WO2005070898A1 - Substituierte n-cyclohexylimidazolinone mit mch-modulatorischer wirkung - Google Patents

Substituierte n-cyclohexylimidazolinone mit mch-modulatorischer wirkung Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte N-Cyclohexylheterozyklen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung 5 und ihre Verwendung als Arzneimittel. Es werden Verbindungen der Formel I, Q (R2)n worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen bewirken z.B. eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren und sind z.B. zur Prävention und Behandlung von Obesitas und Diabetes geeignet.

Description

SUBSTITUERTE N-CYCLOHEXY IMIDAZO INONE MIT MCH-MODULATORI SCHER WIRKUNG
Die Erfindung betrifft substituierte N-Cyclohexylheterozyklen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Es sind bereits den hier beschriebenen heteroatomsubstituierten Cyclohexylimidazolinonen in ihrer Gesamtstruktur ähnliche Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung im Stand der Technik beschrieben. So beschreibt z. B. WO 03/057220 Imidazolon-Derivate (cyclische Harnstoffderivate) mit 5-HT c Rezeptoraktivität, die zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems wie Depressionen oder Angstzustände sowie Magen-Darm-Beschwerden eingesetzt werden können. Diese Verbindungen sind an den zentralen Stickstoff atomen jeweils mit einer aromatischen Gruppe substituiert.
Die nicht vorveröffentlichte prioritätsältere Anmeldung mit dem Aktenzeichen DE 102 33 817.5 (WO 2004/11438) betrifft ebenfalls cyclische Harnstoffderivate, die an den zentralen Stickstoffatomen jeweils mit einer aromatischen Gruppe substituiert sind, wobei eine der aromatischen Gruppen mindestens einen Stickstoff-haltigen Substituenten trägt. Die arylsubstituierten cyclischen Harnstoffderivate weisen eine MCH-modulatorische Wirkung auf. Die Verbindungen eignen sich zum Beispiel als Anorectica.
Des Weiteren sind in EP-A 0 503 548 und EP-A 0 587 134 ähnliche Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung beschrieben. EP 0503 548 und EP 0 587 134 betreffen cyclische Harnstoffderivate, die aggregationshemmende Wirkungen aufweisen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung zur Behandlung, der Obesitas sind im Stand der Technik beschrieben (Beispiele: WO2001021577, WO2003035624, WO2002089729, WO2002006245, WO2002002744, WO2002057233, WO2003045313, WO2003097047, WO2002010146, WO 2003087044).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren bewirken und die zur Prävention und Behandlung von Obesitas und Diabetes geeignet sind. Überraschenderweise wurde eine Serie von Verbindungen gefunden, die die Aktivität von MCH-Rezeptoren modulieren. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen durch einen Antagonismus des MCH1R aus.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin bedeuten
Rl H, (Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(CrC )-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-
Alkinyl, einen 3 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-( - C8)-Alkyl, S-(C C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl, Oxo, CO(R3), CON(R4)(R5), Hydroxy, Hydroxy-(Cι-C4)- alkyl, COO(R6), N(R7)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R8)(R9) oder SO2CH3;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, unabhängig voneinander H, (0-C6)-Aikyl;
K eine Gruppe der Formel -(CR10R11)Z-, worin eine oder mehrere Gruppen - (CR10R11)- durch Z ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt, eine Bindung, C≡C, C=C;
Z O, CO, N(R59), S, SO, SO2;
RIO, Rll unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy-(C C )-alkyl, Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, wobei RIO und Rll in den z Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
z 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R59 H, (C1-C3)-Alkyl;
E 3-14 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4
Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(C C6)-
Alkyl, O-(Cι-C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)- Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen- aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R12)(R13), SO2-CH3, COOH, COO-(Cι-C6)-Alkyl, CON(R14)(R15), N(R16)CO(R17), N(R18)SO2(R19),
CO(R20) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; bevorzugt 3-14 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(C C6)- Alkyl,
Figure imgf000004_0001
S-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl, N(R12)(R13), SO2-CH3, N(R16)CO(R17),
N(R18)SO2(R19), CO(R20) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R12, R13, R14, R15, R16, R18 unabhängig voneinander H, (CrC^-Alkyl; oder R12 und R13, R14 und R15 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C -C6)-
Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R17, R19, R20 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl; X eine Bindung, eine Gruppe der Formel -(CR21R22)y-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR21R22)- durch Y ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt;
Y O, CO, N(R23), S, SO, SO2;
R21, R22 unabhängig voneinander H, (Cι-C )-Alkyl, wobei R21 und R22 in den y Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
y 1, 2, 3, 4, 5, 6; bevorzugt 2, 3, 4, 5, 6;
R23 H, (Cι-C8)-Alkyl;
D, G CH oder N;
R2 OH, O-(C C6)-Alkyl, O-^i-C^-Alkoxy-^rC^-alkyl, (C C6)-Alkyl;
n 0, 1, 2, 3, 4;
Q N(R24)(R25), einen 3 bis 8-gliedrigen Ring welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (C0- C4)-Alkylen-N(R24)(R25), bevorzugt N(R24)(R25); F, Cl, Br, CF3, NO2,
CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C0- C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-( - C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(C C6)-Alkyl oder SO2CH3;
R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, S, N(R33), CO, SO2; m 0, 1, 2, 3, 4, 5;
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, Aryl;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CR34R35)0-R36, (C C4)- Alkoxy-(C C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO-(C C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R36, CO(C(R37)(R38))qN(R39)(R40), CO(C(R41)(R42))sO(R43); oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl,
O-(Cι-C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Hydroxy^Q-C^-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R44), CON(R45)(R46), Hydroxy, COO(R47), N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R49)(R50) oder SO2CH3;
o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
q, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, Hydroxy-(C C4)-alkyl, OH, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl;
R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl;
R39 und R40, R45 und R46, R49 und R50 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; R36 OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, CON(R51)(R52),
N(R53)(R54), 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, I, OH, CF3,
NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(C C6)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S- (C1-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3- C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R55)(R56), CO(C C6)-Alkyl, COO(R57) und S(O)u (R58) enthalten kann;
u 0, 1, 2;
R51, 52 unabhängig voneinander H, (Cι-Cs)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl;
R53, R54 unabhängig voneinander H, ( -Ce^Alkyl;
R55, R56 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R57 H, ( -Q -Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl;
R58 (Cι-C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere
Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C8)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl substituiert sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt weisen die Reste Rl und R2, der Index n und die Gruppen K, E, X, D=G, Q und A unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen auf:
Rl H, (C C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3-8 gliedriger monocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, (Cι-C6)-Alkyl, O- (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl;
bevorzugt (Cι-Cg)-Alkyl, ein 3-7 gliedriger monocyclischer Ring, welcher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, (C C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl;
besonders bevorzugt (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl und Phenyl.
K O, eine Bindung, C≡C, CO, OCH2, OCH2CH2,
bevorzugt O, eine Bindung;
besonders bevorzugt O.
E eine 5-6 gliedrige onocyclische bivalente carbo- oder heterocyclische
Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, Oxo, O-^rC^-Alkyl, O-(C
C )-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (Cι-C6)-Alkyl tragen kann;
bevorzugt eine para- oder meta-substituierte 6 gliedrige aromatische oder heteroaromatische Ringstruktur, die optional 1-2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, O-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl tragen kann;
besonders bevorzugt eine unsubstituierte 1,4-Phenylen- oder 2,5- Pyridyleneinheit.
X eine Bindung, CH2CH2, CH2CH2CH2, OCH2CH2;
bevorzugt eine Bindung, CH2CH2; besonders bevorzugt eine Bindung.
D=G CH=CH, CH=N, N=CH;
bevorzugt CH=CH, N=CH;
besonders bevorzugt CH=CH.
R2 OH, O-(CrC6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl;
bevorzugt OH, (C C6)-Alkyl;
besonders bevorzugt (Cι-C6)-Alkyl.
n 0, 1, 2;
bevorzugt 0, 1;
besonders bevorzugt 0.
Q eine Gruppe der Formel N(R24)(R25), ein 3 bis 8-gliedriger Ring mit 0-3
Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25) F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(C C4)- alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy,
COO(R29), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
bevorzugt eine Gruppe der Formel N(R24)(R25), ein stickstoffhaltiger 4 bis 8-gliedriger Ring, der außer dem Stickstoffatom noch weitere 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), F, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Aιkoxy-(C C4)- alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, oxo, CO(R26), N(R30)CO(C C6)-Alkyl, oder SO2CH3; besonders bevorzugt eine Gruppe der Formel N(R24)(R25), ein stickstoffhaltiger 5 bis 8-gliedriger Ring, der außer dem Stickstoffatom noch weitere 0-1 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), (C C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, (C0-C8)- Alkylen-Aryl, oxo, CO(R26), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
ganz besonders bevorzugt eine Gruppe der Formel N(R24)(R25), ein stickstoffhaltiger 5 bis 8-gliedriger Ring, der außer dem Stickstoffatom noch weitere 0-1 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), (C C6)-Alkyl oder N(R30)CO(d-C6)-Alkyl;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, -(CR34R35)0-R36, (C C4)- Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO-(Cι-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R36, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher außer dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff,
Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, (Q-C )- Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Hydroxy-^rC^-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R44), N(R48)CO(C -C6)-Alkyl, N(R49)(R50) oder SO2CH3;
bevorzugt unabhängig voneinander H, (Q-Cs^ATkyL (Cι-C4)-Alkoxy-(Cr C4)-alkyl, CO-(Cι-C8)-Aιkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 8 -gliedrigen monocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 oder 1 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe
Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (Cι-C6)-Alkyl, N(R48)CO(C1-C6)- Alkyl oder N(R49)(R50); besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, (Cχ-C8)-Alkyl, CO-(Cι- C8)-Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 7-gliedrigen monocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom noch ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (Cι-C6)-Alkyl, N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50);
o 0, 1, 2, 3, 4, 5;
bevorzugt 0, 1, 2, 3, 4;
besonders bevorzugt 0, 1, 2, 3;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy-(CrC4)-alkyl, OH, (C C4)-Alkoxy-(CrC4)-alkyl;
bevorzugt H, (Cι-C8)-Alkyl;
besonders bevorzugt H;
R44, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Q-C6)- Alkyl;
R49 und R50 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoff atom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R36 O-(C1-C6)-Alkyl, 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (Q-C )-Alkoxy- (C C4)-alkyl, (C C6)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R55)(R56) enthalten kann;
bevorzugt O-(CrC6)-Alkyl;
R55, R56 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
R26, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl.
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m -, in der ein Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33);
bevorzugt eine Bindung oder eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m -, in der ein Glied ersetzt ist, durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33);
besonders bevorzugt eine Bindung, oder eine Gruppe der Formel - (C(R31)(R32))m -, in der ein Glied ersetzt ist durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), und die Gruppe über das Heteroatom in 4-Position (relativ zum cyclischen Harnstoff ) am Cyclohexanring der Formel I bindet;
m 0, 1, 2, 3;
bevorzugt 0, 1, 3;
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cx-C6)-Alkyl, Aryl.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, wie zum Beispiel R2, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, enantiomerenangereicherten Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon. Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58 und R59 können sowohl geradkettig, verzweigt oder optional halogeniert sein.
In einer weiteren Ausführungsform können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58 und R59 sowohl geradkettig, verzweigt und/oder optional substituiert sein mit Substituenten wie Aryl, Heteroaryl, Alkoxy oder Halogen. Dies trifft auch zu, sofern die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste Teil einer anderen Gruppe sind, zum Beispiel Teil einer Alkoxygruppe (wie (Cι-C4)-Alkoxy-(C1-C4-alkyl)). Geeignete Halogene sind Fluor, Chlor, Brom und Iod, bevorzugt Fluor, Chlor und Brom, besonders bevorzugt Fluor.
Beispiele für Alkylgruppen sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Dabei sind sowohl die n-Isomere dieser Reste als auch verzweigte Isomere wie Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl, 3,3-Dimethylbutyl usw. mit umfasst. Sofern nicht anders beschrieben, beinhaltet der Begriff Alkyl darüber hinaus auch Alkylreste, die unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sind, beispielsweise 1, 2, 3 oder 4 identische oder unterschiedliche Reste, wie Aryl, Heteroaryl, Alkoxy oder Halogen. Dabei können die zusätzlichen Substituenten in jeder beliebigen Position des Alkylrestes auftreten.
Unter Cycloalkyl ist im Sinne der vorliegenden Anmeldung Cycloalkyl sowie Cycloalkyl- alkyl- (Alkyl, das wiederum mit Cycloalkyl substituiert ist z.B. Cyclopropylmethyl) zu verstehen, wobei Cycloalkyl mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für Cycloalkylreste sind: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl. Gegebenenfalls kann es sich auch um polycyclische Ringsysteme handeln, wie Decalinyl, Norbornanyl, Bornanyl oder Adamantanyl. Die Cycloalkylreste können unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein, wie vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.
Beispiele für Alkenyl- und Alkinylgruppen sind: Vinyl, 1-Proρenyl, 2-Propenyl (Allyl), 2- Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl (Propargyl), 1-Butinyl, 2-Butinyl oder 3-Butinyl.
Unter Cycloalkenyl sind im Sinne der vorliegenden Anmeldung Cycloalkenylreste sowie Cycloalkenyl-Alkylreste (Alkyl, das mit Cycloalkenyl substituiert ist) zu verstehen, die mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für Cycloalkenyl sind: Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.
Die Alkenylreste und Cycloalkenylreste können ein bis drei konjugierte oder nicht konjugierte Doppelbindungen (also auch Alk-dienyl- sowie Alk-trienylreste), vorzugsweise eine Doppelbindung in einer geraden oder verzweigten Kette aufweisen. Für Alkinylreste gilt das gleiche für die Dreifachbindungen. Die Alkenyl- und Alkinylreste können unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein, wie vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.
Als Aryl werden in der vorliegenden Erfindung Reste bezeichnet, die von monocyclischen oder bicyclischen Aromaten abgeleitet sind, die keine Ringheteroatome enthalten. Sofern es sich nicht um monocyclische Systeme handelt, ist bei der Bezeichnung Aryl für den zweiten Ring auch die gesättigte Form (Perhydroform) oder die teilweise ungesättigte
Form (beispielsweise die Dihydroform oder Tetrahydroform), sofern die jeweiligen
Formen bekannt und stabil sind, möglich. Die Bezeichnung Aryl umfasst in der vorliegenden Erfindung beispielsweise auch bicyclische Reste, in denen sowohl beide
Ringe aromatisch sind als auch bicyclische Reste, in denen nur ein Ring aromatisch ist.
Beispiele für Aryl sind: Phenyl, Naphthyl, Indanyl, 1,2-Dihydronaphthenyl, 1,4-Dihydro- naphthenyl, Indenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl. Besonders bevorzugt ist Aryl Phenyl oder Naphthyl. Unter dem Begriff "Aryl" wird somit insbesondere eine Phenyl oder Naphthylgruppe verstanden.
Unter Heteroarylresten sind Reste zu verstehen, die von monocyclischen oder bicyclischen Aromaten abgeleitet sind, die Ringheteroatome, bevorzugt N, O oder S, enthalten. Im Übrigen gilt für die Heteroarylreste das bezüglich der Arylreste Aufgeführte. Die Aryl- und Heteroarylreste können unsubstituiert oder mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein. Geeignete weitere Reste sind vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten. Daher können die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Racemate, Enantiomeren angereicherten Mischungen, reinen Enantiomere, Diastereomere und Diastereomer- Mischungen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese isomeren Formen der Verbindungen der Formel I. Diese isomeren Formen können, wenn auch zum Teil nicht expressis verbis beschrieben, nach bekannnten Methoden erhalten werden.
Mono-, bi- oder spiro-cyclische Ringe können gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt und auch verbrückt sein.
Unter C=C ist eine Gruppe der Formel R'C=CR" zu verstehen, worin R' und R" unabhängig voneinander H, (Cχ-C8)-Alkyl, bevorzugt H, bedeuten.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische
Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure,
Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-,
Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-,
Trifluormethansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Al- kalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und
Calciumsalze) und Salze von Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol),
Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin. Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktioneilen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindungen) gemäß Formel (I)" auf Verbindungen) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate wie hierin beschrieben.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Reste Rl, R2, der Index n und die Gruppen K, E, X, D, G, A und Q die folgenden Bedeutungen auf: Rl (C1-C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (Ci- C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R3),
CON(R4)(R5), Hydroxy, N(R7)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R8)(R9) oder SO2CH3; bevorzugt (Cι-C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, ein 3 bis 10- gliedriger mono-oder bicyclischer Ring, welcher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl,
Br, CF3, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R3), CON(R4)(R5), N(R7)CO(Cι-C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
R3, R4, R5, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
K eine Bindung, OCH2, CH2O, (C(R10)(R11))Z, C≡C;
z 1, 2, 3, 4; bevorzugt 1, 2, 3; besonders bevorzugt 1,2;
RIO, Rll unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4
Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-
(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0- C8)-Alkylen-aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R12)(R13), SO2-CH3, N(R16)CO(R17), N(R18)SO2(R19), CO(R20) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, O-(C0-C8)- Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R12)(R13), SO2-CH3, N(R16)CO(R17), CO(R20) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; besonders bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische
Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional
Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(d-C6)-
Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R12)(R13), SO2-CH3, CO(R20) tragen kann z.B. ist E ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000018_0001
die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(Cι-Q)- Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R12)(R13), SO2-CH3, CO(R20) bevorzugt H, F, Cl, Br, O-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, CO(R20) tragen können;
bevorzugt
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
die optional die vorstehend genannten Substituenten tragen können;
Figure imgf000019_0001
R12, R13, R16, R18 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
R17, R19, R20 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl; bevorzugt unabhängig voneinander H, (Cχ-C8)-Alkyl;
X eine Bindung, -CH2-CH2-; bevorzugt eine Bindung;
D, G entweder D ist N und G ist CH oder D ist CH und G ist N oder D und G sind gleichzeitig CH; bevorzugt sind D und G gleichzeitig CH;
R2 OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C C6)-Alkyl; bevorzugt O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl;
n 0, 1, 2; bevorzugt 0 oder 1;
Q N(R24)(R25), einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3
Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C C8)-
Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(Cι-C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl oder SO2CH3, bevorzugt N(R24)(R25), F, Cl, (d- C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, (d-C^-Alkoxy-^ C^-alkyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), N(R30)CO(d-C6)-Alkyl oder SO2CH3; R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl; bevorzugt (Cι-C6)-Alkyl;
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine
Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33);
m 0, 1, 2, 3, 4; bevorzugt 0, 1, 3 oder 4;
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cχ-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, CO-(Cx-C8)-Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44),
CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(C C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bevorzugt F, (C C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44),
N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50);
o 0, 1, 2, 3, 4;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere
Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, Oxo, O-(Cι- C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und
N(R55)(R56) enthalten kann; bevorzugt ein 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Oxo, O-(C1-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann; R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
R55, R56 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl.
Ganz besonders bevorzugt sind D und G in den vorstehend genannten Verbindungen der Formel I j eweils CH.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsfόrm betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten der Cyclohexylengruppe in paraStellung zueinander stehen, d.h., die Verbindungen der Formel I weisen die folgende Struktur Ia auf:
Figure imgf000021_0001
wobei die Reste Rl und R2, der Index n und die Gruppen K, E, X, D, G, A und Q die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen.
Des Weiteren sind Verbindungen der Formel I ganz besonders bevorzugt, worin die Gruppe Q mindestens ein Stickstoffatom enthält, wobei das Stickstoffatom in dem Ring Q enthalten sein kann und/oder in einem Substituenten des Rings Q.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die Gruppierung A-Q eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
wenn:
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), bedeutet; wobei m 1, 2, 3, 4; bevorzugt 1, 3 oder 4 ist;
und
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H sind;
bedeutet Q N(R24)(R25);
wobei R24, R25 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, CO-(Cι-C8)-Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(C C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bevorzugt F, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bedeuten;
0, 1, 2, 3, 4 ist;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, Oxo, O-(d- C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bevorzugt ein 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bedeutet; R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl sind;
und R55, R56 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl sind;
wenn:
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), bedeutet; wobei m 0, 1, 2, 3, 4; bevorzugt 0 oder 1 ist;
und
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cχ-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H sind;
wobei A ganz besonders bevorzugt eine Bindung oder N(R33) bedeutet;
bedeutet Q einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(C C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(C C6)-Alkyl oder SO2CH3; bevorzugt einen 5 bis 7-gliedrigen monocyclischen Ring, welcher ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (C C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl oder (C0-C2)- Alkylen-aryl;
wobei R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (Cχ-C6)-Alkyl; bevorzugt (Cι-C6)-Alkyl bedeuten;
wenn: A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), bedeutet; wobei m 0, 1, 2, 3, 4; bevorzugt 0 oder 1 ist;
und
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H sind;
wobei A ganz besonders bevorzugt eine Bindung oder N(R33) bedeutet;
bedeutet Q einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert ist mit N(R24)(R25) und zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-Cβ)- Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl,
Figure imgf000024_0001
(C0-C8)-Alkylen- aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(d-C6)-Alkyl oder SO2CH3; bevorzugt einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 1 Heteroatom beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert ist mit N(R24)(R25) und zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C6)-Alkyl, O-(d- C8)-Alkyl, (C C )-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(C C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl oder SO2CH3, bevorzugt F, (C1-C6)-Alkyl, O-(d- C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl oder SO2CH3;
wobei R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl; bevorzugt (Cι-C6)-Alkyl bdeuten;
und R24, R25 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, CO-(C1-C8)-Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (C C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(C1-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bevorzugt F, (d-C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50) bedeuten;
o 0, 1, 2, 3, 4 ist;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere
Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, Oxo, O-(Cι-
C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bevorzugt ein 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bedeutet;
R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Cχ-C6)-Alkyl sind; und
R55, R56 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl sind.
Im Folgenden sind beispielhaft besonders bevorzugte Gruppierungen A-Q aufgeführt:
\Het^((C(R31)(R32))m-ι— N(R24)(R25)
worin Het O, S, N(R33), bevorzugt O, N(R33), und m 3 oder 4 bedeut«
R24
/
— N
R25
Figure imgf000026_0001
worin Subst H, (d-C6)-Alkyl, Hydroxy-(Ci-C4)-alkyl, bevorzugt H, (d-C6)-Alkyl bedeutet
Figure imgf000026_0002
worin die Reste R24, R25, R31, R32 und R33 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel Iaa
Figure imgf000026_0003
worin
W CH oder N bedeutet, und der Rest Rl und die Gruppen A und Q die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können z.B. durch zu den in WO 03/057220 offenbarten Herstellungsverfahren analoge Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Cyclisierungs- und/oder Kupplungsreaktionen. Geeignete Ausgangssubstanzen können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden und sind zum Teil kommerziell erhältlich.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren umfassend die folgenden Schritte:
a) Herstellung einer Verbindung der Formel II: der Grundkörper (1,4-Dioxa- spiro[4.5]decan-8-on) ist kommerziell erhältlich. Substituierte Varianten können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z.B. Nakamura, M. et al.; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125(21), 6362-6363; Kawafuchi,
H. et al.; Tetrahedron Lett. 2002, 43(11), 2051-2054; Beauhaire, J. et al.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(7), 1043-1046)
Figure imgf000027_0001
b) Umsetzung der Verbindung der Formel II mit
Figure imgf000027_0002
unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung, wobei R = niederes Alkyl, bevorzugt Ethyl oder Methyl ist, zu einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000027_0003
c) Kupplung der Verbindung der Formel III mit Phosgen (oder einem bekannten Phosgenäquivalent z.B. Carbonyldiimidazol) und einem primären Amin der
Formel R /E^ ^NH2 K X 2 und anschließendes Entschützen der Acetale, wobei unter gleichzeitiger Cyclisierung eine Verbindung der Formel IV erhalten wird;
Figure imgf000028_0001
d) Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, deren Gruppierung A-Q über ein Stickstoffatom mit dem Cyclohexylen-Ring verknüpft ist
Figure imgf000028_0002
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können durch analoge Verfahren erhalten werden, wobei dem Fachmann bekannt ist, wie er das vorstehend beschriebene Verfahren variieren muss, um weitere Verbindungen der Formel I zu erhalten.
Geeignete Reaktionsbedingungen und Reagenzien zur Durchführung der Schritte a) bis d) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind dem Fachmann bekannt.
Im Folgenden sind beispielhaft zwei Wege zur Herstellung von Verbindungen der Formel I angegeben:
Beispielweg 1
Figure imgf000029_0001
Beispielweg 2
Figure imgf000029_0002
3) Säure
In den Beispielwegen 1 und 2 weisen Rl, K und Q die vorstehend genannten Bedeutungen auf.
Verwendung
Diese Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutischen Zusammensetzungen als MCH-Rezeptor-Liganden. Die erfindungsgemäßen MCH-Rezeptor-Liganden eignen sich insbesondere als Modulatoren der Aktivität des MCH1R.
Die Rolle von MCH in der Regulation des Energiehaushalts ist inzwischen gut dokumentiert (Qu, D. et al.; Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y. et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831- 40; Übersicht: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511). Auch gibt es Hinweise, dass MCH-Antagonisten zentral bedingte Störungen wie z.B. Depressionen günstig beeinflussen können (Borowsky, B. et al.; Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Übersicht: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511).
Besonders geeignet sind solche Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von
1. Obesitas
2. Diabetes mellitus, insbesondere Typ 2 Diabetes einschließlich der Verhinderung der damit verbundenen Folgeerkrankungen. Besondere Aspekte sind dabei die - Hyperglykämie,
- Verbesserung der Insulinresistenz,
- Verbesserung der Glukose-Toleranz,
- Schutz der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse
- Verhinderung makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen
3. Dyslipidämien und deren Folgen, wie z.B. Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen etc, insbesondere solche (aber nicht beschränkt auf), die durch einen oder mehrerer folgender Faktoren charakterisiert sind:
- hohe Plasma-Triglycerid-, hohe postprandiale Plasma-Triglycerid- Konzentrationen
- niedrige HDL-Cholesterin Konzentration
4. Verschiedenen anderen Zuständen, die mit dem Metabolischen Syndrom assoziert sein können, wie:
- Thrombosen, Stadien von Hyperkoagulabilität und Thromboseneigung (arteriell und venös)
- Hoher Blutdruck
- Herzinsuffizienz, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) bei Zustand nach Myokardinfarkt , hypertensive Herzerkrankung oder Kardiomyopathie
5. Psychiatrischen Indikationen wie - Depressionen
- Angstzustände
- Störungen des zirkadianen Rhythmus
- Affektionsstörungen - Schizophrenie
- Suchtkrankheiten
Galenik
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,001 mg bis 100 mg, bevorzugt 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,01 mg bis 50 mg, bevorzugt 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 0,1 -10 mg/kg/Tag, bevorzugt 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,001 mg bis 1,0 mg/kg, bevorzugt 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,05 bis 1000 mg, typischerweise von 0,5 bis 600 mg enthalten, oder in einer weiteren Ausführungsform von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremefhyiester.
Geeignete pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in- Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mitteln in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vor- zugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%. Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie zur Gewichtsreduktion und nach erfolgter Gewichtsreduktion zum Erhalt eines reduzierten Gewichtes bei Säugetieren und als Anorektika geeignet. Die Verbindungen zeichnen sich durch ihre geringe Toxizität und ihre geringen Nebenwirkungen aus.
Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z.B. in der Roten Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügler genannt und können auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus erhöhen und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, dass eine erhöhte Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des Organismus führt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Übergewicht oder Obesitas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes, der Arteriosklerose sowie zur Normalisierung des Lipidstoffwechsels und zur Behandlung des Bluthochdrucks.
Kombinationen mit anderen Medikamenten
Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen oder damit häufig assoziierte Erkrankungen haben. Solche Medikamente sind zum Beispiel
1. Blutzuckersenkende Medikamente, Antidiabetika,
2. Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemien, 3. Antiatherosklerotische Medikamente,
4. Antiadiposita,
5. Antiinflammatorische Wirkstoffe
6. Wirkstoffe zur Behandlung von malignen Tumoren
7. Antithrombotische Wirkstoffe 8. Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck
9. Wirkstoffe zur Behandlung von Herzinsuffizienz sowie
10. Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind.
Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen.
Als weitere pharmakologisch wirksame Substanzen sind insbesondere geeignet:
Antidiabetika
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart. Geeignete Antidiabetika umfassen alle Insuline und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® oder HMR 1964 oder Apidra®, sowie andere schnell wirkende Insuline (siehe z.B. US 6 221 633), Amylin, GLP-1- und GLP-2-Derivate, wie in WO 01/04146 beschrieben oder auch wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, DPP-IV Inhibitoren, Kaliumkanalöffner wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Aktivatoren der Insulin Rezeptor Kinase, Inhibitoren der GSK3-beta, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, z.B. Inhibitoren der Glycogenphosphorylase, Modulatoren der Glukoseaufnahme und Glukoseausscheidung, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen, die zur Veränderung der Lipidzusammensetzung des Blutes führen, wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, z.B. HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren des Cholesteroltransports/der Cholesterolaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transfer Proteins (MTP), Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme und/oder Nahrungsmittelaufnahme verringern, PPAR- und RXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Substanzen, die Einfluss haben auf die hepatische Glukoseproduktion verabreicht, wie z.B. Glycogen Phosphorylase Inhibitoren (siehe: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188)
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]- 2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I verabreicht in Kombination mit einem DPP1N Inhibitor, wie z.B. in WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO 02/38541, WO03/040174 beschrieben, insbesondere P 93/01 (l-Cyclopentyl-3-methyl-l-oxo-2-pentanammonium chlorid), P- 31/98, LAF237 (l-[2-[3-Hydroxyadamant-l-ylamino)acetyl]pyrrolidin-2-(S)-carbonitril), TS021 ((2S, 4S)-4-Fluoro-l-[[(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)amino]-acetyl]-ρyrrolidin-2- carbonitril monobenzenesulfonat).
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon oder Pioglitazon, verabreicht.
Bei einer Aufführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf SGLT-1 und/oder 2, wie z.B. in PCT/EP03/06841, PCT/EP03/13454 und PCT/EP03/13455 direkt oder indirekt offenbart, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Lipidmodulatoren
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Lovastatin , Fluvastatin, Pravastatin, Simvastatin, Ivastatin, Itavastatin, Atorvastatin oder Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Gallensäureresorptionsinhibitor verabreicht (siehe z.B. US 6 245 744, US 6221 897, US 6277 831, EP 0 683 773, EP 0 683 774).
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin oder Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsmhibitor, wie z.B. in WO 0250027 beschrieben, oder Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinduktor (siehe z.B. US 6 342512) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)); Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main) verabreicht . Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR alpha Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat oder Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure bzw. Niacin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, z.B. CP- 529, 414 (Torcetrapib), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor verabreicht
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidanz verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) Antagonisten verabreicht.
Antiobesita
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin. Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Rimonabant.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]- cyclohexylmethyl}- amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino- l,2,3,4-tetrahydro-naρhthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]~ amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. l-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [l,5]naρhthyridin-4-yl-harnstoff; hydrochloride (SB-334867-A)), CBl-Antagonisten / Inversen Agonisten, H3 -Antagonisten / Inversen Agonisten (z.B. 3-Cyclohexyl-l-(4,4- dimethyl-l,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-l- on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl- ρhenyl)-9H-l,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-diproρyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP- Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten (z.B. l-(4-Chloro-3- methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-lH-indol-6-yloxy)- ethylamino]- ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)- Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2- cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7- dimethyl-indol-l-yl}-acetic acid
Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. l-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-ρiperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), BRS3-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Ghrelin-Antagonisten, MCH- Antagonisten, mGluR5-Antagonisten, Opioid-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-l-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-lH-isoquinoline-2- carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), CNTF, CNTF-Derivaten (z.B. Axokine), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881),
DA-Agonisten (z.B. Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin, Amphetamin, Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten mit Wirkungen auf das Herz-Kreislauf- und das Blutgefäß-System, verabreicht, wie z.B. ACE-Hemmer (z.B. Ramipril), Medikamente, die auf das Angiotensin-Renin-System wirken, Calcium-Antagonisten, Beta-Blocker etc.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit anti-entzündlich wirkenden Medikamenten verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten, die zur Krebstherapie und Krebsprävention eingesetzt werden, verabreicht.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
In zwei gleichzeitig erschienenen Artikeln in Nature (Nature 400, 261-264, 1999; Nature 400, 265-269, 1999) wurde separat von zwei Arbeitsgruppen ein hochspezifischer Rezeptor für das Melanin-Concentrating-Hormone (MCH) beschrieben. MCH übernimmt wichtige Funktionen bei der Steuerung der Nahrungsaufnahme. Verbindungen, die auf den MCH-Rezeptor wirken, besitzen daher eine anorektische Wirkung und sind zur Behandlung von Obesitas geeignet. Die Prüfung auf anorektische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurde daher wie folgt durchgeführt.
Funktionelle Messungen zur Ermittlung von IC50- Werten
Die Klonierung der cDNA für den humanen MCH-Rezeptor, Herstellung einer rekombinanten HEK293-Zellinie, welche den humanen MCH-Rezeptor exprimiert, sowie funktionelle Messungen mit der rekombinanten Zellinie erfolgten sinngemäß wie von Audinot et al. (J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001) beschrieben. Im Unterschied zur Literaturstelle wurde jedoch für die Konstruktion des Expressionsvektors das Plasmid pEAK8 der Fa. EDGE Biosystems (USA) verwendet. Als Wirt für die Transfektion diente eine transformierte HEK-Zellinie namens „PEAK Stable Cells" (ebenfalls von EDGE Biosystems). Die funktionellen Messungen des zellulären Calciumflusses nach Agonistenzugabe (MCH) in Gegenwart von erfindungsgemäßem Ligand erfolgten mit Hilfe des FLIPR-Gerätes der Fa. Molecular Devices (USA), unter Verwendung von Vorschriften des Geräteherstellers.
Prüfung auf biologische Aktivität Für die Beispielverbindungen 1, 2, 5 und 8 wurden unter den vorstehend genannten Bedingungen IC50- Werte in der Größenordnung von 0,01 bis 2 μM gemessen. Die Beispielverbindungen 3, 6 und 9 zeigten IC50-Werte von 2 bis 10 μM.
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele und Herstellungsmethoden dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Beispiele
Allgemeine Erläuterungen
a) Zeichenweise der Strukturformeln
In den Strukturformeln der gegebenen Beispiele sind zur Übersichtlichkeit nur Nicht- Wasserstoffatome dargestellt.
b) Salzformen Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Basen und können mit entsprechend starken Säuren Salze bilden. Insbesondere können die Verbindungen nach HPLC- chromatographischer Reinigung unter Verwendung eines Trifluoressigsäure enthaltenden Laufmittels als Hydrotrifluoracetate vorliegen. Diese können durch einfaches Behandeln einer Lösung der Salze z. B. mit Natriumcarbonatlösung in die gezeigten freien Basen überführt werden.
c) Einheiten der Charakterisierungsdaten
Die Einheit der angegebenen Molekulargewichte ist „g/mol". Beobachtete Peaks im Massenspektrum sind angegeben als ganzzahliger Quotient der molaren Molekülionmasse und der Ladung des Molekülions (m/z).
Abkürzungen
Wenn nicht anders angegeben, haben die Abkürzungen in den nachstehenden Beispielen folgende Bedeutung:
NaBH3CN = Natriumcyanoborhydrid DMF = N,N-Dimethylformamid
EDC = l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide
THF = Tetrahydrofuran
DMSO = Dimethylsulfoxid
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
HOAt = l-Hydroxy-7-azabenzotriazol
HC1 = Salzsäure
HPLC = Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
PyBOP = Benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophospat
CDI = Carbonyldiimidazol
Beispiel 1
(R)-N-(l-{4-[2-Oxo-3-(4-phenoxy-phenyl)-2,3-dihydro-imidazol-l-yl]-cyclohexyl}- pyrrolidin-3- yl)-acetamid
Figure imgf000044_0001
Methode A
Eine Mischung von l-(4-Oxo-cyclohexyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-l,3-dihydro-imidazol-2- on (348 mg), (R)-N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid (128 mg) und Dichlorethan (5 mL) wurde mit Natrium-triacetoxyborhydrid (295 mg) versetzt und für 48 Stunden gerührt. Es wurde Natronlauge (IM) zugesetzt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 460,58 (C27H32N4O3); MS (ESI): 461 ([M+H]+).
l-(4-Oxo-cyclohexyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-l,3-dihydro-imidazol-2-on Methode B
Eine Lösung von Carbonyldiimidazol (1,8 g) in DMF (30 mL) bei 0°C wurde mit einer Lösung von 4-Phenoxyanilin (2,0 g) in DMF (10 mL) versetzt. Nach 30 Minuten wurde (2,2-Diethoxy-ethyl)-(l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin (3,0 g) in DMF (10 mL) zugesetzt und die Mischung für 30 Minuten auf 80° C erwärmt. Es wurde Trifluoressigsäure (5 mL) zugesetzt und die Mischung für weitere 5 Stunden bei 80°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 348,41 (C21H20N2O3); MS (ESI): 349 ([M+H]+).
Analog wurden l-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-l,3-dihydro-imidazol- 2-on aus 4-Cyclopentyloxy-anilin, l-(6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-yl)-3-(4-oxo- cyclohexyl)-l,3-dihydro-imidazol-2-on aus 6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamin und l-(4- Butoxy-phenyl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-l,3-dihydro-imidazol-2-on aus 4-Butoxy-anilin erhalten.
(2,2-Diethoxy-ethyl)-(l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin Nach Methode A wurde l,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on (1,0 g) mit 2,2-Diefhoxy- ethylamin (0,85 g) umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 273,38 (C14H27NO4); MS (ESI): 274 ([M+H]+).
6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamin
Eine Mischung aus 5-Nitro-pyridin-2-ol (14,0 g), Bromcyclopentan (8,0 g), Kaliumcarbonat (14 g) und DMF (200 mL) wurde für 6 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Das erhaltene Produkt (2-Cyclopentyloxy-5-nitro-pyridin) wurde in Ethanol unter Verwendung von Palladium(II)-hydroxid als Katalysator hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 178,24 (C10H14N2O); MS (ESI): 179 (M+H+).
4-Cyclopentyloxy-anilin Eine Mischung von 4-Nitrophenol (63,7 g), Bromcyclopentan (68,2 g), Kaliumcarbonat (63,3 g) und DMF (300 mL) wurde für 24 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol unter Verwendung von Palladium(II)-hydroxid als Katalysator hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 177,25 (C11H15NO); MS (ESI): 178 (M+H+).
Beispiel 2
Trans-l-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-cyclohexyl]-l,3- dihydro- imidazol-2-one
Figure imgf000046_0001
Eine Mischung von trans-l-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-(4-hydroxy-cyclohexyi)-l,3- dihydro-imidazol-2-one (0,30 g), und DMF (10 mL) wurde mit Natriumhydrid (42 mg) versetzt und nach beendeter Gasentwicklung Dimethylaminoethylchlorid (94 mg) zugesetzt. Nach acht Stunden wurde die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 413,56 (C2 H35N3O3); MS (ESI): 414 ([M+H]+).
Trans-l-(4-Cyclopentyloxy-ρhenyl)-3-(4-hydroxy-cyclohexyl)-l,3-dihydro-imidazol-2-one Nach Methode B wurde trans-4-Aminocyclohexanol mit CDI und (4-Cyclopentyloxy- phenyl)-(2,2-diethoxy-ethyl)-amine umgesetzt. Das isolierte Rohprodukt wurde mit DMF (2 mL) und TFA (2 mL) versetzt und für 12 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 342,44 (C20H26N2O3); MS (ESI): 343 ([M+H]+). (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-(2,2-diethoxy-ethyl)-amine
Eine Suspension von 4-Cyclopentyloxy-anilin (8,86 g), Bromacetaldehyddiethylacetal (13 g), Kaliumcarbonat (13,8 g) und Dimethylformamid (100 mL) wurde für 6 Stunden auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Heptan/Ethylacetat 2:1) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 293,41 (Cι7H27NO3); MS (ESI): 294 ([M+H]+).
Nach Methode A wurden unter Verwendung der entsprechenden Ketone und Amine die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000047_0001
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Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000057_0001
worin bedeuten
Rl H, (C C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl,
(C3-C8)-Alkinyl, einen 3 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, S-(Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R3), CON(R4)(R5), Hydroxy, Hydroxy-(Cι-C4)-alkyl, COO(R6),
N(R7)CO(C C6)-Alkyl, N(R8)(R9) oder SO2CH3;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
K eine Gruppe der Formel -(CR10R11)Z-, worin eine oder mehrere
Gruppen -(CRlORll)- durch Z ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt, eine Bindung, G≡C, C=C;
Z O, CO, N(R59), S, SO, SO2;
RIO, Rll unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, wobei RIO und Rll in den z Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können; z 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R59 H, (Cι-C8)-Alkyl;
E 3-14 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit
0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional
Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN,
OCF3, Oxo, O-(d-C6)-Alkyl, O-(d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S- (Cι-Cö)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl,
O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-
Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, O-(C0-C8)- Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R12)(R13), SO2-CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CON(R14)(R15), N(R16)CO(R17), N(R18)SO2(R19), CO(R20) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R12, R13, R14, R15, R16, R18 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; oder R12 und R13, R14 und R15 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R17, R19, R20 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl;
X eine Bindung, eine Gruppe der Formel -(CR21R22)y-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR21R22)- durch Y ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt;
Y O, CO, N(R23), S, SO, SO2; R21, R22 unabhängig voneinander H, (d-C )-Alkyl, wobei R21 und R22 in den y Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
y 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R23 H, (d-C8)-Alkyl;
D, G CH oder N;
R2 OH, O-(d-C6)-Alkyl, O-(d-C4)-Aιkoxy-(d-C4)-alkyl, (d-C6)-
Alkyl;
n 0, 1, 2, 3, 4;
Q N(R24)(R25), einen 3 bis 8-gliedrigen Ring welcher 0 bis 3
Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (C0-C4)-Alkylen-N(R24)(R25),
F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)- Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(Cι-C )-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl oder SO2CH3;
R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, S, N(R33), CO,
SO2;
m 0, 1, 2, 3, 4, 5; R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, Aryl;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, -(CR34R35)0-R36, (d- C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO-
(Cι-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R36, CO(C(R37)(R38))qN(R39)(R40), CO(C(R41)(R42))sO(R43); oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10- gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(Cx-C8)-Alkyl, (d-Q Alkoxy- d-G -alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl, Oxo, CO(R44), CON(R45)(R46), Hydroxy,
COO(R47), N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R49)(R50) oder SO2CH3;
o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
q, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, OH, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl;
R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl;
R39 und R40, R45 und R46, R49 und R50 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; R36 OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, CON(R51)(R52),
N(R53)(R54), 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl,
(Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)- Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C0-C8)- Alkylen-aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R55)(R56), CO(d-C6)- Alkyl, COO(R57) und S(O)u (R58) enthalten kann;
u 0, 1, 2;
R51, 52 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0- C8)-Alkylen-aryl;
R53, R54 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl;
R55, R56 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
R57 H, (d-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl;
R58 (Cι-C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C8)-Alkyl,
O-(Cι-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,
worin bedeuten Rl (Cι-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (C0-
C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R3), CON(R4)(R5), Hydroxy, N(R7)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R8)(R9) oder SO2CH3;
R3, R4, R5, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
K eine Bindung, OCH2, CH2O, (C(R10)(R11))Z, C≡C;
z 1, 2, 3, 4;
RIO, Rll unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit
0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN,
OCF3, O-(C C6)-Alkyl, O-(C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, S-(d-C6)- Alkyl, (Ci-Q -Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R12)(R13), SO2-CH3, N(R16)CO(R17), N(R18)SO2(R19), CO(R20) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R12, R13, R16, R18 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Aιkyl;
R17, R19, R20 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, Aryl;
X eine Bindung, -CH2-CH2-; D, G entweder D ist N und G ist CH oder D ist CH und G ist N oder D und G sind gleichzeitig CH;
R2 OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C )-Alkoxy-(C C4)-alkyl, (d-C6)- Alkyl;
n 0, 1, 2;
Q N(R24)(R25), einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)- alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(Cι-C6)-
Alkyl oder SO2CH3;
R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl;
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO;
m 0, 1, 2, 3, 4;
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, Aryl;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, COC C8)- Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (C C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(C C6)-Alkyl oder N(R49)(R50);
o 0, 1, 2, 3, 4;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH,
CF3, Oxo, O-(C C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann;
R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
R55, R56 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl.
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2,
worin bedeuten:
Rl (d-C8)-Alkyl, (Cι-C )-Alkoxy-(C C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-oder bicyclischer Ring, welcher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R3), CON(R4)(R5), N(R7)CO(Cι-C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
R3, R4, R5, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; K eine Bindung, OCH2, CH2O, (C(R10)(R11))Z, G≡C;
z 1,2;
RIO, Rll unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
E besonders bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe
N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(Cι-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-
Alkenyl, N(R12)(R13), SO2-CH3, CO(R20) tragen kann;
R12, R13 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
R20 unabhängig voneinander H, (Cι-Cs)-Alkyl;
X eine Bindung;
D, G gleichzeitig CH;
R2 OH, O-(C C6)-Alkyl, O-(Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C C6)-
Alkyl; bevorzugt O-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl;
n 0 oder 1;
Q N(R24)(R25), einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (d-GO-Alkoxy- d-Q)- alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(C C6)- Alkyl oder SO2CH3; bevorzugt N(R24)(R25), F, Cl, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen- aryl, Oxo, CO(R26), N(R30)CO(d-C6)-Alkyl oder SO2CH3;
R26, R27, R28, R29, R30 (d-C6)-Alkyl;
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33);
m 0, 1, 3 oder 4;
R31, R32, R33 H;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, COd-C8)-
Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(C C6)-Alkyl oder N(R49)(R50); bevorzugt F, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), N(R48)CO(d-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50);
o 0, 1, 2, 3, 4;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, Oxo, O-(d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann; bevorzugt ein 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann;
R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
R55, R56 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 worin die Reste Rl und R2, der Index n und die Gruppen K, E, X, D=G, Q und A die folgenden Bedeutungen aufweisen
Rl H, (Cι-C8)-Alkyl, (C1-C )-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3-8 gliedriger monocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das
Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, (d-C6)-Alkyl, O- (d-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl;
K O, eine Bindung, C≡C, CO, OCH2, OCH2CH2,
E eine 5-6 gliedrige monocyclische bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional
Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, O-(d- C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (Cι-C6)-Alkyl tragen kann;
X eine Bindung, CH2CH2, CH2CH2CH2, OCH2CH2;
D=G CH=CH, CH=N, N=CH;
R2 OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl; n 0, 1, 2;
Q eine Gruppe der Formel N(R24)(R25), ein stickstoffhaltiger 4 bis 8- gliedriger Ring, der außer dem Stickstoffatom noch weitere 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit N(R24)(R25), F, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)- alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, oxo, CO(R26), N(R30)CO(C C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
R24, R25 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(C1-C )-alkyl, CO-(d-C8)-ATkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 oder 1 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (Cι-C6)-Alkyl, N(R48)CO(d-C6)- Alkyl oder N(R49)(R50);
R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
R49 und R50 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R26, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl.
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))ra -, in der ein Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33); m 0, 1, 2, 3;
R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, Aryl.
5. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
D und G jeweils CH bedeuten.
6. Verbindungen der Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33) bedeutet; wobei m 1, 2, 3, 4; bevorzugt 1, 3 oder 4 ist;
und R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H sind;
und
Q N(R24)(R25) bedeutet;
wobei
R24, R25 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, CO-(d- C8)-Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44),
CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bevorzugt F, (d-C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), N(R48)CO(C C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bedeuten;
o 0, 1, 2, 3, 4 ist;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, Oxo, O-(C C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl,
(Co-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bevorzugt ein 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Oxo, O-(Cι-C6)-Aιkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann; bedeutet;
R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl sind;
und
R55, R56 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl sind.
7. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), bedeutet; wobei m 0, 1, 2, 3, 4; bevorzugt 0 oder 1 ist;
und R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H sind;
wobei A ganz besonders bevorzugt eine Bindung oder N(R33) bedeutet;
und
Q einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C6)-Alkyl, O-(Cχ-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d- C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy,
Hydroxy-(Cι-C4)-alkyl, COO(R29), N(R30)CO(Cι-C6)-Alkyl oder SO2CH3; bevorzugt einen 5 bis 7-gliedrigen monocyclischen Ring, welcher ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (C C6)-Alkyl, (C1-C )-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl oder (C0-C2)- Alkylen-aryl bedeutet;
wobei
R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl; bevorzugt (Cι-C6)-Alkyl bedeuten.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass
A eine Gruppe der Formel -(C(R31)(R32))m-, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), CO; bevorzugt eine Gruppe der Formel
-(C(R31)(R32))m-, in der 1 Glied ersetzt sein kann durch ein Element aus der Gruppe O, N(R33), bedeutet; wobei m 0, 1, 2, 3, 4; bevorzugt 0 oder 1 ist;
und R31, R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cχ-C6)-Alkyl, Aryl; bevorzugt H sind;
wobei A ganz besonders bevorzugt eine Bindung oder N(R33) bedeutet;
und
Q einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 3
Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert ist mit N(R24)(R25) und zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C6)-Alkyl,
O-(C C8)-Alkyl, (d-C4)-Aιkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen- aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(Cι-C4)- alkyl, COO(R29), N(R30)CO(C C6)-Alkyl oder SO2CH3; bevorzugt einen 3 bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring welcher 0 bis 1 Heteroatom beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff,
Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert ist mit N(R24)(R25) und zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C6)-Alkyl, O-(C C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, Hydroxy-(C C4)-alkyl, COO(R29),
N(R30)CO(C C6)-Alkyl oder SO2CH3, bevorzugt F, (C C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen- Aryl, oxo, CO(R26), N(R30)CO(C1-C6)-Alkyl, oder SO2CH3, bedeutet;
wobei
R26, R27, R28, R29, R30 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl; bevorzugt (d-C6)-ATkyl bdeuten; und
R24, R25 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CH2)0-R36, CO-(C
C8)-Alkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, (d-C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44),
CON(R45)(R46), Hydroxy, N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bevorzugt F, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R44), N(R48)CO(Cι-C6)-Alkyl oder N(R49)(R50), bedeuten;
o 0, 1, 2, 3, 4 ist;
R36 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, O-(C0-C2)-Alkylen-aryl,
(Co-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bevorzugt ein 5-8 gliedriger monocyclischer Ring, der 0-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl und N(R55)(R56) enthalten kann, bedeutet;
R44, R45, R46, R48, R49, R50 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl sind;
und
R55, R56 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl sind. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, deren Gruppierung A-Q über ein Stickstoffatom mit dem Cyclohexylen-Ring verknüpft ist, umfassend die Schritte
a) Herstellung einer Verbindung der Formel II
Figure imgf000074_0001
b) Umsetzung der Verbindung der Formel II mit
Figure imgf000074_0002
unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung, wobei R = niederes Alkyl, bevorzugt Ethyl oder Methyl ist, zu einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000074_0003
c) Kupplung der Verbindung der Formel III mit Phosgen (oder einem bekannten Phosgenäquivalent z.B. Carbonyldiimidazol) und einem primären Amin der Formel
R1 N /E^ /NH2 K X 2 und anschließendes Entschützen der Acetale, wobei unter gleichzeitiger Cyclisierung eine Verbindung der Formel IV erhalten wird;
Figure imgf000074_0004
d) Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, deren Gruppierung A-Q über ein Stickstoffatom mit dem Cyclohexylen-Ring verknüpft ist
Figure imgf000075_0001
10. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.
11. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen oder mehrere anorektische Wirkstoffe.
12. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
13. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
14. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
15. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der des Typ II Diabetes.
16. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
17. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren.
18. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
19. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
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