I) またはそのプ 口ドラッグの使用。
(5) 化合物 （I) またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴と する、 該哺乳動物における SGLT阻害方法。
(6) 化合物 （I) またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴と する、 該哺乳動物におけるグルコース取り込み阻害方法。
(7) 式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 環 Abは を、
Figure imgf000007_0002
Rl b は置換されていてもよい C1 。アルキノレ基を、
R3 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素 環基、 置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいヒドロキシ基 を、
R4 b は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 0卜6アルコキシ基、 シァノ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよいビブヱ二リル基を示す。 ただし、 環 A が であるとき、
Figure imgf000008_0001
R1 b は 3- (1H -ィミダゾール- 1 -ィル）プロピル基、 （RS) - 2-モルホリノ- 3-フエノ キシプロピル基、 （RS) - 2 -（ジメチルァミノ）-3 -フエニルプロピル基または 2 - (1， 3 -ジヒドロ- 2H-イソインドール -2-ィル）ェチル基でない。 〕 で表される化合 物またはその塩 （本明細書中、 化合物 （lib) と略記することがある） 。
(8) 環 Ab力 S
Figure imgf000008_0002
である化合物 （lib) 。
(9) R1 b 力 S
(i) ヒ ドロキシ基、
(ii) C6_14芳香族炭化水素ォキシ基、
(iii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 0 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 Ci_6アルコキシ基、 ォキソ基、 ハロゲン原子および C6— 14芳香 族炭化水素基 （該 C 6 _ i 4芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換 されていてもよい — 6アルキル基、 ヒドロキシ基、 6アルコキシ基おょぴハ ロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選 ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(iv) ハロゲン原子おょぴヒドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい C - 6アルコキシ基、
(v) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基でモ ノあるいはジ置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
(vi) — 6アルキル基 （該 C 6アルキル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力 ルポキシル基、 C 6アルコキシ基、 C 6アルコキシ一カルボュル基およびカル バモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） 、 C3_ 1。シクロアルキル基、 アルキル一力ルポニル基および C6_14芳香族炭化水 素基 （該 C 6 _ i 4芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてい てもよい〇 6アルキル基、 ヒドロキシ基、 0, - 6アルコキシ基およびハロゲン原:— 子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選 れる置 換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 〇 6アルコキシ基、 ハロゲン原子およぴ〇6 14芳香族炭化水素 基 （該 C 6— i 4芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていて もよい _6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基おょぴハロゲン原子 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基および
(viii) C7_13ァラルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルパモイ ル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基で ある化合物 （lib) 。
(10) 環 A bが であり、
Figure imgf000009_0001
Rl b が 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Cト 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 C^ 6アルコキシ基、 ハロゲン原子およぴ〇6_14芳香族炭化水素 基 （該 C6_14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていて もよい。ト6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 Cい 6アルコキシ基おょぴハロゲン原子 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもょレ、縮合芳香族複素環基
で置換された アルキル基である化合物 （lib) 。
(1 1) 環 Abが
N— 0
^ L であり、
N
R1 b が ^ アルキル基 （該 0ぃ6アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基、 じい 6アルコキシ基、 Ci_6アルコキシ—カルボニル基おょぴカ ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） 、 C 3^。シクロアルキル基、 0ぃ6アルキル一カルボニル基おょぴ C6— 14芳香族炭ィ匕- 水素基 （該 C i 4芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置 されて いてもよい — 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 〇卜6アルコキシ基およびハロゲン 原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 置換基でモノあるいはジ置換されていても.よいアミノ基
で置換された Ci_6アルキル基である化合物 （lib) 。
(1 2) 2- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N-[2- (ジフヱニル ァミノ）ェチル ]-1， 3-ォキサゾール- 4-カルボキサミ ド、
2 - [2 - [(4 -ビフエユリルカルポ-ル）ァミノ]ェチル] - N -（2 -モルホリノ- 3-フエノ キシプロピル）- 1， 3-ォキサゾール -4-カルボキサミ ド、
5- [2 - [(4-ビフエユリルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N- [2- [(3-メチルフエ二 ル）（フエニル）アミノ]ェチル ]-1， 3, 4 -ォキサジァゾ一ル- 2 -カルボキサミ ド、 5- [2- [ (4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N- [ -フエニル- 1H-ベンズ ィミダゾール- 2 -ィル）メチル] -1， 2， 4-ォキサジァゾール -3-カルボキサミ ド、 3- [2- [ (4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [ (1-フエニル- 1H-ベンズ ィミダゾール- 2 -ィル）メチル] - 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 5-カルボキサミ ド、
3 - [2- [ (4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N - [ (3 -フエ二ル- 1-ベンゾフ ラン -2-ィル）メチル] - 1, 2, 4-ォキサジァゾール- 5-カルボキサミ ド、
3- [2 - [[(4，-フルォロビフエニル -4-ィル）カルボニル]アミノ]ェチル]- N- (2-モル ホリノ- 3-フエノキシプロピル）- 1，2， 4 -ォキサジァゾ一ル- 5-カルボキサミ ド、
5- [2- [ (4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [( 1-フエ-ル- 1H-ベンズ ィミダゾール- 2-ィル）メチル] - 1， 3， 4 -ォキサジァゾール -2 -カルボキサミ ド、 1 - [2- [ (4-ビフエ二リルカルボ-ル）ァミノ]ェチル] -N- [2- (ジフエニルァミノ）ェ チル] -1H-ピラゾール- 4 -カルボキサミ ド、
5- [2 - [(4 -ビフヱ二リルカルボニル）アミノ]ェチル]- N - [2 -（ジフヱニルアミノ）ェ チル] -1， 3， 4-ォキサジァゾール- 2-カルボキサミ ド、
3-[2- [(4-ビフエユリルカルポ-ル）アミノ]ェチル] - N- (2-モルホリノ- 3 -フエノ キシプロピル）- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 5-カルボキサミ ド、 および
5 - [2- [(4-ビフヱユリルカルポニル）アミノ] チル] - N-[2 -（ジフエニルアミノ）ェ チル] -1， 2， 4-ォキサジァゾール -3-力ルポキサミ ドから選ばれる化合物またはそ の塩である化合物 （lib) 。
(1 3) 化合物 （lib) またはそのプロドラッグ。
(14) 化合物 （lib) またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
( 1 5) 式 -
Figure imgf000011_0001
[式中の記号は前記 （7) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその 塩と、 式
R4b— COOH
[式中、 R4bは前記 （7) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその 塩とを反応させることを特徴とする、 化合物 （lib) の製造方法。
本発明の SGLT阻害剤おょぴグルコース取り込み阻害剤は、 糖尿病、 肥満症、 高血圧症、 高脂血症、 心不全、 糖尿病性心筋症、 メタポリックシンドロームなど の予防 ·治療に有用である。
また、 本発明のカルボキサミ ド誘導体は、 SGLT阻害剤おょぴグルコース取 り込み阻害剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本明細書で用いられる各記号の定義について詳述する。
なお、 本明細書中、 「ハロゲン原子」 は、 特に断りのない限り、 フッ素、 塩素、 臭素おょぴヨウ素を意味する。
本明細書中、 「。^6アルキル基」 は、 特に断りのない限り、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチノレ、 イソプチル、 sec—プチル、 tert—プチノレ、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1—ェチルプロピル、 へキシル、 イソ へキシル、 1 , 1ージメチルプチル、 2 , 2—ジメチルプチル、 3， 3—ジメチ ルプチル、 2 _ェチルブチルなど.を意味する。
本明細書中、 「0^6アルコキシ基」 は、 特に断りのない限り、 メ トキシ、 ェ トキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキ シ、 tert—ブトキシなどを意味する。 , 本明細書中、 「〇ぃ6アルコキシ一カルボニル基」 は、 特に断りのな 限り、 メ トキシカノレポ二ノレ、 エトキシカルボニル、 プロポキシカノレポニル、 tert—ブト キシカルボエルなどを意味する。
R1 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として は、 例えば、 じ ！。アルキル基、 C2— i。アルケニル基、 。アルキニル基、 C 3 。シクロアルキル基、 Cs-i。シクロアルケニル基、 。 。シクロアルカジエ二 ル基、 C6— 14芳香族炭化水素基、 C7_13ァラルキル基、 C8— 13芳香族炭化水素ァ ルケ-ル基、 C 3— 0シクロアルキル一 C — 6ァルキル基などが挙げられる。
「C i。アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ ロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 sec—プチノレ、 tert—ブチノレ、 ペンチノレ、 イソぺ ンチル、 ネオペンチル、 1 _ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1, 1 —ジメチルプチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3, 3—ジメチルブチル、 2—ェ チルブチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどが挙げられる。
「C2— i。アルケニル基」 としては、 例えば、 ェテュル、 1—プロぺニル、 2— プロべ-ル、 2—メチルー 1 _プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテュル、 3— ブテュル、 3—メチノレ一 2—ブテニノレ、 1一ペンテニル、 2—ペンテ二ノレ、 3— ペンテニノレ、 4—ペンテニノレ、 4—メチノレー 3—ペンテニノレ、 1一へキセニノレ、 3—へキセニル、 5—へキセニル、 1一ヘプテュル、 1—ォクテニルなどが挙げ られる。
「C2—！。アルキニル基」 としては、 例えば、 ェチニル、 1—プロビュル、 2— プロピニ/レ、 1一ブチニノレ、 2—プチ二ノレ、 3—プチ二ノレ、 1—ペンチ二ノレ、 2 —ペンチ二ノレ、 3—ペンチ二ノレ、 4—ペンチ二ノレ、 1一へキシュノレ、 2—へキシ ェノレ、 3—へキシュノレ、 4—へキシュノレ、 5—へキシニノレ、 1—へプチ二ノレ、 1 ーォクチニルなどが挙げられる。
「C3 。シクロアルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチノレ、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチ/レ、 ビシ クロ [2. 2. 1] ヘプチル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 2] ノニル、 ビシクロ [3. 3. 1] ノエル、 ビシクロ [4. 2. 1] ノュル、 ビシ- クロ [4. 3. 1] デシル、 ァダマンチルなどが挙げられる。 j
。シクロアルケ-ル基」 としては、 例えば、 2—シクロペンテン一 1一 ィノレ、 3—シクロペンテン一 1—ィノレ、 2—シクロへキセン一 1ーィノレ、 3—シ クロへキセン一 1ーィルなどが挙げられる。
「C4^。シクロアルカジエニル基」 としては、 例えば、 2， 4—シクロペンタ ジェン一 1—ィノレ、 2， 4—シクロへキサジェン一 1ーィノレ、 2, 5—シクロへ キサジェンー 1—ィルなどが挙げられる。
「C6_14芳香族炭化水素基」 としては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アント リル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル、 ビフエ二リルなどが挙げられる。
「c7_13ァラルキル基」 としては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 フエニル プロピル、 ナフチルメチル、 ビフエ二リルメチルなどが挙げられる。 ，
「c8_13芳香族炭化水素ァルケエル基」 としては、 例えば、 スチリルなどが挙 げられる。 .
「C3— i。シクロアルキル一〇ト6アルキル基」 としては、 例えば、 シクロへキ シルメチルなどが挙げられる。
上記の 「C 。シクロアルキル基」 、 「c3— 10シクロアルケニル基」 、 「c 4—i。シクロアルカジエニル基」 は、 それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、 このような縮合環基としては、 例えば、 インダニル、 ジヒドロナフチル、 テトラ ヒ ドロナフチル、 フルォレニルなどが挙げられる。
R1 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として 例示した i。アルキル基、 。アルケニル基および C2— 。アルキニル基は、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個の置換基を有していて もよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよレ、。 このような置換基としては、 例えば、
(1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい C3 。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル） ； (2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル基、 ドロキシ基、 〇ト6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1な! )し 3個 の置換基で置換されていてもよい C6 _ 1 4芳香族炭化水素基 （例、 フエ-ル、 ナフ チル、 ビフエ二リル） ；
(3) C 6_ 1 4芳香族炭化水素基 （例、 フエニル、 ナフチル） でモノあるいはジ置 換されていてもよいアミノ基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていても よい — 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 〇ぃ6アルコキシ基、 ハロゲン原子および C 6 1 4芳香族炭化水素基 （例、 フエ-ル、 ナフチル） （該 C 6 4芳香族炭化水素 基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 〇 6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換さ れていてもよい芳香族複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 テトラゾリル、 ォキサジァゾリル、 ピラ ジニル、 ィミダゾリル、 ィソォキサゾリルなどの単環式芳香族複素環基； キノリ ノレ、 インドリノレ、 ベンゾフラ二ノレ、 ベンゾチェ二ノレ、 ピロ口ピリジニノレ、 ベンズ イミダゾリル、 ベンゾトリァゾリル、 インダゾリルなどの縮合芳香族複素環 基） ；
(4) C 6 _ 1 4芳香族炭化水素基 （例、 フヱニル、 ナフチル） でモノあるいはジ置 換されていてもよいアミノ基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていても よい 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ォキソ基、 ハロゲン 原子およぴじ6_ 1 4芳香族炭化水素基 '(例、 フエニル、 ナフチル） （該 C 6 _ 1 4芳香 族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アル キル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1 ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 テトラヒドロフリル、 モルホ リニノレ、 チオモルホリニル、 ピベリジ-ル、 ピロリジニル、 ピぺラジュル、 ジォ キソリル、 ジォキソラニル、 ジヒ ドロベンゾフラニル、 チアゾリジェエル、 ベン ゾジォキソラニル、 ジヒ ドロベンゾジォキシュル、 ジヒ ドロイソキノリニル、 テ トラヒ ドロベンズァゼビュル、 テトラヒ ドロキノリニル、 テトラヒ ドロイソキノ リニル） ； ,
(5) 〇 6アルキル基 （該 — 6アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキ 基、 力 ルポキシル基、 C i _6アルコキシ基、 C i _ 6アルコキシ一カルボニル基およびカル パモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） 、 C3_ i。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル） 、 C6— 1 4芳香族炭 化水素基 （例、 フエニル、 ナフチル） （該 C6— 1 4芳香族炭化水素基は 1ないし 3 個のハロゲン原子で置換されていてもよい d _ 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 C i _ 6アルコキシ基およぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい） 、 芳香族複素環基 （例、 後述する R 1 で示される芳香族複素 環基） 、 6アルキル一カルボニル基 （例、 ァセチル、 イソブタノィル、 イソ ペンタノィル） 、 アルコキシ—カルボニル基および C 6— 1 4芳香族炭化水素 一カルボニル基 （例、 ベンゾィル） （該 c6—1 4芳香族炭化水素一カルボ二ル基は
1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _6アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 アルコキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい） から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されて いてもよいアミノ基；
(6) C i - eアルキルスルホニルァミノ基 （例、 メチルスルホニルァミノ） ；
(7) アミジノ基；
(8) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。ト6アルキル一カル ポ-ル基 （例、 ァセチル、 イソブタノィル、 イソペンタノィル） ；
(9) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇ぃ6アルコキシ一力 ノレボ;^ノレ ；
(10) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていても'よい — 6アルキルスル ホ-ル基 （例、 メチルスルホニル） ；
(11) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇ぃ6アルキル基で ^ノあるいはジ置換されていてもよいカルパモイル基；
(12) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基で モノあるいはジ置換されていてもよいチォカルバモイル基；
(13) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇ぃ6アルキル基で モノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(14) 力ルポキシル基；
(15) ヒ ドロキシ基；
(16) ハロゲン原子おょぴヒ ドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい — 6アルコキシ基； .
(17) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2_6アルケニルォ キシ基 （例、 エテュルォキシ） ；
(18) 。シクロアルキルォキシ基 （例、 シクロへキシルォキシ） ；
(19) 〇7—13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） ；
(20) C6— 14芳香族炭化水素ォキシ基 （例、 フエニルォキシ、 ナフチルォキ シ） ；
(21) 〇 6アルキル一力ルポニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 tert—ブチ ルカルポニノレオキシ） ；
(22) チオール基；
(23) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキルチオ 基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(24) 〇7_13ァラルキルチオ基 (例、 ベンジルチオ） ；
(25) C6— 14芳香族炭化水素チォ基 （例、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ） ；
(26) スルホ基；
(27) シァノ基；
(28) アジド基；
(29) ニトロ基；
(30) ニトロソ基；
(31) ハロゲン原子；
(32) — 6アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィニル） ；
(33) ハロゲン原子および — 6アルキル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい C6_14芳香族炭化水素スルホニル基 （例、 フエニルスル ホニル) ；
(34) 非芳香族複素環一〇ぃ6アルキルスルファモイル基 （例、 テトラヒ ドロフ (35) アルキルスルホニルォキシ基 （例、 メチルスルホニルォキシ) j ；
(36) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 0ト6アルキル基で モノあるいはジ置換されていてもよいカルパモイルォキシ基；
(37) C7— 13ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル） で 置換されていてもよい非芳香族複素環カルパモイル基 （例、 ピベリジ-ルカルバ モイル） ；
(38) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよく、 ベンゼン環と縮合していてもよい C3_ i。シ クロアルケニル基 （例、 1—シクロへキセン一 1ーィノレ、 ォクタヒドロフエナン トリル） ；
(39) アルキル基および C6— 14芳香族炭化水素基 （例、 フエニル、 ナフチ ル） （該 C6— 14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてい てもよい〇ぃ6アルキル基、 ヒドロキシ基、 C^ 6アルコキシ基およびハロゲン原 子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 1 ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環チォ基 （例、 キノキサ リルチオ、 ベンズイミダゾリルチオ、 ォキサジァゾリルチオ） ；
(40) 才キソ基；
などが挙げられる。
上記の 「芳香族複素環基」 、 「単環式芳香族複素環基」 、 「縮合芳香族複素環 基」 および 「非芳香族複素環基」 としては、 後述する R1で示される 「置換され ていてもよい複素環基」 の説明において例示したものと同様のものが挙げられる。
R1 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として 例示したじ 。シクロアルキル基、 C3— 。シクロアルケニル基、 。4 。シクロア ルカジエニル基、 C6— 14芳香族炭化水素基、 C7_13ァラルキル基、 C8_13芳香族 炭化水素アルケニル基および 。シクロアルキル一〇 6アルキル基は、 置換 可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個の置換基を有していてもよ く、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 ,
(1) 前記 C 1 。アルキル基などが有していてもよい置換基として例示 た置換 基；
(2) ハロゲン原子、 力ルポキシル基、 アルコキシ一力ルポ-ル基および力 ルパモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇ト6 アルキル基；
(3) ハロゲン原子、 カルボキシル基、 アルコキシ一力ルポニル基および力 ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2 _ 6 アルケニノレ基 （例、 ェテュル、 1—プロべ-ル） ；
(4) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ! - eアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい〇7—1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(5) 1ないし 3個のォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環一 ァ ルキル基 （例、 チオモルホリニルメチル） ；
などが挙げられる。
R 1 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 芳香族複素環基およぴ非芳香族隼素環基が挙げられる。
「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に窒素 原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3種、 1ない し 4個含有する 5ないし 7員の単環式芳香族複素環基おょぴ 2環または 3環式縮 合芳香族複素環基が挙げられる。
該 「単環式芳香族複素環基」 としては、 例えば、 フリル （例、 2—フリル、 3 —フリル） 、 チェニル （例、 2—チェ二ル、' 3—チェニル） 、 ピリジル （例、 2 —ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル） 、 ピリミジニル （例、 2—ピリミジ ニル、 4一ピリ ミジニル、 5 _ピリミジニル、 6—ピリミジニル） 、 ピリダジニ ル （例、 3—ピリダジニル、 4—ピリダジニル） 、 ビラジニル （例、 2—ピラジ ニル） 、 ピロリル （例、 1一ピロリル、 2 _ピロリル、 3—ピロリル） 、 イミダ ゾリル （例、 1一イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 4 f ミダゾリル、 5—ィ ミダゾリル） 、 ピラゾリル （例、 1—ピラゾリル、 3—ピラゾリル、 4—ピラゾ リル） 、 チアゾリル （例、 2—チアゾリル、 4一チアゾリル、 5—チアゾリル） -、 イソチアゾリル （例、 4—イソチアゾリル） 、 ォキサゾリル （例、 2 -ォキサゾ リル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル） 、 イソォキサゾリル （例、 5—ィ ソォキサゾリル） 、 ォキサジァゾリル （例、 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5 —ィル、 1 ， 3， 4—ォキサジァゾール一 · 2—^ ル、 1 ， 2 , 5—ォキサジァゾ 一ルー 3—ィル） 、 チアジアゾリル （例、 1 ， 3 ， 4ーチアジアゾール— 2—ィ ル） 、 トリァゾリル （例、 1 ， 2， 4ートリアゾールー 1—ィル、 1 ， 2， 4— トリァゾール一 3—ィノレ、 1 ， 2， 3— トリァゾーノレ一 1一ィル、 1 ， 2 , 3 - トリァゾール一 2—ィル、 1 ， 2， 3—トリァゾールー 4一ィル） 、 テトラゾリ ル （例、 テ トラゾール一 1一ィル、 テ トラゾール一 5 _ィル） 、 トリアジニル (例、 1 , 2 , 4—トリアジン一 3—ィル、 1 , 2 ， 4—トリアジン一 5—ィル、 1 ， 2， 4—トリァジン一 6—ィル) などが挙げられる。
該 「縮合芳香族複素環基」 としては、 例えば、 キノリル （例、 2—キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 6—キノリル） 、 イソキノリル （例、 3—イソキ ノリル） 、 キナゾリル （例、 2―キナゾリル、 4一キナゾリル） 、 キノキサリル (例、 2—キノキサリル、 6—キノキサリル） 、 ベンゾフラニル （例、 2—ベン ゾフラ二ノレ、 3—ベンゾフラ二ノレ） 、 ベンゾチェ二ノレ 列、 2—べンゾチェ-ノレ、 3—ベンゾチェニル） 、 ベンゾォキサゾリル （例、 2—べンゾォキサゾリル） 、 ベンズイソォキサゾリル （例、 7—べンズイソ'ォキサゾリル、 3—べンズイソォ キサゾリル） 、 ベンゾチアゾリル （例、 2—べンゾチアゾリル） 、 ベンズイソチ ァゾリル （例、 3—べンズイソチアゾリル） 、 ベンズイミダゾリル （例、 ベンズ ィミダゾールー 1ーィノレ、 べンズィミダゾールー 2—ィル、 べンズィミダゾーノレ —5—ィル） 、 ベンゾトリァゾリル （例、 1 一 1 ， 2， 3—べンゾトリァゾー ルー 5—ィル） 、 インドリル （例、 ィンドール一 1一ィル、 ィンドール一 2—ィ ル、 インドールー 3—ィル、 インドール一 5—ィル、 インドールー 6—ィノレ） 、 インダゾリル （例、 1 Η—インダゾールー 3—ィル） 、 ピロロビラジニル （例、 1 Η—ピロ口 [2， 3- b]ピラジン一 2—ィル、 1 H—ピロ口 [2， 3- b]ピラジン一 6 - ィル） 、 イミダゾピリジニル （例、 1 H—イミダゾ [4, 5-b]ピリジン一 2—ィル、 1 H—イミダゾ [4， 5-c]ピリジン一 2—ィル、 2 H—イミダゾ [1， 2-a]ピリジン一 3—ィル） 、 イミダゾピラジュル （例、 1 H—イミダゾ [4， 5-b]ピラジン一 2—- ィル） 、 ピラゾ口ピリジ-ル （例、 1 H—ピラゾ口 [4, 3- c] ピリジン， 3—ィ ル） 、 ピラゾ口チェニル （例、 2 H—ピラゾ口 [3, 4- b] チォフェン一 2—ィ ル） 、 ピラゾロ トリアジニル （例、 ピラゾ口 [5， 1 - c] [1, 2， 4] トリアジン- 3 -ィ ル） などが挙げられる。 -
「非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に窒 素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3種、 1な いし 4個含有する 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環基、 2環式または 3環式 縮合非芳香族複素環基および 7ないし 1 0員の複素架橋環基などが挙げられる。 該 「単環式非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 テトラヒ ドロフリル、 ピロ リジニル （例、 1一ピロリジ -ル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル） 、 ピ ペリジニル （例、 ピペリジノ、' 4—ピペリジニル） 、 モルホリニル （例、 モルホ リノ） 、 チオモルホリニル （例、 チオモルホリノ） 、 ピペラジニル （例、 1ーピ ペラジニル） 、 へキサメチレンイミニル （例、 へキサメチレンイミンー 1一ィル、 へキサメチレンィミン一 3—ィル） 、 ォキサゾリジニル （例、 ォキサゾリジン一 3 _ィル） 、 チアゾリジニル '（例、 チアゾリジン一 3—ィル、 チアゾリジン一 2 一ィル） 、 ィミダゾリジニル （伊!)、 ィミダゾリジン一 3—ィル） 、 ビラゾリジニ ル （例、 ビラゾリジン一 1一ィル） 、 ジォキソリル （例、 1， 3—ジォキソール —4一ィル） 、 ジォキソラ-ル （例、 1 , 3—ジォキソラン _ 4—ィル） 、 ジヒ ドロォキサジァゾリル （例、 4， 5—ジヒ ドロ一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3ニイル） 、 ォキサゾリジニル （例、 1 , 3—ォキサゾリジン一 5—ィル） 、 テ トラヒ ドロビラニル （例、 4ーテトラヒ ドロビラニル） などが挙げられる。
該 「縮合非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 テトラヒドロべンゾフラニル (例、 4， 5， 6 , 7—テトラヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 3—ィル） 、 クロメニ ル （例、 4 H—クロメン一 2 fル、 2 H—クロメン一 3—ィル） 、 ジヒ ドロイ ソキノリニル （例、 1， 2—ジヒ ドロイソキノリン一 4一ィル） 、 テトラヒ ド ά イソキノリニル （例、 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 4—ィル） 、 ジヒ ドロフタラジュル （例、 1， 4—ジヒ ドロフタラジン一 4—ィル） 、 ジヒ ド 口イソインドリル （例、 1 , 3—ジヒ ドロー 2 Η—イソインドール一 2—ィル） 、 テトラヒドロキノリニル （例、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン， 4ーィ. - ル、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 3—ィル） 、 ジヒドロベンゾジォ キシュル （例、 2， 3—ジヒドロー 1, 4一ベンゾジォキシュル） 、 テトラヒド 口ベンズァゼピニル （例、 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァ ゼピン一 1—ィル） 、 テトラヒ ドロインドリル （例、 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロ一 1 H—インドーノレ一 2—ィノレ) 、 クロマニル (例、 2—クロマ二ノレ) 、 ジ ヒドロチアゾロピリミジニル、 へキサヒドロチォキサンテュルなどが挙げられる。 該 「複素架橋環基」 としては、 例えば、 キヌクリジン一 3—ィル、 7—ァザビ シク口 [2.2.1]ヘプタン一 3—ィルなどが挙げられる。
R1 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 の 「複素環基」 は、 置換可 能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。 .
このような置換基としては、 例えば、 前記 R1 で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した 。シクロアルキル基など が有していてもよい置換基などが挙げられる。
R1 で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 例えば、 それぞ れ置換されていてもよい。 ,。アルキル基、 。アルケニル基、. Cs— i。シク口 アルキル基、 。シクロアルケニル基、 c6— 14芳香族炭化水素基、 c7— 13ァラ ルキル基おょぴ C8_13芳香族炭化水素アルケニル基などから選ばれる 1または 2 個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、 〇ト 。アルキル基、 。アルケニル基、 Cg-i。シクロアルキル基、
。シクロアルケニル基、 C6_14芳香族炭化水素基、 C7_13ァラルキル基およ び C8_13芳香族炭化水素アルケニル基としては、 それぞれ R1 で示される 「置換 されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示したものが挙げられ る。
これら。い 。アルキル基、 。アルケニル基、 。3 。シクロアルキル基、 C 3 。シクロアルケニル基、 C6_14.芳香族炭化水素基、 C7_13ァラルキル基および C8— 13芳香族炭化水素アルケニル基は、 それぞれ置換可能な位置に 1ないし 3個 の置換基を有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一また は異なっていてもよい。
このような置換基としては、 例えば、
(1) ハロゲン原子；
(2) アルコキシ一力ルポニル基； .
(3) 6アルキル カルボニル基； ·
(4) シァノ基；
(5) 。アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ネオ ペンチル） でモノあるいはジ置換されていてもよい力ルバモイル基；
(6) ヒ ドロキシ基；
(7) カルボキシル基；
(8) C6 14芳香族炭化水素基 （例、 フ ニル、 ナフチル） ；
などが挙げられる。
R1 で示される 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 としては、 例えば、 そ れぞれ置換されていてもよい C! i。アルキル基、 。2 。アルケニル基、 C3 10シ クロアルキル基、 じ ！。シクロアルケニル基、 C 6 14芳香族炭化水素基、 C7_13 ァラルキル基、 C8 13芳香族炭化水素アルケニル基、 〇ぃ6アルキル一力ルポ二 ル基 （例、 ァセチル、 イソブタノ.ィル、 イソペンタノィル） 、 5または 6員芳香 族複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 イミダゾリル、 トリアゾリル、 ビラゾリル、 ピリミジニル） 、 縮合芳香族複素環基 （例、 インド リル） などから選ばれる置換基で置換されていてもよいヒ ドロキシ基が挙げられ る。
ここで、 C i。アルキル基、 C2 。アルケニル基、 C3 i。シクロアルキル基、 。シクロアルケニル基、 C6_14芳香族炭化水素基、 C7 13ァラルキル基およ び C8_13芳香族炭化水素アルケニル基としては、 それぞれ R1 で示される 「置換 されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示したものが挙げられ る。
これら 。アルキル基、 。アルケニル基、 Cs i。シクロアルキル基、 C 3^。シクロアルケニル基、 C6 14芳香族炭化水素基、 〇7_13ァラルキル基、 C8_ 13芳香族炭化水素アルケニル基、 0ぃ6アルキル—カルボニル基、 5または 6員 芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基は、 それぞれ置換可能な位置に 1ない. - し 3個の置換基を有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同 一または異なっていてもよい。
このような置換基としては、 例えば、
(1) ハロゲン原子； -
(2) ヒ ドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) ハロゲン原子、 カルボキシル基、 〇ト6アルコキシ一カルボニル基および力 ルバモィル基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい C i _ 6 アルキル基；
(5) ハロゲン原子、 カルボキシル基おょぴ〇ト6アルコキシ一カルボニル基から 選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい アルコキシ基；
(6) 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(7) C 6アルキル一カルボニル基 (例、 ァセチル、 ィソブタノィル、 イソペン タノィル） ；
(8) 力ノレボキシノレ基；
(9) 0ト6アルコキシ一カルボニル基；
(10) 。アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ネオ ペンチル） でモノあるいはジ置換されていてもよい力ルバモイル基；
(11) 。アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ネオ ペンチル） でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
(12) — 6アルキル—カルボニルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ） ；
(13) アルキル基、 カルボキシル基、 アルコキシ一カルボニル基およ ぴカルパモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳 香族複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イソォキサ ゾリル、 テトラゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル） ；
(14) アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィニル） ；
(15) 0ぃ6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） ；
などが挙げられる。 R1 は好ましくは置換されていてもよい炭化水素基である。 ここで、 炭化水素 基は、 好ましくはじ 。アルキル基おょぴ C7_13ァラルキル基であり、 きらに好 ましくは 。アルキル基である。
R2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されていてもよ い複素環基」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 および 「置換されていてもよ ぃヒドロキシ基」 としては、 例えば、 それぞれ前記 R1 として例示したものが挙 げられる。
R 2 は好ましくは水素原子である。
R3 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されていてもよ い複素環基」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 および 「置換されていてもよ ぃヒドロキシ基」 としては、 例えば、 それぞれ前記 R1 として例示したものが挙 げられる。
R3 は好ましくは水素原子である。
R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されていてもよ い複素環基」 および 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 例えば、 それ ぞれ前記 R1 として例示したものが挙げられる。
R4 で示される 「置換されたヒ ドロキシ基」 としては、 例えば前記 R1 として 例示した 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 のうち、 ヒ ドロキシ基以外の基 が挙げられる。
R4 は、 好ましくは 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されて いてもよいアミノ基」 、 さらに好ましくは、 「1ないし 3個のハロゲン原子で置 換されていてもよい Ci_6アルキル基、 ヒドロキシ基、 C卜 6アルコキシ基、 シァ ノ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C6_14芳香族炭化水素基」 、 「置換されていてもよい C6_14芳香族炭化水素 基で置換されていてもよいアミノ基」 である。
'なかでも、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキ ル基、 〇 6アルコキシ基、 シァノ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよぃビフエユリル基が好ましい。
環 Aで示される 「置換されていてもよい環」 の 「環」 としては、 芳香族炭化水 素環、 非芳香族炭化水素環、 芳香族複素環、 非芳香族複素環が挙げられる。
「芳香族炭化水素環」 としては、 例えば、 ベンゼン、 ナフタレン、 アン；トラセ ン、' フエナントレン、 ァセナフチレン、 ビフエニルなどが挙げられる。
「非芳香族炭化水素環」 としては、 例えば、 シクロペンタン、 シクロペンテン、 シクロへキサン、 シクロへキセン、 シクロヘプタン、 シクロヘプテン、 シクロへ ブタジエン、 インデン、 インダン、 1 , 2 , 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン、 ベンゾシク口ヘプタンなどが挙げられる。
「芳香族複素環」 としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に窒素原 子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3種、 1ないし 4個含有する 5ないし 7員の単環式芳香族複素環および 2環または 3環式縮合芳 香族複素環が挙げられる。
「単環式芳香族複素環」 としては、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ピラジン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 チ ァゾール、 イソチアゾーノレ、 才キサゾーノレ、 ィソォキサゾーノレ、 ォキサジァゾ一 ル （例、 1 , 2， 4—ォキサジァゾール、 1 , 3， 4一ォキサジァゾール） 、 チ アジアゾール （例、 1 , 2 , 4—チアジアゾール、 1 ， 3 , 4—チアジアゾー ル） 、 トリァゾール （例、 1 ， 2 , 4—トリアゾール、 1 ， 2， 3— トリァゾー ル） 、 テトラゾール、 トリアジン （例、 1 , 2， 4一トリアジン） 、 フラザンな どが挙げられる。
「縮合芳香族複素環」 としては、 例えば、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリ ン、 キノキサリン、 ベンゾフラン、 ベンゾチオフヱン、 ベンズォキサゾ一/レ、 ベ ンズイソォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ナフト [2, 3- b]チォフェン、 ベンズ イミダゾール、 ベンゾトリァゾール、 インド ^ル、 イソインドール、 1 H—イン ダゾール、 プリン、 4 H—キノリジン、 フタラジン、 ナフチリジン、 シンノリン、 カルバゾール、 j8—カルボリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナジン、 ブエノチアジン、 フエノキサジン、 ピロロビラジン （例、 1 H—ピロ口 [2, 3 - b] ピラジン） 、 イミダゾピリジン （例、 1 H—イミダゾ [4, 5- b]ピリジン、 1 H— ィミダゾ [4， 5-c]ピリジン、 2 H—イミダゾ [1， 2-a]ピリジン） 、 イミダゾピラジ ン （例、 1 H—イミダゾ [4, 5- b]ピラジン） 、 ピラゾ口ピリジン （例、 1 H—ピ ラゾロ [4, 3- c] ピリジン） 、 ピラゾロチォフェン （例、 2 H—ピラゾ口 [3， 4マ— b] チォフェン） 、 ピラゾロトリアジン （例、 ピラゾ口 [5， l-c] [l, 2， 4]ト』リアジ ン） などが挙げられる。
「非芳香族複素環」 としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に窒素 原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3種、 1ない し 4個含有する 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環、 2環式または 3環式縮合 非芳香族複素環および 7ないし 1 0員の複素架橋環などが挙げられる。
「単環式非芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロリジン、 イミダゾリン、 ピ ラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 へキサメチレンィミン、 ィ ミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ジォキソール、 ジォキソラン、 ジヒドロォキサジ ァゾール （例、 4， 5—ジヒドロ一 1 ， 2 , 4—ォキサジァゾール） 、 ォキサゾリ ジン （例、 1 ， 3一ォキサゾリジン) 、 テトラヒドロピラン、 モルホリン、 チォ モルホリン、 ジォキサゾール、 ォキサゾリジン、 ォキサジァゾリン、 チアゾリジ ン、 チアジアゾリン、 トリァゾリン、 ジチアゾールなどが挙げられる。
「縮合非芳香族複素環」 としては、 例えば、 テトラヒ ドロべンゾフラン （例、
4， 5， 6， 7—テトラヒドロベンゾフラン） 、 クロメン （例、 4 H—クロメン、 2 H—クロメン） 、 ジヒ ドロイソキノリン （例、 1 ， 2—ジヒ ドロイソキノリ ン） 、 テトラヒドロイソキノリン （例、 1 , 2 ， 3 , 4—テトラヒドロイソキノ リン） 、 ジヒ ドロフタラジン （例、 1 ， 4ージヒドロフタラジン） 、 ジヒ ドロイ ソインドール （例、 1 , 3—ジヒ ドロ一 2 H—イソインドール） 、 テトラヒ ドロ キノリン （例、 1 ， 2 , 3， 4ーテトラヒドロキノリン） などが挙げられる。
「複素架橋環」 としては、 例えば、 キヌタリジン、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンなどが挙げられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい環」 の 「環」 は、 好ましくは 5員芳香 族複素環であり、 さらに好ましくはフラン、 チオフヱン、 ピロール、 イミダゾー ル、 ピラゾーノレ、 チアゾール、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾーノレ、 ォキサジァゾ ール （例、 1 ， 2， 4一ォキサジァゾール、 1 ， 3 , 4—ォキサジァゾール） 、 チアジアゾール （例、 1 ， 2 , 4—チアジアゾール、 1 ， 3 , 4—チアジアゾー ル） 、 トリァゾール （例、 1 ， 2， 4一トリァゾール、 1 ， 2， 3—トリァゾー ル） などである。 なかでもピラゾール、 ォキサゾールおよびォキサジァゾ一ル-
(例、 1， 2, 4—ォキサジァゾール、 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル）；が好ま しい。
環 Aで示される 「置換されていてもよい環」 の 「環」 として例示した芳香族炭 化水素環および芳香族複素環は、 置換可能な位置に 1ないし 3個、 好ましくは 1 ないし 2個の置換基を有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基 は同一または異なっていてもよい。
このような置換基としては、 例えば、 前記 R1 で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した C3 。シクロアルキル基など が有していてもよい置換基からォキソ基を除いた置換基などが挙げられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい環」 の 「環」 として例示した非芳香族 炭化水素環および非芳香族複素環は、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましく は 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置 換基は同一または異なっていてもよい。
このような置換基としては、 例えば、 前記 R1 で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した 。シクロアルキル基など が有していてもよい置換基などが挙げられる。
Xで示される 「主鎖の原子数 1ないし 6の 2価の鎖状基」 としては、 例えば、 C — 6アルキレン基 （例、 メチレン、 エチレン、 一 （CH2) 3—、 -CH (CH 3) — CH2_、 -CH2-CH (CH3) 一、 ― (CH2) 4一、 —CH (CH3) 一 (CH2) 2—、 ― (CH2) 2— CH (CH3) 一、 一 C (CH3) 2—CH2 -、 一 C H2-C (CH3) 2— ) ；該 6アルキレン基における _CH2—が一 O—、 一N H—または一 S—で置換された基； C2— 6ア^/ケニレン基 （例、 ビニレン、 プロ ぺニレン、 一 C (CH3) =CH—、 -CH=C (CH3) 一、 2—ブテン一 1— ィレン、 4—ペンテン一 1—ィレン、 5—へキセン一 1—ィレン） ；該 C2— 6ァ ルケ二レン基における一 CH2—が一 O—、 一 NH—または一 S—で置換された 基；などが用いられる。
ここで、 6アルキレン基または C2_6アルケニレン基における一 CH2—が — O—、 一NH—または一 S—に置換される位置は、 該アルキレン基または該ァ ルケ二レン基の末端または鎖中のいずれであってもよい。 ， また、 前記 — 6アルキレン基および C2— 6アルケニレン基は、 置換可 な位置 に 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置 換基は同一または異なっていてもよい。
このような置換基としては、 例えば、 前記 R1 で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した 。アルキル基などが有し ていてもよい置換基などが挙げられる。
Xは好ましくはエチレン基である。
化合物 （I) は、 好ましくは式
Figure imgf000028_0001
〔式中、 環 Aaは置換されていてもよい 5員芳香族複素環を、
Rl a は置換されていてもよいじ 。アルキル基、 置換されていてもよい C7-13 ァラルキル基、 置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいヒド 口キシ基を、
R2 a は水素原子、 置換されていてもよいじ 。アルキル基または置換されてい てもよい C7— 13ァラルキル基を、
R3 および R4 は前記と同意義を、
X aは置換されていてもよいエチレン基を示す。 〕 で表される化合物またはその 塩 （本明細書中、 化合物 （II) と略記することがある） である。
R1 a で示される 「置換されていてもよい
Figure imgf000028_0002
。アルキル基」 の 。アル キル基」 としては、 例えば、 前記 R1 で示される 「置換されていてもよい炭化水 素基」 の 「炭化水素基」 として例示したものが挙げられる。 「C1 。アルキル -- 基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個の置換基を有 していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異なってい てもよい。
このような置換基としては、 例えば、 前記 R1 で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した 。アルキル基が有してい てもよい置換基などが挙げられる。
該置換基は、 好ましくは
(i) ヒ ドロキシ基、
(ii) C6_14芳香族炭化水素ォキシ基 （好ましくはフ ニルォキシ） 、
(iii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇ト6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ォキソ基、 ハロゲン原子おょぴ C6_14芳香 族炭化水素基 （例、 フエニル、 ナフチル） （該 C6— 14芳香族炭化水素基は 1ない し 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ アルキル基、 ヒ ドロキシ基 C i _ 6アルコキシ基およぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよ い非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル、 チオモルホリニル、 ピロリジニ ル、 テトラヒ ドロフリル、 ピペリジニル、 ピぺラジュル、 ベンゾジォキソラニル ジヒ ドロベンゾジォキシュル、 ジヒ ドロイソキノリニル、 テトラヒ ドロべンズァ ゼピニル、 テトラヒ ドロキノリニル、 テトラヒ ドロイソキノリニル） 、
(iv) ハロゲン原子およびヒ ドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい Ci-eアルコキシ基、
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい ァルキル基でモ ノあるいはジ置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
(vi) C 6アルキル基 （該 -6アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 力 ルポキシル基、 6アルコキシ基、 C^6アルコキシ—カルボニル基おょぴカル パモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） 、 C3_ 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル） 、 アルキル 一カルボニル基 （例、 ァセチル、 イソプタノィル、 イソペンタノィル） および C 6-14芳香族炭化水素基 （例、 フ ニル、 ナフチル） （該 C6_14芳香族炭化水素基 は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ド ロキシ基、 C^eアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよい） ·から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 6アルコキシ基、 ハロゲン原子および C6— 14芳香族炭化水素, 基 （例、 フエニル、 ナフチル） （該 C6_14芳香族炭化水素基は 1ないし 個のハ ロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基、 ヒドロキシ基、 Cい 6アル コキシ基およぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複 素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 ピリ ジル、 ピラジニル、 ィミダゾリル、 ィソォキサゾリルなどの単環式芳香族複素環 基；インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェニル、 ピロ口ピリジ-ル、 キノリ ニル、 ベンズィミダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 ィンダゾリルなどの縮合芳香 族複素環基） 、
(viii) C7_137ラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル） で置換されていてもよい非芳香族複素環力ルバモイル基 （例、 ピペリジニルカル バモイル） などである。
R1 a で示される 「置換されていてもよい C7_13ァラルキル基」 の 「C7_13ァ ラルキル基」 としては、 例えば、 前記 R1 で示される 「置換されていてもよい炭 化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示したものが挙げられる。 該 「C7— 13ァラ ルキル基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個の置換 基を有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異な つていてもよい。 また、 これらの置換基は、 「C7_13ァラルキル基」 を構成する 芳香族炭化水素基おょぴアルキル基のいずれに置換していてもよい。
このような置換基としては、 例えば、 前記 R1 で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した C3_i。シクロアルキル基など が有していてもよい置換基などが挙げられる。
該置換基は、 好ましくは
(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒ ドロキシ基、
(iii) アミノ基、
(iv) ハロゲン原子、 力ルポキシル基、 〇 6アルコキシ一カルボニル基および カルパモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 6アルキル基、 ,
(v) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル 、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい C6_14芳香族炭化水素基 （好ましくはフエ二 ル） 、 ■
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C7_13ァラルキル基 （好ましくはベンジル） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 0 6アルコキシ基、 ハロゲン原子おょぴ C6_14芳香族炭化水素 基 （例、 フエニル、 ナフチル） （該 C6 14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハ ロゲン原子で置換されていてもよい〇ト6アルキル基、 'ヒ ドロキシ基、 C^ アル コキシ基およぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複 素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 ピリ ジル、 ピラジュル、 ィミダゾリル、 ィソォキサゾリルなどの単環式芳香族複素環 基；インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェニル、 ピロ口ピリジニル、 キノリ ニル、 ベンズィミダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 ィンダゾリルなどの縮合芳香 族複素環基） 、
(viii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 Ci_6アルコキシ基、 ォキソ基、 ハロゲン原子および C6 14芳香 族炭化水素基 （例、 フエニル、 ナフチル） （該 C6-14芳香族炭化水素基は 1ない し 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよ い非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル、 チオモルホリニル、 ピロリジ- ル、 テトラヒ ドロフリル、 ピペリ.ジニル、 ピぺラジュル、 ベンゾジォキソラニル、 ジヒ ドロべンゾジォキシニル、 ジヒ ドロイソキノリニル、 テトラヒ ドロべンズァ ゼピニル、 テトラヒ ドロキノリニル、 テトラヒ ドロイソキノリニル） 、 (ix) ハロゲン原子おょぴヒ ドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい〇ト6アルコキシ基などである。 έ
R1 a で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 および 「置換されていて もよぃヒ ドロキシ基」 としては、 それぞれ前記 R1 として例示したものが用いら れる。 .
R1 a は、 好ましくは 「置換されていてもよい C1 。アルキル基」 または 「置 換されていてもよい C7_13ァラルキル基」 であり、 さらに好ましくは 「置換され ていてもよい 。アルキル基」 である。
該 「置換されていてもよい c^。アルキル基」 は、 好ましくは、
(i) ヒ ドロキシ基、
(ii) c6— 14芳香族炭化水素ォキシ基 （好ましくはフエニルォキシ） 、
(iii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 〇ぃ6アルコキシ基、 ォキソ基、 ハロゲン原子および C6_14芳香 族炭化水素基 （例、 フエニル、 ナフチル） （該 C6_14芳香族炭化水素基は 1ない し 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 C！ _ 6アルコキシ基およぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよ い非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル、 チオモルホリニル、 ピロリジニ ル、 テトラヒ ドロフリル、 ピベリジ-ル、 ピペラジニル、 ベンゾジォキソラニル、 ジヒ ドロベンゾジォキシュル、 ジヒ ドロイソキノリニル、 テトラヒ ドロべンズァ ゼビュル、 テトラヒ ドロキノリ二ル、'テトラヒ ドロイソキノリニル） 、
(iv) ハロゲン原子おょぴヒ ドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい — 6アルコキシ基、
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇ぃ6アルキル基でモ ノあるいはジ置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
(vi) アルキル基 （該 C 6アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 力 ルポキシル基、 Ci_6アルコキシ基、 C!-eアルコキシ一カルボニル基おょぴカル バモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） 、 C3_ 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル） 、 〇 βアルキル —カルボエル基 （例、 ァセチル、 イソプタノィル、 イソペンタノィル） および C.-
6_14芳香族炭化水素基 （例、 フエニル、 ナフチル） （該 c6_14芳香族炭ィ 水素基 は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 0ぃ6アルキル基、 ヒ ド ロキシ基、 アルコキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよい） から選ばれる置換基でモノ るいはジ置換され ていてもよいアミノ基、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子および C6_14芳香族炭化水素 基 （例、 フ ニル、 ナフチル） （該 C6 14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハ ロゲン原子で置換されていてもよい〇卜6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 C 6アル コキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複 素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 ピリ ジル、 ピラジュル、 イミダゾリル、 イソォキサゾリルなどの単環式芳香族複素環 基；インドリノレ、 ベンゾフラ二/レ、 ベンゾチェ二ノレ、 ピロ口ピリジニノレ、 キノリ ニル、 ベンズィミダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 ィンダゾリルなどの縮合芳香 族複素環基） および ，
(viii) C7_13ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル） で置換されていてもよい非芳香族複素環力ルバモイル基 （例、 ピペリジニルカル ノ モイノレ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい ^アルキル基で ある。
該 「置換されていてもよい C7_13ァラルキル基」 は、 好ましくは、
(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒ ドロキシ基、
(iii) アミノ基、
(iv) ハロゲン原子、 カルボキシル基、 〇 6アルコキシ—カルボニル基おょぴ 力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ 6アルキル基、 (v) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ. - ドロキシ基、 C i _ 6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい C 6 _ 1 4芳香族炭化水素基 （好ましくはフエ二 ル） 、
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 〇 6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい〇7 _ 1 3ァラルキル基 （好ましくはベンジル） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子および C 6 1 4芳香族炭化水素 基 （例、 フエニル、 ナフチル） （該
Figure imgf000034_0001
4芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハ ロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 — 6アル コキシ基およぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複 素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 ピリ ジル、 ピラジュル、 イミダゾリル、 イソォキサゾリルなどの単環式芳香族複素環 基；インドリノレ、 ベンゾフラ -ル、 ベンゾチェ二ノレ、 ピロ口ピリジニノレ、 キノリ ュル、 ベンズィミダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 ィンダゾリルなどの縮合芳香 族複素環基） 、
(vii i) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 C 6アルコキシ基、 ォキソ基、 ハロゲン原子おょぴ C 6 _ 1 4芳香 族炭化水素基 （例、 フエ-ル、 ナフチル） （該 C6 1 4芳香族炭化水素基は 1ない し 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 C ^ eアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよ い非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル、 チオモルホリニル、 ピロリジニ ル、 テトラヒ ドロフリル、 ピペリジニル、 ピぺラジュル、 ベンゾジォキソラニル、 ジヒ ドロベンゾジォキシュル、 ジヒ ドロイソキノリニノレ、 テトラヒ ドロべンズァ ゼピエル、 テトラヒ ドロキノリニル、 テトラヒ ドロイソキノリニル） および
(ix) ハロゲン原子およびヒ ドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい Ci-sアルコキシ基 , から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7_13ァラルキル基 である。
R2 a で示される 「置換されていてもよい Ci i。アルキル基」 および 「置換さ れていてもよい。7_13ァラルキル基」 としては、 例えば、 それぞれ前記 R1 a と して例示したものが挙げられる。
R2 a は、 好ましくは水素原子または置換されていてもよい 。アルキル基、 さらに好ましくは水素原子である。
環 Aaで示される 「置換されていてもよい 5員芳香族複素環」 の 「5員芳香族 複素環」 としては、 前記環 Aで示される 「置換されていてもよい環」 の 「環」 と して例示した芳香族複素環のうち、 5員環であるものが用いられる。
式 （II) において、 部分構造式
Figure imgf000035_0001
は、 好ましくは、
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
である。
環 A aで示される 「置換されていてもよい 5員芳香族複素環」 の 「5員芳香族 複素環」 は、 置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基を有していてもよく、 置換 基数が 2個の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。
'このような置換基としては、 例えば、 前記 R 1 で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した C3 _ i。シクロアルキル基など が有していてもよい置換基からォキソ基を除いた置換基などが挙げられる。
X aで示される Γ置換されていてもよいエチレン基」 の 「エチレン基」 は、 置 換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 置換基数が 2個以上.— の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。 ¾ このような置換基としては、 例えば、 前記 R 1 で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した C 1 。アルキル基などが有し ていてもよい置換基などが挙げられる。 -
X aは、 好ましくはエチレン基である。
化合物 （II) の好適な例としては、 以下の化合物が挙げられる。
R 1 a が
(1) (i) ヒ ドロキシ基、
(i i) C6 _ 1 4芳香族炭化水素ォキシ基 （好ましくはフエニルォキシ） 、
(iii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇 6アルキル 基、 ヒ ドロキシ基、 C ^ eアルコキシ基、 ォキソ基、 ハロゲン原子および C 6 _ 1 4 芳香族炭化水素基 （例、 フエニル、 ナフチル） （該 C 6 - 1 4芳香族炭化水素基は 1 ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル、 チオモルホリニル、 ピロ リジニノレ、 テトラヒ ドロフリノレ、 ピペリジニル、 ピペラジニノレ、 ベンゾジォキソ ラニル、 ジヒ ドロベンゾジォキシュル、 ジヒ ドロイソキノリニル、 テトラヒ ドロ ベンズァゼビュル、 テトラヒ ドロキノリニル、 テトラヒ ドロイソキノリニル） 、
(iv) ハロゲン原子おょぴヒ ドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい アルコキシ基、
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基 でモノあるいはジ置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
(vi) C卜 6アルキル基 （該 アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシ基、 アルコキシ一力ルポニル基および力 ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） 、 C 3 ^。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル） 、 6アルキ ル一力ルポニル基 （例、 ァセチル、 イソブタノィル、 イソペンタノィル） および C 6_ 1 4芳香族炭化水素基 （例、 フエニル、 ナフチル） （該 c 6 1 4芳香族炭化水素 基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ 6アルキ/ 基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換さ れていてもよいアミノ基、 -
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇ト6アルキル 基、 ヒ ドロキシ基、 0卜6アルコキシ基、 ハロゲン原子およぴ〇6 _ 1 4芳香族炭化 水素基 （例、 フ ニル、 ナフチル） （該 C6 - 1 4芳香族炭化水素基は 1ないし 3個 のハロゲン原子で置換されていてもよい d 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 Cい 6 アルコキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香 族複素環基 （例、 チェニル、 フリル、， ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピラゾ ル、 ピリジル、 ピラジュル、 ィミダゾリル、 ィソォキサゾリルなどの単環式芳香族複 素環基；インドリル、 ベンゾフラエル、 ベンゾチェニル、 ピロ口ピリジニル、 キ ノリニル、 ベンズィミダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 ィンダゾリルなどの縮合 芳香族複素環基） および
(viii) C7 _ 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピ ル） で置換されていてもよい非芳香族複素環力ルバモイル基 （例、 ピペリジニル カルパモイノレ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇ぃ6アルキル基； または
(2) (i) ハロゲン原子、
(i i) ヒ ドロキシ基、
(i ii) アミノ基、
(iv) ハロゲン原子、 カルボキシル基、 〇 6アルコキシ一カルボニル基お ょぴカルパモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6アルキル基、 ·
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい c6_14芳香族炭化水素基 （好ましくはフエ ル） 、 ¾
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい ^ アルキル 基、 ヒ ドロキシ基、 — 6アルコキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C7— 137ラルキル基 （好ましくはべンジ ル） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇ト6アルキル 基、 ヒ ドロキシ基、 〇 6アルコキシ基、 ハロゲン原子および C6 14芳香族炭化 水素基 （例、 フエニル、 ナフチル） （該 C6_14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個 のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 。ト6 アルコキシ基およぴハ口ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香 族複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ピラジュル、 ィミダゾリル、 ィソォキサゾリルなどの単環式芳香族複 素環基；インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェニル、 ピロ口ピリジニル、 キ ノリニル、 ベンズィミダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 ィンダゾリルなどの縮合 芳香族複素環基） 、 .
(viii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキ ル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ォキソ基、 ハロゲン原子おょぴ C6_ 14芳香族炭化水素基 （例、 フ ニル、 ナフチル） （該 C6_14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C^eアルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 Ci— 6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル、 チオモルホリエル、 ピ ロリジニル、 テトラヒ ドロフリル、 ピぺリジニル、 ピペラジニル、 ベンゾジォキ ソラニル、 ジヒ ドロベンゾジォキシュル、 ジヒ ドロイソキノリニル、 テトラヒ ド 口べンズァゼピニル、 テトラヒ ドロキノリニル、 テトラヒ ドロイソキノリニル） および
(ix) ハロゲン原子おょぴヒ ドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい C! 6アルコキシ基、 ， から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7_13アラ レキル 基；
R 2 a が水素原子；
R 3 が水素原子； -
R4 が 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 アルコキシ基、 シァノ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよいビフヱ二リル基；
部分構造式
Figure imgf000040_0001
が あるいは
Figure imgf000040_0002
かつ、 X aがエチレン基；
である化合物。
化合物 （I ) および化合物 （II) は、 さらに好ましくは、 式
I 画 Uノ
Figure imgf000040_0003
〔式中、 環 Abは
Figure imgf000040_0004
Rl b は置換されていてもよい C 。アルキル基を、
R3 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素 環基、 置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいヒドロキシ基 を、
R4 b は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇 6アルキル基、 アルコキシ基、 シァノ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の. - 置換基で置換されていてもよいビフヱニリル基を示す。
ただし、 環 A が であるとき、
Figure imgf000041_0001
R1 b は 3- (1H-ィミダゾール- 1-ィル）プロピル基、 （RS)-2-モルホリノ- 3-フエノ キシプロピル基、 （RS)-2- (ジメチルァミノ） - 3-フエニルプロピル基または 2 - (1， 3 -ジヒ ドロ- 2H-イソインドール- 2 -ィル）ェチル基でない。 〕 で表される化合 物またはその塩である。
Rl b で示される 「置換されていてもよい。 。アルキル基」 としては、 前記
R1 a として例示したものが挙げられる。
R4 b で示される 「1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ 6アルキル基、 アルコキシ基、 シァノ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1 ないし 3個の置換基で置換されていてもよいビフヱ二リル基」 としては、 前記 R 4 として例示したものが挙げられる。
化合物 （lib) のなかでも、 以下の化合物が好ましい。
1) 環 Abが .
Figure imgf000041_0002
である化合物 （lib) 。
2) Rl b 力 S
(i) ヒ ドロキシ基、
(ii) C6_14芳香族炭化水素ォキシ基 （好ましくはフ ニルォキシ） 、
(iii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 C^eアルコキシ基、 ォキソ基、 ハロゲン原子おょぴ C6_14芳香 族炭化水素基 （該 C 6 _ i 4芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換 されていてもよい アルキル基、 ヒドロキシ基、 〇卜6アルコキシ基およびハ ロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選 ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （好まし くはモルホリニル） 、 ,
(iv) ハロゲン原子およびヒ ドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置 基で置 換されていてもよい〇 6アルコキシ基、
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基でモ ノあるいはジ置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
(vi) 〇ト 6アルキル基 （該 — 6アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 力 ルポキシル基、 6アルコキシ基、 — 6アルコキシ一カルボニル基およびカル パモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） 、 C3_ i。シクロアルキル基、 アルキル一カルボニル基および C6_14芳香族炭化水 素基 （該 C6_14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてい てもよい C^eアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基およびハロゲン原 子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる置 換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子およぴ〇6_14芳香族炭化水素 基 （該 C6_14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていて もよい〇ぃ6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基おょぴハロゲン原子 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもょレ、芳香族複素環基 （好ましくはべンゾフ ラエル、 ベンズイミダゾリル） および
(viii) C7_13ァラルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルパモイ ル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても'よい〇ぃ6アルキル基で ある化合物 (lib) 。
3) 環 Abが
Figure imgf000042_0001
Rl b が 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇ぃ6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子および C6— 14芳香族炭化水素 基 （該 C6_14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていて.— もよい Ci— 6アルキル基: ヒ ドロキシ基、 〇 6アルコキシ基およびハロゲ；ン原子 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい縮合芳香族複素環基 （好ましくはベン ゾフラエル、 ベンズイミダゾリル） で置換された〇 6アルキル基である化合物 (lib) 。
4) 環 Aわが ' であり、
Figure imgf000043_0001
R1 b が。 6アルキル基 （該 C 6アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基、 Ci_6アルコキシ基、 〇 6アルコキシ—カルボニル基おょぴカ ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい）.、 C 3— 1Qシクロアルキル基、 0 6アルキル—カルボニル基おょぴ C6 14芳香族炭化 水素基 （該 C 6_14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい — 6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 C卜 6アルコキシ基おょぴハロゲン 原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいァミノ基で置換された 0 6アル キル基である化合物 （lib) 。
5 ) 2- [2- [ (4-ビフエ二リルカルポニル）ァミノ]ェチル] - N - [2 -（ジフエニルアミ ノ）ェチル ]-1， 3-ォキサゾール -4-カルボキサミ ド （実施例 161) 、
2- [2- [(4-ビフエ二リルカルボニル）アミノ]ェチル]- N- (2-モルホリノ- 3 -フエノ キシプロピル）- 1， 3-ォキサゾール -4-カルボキサミ ド （実施例 162) 、
5- [2 - [(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ']ェチル] - N - [2- [(3 -メチルフエ二 ル）（フヱニル）ァミノ]ェチル ]-1， 3， 4-ォキサジァゾール- 2-カルボキサミ ド (実施例 163) 、
5- [2- [(4-ビフヱニリルカルポニル）アミノ]ェチル] -N-[(l -フエニル- 1H-ベンズ ィミダゾール- 2-ィル）メチル] - 1， 2， 4-ォキサジァゾール -3-カルボキサミ ド (実施例 164) 、
3- [2- [(4-ビフヱユリルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- フエニル- 1H-ベンズ ィミダゾール- 2-ィル）メチル ]-1, 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 5-カルボキサミ ド-
(実施例 165) 、 , 3 - [2- [ (4-ビフエユリルカルポニル）ァミノ ]ェチル] -N- [ (3 -フエニル- 1 -べンゾフ ラン- 2-ィル）メチル ]-1， 2， 4 -ォキサジァゾ一ル- 5-カルボキサミ ド （実施例 166) 、 ·
3- [2- [ [ (4' -フルォロビフヱニル- 4 -ィル）力ルポニル]ァミノ]ェチル]- N- (2-モル ホリノ -3 -フヱノキシプロピル） - 1, 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 5 -カルボキサミ ド (実施例 167) 、
5 - [2- [ (4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N- [ (1 -フエニル- 1H-ベンズ イミダゾール- 2-ィル）メチル ]-1， 3， 4-ォキサジァゾール -2-カルボキサミ ド (実施例 169) 、
1-[2- [ (4 -ビフヱ二リル力ルポ二ル）アミノ]ェチル] - N-[2 -（ジフヱニルァミノ）ェ チル] -1H-ピラゾール -4-カルボキサミ ド （実施例 60) 、
5 - [2- [ (4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [2 -（ジフヱニルァミノ）ェ チル] -1， 3， 4-ォキサジァゾール- 2-カルボキサミ ド （実施例 50) 、
3 - [2- [ (4 -ビフヱユリルカルポニル）アミノ]ェチル]- N -（2-モルホリノ- 3 -フエノ キシプロピル）- 1, 2， 4-ォキサジァゾール- 5-カルボキサミ ド （実施例 43) 、 お よび
5- [2- [ (4-ビフヱ二リルカルボ-ル）ァミノ]ェチル]- N- [2 -（ジフヱニルァミノ）ェ チル] -1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド （実施例 36) から選ばれる 化合物またはその塩である化合物 （lib) 。
化合物 （ I ) (化合物 （II) および化合物 （lib) を含む。 以下同様） が塩で ある場合、 該塩としては、 薬理学的に許容される塩が好ましく、 このような塩と しては、 例えば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との 塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアル力 リ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミ二 ゥム塩；アンモユウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノール- ァミン、 トロメタミン [トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン] 、 t§rt—プ チルァミン、 シクロへキシルァミン、 ベンジルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, N， ージベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸な どとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙 げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 アルギニン、 リジン、 オル二チン などとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸など との塩が挙げられる。
上記した塩の中でも無機酸との塩おょぴ有機酸との塩が好ましく、 さらに塩酸 塩、 トリフルォロ酢酸塩、 フマル酸塩などが好ましい。
化合物 （I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸など による反応により化合物 （I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解などを起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸などにより加水分 解などを起こして化合物 （I ) に変化する化合物である。 化合物 （I ) のプロド ラッグとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化さ れた化合物 （例、 化合物 （I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ぺ ンチルァミノカルボ二ル化、 （5—メチル ^ 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン —4—ィル） メ トキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチ ル化、 ピパロィルォキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物など） ；化合物 ( I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ピバロ ィル化、 サクシ-ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポ ニル化された化合物など） ；化合物 （I ) のカルボキシル基がエステル化、 アミ ド化された化合物 （例、 化合物 （I ) のカルボキシル基がェチルエステル化、 フ. - ェニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチル ^エステ ル化、 ピパロィルォキシメチルエステル化、 エトキシカノレポニルォキシェチルェ ステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキ ソレン一 4—ィノレ） メチノレエステル化、 シ 'クロへキシノレ才キシカルボ-ノレェチル エステル化、 メチルアミ ド化された化合物など） などが挙げられる。 これらのィ匕 合物は自体公知の方法によって化合物 （I ) から製造することができる。
また、 化合物 （ I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開 発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件 で化合物 （I ) に変化するものであってもよい。
また、 化合物 （I ) は、 同位元素 （例、 3 H、 " C、 3 5 S、 1 2 5 Iなど） などで 標識されていてもよい。 .
さらに、 化合物 （I ) は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。
化合物 （I ) またはそのプロドラッグ （以下、 単に本発明化合物と略記するこ とがある） は、 毒性が低く、 そのまま、 または薬理学的に許容し得る担体などと 混合して医薬組成物とすることにより、 哺乳動物 （例、 ヒ ト、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 プタ、 サルなど） に対して、 後述する各種疾 患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、 薬理学的に許容し得る担体としては、 製剤素材として慣用の各 種有機あるいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結 合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝 剤、 無痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着 色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。 '
賦形剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビトー ル、 デンプン、 化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒドロ ギシプロピノレセ ロース、 カノレボキシメチノレセノレロースナトリウム、 アラビアゴ ム、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、.合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。 , 結合剤の好適な例としては、 ひ化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 ァラビrゴム、 メチノレセノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロース、 カノレポキシメチノレセノレロース ナトリ ウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マン-トール、 トレハロース、 デキス トリン、 プノレラン、 ヒ ドロキシプロピノレセ.ノレロース、 ヒ ドロキシプロピ/レメチノレ セルロース、 ポリ ビエルピロリ ドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 デンプン、 カルボキシメチルセル口 ース、 カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリ ウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 低置換度ヒ ドロキシプ 口ピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、 注射用水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 アルコール、 プロピレングリ コーノレ、 ポリエチレングリコール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 才 リーブ油、 綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコ ール、 D—マンニトール、 トレハロース、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリ スァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリ ウム、 ク ェン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリウムなどが挙げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫 酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、 ポリ ビエルァノレコーノレ、 ポリ ビュルピロリ ドン、 カノレポキシメチルセノレロースナ トリ ウム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレ セルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベー ト類、 ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトー ル、 D—ソルビトール、 ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 リ.ン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩 衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、 ベンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 パラォキシ安息香酸エステル類、 ク口ロブタノ一.— ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルヒ、;ン酸な どが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが挙げられる。 着色剤の好適な例としては、 水溶性食用タール色素 （例、 食用赤色 2号および 3号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号おょぴ 2号などの食用色素） 、 水 不溶性レーキ色素 （例、 前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩） 、 天然色 素 （例、 j3—カロチン、 クロロフィル、 ベンガラ） などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、 サッカリンナトリウム、 グリチルリチン酸二カリ ゥム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、 例えば、 錠剤 （舌下錠、 口腔内崩壌錠を含 · む） 、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、.散剤、 トローチ剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤などの経口剤；および注射剤 （例、 皮下 注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤、 点滴剤） 、 外用剤 （例、 経皮製剤、 軟膏剤） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤） 、 ペレット、 経鼻剤、 経肺 剤 （吸入剤） 、 点眼剤などの非経口剤が挙げられ、 これらはそれぞれ経口的ある いは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、 速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤 （例、 徐放 性マイクロカプセル） であってもよい。
医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば、 日本薬局方に記載 の方法などにより製造することができる。
なお、 医薬組成物中の本発明化合物の含量は、 剤形、 本発明化合物の投与量な どにより異なるが、 例えば、 約 0 . 1〜1 0 0重量％である。
経口剤を製造する際には、 必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続 性を目的として、 コーティングを行ってもよい。
'コーティングに用いられるコーティング基剤としては、 例えば、 糖衣基剤、 水 溶性フィルムコーティング基剤、 腸溶性フィルムコーティング基剤、 徐放性ブイ ルムコ一ティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、 白糖が用いられ、 さらに、 タルク、 沈降炭酸カルシウム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナパロウなどから選ばれる 1種または- 2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えば、 ヒ ドロキシプロピルセル ロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 メチルヒ ドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子； ポリ ビュルァセ タールジェチルァミノアセテート、 アミノアルキルメタァクリ レートコポリマー E 〔オイ ドラギッ ト E (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 ポリ ビュルピロリ ドン などの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルメチ ルセノレロース フタレート、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース アセテート サクシネート、 カルボキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セルロースな どのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー L 〔オイドラギット L (商 品名） 、 ロームブアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L - 3 0 D 5 5 (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー S 〔オイ ドラギット S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのアクリル酸系高分 子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、 例えば、 ェチルセルロースなどの セルロース系高分子； ァミノアルキルメタァクリ レートコポリマー R S 〔オイ ド ラギット R S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 アクリル酸ェチルーメタクリル 酸メチル共重合体懸濁液 〔オイドラギット N E (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのァクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、 その 2種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 また、 コーティングの際に、 例えば、 酸化チタン、 三二酸化鉄などのよう な遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、 優れた S G L T阻害作用を有する。 ここで、 S G L Tとして ほ、 S G L T 1 、 S G L T 2、 S G L Tホモログなどが拳げられる。 本発明化合 物は、 S G L T 1および S G L Tホモログに対して選択的な阻害作用を有する。 また、 本発明化合物は、 優れたグルコース取り込み阻害作用、 具体的には小腸 でのグルコース取り込み阻害作用を有する。 本発明化合物は、 毒性 （例、 急性毒性、 慢性毒性、 遺伝毒性、 生殖毒性、 心毒- 性、 癌原性） が低く、 副作用も少なく、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ゥシ ウマ、 ィヌ、 ネコ、 サル、 マウス、 ラットなど、 特にヒト） に対し、 SGLT阻害剤お よびグルコース取り込み阻害剤として用いることができる。
本発明化合物は、 具体的には、 糖尿病 （例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 妊娠糖 尿病） 、 肥満症、 高血圧症、 髙脂血症 （例、 高トリグリセリ ド血症、 高コレステ ロール血症、 低 HDL血症、 食後高脂血症） 、 心不全、 糖尿病性心筋症、 メタボ リックシンドロームなどの予防 ·治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、 1 999年に日本糖尿病学会から新たな判定基 準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース 濃度） が 1 26mg/d 1以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 （75 gOGT T) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 20 Omg/d 1以上、 随 時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 20 OnigZd 1以上のいずれ かを示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 かつ、 「空腹時血糖値 （静 脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 1 Omg/d 1未満または 75 g経口プド ゥ糖負荷試験 （75 gOGTT).2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 14 OmgZd 1未満を示す状態」 （正常型） でない状態を、 「境界型」 と呼
^^。
また、 糖尿病の判定基準については、 1 997年に ADA (米国糖尿病学会） から、 1 998年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダルコ ース濃度） が 1 26mg/d 1以上であり、'かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 20 OmgZd 1以上を示す状 態である。
'また、 上記報告によれば、 耐糖能不全とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿における グルコース濃度） が 1 26mg/d 1未満であり、 かつ、 75 g経ロブドウ糖負 荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 140mgZd l以上 2 0 OmgZd 1未満を示す状態である。 さらに、 ADAの報告によれば、 空腹時 血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 1 O m g / d 1以上 1 2 6 m g, d l未満の状態を I F G (Impaired Fasting Glucose) と呼ぶ。 一; ¾、 WH Oの報告によれば、 該 I F G (Impaired Fasting Glucose) のうち、 7 5 g経 ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 4 0 m g Z d 1未満である状態を I F G (Impaired Fasting Glycemia) と呼ぶ。
本発明化合物は、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、 境界型、 耐糖能不全、 I F G (Impaired Fasting Glucose) および I F G (Impaired Fasting Glycemia) の予防 '治療剤としても用いられる。 さらに、 本発明化合 物は、 境界型、 而ォ糖能不全、 I F G (Impaired Fasting Glucose) または I F G (Impaired Fasting Glycemia) から糖尿病への進展を防止することもでき る。
本発明化合物は、 例えば、 糖尿病性合併症 [例、 神経障害、 腎症、 網膜症、 白 内障、 大血管障害、 骨減少症、 糖尿病性高浸透圧昏睡、 感染症 （例、 呼吸器感染 症、 尿路感染症、 消化器感染症、 皮膚軟部組織感染症、 下肢感染症） 、 糖尿病性 壊疽、 口腔乾燥症、 聴覚の低下、 脳血管障害、 末梢血行障害] 、 骨粗鬆症、 悪液 質 （例、 癌性悪液質、 結核性悪液質、 糖尿病性悪液質、 血液疾患性悪液質、 内分 泌疾患性悪液質、 感染症性悪液幫または後天性免疫不全症候群による悪液質） 、 脂肪肝、 多嚢胞性卵巣症候群、 腎臓疾患 （例、 糖尿病性ネフ口パシー、 糸球体腎 炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症候群、 高血圧性腎硬化症、 末期腎臓疾患） 、 筋 ジス トロフィー、 心筋梗塞、 狭心症、 脳血管障害 （例、 脳梗塞、 脳卒中） 、 アル ッハイマー病、 パーキンソン病、 不安症、 痴呆症、 インスリン抵抗性症候群、 シ ンドローム X、 高インスリン血症、 高インスリン血症における知覚障害、 腫瘍 (例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌） 、'過敏性腸症候群、 急性または慢性下 痢、 炎症性疾患 （例、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎炎、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手術または外傷後の炎症、 腫脹、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎 （非ァ ルコール性脂肪性肝炎を含む） 、 肺炎、 滕炎、 腸炎、 炎症性腸疾患 （炎症性大腸 疾患を含む） 、 潰瘍性大腸炎、 胃粘膜損傷 （アスピリンにより引き起こされた胃 粘膜損傷を含む） ） 、 小腸粘膜損傷、 吸収不良、 精巣機能障害、 内臓肥満症候群、 筋肉減少症などの予防 ·治療剤としても用いることができる。 本発明化合物は、 上記した各種疾患 （例、 心筋梗塞などの心血管イベント） の-
2次予防および進展抑制にも用いられる。 έ 本発明化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状などによつ ても異なるが、 例えば、 成人の糖尿病患者に経口投与する場合、 通常 1回量とし て約 0 . 0 1〜： 1 0 O m g / k g体重、 好ましくは 0 . 0 5〜3 0 m g _ k g体 重、 さらに好ましくは 0 . 1〜1 O m gノ k g体重であり、 この量を 1日 1回〜 3回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、 該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを 目的として、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合併症治療剤、 抗高脂血症剤、 降圧剤、 抗 肥満剤、 利尿剤、 抗血栓剤などの薬剤 （以下、 併用薬剤と略記する） と組み合わ せて用いることができる。 この際、 本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定さ れず、 これらを投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与 してもよい。 さらに、 本発明化合物と併用薬剤とは、 それぞれの活性成分を含む
2種類の製剤として投与されてもよいし、 両方の活性成分を含む単一の製剤とし て投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択するこ とができる。 また、 本発明化合物と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択することができる。 例えば、 投 与対象がヒ トである場合、 本発明化合物 1重量部に対し、 併用薬剤を 0 . 0 1〜 1 0 0重量部用いればよい。
なお、 糖尿病治療剤としては、 例えばインスリン製剤 （例、 ゥシ、 ブタの勝臓 から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはィーストを用い、 遺伝子工学 的に合成したヒ トインスリン製剤； ィンスリン亜鉛；プロタミンインスリ ン亜 鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体 （例、 I N S— 1 ) 、 経口インスリ ン製剤） 、 インスリン抵抗性改善剤 （例、 ピオグリタゾンまたはその塩 （好まし くは塩酸塩） 、 ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩） 、 レグ リキサン (Reglixane) (JTT-501) , ネトグリタゾン (Netoglitazone) (MCC- 555)、 DRF- 2593、 KRP - 297、 R - 119702、 リボグリタゾン（Rivoglitazone) (CS- 011)、 FK— 614、 W099Z58510に記載の化合物 （例えば（E) - 4- [4- (5-メチル -2 -フエニル- 4-ォ キサゾリルメ トキシ）ベンジルォキシィミノ] -4-フエニル酪酸） 、 W001/38325に.— 記載の化合物、 テサグリタザール （Tesaglitazar) (AZ-242) 、 ラガグ タザ ール （Ragaglitazar) (NN - 622) 、 ムラグリタザール （Muraglitazar) (BMS- 298585) 、 0N0-5816、 ェダグリタゾン（Edaglitazone) (BM- 13- 1258)、 LM- 4156、 MBX- 102、 ナベグリタザール （Naveglitazar) (LY- 519818) 、 MX- 6054、 LY- 510929、 バラグリタゾン（Balaglitazone) (丽- 2344)、 T - 131またはその塩、 THR- 0921) 、 PPARyァゴニス ト、 PPARyアンタゴ二ス ト、 PPAR γ / αデュアルァゴニ ス ト、 α—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ボグリボース、 ァカルボース、 ミグリ ト ール、 エミダリテート） 、 ビグアナイ ド剤 （例、 フェンホルミン、 メ トホルミン、 ブホルミンまたはそれらの塩 （例、 塩酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩） ） 、 イン スリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 （例、 トルプタミド、 ダリべンクラミ ド、 グリクラジド、 クロルプロパミ ド、 トラザミ ド、 ァセトへキサミ ド、 ダリクロピ ラミ ド、 グリメピリ ド、 ダリピザィド、 ダリブゾールなど） 、 レパグリニド、 セ ナグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物] 、 GPR40ァゴニス ト、 GLP- 1受容体ァゴニス ト [例、 GLP- 1、 GLP- 1MR剤、 ΝΝ- 2211、 AC- 2993 (exendin- 4)、 BIM- 51077、 Aib (8， 35)hGLP- 1 (7， 37)NHい CJC- 1131] 、 ァ ミリンァゴニス ト （例、 プラムリンチド） 、 フォスフォチ口シンフォスファタ一 ゼ阻害剤 （例、 パナジン酸ナトリウム） 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤 (例、 NVP— DP P— 2 78、 PT_ 1 0 0、 Ρ 3 2 9 8、 ヴイダダリプチ ン（Vidagliptin) (L AF— 237)、 P 9 3ノ 0 1、 TS_021、 MK— 431、 サクサダリ プチン（Saxagliptin) (BMS- 477118) 、 T- 6666など） 、 3ァゴニス ト （例、 A J — 9 6 7 7、 AZ 40 1 4 0) 、 糖新生阻害剤 （例、 ダリコーゲンホスホリラー ゼ阻害剤、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤） 、 110 ーヒ ドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害薬 （例、 BVT-3498) 、 アジポネク チンまたはその作動薬、 IKK阻害薬 （例、 AS- 2868) 、 レブチン抵抗性改善薬、 ソ マ トスタチン受容体作動薬 （例、 W001/25228、 W003/42204、 W098/44921、 W098/45285および W099/22735記載の化合物） 、 ダルコキナーゼ活性化薬 （例、 Ro - 28 - 1675) が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 例えばアルドース還元酵素阻害剤 （例、 トル レスタツト、 エノ ノレレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポノレレスタツト、 ミナレレ.— スタツ ト、 フィダレスタツ ト、 CT— 1 1 2、 ラニレスタツ ト （AS— 3201 ) 、 神経栄養因子およびその増加薬 （例、 NGF、 NT— 3、 BDNF、 WO 0 1 /
14372に記載のニューロ ト口フィン産生 ·分泌促進剤 （例えば、 4— (4一 クロ口フエニル） 一 2— (2—メチルー 1.一イミダゾリル） 一5— [3— (2— メチルフヱノキシ） プロピル] ォキサゾール） ） 、 神経再生促進薬 （例、 Y— 1
28) 、 PKC阻害剤 （例、 ルボキシスタウリ ン メシレート（ruboxistaurin mesylate； LY— 33 3 53 1)) 、 AGE阻害剤 （例、 ALT946、 ピマゲジン、 ビラトキサチン、 N-フエナシルチアゾリゥム プロマイ ド （ALT766) 、 ALT- 711、 EX0-226, ピリ ドリン （Pyridorin) 、 ピリ ドキサミン） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォク ト酸） 、 脳血管拡張剤 （例、 チアプリ ド、 メキシレチン） 、 ソマトスタチ ン受容体作動薬 （例、 BIM23190) 、 アポトーシスシグナノレレギュレーティングキ ナーゼ -1 (ASK - 1) 阻害薬が挙げられる。
抗高脂血痺剤としては、 例えばスタチン系化合物 （例、 ブラパスタチン、 シン パスタチン、 ロノくスタチン、 ァ トルパスタチン、 フノレバスタチン、 イタパスタチ ン、 ロスパスタチン、 ピタパスタチンまたはそれらの塩 （例、 ナトリウム塩、 力 ルシゥム塩） ） 、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例、 W097/10224に記載 の化合物、 例えば、 N— [ [(3 R, 5 S)— 1— (3—ァセトキシ一 2, 2—ジ メチルプロピル）一 7—クロ口一 5—（2, 3—ジメ トキシフエニル）一 2—ォキ ソ一 1, 2， 3， 5—テトラヒ ドロ一 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィル] ァセチル] ピぺリジン一 4—酢酸） 、 フイブラート系化合物 （例、 ベザフィブラ ート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフィプラート） 、 ACAT 阻害剤 （例、 アバシマイブ （Avasimibe) 、 エフルシマイブ （Eflucimibe) ) 、 陰イオン交換樹脂 （例、 コレスチラミン） 、 プロプコール、 ニコチン酸系薬剤 (f列、 ニコモーノレ (nicomol)、 ニセリ トローノレ (niceritrol) ) 、 ィコサペント酸 ェチル、 植物ステロール （例、 ソイステロール（soysterol)、 ガンマオリザノ" ノレ（γ— oryzanol)) が挙げられる.。
降圧剤としては、 例えばアンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラプリル、 デラプリル） 、 アンジォテンシン II拮抗剤 （例、 カンデサルタン シレキセチル、 口サルタン、 ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 . - ィルベサルタン、 タソサルタン、 1一 [ [ 2，一（2， 5—ジヒ ドロー 5—; ¾キソー 4 H - 1 , 2， 4一ォキサジァゾール一 3—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル]メチ
， ル]— 2—エトキシ一 1 H—べンズイミダゾールー 7—力ルボン酸） 、 カルシゥ ム拮抗剤 （例、 マニジピン、 二フエジピン、 アムロジピン、 エホニジピン、 二力 ルジピン） 、 カリウムチャンネル開口薬 （例、 レブクロマカリム、 L- 27152、 AL 0671、 NIP- 121) 、 クロ二ジンが挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルラミン、 フ ェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサン フエタミン、 マジンドーノレ、 フエニゾレプロパノー/レアミン、 クロべンゾレック ス ； MCH受容体拮抗薬 （例、 SB- 568849 ； SNAP- 7941 ； W001/82925および W001/87834に記載の化合物） ；ニューロペプチド Y拮抗薬 （例、 CP- 422935) ；カ ンナビノィド受容体拮抗薬 （例、 SR- 141716、 SR-147778) ； グレリン拮抗薬； 11 ーヒ ドロキシステロィ ドデヒ ドロゲナーゼ阻害薬 （例、 BVT-3498) ) 、 膝リパ ーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト、 ATL- 962) 、 3ァゴニス ト （例、 AJ- 9677、 AZ40140) 、 ァセチル CoAカルボキシラーゼ阻害薬 （例、 CP_610431、 CP- 640186) ペプチド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） ） 、 コレシ ストキニンァゴニスト (例、 リンチトリプト、 FPい 15849) 、 摂食抑制薬 （例、 P - 57) が挙げられる。
利尿剤としては、 例えば、 キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオ ブロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチア ジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒ ドロクロ口チアジド、 ヒ ドロフルメチアジド、 ベンチルヒ ドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチ アジド、 メチクロチアジド） 、 抗アルドステロン製剤 （例、 スピロノラク トン、 トリアムテレン） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミ ド） 、 クロルべンゼ シスルホンアミ ド系製剤 （例、 クロルタリ ドン、 メフルシド、 インダパミ ド） 、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタ -ド、 プメタニド、 フロセミ ドが挙げられる。
抗血栓剤としては、 例えば、 へパリン （例、 へパリンナトリウム、 へパリン力 ルシゥム、 ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium)など） 、 ヮルフアリン.- (例、 ヮルフア リ ンカリ ウム） 、 抗ト ロ ンビン薬 （例、 アルガト pパン (argatroban) ) 、 血栓溶解薬 （例、 ゥロキナーゼ（urokinase；)、 チソキナーゼ (tisokinase) アルテプラーセ (alteplase)、 ナテプラーゼ (nateplase)、 モンテ プラーゼ（monteplase)、 パミテプラーゼ（pamiteplase) ) 、 血小板凝集抑制薬 (例、 塩酸チク ロ ピジン（ticlopidine hydrochloride)、 シロスタゾール cilostazol)、 ィコサペン卜酸ェチル、 ベラプロス 卜ナ卜！； ゥム (beraprost sodium) , 塩酸サルポダレラー卜（sarpogrelate hydrochloride) ) など力 S挙げら れる。
本発明化合物の製造法について以下に述べる。
化合物 （I ) は、 自体公知の方法、 例えば以下に詳述する化合物 （Π) の製造 法あるいはこれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物 （II) は、 以下の反応式 1で示される方法またはこれに準じた方法に従 つて製造することができる。
化合物 （II) の製造に用いられる化合物 （III) 、 (V) および （IX) は、 巿 販品として容易に入手でき、 また、 自体公知の方法またはこれらに準じた方法に 従って製造することができる。
反応式 1における各記号は、 特に記載のない限り前記と同意義を示す。 また、 化合物 （II) の製造に用いられる各原料化合物は塩を形成していてもよく、 該塩 としては、 化合物 （I ) における塩と同様のものが挙げられる。
本発明化合物の製造法で用いられる溶媒、 酸および塩基を以下に説明する。 「アルコール類」 としては、 例えばメタノール、 エタノール、 1一プロパノー ル、 2—プロパノール、 tert -プチルアルコ ルなどが用いられる。
「エーテル類」 としては、 例えばジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジフエ二ノレエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタンなどが用いられる。
「炭化水素類」 としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 シクロへキ サン、 へキサンなどが用いられる。
「アミ ド類」 としては、 例えば N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメ チルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホリック トリアミ ドなどが用いられる。 .- 「ハロゲン化炭化水素類」 としては、 例えばジクロロメタン、 クロロホレム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタンなどが用いられる。
「二トリル類」 としては、 例えばァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどが用 いられる。 -
「ケトン類」 としては、 例えばアセトン、 ェチルメチルケトンなどが用いられ る。
「エステル類」 としては、 例えば酢酸ェチルなどが用いられる。
「スルホキシド類」 としては、 例えばジメチルスルホキシドなどが用いられる。 「有機酸類」 としては、 例えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸などが用いられる。
「鉱酸類」 としては、 例えば塩酸、 硫酸などが用いられる。
「ルイス酸類」 としては、 例えば三塩化ホウ素、 三臭化ホウ素などが用いられ る。
「無機塩基類」 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 リチウム、 水酸化バリウムなどが用いられる。
「塩基性塩類」 としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシゥ ム、 炭酸水素ナトリウム、 '酢酸ナトリウム、 酢酸アンモニゥムなどが用いられる。
「芳香族ァミン類」 としては、 例えばピリジン、 ルチジンなどが用いられる。 「第 3級ァミン類」 としては、 例えばトリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 シクロへキシルジメチルアミ ン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N， N _ジメチルァニリン、 N—メチルピぺ リジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリンなどが用いられる。
「アルカリ金属水素化物類」 としては、 例えば水素化ナトリゥム、 水素化力リ ゥムなどが用いられる。
「金属アミ ド類」 としては、 例えばナトリウムアミ ド、 リチウムジイソプロピ ルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジドなどが用いられる。
「アルキル金属類」 としては、 例えばプチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert-プチルリチウムなどが用いられる。 「ァリール金属類」 としては、 例えばフエ-ルリチウムなどが用いられる。 - 「金属アルコキシド類」 としては、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥ ェトキ シド、 ナトリウム tert-ブトキシド、 カリウム tert-ブトキシドなどが用いられ る。
反応式 1 '
Figure imgf000058_0001
R-COOH (V) 脱保護
Figure imgf000058_0002
[式中、 R a は置換されていてもよい炭化水素基を、 R4 a は置換されていても よい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されたヒドロキシ基 を示す。 ]
R a で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 例えば前記 R 1 として例示したものが挙げられる。 ,
R4 a で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されていても よい複素環基」 および 「置換されたヒ ドロキシ基」 としては、 前記 R4として例 示したものがそれぞれ挙げられる。
化合物 （IV) は、 化合物 （III) を脱保護反応に付すことにより製造すること ができる。 本反応は自体公知の方法、 例えば Protective Groups in Organic Synthesis 第三版 （1999年） 、 「Protection for the Amino GroupJ の章などに 記載の方法、 またはこれらに準じた方法に従って行うことができる。 脱保護反応 は、 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエ-ルヒドラジン、 N—メチル ジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸パ ラジウム、 トリアルキルシリルハライ ド （例、 トリメチルシリルョージド、 トリ メチルシリルプロミ ド） などを使用する方法、 還元法などによって行われる。 化合物 （VI) は、 化合物 （IV) と化合物 （V) またはその反応性誘導体とを反 応させることにより製造することができる。
化合物 （V) の反応性誘導体としては、 例えば酸ハロゲン化物 （例、 酸塩化物、 酸臭化物） 、 酸アミ ド （例、 ピラゾール、 イミダゾール、 ベンゾトリアゾールな どとの酸アミ ド） 、 酸無水物 （例.、 無水酢酸、 無水プロピオン酸、 無水酪酸など の 6脂肪族カルボン酸無水物） 、 酸アジド、 活性エステル （例、 ジエトキシ' リン酸エステル、 ジフエノキシリン酸エステル、 p—ニトロフエニルエステル、 2 , 4—ジニトロフエ二ノレエステノレ、 シァノメチルエステル、 ペンタクロロフエ 二ノレエステ^/、 N—ヒ ドロキシスクシンイミ ドとのエステレ、 N—ヒ ドロキシフ タ^^ィミ ドとのエステノレ、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレとのエステ/レ、 6 —クロ口一 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレとのエステノレ、 1—ヒ ドロキシー
1 H— 2—ピリ ドンとのエステル） 、 活性チォエステル （例、 2—ピリジルチオ エステル、 2—べンゾチアゾリルチオエステル） 、 イソシアン酸エステルなどが 拳げられる。
また、 化合物 （VI) は、 化合物 （IV) と化合物 （V) とを適当な縮合剤の存在 下に直接反応させることによつても製造することができる。 該 「縮合剤」 として は、 例えば N， N'—ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 N， N'—ジイソプロピ ルカルポジィミ ド、 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル） 1 —ェチルカルポジィ. - ミドまたはその塩酸塩などの N, N'—ジ置換カルボジィミ ド類； N， N 一カル ボエルジイミダゾールなどのァゾライド類； 2—ェトキシ一 N—ェトキシカルボ ニル一 1， 2—ジヒドロキノリン、 ォキシ塩化リン、 アルコキシアセチレンなど の脱水剤； ヨウ化 2—クロロメチルピリジニゥム、 ヨウ化 2—フルオロー 1—メ チルピリジニゥムなどの 2—ハロゲノピリジニゥム塩；シァノりん酸ジェチル、 アジ化ジフエニルホスホリルなどのりん酸エステル類などが用いられる。 これら 、 の縮合剤を用いた場合、 反応は化合物 （V) の反応性誘導体を経て進行すると考 えられる。
化合物 （V) またはその反応性誘導体は、 化合物 （IV) 1モルに対し通常約 1. 0 〜5. 0モル、 好ましくは約 1. 0〜2. 0モル用いられる。
化合物 （V) の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合は、 放出され るハロゲン化水素を反応系内から除去する目的で、 脱酸剤の存在下に反応を行う ことができる。 このような脱酸剤としては、 例えば塩基性塩類、 芳香族ァミン類、 第 3級ァミン類などが好ましい。 これらの脱酸剤は、 化合物 （V) 1モルに対し 通常約 1. 0〜20. 0モル、 好ましくは約 1. 0〜10. 0モル用いられる。
縮合剤として前記 N , Ν'—ジ置換カルポジイミ ド類を用いる場合、 必要に応 じて適当な縮合促進剤 （例、 1ーヒ ドロキシ一 7—ァザべンゾトリアゾール、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリァゾール、 Ν—ヒ ドロキシこはく酸イミ ド、 Ν—ヒ ドロ キシフタルイミ ド） を用いることにより反応効率を向上させることができる。
また、 縮合剤として前記りん酸エステル類を用いる場合、 通常芳香族ァミン類、 第 3級アミン類などを添加することにより反応効率を向上させることができる。 これらの縮合促進剤、 芳香族ァミン類、 第 3級ァミン類などの使用量は、 化合物 (IV) に対し通常 0. 1〜10モル当量、 好ましくは 0. 3〜3モル当量である。
化合物 （IV) と化合物 （V) またはその反応性誘導体との反応は、 反応に不活 性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒としては、 反応が進行す る限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 炭化水素類、 アミ ド類、 ハロゲ ン化炭化水素類、 二トリル類、 スルホキシド類、 水などの溶媒もしくはそれらの 混合溶媒などが好ましい。 反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、 通常 30分〜 24時間、 好ましくは- 30分〜 4時間である。 反応温度は通常 0〜100°C、 好ましくは 0〜70°Cである |。
化合物 （VII) は、 化合物 （VI) を加水分解反応に付すことにより製造するこ とができる。 該反応は、 通常、 酸あるいは塩基を用いて行われる。 該 「酸」 とし ては、 例えば鉱酸類、 ルイス酸類、 有機酸類などが挙げられる。 該 「塩基」 とし ては、 例えば無機塩基類、 塩基性塩類、 金属アルコキシド類、 芳香族ァミン類、 第 3級ァミン類などが挙げられる。 これら酸おょぴ塩基は、 化合物 （VI) 1モル に対して通常約 0. 5〜： 10モル、 好ましくは約 0. 5〜6モル用いられる。
本反応は所望により反応に不活性な溶媒を用いて行われる。 このような溶媒と しては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばアルコール類、 エーテ ル類、 炭化水素類、 アミ ド類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 ケトン類、 有機酸類、 水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常 10分〜 60時間、 好ましくは 10分〜 12時間である。 反応温度は通 常一 10〜200°C、 好ましくは 0〜120°Cである。
化合物 （VIII) は、 化合物 （III) を加水分解反応に付すことによって製造す ることができる。 本反応は、 化合物 （VI) の加水分解反応と同様にして行われる。 化合物 （Ila) は、 化合物 （Πί) と化合物 （IX) とを反応させることにより製 造することができる。
化合物 （IX) は、 化合物 （III) 1モルに对し通常約 1. 0〜： 10. 0モル、 好ましく は約 1. 0〜5. 0モル用いられる。
該反応は所望により、 塩基の存在下に行うことができる。 このような塩基とし ては、 例えば塩基性塩類、 芳香族ァミン類、 第 3級ァミン類などが好ましい。 こ れらの塩基は、 化合物 （III) 1モルに対し通常約 1. 0〜20. 0モル、 好ましくは約 1. 0〜10. 0モル用いられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒と しては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 炭化水素 類、 アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 スルホキシド類などの溶媒 もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、 通常 12時間〜 120時間、 好まし くは 12時間〜 60時間である。 反応温度は通常 60〜200°C、 好ましくは 60〜； L50°Cで. - める
化合物 （Ila) は、 化合物 （VIII) またはその反応性誘導体と化合物 （IX) と を反応させることによつても製造することができる。 本反応は、 化合物 （IV) と 化合物 （V) またはその反応性誘導体との反応と同様にして行われる。
化合物 （IX) は、 化合物 （VIII) またはその反応性誘導体 1モルに対し通常約 1. 0〜5. 0モル、 好ましくは約 1. 0〜2. 0モル用いられる。
該反応は所望により、 脱酸剤の存在下に行うことができる。 このような脱酸剤 としては、 例えば塩基性塩類、 芳香族ァミン類、 第 3級ァミン類などが好ましい。 これらの脱酸剤は、 化合物 （VIII) 1モルに対し通常約 1. 0〜20. 0モル、 好ましく は約 1. 0〜10. 0モル用いられる。
化合物 （X) は、 化合物 （Ila) を脱保護反応に付すことによって製造するこ とができる。 本反応は、 化合物 （III) の脱保護反応と同様にして行われる。
化合物 （II) は、 化合物 （X) と化合物 （V) またはその反応性誘導体とを反 応させることによって製造することができる。 本反応は、 化合物 （IV) と化合物 (V) またはその反応性誘導体との反応と同様にして行われる。
化合物 (II) は、 化合物 (VI) と化合物 (IX) とを反応させることによつても 製造することができる。 本反応は、 化合物 （III) と化合物 （IX) との反応と同 様にして行われる。
化合物 (II) は、 化合物 (VII) と化合物 (IX) とを反応させることによって も製造することができる。 本反応は、'化合物 （VIII) またはその反応性誘導体と 化合物 （IX) との反応と同様にして行われる。
化合物 （lib) は、 以下の反応式 2で示される方法またはこれに準じた方法に 従って製造することができる。 また、 反応式 2で示される方法は、 前記した反応 式 1で示される方法と同様にして実施できる。
化合物 （lib) の製造に用いられる化合物 （Ilia) 、 (Va) および （IXa) は、 市販品として容易に入手でき、 また、 自体公知の方法またはこれらに準じた方法 に従って製造することができる。
反応式 2における各記号は、 特に記載のない限り前記と同意義を示す。 また、 化合物 （lib) の製造に用いられる各原料化合物は塩を形成していてもよく、 塩としては、 化合物 （I) における塩と同様のものが挙げられる。 ， 反応式 2
Figure imgf000063_0001
(IVa) (lie)
R4b— COOH (Va) 脱保護
Figure imgf000063_0002
(IXa)
このようにして得られる化合物 （I) 、 （II) 、 (lib) は、 公知の手段、 例 えば溶媒抽出、 液性変換、 転溶、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィーなどによつ て単離精製することができる。 · - また、 化合物 （ I ) 、 （Π) 、 (lib) の製造に用いられる各原料化合物は、 前記と同様の公知の手段などによって単離精製することができるが、 単離するこ となくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。. .. 上記再結晶に用いられる溶媒としては、 例えば水、 アルコール類、 エー,テル類 炭化水素類、 アミ ド類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 ケトン類、 エステ ル類、 スルホキシド類、 有機酸類などが挙げられる。 これら溶媒は、 単独で、用い ることもできるし、 二種以上の溶媒を適当な割合、 例えば 1 : 1〜1 : 10の割合で混 合して用いてもよい。
ィ匕合物 （I ) 、 （II) 、 (lib) がコンフィギユレーショナルァイソマー （配 置異性体） 、 ジァステレオマー、 コンフォーマーなどとして存在する場合には、 公知の手段によりそれぞれを単離することができる。 また、 化合物 （ I ) 、 (II) 、 (lib) が光学活性体である場合には、 ラセミ体を通常の光学分割手段 により +体、 一体に分離することができる。
化合物 （ I ) 、 （Π) 、 (lib) 1 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有する場合には、 これらも化合物 （I ) 、 （II) 、 (lib) とし て含有されるとともに、 自体公知の合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品と して得ることができる。
例えば光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば分別再結晶法、 キラルカ ラム法、 ジァステレオマー法などが用いられる。
1 ) 分別再結晶法： ラセミ体と光学活性な化合物 （例、 （+) -マンデル酸、 （-) - マンデル酸、 （+) -酒石酸、 （-) -酒石酸、 （+)— 1—フ ネチルァミン、 （-）ー 1一 フエネチルァミン、 シンコニン、 （-） -シンコニジン、 ブルシンなど） の塩を开成 させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和工程を経てフリー の光学異性体を得る方法。
2 ) キラルカラム法： ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム （キラ ルカラム） にかけて分離する方法。 例えば液体クロマトグラフィーの場合、 ENALTI0-0VM (トーソ一社製） あるいは、 ダイセル化学工業社製 CHIRAぃンリーズ などのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 （例、 リ ン酸緩衝液） 、 有機溶媒 （例、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァ セト-トリル、 トリフルォロ酢酸、 ジェチルァミン） を単独あるいは混合した溶 液として展開させることにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えばガスクロ マトグラフィ一の場合、 CP- Chirasi DeX CB (ジーエルサイエンス社製）.などの.. キラルカラムを使用して分離する。 ，
3 ) ジァステレオマー法： ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によ つてジァステレオマーの混合物とし、 これを通常の分離手段 （例えば、 分別再結 晶、 クロマトグラフィー法など） などを経て単一物質とした後、 加水分解反応な どの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を 得る方法。 例えば、 化合物 （I ) 、 （Π) 、 (lib) が分子内にヒ ドロキシ基ま たは 1級、 2級アミノ基を有する場合、 該化合物と光学活性な有機酸 （例えば、 MTPA 〔0；-メ トキシ - α - (トリフルォロメチル）フエニル酢酸〕 、 （-) -メントキシ 酢酸など） などとを縮合反応に付すことにより、 それぞれエステル体またはアミ ド体のジァステレオマーが得られる。 一方、 化合物 （I ) 、 （Π) 、 (lib) 力 S カルボキシル基を有する場合、 該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬 とを縮合反応に付すことにより、 それぞれアミ ド体またはエステル体のジァステ レオマーが得られる。 分離されたジァステレオマーは、 酸加水分解あるいは塩基 性加水分解反応に付すことにより、 元の化合物の光学異性体に変換される。
実施例
以下に参考例、 実施例、 製剤例および実験例を挙げて、 本発明をさらに具体的 に説明するが、 これによつて本発明が限定されるものではない。
以下の参考例、 実施例中の 「％」 は特記しない限り重量パーセントを意味する。
NMRスペク トルは内部標準としてデトラメチルシランを用いた。 δ値を ppm で示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を表す。
s ： シングレツ ト (singlet)
d ：ダブレツト （doublet)
t ： トリプレッ ト （triplet)
q ： カルアツ 卜 ^quartet)
m ： マノレチプレツ ト nultiple't)
brs：ブロードシングレツ ト (broad singlet)
J ：カップ！)ンク定数 (.coupling constant) Hz：ヘルツ （Hertz) . CDCl, ：重クロロホルム ， DMS0-d6 ： ジメチルスルホキシド- d6
室温とは、 通常約 10°Cないし 35°Cの範囲を示すが、 特に厳密に限定される ものではない。 .
本明細書中、 融点は、 例えば、 微量融点測定器 （ャナコ、 MP— 500D型ま たは Bu c h i、 B— 545型） または DSC (示差走查熱量分析） 装置 （SE I KO、 EXSTAR6000) などを用いて測定される融点を意味する。
一般に、 融点は、 測定機器、 測定条件などによって変動する場合がある。 本明 細書中の結晶は、 通常の誤差範囲内であれば、 本明細書に記載の融点と異なる値 を示す結晶であってもよい。
参考例 74〜 144および実施例 61〜 160で得られた化合物は、 ギ酸との 塩を形成している場合がある。
参考例 1 5- [2- [(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ェチル] - 1， 2， 4 -ォキサジァ ゾール -3-カルボン酸ェチル
Boc- ]3-ァラニン （13.6 g， 72.0 mmol) のテトラヒ ドロフラン （150 mL) 溶液 に N，N，-カルボ-ルジィミダゾーノレ (11.7 g， 72.0 mmol) を 0°Cで少しずつ加え 得られる混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にァミノ（ヒ ドロキシィミノ）酢酸ェチル （7.96 g， 60.0 mmol) とピリジン （100 mL) を加え 得られる混合物を 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢 酸ェチルで希釈した。 得られる溶液を 0.5 M塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液おょぴ飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2/1) で精 製した後、 へキサン/酢酸ェチルから結晶化させて、 表題化合物 （12.2 g, 収率 71%) を得た。
融点 60- 61°C。
JH NMR (CDCI3 ) δ 1.43 (9Η， s)， 1.45 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 3.19 (2H， t, J = 6.2 Hz), 3.65 (2H, q, J = 6.1 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (1H， brs) . 参考例 2 5- (2-ァミノェチル）- 1, 2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸 チル塩. - 酸塩 έ
5- [2- [(tert-プトキシカルボニル）アミノ]ェチル ]-1,2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3-カルボン酸ェチル （2.85 g， 10.0 mmol) の酢酸ェチル （15 mL) 溶液に 4 N塩 化水素酢酸ェチル溶液 （15 mL) を加え、 得られる混合物を室温で 1時間撹拌した。 析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して、 表題化合物 （2.05 g, 収率 92%) を得た。
JH 匪 R (DMS0-d6) δ 1.33 (3H， t, J = 7.1 Hz), 3.27—3.33 (2H, m), 3.40
(2H, t， J = 7.0 Hz)， 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz)， 8.27 (3H, brs) .
参考例 3 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル ]-1， 2， 4-ォキサジ ァゾール -3-力ルボン酸ェチル
5-（2-ァミノエチル） -1,2， 4_ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチル塩酸塩 (2.05 g， 9.23 mmol) と トリエチルァミン （2.58 mL， 18.5 mmol) のテトラヒ ドロフラン （35 mL) 懸濁液に塩化 4-ビフヱニルカルボニル （2.00 g， 9.23 mmol) を室温で少しずつ加え、 得られる混合物を 30分間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 濃縮した。 残渣をへキサン/酢酸ェチルから再結晶して、 表題化合物 （3.13 g， 収率 93%) を得た。
融点 158- 159°C。
JH 匪 R (CDC13) δ 1.45 (3H， t， J = 7.1 Hz), 3.36 (2H， t， J = 6.0 Hz), 4.01 (2H， q， J = 6.0 Hz), 4.52 (2H， q, J = 7.1 Hz), 6.87 (1H, t， J = 5.7 Hz), 7.37-7. 1 (1H， ra), 7.45-7. 9 (2H, m), 7.59-7.62 (2H, ra), 7.65—7.68 (2H， m)， 7.82—7.85 (2H, m).
参考例 4 2-(2 -ヒ ドロキシ- 3-フエノキシプロピル） - 1H-イ ソイン ドール- 1，3(2H)-ジオン
グリシジルフエニルエーテル （11.5 mL, 85.0 mmol) 、 フタルイミ ド （12.5 g, 85.0 mmol) および炭酸カリウム .（1· 17 g， 8.50 mmol) のエタノール （100 mL) 懸濁液を終夜加熱還流した。 冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残 渣を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧濃縮した。 残渣をへキサン/酢酸ェチルから再結晶して、 表題化合物-
(19.9 g, 収率 79%) を得た。 ； 融点 116- 117°C。
XH NMR (CDC13 ) 5 2.85 (1H, d， J = 6.1 Hz), 3.96 (1H， dd， J = 4.2, 14.4 Hz), 4.01-4.09 (3H, m)， 4.26-4.35 (1H， m), 6.90—6.94 (2H, m), 6.95—6.99 (1H， ra), 7.26-7.31 (2H, m)， 7,72-7.77 (2H, m), 7.85-7.90 (2H, m).
参考例 5 トリフルォロメタンスルホン酸 [2- (1， 3-ジヒ ドロ- 1,3 -ジォキソ- 2H- イソインドール -2 -ィル） - 1 -(フヱノキシメチル）ェチル]
2-（2-ヒ ドロキシ- 3-フエノキシプロピル） -1H-ィソインドール - 1， 3(2H)-ジオン (8.92 g, 30.0 ramol) とピリジン （2.91 mL， 36.0 mmol) のジクロロメタン (100 mL) 溶液に無水トリフルォロメタンスルホン酸 （5.55 mL, 33.0 mmol) を -78°Cで滴下し、 得られる混合物を 0°Cまで昇温した。 反応液を水と飽和食塩水 で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をへキサン/酢酸 ェチルから結晶化させて、 表題化合物 （12.5 g， 収率 97%) を得た。
融点 105- 106°C。
!H NMR (CDC13 ) δ 4.09 (1Η, dd, J = 3.8， 15.0 Hz), 4.25 (1H， dd, J = 6.0, 11.1 Hz), 4.32-4.39 (2H， m), 5.46-5.51 (1H, ra), 6.90-6.94 (2H, m), 7.00- 7.04 (1H， m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.76—7.80 (2H， m) , 7.89-7.94 (2H, m) . 参考例 6 2- (2-モルホリ ノ -3 -フエノキシプロピル） - 1H-ィソインドール- 1，3(2H)-ジオン
トリフルォロメタンスルホン酸 [2 -（1,3-ジヒ ドロ- 1， 3-ジォキソ- 2H-ィソイン ドール - 2 -ィル） -1 -（フエノキシメチル）ェチル] (12.0 g， 27.9 mmol) と炭酸水 素ナトリゥム （3.52 gra 41.9 mmol) の N， N-ジメチルホルミアミ ド （100 mL) 懸 濁液にモルホリン （3.65 mL, 41.9 mmol) を 0°Cで滴下し、 得られる混合物を室 温で 1.5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回、 飽和食塩水で 1 回洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2/1) で精製した後、 へキサン/ 酢酸ェチルから再結晶して、 表題化合物 （4.88 g, 収率 48%) を得た。
XH NMR (CDC13) δ 2.52—2.57 (2Η， m), 2.93-2.98 (2Η, ra), 3.37-3. 3 (1Η， m), 3.49-3.57 (4H, m)， 3.77 (1H， dd， J = 5.7, 14.0 Hz), 4.03-4.10 (2H,.. m), 4.15 (1H， dd, J = 5.7, 9.8 Hz) , 6.86— 6, 91 (2H， m), 6.94-6.98 ξΙΗ, m): 7.25-7.31 (2H, m), 7.71-7.76 (2H， m)， 7.84-7.89 (2H, m).
参考例 7 2 -モルホリノ- 3-フエノキシプロピルァミン
2 -（2 -モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル） - 1H-ィソインドール- 1，3(2H)-ジオン (4.87 g， 13.3 mmol) 、 ヒ ドラジン一水和物 （3.23 mL, 66.5 mmol) およぴェ タノール （100 mL) の混合物を 1時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 に 2 M水酸化ナトリゥム水溶液と 28%アンモニア水溶液を加え、 ジェチルエーテ ルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮して、 表題化合 物 （7.63 g, 収率 96%) を油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ 1.05-1.57 (2Η, brs), 2.57—2.66 (2H, m), 2.80-2.90 (5H， m)， 3.64-3.77 (4H, m), 3.93—4.00 (1H, m), 4.08-4.15 (1H， ra), 6.87—7.00 (3H， m), 7.25—7.33 (2H， ra).
参考例 8 2 -モルホリノ- 3-フヱノキシプロピルァミンニ塩酸塩
2-(2-モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル） - 1H-ィソィンドール- 1，3(2H)-ジオン (4.87 g， 13.3 mmol) 、 ヒ ドラジン一水和物 （3.23 mL, 66.5 mmol) およぴェ タノール （100 mL) の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をジクロロメタンで希釈し、 1 M水酸化ナトリウム水 溶液と飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。
得られた残渣に 10%塩化水素メタノール溶液 （20 mL) を加え、 得られる混合物 を減圧濃縮した。 残渣をエタノールがら再結晶して、 表題化合物 （3.96 g, 収率
96%) を得た。
融点 236_237°C。
参考例 9 1-ァミノ- 3 -フエノキシ -2 -プロパノール
参考例 7と同様の方法により、 2 -（2 -モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル） -1H- イソインドール - 1， 3(2H) -ジオンの代わりに 2 -（2 -ヒ ドロキシ- 3-フエノキシプロ ピル）- 1H-ィソィンドール- 1， 3(2H)-ジオンを用いて表題化合物を得た。 収率 77%, 融点 146- 147°C (酢酸ェチルから再結晶） 。
NMR (CDC13 ) δ 1.83 (3Η, brs), 2.84-2.88 (1Η， ra), 2.96-3.00 (1Η， m), 3.93-4.02 (3H, m), 6.90—6.98 (3H, m), 7.26—7.32 (2H, m).
参考例 1 0 [2-[3 - [[(2 -ヒ ドロキシ- 3-フエノキシプロピル）ァミノ]; ¾ルポ二 ル]- 1, 2, 4-ォキサジァゾール- 5-ィル]ェチル]カルパミン酸 tert-プチル
5- [2 - [(tert -プトキシカルボニル）アミノ]ェチル] - 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチル （285 mg， 1.00 mraol.) 、 1-ァミノ- 3-フエノキシ - 2-プロパ ノール （167 mg, 1.00 ramol) および N， N-ジイソプロピルェチルァミン （129 mg, 1.00 mmol) のトルエン （5 mL) 溶液を窒素雰囲気下で 16時間加熱還流した。 冷 却後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル = 1/4) で精製して、 表題化合物 （260 mg, 収率 64%) を油状物 として得た。
JH NMR (CDC13) S 1.43 (9H， s)， 2.96 (1H， brs), 3.17 (2H， t， J = 6.0 Hz) 3.60—3.67 (3H, ra), 3.84-3.90 (1H， m), 3.97—4.01 (1H， m)， 4.06—4.10 (1H， m), 4.22-4.30 (1H, ra), 5.01 (1H, brs), 6.92 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.28-7.32 (2H， m), 7.46 (1H, brs).
参考例 1 1 [2 - [3 - [[(2-モルホリノエチル）ァミノ]カルボニル] - 1， 2,4-ォキサ ジァゾール -5-ィル]ェチル]力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 10と同様の方法により、 1 -ァミノ- 3-フエノキシ -2-プロパノールの代 わりに N- (2-アミノエチル）モルホリンを用いて表題化合物を油状物として得た。 収率 51%。
JH NMR (CDCI3 ) δ 1.43 (9Η, s)， 2.50—2.52 (4H， m), 2.60 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.17 (2H， t， J = 6.0 Hz), 3.56—3.60 (2H， m), 3.62-3.67 (2H, m), 3.72-3.75 (4H, m)， 5.02 (1H, brs), 7.43 (1H, brs).
参考例 1 2 2- [3 -フエノキシ - 2- (1-ピロリジニル）プロピル]- 1H-イソインドー ル- 1， 3(2H)-ジオン
参考例 6と同様の方法により、 モルホリンの代わりにピロリジンを用いて表題 化合物を油状物として得た。 収率 40°/。。
JH NMR (CDCI3 ) δ 1.68-1.82 .(4Η, m), 2.76-2.90 (4H， m), 3.26-3.35 (1H, m), 3.95-4.17 (4H, m), 6.77-7.00 (3H， m)， 7.18-7.31 (2H， m), 7.68-7.73 (2H, m), 7.80-7.85 (2H， m). 参考例 13 [3 -フエノキシ- 2- (1-ピロリジエル）プ口ピル]ァミン - 参考例 7と同様の方法により、 2-(2-モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル） - 1H - イソインドール- 1，3(2Η)-ジオンの代わりに 2- [3-フエノキシ- 2- (1 -ピロリジニ ル）プロピル] -1H-ィソィンドール- 1， 3 (2Η)-ジオンを用いて表題化合物を得た。 この化合物は精製せずに次の反応 （実施例 1 9) に用いた。
参考例 14 2- (2-ヒ ドロキシ- 3-ィソプロポキシプ口ピル） - 1H-ィソインドール - 1, 3(2Η)-ジオン
参考例 4と同様の方法により、 グリシジルフエニルエーテルの代わりにグリシ ジルイソプロピルエーテルを用いて表題化合物を油状物として得た。 収率 86%。 XH NMR (CDC13 ) δ 1.15 (6H， d, J = 4.5 Hz), 2.70 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 3.8, 7.1 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 2.9, 7.4 Hz), 3.55- 3.64 (1H， m), 3.80 (1H, dd, J = 3.2, 7.7 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 5.7, 10.5 Hz), 4.01-4.09 (1H， m), 7.68-7.77 (2H， ra), 7,82-7.90 (2H, m) .
参考例 1 5 トリフルォロメタンスルホン酸 [2- (1，3 -ジヒ ドロ- 1,3 -ジォキソ - 2H -ィソインドーノレ- 2-ィル） -1 -（ィソプロボキシメチル）ェチル]
参考例 5と同様の方法により、 2 -（2-ヒ ドロキシ- 3 -フエノキシプロピル） - 1H - イソインドール- 1， 3(2H)-ジオンの代わりに 2 -（2-ヒ ドロキシ- 3-ィソプロポキシ プロピル)- 1H-ィソィンドール- 1， 3(2H)-ジオンを用いて表題化合物を油状物とし て得た。 収率 97%。
JH NMR (CDC13) δ 1.17 (6Η, dd, J = 1.4， 4.7 Hz), 3.57—3.72 (2H， ra), 3.77 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 2.7, 11.1 Hz), 4.23 (1H， dd, J = 6.3, 11.1 Hz), 5.20-5.29 (1H, m), 7.76 (2H， dd, J = 2.3， 4.1 Hz) , 7.90 (2H, dd, J = 2.3, 4.1 Hz)；
参考例 1 6 2- (3-ィソプロポキシ -2-モルホリノプロピル）- 1H-ィソインドール - 1，3(2H)-ジオン
参考例 6と同様の方法により、 トリフルォロメタンスルホン酸 [2 -（1， 3 -ジヒ ド 口- 1， 3-ジォキソ- 2H-ィソィンド.一ル- 2-ィル）- 1- (フエノキシメチル）ェチル]の 代わりにトリフルォロメタンスルホン酸 [2- (1,3-ジヒ ドロ- 1， 3-ジォキソ- 2H-ィ ソィンドール- 2 -ィル） -1- (ィソプロボキシメチル）ェチル]を用いて表題化合物を 油状物として得た。 収率 56%。 ， XH NMR (CDCL) δ 1.17 (6H， dd， J = 4.5, 8. Hz), 2.44—2.53 (2H, m)， 2.83-2.92 (2H， m), 3.07-3.16 (1H, m), 3.44—3.61 (7H, m), 3.67 (1H， dd, J = 4.5, 10.5 Hz), 3.89 (1H， dd, J = 7.1, 10.4 Hz), 7.72 (2H, dd, J = 2.4, 5.2 Hz), 7.85 (2H, dd, J二 2.1， 5.2 Hz).
参考例 1 7 3-ィソプロポキシ -2-モルホリノプロピルァミン
参考例 7と同様の方法により、 2- (2-モルホリノ- 3-フエノキシプロピル）- 1H- イソインドール- 1， 3(2H)-ジオンの代わりに 2- (3-ィソプロポキシ - 2-モルホリノ プロピル）- 1H-ィソィンドール- 1，3(2H) -ジオンを用いて表題化合物を油状物とし て得た。 収率 79%。
^ 匪 R (CDC13) δ 1.15 (6Η, t, J = 5.2 Hz), 1.48 (2H， brs), 2.50—2.60 (3H， ra), 2.65—2.83 (4H, m), 3.36 (1H, dd, J = 5.2, 7,2 Hz), 3.47-3.60 (2H, m)， 3.62-3.75 (4H, m) .
参考例 1 8 5 - [2- [[(4 -ビフヱ-リルァミノ）カルボニル]アミノ]ェチル] - 1,2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチル
5- (2 -ァミノェチル）-1,2， 4 -ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチル塩酸塩 (200 mg, 0.902 mmol) と トリエチルァミン （0.240 mL, 1.72 mraol) のテトラ ヒ ドロフラン （10 mL) 懸濁液にイソシアン酸 4-ビフエ-リル （190 mg, 0.973 mmol) を加え、 得られる混合物を室温で 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで 希釈し、 水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 渣を酢酸ェ チルから再結晶して、 表題化合物 （290 mg， 収率 84%) を得た。
融点 188- 189° (：。
JH NMR (CDC13) δ 1.45 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.30 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.32-7.65 (9H， m), 8.23 (1H， s).
参考例 1 9 2-[2- [(2 -メ トキシェチル）（メチル）ァミノ] - 3-フエノキシプロピ ル]- 1H-ィソインドール- 1， 3(2H)-ジオン
参考例 6と同様の方法により、 モルホリンの代わりに（2 -メ トキシェチル）メチ ルァミンを用いて表題化合物を油状物として得た。 収率 44%。 NMR (CDCI3) δ 2.45 (3H， s)， 2.74-2.91 (2H， m), 3.14 (3H， s), 3.25- 3.38 (2H, in), 3.51-3.61 (1H， m)， 3.77 (1H， dd， J = 4.8, 10.2 Hz),, 3.94- 4.06 (2H, m)， 4.15 (1H, dd, J = 4.4, 7.4 Hz), 6.80-6.86 (2H， m), 6.93 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.24 (2H, t， J = 5.9 Hz), 7.67-7.74 (2H, m),' 7.80- 7.86 (2H， m). .
参考例 20 N2-(2-メ トキシェチル） - N2 -メチル- 3 -フエノキシプロパン - 1， 2-ジ ァミン
参考例 7と同様の方法により、 2- (2 -モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル） - 1H- イソインドール- 1, 3(2H)-ジオンの代わりに 2 - [2- [(2 -メ トキシェチル）（メチル） ァミノ] - 3 -フエノキシプロピル] - 1H-イソインドール- 1， 3(2H)-ジオンを用いて 表題化合物を油状物として得た。 収率 97%。
JH NMR (CDClg) δ 1.54 (2H， brs)， 2.44 (3Η, s)， 2.70—2.86 (3H， m), 2.88- 3.03 (2H, m)， 3.36 (3H， s), 3.41-3.54 (2H, m), 3.91 (1H， dd, J = 4.2, 7.2 Hz), 4.09 (1H， dd, J = 4.5, 7.2 Hz), 6.87—6.98 (3H， m)， 7.24-7.31 (2H， m).
参考例 21 2- (3-ベンジルォキシ- 2-ヒ ドロキシプロピル）- 1H-ィソインドール- 1， 3(2H)-ジオン
参考例 4と同様の方法により、 グリシジルフエ二ルェ一テルの代わりにベンジ ルグリシジルエーテルを用いて表題化合物を油状物として得た。 収率 77%。
JH NMR (CDCI3) δ 2.69 (1Η, d, J = 4.8 Hz), 3.52 (1H， dd, J = 3.9, 7.2 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 3.2, 7.4 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 3.3, 10.5 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 5.7, 10.8 Hz), 4.07-4.15 (1H, m)， 4.56 (2H, s), 7.26- 7.36 (5H， m)， 7.69-7.75 (2H, m), 7.82-7.88 (2H， m).
参考例 22 トリフルォロメタンスルホン酸 [1-ベンジルォキシメチル- 2- (1， 3 - ジヒ ドロ- 1, 3-ジォキソ- 2H -イソインドール- 2 -ィル）ェチル]
参考例 5と同様の方法により、 2- (2 -ヒ ドロキシ- 3-フエノキシプロピル） - 1H - イソインドール- 1， 3(2H)-ジオンの代わりに 2- (3-ベンジルォキシ- 2-ヒ ドロキシ プロピル)- 1H-ィソインドール- 1， 3 (2H)-ジオンを用いて表題化合物を油状物とし て得た。 収率 100%。 :H 丽 R (CDClg ) δ 3.72-3.85 (2H, ra), 3.93 (1H， dd, J = 2.3, 11.3 Hz) 4.27 (1H, dd, J = 6.2, 11.0 Hz), 4.59 (1H， d, J = 9.0 Hz), 4.63 (1H, d， J = 9.0 Hz), 5.26-5.36 (1H， m)， 7.26-7. 0 (5H， m)， 7.72—7.80 (2H， ra), 7.86-7.94 (2H, m).
参考例 23 2- (3 -ベンジルォキシ- 2-モルホリノプロピル） -1H-ィソインドール- 1，3(2H)-ジオン
参考例 6と同様の方法により、 トリフルォロメタンスルホン酸 [2- (1,3 -ジヒ ド ロ- 1, 3-ジォキソ- 2H -ィソインドール- 2-ィル） - 1- (フエノキシメチル）ェチル]の 代わりにトリフルォロメタンスルホン酸 [1 -ベンジルォキシメチル- 2-(1，3-ジヒ ドロ- 1， 3-ジォキソ- 2H-ィソィンドール- 2-ィル）ェチル]を用いて表題化合物を得 た。 この化合物は精製せずに次の反応に用いた。
参考例 24 3 -べンジルォキシ- 2-モルホリノプロピルァミン
参考例 7と同様の方法により、 2- (2-モルホリノ- 3 -フヱノキシプロピル） - 1H- イソインドール- 1， 3(2H)-ジオンの代わりに 2- (3-ベンジルォキシ- 2-モルホリノ プロピル)- 1H-イソインドール- 1,3(2H)-ジオンを用いて表題化合物を油状物とし て得た。 収率 46% (トリフルォロメタンスルホン酸 [1-ベンジルォキシメチル- 2- (1,3-ジヒ ドロ- 1， 3 -ジォキソ- 2H-イソインドール- 2-ィル）ェチル]からの収率） （ !H NMR (CDCI3 ) δ 1.47 (2Η, brs), 2.50—2.58 (2H, m)， 2.59—2.67 (1H， m), 2.69-2.81 (4H, m), 3.44 (1H, dd, J = 4.1， 7.4 Hz), 3.59-3.75 (5H， m), 4.50 (2H， s), 7.26-7.40 (5H， m).
参考例 25 2- (3 -フエノキシ- 2-チ^モルホリノプロピル） - 1H -ィソインドール - 1, 3(2H)-ジオン
参考例 6と同様の方法により、 モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて 表題化合物を油状物として得た。 収率 28%。
XH NMR (CDCI3 ) δ 2.47 (4Η, t， J = 3.8 Hz), 2.73-2.83 (2H, m), 3.17—3.26 (2H， m), 3.38-3.47 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 4.1, 10.8 Hz), 4.00-4.17 (3H, m)， 6.85-6.99 (3H， ra), 7.24-7.32 (2H, m), 7.70-7.76 (2H, m)， 7.82- 7.89 (2H， m).
参考例 26 3-フェノキシ- 2-チオモルホリノプロピルァミン 参考例 7と同様の方法により、 2 - (2 -モルホリノ- 3-フヱノキシプロピル）- 1H イソインドール - 1, 3(2H) -ジオンの代わりに 2- (3 -フエノキシ - 2 -チォモノ ホリノ プロピル)- 1H -ィソィンドール- 1， 3 (2H)-ジオンを用いて表題化合物を油状物とし て得た。 収率 99%。
NMR (CDC13 ) δ 1.64 (2H， brs), 2.58-2.74 (4Η, m), 2.74-2.94 (5H, m), 3.10-3.22 (2H, m)， 3.89 (1H, dd, J = 3.9, 7.2 Hz), 4.09 (1H， dd, J = 4.5, 7.2 Hz), 6.86-7.01 (3H， m)， 7.28 (2H， t， J = 5.9 Hz).
参考例 27 (2-モルホリノ- 2-フエニルェチル）カルパミン酸 tert-プチル
(2 -ヒ ドロキシ 2-フエニルェチル）カルパミン酸 tert-ブチル （9.49 g， 40.0 mmol) とトリェチルァミン （6.13 mL， 44.0 mmol) の酢酸ェチル （250 mL) 溶液 に塩化メタンスルホニル (3.41 mL, 40.0 mmol) を室温で滴下し、 得られる混合 物を 15分間撹拌した。 反応液を水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧濃縮した。
得られた残渣とモノレホリン （7.85 mL， 90.0 mmol) のテトラヒ ドロフラン (100 mL) 懸濁液を 4時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製し た後、 へキサン/酢酸ェチルから再結晶して、 表題化合物 （5.24 g, 収率 43%) を 得た。
融点 106-107° (：。
!H NMR (CDC13) δ 1.42 (9H， s)， 2.37— 2, 48 (4Η, ra), 3.32—3.38 (1H, m)， 3.42 (1H， t, J = 6.5 Hz), 3.64—3.73 (5H, m)， 4.69 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.21-7.24 (2H, ra), 7.27—7.37 (3H, m).
参考例 28 2-モルホリノ- 2 -フエニルェチルァミン
(2-モルホリノ- 2-フエニルェチル）力ルバミン酸 tert-プチル （4.99 g， 16.3 mmol) のジクロロメタン （50 mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （25 mL) を加え、 得 られる混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をジクロロメ タンで希釈した。 得られる溶液を 1 M水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗 レ、、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮して、 表題化合物 （3.11 g， 収率 92%) を油状物として得た。
JH NMR (CDCI3 ) δ 1.12 (2H， s)， 2.39-2.47 (4H, ra), 2.98 (1H， dd， Jf = 6.6, 13.0 Hz), 3.10 (1H， dd, J = 5.6, 13.0 Hz), 3.28 (1H, t， J = 6.1 Hz),
3.64—3.75 (4H， m)， 7.25—7.30 (3H， m), 7.31-7.37 (2H, m).
参考例 29 (3，4-ジヒ ドロキノリン - 1(2H)-ィル）ァセトニトリル
1,2,3,4-テトラヒ ドロキノリン （3.77 mL， 30.0 讓 ol) 、 プロモアセトニトリ ル （4.18 mL, 60.0 mraol) および炭酸カリゥム （8.29 g, 60.0 mmol) の N，N-ジ メチルホルムアミ ド （50 mL) 懸濁液を 60°Cで 4時間撹拌した。 冷却後、 反応液を 酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗い、.硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル = 5/1) で精製して、 表題化合物 （4.74 g， 収率 92%) を油状物とし て得た。
:H NMR (CDCI3 ) δ 2.02-2.08 (2H， m), 2.80 (2Η， t, J = 6.5 Hz), 3.29-3.31 (2H， m)， 4.16 (2H， s)， 6.67 (1H， d, J = 8.3 Hz), 6.78 (1H， dt， J = 1.0, 7.5 Hz), 7.01-7.04 (1H， m), 7.12-7.16 (1H, m) .
参考例 30 2 -（3， 4-ジヒ ドロキノリン - 1(2H)-ィル）ェチルァミン二塩酸塩 ' 水素化リチウムアルミニウム （1.14 g, 30.0 mmol) のジェチルエーテル （30 mL) 懸濁液に塩化アルミニウム （4.00 g, 30.0 mmol) のジェチルエーテル （30 mL) 溶液を室温で滴下した。 5分後、 反応液に（3， 4 -ジヒ ドロキノリン- 1(2H) -ィ ル）ァセトニトリル （4.74 g， 27.5 mmol) のジェチルエーテル （30 mL) 溶液を 滴下し、 得られる混合物を 30分間撹拌した。 反応液に水を少しずつ加えて反応を 止め、 さらに 8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えて不溶物を溶解した。 得られる 混合物をジェチルエーテルで 3回抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。
得られた残渣に 10%塩化水素メタノール溶液 （50 mL) を加え、 得られる混合物 を減圧濃縮した。 残渣をエタノールで洗浄した後、 メタノールから再結晶して、' 表題化合物 （4.27 g, 収率 62%)·を得た。
融点 213-214°C。
XH NMR (DMS0 - d6) δ 1.84-1.90 (2H， m), 2.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.89— 2.97 (2H, m)， 3.25-3.28 (2H, m), 3.51 (2H， t， J = 7.1 Hz), 6.53 (1H， t，， J = 7.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.90 (1H， d, J = 7.3 Hz),, 6.96- 7.00 (1H， m), 8.18 (3H， s).
参考例 3 1 (2, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - 1 -ベンズァゼピン- 1-ィル）ァセトニト リル .
参考例 29と同様の方法により、 1，2， 3， 4-テトラヒ ドロキノリンの代わりに 2， 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H - 1-ベンズァゼピンを用いて表題化合物を油状物として 得た。 収率 57%。
JH NMR (CDC13 ) δ 1.60-1.66 (2Η, m), 1.77—1.83 (2H, m)， 2.77-2.80 (2H， m), 3.08-3.11 (2H, m), 4.06 (2H, s)， 6.97 (1H, dt, J = 1.0, 7.3 Hz), 7.07 (1H, dd， J = 1.0， 7.8 Hz), 7.14 (1H， dd， J = 1.5, 7.3 Hz), 7.20 (1H， dt, J = 1.5, 7.8 Hz).
参考例 3 2 2- (2, 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H-1 -ベンズァゼピン - 1-ィル）ェチルァ ミン
水素化リチウムアルミニウム （0.474 g， 12.5 mmol) のジェチルエーテル （10 mL) 懸濁液に塩化アルミニウム （1.67 g, 12.5 mmol) のジェチルエーテル （10 mL) 溶液を室温で滴下した。 5分後、 反応液に（2，3，4，5-テトラヒドロ- 1H- 1-ベン ズァゼピン- 1-ィル）ァセトニトリル （2.10 g, 11.3 mmol) のジェチルエーテル (10 mL) 溶液を滴下し、 得られる混合物を 1時間撹拌した。 反応液に水を少しず つ加えて反応を止め、 さらに 8 M水酸化ナトリゥム水溶液を加えて不溶物を溶解 した。 得られる混合物をジクロロメタンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を塩基性シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル /テトラヒ ドロフラン = 1/0-0/1) で精製して、 表題化合物 （1.92 g, 収率 89%) を油状物として得た。
JH NMR (CDCI3) δ 1.31 (2H， brs), 1.58—1.64 (2Η, m)， 1.70—1.75 (2H, ra), 2.78-2.81 (2H, ra), 2.82-2.85 (2H, m), 2.90-2.93 (2H, ra), 3.20—3.23 (2H， m), 6.88 (1H, dt, J = 1.1, 7.4 Hz), 6.94-6.98 (1H, m), 7.11-7.16 (2H, m). 参考例 33 5- [3- [(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピル]- 1， 2， 4-ォキサ ジァゾール- 3-カルボン酸ェチル 参考例 1と同様の方法により、 Boc- ァラニンの代わりに 4- (N- tert-ブトキ. - シカルボ-ルァミノ）酪酸を用いて表題化合物を油状物として得た。 収率 50%。
NMR (CDC13) δ 1.44 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.44 (9H, s)， 2.02-2.10 (2H， m), 3.03 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.15—3.28 (2H, m)， 4.51 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, brs), .
参考例 34 5- (3-ァミノプロピル）- 1， 2， 4-ォキサジァゾール -3-カルボン酸ェチ ル塩酸塩
参考例 2と同様の方法により、 5- [2- [ (tert -プトキシカルボニル）ァミノ]ェチ ル]- 1,2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 5_ [3_ [(tert-ブト キシカルボニル）アミノ]プロピル]- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチ ルを用いて表題化合物を得た。
融点 144_145°C (酢酸ェチル /エタノールから再結晶） 。
参考例 35 5- [3- [(4-ビフエ-リルカルボニル）ァミノ]プロピル]- 1,2，4-ォキ サジァゾーノレ- 3-力ルポン酸ェチル
参考例 3と同様の方法により、 5- (2 -アミノエチル） - 1,2,4-ォキサジァゾ一ル-
3-カルボン酸ェチル塩酸塩の代わりに 5- (3-アミノプロピル） -1， 2， 4-ォキサジァ ゾール -3-カルボン酸ェチル塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
融点 158- 159°C (酢酸ェチルから再結晶） 。
NMR (CDC13) δ 1.43 (3H， t, J= 6.8 Hz), 2.15-2.28 (2H， m), 3.13 (2H， t, J = 7.2 Hz), 3.57-3.66 (2H， m), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.53 (1H， brs), 7.33-7.48 (3H, m), 7.57-7.72 (4H, m), 7.82-7.88 (2H， m) .
参考例 36 [(2 -モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル）ァミノ] (ォキソ）酢酸ェチ ル
2-モルホリノ- 3 -フエノキシプロピルアミン （390 mg, 1.65 mmol) 、 しゅう酸 ジェチル （265 mg, 1.82mmol) のエタノール （5 mL) 溶液に、 20%ナトリウムェ トキシドエタノール溶液 （122 mg, 0.36 mmol) を加え、 得られる混合物を室温 で 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製し て、 表題化合物 （400 mg， 収率 72%) を油状物として得た。
!H NMR (CDC13) δ 1.40 (3H， t, J = 7.2 Hz) , 2.61-2.66 (2H, m), 2. ¾2-2.87 (2H， m), 3.03-3.07 (1H, m)， 3.36-3.43 (1H, m), 3.68-3.76 (5H, m)， 4.01- 4.05 (1H, m)， 4.11—4.17 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.90 (2H, d， J = 8.0 Hz), 6.98 (1H， t， J = 7.2 Hz),.7.28-7.32 (2H, m), 7.80 (1H， brs). 参考例 3 7 2-ヒ ドラジノ- N -（2 -モルホリノ -3 -フエノキシプロピル）- 2-ォキソ ァセトアミ ド
[(2 -モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル）ァミノ] (ォキソ）酢酸ェチル （380 mg， 1.13 mmol) のエタノール （5 mL) 溶液に、 ヒ ドラジン一水和物 （85 mg, 1.69 mmol) を加え、 得られる混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、 表題化合物 （348 mg， 収率 96%) を得た。
融点 148- 149°C。
]H NMR (CDCI3) δ 2.61-2.66 (2Η， m), 2.81—2.86 (2Η， ra), 3.02-3.05 (1Η, m), 3.37-3.44 (1H, m)， 3.64-3.77 (5H， m), 3.96 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.01-4.05 (1H， m)， 4.13-4.17 (1H， m), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.6 Hz) , 7.28-7.32 (2H, m), 7.96 (1H， brs), 8.47 (1H, brs).
参考例 38 [2- (メチルカルバモイル）ェチル]カルパミン酸 tert-ブチル
N-(tert-プトキシカルボニル） - j3-ァラニン （1.89 g, 10.0 mmol) および 1H- ベンゾトリァゾール- 1-イノレオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニゥムへキサ フルォロホスフェイ ト （4.42 g, 10.0 mol) のァセトニトリル (20 raL) 溶液に 40°/。メチルァミンメタノール溶液 （2.33 g， 30.0 mmol) を加え、 得られる混合物 を室温で 16時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧濃縮した。 残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、 表題 化合物 （1.10 g, 収率 54%) を得た。
JH NMR (CDCI3 ) δ 1.43 (9H， s).， 2.39 (2Η, t， J = 5.6 Hz), 2.65 (3H， d, J
= 9.6 Hz) , 3.38-3.43 (2H, m)， 5.18 (1H, brs), 5.76 (1H, brs).
参考例 39 [2- (メチルチオ力ルバモイル）ェチル]力ルバミン酸 tert-プチル [2 -（メチルカルパモイル）ェチル]力ルバミン酸 tert-ブチル （600 mg， 3.0¾ mraol) とローソン試薬 （607 mg, 1.50 mmol) のテトラヒ ドロフラン （10 ^L) 溶 液を窒素雰囲気下、 室温で 16時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 6/4) で精製して、 表 題化合物 （660 mg， 収率 100%) を油状物と.して得た。
XH NMR (CDC13) δ 1.43 (9H， s)， 2.87 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.19 (3H, d， J = 4.8 Hz), 3.52-3.57 (2H， m), 5.08 (1H, brs), 7.99 (1H, brs).
参考例 40 [2- [4-メチル -5 - [[(2-モルホリノ -3-フエノキシプロピル）ァミノ] カルボ二ノレ] - 4H - 1， 2， 4-トリァゾール _3 -ィノレ]ェチル]カルパミン酸 tert -プチル
[2- (メチルチオカルパモイル）ェチル]カルパミン酸 tert-ブチル （109 mg, 0.500 mmol) とヨウ化メチル （5 mL) の混合物を窒素雰囲気下、 室温で 16時間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮 した。
得られた残渣と 2 -ヒ ドラジノ- N-(2 -モルホリノ- 3 -フヱノキシプロピル）- 2 -ォ キソァセトアミ ド （161 mg, 0.500 mmol) のトルエン （10 mL) 溶液を窒素雰囲 気下、 100°Cで 16時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗い、 硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をへキサン/酢酸ェチルから結晶化させて、 表題化合物 （173 rag, 収率 71%) を得た。
融点 135- 136°C。
lH NMR (CDCI3) δ 1.42 (9Η, s), 2.65—2.69 (2Η, m), 2.86—2.94 (4H, m), 3.07-3.11 (1H， m), 3.45-3.53 (1H, m)， 3.65-3.83 (7H, m)， 3.92 (3H， s)， 4.03-4.07 (1H, m)， 4.16—4.20 (1H, m), 5.35 (1H， brs), 6.92 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H， t, J = 7.2 Hz), 7.28-7.32 (2H, m)， 7.99 (1H， brs). 参考例 41 N- (2-シァノエチル）ビフェニル- 4-力ルポキサミ ド
3-ァミノプロピオノニトリル （7.38 mL, 100 mmol) と トリエチルァミン (13.9 mL, 100 mmol) のテトラヒ ドロフラン （400 mL) 溶液に塩化 4-ビフエ二 ルカルボニル （21.7 g， 100 ramol) を室温で少しずつ加え、 得られる混合物を 30 分間撹拌した。 反応液を'酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグ. ネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をへキサン/酢酸ェチル （1/ ) で洗 浄して、 表題化合物 （24.4 g, 収率 97%) を得た。
融点 170- 171°C。
XH NMR (CDC13) δ 2.78 (2Η, t， J = 6.2 Hz), 3.75 (2H， q, J = 6. Hz), 6.67 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.38—7.42 (1H， m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.60- 7.63 (2H, ra), 7.66-7.69 (2H， m)， 7.85-7.88 (2H， in).
参考例 42 N - [3-ァミノ- 3 -(ヒ ドロキシィミノ）プロピル]ビフェ二ル- 4 -力ルポ キサミ ド
N-(2 -シァノエチル）ビフエ二ル- 4-カルボキサミ ド （11.8 g， 47.3 mmol) 、 ヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （4.93 g, 71.0 mmol) および酢酸ナトリウム （5.82 g, 71.0 mmol) のエタノール （150 mL) 懸濁液を 18時間加熱還流した。 冷却後、 反 応液を水に注ぎ、 結晶をろ取した。 ろ液を酢酸ェチルで 3回抽出し、 合わせた有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで洗浄 し、 先程ろ取した結晶と合わせてメタノールから再結晶して、 表題化合物 （6.10 g, 収率 46%) を得た。
融点 239- 240°C。
XH NMR (DMS0 - d6) δ 2.28 (2H， t， J = 7.4 Hz), 3.44-3.49 (2H, m)， 5.43 (2Η,' s), 7.39-7.43 (1H, m)， 7.48-7.52 (2H， m), 7.72—7.75 (2H, m), 7.75— 7.78 (2H, m), 7.92-7.95 (2H, m), 8.49 (1H， t， J = 5.5 Hz), 8.86 (1H, s). 参考例 43 3- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル ]-1, 2， 4-ォキサ ジァゾール- 5-カルボン酸ェチル
N - [3-ァミノ- 3- (ヒ ドロキシィミノ）プロピル]ビフエ ル- 4-カルボキサミ ド (2.83 g, 10.0 mmol) のピリジン （30 mL) 溶液にクロ口ォキソ酢酸ェチル (1.68 mL, 15.0 mmol) を室温で滴下し、 得られる混合物を 90°Cで 30分間撹拌し た。 冷却後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈した。 得られる溶液 を水、 1 M塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗い、 硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル） で精製した後、 酢酸ェチルから再結晶して、 表題化合物 (2.54 g， 収率 70%) を得た。 , 融点 140- 141°C。
JH NMR (CDC13) δ 1.47 (3H, t， J = 7.1 Hz), 3.22 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.96 (2H, q, J = 6.1 Hz), 4.54 (2H， q, J = 7.1 Hz), 6.75 (1H， t, J = 5.0 Hz), 7.37-7.41 (1H, m)， 7.45-7.48 (2H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 7.64-7.67 (2H, m), 7.83-7.86 (2H, m).
参考例 44 N- [2- (1H-テトラゾール -5-ィル）ェチル]ビフエニル- 4-カルボキサ ミ ド、
N- (2 -シァノエチル）ビフエ二ル- 4-カルボキサミ ド （2.50 g, 10.0 匪 ol) 、 ァ ジ化トリメチルシリル （2.65 mL, 20.0 ramol) および酸化 n-ジブチルスズ（IV) (0.747 g, 3.00匪 ol) のトルエン （50 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下で 3時間加熱 還流した。 冷却後、 反応液を 1 M水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで 洗浄した後、 水層を 6 M塩酸で酸性にした。 析出した結晶をろ取し、 エタノール から再結晶して、 表題化合物 （1.99 g， 収率 68%) を得た。
融点 251- 252° (：。
XH NMR (DMSO— d6) δ 3.18 (2H， t, J = 7.0 Hz), 3.63—3.68 (2H, m), 7.39— 7.43 (1H， m)， 7.47-7.52 (2H, m)， 7.71-7.74 (2H, m)， 7.75-7.79 (2H, m), 7.90-7.93 (2H, m)， 8.73 (1H, t, J = 5.6 Hz).
参考例 45 5- [2-[(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル ]- 1，3，4 -ォキサ ジァゾール- 2-カルボン酸ェチル
N - [2-(1Η -テトラゾール -5-ィル）ェチル]ビフエニル- 4-カルボキサミ ド （2.93 g， 10.0 ramol) と トリエチルァミン （4.18 mL， 30.0 mmol) のテトラヒ ドロフラ ン （100 mL) 懸濁液にクロ口ォキソ酢酸ェチル （3.35 mL, 30.0 mmol) を室温で 滴下し、 得られる混合物を 60°Cで 2時間撹拌した。 冷却後、 反応液を酢酸ェチル で希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗い、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶して、 表 題化合物 （1.99 g, 収率 54%) を得た。
融点 145- 146°C。
JH NMR (CDC13) δ 1.45 (3H， t, J = 7.1 Hz), 3.29 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.03 (2H, q, J = 6.1 Hz)， 4.52 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.99 (1H, t, J = 5.6.. Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.44-7.49 (2H， m), 7.59-7.62 (2H, m) , 7.6,4-7.67 (2H， m), ·7.83-7.86 (2H， m).
参考例 46 (3-ヒ ドラジノ- 3-ォキソプロピル）力ルバミン酸 tert -ブチル
Boc- /3-ァラニンェチルエステル （21.3. g， 98.0 mmol) とヒ ドラジン一水和物 (23.8 mL, 490 mmol) のエタノール （200 mL) 溶液を 24時間加熱還流した。 冷 却後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣をへキサン/酢酸ェチル （2/1) で洗浄した後、 酢酸ェチルから再結晶して、 表題化合物 （16.3 g， 収率 82%) を得た。
融点 105-106°C。
XH NMR (CDC13) δ 1.44 (9Η, s)， 2.39 (2Η, t, J = 5.9 Hz), 3.42 (2H， q, J = 6.1 Hz), 3.90 (2H, d, J = 3.9 Hz), 5,10 (1H， brs), 7.02 (1H， brs) .
参考例 47 [Ν'- [3 - [(tert -ブトキシカルボ-ル）ァミノ]プロピオ-ル]ヒ ドラ ジノ]ォキソ酢酸ェチル
(3-ヒ ドラジノ- 3-ォキソプロピル）カルパミン酸 tert-ブチル （10.0 g, 49.2 mmol) と トリエチルァミン （6.86 mL, 49.2 mmol) のテトラヒ ドロフラン （200 mL) 溶液にクロ口ォキソ酢酸ェチル （5.50 mL， 49.2 mmol) を室温で滴下し、 得 られる混合物を 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水 で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮して、 表題化合物 （12.2 g， 収率 81%) を油状物として得た。
ι NMR (CDCI3) δ 1.40 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 2.56 (2H, t， J = 5.9 Hz), 3.47 (2H， q, J = 6.3 Hz), 4.39 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.13 (1H, brs), 8.89 (1H, brs), 9.31 (1H， brs).
参考例 48 5- [2- [(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ェチル ]-l，3， 4 -チアジア ゾール -2-力ルポン酸ェチル
[N，_[3 - [(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピオ-ル]ヒ ドラジノ]ォキソ 酢酸ェチル （12.1 g, 40.0 mmol) とローソン試薬 （16.2 g, 40.0 mmol) のァセ トニトリル （200 mL) 懸濁液を室温で 24時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 水で 1回、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 6回、 飽和食塩水で 1回洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製して、 表題化合物 （.6.57 g，.- 収率 55%) を油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ 1.43 (9Η, s)， 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.38 (2H, t， J = 6.2 Hz), 3.63 (2H， q, J = 6.1 Hz), 4.51 (2H， q, J = 7.1 Hz), 5.05 (1H, brs) . .
参考例 49 5- [2- [(4-ビフエ-リルカルボニル）アミノ]ェチル ]-1, 3, 4 -チアジ ァゾ一/レ- 2-カルボン酸ェチノレ
5-[2-[(tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]ェチル ]- 1， 3, 4-チアジアゾール- 2 - カルボン酸ェチル （6.54 g, 21.7 mmol) の酢酸ェチル （50 mL) 溶液に 4 N塩化 水素酢酸ェチル溶液 （50 mL) を加え、 得られる混合物を室温で 1時間撹拌した。 析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して、 5 -（2-アミノエチル） -1， 3,4-チ アジアゾール -2-カルボン酸ェチル塩酸塩を吸湿性の結晶として得た。
得られた塩酸塩、 テトラヒ ドロフラン （150 mL) および飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （150 mL) の混合溶液に塩化 4-ビフヱニルカルボニル （4.70 g, 21.7 mmol) を室温で少しずつ加え、 得られる混合物を 1時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ ール = 10/1) で精製した後、 テトラヒ ドロフランから再結晶して、 表題化合物 (6.02 g， 収率 73%) を得た。
融点 135- 136°C
JH NMR (CDCI3) δ 1.45 (3Η， ΐ, J = 7.1 Hz), 3.51 (2Η， t， J = 6.0 Hz), 4.03 (2H， q, J = 6.0 Hz), 4.51 (2H， q， J = 7.1 Hz), 7.10 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.37-7.41 (1H， m), 7.45-7.49 (2H， m)， 7.59—7.62 (2H， m), 7.64-7.67 (2H， m), 7.84-7.87 (2H, m).
参考例 50 1- (4-ビフエユリルカルポニル）アジリジン
'2-プロモェチルァミン臭化水素酸塩 （6.15 g, 30.0 mmol) 、 テトラヒ ドロフ ラン （150 mL) および 1 M炭酸ナ.トリゥム水溶液 （150 mL) の混合溶液に塩化 4 - ビフエエルカルボニル （6.50 g， 30.0 mmol) を室温で少しずつ加え、 得られる 混合物を 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ- トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2/1-1/1) で精製して、 表 化合物 (5.17 g, 収率 77%) を得た。
融点 123- 124° (：。
:H NMR (CDC13 ) δ 4.09 (2Η, t, J = 9.5 Hz), 4.46 (2H， q, J = 9.5 Hz), 7.36-7.40 (1H， m), 7.44-7.48 (2H, m)， 7.61-7.67 (4H, m)， 8.00-8.03 (2H, m).
参考例 5 1 1- [2- [(4-ビフエ二リルカルボ-ル）ァミノ]ェチル]- 1H-ピラゾー ル -4-カルボン酸ェチル
1- (4-ビフエ二リルカルボニル）アジリジン （4.96 g, 22.2 mmol) と 1H-ピラゾ ール- 4-カルボン酸ェチル （3.11 g， 22.2 mmol) のトルエン （30 mL) 溶液を 7日 間加熱還流した。 冷却後、 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル = 1/1-0/1) で精製した後、 酢酸ェチルから再結晶して、 表題 化合物 （1.04 g， 収率 13%) を得た。
融点 144- 145° (：。
XH NMR (CDCI3 ) δ 1.33 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 3.93—3.97 (2H, m), 4.29 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.39—4.42 (2H, m)， 6.89 (1H, t， J = 5.4 Hz), 7.37—7.42
(1H, m)， 7.45-7.49 (2H, m), 7.59—7.62 (2H， m), 7.65-7.68 (2H, ra)， 7.80—
7.83 (2H， m), 7.92 (1H, s), 7.99 (1H， s).
参考例 5 2 1- [2- [(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル ]-1Η-ピラゾー ル- 4-カルボン酸 '
1- [2- [(4-ビフエ二リルカルポニル）ァミノ]ェチル]- 1H -ピラゾール -4-カルボ ン酸ェチル （909 mg, 2.50 mmol) 、 1 MzK酸化ナトリゥム水溶液 （7.5 mL) 、 テ トラヒドロフラン （7.5 mL) およびエタノール （7.5 mL) の混合溶液を室温で終 夜撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 1 M塩酸 （7.5 mL) を加えた。 析出した結晶を ろ取し、 メタノールから再結晶して、 表題化合物 （775 mg, 収率 92%) を得た。 融点 242-243° (：。
!H NMR (DMS0-d6 ) δ 3.69 (2Η， q, J = 5.9 Hz), 4.35 (2H, t， J = 6.1 Hz), 7.39-7.43 (1H, ra), 7.47-7.52 (2H， m), 7.71-7.74 (2H， m)， 7.75—7.78 (2H, ra), 7.82 (1H, s)， 7.88-7.91 (2H, ra), 8.24 (1H, s), 8.64 (1H， t， J = 5.4. Hz), 12.30 (1H， brs). .
参考例 5 3 [2 - [3 - [[(2 -モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル）アミノ]カルボ二 ル]- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 5-ィル]ェチル]カルパミン酸 tert-ブチル
実施例 1と同様の方法により、 5- [2- [(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] - 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 5- [2- [(tert -プ トキシカルポニル）アミノ]ェチル ]- 1， 2, 4 -ォキサジァゾール -3-カルボン酸ェチ ルを、 2， 2 -ジフエニルェチルァミンの代わりに 2 -モルホリノ- 3-フエノキシプロ ピルァミンを用いて表題化合物を得た。 収率 77%。
融点 107 - 108°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから結晶化） 。
XH NMR (CDC13) δ 1.43 (9H， s)， 2.62-2.72 (2H， ra), 2.83-2.93 (2H， m), 3.06-3.23 (3H, m)， 3.45—3.55 (1H, m), 3.59-3.80 (6H, m), 3.82—4.92 (1H, m), 4.06 (1H， dd, J = 4.1, 7.4 Hz), 4.18 (1H, dd， J = 4.2, 7.2 Hz), 5.01 (1H， brs), 6.92 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.99 (1H， t， J = 5.6 Hz), 7.30 (2H， t, J = 6.0 Hz), 7.70 (1H， brs).
参考例 5 4 5- (2 -ァミノエチル） -N_ (2-モルホリノ- 3-フエノキシプロプル） - 1,2， 4-ォキサジァゾール -3-カルボキサミ ド
[2- [3- [[(2 -モルホリノ- 3-フエノキシプロピル）ァミノ]カルボ二ル]- 1， 2， 4-ォ キサジァゾール- 5-ィル]ェチル]力ルバミン酸 tert-ブチル (2.50 g, 5.26 mmol) のジクロロメタン （20 mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （10 mL) を加え、 得 られる混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をジクロロメ タンで希釈した。 この溶液を 1 M水酸化ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮して、 表題化合物 （1.87 g, 収率 95%) を得た。
融点 93- 94° (。
JH NMR (CDCI3) δ 1.44 (2Η, brs), 2.64-2.69 (2H， m)， 2.85-2.90 (2H， m), 3.09-3.15 (3H， m), 3.25 (2H， t, J = 6.5 Hz), 3.50 (1H， ddd, J = 3.7, 9.3: 13.9 Hz), 3.68-3.78 (4H, ra) , 3.86 (1H, ddd, J = 5:7, 6.7, 13.9 Hz), 4.06 (1H， dd, J = 5.4, 9.8 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 5.4, 9.8 Hz), 6.90—6.94 (2H; m), 6.97—7.01 (1H， m), 7.28—7.33 (2H， in), 7.73 (1H, brs). , 参考例 55 5- [2- [(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2-モレホリ ノ- 3-フエノキシプロピル） - 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3 -力ルポキサミ ド
後述の実施例 5と同様の方法により、 4'-ェチルビフエニル- 4-カルボン酸の代 わりに 4-ビフエ二ルカルボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 54%。
融点 168- 169°C (酢酸ェチルから結晶化） 。
^ NMR (DMS0-d6) δ 2.53-2.63 (2Η, m), 2.69-2.79 (2H， m), 3.05-3.15 (1H, m)， 3.29 (2H， t, J = 5.1 Hz), 3.33—3.59 (6H， ra), 3.73 (2H, q, J = 4.7 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 3.6, 7.8 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 4.5, 7.8 Hz), 6.89-6.98 (3H， ra), 7.24-7.32 (2H, m), 7.41 (1H， t, J = 5.4 Hz), 7.49 (2H; t, J = 5.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.76 (2H， d, J = 6.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.77 (1H, t, J = 4.4 Hz), 8.81 (1H， t, J = 4.4 Hz). 参考例 56 [[3- [[(2-モルホリノ- 3-フヱノキシプロピル）ァミノ]カルボニル] - 1， 2， 4 -ォキサジァゾーノレ- 5 -ィノレ]メチル]カルパミン酸 tert-ブチル
5 - [[(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル] - 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3 - カルボン酸ェチル （1,36 g， 5.00 mmol) 、 2_モルホリノ- 3-フエノキシプロピル ァミン （1.18 g, 5.00 mmol) および N， N-ジイソプロピルェチルァミン （1.74 mL: 10.0 mmol) のァセトニトリル （10 mL) 溶液を窒素雰囲気下で 10時間加熱還流し た。 冷却後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1/4-0/1) で精製して、 表題化合物 （1.67 g， 収率 72%) を得た。
非晶質。
• JH NMR (CDC13) δ 1.46 (9H， s), 2.64-2.69 (2H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.07-3.14 (1H, m)， 3.47-3.54 (1H， m), 3.68—3.78 (4H, m), 3.83-3.89 (1H， ra), 4,06 (1H， dd, J = 5.4, 9,8 Hz), 4.17 (1H， dd, J = 5.4, 9.8 Hz), 4.66 (2H， d, J = 5.1 Hz), 5.23 (1H， brs), 6.90—6.93 (2H， m), 6.97—7.01 (1H, m)， 7.29-7.33 (2H， m)， 7.69 (1H, brs).
参考例 57 5- [[3 -（4 -ビフヱ二リル）ゥレイ ド]メチル] -N- (2-モルホリノ- 3-フ ェノキシプロピル）- 1， 2, 4 -ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド [ [3 - [ [ (2 -モルホリノ - 3 -フエノキシプロピル）ァミノ]力ルポニル] - 1， 2, 4 -ォキ.. サジァゾール -5-ィル]メチル]カルパミン酸 tert-プチル (462 mg, 1.00 mmol) のジクロロメタン （4 mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （2 mL) を加え、 得られる混 合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 2 M水酸化ナト リゥム水溶液と飽和食塩水で洗い、 硫酸ナ.トリゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣のテトラヒ ドロフラン （3 mL) 溶液にイソシアン酸 4-ビフヱユリ ル （195 mg， 1.00 mmol) を室温で加え、 得られる混合物を 10分間かくはんした。 析出した結晶をろ取し、 へキサン/テトラヒ ドロフラン （2/1) で洗浄して、 表題 化合物 （443 mg, 収率 80%) を得た。
融点 217- 218°C。
JH NMR (DMSO— d6) δ 2.56-2.61 (2H, m)， 2.73—2.78 (2H， m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.38—3.45 (1H, m), 3.49—3.62 (5H， m), 4.02 (1H， dd， J = 4.8， 10.4 Hz), 4.13 (1H, dd， J = 6.0， 10.4 Hz), 4.68 (2H, d， J = 5.6 Hz), 6.91- 6.96 (4H， m), 7.26-7.32 (3H, ra), 7.41—7.45 (2H， m)， 7.49—7.52 (2H, m), 7.55-7.58 (2H, ra), 7.61-7.63 (2H, m), 8.84 (1H， t, J = 5.6 Hz), 9.06 (1H, s).
参考例 58 5- [2- [(3-ビフエ-リルカルボ-ル）ァミノ]ェチル]- N- (2-モルホリ ノ- 3-フエノキシプロピル） - 1,2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3-力ルポキサミ ド
実施例 4と同様の方法により、 4- (2-チェニル）安息香酸の代わりに 3-ビフヱュ ルカルボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 34%。
非晶質。
XH NMR (CDC13) δ 2.60-2.65 (2H， m), 2.81—2.86 (2Η， m), 3.03—3.10 (1Η， m)， 3.36 (2Η, t, J = 6.2 Hz), 3.48 (1H, ddd, J - 3.4, 9.3， 13.9 Hz), 3.64-3.73 (4H, m), 3.84 (1H， ddd, J = 5.6, 6.6， 13.9 Hz), 3.99-4.05 (3H, ra), 4.15 (1H, dd， J = 5.4, 9.8 Hz), 6.91-6.98 (3H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.35-7.40 (1H， m), 7.43—7.51 (3H, m), 7.59-7.62 (2H， m)， 7.67-7.74 (3H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.6 Hz).
参考例 59 5- [2- [(4-ビフヱ-リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (ジフヱニル メチル） - 1, 2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド 実施例 2と同様の方法により、 3， 3-ジフヱニルプロピルァミンの代わりにジフ, ェニルメチルアミンを、 ァセトニトリルの代わりに p-キシレンを用いて表 化合 物を得た。 収率 58%。
融点 193 - 194°C (酢酸ェチルから再結晶） 。
JH NMR (CDC13 ) δ 3.33 (2H， t, J = 6, 1 Hz), 3.97 (2H， q, J = 6.1 Hz), 6. 6 (1H， d， J = 8.6 Hz), 6.84 (1H， t, J = 6.0 Hz), 7.27-7.41 (11H, m)， 7.45-7.51 (3H， m)， 7.57-7.60 (2H, m)， 7.61—7.64 (2H, m), 7.80-7.83 (2H, m).
参考例 60 5- [2 - [(ジフエ二ルァセチル）ァミノ]ェチル] - N- (2 -モルホリノ- 3 - フエノキシプロピル）- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド '
[2 - [3- [[ (2 -モルホリノ- 3 -フエノキシプロプル）ァミノ ]カルボ二ル]- 1， 2， 4-ォ キサジァゾール- 5-ィル]ェチル]カルパミン酸 tert-ブチル （190 mg, 0.400 讓 ol) のジクロロメタン （2 mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （1 mL) を加え、 得ら れる混合物を室温で 30分間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 1 M水 酸化ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧 濃縮した。
得られた残渣と トリエチルァミン （61.3 μΐ, 0.440 mmol) のテトラヒ ドロフ ラン （3 mL) 溶液に塩化ジフエニルァセチル (113 mg, 0.440 mmol) を室温で少 しずつ加え、 得られる混合物を 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製して、 表題化 合物 （134 mg, 収率 59%) を得た。
非晶質。 ·
^ NMR (CDC13) δ 2.64-2.69 (2H， m), 2.84—2.89 (2H, m), 3.07-3.13 (1H, m)， 3.22 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.48—3.55 (1H， m), 3.67—3.89 (7H, m), 4.07 (1Ή, dd， J = 5.5, 9.9 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 5.5, 9.9 Hz), 4.90 (1H, s)， 6.08 (1H, t， J = 6.2 Hz), 6.90—6.94 (2H， m)， 6.97—7.01 (1H, m)， 7.18- 7.33 (11H, m), 7.59-7.62 (2H, in).
参考例 6 1 5 - [2- [(3， 3-ジフヱニルプロピオ二ノレ）ァミノ]ェチル] - N- (2-モルホ リノ- 3-フエノキシプロピル） - 1，2， 4 -ォキサジァゾール- 3-カルボキサミド 実施例 4と同様の方法により、 4- (2-チェ-ル）安息香酸の代わりに 3， 3丁ジフエ ニルプロピオン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 45%。
非晶質。
l NMR (CDC13 ) δ 2.65-2.70 (2Η, m), .2.86-2.91 (6H, ra), 3.09-3.15 (1H， m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.61 (2H， q, J = 6.1 Hz), 3.69—3.78 (4H， m), 3.88 (1H， td， J = 6.2, 13.7 Hz), 4.08 (1H， dd， J = 5.4, 9.8 Hz), 4.19 (1H， dd, J = 5.4, 9.8 Hz), 4.51 (1H， t， J = 7.9 Hz), 5.91 (1H, t， J = 6.1 Hz), 6.91-6.94 (2H, ra), 6.97-7.01 (1H， ra), 7.11—7.15 (2H, m)， 7.17-7.24 (8H， m), 7.28-7.33 (2H, m)， 7.64—7.66 (1H, m).
参考例 62 5- (4-ビフヱ二リルァミノ） - 5-ォキソ吉草酸ェチル
4-ビフエ二リルカルパミン酸 tert-ブチル （2.15 g, 8.00 mmol) の酢酸ェチル (25 mL) 溶液に 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （25 mL) を加え、 得られる混合物 を室温で 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 1 M水酸化ナトリウム水溶液でアル カリ性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。
得られた残渣とトリエチルァミン （1.15 mL， 8.00 mmol) のテトラヒドロフラ ン （35 mL) 溶液に 5-クロ口- 5-ォキソ吉草酸ェチル （1,25 mL, 8.00 mmol) を室 温で滴下し、 得られる混合物を 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/テトラヒ ドロフラン = 1/1) で精製した後、 へキサン/テトラヒ ドロフランから再結晶して、 表題化合物
(2.32 g, 収率 93%) を得た。
融点 133_134°C。
JH NMR (CDC13 ) δ 1.28 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.08 (2H， quintet, J = 7.1 Hz), 2.44-2.48 (4H, m)， 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.31—7.35 (1H， m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.50 (1H, brs), 7.55-7.61 (6H， m).
参考例 63 5- (4 -ビフヱ二リルアミノ）_5-ォキソ吉草酸
参考例 52と同様の方法により、 1-[2-[(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ] ェチル ]-1Η-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチルの代わりに 5- (4-ビフエ-リルァミ. - ノ）-5 -ォキソ吉草酸ェチルを用いて表題化合物を得た。 収率 98%。 ¾ 融点 205 - 206°C (酢酸ェチルから再結晶） 。
XH NMR (DMS0 - d6) δ 1.82 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.29 (2H， t, J = 7.3 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.30^7.34 (1H， m)， 7.42—7.46 (2H， m), 7.59-7.65 (4H, m)， 7.67-7.71 (2H， m), 10.00 (1H, s)， 12.10 (1H, brs). 参考例 64 5- [4- (4 -ビフヱ二リルァミノ）- 4 -ォキソプチル] -1， 2, 4-ォキサジァ ゾーノレ- 3-力ノレポン酸ェチノレ
参考例 1と同様の方法により、 Boc - β -ァラニンの代わりに 5- (4-ビフエ二リル ァミノ） -5-ォキソ吉草酸を用いて表題化合物を得た。 収率 29%。
融点 152 - 153°C (酢酸ェチルから再結晶） 。
JH NMR (CDC13 ) δ 1.45 (3Η， t， J = 7.1 Hz), 2.32 (2H, quintet, J = 7.2 Hz), 2.54 (2H， t， J = 7.2 Hz), 3.15 (2H, t， J = 7.2 Hz), 4.51 (2H， q, J = 7.1 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.35-7.62 (7H， m).
参考例 65 5- [4 -（4-ビフエ二リルアミノ）- 4 -ォキソプチル] - N -（2-モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル）- 1， 2， 4_ォキサジァゾール- 3 -カルボキサミ ド
実施例 3と同様の方法により、 5- [2- [(4 -ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チノレ]- 1， 2， 4-ォキサジァゾ一ノレ- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 5- [4- (4-ビフヱ 二リルァミノ）- 4-ォキソブチル ]- 1,2， 4-ォキサジァゾール -3-カルボン酸ェチル を、 4， 4 -ジフヱニルブチルァミン塩酸塩の代わりに 2-モルホリノ- 3 -フエノキシ プロピルァミンニ塩酸塩を用いて表 化合物を得た。 収率 58%。
融点 117- 118°C (へキサン/酢酸ェチルから結晶化） 。
JH NMR (CDC13) δ 2.32 (2H， quintet, J = 7.2 Hz), 2.57 (2H， t， J = 7.2 Hz), 2.63-2.68 (2H， m), 2.84-2.89 (2H, m), 3.07-3.15 (3H， m), 3.50 (1H， ddd, J = 3.7, 9.3, 14.0 Hz), 3.68—3.78 (4H, m), 3.84 (1H, td, J = 6.1, 14.0 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 5.4, 9.8 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 5.6, 9.8 Hz), 6.90-6.93 (2H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.28—7.34 (3H， m)， 7.40-7.44 (2H， m), 7.54-7.58 (4H, m), 7.60-7.63 (2H, m), 7.68 (1H， brs), 7.74 (1H， dd, J = 2.9, 4.6 Hz). 参考例 66 N- [2- (2-チェニル）ェチル]ビフエニル- 4-カルボキサミ ド .
2- (2-アミノエチル）チォフェン （3, 18 g， 25.0 mmol) と トリェチル ミン (3.48 mL, 25.0 mmol) のテトラヒ ドロフラン （75 mL) 溶液に塩化 4-ビフエ二 ルカルボニル （5.42 g, 25.0 mmol) を室温で少しずつ加え、 得られる混合物を 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をへキサン/酢酸ェチル （1/1) で 洗浄して、 表題化合物 （7.40 g, 収率 96%) を得た。
融点 164- 165°C。
JH NMR (CDC13) δ 3,18 (2H， t, J = 6.6 Hz), 3.77 (2H, q, J = 6.4 Hz), 6.31 (1H， t, J = 4.9 Hz), 6.90 (1H， dd, J = 1.2, 3.4 Hz), 6.98 (1H， dd， J = 3.4, 5.1 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.44-7.48 (2H, m)， 7.59-7.62 (2H, ra), 7.63-7.66 (2H， m)， 7.79-7.82 (2H, m).
参考例 6 7 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]チォフェン- 2 - カルボン酸
N- [2- (2-チェ-ル）ェチル]ビフエニル- 4-カルボキサミ ド （7.38 g, 24.0 mmol) と Ν，Ν，Ν'，Ν'-テトラメチルエチレンジァミン （7, 97 mL， 52.8 mmol) のテ トラヒ ドロフラン （100 mL) 溶液に 1.6 M n -ブチルリチウムへキサン溶液 （33,0 mL, 52.8 mmol) を- 78°Cで滴下し、 得られる混合物を 20分間撹拌した。 反応液に 二炭酸ジ- tert -ブチル （12.6 mL， 55.0 mmol) を- 78°Cで加え、 得られる混合物 を室温まで昇温した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 0.5 M塩酸、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧濃縮した。
得られた残渣のジクロロメタン （100 mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （50 mL) を加え、 得られる混合物を室温で 64時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を 酢酸ェチルで希釈した。 析出した結晶をろ取し、 テトラヒドロフランに溶解した。 得られる溶液を活性炭で処理し、.減圧濃縮した。 残渣をテトラヒドロフランから 再結晶して、 表題化合物 （1.66 g, 収率 20%) を得た。
融点 223- 224° (：。 '\{ NMR (DMSO— d6) δ 3.13 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.56 (2H， q, J = 6.4 Hz),. 7.00 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.39-7.43 (1H, m)， 7.48-7.52 (2H, m)， 7.58 (IE d, J = 3.7 Hz), 7.72-7.75 (2H, m), 7.77-7.80 (2H， m)， 7.92-7.95 (2H, m), 8.71 (1H, t， J = 5.5 Hz), 12.92 (1H, brs).
参考例 68 5- [2- [(4 -ビブヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2-モルホリ ノ- 3 -フエノキシプロピル）チォフェン - 2 -カルボキサミ ド
実施例 59と同様の方法により、 1- [2- [(4-ビフ 二リルカルボニル）ァミノ] ェチル] - 1H-ピラゾール -4-力ルボン酸の代わりに 5- [2- [ (4-ビフエ二リルカルボ ニル）ァミノ]ェチル]チォフェン- 2-カルボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 55%
融点 178 - 179°C (アセトンから再結晶） 。
NMR (CDC13) δ 2.63—2.68 (2H， m), 2.85-2.90 (2Η， m), 3.07—3.13 (1Η， m), 3.20 (2Η, t, J = 6.6 Hz), 3.41 (1H， ddd, J = 3.2， 9.5, 13.7 Hz), 3.67-3.83 (7H, m), 4.05 (1H, dd， J = 5.1, 9.9 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 5.6; 9.9 Hz), 6.38 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 2.7, 6.1 Hz), 6.88- 6.92 (2H, m)， 6.96-7.00 (1H, ra), 7.28—7.32 (2H, m)， 7.37-7.41 (2H， m), 7. 5-7.49 (2H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 7.64-7.67 (2H， m), 7.80-7.83 (3H, m).
参考例 69 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [2- (ジフエ ニルァミノ）ェチル]チォフェン - 2 -カルボキサミ ド
実施例 5 9と同様の方法により、 1- [2-[(4 -ビフエ二リルカルボニル）アミノ] ェチル] - 1H-ピラゾール -4-力ルポン酸の代わりに 5- [2- [ (4-ビフエ二リルカルポ ニル）アミノ]ェチル]チォフェン- 2 -力ルボン酸を、 2 -モルホリノ- 3 -フエノキシ プロピルアミンニ塩酸塩の代わりに N，N-ジフヱニルェタン- 1， 2-ジアミン塩酸塩 を用いて表題化合物を得た。 収率 68%。
融点 228 - 229°C (酢酸ェチルから再結晶） 。
ln NMR (DMSO— d6) δ 3.09 (2H, t， J = 6.8 Hz), 3.39-3.44 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.79-3.83 (2H, m), 6.91—6.95 (3H, m), 7.02-7.05 (4H; m), 7.24-7.30 (4H, m), 7.39-7. 3 (1H, m)， 7.48-7.52 (3H， m), 7.72-7.75 (2H, ra), 7.76-7.80 (2H, m)， 7.92-7.95 (2H， m)， 8.55 (1H， t, J = 5.7 Hz)，._ 8.70 (1H, t, J = 5.5 Hz). , 参考例 70 2- [2- [(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]チアゾール _4- カルボン酸ェチル
参考例 3と同様の方法により、 5 -（2-アミノエチル） - 1，2，4-ォキサジァゾ一ル- 3 -力ルボン酸ェチル塩酸塩の代わりに 2- (2-アミノエチル）チアゾール -4 -カルボ ン酸ェチル塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 56%。
融点 124- 125°C (へキサン/酢酸ェチルから再結晶） 。
^ NMR (CDC13 ) δ 1.42 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.95 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.44 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.28-7.33 (1H， m), 7.37-7. 2 (1H， m), 7.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.60—7.63 (2H, m), 7.66 (2H: d, J = 8.2 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.09 (1H, s).
参考例 7 1 2- [2- [(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]チアゾール- 4- カルボン酸
参考例 52と同様の方法により、 1-[2 - [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ] ェチル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチルの代わりに 2- [2- [(4-ビフエユリル カルボ-ル）ァミノ]ェチル]チアゾール -4-カルボン酸ェチルを用いて表題化合物 を得た。 収率 97%。
融点 219- 220°C (へキサン/酢酸ェチルから再結晶） 。
JH NMR (CDC13 + DMSO— d6) δ 3.40 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.86 (2H， q, J = 6.5 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.45—7.48 (2H, ra), 7.62 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (1H， s)， 8.18-8.21 (1H, m) .
参考例 72 2- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2-モルホリ ノ- 3-フエノキシプロピル）チアゾール- 4 -カルボキサミ ド
実施例 59と同様の方法により、 1- [2 - [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ] ェチル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸の代わりに 2- [2- [ (4-ビフヱ二リル力ルポ -ル）ァミノ]ェチル]チアゾール -4-カルボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 96% 融点 143- 144°C (へキサン/酢酸ェチルから再結晶） 。
!H NMR (CDCI3) δ 2.57-2.65 (2H， m), 2.78—2.86 (2H, m), 3.06-3.1, (1H, m), 3.37 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.48—3.57 (1H, in), 3.61-3.70 (4H， m), 3.76-3.83 (1H， m), 3.95 (2H， q, J = 6.1 Hz), 4.03 (1H, dd， J = 5.1， 9.8 Hz), 4.10-4.16 (1H， m)， 6.67-6.71 (1H， m)， 6.90 (2H， d, J = 8.1 Hz), 6.97 (1H, t， J = 7.5 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.37-7.41 (1H， m)， 7.45 (2H， t, J = 7.5 Hz), 7.59 (2H， d， J = 7.5 Hz), 7.64 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.79 (2H, d， J = 8.2 Hz) , 7.90-7.95 (1H, m)， 8.03 (1H， s) .
参考例 73 2- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [2- (ジフヱ ニルァミノ）ェチル]チアゾール -4 -カルボキサミ ド
実施例 5 9と同様の方法により、 1 - [2 - [(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ] ェチル]- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸の代わりに 2- [2- [(4-ビフエユリルカルポ
-ル）アミノ]ェチル]チアゾール -4-カルボン酸を、 2 -モルホリノ -3-フエノキシ プロピルァミンニ塩酸塩の代わりに N， N-ジフヱニルエタン- 1, 2-ジァミン塩酸塩 を用いて表題化合物を得た。 収率 75°/。。
融点 169_170°C (へキサン/酢酸ェチルから再結晶） 。
NMR (CDCI3 ) δ 3.29-3.33 (2H， m) , 3.47—3.52 (2Η， in), 3.69 (2Η, q, J =
6.6 Hz), 3.82-3.85 (2H， m), 6.93 (2H, t， J = 7.3 Hz), 7.07 (4H, d, J =
7.8 Hz), 7.27 (4H, t, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.49 (2H， t, J = 7.6 Hz), 7.71 (2H， d， J = 7.3 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93
(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (1H， s), 8.60 (1H, t， J = 6.1 Hz), 8.75 (1H， t,
J = 5.6 Hz).
参考例 74〜： 131
5- (2-ァミノエチル） -N -（2-モルホリノ- 3-フエノキシプロプル） -1， 2， 4 -ォキサ ジァゾ一ル- 3-カルボキサミ ドの 0.06 Mジクロロメタン溶液 （500 zL) と各種力 ルボン酸試薬の 0.09 M N，N -ジメチルホルムアミ ド溶液 （500μυ の混合液に 1 - ェチル- 3 -（3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩 （0.045 mmol) と 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （0.045 mmol) を混合したジクロロメタン溶液 (500 ^L) を加え、 室温で 18時間撹拌した。 ジクロロメタン （2 mL) 、 5%炭酸水 素ナトリウム水溶液 （2 mL) を加えて抽出し、 上層のアルカリ性水層を除き、 さ. らに水 （2 mL) を加えて洗浄した。 フェーズセップ （ワットマン社製） を, いて 水層を除き、 有機層を留去し、 残渣をジメチルスルホキシド /メタノール = 1/1 (500 /x L) に溶解し、 分取 HPLCを用いて精製して、 目的化合物を純度 80%以上 (LC/MS分析) で得た。 .
参考例 1 3 2〜 1 4 4
5- [2- [ (4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル ] - 1， 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3-カルボン酸ェチルの 0. 06 Mプロピオ二トリル溶液 （500 し） と各種ァミン試薬 の 0. 18 Μプロピオ二トリル溶液 （500 /z L) を加え、 混合物を 18時間加熱還流した, 有機層を留去し、 残渣をジメチルスルホキシド /メタノール = 1/1 (500 /i L) に 溶解した後、 分取 HPLCを用いて精製して、 目的化合物を純度 80%以上 （LC/MS分 析） で得た。
参考例 7 4〜 1 4 4の LC/MS分析は以下の条件により実施した。
測定機器： ウォーターズ社 LC/MSシステム
HPLC部：アジレント社 HP1100
MS部：マイクロマス社 ZMD
カラム ： CAPCELL PAK cl8UG120 S-3 μ ras 1. 5 X 35 mm (資生堂製）
溶媒： A液； 0. 05%トリフルォロ酢酸水溶液、 B液； 0. 04%トリフルォロ酢酸ァセト 二トリル溶液
グラジェントサイクル： 0分 （A液/ B液 =90/10) 、 2. 00分 （A液/ B液 =5/95) 、 2. 75 分 (A液/ B液 =5/95) 、 2. 76分 (A液/ B液 =90/10) 、 3. 60分 (A液/ B液 =90/10) 注入量： 2 レ 流速： 0. 5 mL/min、 検出法： UV 220 nm
MS条件 イオン化法： ESI '
参考例 7 4〜 1 4 4の分取 HPLCによる精製は以下の条件により実施した。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
ガラム ： YMC CombiPrep 0DS - A S-5 μ 50 X 20 mm
溶媒： A液； 0. 1% ギ酸水溶液、 B液； 0. 1% ギ酸ァセトニトリル溶液
グラジェントサイクル： 0分 （A液/ B液 =95/5) 、 1. 00分 （A液/ B液 =95/5) 、 5. 20 分 （A液/ B液 =5/95) 、 6. 40分 （A液/ B液 =5/95) 、 6. 50分 （A液/ B液 =95/5) 、 6. 60 分 （A液/ B液 =95/5)
流速： 20 mL/min、 検出法： UV 220 nm ^ 参考例 7 4〜1 3 1で得られた化合物の構造式おょぴマススぺクトルのデータ を表 1〜表 5に示す。
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
参考例番号 R4 MS (m/Z)
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000101_0001
参考例番号 R4 MS (m/Z)
Figure imgf000101_0002
表 5
Figure imgf000102_0001
参考例番号 R4 MS (m/Z)
Figure imgf000102_0002
参考例 1 3 2〜1 4 4で得られた化合物の構造式およびマススぺクトルのデー タを表 6に示す。
TOT
Figure imgf000103_0001
Z.ZZO/SOOZdf/X3d tm90/900Z OAV 参考例 145 [2 - [(2 -ァミノフエニル）（フヱ-ル）アミノ] - 2-ォキソェチル]力. - ルバミン酸べンジル
N -フエ-ル- 1，2-フエ-レンジァミン （4.79 g, 26.0 mmol) 、 Z-グリシン (5.98 g, 28.6 mmol) 、 1- [3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカルボジィ ミド塩酸塩 （5.98 g， 31.2 mmol) および 4- (ジメチルァミノ）ピリジン （3.81 g， 31.2 mmol) の N， N-ジメチルホルムアミド （50 mL) 溶液を室温で 24時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗い、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製した後、 へキサン/酢酸ェチルから結晶化 させて、 表題化合物 （7.21 g， 収率 74%) を得た。
融点 90- 92°C。
¾ NMR (CDC13) δ 3.92 (2Η, d， J = 5.9 Hz), 5.06 (2H， s)， 5.21 (1H, brs), 5.58 (1H, brs), 6.75 (2H, d， J = 7.3 Hz), 6.87 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.10-7.26 (5H， m)， 7.30-7.38 (5H, in), 7.92-7.94 (1H， m), 8.14 (1H， brs). 参考例 146 [(1-フエ-ル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル）メチル]カルバミ ン酸べンジノレ
[2- [(2 -ァミノフヱニル）（フヱニル）アミノ]- 2-ォキソェチル]カルパミン酸べ ンジル （7.02 g, 18.7 mmol) の酢酸 （50 mL) 溶液を 100°Cで 1時間撹拌した。 冷 却後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 この溶液を水、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン /酢酸ェチル ： 1/2〜0/1) で精製して、 表題化合物 （6.58 g, 収率 98%) を得 た。
油状物。
¾ NMR (CDC13) δ 4.52 (2H， d， J = 4.9 Hz), 5.10 (2H， s), 5.97 (1H， brs), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22-7.39 (9H， m)， 7.51—7.59 (3H, m), 7.78 (1H, d， J = 8.1 Hz) .
参考例 147 [(1-フエニル- 1H-ベンズィミダゾール -2-ィル）メチル]アミン
[(1-フエニル- 1H-ベンズィミダゾール- 2-ィル）メチル]カルパミン酸べンジル (6.43 g, 18.0 mmol) の酢酸 (15 mL) 溶液に 25%臭化水素酢酸溶液 (15. mL) を- 加え、 この溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 クロ口ホルムで 3回洗浄した。 水層を 8 M水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性にし、 クロ口ホル ムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/テトラ ヒドロフラン = 2/1〜0/1) で精製して、 表題化合物 （3.47 g， 収率 86%) を得た。 油状物。
¾ NMR (CDC13) δ 1.70 (2Η, brs), 3.99 (2H, s)， 7.15—7.18 (1H， m)， 7.21— 7.25 (1H, m), 7.28—7.32 (1H， m)， 7.39—7.42 (2H， m)， 7.51-7.55 (1H, ra), 7.57-7.62 (2H， m), 7.79—7.81 (1H, m) .
参考例 1 4 8 N -（2 -シァノエチル） -4' _フルォロビフヱニル- 4-カルボキサミ ド 4， _フルォロビフエニル- 4-カルボン酸 （168 mg， 0.500 mmol) 、 3-ァミノプロ ピオノニトリル （4.36 mL， 59.1 mmol) 、 1 - [3 -（ジメチルァミノ）プロピル]- 3 - チルカルボジイミ ド塩酸塩 （12.3 g， 64.4 mmol) および 1-ヒ ドロキシベンゾ トリァゾール （9.86 g， 64.4 mmol) の N， N -ジメチルホルムアミ ド （100 mL) 溶 液を室温で終夜撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回、 飽和食塩水 で 1回洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を塩基性シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （テトラヒドロフラン） で精製した後、 酢酸ェ チルから再結晶して、 表題化合物 （13.8 g， 収率 95%) を得た。
融点 173- 174°C。
NMR (CDC13) δ 2.77-2.80 (2Η, m), 3.73-3.77 (2H, m), 6.64 (1H， t, J = 5.1 Hz), 7.13-7.19 (2H, m)， 7.55-7.60 (2H， ra), 7.61-7.64 (2H， m), 7.84- 7.87 (2H, m).
参考例 1 4 9 N- [3 -アミノ- 3- (ヒ ドロキシィミノ）プロピル]- 4'-フルォロビフ ヱニル- 4-カルボキサミ ド
N -（2-シァノエチル） -4，-フルォロビフエニル- 4-カルボキサミ ド （13.5 g， 50.3 mmol) 、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 （5.25 g, 75.5 mmol) および酢酸ナト リゥム （6.19 g， 75.5 mmol) のエタノール （200 mL) 懸濁液を 18時間加熱還流 した。 冷却後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をメタノールから再結晶. - して、 表題化合物 （7.74 g， 収率 51%) を得た。
融点 243-245°C。
¾ NMR (DMS0-d6) δ 2.26-2.30 (2H, m) , 3.43-3.48 (2H, m), 5.44 (2H， s)， 7.29-7.35 (2H, m), 7.74-7.81 (4H, m), -7.91-7.94 (2H, m), 8.49 (1H, t， J = 5.5 Hz), 8.86 (1H, s) .
参考例 1 50 3- [2- [[(4，-フルォロビフエニル- 4-ィル）カルボニル]ァミノ]ェ チル] - 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 5-カルボン酸ェチル
N - [3-アミノ- 3 -（ヒ ドロキシィミノ）プロピル]- 4，-フルォロビフエ二ル- 4 -カル ボキサミ ド （7.53 g, 25.0 mmol) のピリジン （50 mL) 溶液にクロ口ォキソ酢酸 ェチル （3.35 mL， 30.0 mmol) を室温で滴下し、 得られる混合物を 60°Cで 30分間 撹拌した。 冷却後、 反応液を水に注ぎ、 析出した結晶を濾取し、 テトラヒ ドロフ ランから再結晶して、 表題化合物 （6.13 g, 収率 64%) を得た。
融点 184- 185°C。
¾ NMR (CDC13) δ 1.47 (3Η， t， J = 7.1 Hz), 3.20-3.23 (2H, m)， 3.93—3.98 (2H, ra), 4.54 (2H， q, J = 7.1 Hz), 6.74 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.12—7.18 (2H， m), 7.54-7.62 (4H, m), 7.82-7.85 (2H， m).
参考例 1 5 1 メチル N -（tert-ブトキシカルボ二ル）- ]3-ァラニルセリナート N- (tert-プトキシカルボニル） _i3-ァラユン （10.0 g， 52.9 mmol) とトリェチ ルァミン （14.6 mL, 105 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミ ド （150 mL) 溶液に L -セリンメチルエステル塩酸塩 （8.22 g, 52.9 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチ ルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （11.2 g, 58.2腿 ol) およぴ卜ヒ ドロ キシベンゾトリアゾール （7.86 g， 58.2 mmol) を室温で加え、 混合物を 14時間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル） で精製して、 表題化合物 （3.98 g, 収率 26%) を油状物として得 た。 -
JH NMR (CDC13 ) δ 1.61 (9Η， s)， 2.45-2.55 (2Η, ra), 2.81-2.87 (1Η， m), 3.37-3.45 (1Η, ra), 3.46—3.53 (1H， m), 3.80 (3H， s)， 3.93-4.00 (2H， m)， 4.64-4.67 (1H, m), 5.11 (1H, brs), 6.60 (1H， brs). , 参考例 1 52 2- [2- [(tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]ェチル ]-1， 3- キサゾ ール- 4 -力ルボン酸メチル
メチル N-(tert -ブトキシカルポニル） - J3-ァラニルセリナート （3.98 g， 13.7 mmol) のジクロロメタン （60 mL) 溶液に.ジェチルァミノ硫黄三フッ化物 （2.4 mL, 16.5 ramol) を加え、 混合物を- 78°Cで 1時間撹拌した。 反応液を 0°Cまで昇温 した後、 1，8 -ジァザビシクロ [5.4.0] - 7-ゥンデセン （7.2 mL， 48.0 mmol) とブ 口モトリクロロメタン （4.7 mL， 48.0 mmol) を加えて同温度で 2時間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 飽和塩化ァンモニゥム水溶液と飽和食塩水で 洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2/3から 0/1) で精製して、 表題化合 物 （2.38 g, 収率 64%) を油状物として得た。
NMR (CDC13) δ 1.42 (9Η, s)， 3.01 (2H， t， J = 6.2 Hz), 3.53-3.64 (2H， m)， 3.91 (3H, s)， 5.01 (1H, brs), 8.18 (1H， s) .
参考例 1 53 2 -（2-ァミノェチル）-1， 3-ォキサゾール- 4 -力ルボン酸メチル塩酸 塩
2_[2- [(tert-プトキシカルボニル）アミノ]ェチル ]-1， 3-ォキサゾール -4-カル ボン酸メチル （1.48 g， 5.48 ramol) の 4規定塩化水素—酢酸ェチル溶液 （15 mL) を室温で 30分間撹拌した。 析出した固体をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄 して表題化合物 （1.04 g， 収率 78%) を得た。
匪 R (DMS0-d6 ) δ 3.10-3.27 (4Η,' ra), 3.78—3.81 (3H, m), 8.20 (3H， brs) 8.84-8.85 (1H， m).
参考例 1 54 2- [2- [(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル ]- 1,3-ォキサ ゾール -4 -力ルボン酸メチル
2- (2-アミノエチル） -1， 3 -ォキサゾール -4-カルボン酸メチル塩酸塩 （1.04 g, 4.11 mmol) と トリエチルァミン （1.15 mL, 8.23 mmol) のテトラヒ ドロフラン (30 mL) 懸濁液に塩化 4-ビフヱニルカルボニル （892 mg, 4.11 mmol) を室温で 少しずつ加え、 混合物を 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽 和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた固体 をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して表題化合物 （1.22 g, 収率 85%) を得た。 , XH NMR (CDC13) δ 3.17 (2Η, t, J = 6.1 Hz), 3.92 (3H, s)， 3.97 (2H, q, J = 6.1 Hz), 7.08 (1H, brs), 7.36—7.41 (1H, m), 7.44-7. 9 (2H, m), 7.59- 7.62 (2H, m), 7.64-7.68 (2H, m)， 7.84-7.88 (2H, m) , 8.19 (1H， s) .
参考例 1 5 5 2- [2- [(4-ビフエェリルカルボニル）ァミノ]ェチル ]-l，3-ォキサ ゾーノレ- 4-力ノレボン酸
2 - [2- [(4-ビフエ二リルカルボ-ル）ァミノ]ェチル ]-1， 3-ォキサゾール -4-カル ボン酸メチル （1.12 g, 3.20 mmol) から参考例 52と同様の方法を用いて、 表 題化合物 （920 mg， 収率 85%) を白色固体として得た。
!H NMR (DMSO— d6) δ 3.07 (2H, t， J = 7.0 Hz), 3.65 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.38-7.43 (1H, m)， 7.48-7.53 (1H, in), 7.71-7.74 (2H， m)， 7.76-7.80 (2H， m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.67 (1H， s), 8.72 (1H， t， J = 5.6 Hz), 12.99 (1H, brs) .
参考例 1 56 [2 - [(3-メチルフエニル）（フエニル）ァミノ] - 2 -ォキソェチル]力 ルバミン酸べンジル
3-メチル- N -フエ二ルァニリン （5.00 g, 27.3 mmol) の N, N-ジメチルァセトァ ミ ド （50 mL) 溶液に（2-クロロ- 2-ォキソェチル）力ルバミン酸べンジル （14.9 g,
65.6 mmol) の N, N-ジメチルァセトアミ ド （20 mL) 溶液を室温で加え、 混合物を
1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/7から 3/5) で精製して、 表題化合物 （10.7 g, 収率 99%) を油状物として得た。
NMR (CDC13) δ 2.34 (3Η, brs), 3.88 (2H， d， J = 4.6 Hz), 5.09 (2H， s)，
5.69 (1H, brs), 7.02-7.47 (14H, m).
参考例 1 57 [2- [(3 -メチルフエニル）（フヱニル）ァミノ]ェチル]カルパミン酸 ベンジル
[2- [(3 -メチルフエニル）（フエ-ル）アミノ] - 2-ォキソェチル]カルパミン酸べ ンジル （10.7 g, 28.5 mmol) のテトラヒ ドロフラン （60 mL) 溶液にボラン -テ トラヒ ドロフラン錯体のテ トラヒ ドロフラン溶液 （1.0 M， 38.5 mL, 38.5 mmol) を室温で少しずつ加え、 混合物を 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで 希釈し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグ シウム で乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル = 3/17から 3/7) で精製して、 表題化合物 （6.49 g， 収率 63%) を油状物として得た。 ·
JH NMR (CDC13) δ 2.28 (3Η, s)， 3.43 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.87 (2H， t， J = 6.4 Hz), 4.92 (1H， brs), 5.10 (2H， s)， 6.79-7.02 (6H， m), 7.13-7.28 (3H, m), 7.30-7.40 (5H， m) .
参考例 1 58 N- (3-メチルフエ二ル）- N-フヱニルェタン- 1， 2-ジァミン
[2- [(3-メチルフエニル）（フエニル）アミノ]ェチル]カルバミン酸べンジル (6.46 g， 17.9 mmol) とパラジウム炭素 （10°ん 1.90 g， 1.79 mmol) のメタノ ール （50 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、 室温で 50分間撹拌した。 反応液を 過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣 （3.46 g, 収率 74%) を精製することなく次 の反応 （実施例 1 63) に使用した。
XH NMR (CDCI3) δ 2.29 (3H， s), 2.95 (2Η, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J
= 6.6 Hz), 6.79-6.85 (2H, m), 6.92—6.95 (1H， m), 6.98—7.03 (2H， m)，
7.14-7.18 (1H, m) , 7.23-7.29 (2H， m) , 7.36-7.38 (1H, m) .
参考例 1 59 2- [(3-フエニル- 1-ベンゾフラン- 2-ィル）メチル]- 1H-イソインド ール- 1，3(2H)-ジオン
3-フエニル- 1-ベンゾフラン- 2-カルボン酸ェチル （2.00 g， 7.51 mmol) のト ルェン （30 mL) 溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液 （1.5 M， 15 mL, 22.5 mmol) を氷冷下で少しずつ加え、 混合物を 1時間撹拌した。 反応液 に硫酸ナトリウム 10水和物 （7.25 g, 22.5 tiimol) を加え、 混合物を 1時間撹拌し た。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣とフタルイミ ド （1.33 g, 9.01 mmol) 、 トリフエニルホスフィン （2.37 g， 9.01 mmol) のテ トラヒ ドロフラン (30 mL) 溶液にァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶液 （40%, 3.9 mL, 9.01 mmol) を室温で少しずつ加え、 混合物を 15分間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 得られた固体を酢酸ェチルで洗浄して、 表題化合物 （1.94, 収率 88%) を白色固 体として得た。 XH NMR (CDCI3 ) δ 5.11 (2H， s)， 7.30—7.24 (1H, m), 7.25—7.30 (1H, m)，, 7.35-7.40 (1H， m)， 7. 4 (1H， d, J = 8.3 Hz), 7.48—7.55 (3H， m) H 7.68— 7.73 (4H, m), 7.86 (2H， dd, J = 5.4, 3.2 Hz).
参考例 160 1- (3-フエニル- 1-ベンゾフラン- 2-ィル）メタンァミン
2- [(3-フエ -ル- 1 -べンゾフラン- 2 -ィル）メチル] -1H-ィソインドール- 1，3(2H) -ジオン （1.97 g, 5.57 mraol) のエタノール （20 mL) 溶液にヒ ドラジン 1水和物 （1.2 mL， 22.3 mraol) を室温で加え、 混合物を 1.5時間加熱還流した。 反応液をろ過し、 ろ液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣 （1.29 g， 収率 99%) はこれ以上精製す ることなく次の反応 （実施例 166) に使用した。
JH NMR (CDCI3) δ 4.06 (2Η, s)， 7.23—7.27 (1H， m), 7.29—7.34 (1H, m)， 7.37-7.43 (1H, m), 7.48-7.53 (5H, ra), 7.59-7.62 (1H, m).
実施例 1 5- [2_[(4_ビフヱ二リル力ルポニル）ァミノ]ェチル]- N- (2，2-ジフヱ- ルェチル）- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド
5- [2- [(4 -ビフエユリルカルボニル）アミノ]ェチル] - 1, 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3-カルボン酸ェチル (201 mg， 0.550 mmol) 、 2， 2 -ジフエニルェチルァミン (109 rag, 0.550 mmol) および N, N-ジイソプロピルェチルァミン （0.192 mL, 1.10 mmol) のァセトニトリル （2 mL) 溶液を窒素雰囲気下で 24時間加熱還流し た。 冷却後、 結晶をろ取し、 テトラヒ ドロフランから再結晶して、 表題化合物 (132 mg, 収率 46%) を得た。
融点 223- 224°C。
JH NMR (DMS0 - d6) δ 3.24 (2H， t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H， q, J = 6.4 Hz), 3.91 (2H, dd, J = 6.1, 7.6 Hz), 4.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.15-7.20 (2H， m)， 7.26-7.34 (8H， m), 7.40-7.43 (1H， m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.72-7.75 (2H， m), 7.76-7.79 (2H， m), 7.87-7.90 (2H, m), 8.74 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8:97 (1H, t, J = 5.9 Hz).
実施例 2 5- [2- [ (4-ビフヱユリルカルポ二ノレ）ァミノ]ェチル] - N- (3， 3-ジフヱ二 ルプロピル）- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド
5 - [2- [ (4 -ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル ] -1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3 -力ルボン酸ェチル （201 mg, 0.550 mmol) と 3, 3-ジフヱニルプロピルァミ - (349 mg, 1.65 mmol) のァセトニトリル （3 mL) 溶液を窒素雰囲気下で) 24時間 加熱還流した。 冷却後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣をへキサン/酢酸ェチルから 結晶化させて、 表題化合物 （268 mg, 収率 92%) を得た。
融点 133- 134°C。 ·
XH NMR (CDC13) δ 2.38-2.43 (2Η, m)， 3.32 (2Η， t, J = 6.1 Hz), 3.43—3.48 (2H, ra), 3.96-4.02 (3H， m), 6.80 (1H, t， J = 6.1 Hz), 6.84 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.15-7.20 (2H， m)， 7.22—7.31 (8H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.44— 7.48 (2H， m)， 7.56—7.61 (2H， m), 7.63-7.67 (2H， m)， 7.81-7.84 (2H， m). 実施例 3 5- [2- [(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (4,4-ジフエ二 ルブチル）- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3 -カルボキサミ ド
5 - [2-[(4-ビフエ二リルカルポエル）アミノ]ェチル ]- 1， 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3-カルボン酸ェチル （183 rag, 0.500 mmol) 、 4， 4-ジフエニルブチルァミン塩酸 塩 （393 mg, 1.50 mmol) および N, N-ジイソプロピルェチルァミン （0.261 mL, 1.50 mmol) のァセトニトリル （2 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下で 24時間加熱還流 した。 冷却後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶して、 表題 化合物 （227 mg, 収率 82%) を得た。
融点 183- 184°C。
JH NMR (CDCI3) δ 1.54 - 1.63 (2Η, m)， 2.12 (2H, ddd, J = 5.5, 7,9， 10.3 Hz), 3.32 (2H, t， J = 6.1 Hz), 3.49 (2H, d， J = 7.1 Hz), 3.91 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.98 (2H, q, J = 6.1 Hz), 6.79—6.85 (2H， m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.21-7.29 (8H, ra), 7.37-7.42 (1H, m), 7.45-7. 9 (2H, m), 7.58-7.61 (2H， m)， 7.63-7.66 (2H, m), 7.80-7.83 (2H, m).
実施例 4 N_(2-モルホリノ- 3-フヱノキシプロピル） - 5- [2 - [[4 -（2 -チェニル）ベ ンゾィル]ァミノ]ェチル ]-1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルポキサミ ド
[2 - [3 - [[(2 -モルホリノ- 3-フ ノキシプロピル）ァミノ]力ルポ二ル] - 1， 2， 4-ォ キサジァゾール- 5-ィル]ェチル]カルパミン酸 tert-プチル （238 mg， 0.500 mmol) のジクロロメタン （2 mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （1 mL) を加え、 得ら れる混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 1 M水酸 化ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 威圧濃 縮した。
得られた残渣、 4 -（2 -チェニル）安息香酸 （102 mg, 0. 500 mraol) 、 1- [3 -（ジメ チルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 (105 mg, 0. 550 mmol) および 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （84. 2 mg， 0. 550 mraol) の N，N -ジメチ ルホルムアミ ド （4 mL) 溶液を室温で 3時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃 縮した。 残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/テトラ ヒ ドロフラン = 1/2) で精製した後、 へキサン/テトラヒ ドロフランから結晶化 させて、 表題化合物 （172 mg, 収率 61%) を得た。
融点 157- 158°C。
' Η NMR (DMSO- d6 ) δ 2. 55-2. 60 (2H, m)， 2. 72-2. 77 (2H， m)， 3. 07-3. 13 (1H， m)， 3. 29 (2H, t, J = 6. 6 Hz) , 3. 39—3. 45 (1H, m) , 3. 47-3. 57 (5H, m) , 3. 69-3. 74 (2H, m)， 4. 02 (1H， dd， J = 4. 6, 10. 2 Hz) , 4. 12 (1H， dd， J = 6. 4, 10. 2 Hz) , 6. 91-6. 98 (3H， m)， 7. 18 (1H, dd, J = 3. 9, 4. 9 Hz) , 7. 25- 7. 31 (2H， m)， 7. 63-7. 64 (2H, m) , 7. 73-7. 77 (2H, m)， 7. 83-7. 86 (2H, m) , 8. 75 (1H， t， J = 5. 6 Hz) , 8. 81 (1H, t， J = 5. 7 Hz) .
実施例 5 5- [2- [ [ (4' -ェチルビフェニル- 4-ィル）カルボニル]ァミノ]ェチル] - N- (2 -モルホリノ- 3_フエノキシプロピル;) - 1， 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3 -力ルポキ サミ ド
[2- [3 - [ [ (2-モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル）アミノ]カルボニル] -1, 2， 4 -ォ キサジァゾール- 5-ィル]ェチル]力ルバミン酸 tert-ブチル （190 mg, 0. 400 mmol) のジクロロメタン （1. 5 mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （1 mL) を加え、 得 られる混合物を室温で 10 分間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 1 M 水酸化ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減 圧濃縮して残渣を得た。 ·
4' -ェチルビフエニル- 4-カルボン酸 （103 mg, 0. 440 mmol) のテトラヒ ドロフ ラン （3 mL) 溶液に炭酸 Ν，Ν' -ジスクシンィミジル （ァ2. 8 mg, 0. 440 mmol) を加 え、 得られる混合物を室温で 1 時間撹拌した。 反応液に、 上記残渣のテトラヒ. - ドロフラン （1.5 raL) 溶液を加え、 室温でさらに 5 時間攪拌した。 反応液を 1 M水酸化ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /メタ ノール = 100/01-98/2) で精製した後、 酢酸ェチル /ジェチルエーテルから結晶 化させて、 表題化合物 （100 mg, 収率 43%) を得た。
融点 177- 178°C。
XH NMR (DMSO— d6) δ 1.21 (3H， t， J = 5.7 Hz), 2.53—2.61 (2H， ra), 2.65 (2H, q, J = 5.7 Hz), 2.70—2.79 (2H, m) , 3.05—3.14 (1H, ra), 3.29 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.36—3.58 (6H， m) , 3.72 (2H, q, J = 4.8 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 3.5, 7.6 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 4.5, 7.8 Hz), 6.90—6.97 (3H, m), 7.28 (2H， t, J.= 6.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.64 (2H， d, J = 6.0 Hz), 7.74 (2H, d， J = 6.3 Hz), 7.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.75 (1H, t， J = 4.2 Hz), 8.81 (1H, t, J = 4.4 Hz).
実施例 6 5- [2- [[(4，-フルォロビフエ-ル- 4-ィル）カルボニル]ァミノ]ェチ ル] - N- (2-モルホリノ- 3-フエノキシプロピル）- 1,2， 4 -ォキサジァゾール -3 -カル ボキサミ ド
実施例 5と同様の方法により、 4'-ェチルビフエニル- 4-カルボン酸の代わりに 4， -フルォロビフヱニル- 4-カルボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 72°ん 融点 156- 157°C (酢酸ェチル /ジェチルエーテルから結晶化） 。
JH NMR (DMSO - d6) δ 2.53-2.62 (2Η, m)， 2.70-2.79 (2H, m)， 3.05-3.14 (ΙΗ' m)， 3.29 (2Η， t, J = 5.0 Hz), 3.37—3.58 (6H, m), 3.72 (2H, q, J = 4.5 Hz), 4.02 (1H， dd, J = 3.6, 7.8 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 4.8， 7.5 Hz), 6.89-6.97 (3H， m), 7.23-7.37 (4H， m), 7.71-7.80 (4H， m), 7.89 (2H, d， J = 6.3 Hz), 8.77 (1H， t， J = 4.1 Hz), 8.81 (1H, t， J = 4.4 Hz).
実施例 7 5-[2- [[(4，-シァノビブヱニル- 4-ィル）カルボニル]ァミノ]ェチル] - N-(2-モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル）-1，2， 4-ォキサジァゾール- 3 -カルボキ サミ ド
実施例 5と同様の方法により、 4'-ェチルビフエニル- 4-カルボン酸の代わりに 4' -シァノビフエニル- 4-カルボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 73%。 , 融点 184- 185°C (酢酸ェチル /ジェチルエーテルから結晶化） 。 s
JH NMR (DMSO- d6) δ 2.53-2.62 (2H， m), 2.69-2.79 (2H， m), 3.05-3.14 (1H， m)， 3.30 (2H， t, J = 5.0 Hz), 3.37—3.58 (6H, m), 3.73 (2H, q, J = 4.6 Hz), 4.01 (1H, dd， J = 3.5, 8.0 Hz),- 4.12 (1H， dd, J = 4.7, 7.7 Hz),
6.88- 6.97 (3H， m)， 7.28 (2H, t， J = 5.9 Hz), 7.86 (2H， d, J = 6.3 Hz),
7.89- 7.99 (6H， m)， 8.76-8.86 (2H, m).
実施例 8 N- (2 -モルホリノ- 3 -フヱノキシプロピル）- 5 - [2_[[[4' -（トリフルォロ メチル）ビフエ二ル -4-ィル]カルボニル]ァミノ]ェチル ] -1， 2， 4-ォキサジァゾー ル- 3-カルボキサミ ド
実施例 5と同様の方法により、 4'-ェチルビフエニル- 4-カルボン酸の代わりに 4' -（トリフルォロメチル）ビフヱニル- 4-カルボン酸を用いて表題化合物を た。 収率 15%。
融点 189- 190°C (酢酸ェチル /ジェチルエーテルから結晶化） 。
l NMR (DMS0-d6) δ 2.53-2.62 (2Η, m), 2.69-2.79 (2Η， m), 3.06-3.16 (1Η， m), 3.30 (2Η， t， J = 5.0 Hz), 3.37-3.58 (6H， m), 3.74 (2H， q, J = 4.7 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 3.5， 7.7 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 4.7, 7.7 Hz), 6.88-6.98 (3H， m), 7.28 (2H, t， J = 6.0 Hz), 7.85 (4H, d, J = 6.3 Hz),
7.90- 7.98 (4H, m)， 8.76-8.86 (2H, m).
実施例 9 5- [2- [[(4，-メチルビフエニル- 4 -ィル）カルボニル]ァミノ]ェチル] - N- (2 -モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル） - 1,2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボキ サミ ド
実施例 5と同様の方法により、 4，-ェチルビフエニル- 4-カルボン酸の代わりに 4' -メチルビフヱニル -4-カルボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 36%。
融点 175- 176°C (酢酸ェチル /ジェチルエーテルから結晶化） 。
^ NMR (DMS0-d6) δ 2.35 (3H， s)， 2.53—2.61 (2H, m)， 2.69-2.78 (2H， m)， 3.05-3.14 (1H, m)， 3.29 (2H, t， J = 5.0 Hz), 3.37-3.58 (6H， m), 3.72 (2H; q, J = 4.7 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 3.6, 7.8 Hz), 4.12 (1H， dd, J = 4.8, 7.8 Hz), 6.88-6.98 (3H， m)， 7.23-7.33 (4H, m)， 7.62 (2H, d， J = 6.0 Hz), 7.73 (2H， d， J = 6.3 Hz), 7.87 (2H, d， J = 6.3 Hz), 8.75 (1H， t, J = 4.1 Hz), 8.81 (1H， t, J = 4.2 Hz) . , 実施例 1 0 5-[2 - [[(4，-クロ口ビフヱニル- 4 -ィル）カルボニル]ァミノ]ェチ ル] - N-(2-モルホリノ- 3-フエノキシプロピル）- 1,2， 4 -ォキサジァゾ一ル- 3-カル ポキサミ ド - 実施例 5と同様の方法により、 4'-ェチルビフエニル -4-カルボン酸の代わりに 4' -クロ口ビフヱニル- 4-カルボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 52%。
融点 184- 185°C (酢酸ェチル /ジェチルエーテルから結晶化） 。
NMR (DMS0-d6) δ 2.53-2.62 (2Η, ra), 2.68—2.78 (2H, m), 3.05-3.14 (1H， m), 3.30 (2H， t， J = 5.0 Hz), 3.36—3.59 (6H， m), 3.74 (2H, q, J = 4.7 Hz), 4.02 (1H， dd, J = 3.6, 7.8 Hz), 4.13 (1H, dd， J = 4.7, 8.0 Hz), 6.88-6.97 (3H, m), 7.28 (2H, t， J = 6.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.76 (2H, d， J = 6.6 Hz), 7.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.91 (2H， d, J = 6.3 Hz), 8.75-8.85 (2H, ra).
実施例 1 1 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2-モルホリ ノ- 3 -フエノキシプロピル）-1， 2， 4 -ォキサジァゾ一ル- 3-カルボキサミ ドの光学活 性体 （保持時間小）
5- [2 - [(4 -ビフヱニリルカルポニル）アミノ]ェチル] -N -（2-モルホリノ -3-フエ ノキシプロピル）- 1， 2, 4-ォキサジァゾール -3-カルボキサミ ド（約 70 mg)を高速液 体クロマトグラフィー 〔カラム ： CHIRALCEL AD、 50 (i. d. ) X500 (L) 匪、 ダイ セル化学工業製；移動相：へキサン/エタノール = 3/7；流速： 80 mL/minから 120 mL/rain；カラム温度： 30°C； 1回の注入量：約 30 mg〕 を用いて分取して、 表題化 合物 （28 mg, 収率 49%) を得た。 光学純度 99.7% ee。
実施例 1 2 5- [2- [(4 -ビブヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2-モルホリ ノ- 3 -フエノキシプロピ^/) - 1， 2， 4 -ォキサジァゾ一ル- 3-カルボキサミ ドの光学活 性体 （保持時間大）
実施例 1 1と同様の方法により.、 表題化合物 （36 mg, 収率 36%) を得た。 光学 純度 99.3% ee。
'実施例 1 3 N-[2- [3-[[(2-モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル）ァミノ]カルボ二 ル]- 1， 2， 4-ォキサジァゾール -5_ィル]ェチル ]-6-フエニルニコチンアミ ド 実施例 5と同様の方法により、 4' -ェチルビフエニル- 4-カルポン酸の代 りに 6 -フエニルニコチン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 56%。
融点 178- 179°C (酢酸ェチル /ジェチルエーテルから結晶化） 。
XH NMR (DMS0-d6) δ 2.53—2.62 (2Η, ra)， · 2· 69 - 2.78 (2Η, m), 3.05—3.14 (1H, m)， 3.31 (2H, t， J = 5.1 Hz), 3.38—3.59 (6H， m), 3.75 (2H, q, J = 4.7 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 3.6, 7.8 Hz), 4.12 (1H, dd， J = 4.7, 7.7 Hz),
6.88— 6.98 (3H， m), 7.28 (2H， t, J = 5.9 Hz), 7.45—7.56 (3H， m), 8.08 (IE d， J = 6.6 Hz), 8.12-8.17 (2H, m), 8.23 (1H， dd, J = 1.7, 6.2 Hz), 8.82 (1H， t, J = 4.2 Hz), 8.95 (1H， t, J = 4.2 Hz), 9.04 (1H， d, J = 1.8 Hz). 実施例 14 N-(2-モルホリノ- 3 -フヱノキシプロピル） -5-[2 - [[4- (3 -チェニル） ベンゾィル]ァミノ]ェチル ]-1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3 -カルボキサミ ド
実施例 5と同様の方法により、 4'-ェチルビフヱニル- 4-カルボン酸の代わりに 4 -（3-チェニル）安息香酸を用いて表題化合物を得た。 収率 48%。
融点 163- 164°C (酢酸ェチル /ジェチルエーテルから結晶化） 。
H NMR (DMS0-d6) δ 2.53-2.63 (2Η, m), 2.69-2.79 (2Η, m)， 3.04-3.15 (1H, m), 3.29 (2H， t, J = 5.0 Hz), 3.36—3.59 (6H, m), 3.72 (2H， q， J = 4.6 Hz), 4.02 (1H， dd, J = 3.5, 7.7 Hz), 4.12 (1H， dd, J = 4.8, 7.8 Hz),
6.89- 6.98 (3H， m)， 7.28 (2H, t， J = 5.9 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 7.82 (2H: d, J = 6.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.01 (1H, s)， 8.74 (1H， t, J =
4.1 Hz), 8.82 (1H， t, J = 4.2 Hz).'
実施例 1 5 5- [2- [[4- (3-フリル）ベンゾィル]ァミノ]ェチル]- N- (2-モルホリ ノ- 3 -フエノキシプ口ピル） - 1， 2， 4 -ォキサジァゾール -3 -力ルポキサミ ド
実施例 5と同様の方法により、 4'-ェチルビフエニル- 4-カルボン酸の代わりに 4- (3-フリル）安息香酸を用いて表題化合物を得た。 収率 56%。
融点 140- 141°C (酢酸ェチル /ジェチルエーテルから結晶化） 。
XH NMR (DMS0-d6) δ 2.54-2.63 - (2Η, ra), 2.70-2.78 (2H, m), 3.05-3.14 (1H， m)， 3.28 (2H， t， J = 5.1 Hz), 3.37—3.59 (6H， m), 3.71 (2H， q, J = 4.8 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 3.6, 7.8 Hz), 4.12 (1H， dd, J = 4.5, 7.8 Hz), 6.88-6.97 (3H, ra), 7.03 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.28 (2H， t, J = 5.9 Hz), 7.71 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.78 (1H, d， J = 0.6 Hz), 7.82 (2H, d， J = 6.3 Hz), 8.29 (1H， s)， 8.72 (1H, t, J = 4.2 Hz), 8.81 (1H， t， J = 4.2 Hz). 実施例 1 6 5 - [2 - [[4- [(2，2-ジメチルプロピオニル）ァミノ]ベンゾィル]アミ ノ]ェチル] - N- (2 -モルホリノ -3-フエノキシプロピル） - 1， 2， 4 -ォキサジァゾ一ル-
3 -カルボキサミ ド
実施例 5と同様の方法により、 4，-ェチルビフヱニル- 4-カルボン酸の代わりに
4 - [(2， 2-ジメチルプロピオニル）ァミノ]安息香酸を用いて表題化合物を得た。 収 率 46°/。。
融点 193- 195°C (酢酸ェチル /ジェチルエーテルから結晶化） 。
JH NMR (DMS0-d6) δ 1.23 (9H， s)， 2.54—2.63 (2Η, ra), 2.70-2.78 (2H， m), 3.04-3.14 (1H, m)， 3.26 (2H， t， J = 5.0 Hz) , 3.37—3.59 (6H, m)， 3.69 (2H: q, J = 4.7 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 4.1, 7.7 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 4.5, 7.5 Hz), 6.90—6.97 (3H， m), 7.28 (2H, t， J = 6.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.76 (2H， d， J = 8.1 Hz), 8.60 (1H， t, J = 4.4 Hz), 8.81 (1H, t: J = 4.4 Hz) , 9.40 (1H, s).
実施例 1 7 5-[2- [(4 -ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N- (2-ヒ ドロキ シ- 3-フエノキシプロピル）- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド
[2- [3- [[(2-ヒ ドロキシ- 3 -フエノキシプロピル）ァミノ]カルボ二ル]- 1,2， 4 -ォ キサジァゾール- 5-ィル]ェチル]力ルバミン酸 tert-ブチル （170 mg, 0.418 mmol) と 10%塩化水素メタノール溶液 （5 mL) の混合物を室温で 1時間撹拌し、 反 応液を減圧濃縮した。
得られた残渣とトリエチルァミン （101 mg, 1.00 mmol) のァセトニトリル （5 mL) 溶液に塩化 4-ビフヱニルカルボニル （91 mg, 0.418 mmol) を加え、 得られ る混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃 縮した。 残渣を酢酸ェチルから結晶化させて、 表題化合物 （97 mg, 収率 48%) を 得た。
融点 177- 178° (。 XH NMR (CDCI3 ) δ 2.93 (1H， d, J = 4.4 Hz), 3.34 (2H, t, J = 5.6 Hz),, 3.61-3.67 (1H, m), 3.85—3.89 (1H, m)， 3.97-4.02 (3H， m), 4.06-4.1,0 (1H， m), 4.23-4.30 (1H, m), 6.84 (1H， brs), 6.90-6.92 (2H， m), 6.98 (1H, t， J = 7.6 Hz), 7.27-7.31 (2H， m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.44—7.48 (3H， m), 7.59-7.60 (2H, ra), 7.65 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz). 実施例 1 8 5- [2-[(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2-モルホリ ノエチル） - 1, 2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド
実施例 1 7と同様の方法により、 [2 - [3 - [[(2 -ヒ ドロキシ- 3 -フエノキシプロピ ル）ァミノ ]カルボニル] - 1， 2， 4-ォキサジァゾール -5-ィル]ェチル]力ルバミン酸 tert-ブチルの代わりに [2- [3- [[(2-モルホリノエチル）ァミノ]カルボエル]- 1， 2, 4-ォキサジァゾール -5-ィル]ェチル]カルパミン酸 tert-ブチルを用いて表題 化合物を得た。 収率 49%。
融点 181-182°C (酢酸ェチルから結晶化） 。
1 H腿 (CDC13 ) δ 2.48-2.50 (4Η, ra)， 2.59 (2H, t, J = 6.0 Hz)， 3.35 (2H, t， J = 6.0 Hz), 3.56-3.60 (2H， m), 3.70—3.72 (4H, m)， 3.98—4.01 (2H， m), 6.85 (1H， brs), 7.36—7,43 (2H, m)， 7.45-7.48 (2H, m), 7,59-7.62 (2H， m): 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d， J = 8.4 Hz).
実施例 1 9 5 - [2- [(4-ビフエ二リルカルボ二ノレ）ァミノ]ェチル] - N-[3 -フエノキ シ- 2- (1-ピロリジニル）プロピル] -1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド 実施例 1 と同様の方法により、 2, 2 -ジフェニ^/ェチルァミンの代わりに [3-フ ヱノキシ -2- (1-ピロリジニル）プロピル]アミンを用いて表題化合物を得た。 収率 51%。
融点 160- 161°C (酢酸ェチル /ジェチルエーテルから結晶化） 。
JH NMR (DMSO— d6) δ 1.65 (4H, brs), 2.60-2.73 (4H， m), 2.91-2.99 (1H， m): 3.28 (2H， t, J = 5.1 Hz), 3.42—3.52 (1H, m)， 3.54-3.64 (1H， m) , 3.72 (2H: q， J = 4.6 Hz), 4.00-4.11 (2H， m)， 6.87-6.96 (3H， m), 7.26 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.41 (1H， t， J = 5.6 Hz), 7.49 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.72 (2H, d: J = 5.7 Hz) , 7.76 (2H， d, J = 6.6 Hz), 7.89 (2H, d， J = 6.3 Hz), 8.76 (1H， t， J = 4.4 Hz), 8.80 (1H， t, J = 4.2 Hz). 実施例 20 5 - [2- [(4-ビフエ二リルカルボニル）アミノ]ェチル] - N- (2， 3-ジヒ ド- ロ -1, 4 -べンゾジォキシン- 2 -ィルメチル） -1， 2， 4 -ォキサジァゾール -3-力ルポキ サミ ド
5- [2- [ (4-ビフエニリルカルポニル）ァミノ ]ェチル] -1, 2， 4-ォキサジァゾール- 3-力ノレボン酸ェチノレ (183 mg, 0.500 mmo-1) 、 2,3-ジヒ ドロ- 1， 4-ベンゾジォキ シン - 2 -ィルメチルァミン （124 rag, 0.750 mraol) および 20%ナトリゥムェトキシ ドエタノール溶液 （0.34 mL， 1.00 mmol) のエタノール/テトラヒ ドロフラン (2/2 mL) 溶液を窒素雰囲気下、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗い、 硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させた 後、 へキサン/酢酸ェチルから再結晶して、 表題化合物 （130 rag, 収率 54%) を得 た。
融点 174- 176°C。
XH NMR (CDC13) δ 3.34-3.37 (2Η， m)， 3.65—3.75 (1Η, ra), 3.87-3.95 (1H, m), 3.99-4.04 (3H, m), 4.32-4.35 (1H, ra), 4.37-4.44 (1H, m), 6.78 (1H, brs), 6.83-6.90 (4H， m), 7.32 (1H， brs), 7.37-7.41 (1H， m), 7.44—7.48 (2H, m)， 7.59-7.61 (2H， m)， 7.65 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz).
施例 2 1 メタンスルホン酸 [2- [[[5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）アミ ノ]ェチル] - 1， 2,4-ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル]カルボニル]アミノ] -1- (フヱノキ シメチル）ェチル]
5- [2- [ (4 -ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N -（2-ヒ ドロキシ -3-フエ ノキシプロピル）_1，2， 4-ォキサジァゾール- 3-力ルポキサミ ド （250 mg, 0.514 mmol) のピリジン （10 mL) 溶液に塩化メタンスルホニル （59 mg, 0.514 mraol) を加え、 得られる混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧濃縮した。 残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させた後、 酢 酸ェチルから再結晶して、 表題化合物 （180 mg， 収率 62%) を得た。
融点 150- 151°C。 NMR (CDClg) δ 3.10 (3H, s)， 3.26—3,35 (2H, m)， 3.75-3.82 (1H, m), 3.90-4.10 (3H， m)， 4.18—4.27 (2H, m), 5.14—5.20 (lH, m), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (1H， brs) , 7.01 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.30 (2H， m)， 7.38 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.46 (2H， m)， 7.59-7.66 (5H, ra), 7.84 (2H, d, J = 8.0 Hz). - 実施例 22 5- [2- [(4-ビフエ二リル力ルポニル）ァミノ]ェチル]- N -（3-イソプロ ポキシ -2-モルホリノプロピル）- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3 -カルボキサミ ド 実施例 1と同様の方法により、 2， 2-ジフヱニルェチルアミンの代わりに（3-ィ ソプロポキシ -2-モルホリノプロピル）アミンを用いて表題化合物を得た。 収率 35%
融点 138- 139°C (酉乍酸ェチル /ジェチルエーテルから結晶化） 。
JH NMR (DMSO— d6) δ 1.07 (6H, t, J = 4.2 Hz), 2.44-2.54 (2H, m), 2.63— 2.71 (2H, m), 2.75—2.84 (1H, m) , 3.24-3.54 (11H, m), 3.73 (2H, q, J = 4.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.50 (2H， t， J = 5.6 Hz), 7.73 (2H， d, J = 5.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.60 (1H, t, J = 4.4 Hz), 8.77 (1H, t， J = 4.2 Hz).
実施例 23 プロピル力ルバミン酸 [2- [[[5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァ ミノ]ェチル ]-1， 2， 4 -ォキサジァゾ一ル- 3-ィル]カルボニル]アミノ]- 1 -（フエノ キシメチル）ェチル]
5- [2 - [(4 -ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N- (2-ヒ ドロキシ -3-フエ ノキシプロピル）- 1，2， 4 -ォキサジァゾール -3 -カルボキサミ ド （60 mg, 0.123 mmol) および Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン（16 mg, 0.123 mmol)のテトラヒ ドロフラン （10 mL) 溶液にイソシアン酸プロピル （160 mg， 1.85 mmol) を加え、 得られる混合物を 70°Cで 72時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗い、 硫酸マグ ネ'シゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をへキサン/酢酸ェチルから結晶化 させて、 表題化合物 （51 mg, 収率 73%) を得た。
融点 157-158°C。
NMR (CDCI3) δ 0.87 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 1.43-1.51 (2H, m), 3.08—3.13 (2H， m), 3.34 (2H， t, J = 2.4 Hz), 3.76-3.83 (1H， m), 3.95-4.07 (3H， m) ,, 4.16-4.17 (2H, ra), 4.87 (1H, brs), 5.23 (1H, brs), 6.92-6.99 ( l， m), 7.26-7.31 (2H, ra), 7.39 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.60 (2H: d， J = 7.6 Hz), 7.65 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, brs), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz). ·
実施例 24 5- [2- [3- (4-ビフヱ-リル）ゥレイ ド]ェチル]- N- (2-モルホリノ- 3 - フエノキシプロピル） -1， 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3-カルボキサミ ド
実施例 1 と同様の方法により、 5-[2 - [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] - 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 5- [2- [3- (4-ビフ ヱ二リル）ゥレイ ド]ェチル ]-1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルを、 2, 2-ジフエニルェチルアミンの代わりに（2-モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル） アミンを用いて表題化合物を得た。 収率 47%。
融点 192 - 193°C (酢酸ェチルから結晶化） 。
NMR (DMS0-d6) δ 2.55—2.63 (2H， m), 2.70-2.79 (2H， m)， 3.05-3.14 (1H， ra), 3.21 (2H, q, J = 5.0 Hz), 3.38—3.62 (8H， m), 4.02 (1H, dd, J = 3.5,
7.7 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 4.7, 7.7 Hz), 6.45 (1H, t， J = 4.5 Hz), 6.89—
6.99 (3H, m), 7.24-7.33 (3H, m), 7.42 (2H, t， J = 5.7 Hz), 7. 6 (2H, d,
J = 6.3 Hz), 7.54 (2H， d, J = 6.3 Hz), 7.60 (2H， d, J = 5.4 Hz), 8.73
(1H， s), 8.84 (1H, t, J = 4.2 Hz).
実施例 25 5 - [2-[(4 -ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N - [2 - [(2-メ ト キシェチル）（メチル）ァミノ]一 3 フエノキシプロピル]— 2， 4—ォキサジァゾ一ルー
3 -カルボキサミ ド
実施例 1と同様の方法により、 2， 2-ジフ ニルェチルァミンの代わりに N2- (2 - メ トキシェチル） - N2-メチル- 3-フエノキシプロパン - 1,2-ジァミンを用いて表題 化合物を得た。 収率 60%。
融点 91 - 92°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから結晶化） 。
^ NMR (CDC13) δ 2.46 (3Η, s)， 2.69-2.78 (1H， m), 2.96-3.06 (1H， m)， 3.21-3.54 (9H， m)， 3.92—4.06 (4H, m), 4.12 (1H, dd, J = 4.1, 7.4 Hz), 6.90 (2H， d, J = 5.7 Hz)， 6.93-7.04 (2H， m)， 7.29 (2H, t, J = 5.4 Hz)， 7.39 (1H， t， J = 5.6 Hz), 7.46 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.60 (2H, d， J = 5.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.84 (2H， d, J = 6.3 Hz), 8.12-8. ¾9 (1H， m).
実施例 26 N- (3-ベンジルォキシ- 2-モルホリノプロピル）- 5-[2- [(4-ビフエ二 リルカルボニル）ァミノ]ェチル ]-1，2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド 実施例 1と同様の方法により、 2， 2-ジフエニルェチルァミンの代わりに（3-ベ ンジルォキシ -2-モルホリノプロピル）アミンを用いて表題化合物を得た。 収率 21%。
非晶質。
JH NMR (DMSO- d6) δ 2.45-2.55 (2Η, ra), 2.63-2.72 (2H, ra), 2.87-2.96 (1H, m), 3.30 (2H， t, J = 5.0 Hz), 3.31-3.54 (7H, m), 3.59 (1H, dd, J = 4.7, 7.7 Hz), 3.73 (2H, q, J = 4.7 Hz), 4.46 (2H, s), 7.24-7.37 (5H， m), 7.41 (1H， t， J = 5.4 Hz) , 7.49 (2H, d, J = 5.7 Hz) , 7.72 (2H, d, J = 6.0 Hz)， 7.77 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.91 (2H, d， J = 6.0 Hz), 8.68 (1H, t, J = 4.2 Hz), 8.78 (1H, t， J = 4.2 Hz).
実施例 27 5 - [2- [(4-ビフヱ二リルカルボ二ノレ）ァミノ]ェチル] - N- [3- [4 -（4-メ トキシフエニル）ピぺリジノ]プロピル]- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボキサ ミ ド、
実施例 2と同様の方法により、 3， 3-ジフヱ-ルプロピルァミンの代わりに [3- [4- (4 -メ トキシフエ二ル）ピペリジノ]プロピル]アミンを用いて表題化合物を得 た。 収率 48%。
融点 159- 160°C (へキサン/酢酸ェチルから再結晶） 。
JH NMR (CDC13) δ 1.73 - 2.18 (8Η, m), 2.44—2.54 (1H, m), 2.55—2.69 (2H, m)， 3.05-3.20 (2H, ra), 3.28 (2H， t， J = 6.0 Hz), 3.64 (2H， q, J = 5.5 Hz), 3.77 (3H, s), 3.93 (2H, q, J = 6.0 Hz), 6.80—6.69 (3H, ra), 7.19— 7.22 (2H, m), 7.37—7.41 (1H, ra), 7.44—7.48 (2H, ra), 7.58—7.61 (2H, m), 7.62-7.65 (2H， m), 7.80-7.83 (2H, m), 9.47 (1H, brs).
実施例 28 5- [2- [(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [3- (3， 4-ジ ヒ ドロイソキノリン - 2(1H)-ィル）プロピル ]-1， 2, 4 -ォキサジァゾール- 3-カルボ キサミ ド , 実施例 2と同様の方法により、 3， 3 -ジフエ-ルプロピルァミンの代わり έに [3- (3， 4 -ジヒ ドロイソキノリン- 2(1Η) -ィル）プロピル]アミンを用いて表題化合物を 得た。 収率 51%。
融点 151- 152°C (へキサン/酢酸ェチルから.再結晶） 。
l NMR (CDC13) δ 1.85 - 1.91 (2Η, ra), 2.72—2.74 (2H, m), 2.76-2.79 (2H， m), 2.97 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.04 (2H， t， J = 6.0 Hz), 3.61-3.67 (4H， m), 3.72 (2H， q, J = 6.0 Hz), 6.56 (1H， brs) , 6.96 (1H, d， J = 7.6 Hz), 7.05-7.17 (3H， ra), 7.37-7.41 (1H， m), 7.44-7. 9 (2H, m), 7.59-7.62 (2H， m), 7.64-7.67 (2H, m)， 7.77-7.80 (2H, m), 9.06 (1H, brs).
実施例 29 5-[2- [(4-ビフヱ二リルカルボ二ノレ）ァミノ]ェチル]- N- (3 -フエノキ シ -2-チオモルホリノプロピル）- 1,2, 4 -ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド 実施例 1 と同様の方法により、 2, 2-ジフエニルェチルァミンの代わりに（3-フ ェノキシ -2-チオモルホリノプロピル）ァミンを用いて表題化合物を得た。 収率 52%。
融点 136- 137°C (酢酸ェチル /ジェチルエーテルから結晶化） 。
^ NMR (DMS0-d6 ) δ 2.46—2.56 (4Η, ra), 2.76-2.85 (2H， m), 3.01-3.09 (2H， ra), 3.10-3.19 (1H， m), 3.30 (2H， t, J = 5.0 Hz), 3.33—3.41 (1H， m), 3. 6-3.56 (1H, m), 3.73 (2H, q, J = 4.7 Hz), 3.98 (1H, dd， J = 3.8, 7.7 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 5.0， 7.7 Hz), 6.90-6.97 (3H， m), 7.24-7.32 (2H， m), 7.41 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.49 (2H， t， J = 5.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.77 (2H, d， J = 6.6 Hz), 7.90 (2H, d， J = 6.3 Hz), 8.73—8.81 (2H， m).
実施例 30 N- (2-ベンジル- 3 -フエニルプロピル）- 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカル ポニル）ァミノ]ェチル ]-1， 2， 4 -ォキサジァゾール- 3 -カルボキサミ ド
実施例 3と同様の方法により、 4， 4-ジフエニルプチルァミン塩酸塩の代わりに 2 -ベンジル- 3-フヱニルプロピル.ァミン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 93%。
融点 127- 128°C (へキサン/酢酸ェチルから結晶化） 。 XH NMR (CDCI3) δ 2.28-2.38 (1H， m)， 2.62 (2H， dd， J = 7.6, 13.9 Hz),. 2.71 (2H, dd, J = 6.6, 13.9 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.44 (^H, t, J = 6.1 Hz) , 3.97 (2H, q, J = 6.1 Hz), 6.70 (1H， t， J = 6.1 Hz), 6.83 (1H， t， J = 6.0 Hz), 7.16-7.21 (6H， ra), 7.23-7.29 (4H， m), 7.37-7.41 (IE m)， 7.43-7.48 (2H， m), 7.56-7.59 (2H，. m)， 7.62—7.66 (2H， m), 7.81-7.85 (2H, m).
実施例 3 1 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2-フ: ニル ェチル） -1， 2， 4-ォキサジァゾール -3-力ルポキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 3, 3-ジフエニルプロピルァミンの代わりにフエ ネチルァミンを用いて表題化合物を得た。 収率 93%。
融点 199- 200°C (ァセトニトリルから結晶化） 。
XH NMR (DMS0-d6) δ 2.84 (2Η, t, J = 7.5 Hz), 3.28 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.46-3.51 (2H， m)， 3.72 (2H, q, J = 6.3 Hz), 7.17—7.23 (3H， m), 7.26- 7.30 (2H， m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.48-7.52 (2H， m), 7.72-7.74 (2H， m), 7.76-7.80 (2H， m)， 7.89-7.92 (2H, m), 8.78 (1H， t， J = 5.5 Hz), 9.04 (1H: t, J = 5.6 Hz).
実施例 32 5 - [ 2- [ (4 -ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N -（2-フヱニル プロピル）- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 3， 3-ジフエニルプロピルァミンの代わりに - メチルフヱネチルァミンを用いて表題化合物を得た。 収率 89%。
融点 159 - 160°C (酢酸ェチルから再結晶） 。
lH NMR (CDC13) δ 1.34 (3Η， d, J = 7.1 Hz), 3.02—3.10 (1H, m), 3.30 (2H， t, J = 6.1 Hz), 3.50 (1H, ddd, J = 5.4, '8.4， 13.6 Hz), 3.76-3.83 (1H, m) 3.96 (2H, q, J = 6.2 Hz), 6.77—6.83 (2H, m), 7.22-7.26 (3H, m)， 7.31— 7.35 (2H, m)， 7.37—7.41 (1H, m)， 7.44—7.49 (2H, m), 7.59—7.62 (2H， m), 7； 64-7.67 (2H, ra), 7.80-7.83 (2H, m) .
実施例 33 5 - [2 - [(4 -ビフヱユリルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N- (2-モルホリ ノ- 2 -フエニルェチル） -1， 2, 4 -ォキサジァゾール -3-カルボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 3， 3-ジフエニルプロピルァミンの代わりに 2 -モ ルホリノ- 2-フヱニルェチルァミンを用いて表題化合物を得た。 収率 63%。. , 融点 152-153°C (酢酸ェチルから結晶化） 。 4
NMR (CDC13) δ 2.39-2.47 (2H， m), 2. 8-2.53 (2Η， m), 3.34 (2Η， t, J = 6.1 Hz), 3.60 (1H， dd, J = 6.4, 7.3 Hz), 3.65-3.73 (4H, m)， 3.78 (1H, td， J = 5.9， 13.9 Hz), 3.90 (1H， ddd, J = 4.7, 7.7, 13.9 Hz), 3.99 (2H, q, J = 6.2 Hz), 6.81 (1H， t， J = 5.7 Hz), 7.21-7.41 (7H， m), 7.45-7.49 (2H, ra), 7.59-7.62 (2H, ra), 7.64-7.68 (2H, m), 7.81-7.84 (2H, m).
実施例 34 N - [2- [3 - [[(2 -モルホリノ- 3-フエノキシプロピル）ァミノ]カルボ二 ル]- 1, 2, 4-ォキサジァゾール- 5-ィル]ェチル ]-4-フエニルピペリジン- 1-カルボ キサミ ド
[2 - [3- [[(2-モルホリノ- 3-フヱノキシプロピル）ァミノ]カルボ二ル]- 1， 2， 4-ォ キサジァゾール -5-ィル]ェチル]カルパミン酸 tert-プチル （250 mg， 0.525 mmol) のジクロロメタン （2 mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （1 mL) を加え、 得ら れる混合物を室温で 30分間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 1 M水 酸化ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧 濃縮した。
得られた残渣と Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン （0.101 mL, 0.578 mmol) の ァセトニトリル （3 mL) 溶液に炭酸 Ν,Ν'-ジスクシンィミジル （148 rag, 0.578 mmol) を 0°Cで少しずつ加えた。 1時間後、 4-フエ二ルビペリジン （93.2 mg， 0.578 mmol) を加え、 得られる混合物を室温で終夜撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮 した。 残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製 して、 表題化合物 （169 mg, 収率 57%) を得た。
非晶質。
XH NMR (CDC13) δ 1.58-1.69 (2H， m)， 1.81—1.89 (2Η， m), 2.62—2.70 (3Η, m), 2.83-2.90 (4H， m), 3.07—3.13 (1H， m), 3.25 (2H， t, J = 6.1 Hz), 3.48-3.55 (1H， ra), 3.68-3.80 (6H, m), 3.85 (1H， td， J = 6.1, 13.9 Hz), 4.03-4.08 (3H, ra), 4.17 (1H, dd, J = 5.5， 9.9 Hz), 5.13 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.90-6.93 (2H, m), 6.97—7.01 (1H, m), 7.18-7.23 (3H, ra), 7.28—7.33 (4H, m), 7.68 (1H, dd, J = 3.4, 6.0 Hz). , 実施例 35 N- [2- [3- [ [ (2 -モルホリノ- 3-フエノキシプ口ピル）ァミノ]力 έルポ二 ル]- 1 , 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 5-ィル]ェチル ] -4-フエ二ルビペラジン - 1-力ルポ キサミ ド
実施例 34と同様の方法により、 4-フエ.二ルビペリジンの代わりに卜フエニル ピペラジンを用いて表題化合物を得た。 収率 72%。
非晶質。
XH NMR (CDC13) δ 2.63-2.68 (2H， m)， 2.84-2.89 (2Η, m), 3.07—3.20 (5H， ra), 3.25 (2H, t， J = 6.0 Hz), 3.48-3.55 (5H, m), 3.68-3.80 (6H, m), 3.85 (1H， td, J = 6.1, 13.9 Hz), 4.06 (1H， dd, J = 5.5, 9.9 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 5.5, 9.9 Hz), 5.23 (1H， t， J = 5.9 Hz), 6.87-6.94 (5H, m), 6.97—7.01 (1H, m), 7.25-7.33 (4H， m), 7.69 (1H, dd, J = 3.3, 6.0 Hz).
実施例 36 5- [2- [(4 -ビブヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [2- (ジフヱ ニルァミノ.）ェチル ]-1， 2， 4_ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド
実施例 3と同様の方法により、 4， 4-ジフエ二ルブチルァミン塩酸塩の代わりに N，N-ジフヱニルェタン- 1,2-ジァミン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 88°ん 融点 172- 173°C (へキサン/テトラ.ヒ ドロフランから再結晶） 。
!H NMR (CDC13) δ 3.32 (2Η, t， J = 6.0 Hz), 3.73 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.95-4.01 (4H, m), 6.80 (1H, t, J = 6.0 Hz), .6.94—6.98 (1H, m), 7.02— 7.05 (4H, m)， 7.11 (1H, t， J = 5.7 Hz), 7.23-7.28 (5H, m)， 7.37-7.41 (1H: m) , 7.44-7.48 (2H, m) , 7.58-7.60 (2H, m)， 7.62-7.65 (2H， m)， 7.80-7.83 (2H， ra).
実施例 37 5- [2- [(4-ビフヱ二リル力ルポニル）ァミノ]ェチル]- N- (2， 3-ジフエ ニルプロピル）- 1,2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボキサミ ド
実施例 3と同様の方法により、 4,4-ジフヱニルブチルァミン塩酸塩の代わりに 2, 3-ジフエニルプロピルァミン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 83%。
融点 179-180°C (へキサン/酢酸ェチルから結晶化） 。
NMR (CDCI3 ) δ 2.94-3.04 (2H， m)， 3.17-3.25 (1Η， m), 3.27 (2Η, t, J = 6.0 Hz), 3.61 (1H, ddd, J = 5.3, 8.8, 13.8 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 6.6, 13.2 Hz), 3.94 (2H, q, J = 5.8 Hz), 6.69 (1H， t， J = 5.7 Hz), 6.79 (1H t, J = 6.0 Hz), 7.07-7.08 (2H, m)， 7.13—7.23 (6H， m), 7.27—7.31 (2H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.45—7.49 (2H， m)， 7.58-7.61 (2H, m)， 7.64-7.67 (2H， ra), 7.79-7.82 (2H, m).
実施例 38 5 - [2 - [(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] -N- [3 - [(メチ ル）（フエニル）ァミノ]プロピル]- 1,2,4-ォキサジァゾール- 3 -カルボキサミ ド 実施例 2と同様の方法により、 3， 3-ジフ: ニルプロピルアミンの代わりに N- (3-ァミノプロピル) -N -メチルァ二リンを用いて表題化合物を得た。 収率 95%。 融点 179- 180°C (へキサン/酢酸ェチルから再結晶） 。
XH NMR (CDC13 + DMS0 - d6) δ 1.89-1.96 (2Η， m)， 2.92 (3Η, s), 3.32 (2Η, t: J = 6.3 Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.52 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.95 (2H, q, J = 6.3 Hz), 6.69—6.75 (3H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.33 (1H， t, J = 5.7 Hz), 7.37-7.48 (4H, ra), 7.59-7.65 (4H， m)， 7.85 (2H， d， J = 8.3 Hz).
実施例 3 9 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N_[2- (3,4 -ジ ヒ ドロキノリン -1(2H)-ィル）ェチル ]-1, 2， 4-ォキサジァゾール -3-カルボキサミ 実施例 3と同様の方法により、 4, 4-ジフヱニルブチルァミン塩酸塩の代わりに 2- (3， 4-ジヒ ドロキノリン- 1(2H)-ィル）ェチルァミン二塩酸塩を用いて表題化合 物を得た。 収率 51%。
融点 129- 130°C (へキサン/酢酸ェチルから結晶化） 。
lR NMR (CDC13) δ 1.92-1.98 (2H， m), 2.76 (2Η, t, J = 6.4 Hz), 3.30-3.34 (4H, m)， 3.53 (2H， t, J = 6.5 Hz), 3.70. (2H， q, J = 6.3 Hz), 3.97 (2H, q: J = 6.1 Hz), 6.60 (1H， dt， J = 1.0, 7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.79 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 6.94-6.97 (1H, m), 7.02—7.07 (1H， m), 7.12 (1H: t, J = 5.7 Hz), 7.37-7.41 (1H, m)， 7. 4-7.49 (2H， m), 7.58-7.61 (2H， ra), 7.64-7.67 (2H， m) , 7.80—7.83 (2H， m) .
実施例 4 0 5- [2- [(4-ビフヱユリルカルポニル）ァミ ノ ]ェチル] - N- [2- (2, 3, 4， 5-テトラヒ ドロ - 1H-1-ベンズァゼピン -1-ィル）ェチル] -1， 2, 4 -ォキサジ ァゾール- 3-カルボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 3， 3 -ジブェニルプロピルアミンの代わ ¾りに 2 - (2， 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H-1-ベンズァゼピン -1-ィノレ）ェチルァミンを用いて表 題化合物を得た。 収率 81%。
融点 140_141°C (酢酸ェチルから結晶化） 。-
JH NMR (CDC13) δ 1.57-1.63 (2H， m), 1.70-1.76 (2H, m)， 2.83-2.86 (2H， m)， 2.92-2.95 (2H, m)， 3.30-3.34 (2H, m)， 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz)， 3.64 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.99 (2H, q, J = 6.1 Hz), 6.80 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.92 (1H, dt, J = 1.2， 7.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.12 (1H: dd, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.16 (1H, dt, J = 1.5， 7.6 Hz), 7.37-7.41 (1H, m)， 7.44-7.48 (2H, m)， 7.53 (1H, t， J = 4.9 Hz), 7.58-7.64 (4H， m), 7.78- 7.81 (2H， m).
実施例 41 5_[3- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]プロピル]- N- (2-モルホ リノ- 3-フエノキシプロピル）- 1,2， 4 -ォキサジァゾ一ル- 3 -力ルポキサミ ド
実施例 1 と同様の方法により、 5-[2- [(4 -ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] -1,2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 5- [3- [(4-ビフエ 二リルカルボニル）ァミノ]プロピル] -1， 2, 4 -ォキサジァゾール -3-カルボン酸ェ チルを、 2， 2-ジフエニルェチルァミンの代わりに 2 -モルホリノ- 3 -フエノキシプ 口ピルァミンを用いて表題化合物を得た。 収率 70%。
非晶質。
JH NMR (DMS0-d6) δ 2.01-2.12 (2Η, ra), 2.53-2.63 (2Η， m), 2.70-2.79 (2Η， m)， 3.03-3.14 (3Η， ra), 3.36-3.46 (3Η, m), 3.47-3.58 (5H, ra), 4.02 (1H, dd, J = 3.3， 7.5 Hz), 4.13 (1H， dd, J = '4.7, 7.7 Hz), 6.89-6.97 (3H， m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.41 (1H, t， J = 5.6 Hz), 7.50 (2H， t， J = 5.7 Hz), 7.30 (2H， d， J = 5.7 Hz), 7.77 (2H， d, J = 6.3 Hz), 7.93 (2H， d, J = 6.3 Hz), 8.62 (1H, t, J = 4.2 Hz), 8.78 (1H, t， J = 4.4 Hz).
実施例 42 5-[2-[(4 -ビフヱ-リルカルボニル）ァミノ]ェチル ]- 4-メチル- N- (2-モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル）- 4H - 1,2， 4-トリアゾール- 3-力ルポキサミ ド、 実施例 1 7と同様の方法により、 [2 - [3- [[(2 -ヒ ドロキシ- 3 -フエノキシプロピル）ァミノ]カルボニル] -1， 2, 4 -ォキサジァゾール- 5-ィル]ェチル]力ルバ ン酸 tert -プチルの代わりに [2-[4-メチル - 5- [[(2 -モルホリノ- 3 -フヱノキシプロピ ル）アミノ]カルボ二ル]- 4H- 1,2， 4-トリァゾール- 3-ィル]ェチル]カルバミン酸 tert-プチルを用いて表題化合物を得た。 収率 86%。
融点 157- 158°C (へキサン/酢酸ェチルから結晶化） 。
XH NMR (CDC13) δ 2.65-2.69 (2Η, ra), 2.85—2.90 (2H, m), 3.04—3.15 (3H, m) , 3.43-3.50 (1H， ra) , 3.70—3.83 (5H， m)， 3.94 (3H, s)， 4.03-4.10 (3H， m), 4.16-4.19 (1H， m), 6.91 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.27-7.31 (2H, m)， 7.38—7.42 (2H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.97 (1H， brs).
実施例 4 3 3- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2-モルホリ ノ- 3-フエノキシプロピル）- 1， 2， 4_ォキサジァゾ一ル- 5 -カルボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 5 - [2 - [(4 -ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] -1， 2, 4-ォキサジァゾール -3-力ルポン酸ェチルの代わりに 3- [2- [ (4-ビフェ 二リルカルポニル）アミノ]ェチノレ] -1， 2， 4-ォキサジァゾール- 5-カルボン酸ェチ ルを、 3， 3 -ジフエニルプロピルァミンの代わりに 2 -モルホリノ- 3-フエノキシプ 口ピルァミンを用いて表題化合物を得た。 収率 97°/0。
融点 155- 156°C (へキサン/酢酸ェチルから結晶化） 。
^ NMR (CDC13 ) δ 2.62-2.67 (2Η, m)， 2.83—2.88 (2H, m)， 3.06—3.13 (1H, m)， 3.21 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.48-3.55 (1H, m), 3.66-3.76 (4H, m), 3.85 (1H, ddd, J = 5.6, 6.5, 14.2 Hz), 3.96 (2H, q, J = '6.2 Hz)， 4.06 (1H， dd， J = 5.6, 9.8 Hz), 4.18 (1H， dd， J = 5.1, 9.8 Hz), 6.88 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.89—6.93 (2H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.28-7.33 (2H， m), 7.37-7.41 (1H, m)， 7.44-7.48 (2H， ra), 7.59-7.62 (2H, m), 7.64-7.67 (2H， m), 7.79-7.85 (3H, ra) .
実施例 44 3- [2- [(4 -ビブヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2， 2-ジフエ 二ルェチル）- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 5-カルボキサミ ド 実施例 2と同様の方法により、 5- [2- [ (4-ビフヱ-リルカルボニル）ァミノ] . - チル] - 1， 2, 4 -ォキサジァゾール -3-カルボン酸ェチルの代わりに 3- [2- [ (4- 4ビフェ 二リルカルボニル）アミノ]ェチル ]- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 5 -力ルボン酸ェチ ノレを、 3， 3-ジフエ二ルプロピノレアミンの代わりに 2， 2-ジフエニノレエチノレアミンを 用いて表題化合物を得た。 収率 95%。 ·
融点 196- 197°C (へキサン/テトラヒ ドロフランから再結晶） 。
XH NMR (CDC13 ) δ 3.11 (2H， t， J = 6.2 Hz), 3.89 (2H， q, J = 6.1 Hz), 4.10 (2H， dd, J = 6.1, 7.8 Hz), 4.30 (1H, t， J = 7.8 Hz), 6.63 (1H， t， J = 5.7 Hz), 6.99 (1H, t， J = 5.4 Hz), 7.22—7.27 (6H, m)， 7.31-7.35 (4H, m)， 7.37-7.41 (1H， m), 7.45—7.49 (2H， m)， 7.59—7.62 (2H， ra), 7.63—7.66 (2H, m), 7.78-7.82 (2H, m).
実施例 45 3 - [2_[(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N -（3， 3 -ジフエ ニルプロピル） -1， 2, 4-ォキサジァゾール- 5 -カルボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] -1,2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 3-[2-[(4-ビフエ -リルカルボニル)了ミノ]ェチル ]- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 5-カルボン酸ェチ ルを用いて表題化合物を得た。 率 90%。
融点 134- 135°C (へキサン/酢酸ェチルから結晶化） 。
JH NMR (CDCI3) δ 2.41 (2Η, q, J = 7.6 Hz), 3.15 (2H， t， J = 6.2 Hz), 3. 3-3. 8 (2H, ra), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.99 (1H， t， J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.96 (1H， t， J = 5.6 Hz), 7.16-7.20 (2H， m)， 7.23-7.30 (8H， m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.44-7.48 (2H， m), 7.59—7.61 (2H， m)， 7.63-7.66 (2H, m), 7.81-7.84 (2H, m).
実施例 46 3- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [2- (ジフヱ ニルァミノ）ェチル ]-1,2, 4-ォキサジァゾール- 5 -力ルポキサミ ド
'実施例 3と同様の方法により、 5-[2 - [(4 -ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] -1,2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 3- [2-[(4-ビフエ 二リルカルボ-ル）ァミノ]ェチル ]- 1， 2， 4-ォキサジァゾール -5-カルボン酸ェチ ノレを、 4， 4 -ジフヱニルプチルァミン塩酸塩の代わりに Ν,Ν-ジフヱニルェタン - 1,2-ジァミン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 89%。 - 融点 180-181°C (酢酸ェチルから再結晶） 。 s
XH NMR (CDC13) δ 3.15 (2Η, t， J = 6.2 Hz), 3.73 (2H, q, J = 6.4 Hz),
3.92 (2H, q, J = 6.1 Hz), 4.00 (2H, t， J = 6.5 Hz), 6.64 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.01-7.04 (4H-, m), 7.22-7.29 (5H, ra), 7.37-7.41 (1H， m), 7.44-7.48 (2H， m)， 7.58—7.61 (2H, m), 7.62-7.65 (2H， m)， 7.80- 7.83 (2H, m).
実施例 47 3- [2-[(4-ビフ 二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [2 -（3， 4-ジ ヒ ドロキノリン- 1(2H) -ィル）ェチル] - 1， 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 5 -カルボキサミ ド
実施例 3と同様の方法により、 5 - [2 - [(4-ビフヱ二リルカルボニル）アミノ]ェ チル] - 1， 2,4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 3- [2- [(4-ビフエ 二リルカルボニル）ァミノ]ェチル ] -1， 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 5-カルボン酸ェチ ルを、 4， 4-ジフヱニルプチルァミン塩酸塩の代わりに 2 -（3， 4-ジヒ ドロキノリン- 1(2H)_ィル）ェチルァミン二塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 81%。
融点 140- 141°C (へキサン/酢酸ェチルから再結晶） 。
XH NMR (CDCI3) δ 1.92-1.98 (2Η, m), 2.76 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.14—3.17 (2H， m), 3.30-3.32 (2H, ra), 3.53 (2H， t, J = 6.5 Hz), 3.69 (2H， q, J = 6. Hz), 3.92 (2H, q, J = 6.3 Hz), 6.59-6.67 (3H, m), 6.94-6.97 (1H, m), 7.02-7.06 (1H， m), 7.24—7.28 (1H， m), 7.37-7.41 (1H， m)， 7.44—7.48 (2H, m), 7.58-7.61 (2H, ra), 7.63-7.66 (2H, m)， 7.80-7.83 (2H, m).
実施例 4 8 3- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミ ノ ]ェチル] - N- [2- (2, 3, 4,5-テトラヒ ドロ- 1H-1 -ベンズァゼピン- 1 -ィル）ェチル ]- 1,2， 4 -ォキサジ ァゾール- 5-カルボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 5 - [2 - [(4 -ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] - 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 3- [2- [(4-ビフエ 二リルカルポニル）了ミノ]ェチル ]- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 5-カルボン酸ェチ ルを、 3，3-ジフエニルプロピルァミンの代わりに 2- (2,3， 4， 5-テトラヒ ドロ - 1H- 1-ベンズァゼピン- 1-ィル）ェチルァミンを用いて表題化合物を得た。 収率 83%。 融点 126- 127°C (へキサン/酢酸ェチルから再結晶） 。 - JH NMR (CDCI3) δ 1.59 - 1.65 (2Η, ra), 1.71-1.76 (2H, m), 2.83-2.8,6 (2H， m), 2.93-2.95 (2H, m), 3.15—3.18 (2H， ra), 3.41 (2H， t， J = 5.9 Hz), 3.63 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.94 (2H, q, J = 6.1 Hz)， 6.65 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.92-6.97 (2H, m)， 7.13-7.19 (2H， m), - 7.37-7.41 (1H， m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.58-7.65 (5H, ra), 7.79-7.82 (2H, m).
実施例 49 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2-モルホリ ノ- 3-フエノキシプロピル）- 1， 3， 4-ォキサジァゾール- 2-カルボキサミ ド
実施例 3と同様の方法により、 5 - [2-[(4 -ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル ]_1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 5- [2- [(4-ビフエ 二リルカルボニル）ァミノ]ェチル ]- 1， 3, 4-ォキサジァゾール -2-カルボン酸ェチ ルを、 4,4-ジフヱニルプチルァミン塩酸塩の代わりに 2-モルホリノ- 3 -フエノキ シプロピルァミンニ塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 59%。
融点 137_138°C (へキサン/酢酸ェチルから結晶化） 。
!H NMR (CDCI3) δ 2.63—2.68 (2Η, m), 2.85-2.90 (2H， m), 3.07—3.14 (1H， m), 3.29 (2H， t， J = 5.9 Hz), 3.51 (1H， ddd, J = 3.5, 9.6， 13.8 Hz), 3.69-3.79 (4H， m), 3.85 (1H， ddd, J = 5.6, 6.6， 13.8 Hz), 4.00-4.08 (3H， m)， 4.18 (1H, dd， J = 5.6, 9.8 Hz) , 6.89—6.93 (2H， m), 6.97-7.00 (2H, m)， 7.28-7.33 (2H, ra), 7.37-7.41 (1H， ra), 7.45-7.49 (2H, m)， 7.59-7.62 (2H， m)， 7.65-7.68 (2H， m), 7.80-7.87 (3H， m) .
実施例 50 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [2- (ジフヱ ニルァミノ）ェチル ]- 1， 3, 4 -ォキサジァゾール- 2-カルボキサミ ド
実施例 3と同様の方法により、 5-[2-[(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] -1,2， 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 5- [2- [(4-ビフエ ニリルカルポニル）ァミノ]ェチル ]- 1， 3, 4-ォキサジァゾール -2-カルボン酸ェチ ルを、 4， 4-ジフエニルブチルァミン塩酸塩の代わりに N，N-ジフエニルェタン- 1， 2-ジァミン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 89%。
融点 203_204°C (酢酸ェチルから再結晶） 。
XH NMR (CDClg) δ 3.27 (2Η, t， J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.98-4.02 (4H, m) , 6.92-6.99 (3H， m)， 7.02-7.05 (4H, m) , 7.25-7.30 (5H， . m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.58—7.61 (2H, m), 7.6^-7.67 (2H, m)， 7.82-7.86 (2H, m) .
実施例 5 1 5- [2- [(4 -ビブ； n二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N-(2，2 -ジブヱ -ルェチル） -1， 3， 4-ォキサジァゾール- 2-カルボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 5 - [2- [(4-ビフヱ-リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] -1,2,4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 5- [2- [(4-ビフエ 二リルカルポニル）ァミノ]ェチル ]_1， 3， 4 -ォキサジァゾ一ル- 2-カルボン酸ェチ ルを、 3, 3-ジフエニルプロピルァミンの代わりに 2， 2-ジフエ二ルェチルァミンを 用いて表題化合物を得た。 収率 90%。
融点 198- 199°C (へキサン/テトラヒ ドロフランから再結晶） 。
XH NMR (CDC13 ) δ 3.24 (2Η, t, J = 6.0 Hz), 3.98 (2H, q, J = 6.3. Hz), 4.11 (2H, dd， J = 6.0, 7.9 Hz), 4.29 (1H， t， J = 7.9 Hz), 6.90 (1H， t， J = 6.0 Hz), 7.00 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.22—7.28 (6H， m), 7.31-7.35 (4H, in), 7.37-7.41 (1H, m), 7.45—7.48 (2H， m), 7.58—7.61 (2H, m), 7.63—7.66 (2H, m), 7.81-7.84 (2H, m).
実施例 52 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (3,3-ジフヱ ニルプロピル）- 1， 3， 4-ォキサジァゾール- 2-カルボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] -1,2， 4-ォキサジァゾール- 3-力ルポン酸ェチルの代わりに 5- [2- [(4-ビフエ 二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] - 1， 3， 4 -ォキサジァゾ一ル- 2 -力ルボン酸ェチ ルを用いて表題化合物を得た。 収率 95¾。
融点 157- 158°C (酢酸ェチルから結晶化） 。 ·
JH NMR (CDCI3) δ 2.41 (2H， q, J = 7.6 Hz), 3.27 (2H， t, J = 5.9 Hz), 3.44 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.98-4.02 (3H, m)， 6.92 (1H， t， J = 5.9 Hz), 7.00 (1H, t， J = 5.9 Hz), 7.16—7.21 (2H, m), 7.24-7.31 (8H， m)， 7.37- 7.41 (1H, m), 7.44—7.48 (2H, ra), 7.59-7.61 (2H, m), 7.64-7.67 (2H, m)， 7.83-7.86 (2H, m).
実施例 5 3 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [2- (3，4 -ジ ヒ ドロキノリン- 1(2H) -ィル）ェチル] - 1, 3， 4 -ォキサジァゾール- 2 -カルボキサミ. - ド、 ί 実施例 3と同様の方法により、 5- [2-[(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] - 1， 2, 4_ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 5- [2- [(4-ビフエ ユリルカルボニル）アミノ]ェチル ]- 1， 3, 4-ォキサジァゾール- 2-カルボン酸ェチ ルを、 4， 4-ジフヱニルプチルアミン塩酸塩の代わりに 2 -（3, 4-ジヒ ドロキノリン - 1(2Η)-ィル）ェチルァミン二塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 71%。
融点 173- 174°C (酢酸ェチルから再結晶） 。
^ NMR (CDC13 ) δ 1.93-1.99 (2H， m)， 2.77 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 3.26—3.29 (2H， m), 3.31-3.34 (2H, m)， 3.53 (2E, t, J = 6.5 Hz), 3.70 (2H, q, J =
6.4 Hz), 4.00 (2H, q, J = 6.0 Hz), 6.61 (1H， dt, J = 1.0, 7.3 Hz), 6.67
(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.92-6.97 (2H， m)， 7.03-7.07 (1H， m), 7.28 (1H, t,
J = 6.1 Hz) , 7.37-7.41 (1H, m) , 7.44-7.49 (2H, m)， 7.59-7.62 (2H， m) ,
7.64-7.67 (2H, m), 7.82-7.85 (2H, m) .
実施例 5 4 5- [2-[(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミ ノ ]ェチル]- N- [2-
(2, 3,4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-1-ベンズァゼピン -1-ィル）ェチル ]-1， 3, 4-ォキサジ ァゾール- 2-カルボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 5-[2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] -1,2， 4-ォキサジァゾール -3-力ルポン酸ェチルの代わりに 5- [2- [ (4-ビフェ ユリルカルポニル）ァミノ]ェチル ]- 1， 3, 4-ォキサジァゾ一ル- 2 -力ルボン酸ェチ ルを、 3， 3-ジフエニルプロピルァミンの代わりに 2- (2， 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H-
1-ベンズァゼピン- 1-ィル）ェチルァミンを用いて表題化合物を得た。 収率 91°/0。 融点 136- 137°C (へキサン/酢酸ェチルから結晶化） 。
'Η NMR (CDC13) δ 1.59-1.65 (2Η, m)， 1.72-1.78 (2H， m)， 2.85-2.88 (2H， m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.25-3.28 (2H， m), 3.39-3.42 (2H, m), 3.63 (2H, q, J = 5.5 Hz) , 4.00 (2H, q, J = 6.1 Hz) , 6.92-6.97 (3H, ra) , 7.14-7.19 (2H， m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.44 7.48 (2H， m), 7.59—7.62 (3H， m)， 7.63—7.67 (2H, m), 7.82-7.85 (2H, m).
実施例 55 5_[2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2-モルホリ ノ- 3 -フエノキシプロピル）- 1,3， 4-チアジアゾール -2 -カルボキサミ ド , 実施例 2と同様の方法により、 5- [2- [(4-ビフエ二リルカルボニル）ァ ノ]ェ チル] - 1, 2, 4-ォキサジァゾール- 3-力ルポン酸ェチルの代わりに 5- [2- [(4-ビフエ 二リルカルポニル）ァミノ]ェチル ]- 1， 3， 4-チアジアゾール- 2-カルボン酸ェチル を、 3， 3-ジフエニルプロピルァミンの代わりに 2 -モルホリノ- 3-フエノキシプロ ピルアミンを用いて表題化合物を得た。 収率 81%。
融点 165 - 166°C (酢酸ェチルから再結晶） 。
XH NMR (CDC13) δ 2.65-2.70 (2Η, m), 2.86-2.91 (2H, m), 3.09—3.15 (1H, m)， 3.49-3.56 (3H， m), 3.70-3.80 (4H, m), 3.85 (1H, ddd, J = 5.6， 6.6， 13.9 Hz), 4.00-4.08 (3H， m), 4.19 (1H, dd， J = 5.4, 9.8 Hz), 6.91—7.00 (4H, ra), 7.27-7.33 (2H, m)， 7.37-7.41 (1H， m), 7.45—7.49 (2H, m)， 7.59- 7.62 (2H， ra), 7.65—7.68 (2H, m), 7.84-7.87 (2H， m)， 7.97 (1H， dd，. J = 3.5， 6.0 Hz).
実施例 56 5- [2- [(4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2， 2-ジフエ 二ルェチル）- 1， 3， 4-チアジアゾール -2-カルボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 5 - [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] - 1，2， 4-ォキサジァゾ一ル- -カルボン酸ェチルの代わりに 5- [2- [(4-ビフエ 二リルカルポニル）ァミノ]ェチル ]- 1， 3， 4-チアジアゾール -2-カルボン酸ェチル を、 3, 3-ジフエニルプロピルアミンの代わりに 2， 2-ジフエニルェチルアミンを用 いて表題化合物を得た。 収率 96%。
融点 223- 224°C (テトラヒ ドロフランから再結晶） 。
:H NMR (CDCI3) δ 3.45 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.97 (2H， q, J = 5.9 Hz), 4.11 (2H, dd， J = 6.1, 7.8 Hz), 4.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, t， J = 5.7 Hz), 7.21-7.29 (7H, m), 7.31—7.35 (4H, m)， 7.37—7.41 (1H, m)， 7.45-7.49 (2H, m), 7.59-7.62 (2H, m)， 7.63-7.66 (2H， m), 7.81-7.84 (2H， m).
実施例 57 5- [2-[(4 -ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N- (3,3-ジフエ ニルプロピル）- 1, 3， 4-チアジアゾール -2-カルボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 5-[2-[(4 -ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] - 1， 2, 4-ォキサジァゾール -3_カルボン酸ェチルの代わりに 5- [2- [(4，ビフエ. - 二リルカルポニル）ァミノ ]ェチル ]- 1， 3, 4-チアジアゾール- 2-カルボン酸ェチル を用いて表題化合物を得た。 収率 66%。
融点 220 - 221°C (テトラヒ ドロフランから再結晶） 。
JH NMR (CDClg ) δ 2.39-2.44 (2Η, m)， 3.41-3.50 (4H, m), 3.97-4.04 (3H， m)， 6.95 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.16-7.20 (2H, m)， 7.24-7.31 (9H， m), 7.37-7.41 (1H, m)， 7.44-7.49 (2H, m), 7.59-7.62 (2H, m)， 7.64-7,67 (2H, m), 7.83-7.86 (2H， m).
実施例 58 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [2- (ジフヱ ニルァミノ）ェチル ]-1， 3， 4 -チアジアゾール -2-カルボキサミ ド
実施例 3と同様の方法により、 5- [2- [(4 -ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] - 1, 2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 5 - [2_[(4 -ビフエ 二リルカルボニル)ァミノ]ェチル ]- 1， 3, 4 -チアジアゾール -2-力ルポン酸ェチル を、 4, 4-ジフエ-ルブチルアミン塩酸塩の代わりに N，N-ジフエニルェタン- 1， 2- ジァミン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 86%。
融点 206 - 207°C (テトラヒ ドロフランから再結晶） 。
XH NMR (CDC13 ) δ 3.49 (2Η, t, J = 6.0 Hz), 3.73 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.98-4.02 (4H, m), 6.93—6.98 (3H, m), 7.03—7.06 (4H， m), 7.24-7.30 (4H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7. 5-7.50 (3H， ra), 7.59-7.62 (2H, m), 7.64—7.67 (2H， m), 7.83-7.86 (2H， m) .
実施例 59 1- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2-モルホリ ノ- 3 -フエノキシプロピル） -1H -ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
1- [2- [ (4-ビブヱニリルカルボ-ル）ァミノ]ェチル] -1H-ピラゾール -4-力ルポ ン酸 （168 mg, 0.500 mmol) 、 2-モルホリノ- 3-フエノキシプロピルアミンニ塩 酸塩 （170 mg， 0.550 mmol) 、 1 - [3 -（ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカル ポジイミ ド塩酸塩 （115 mg, 0.600 mmol) 、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール (91.9 mg, 0.600 mmol) およびトリェチルァミン （0.153 mL， 1.10 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （3 mL) 溶液を室温で 2時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈し、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧濃縮した。 残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー . (テトラ.- ヒドロフラン） で精製した後、 酢酸ェチルから再結晶して、 表題化合物 208 mg, 収率 75%) を得た。
融点 188-189°C。
XH NMR (CDC13) δ 2.62—2.67 (2Η， m), -2.84-2.89 (2Η, m)， 3.04—3.10 (1Η， m), 3.40 (ΙΗ' ddd, J = 3.2, 9.1， 13.7 Hz), 3.65-3.80 (5H, m), 3.93-3.97 (2H, m)， 4.04 (1H, dd， J = 5.0， 10.0 Hz), 4.15 (1H, dd， J = 5.6, 10.0 Hz), 4.40-4.43 (2H， m), 6.53 (1H, dd, J = 2.9, 6.1 Hz), 6.87—6.92 (3H， m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.27—7.32 (2H， m)， 7.37—7.41 (1H, m)， 7.44-7.49 (2H, ra), 7.59-7.62 (2H， m), 7.64—7.67 (2H， m)， 7.81-7.84 (3H， m), 7.85 (1H, s).
実施例 60 1- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [2- ( フエ ニルァミノ）ェチル ]-1Η-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド
実施例 59と同様の方法により、 2_モルホリノ- 3 -フエノキシプロピルアミン 二塩酸塩の代わりに N，N-ジフエニルェタン- 1， 2-ジアミン塩酸塩を用いて表題化 合物を得た。 収率 84%。
融点 221 - 222°C (テトラヒドロフ ンから再結晶） 。
XH NMR (DMSO— d6) δ 3.36—3.41 (2H， m)， 3,66 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.76- 3.80 (2H， m), 4.33 (2H， t， J = 6.0 Hz), 6.90-6.94 (2H, m), 7.01-7.04 (4H, m)， 7.23-7.28 (4H, m), 7.39—7.43 (1H， m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.70—7.73 (2H, ra), 7.74-7.77 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.86-7.91 (2H， m), 8.11 (1H， s)， 8.23 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.64 (1H, t， J = 5.6 Hz).
実施例 6 1〜 82
参考例 74〜1 3 1と同様の方法により、 目的化合物を得た。
実施例 83〜： 1 60
+参考例 1 32〜144と同様の方法により、 目的化合物を得た。
実施例 1〜 60で得られた化合物の構造式を表 7〜表 1 3に示す。
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002

Figure imgf000139_0001
実施例番号 R1a Xa R4
(光学活性体：保持時間小) (光学活性体：保持時間大)
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002

Figure imgf000141_0001
0
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
141 表 1 3
Figure imgf000144_0001
実施例番号 R1a 環 Aa Xa R4
Figure imgf000144_0002
実施例 6 1〜8 2で得られた化合物の構造式おょぴマススぺク トルのデータを 表 1 4〜表 1 5に示す。
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0002
Figure imgf000146_0001
実施例番号 R4 MS (m/Z)
Figure imgf000146_0002
実施例 8 3〜1 6 0で得られだ化合物の構造式およびマススぺク トルのデータ を表 1 6〜表 2 1に示す。
Figure imgf000147_0001
¾16 7
Figure imgf000148_0001
実施例番号 Ra MS (m/Z)
98 HOCH H2OCH2CH— 425.2
Figure imgf000148_0002
100 HO(CH2)6- 437.2
441.2
Figure imgf000148_0003
8
Figure imgf000149_0001
実施例番号 R1a MS (m/Z)
Figure imgf000149_0002
121 (CH3CH2)2NCH,CH2— 436.2
Figure imgf000149_0003
9
Figure imgf000150_0001
実施例番号 R1a MS (m/Z)
128 448.2
H3C 」 、ノ
129 450.2 130 (C2H5)2N(CH2)3— 450.2
Figure imgf000150_0002
134 [(CH3)2CH]2NCH2CH— 464.3
,CH3
135 476.3
H3C
136 477.3
Figure imgf000150_0003
139 【CH3(CH2)3】2N(CH2)3- 506.3
Figure imgf000150_0004
Figure imgf000151_0001
表 2 1
Figure imgf000152_0001
実施例 1 6 1 2- [2- [ (4-ビフユ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N- [2- (ジフ ェニルァミノ）ェチル ] -1, 3-ォキサゾール -4-カルボキサミ ド
2- [2- [ (4-ビフエユリルカルポニル）ァミノ]ェチノレ] -1, 3-ォキサゾール -4 -力ル ボン酸 （169 mg, 0. 500 mmol) と トリェチルァミン （77 ^ L， 0. 550 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （5 mL) 溶液に Ν, Ν -ジブヱニルェタン _1， 2-ジァミン 塩酸塩 （131 mg, 0. 525 mmol) 、 1 -ェチル- 3 -（3 -ジメチルァミノプロピル）カル ポジィミ ド塩酸塩 （116 mg, 0. 600 mmol) および 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾー ル （81. 1 mg, 0. 600 mmol) を室温で加え、 混合物を 1時間撹拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧濃縮した。 残渣をへキサン/酢酸ェチルから再結晶して、 表題化合物 （214 mg, 収率 81%) を得た。
lH NMR (CDCI3 ) δ 3.12 (2Η, t, J = 6.2 Hz), 3.68 (2H, q, J = 6.;:6 Hz), 3.91 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.97 (2H， t， J = 6.7 Hz), 6.66 (1H， t， J = 5.4 Hz), 6.92-6.96 (2H， m), 7.02-7.08 (5H， ra), 7.21-7.28 (4H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.44-7.49 (2H， m), 7.56-7.63 (4H, ra), 7.75-7.78 (2H, m).
実施例 162 2- [2-[(4-ビフ: 二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- (2-モルホ リノ- 3 -フエノキシプロピル） - 1， 3 -ォキサゾール -4-カルボキサミ ド
2 - [2- [(4-ビフエニリルカルポニル）アミノ]ェチル ]_1， 3-ォキサゾール -4-カル ボン酸 (169 mg, 0.500 mraol) と トリェチルァミン （77 μ L， 0.550 mmol) の N，N -ジメチルホルムアミ ド （5 mL) 溶液に 2 -モルホリノ- 3-フエノキシプロピル ァミン塩酸塩 （163 mg, 0.525 mmol) 、 1-ェチル- 3 -（3-ジメチルァミノプロピ ル）カルボジイミ ド塩酸塩 （116 mg, 0.600 mmol) および 1-ヒ ドロキシベ /ゾト リアゾール （81.1 mg, 0.600 mmol) を室温で加え、 混合物を 1時間撹拌した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧濃縮した。 残渣をへキサン/酢酸ェチルから再結晶して、 表題化合物 (202 mg, 収率 73%) を得た。
JH NMR (CDCI3) δ 2.61-2.66 (2Η, m), 2.81—2.86 (2H, m)， 3.06—3.12 (1H， m)， 3.16 (2H, t, J = 6. Hz), 3.45-3.53 (1H， m), 3.61-3.71 (4H， ra), 3.75-3.82 (1H, m)， 3.95 (2H， q, J = 6.1 Hz), 4.05 (1H， dd， J = 9.9, 5.3 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.9, 5.5 Hz), 6.72—6.76 (1H, m), 6.90—6.92 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.28-7.31 (2H, m), 7.37-7.41 (1H， m), 7. 4-7.49 (2H, ra), 7.52-7.57 (1H, m)， 7.58-7.61 (2H, ra), 7.63—7.66 (2H, ra), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例 163 5- [2 - [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [2- [(3 -メ チルフエニル）（フエニル）アミノ]ェチル ]-1， 3， 4-ォキサジァゾール- 2-カルボキ サミ ド
N- (3-メチルフエ-ル） - N -フエニルェタン- 1,2-ジァミン （263 mg， 1.00 mmol) と 5 - [2 - [ (4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル ] -1， 3, 4-ォキサジァ ゾール -2-カルボン酸ェチル （183 mg, 0.500 mmol) から実施例 1と同様の方法 を用いて、 表題化合物 （183 mg, 収率 67%) を白色固体として得た。 , JH NMR (DMS0 - d6) δ 2.23 (3H， s)， 3.20 (2H， t， J = 5.9 Hz), 3.4,6 - 3.53 (2H, m), 3.69 (2H， q, J = 6.0 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.77 (1H, d J = 7.1 Hz), 6.82 (1H, d， J = 8.6 Hz), 6.87—6.95 (2H， m), 7.13-7.17 (1H, m)， 7.23-7.31 (2H， m)， 7.39-7.44 (1Η，· m), 7.46-7.53 (2H, m), 7.70-7.79 (4H, m)， 7.86-7.94 (2H， m)， 8.69-8.76 (1H， m), 9.37 (1H， brs).
実施例 1 64 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N-[(l -フエ ニル- 1H-ベンズィミダゾール -2-ィル）メチル ]-1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-カル ポキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 3， 3-ジフエニルプロピルァミンの代わりに [(1- フエニル- 1H-ベンズィミダゾール- 2-ィル）メチル]アミンを用いて表題化合物を 得た。 収率 18%。
融点 204- 205°C (酢酸ェチルから再結晶） 。
¾ NMR (CDC13) δ 3.24—3.27 (2Η, ra), 3.87—3.91 (2H， m) , 4.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.17-7.31 (4H， m), 7.35-7. 0 (3H, m), 7.41-7.45 (2H, m)， 7.52- 7.61 (7H， m), 7.73-7.78 (1H， m)， 7.88-7.91 (2H， m), 9.26 (1H, t， J = 5.1 Hz).
実施例 1 6 5 3- [2- [(4-ビフヱユリルカルポニル）ァミノ]ェチル]- N-[(l -フエ ニル- 1H-ベンズィミダゾール -2-ィル）メチル] - 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 5-カル ボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 5 - L2- [(4 -ビフエ二リルカルボニル）アミノ]ェ チル] - 1, 2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 3- [2- [(4-ビフエ 二リルカルポニル）アミノ]ェチル ]-1， 2, 4-ォキサジァゾール- 5-カルボン酸ェチ ルを、 3， 3-ジフエニルプロピルァミンの代わりに [(1-フエニル- 1H-ベンズィミダ ゾール -2-ィル）メチル]アミンを、 ァセトニトリルの代わりに p-キシレンを用い て表題化合物を得た。 収率 81%。
融点 224- 225°C (酢酸ェチルから再結晶） 。
¾ NMR (CDC13) δ 3.10—3.13 (2H， m)， 3.81—3.85 (2H, m), 4.76 (2H， d， J = 5.1 Hz), 7.02 (1H， t, J = 5.9 Hz), 7.18—7.23 (1H, m), 7.25-7.32 (2H， m), 7.34-7. 5 (5H， m), 7.54-7.62 (7H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 7.86-7.89 (2H，- m)， 9.40 (1H, t, J = 4.4 Hz) . i:
実施例 1 6 6 3- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N-[ (3 -フエ エル- 1 -べンゾフラン- 2-ィノレ）メチル ]-1, 2, 4 -ォキサジァゾール- 5-カルボキサミ ド、 -
1 -（3-フエ二ノレ- 1-ベンゾフラン- 2-ィル）メタンァミン （335 mg, 1.50 mmol) と 3- [2- [ (4-ビフエユリルカルボニル）ァミノ ]ェチル] -1, 2, 4 -ォキサジァゾール- 5-カルボン酸ェチル （183 mg, 0.500 ramol) から参考例 59と同様の方法を用い て、 表題化合物 （187 mg, 収率 69%) を白色固体として得た。
H NMR (CDC13 ) δ 3.04-3.14 (2Η, m), 3,62—3.73 (2H, ra), 4.74 (2H, d， J = 4.4 Hz), 7.30-7.64 (10H, ra), 7.69—7.76 (6H, m)， 7.89 (2H, d， J = 8.1 Hz), 8.66 (1H， brs), 10.12 (1H, brs).
実施例 1 6 7 3-[2- [[(4，-フルォロビフ -ル- 4-ィル）カルボニル]ァミノ]ェ チル] -N- (2-モルホリノ -3-フエノキシプロピル）- 1, 2, 4 -ォキサジァゾ一ル -5 -力 ノレボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 5- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル] - 1， 2, 4-ォキサジァゾ一ル-？ -力ルボン酸ェチルの代わりに 3- [2- [[(4， -フル ォロビフエ二ル- 4-ィル）カルボニル]ァミノ]ェチル ] -1， 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 5 -力ルボン酸ェチルを、 3, 3-ジフエニルプロピルァミンの代わりに 2-モルホリ ノ- 3 -フエノキシプロピルアミンを用いて表題化合物を得た。 収率 89%。
融点 139- 140°C (エタノールから再結晶） 。
¾ NMR (CDC13) δ 2.62—2.67 (2H， m)， 2.83—2.88 (2H, m), 3.07—3.13 (1H, m), 3.19-3.22 (2H, m), 3.48—3.55 (1H, m)， 3.67—3.76 (4H, m)， 3.85 (1H， ddd, J = 5.5, 6.7， 14.0 Hz), 3.94—3.98 (2H, m), 4.07 (1H， dd， J = 5.4, 9.8 Hz), 4.18 (1H, dd， J = 5.4, 9.8 Hz), 6.88 (1H， t, J = 5.9 Hz), 6.89- 6.93 (2H, m)， 6.97-7.01 (1H, m)， 7.12-7.18 (2H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.54-7.62 (4H, m), 7.79-7.84 (3H, m).
実施例 1 6 8 3- [2- [[(4'-フルォロビフ ニル- 4-ィル）カルボニル]ァミノ]ェ チル] -N-(2 -モルホリノ- 3 -フエノキシプロピル） - 1,2， 4 -ォキサジァゾール -5 -力 ルポキサミ ド塩酸塩
3 - [2- [[ (4， -フルォロビフエ二ル- 4-ィル）カルボニル]ァミノ]ェチル] - N「（2-モ ルホリノ- 3 -フヱノキシプロピル） - 1,2, 4 -ォキサジァゾ一ル- 5-カルボキサミ ド (1.49 g, 2.60 mmol) の酢酸ェチル （50 mL) 溶液に 4 N塩化水素酢酸ェチル溶 液 （5 mL) を加え、 この混合物を減圧濃縮'した。 残渣をエタノールから結晶化さ せて、 表題化合物 （1.54 g, 収率 97%) を得た。
融点 201- 202°C。
¾ NMR (DMS0-d6) δ 3.09 (2Η, t, J = 7.0 Hz), 3.32-4.10 (13H, m), 4.34- 3.54 (2H， m), 6.99—7.03 (3H， m)， 7.30—7.35 (4H, ra), 7.74—7.80 (4H, m), 7.90-7.93 (2H， m), 8.73 (1H， t, J = 5.6 Hz), 9.79 (1H， brs), 10.97 (1H, brs) .
実施例 1 6 9 5- [2_[(4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [(1-フヱ ニル- 1H-ベンズィミダゾール- 2-ィル）メチル] - 1， 3， 4-ォキサジァゾール -2-カル ボキサミ ド
実施例 2と同様の方法により、 5-[2 - [(4 -ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェ チル ]-1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3-カルボン酸ェチルの代わりに 5 - [2- [(4-ビフエ 二リルカルポエル）ァミノ]ェチル] - 1， 3, 4-ォキサジァゾール- 2-カルボン酸ェチ ルを、 3, 3-ジフエニルプロピルァミンの代わりに [ (1-フェニル -1H-ベンズィミダ ゾール -2-ィル）メチル]アミンを、 ァセトニトリルの代わりに p-キシレンを用い て表題化合物を得た。 収率 73%。
融点 213_214°C (アセトンから再結晶） 。
¾ NMR (CDC13) δ 3.18-3.22 (2Η, m)， 3.87-3.92 (2H, m)， 4.76 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.18-7.22 (2H， m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.35- 7.40 (1H, m)， 7.40-7. 7 (4H, m)， 7.53—7.64 (7H， m), 7.77-7.80 (1H， m), 7.86—7.89 (2H, m)， 8.98 (1H, t， J = 4.9 Hz).
実施例 161〜 169で得られた化合物の構造式を表 22に示す。
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0002
ı55 製剤例 1 (カプセルの製造）
1 ) 実施例 1の化合物 30 mg ：
2) 微粉末セルロース 10 mg
3 ) 乳糖 1 9 mg
4) ステアリン酸マグネシウム ■ 1 mg
B† 60 mg
1) 、 2) 、 3) および 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例 2 (錠剤の製造）
1 ) 実施例 1の化合物 30 g
2) 乳糖 50 g
3) トウモロコシデンプン 1 5 g
4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5) ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1) 、 2) 、 3) の全量および 3 Ogの 4) を水で練合し、 真空乾燥後、 整粒 を行う。 得られる整粒末に 14 gの 4) および lgの 5) を混合し、 打錠機により 打錠する。 このようにして、 1錠あたり実施例 1の化合物 3 Omgを含有する錠剤 1000錠を得る。
実験例 1 S G L Tホモ口グを介する糖取り込み抑制作用の測定
W0 04/39405の実施例 1に記載のヒ ト S G L Tホモログ発現 CH0細胞株を用い、 S G L Tによつて選択的に細胞内に取り込まれる a -methylglucose の取り込み 実験を、 American Journal of Physiology, G833頁、 1996年および Journal of Clinical Investigation, 397頁、 1994年の方法に従って行った。
まず、 ヒ ト SGLTホモログ発現 CH0(dhfr- )細胞を、 10% FBS、 核酸添加 DMEM 培地 100 し/ゥエルを含有する96穴の CytoStar- Tプレート （アマシャムバイオサ ィエンス社） に 3X104 細胞/ゥエルとなるように播種し、 37°Cで 2日培養した。 培養後の細胞を緩衝液 （125 mM N- methyl- D-glucamine， 1.2 mM KH2P04, 2.5 mM CaCl2, 1.2 mM MgS04 , 4 mM glutaraine, 10 mM HEPES (pH 7.2)， 0,1 mg/mL BSA) 150;uLで 3回洗浄後、 同緩衝液でさらに 1時間培養することにより、 細胞に 残存するグルコースを除去した。
次に、 緩衝液を除去し、 Naに非依存的な糖取り込み能を調べるためには 緩衝 液を 40 レ 総糖取り込み能または化合物添加時の糖取り込み能を調べるために は、 N - methyl - D- glucamineを NaClに置き換えた前記緩衝液を 40μί添加した。 さ らに、 Naに非依存的な糖取り込み能または総糖取り込み能を調べるためにはジメ チルスルホキシド希釈液を 5 レ 化合物添加時の糖取り込み能を調べるためには 化合物希釈液を 5μί加え、 全ゥヱルに 0.08 （丄 の [14C] a- methylglucose (アマ シャムバイオサイエンス社） を含有する 10 mM α-methylglucose を 5μί添カ卩し、 37°Cで 2時間ィンキュベートすることにより、 ひ- methylglucoseの取り込み反応 を行った。
ついで、 各ゥエルから上清を除去し、 14Cの放射活性を TopCount (パーキンェ ルマ一社） にて測定した。 Na依存的な糖取り込み能は、 総糖取り込み能から Naに 非依存的な糖取り込み能を減じた値である。 化合物添加時の Na依存的な糖取り込 み能の、 化合物無添加時の Na依存的な糖取り込み能に対する比率 (％ of control) を算出し、 50%の糖取り込み能を示す化合物濃度 （IC5。値） を、 用量反応曲線か ら PRISM3.0 (グラフパッド、 ソフトウェア社） にて算出した。
その結果、 参考例 55および 65、 および実施例 1、 2、 4、 6、 9〜： 1 2、 14、 19、 2 1、 24、 29、 36、， 37、 43〜46、 49〜52、 58〜 60、 1 14、 1 38、 14 1および 1 6 1〜1 6 9で得られた化合物は、 0.5 以下の IC5。値を示した。
産業上の利用可能性
本発明の SGLT阻害剤は、 糖尿病、 肥満症、 高血圧症、 高脂血症、 心不全、 糖尿病性心筋症、 メタボリックシンドロームなどの予防 '治療に有用である。 また、 本発明のカルボキサミ ド誘導体は、 SGLT阻害剤おょぴグルコース取 り込み阻害剤として有用である。
'本出願は、 日本で出願された特願 2004-354598を基礎としており、 ' その内容は本明細書に包含されるものである。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000160_0001
〔式中、 環 Aは置換されていてもよい環を、
R1 は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換 されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいヒドロキシ基を、 R2および R3 は独立して水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換さ れていてもよい複素環基、 置換されていてもよいアミノ基または置換されていて もよぃヒドロキシ基を、
R4 は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、'置換 されていてもよいアミノ基または置換されたヒドロキシ基を、
Xは主鎖の原子数 1ないし 6の 2価の鎖状基を示す。 〕 で表される化合物もしく はその塩またはそのプロドラッグを含有してなる SGLT阻害剤。
2. 式
Figure imgf000160_0002
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその 塩またはそのプロドラッグを含有してなるグルコース取り込み阻害剤。
3. SGLT阻害剤を製造するための、 式
Figure imgf000160_0003
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその 塩またはそのプロドラッグの使用。
4. グルコース取り込み阻害剤を製造するための、 式
Figure imgf000161_0001
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその 塩またはそのプロドラッグの使用。
5 . 式
Figure imgf000161_0002
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその 塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物 における S G L T阻害方法。
6 . 式
Figure imgf000161_0003
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその 塩または.そのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物 におけるグルコース取り込み阻害方法。
7 . 式
Figure imgf000161_0004
Rl b は置換されていてもよい Cト 1 0アルキル基を、 R3 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素- 環基、 置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいヒドロ^シ基 を、
R4 b は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C^eアルキル基、 アルコキシ基、 シァノ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよいビフヱユリル基を示す。
ただし、 環 A が であるとき、
Figure imgf000162_0001
Rl b は 3-(1Η-イミダゾール- 1-ィル）プロピル基、 （RS) - 2-モルホリノ- 3 -フヱノ キシプロピル基、 （RS)- 2- (ジメチルァミノ）-3 -フエニルプロピル基または 2 - (1，3 -ジヒ ドロ- 2H -ィソインドール - 2-ィル）ェチル基でない。 〕 で表される化合 物またはその塩。
8. 環 Ab力 S
Figure imgf000162_0002
である請求項 7記載の化合物。
9. Rl b 力 S
(i) ヒドロキシ基、
(ii) C6_14芳香族炭化水素ォキシ基.、
(iii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい〇ト6アルキル基、 ヒドロキシ基、 〇 6アルコキシ基、 ォキソ基、 ハロゲン原子および C6_14芳香 族炭化水素基 （該 C 6 4芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換 されていてもよい アルキル基、 ヒドロキシ基、 〇 6アルコキシ基およびハ ロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から遴 ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(iv) ハロゲン原子おょぴヒドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい 6アルコキシ基、
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— 6アルキル基でモ ノあるいはジ置換されていてもよいカルパモイルォキシ基、 - (vi) じ卜6アルキル基 （該 C 6アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキ^基、 力 ルポキシル基、 C^eアルコキシ基、 C 6アルコキシ一カルボニル基およびカル パモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） 、 C3_ i。シクロアルキル基、 アルキル一カルボニル基および C6_14芳香族炭化水 素基 （該 C6_14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてい てもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基おょぴハロゲン原 子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる置 換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 C 6アルコキシ基、 ハロゲン原子およぴ〇6— 14芳香族炭化水素 基 （該 C6— 14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていて もよい C^eアルキル基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基およびハロゲン原子 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもょレ、芳香族複素環基および
(viii) C7_13ァラルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環力ルバモイ ル基 .
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C卜 6アルキル基で ある請求項 7記載の化合物。
1 0. 環 Ab力 S であり、
Figure imgf000163_0001
R1 b が 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 6アルコキシ基、 ハロゲン原子および c6— 14芳香族炭化水素 基 （該 C6_14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていて もよい Ci-eアルキル基、 ヒドロキシ基、 — 6アルコキシ基およびハロゲン原子 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもょレ、縮合芳香族複素環基
で置換された C i— 6アルキル基である請求項 7記載の化合物。
1 1. 環 A b力 S であり、
Figure imgf000164_0001
Rl b が C^eアルキル基 （該 アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシ基、 C ^アルコキシ一カルボニル基および力 ルパモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） 、 C 3^。シクロアルキル基、 〇 6アルキル一力ルポニル基および C6_14芳香族炭化 水素基 （該 C6— 14芳香族炭化水素基は 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい〇ぃ6アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 — 6アルコキシ基おょぴハロゲン 原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基
で置換された C 6アルキル基である請求項 7記載の化合物。
12. 2- [2- [(4-ビフエ二リルカルボ-ル）ァミノ]ェチル]- N- [2- (ジフエニル アミノ）ェチル]一 3一ォキサゾール—4—カルボキサミ ド、
2- [2- [(4-ビフヱ二リルカルボニル）アミノ]ェチル] - N- (2 -モルホリノ- 3 -フエノ キシプロピル）- 1, 3-ォキサゾール -4 -力/レポキサミ ド、
5 - [2 - [(4-ビフエ二リルカルポニル）ァミノ]ェチル]- N- [2- [(3-メチルフエ二 ル）（フヱニル）アミノ]ェチル ]-1， 3， 4-ォキサジァゾール- 2-カルボキサミ ド、 5 - [2- [ (4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [( 1 -フエ二ル- 1H-ベンズ ィミダゾ一ル- 2-ィル）メチル ]-1,2,4-ォキサジァゾール- 3 -カルボキサミ ド、 3- [2- [ (4-ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N- [ (1-フエニル- 1H-ベンズ ィミダゾール- 2-ィル）メチル] - 1， 2， 4-ォキサジァゾール -5-カルボキサミ ド、
3- [2- [ (4-ビフエユリルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N- [ (3 -フエニル- 1-ベンゾフ ラン -2-ィル）メチル] - 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 5 -カルボキサミ ド、
3- [2- [[(4'-フルォロビフエニル- 4 -ィル）カルボ二ノレ]ァミノ]ェチル] -N -（2-モル ホリノ- 3 -フエノキシプロピル） - 1,2, 4-ォキサジァゾール- 5-カルボキサミ ド、
5- [2- [ (4-ビフヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル]- N- [ (1-フエ-ル- 1H-ベンズ ィミダゾール- 2-ィル）メチル] - 1,3， 4-ォキサジァゾール -2 -カルボキサミ ド、
1- [2 - [ (4-ビフエ-リルカルボニル）ァミノ]ェチル] -N- [2 -（ジフヱニルァミノ）ェ チル] - 1H-ピラゾール- 4-カルボキサミ ド、
5- [2 - [ (4 -ビブヱ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N- [2 -（ジフヱニルァ ノ）ェ チル] -1, 3， 4-ォキサジァゾール- 2-カルボキサミ ド、
3- [2- [ (4 -ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] -N- (2-モルホリノ- 3-フエノ キシプロピル）- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 5 カルボキサミ ド、 および
5 - [2- [ (4 -ビフエ二リルカルボニル）ァミノ]ェチル] - N- [2 -（ジフヱニルァミノ）ェ チル] -1， 2, 4-ォキサジァゾール -3-力ルポキサミ ドから選ばれる化合物またはそ の塩である請求項 7記載の化合物。
1 3 . 請求項 7記載の化合物またはそのプロ ドラッグ。
1 4 . 請求項 7記載の化合物またはそのプロ ドラッグを含有してなる医薬。
1 5 . 式
Figure imgf000165_0001
[式中の記号は請求項 7記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩 と、 式
R4 b— C O O H
[式中、 R4 bは請求項 7記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩 とを反応させることを特徴とする、 式
Figure imgf000165_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表.される化合物またはその塩の製造方 法。
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