WO2005070925A1 - Arylsubstituierte heterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Arylsubstituierte heterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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Gerhard Hessler
Petra Stahl
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Definitions

  • Aryl-substituted heterocycles processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
  • the invention relates to aryl-substituted heterocycles and their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
  • a series of compounds has been found that modulate the activity of MCH receptors.
  • the compounds are characterized by an antagonism of MCH1R.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I,
  • R1, R2 independently of one another H, (DC 8) -alkyl, - (CR13R14) 0 -R12, (-) - Alko y (C r C 4) alkyl, (C 3 -C 8) alkenyl, (C 3 -C 8) -alkynyl, CO- (dC 8) -alkyl, -CO- (CH 2) 0 -R12, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO (C (R 19) (R 20)) S O (R 21); or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, 0 to 4 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and Sulfur, where the heterocyclic ring system can additionally be substituted by F, Cl, Br, CF 3
  • q, s are independently 0, 1, 2, 3, 4;
  • R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 independently of one another are H, (-C ⁇ -alkyl;
  • R 17 and R 18, R 23 and R 24, R 27 and R 28 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur may include;
  • R12 is OH, OC-Q alkyl, CN, COO (R29), CON (R30) (R31), N (R32) (R33), 3-12 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring containing one or more heteroatoms from the group N, O and S may contain and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , oxo, O- (C !
  • R34, R35 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, Include oxygen and sulfur and may optionally be substituted with 1-2 oxo groups;
  • R 13, R 14 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, OH, (C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl;
  • R29, R30, R31 independently of one another are H, (-CC 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
  • R32, R33 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl or
  • R32 and R33 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur and optionally substituted with 1-2 oxo groups;
  • R 3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R4, R5 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl, OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R6, R7, R8, R9 independently of one another H, (-CC 8 ) -alkyl, or R6 and R7, R8 and R9 independently of one another optionally oxo;
  • n, m are independently 0, 1, 2;
  • A, B, D, G are independently N, C (R38);
  • R39, R40, R41, R42, R43, R45 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or R39 and R40, R41 and R42 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- (d- C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur may include;
  • R44, R46, R47 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
  • R48, R49 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
  • R 50 H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • Y is O, S, N (R53), CO, SO, SO 2;
  • R51, R52 independently of one another are H, (C 1 -C 4 ) -alkyl, where R51 and R52 in the y groups can each have the same or different meanings;
  • R 53 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • E 3-14 membered bivalent carbo- or heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms from the group N, O and S, optionally substituents from the group H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN , OCF 3, oxo, O- (dC 6) - alkyl, O- (dC 4) alkoxy- (dC 4) alkyl, S- (dC 6) alkyl, (C ⁇ -C6) alkyl, ( C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene -aryl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, S-aryl, N (R 54) (R 55),
  • R54, R55, R56, R57, R58, R60 independently of one another H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R54 and R55, R56 and R57 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- (d- C 6 ) -Alkyl, oxygen and sulfur may include;
  • R59, R61, R62 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
  • Z is O, S, N (R65), CO, SO, SO 2;
  • R63, R64 independently of one another are H, (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, where R 63 and R 64 in the z groups can each have the same or different meanings;
  • R65 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • Rll is H, (DC 8) alkyl, (dC 4) alkoxy- (C ⁇ -C4) alkyl, (C 3 -C 8) -alkenyl, (C 3 -C 8) - alkynyl, a 3 to 10 -linked mono-, bi- or spiro-cyclic ring, which may include 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system may additionally be substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN (dC 6) -alkyl, O- (dC 8) -alkyl, (dC 4) alkoxy- (dC 4) alkyl, (C 0 -C 8) -alkylene-aryl, oxo, CO (R66), CON (R67) (R68), hydroxy, hydroxy- (CC 4) -alkyl, COO (R69), N (R70) CO (C 1 -C 6) -
  • R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or R67 and R68, R71 and R72 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- (d- C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur may include; or
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, enantiomerically enriched mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • alkyl, alkenyl and alkynyl radicals are part of another group, for example part of an alkoxy group (such as (C 1 -C) -alkoxy- (C 1 -C -alkyl)).
  • Suitable halogens are fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine, more preferably fluorine.
  • alkyl groups are: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl.
  • n-isomers of these radicals and branched isomers such as isopropyl, isobutyl, isopentyl, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl, 3,3-dimethylbutyl, etc. are included.
  • alkyl also includes alkyl radicals which are unsubstituted or optionally substituted by one or more further radicals, for example 1, 2, 3 or 4 identical or different radicals, such as aryl, heteroaryl, alkoxy or halogen.
  • the additional substituents can occur in any position of the alkyl radical.
  • cycloalkyl is to be understood as meaning cycloalkyl and cycloalkylalkyl- (alkyl which is in turn substituted by cycloalkyl, for example cyclopropylmethyl), where cycloalkyl has at least 3 carbon atoms.
  • cycloalkyl radicals are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and cyclodecyl.
  • it may also be polycyclic ring systems, such as decalinyl, norbornanyl, bornanyl or adamantanyl.
  • the cycloalkyl radicals may be unsubstituted or optionally substituted by one or more further radicals, as exemplified above for the alkyl radicals.
  • alkenyl and alkynyl groups are: vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), 2-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-methyl-2-butenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (Propargyl), 1-butynyl, 2-butynyl or 3-butynyl.
  • cycloalkenyl is understood as meaning cycloalkenyl radicals and cycloalkenyl-alkyl radicals (alkyl which is substituted by cycloalkenyl) which contain at least three carbon atoms.
  • examples of cycloalkenyl are: cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • the alkenyl radicals and cycloalkenyl radicals can have one to three conjugated or nonconjugated double bonds (ie also alk-dienyl and alk-trienyl radicals), preferably a double bond in a straight or branched chain.
  • alkenyl and alkynyl radicals may be unsubstituted or optionally substituted by one or more further radicals, as exemplified above for the alkyl radicals.
  • Aryl in the present invention refers to radicals derived from monocyclic or bicyclic aromatics which contain no ring heteroatoms. Unless they are monocyclic systems, in the designation aryl for the second ring also the saturated form (perhydroform) or the partially unsaturated form (for example, the dihydroform or tetrahydroform), if the respective forms are known and stable, possible.
  • aryl in the present invention also includes, for example, bicyclic groups in which both rings are aromatic as well as bicyclic groups in which only one ring is aromatic.
  • aryl examples include: phenyl, naphthyl, indanyl, 1,2-dihydronaphthenyl, 1,4-dihydro-naphthenyl, indenyl or 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl.
  • Aryl is particularly preferably phenyl or naphthyl.
  • aryl is thus understood to mean in particular a phenyl or naphthyl group.
  • heteroaryl radicals are meant radicals derived from monocyclic or bicyclic aromatics containing ring heteroatoms, preferably N, O or S.
  • the heteroaryl radicals are those listed with respect to the aryl radicals.
  • aryl and heteroaryl radicals may be unsubstituted or substituted by one or more further radicals.
  • Suitable further radicals are listed by way of example above in the alkyl radicals.
  • the compounds of formula I may contain one or more asymmetric centers.
  • the compounds of formula I may be used in the form of their racemates, enantiomerically enriched mixtures, pure enantiomers, diastereomers and diastereomeric
  • the present invention includes all of these isomeric forms of Compounds of the formula I. These isomeric forms, although sometimes not expressis verbis described, can be obtained by known methods.
  • Mono-, bi- or spiro-cyclic rings can be saturated, partially saturated or unsaturated and also bridged.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid,
  • Hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acids and organic acids e.g. Acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic,
  • Trifluoromethanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic, tartaric and trifluoroacetic acid is used in a particularly preferred manner.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth salts (such as magnesium and potassium salts)
  • Diethanolamine, lysine or ethylenediamine Diethanolamine, lysine or ethylenediamine.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of Formula I of the invention, for example, an ester capable of (directly or indirectly), when administered to a mammal, such as a human Formula I or to form an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also be present in different polymorphic forms, for. B. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • radicals or substituents can occur several times in the compounds of the formula I, they may all independently of one another have the meanings indicated and be identical or different.
  • R1 are independently H, (C ⁇ -C8) alkyl, represent - (CR13R14) 0 -R12, (C ⁇ -C4) - alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -alkynyl, CO- (C 1 -C 8 ) -alkyl, -CO- (CH 2 ) 0 -R 12, CO (C ( R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) O S (R21); or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4 to 10 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, 0 to 4 additional heteroatoms selected from the group Oxygen, nitrogen and sulfur, where the
  • R 12 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CN, COO (R 29), CON (R 30) (R 31), N (R 32) (R 33), 3-12 membered mono-, bi- or spirocyclic ring, which may contain one or more heteroatoms from the group N, O and S and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , Oxo, O- (dC 6) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy- (C 1 -C 4) alkyl, S- (dC 6) - alkyl, (dC 6) alkyl, (C 2 -C 6) Alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene
  • R6, R7, R8, R9 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • the present invention relates to compounds of the formula I,
  • R 1, R 2 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (CR 13 R 14) 0 -R 12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, CO - (dC-C8) -alkyl, -CO- (CH 2) 0 -R12, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) O S (R21); or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, 0 to 2 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and Sulfur, the heterocyclic ring system may additionally be substituted by F, Cl, CF 3 ,
  • q 1, 2, 3 preferably 1 or 2;
  • s 0, 1, 2, 3, 4 preferably 0, 1, 2, 3; particularly preferably 0, 1, 2;
  • R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 independently of one another H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; or
  • R 17 and R 18, R 23 and R 24, R 27 and R 28 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur may include; preferably, the ring is pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperazine, morpholine;
  • R12 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CN, COO (R29), CON (R30) (R31), 3-12 membered mono-, bi- or spirocyclic ring containing one or more heteroatoms from the group N, O and S may contain and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, OH, CF 3 , CN, oxo, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, (Ct-C 4 ) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkylene-aryl, (C 1 -C 8 ) -alkylene-arylN (R34) (R35), CO ( dC 6 ) alkyl, COO (R36), S (O) u (R37); preferably OH,
  • R34, R35 independently of one another are H, (-CC) -alkyl; or R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5-6 membered ring containing in addition to the nitrogen atom 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- (C 1 -C 6 ) alkyl, oxygen and sulfur and optionally substituted with 1-2 oxo groups;
  • R 13, R 14 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, OH, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl;
  • R29, R30, R31 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R 3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; preferably H;
  • R4, R5 independently of one another H, (dC 6) ⁇ alkyl, OH, O- (C 1 -C 6) alkyl, O ⁇ CO (dC 6) -alkyl, S- (C ⁇ -C6) alkyl ; preferably each independently H, (dC 6) - O- (dC 6) -alkyl, O-CO (C 1 -C 6) -alkyl alkyl, OH; particularly preferably independently of one another H, OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl; most preferably H;
  • n 1 or 2; preferably 1;
  • A, B, D, G are independently N, C (R38); or groups A and B or D and G are each C (R38) and together form an ortho-phenylene unit to give a total of a 1,4-bis-substituted naphthalene system; preferably, A, B, G and D are independently N, C (R38); particularly preferred are D and GC (R38) and either A or BN, the other group being B or AC (R38); most preferred are BN, C (R38); and A, D, GC (R38); especially preferred are A, B, D, GC (R38);
  • R 38 is H, F, Cl, Br, CF 3 , CN, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 1 -C 4 ) alkyl, S- (dC 6 ) alkyl, (CC 6) alkyl, (C 0 -C 8) -alkylene-aryl, O- (C 0 ⁇ C 8) -alkylene- aryl, N (R39) (R40), SO 2 -CH 3 , CON (R41) (R42), N (R43) CO (R44), CO (R47), - (CR48R49) X -O (R50); preferably H, F, Cl, Br, CF 3, CN, O- (Ci-C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkyl, SO 2 - CH 3, CON (R41) (R42), N (R43) CO (R44), CO (R47),
  • R39, R40, R41, R42, R43 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
  • R39 and R40, R41 and R42 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- (d- C 6 ) - may include alkyl, oxygen and sulfur;
  • R44, R47 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; preferably independently of one another H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; R48, R49 H;
  • R 50 is H, (CC 6 ) -alkyl
  • Het five-membered aromatic heterocycle preferably A 'Y 1 Y'
  • a ' is O, S, NR73, X ⁇ Y' and Z 'independently of one another denote CR74 or N, and R73, R74 independently of one another denote H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
  • Het is particularly preferably selected from the group consisting of oxadiazoles, thiadiazoles, thiazoles, oxazoles, triazoles, thiophenes, furans and pyrroles;
  • Het is particularly preferably selected from oxadiazoles, thiadiazoles, thiazoles and oxazoles;
  • X is a bond, a group of the formula - (CR51R52) y -, in which one or more groups - (CR51R52) - may be replaced by Y to give a chemically reasonable residue
  • R53 is H, (C 1 -C 5) -alkyl
  • R75, R76, R77, R78, R79 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R59, R61, R62 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; preferably independently of one another H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
  • v 1, 2, 3, 4 preferably 1, 2, 3; more preferably 1.2;
  • R80, R81, R82, R83, R84 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
  • RII is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -alkynyl, a 3 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system may additionally be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, (C 0 -C 8) - alkylene-aryl, oxo, CO
  • R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or R67 and R68, R71 and R72 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- (d-) C 6 ) alkyl, may include oxygen and sulfur; or
  • radicals R 1, R 2, R 11, R 38 and groups X, E, K have the following meanings:
  • R1, R2 independently of one another H, (CC 8) -alkyl, - (CR13R14) 0 -R12, (dC 4) - alkoxy (dC 4) alkyl, or Rl and R2 form together with the nitrogen atom to which they are bonded, a 4 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain, in addition to the nitrogen atom 0 to 2 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring system may additionally be substituted with (dC 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R22), CON (R23) (
  • R22, R23, R24, R27, R28 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; or
  • R23 and R24, R27 and R28 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- (d- C 6 ) -Alkyl, oxygen and sulfur may include;
  • R 12 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CN, 3-12 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring, which may contain 1 to 3 heteroatoms from the group consisting of N, O and S, and the 3-12 membered ring further substituents such as F, OH, CF 3 , CN, Oxo, (CC 6 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, N (R34) (R35), COO (R36), CO (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R34, R35 independently of one another are H, (C 1 -C) -alkyl
  • R 36 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R13, R14 independently of one another H, (C 1 -C 8) alkyl, hydroxy (CC 4) -alkyl, OH, (dC 4) alkoxy- (dC 4) alkyl;
  • R38 H, F, Cl, Br, CF 3, CN, (CC 6) alkyl
  • R75, R76, R77 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R 53 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R65 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • KO a bond, CH 2 O, CH 2, OCH 2, S, SO 2, N (R80), N (R81) CO, CON (R82), (C (R83) (R84)) v, CO, C ⁇ C, SCH 2 , SO 2 CH 2 ; preferably O, a bond, CH 2 O, CH 2 , OCH 2 , N (R 80), C ⁇ C;
  • R80, R81, R82, R83, R84 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
  • R 1 is (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy (CC 4 ) alkyl, a 3 to 10 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may include 0 to 4 heteroatoms from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, where the ring system may additionally be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, oxo, CO ( R66), hydroxy, N (R70) CO (dC 6) - alkyl, or SO 2 CH 3;
  • R66, R70 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • A, B, D, G independently of one another denote N or C (R38) and the total number of nitrogen atoms in this ring is 0-2, preferably 0 or 1, in which case the total number of nitrogen atoms is 1, more preferably A or BN and very particularly preferably BN means.
  • Particular preference is given to compounds of the formula I in which
  • A, B, D, G independently of one another denote N or C (R38) and the total number of nitrogen atoms in this ring is 0-2, preferably 0 or 1, in which case the total number of nitrogen atoms is 1, more preferably A or BN and very particularly preferably BN means.
  • n 1 or 2.
  • the radical R38 has the meanings given above.
  • Het is selected from the group consisting of oxadiazoles, thiadiazoles, thiazoles, oxazoles, triazoles, thiophenes, furans and pyrroles; Het is particularly preferably selected from oxadiazoles, thiadiazoles, thiazoles and oxazoles.
  • the further radicals can have the abovementioned meanings in the abovementioned preferred embodiments.
  • the present application relates to compounds of the formula IA
  • a ' is O, S, X' and Y 'independently of one another denote CR74 or N, and R74 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
  • A, B are CH or CF, wherein in the case of CF only one of the two groups A or B is CF and the other group is CH;
  • R1, R2 independently of one another H, (DC 8) alkyl, ⁇ (CR13R14) 0 -R12, (dC 4) - alkoxy (dC 4) alkyl, (C 3 -C 8) -alkenyl, (C 3 - C8) -alkynyl, CO- (CC 8) -alkyl, -CO- (CH 2) 0 -R12, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO (C (R19 ) (R20)) S O (R21); or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, 0 to 4 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen and sulfur, where the heterocyclic ring system may additionally be substituted by F, Cl, Br, CF 3, NO 2, CN, (C
  • q, s are independently 0, 1, 2, 3, 4;
  • R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R 17 and R 18, R 23 and R 24, R 27 and R 28 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- d-C 6 ) - may include alkyl, oxygen and sulfur; R12 OH, O- (dC 6) -alkyl, CN, COO (R29), CON (R30) (R31), N (R32) (R33), 3- 12 membered mono-, bi- or spirocyclic ring which or more heteroatoms from the group N, O and S may contain and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , oxo, O- (C ⁇ -C 6) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy- (C 1 -C 4) alkyl, S
  • R34, R35 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5-6 membered ring, which in addition to the nitrogen atom 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- (C 1 -C 6 ) alkyl, oxygen and sulfur and optionally substituted with 1-2 oxo groups;
  • R 13, R 14 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, hydroxy (C 1 -C 6 ) -alkyl, OH, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl;
  • R29, R30, R31 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
  • R32, R33 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl or
  • R32 and R33 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5-6 membered ring, which in addition to the nitrogen atom 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- (dC 6 ) alkyl, oxygen and sulfur and optionally substituted with 1-2 oxo groups;
  • X is a bond, a group of the formula - (CR51R52) y -, in which one or more groups - (CR51R52) - may be replaced by Y to give a chemically reasonable residue
  • Y is O, S, N (R53), CO, SO, SO 2; particularly preferably O, S, N (R53), CO; most preferably O, N (R53);
  • R51, R52 independently of one another are H, (C 1 -C 4 ) -alkyl, where R51 and R52 in the y groups can each have the same or different meanings;
  • R 53 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • E 3-14 membered bivalent carbo- or heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms from the group N, O and S, optionally substituents from the group H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN , OCF 3, oxo, O- (C ⁇ -C6) - alkyl, O- dC dC ⁇ alkoxy ⁇ alkyl, S- (dC 6) alkyl, (C ⁇ -C6) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl , O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, S-aryl, N (R54) (R55), SO 2
  • R54, R55, R56, R57, R58, R60 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
  • R54 and R55, R56 and R57 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- (d- C 6 ) -Alkyl, oxygen and sulfur may include; R59, R61, R62 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
  • Z is O, S, N (R65), CO, SO, SO 2;
  • R63, R64 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, where R 63 and R 64 in the z groups can each have the same or different meanings;
  • z is 1, 2, 3, 4, 5, 6, preferably 2, 3, 4, 5, 6;
  • R65 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R 1 H (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) Alkynyl, a 3 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system may additionally be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 - C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R66), CON (R 67) (R 68
  • R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or R67 and R68, R71 and R72 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group NH, N- (d- C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur may include; or
  • R is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, and R 1 and R 2 have the meanings given above;
  • Rl, R2, Rl 1 and X, E and K have the meanings given above.
  • Rl, R2, Rl 1 and X, E and K have the meanings given above.
  • This invention further relates to the use of compounds of formula I and their pharmaceutical compositions as MCH receptor ligands.
  • the MCH receptor ligands according to the invention are particularly suitable as modulators of the activity of the MCH1R.
  • MCH antagonists may favorably affect centrally-related disorders such as depression (Borowsky, B. et al., Nature Medicine 2002, 8, 825-30; review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003 , 7, 495-511).
  • Diabetes mellitus especially type 2 diabetes, including the prevention of associated sequelae. Special aspects are: - hyperglycemia, - improvement of insulin resistance, - improvement of glucose tolerance, - protection of pancreatic ß-cells - prevention of macro- and microvascular diseases
  • dyslipidemias and their consequences e.g. Atherosclerosis, coronary heart disease, cerebrovascular diseases etc, especially those (but not limited to) characterized by one or more of the following factors: high plasma triglyceride high postprandial plasma triglyceride concentrations low HDL cholesterol concentration
  • Various other conditions that may be associated with the metabolic syndrome such as: - Thrombosis, stages of hypercoagulability and thrombosis (arterial and venous) - High blood pressure - Heart failure, such as (but not limited to) in the condition of myocardial infarction, hypertensive Heart disease or cardiomyopathy 5.
  • Psychiatric indications such as - Depression - Anxiety - Disorders of the circadian rhythm - Affective Disorders - Schizophrenia - Addictions
  • the daily dose is in the range of 0.001 mg to 100 mg, preferably 0.3 mg to 100 mg (typically from 0.01 mg to 50 mg, preferably 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, for example 0.1 -10 mg / kg / day, preferably 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.001 mg to 1.0 mg / kg, preferably 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may conveniently be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • from 1mg to 100mg for oral injections, and orally administrable dosage unit formulations, such as tablets or capsules, may contain, for example, from 0.05 to 1000mg, typically from 0.5 to 600mg another embodiment of 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the abovementioned weights are based on the weight of the free compound on which the salt is based.
  • the compounds according to formula (I) may themselves be used as compound, but they are preferably present with a tolerable carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible, in the sense that it is compatible with the other components of the Composition is compatible and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may also be present, including further compounds according to formula (I).
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the ingredients are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is of the type and severity of the treatment to be treated State and on the nature of the particular compound used according to formula (I) is dependent.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention.
  • Suitable pharmaceutical preparations for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula (I); as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product, if required, shaped.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Pressed tablets may be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, and / or one or more surface active / dispersing agents in a suitable machine.
  • Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula (I) having a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula (I) which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1% to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula (I) with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Carriers may include petrolatum, lanolin, polyethylene glycols, alcohols, and combinations of two or more of these substances.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may exist as single patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on lipid metabolism, in particular they are suitable for weight loss and after weight reduction for obtaining a reduced weight in mammals and as anorectic agents.
  • the compounds are characterized by their low toxicity and their low side effects.
  • the compounds can be used alone or in combination with other weight-reducing or anorectic agents.
  • Such other anorectic agents are mentioned, for example in the Red List, Chapter 01 under weight loss / appetite suppressants and may also contain such agents that increase the energy expenditure of the organism and thus lead to a weight loss or even those that affect the overall metabolism of the organism, That an increased calorie intake does not lead to an increase in fat deposits and a normal calorie intake to a reduction in fat deposits of the organism.
  • the compounds are suitable for. Prophylaxis and in particular for the treatment of overweight or obesity.
  • the compounds are furthermore suitable for the prophylaxis and in particular for the treatment of type II diabetes, atherosclerosis and for the normalization of lipid metabolism and for the treatment of hypertension. Combinations with other medicines
  • Combination with one or more other pharmacologically active substances are administered, for example, have beneficial effects on metabolic disorders or diseases often associated with it.
  • Such medicines are, for example, 1. anti-hypertensive drugs, antidiabetic drugs, 2. drugs for the treatment of dyslipidemia, 3. anti-atherosclerotic drugs, 4. anti-adiposity, 5. anti-inflammatory agents 6. drugs for the treatment of malignant tumors 7. antithrombotic agents 8. active ingredients for treatment of hypertension 9.
  • the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation.
  • Suitable antidiabetics include all insulins and insulin derivatives such as Lantus® or HMR 1964 or Apidra ®, and other fast-acting insulins (see US 6,221,633), amylin, GLP-1 and GLP-2 derivatives as described in WO 01 Or 04146 or also such as those disclosed in WO 98/08871 by Novo Nordisk A / S, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon receptor antagonists, GLP-1 agonists, DPP-IV inhibitors, potassium channel openers, e.g.
  • HMGCoA reductase inhibitors cholesterol transport / cholesterol uptake inhibitors, bile acid reabsorption inhibitors or microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors, compounds that reduce food-borne intake and / or food intake, PPAR and RXR agonists, and drugs based on act the ATP-dependent potassium channel of beta cells.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • the present compounds are administered in combination with insulin.
  • the compounds of the formula I are used in combination with substances which influence hepatic glucose production administered, such as glycogen phosphorylase inhibitors (see: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188)
  • substances which influence hepatic glucose production administered such as glycogen phosphorylase inhibitors (see: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188)
  • the compounds of formula I are used in combination with a sulphonylurea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • a sulphonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compounds of formula I are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, administered.
  • the compounds of formula I are used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, especially 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a DPPIV inhibitor, as described, for example, in WO98 / 19998, WO99 / 61431, WO99 / 67278, WO99 / 67279, WO01 / 72290, WO 02/38541, WO03 / 040174, in particular P 93/01 (1-cyclopentyl-3-methyl-1-oxo-2-pentanammonium chloride), P-31/98, LAF 237 (1- [2- [3-hydroxyadamant-1-ylanyodno) acetyl] pyrrolidine 2- (S) -carbonitrile), TSO21 ((2S, 4S) -4-fluoro-1 - [[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) amino] acetyl] -pyrrolidine-2-carbonitrile monobenzene sulfonate).
  • the compounds of formula I are administered in combination with a DPPIV inhibitor, as described, for
  • the compounds of formula I are administered in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose, administered.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose
  • the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as lovastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, ivastatin, itavastatin, atorvastatin or rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as lovastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, ivastatin, itavastatin, atorvastatin or rosuvastatin.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a bile acid resorption inhibitor (see, for example, US 6,245,744, US 6,221,897, US 6,277,831, EP 0 683 773, EP 0 683 774).
  • a bile acid resorption inhibitor see, for example, US 6,245,744, US 6,221,897, US 6,277,831, EP 0 683 773, EP 0 683 774.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as cholestyramine or colesevelam.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, as described, for example, in WO 0250027, or ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an LDL receptor inducible (see, e.g., U.S. 6,342,512).
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents (see, for example, carob / Caromax ® (Zunft HJ; et al, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct). 18 (5), 230-6));
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main) administered.
  • the combination with Caroma can be effected in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a PPAR alpha agonist.
  • the compounds of formula I are used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, gemfibrozil, clofibrate or bezafibrate.
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, gemfibrozil, clofibrate or bezafibrate.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with nicotinic acid or niacin.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a CETP inhibitor, for example CP-529, 414 (torcetrapib). In one embodiment of the invention, the compounds of formula I are administered in combination with an ACAT inhibitor
  • the compounds of formula I are used in combination with an MTP inhibitor, e.g. Implitapide, administered.
  • an MTP inhibitor e.g. Implitapide
  • the compounds of formula I are administered in combination with an antioxidant.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipoprotein lipase inhibitor.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an ATP citrate lyase inhibitor.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist.
  • the compounds of formula I are used in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat, administered.
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine. In another embodiment, the other active ingredient is rimonabant.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “cocaine-amphetamine-regulated transcriptinfluenza fl iggersin metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormones and Metabolism Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists eg naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4- [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide; hydrochloride (CGP 71683A)), MC4 agonists (eg 1-amino-l, 2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,
  • Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity.
  • Drugs of the Future (2001) , 26 (9), 873-881) DA agonists (eg, bromocriptine, doprexine), lipase / amylase inhibitors (eg, WO 00/40569), PPAR modulators (eg, WO 00/78312), RXR modulators, or TR- ⁇ agonists.
  • DA agonists eg, bromocriptine, doprexine
  • lipase / amylase inhibitors eg, WO 00/40569
  • PPAR modulators eg, WO 00/78312
  • RXR modulators or TR- ⁇ agonists.
  • the further active ingredient is leptin.
  • the other active ingredient is dexamphetamine, amphetamine, mazindol or phentermine.
  • the compounds of formula I are administered in combination with drugs having effects on the cardiovascular and blood vessel systems, e.g. ACE inhibitors (e.g., ramipril), drugs acting on the angiotensin-renin system, calcium antagonists, beta-blockers, etc.
  • drugs having effects on the cardiovascular and blood vessel systems e.g. ACE inhibitors (e.g., ramipril), drugs acting on the angiotensin-renin system, calcium antagonists, beta-blockers, etc.
  • the compounds of formula I are administered in combination with anti-inflammatory drugs.
  • the compounds of formula I are administered in combination with medicaments used for cancer therapy and cancer prevention.
  • MCH melanin-concentrating hormone
  • the host used for the transfection was a transformed HEK cell line named "PEAK Stahle Cells” (likewise from EDGE Biosystems)
  • the functional measurements of the cellular calcium flux after addition of agonist (MCH) in the presence of ligand according to the invention were carried out with the aid of the FLIPR device of the company. Molecular Devices (USA), using device manufacturer's instructions.
  • Example Compounds 33, 96 and 97 For Example Compounds 33, 96 and 97, IC 50 values on the order of 0.01 to 10 ⁇ M were measured under the above conditions.
  • the compounds according to the invention are bases and can form salts with correspondingly strong acids.
  • the compounds can be purified by HPLC chromatography using a trifluoroacetic acid-containing
  • EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • PyBOP benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate
  • the reaction was heated to 70 ° C for 4 h. Then, the reaction solution was added with ethyl acetate and water, and the aqueous phase was acidified with 2N HCl solution. The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. Then, the combined organic phases were washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. This gave the product with the molecular weight 234.17 (C13H18N2O2); MS (ESI): 235.10 (M + H +).
  • reaction solution was added with ethyl acetate and water. Thereafter, the organic phase was washed twice with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte arylsubstituierte Heterozyklen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. Es werden Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, deren N-Oxide, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen bewirken z.B. eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren und sind z.B. zur Prävention und Behandlung von Obesitas und Diabetes geeignet.

Description

Arylsubstituierte Heterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft arylsubstituierte Heterozyklen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Es sind bereits den hier beschriebenen Heterozyklen in ihrer Gesamtstruktur ähnliche Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung im Stand der Technik beschrieben. So beschreibt z. B. WO03/097047 arylsubstituierte Oxadiazole zur Behandlung der Obesitas und des Diabetes.
Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung zur Behandlung der Obesitas sind im Stand der Technik beschrieben (Beispiele: WO2001021577, WO2003035624, WO2002089729, WO2002006245, WO2002002744, WO2002057233, WO2003045313, WO2003097047, WO2002010146, WO 2003087044).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren bewirken und die zur Prävention und Behandlung von Obesitas und Diabetes geeignet sind. Überraschenderweise wurde eine Serie von Verbindungen gefunden, die die Aktivität von MCH-Rezeptoren modulieren. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen durch einen Antagonismus des MCH1R aus.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000002_0001
worin bedeuten R1, R2 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CR13R14)0-R12, ( - )- Alko y-(CrC4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO-(d-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))SO(R21); oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl,
Figure imgf000003_0001
Hydroxy-C -GO-Alkyl, (Co-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), Hydroxy, COO(R25), N(R26)CO(C1-C6)-Alkyl, N(R27)(R28) oder SO2CH3;
o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
q, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 unabhängig voneinander H, ( -C^-Alkyl;
R17 und R18, R23 und R24, R27 und R28 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(Cι- C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R12 OH, O-C -Q -Alkyl, CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), 3- 12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(C!-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(Cι- )- Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkinyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), CO(C1-C6)-Alkyl, COO(R36) und S(O)u(R37) enthalten kann;
u 0, 1, 2;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoff atom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(Ci-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R37 H, (C1-C8)-Alkyl;
R13, R14 unabhängig voneinander H, (Ci-C8)-Alkyl, Hydroxy-(Cι-C4)-alkyl, OH, (d-C^-Alkoxy-Cd-C^-alkyl;
R29, R30, R31 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl;
R32, R33 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl oder
R32 und R33 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R3 H, (d-C6)-Alkyl; R4, R5 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO(Cι- C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl;
R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, oder R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo;
n, m unabhängig voneinander 0, 1, 2;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R38);
R38 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, O-(d-C4)- Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3- C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, O-(C0-C8)- Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R39)(R40), SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), N(R45)SO2(R46), CO(R47), - (CR48R49)X-O(R50);
R39, R40, R41, R42, R43, R45 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; oder R39 und R40, R41 und R42 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(d- C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R44, R46, R47 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl; R48, R49 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R50 H, (Cι-C6)-Alkyl;
x 1, 2, 3, 4;
Het fünfgliedriger aromatischer Heterocyclus
X eine Bindung, eine Gruppe der Formel ~(CR51R52)y-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR51R52)- durch Y ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt, C=C, C≡C;
Y O, S, N(R53), CO, SO, SO2;
R51, R52 unabhängig voneinander H, (d-C4)-Alkyl, wobei R51 und R52 in den y Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
y 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R53 H, (d-C8)-Alkyl;
E 3-14 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(d-C6)- Alkyl, O-(d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R54)(R55), SO2-CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)SO2(R61), CO(R62) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R54, R55, R56, R57, R58, R60 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R54 und R55, R56 und R57 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(d- C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R59, R61, R62 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Aryl;
K eine Bindung, eine Gruppe der Formel -(CR63R64)Z-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR63R64)- durch Z ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt, C≡C, C=C;
Z O, S, N(R65), CO, SO, SO2;
R63, R64 unabhängig voneinander H, (d-C^-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, wobei R63 und R64 in den z Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
z 1, 2, 3, 4, 5, 6; bevorzugt 2, 3, 4, 5, 6;
R65 H, (Cι-C8)-Alkyl;
Rll H, (d-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d- C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), Hydroxy, Hydroxy-(C C4)-alkyl, COO(R69), N(R70)CO(C1-C6)- Alkyl, N(R71)(R72) oder SO2CH3;
R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl; oder R67 und R68, R71 und R72 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(d- C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder
deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, enantiomerenangereicherten Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82, R83 und R84 können sowohl geradkettig, verzweigt oder optional halogeniert sein.
In einer weiteren Ausführungsform können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rl l, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82, R83 und R84 sowohl geradkettig, verzweigt und/oder optional substituiert sein mit Substituenten wie Aryl, Heteroaryl, Alkoxy oder Halogen. Dies trifft auch zu, sofern die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste Teil einer anderen Gruppe sind, zum Beispiel Teil einer Alkoxygruppe (wie (C1-C )-Alkoxy-(C1-C -alkyl)). Geeignete Halogene sind Fluor, Chlor, Brom und Iod, bevorzugt Fluor, Chlor und Brom, besonders bevorzugt Fluor.
Beispiele für Alkylgruppen sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Dabei sind sowohl die n-Isomere dieser Reste als auch verzweigte Isomere wie Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl, 3,3-Dimethylbutyl usw. mit umfasst. Sofern nicht anders beschrieben, beinhaltet der Begriff Alkyl darüber hinaus auch Alkylreste, die unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sind, beispielsweise 1, 2, 3 oder 4 identische oder unterschiedliche Reste, wie Aryl, Heteroaryl, Alkoxy oder Halogen. Dabei können die zusätzlichen Substituenten in jeder beliebigen Position des Alkylrestes auftreten.
Unter Cycloalkyl ist im Sinne der vorliegenden Anmeldung Cycloalkyl sowie Cycloalkyl- alkyl- (Alkyl, das wiederum mit Cycloalkyl substituiert ist, z.B. Cyclopropylmethyl) zu verstehen, wobei Cycloalkyl mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für Cycloalkylreste sind: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl. Gegebenenfalls kann es sich auch um polycyclische Ringsysteme handeln, wie Decalinyl, Norbornanyl, Bornanyl oder Adamantanyl. Die Cycloalkylreste können unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein, wie vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.
Beispiele für Alkenyl- und Alkinylgruppen sind: Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl), 2- Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl (Propargyl), 1-Butinyl, 2-Butinyl oder 3-Butinyl.
Unter Cycloalkenyl sind im Sinne der vorliegenden Anmeldung Cycloalkenylreste sowie Cycloalkenyl-Alkylreste (Alkyl, das mit Cycloalkenyl substituiert ist) zu verstehen, die mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für Cycloalkenyl sind: Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl. Die Alkenylreste und Cycloalkenylreste können ein bis drei konjugierte oder nicht konjugierte Doppelbindungen (also auch Alk-dienyl- sowie Alk-trienylreste), vorzugsweise eine Doppelbindung in einer geraden oder verzweigten Kette aufweisen. Für Alkinylreste gilt das gleiche für die Dreifachbindungen. Die Alkenyl- und Alkinylreste können unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein, wie vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.
Als Aryl werden in der vorliegenden Erfindung Reste bezeichnet, die von monocyclischen oder bicyclischen Aromaten abgeleitet sind, die keine Ringheteroatome enthalten. Sofern es sich nicht um monocyclische Systeme handelt, ist bei der Bezeichnung Aryl für den zweiten Ring auch die gesättigte Form (Perhydroform) oder die teilweise ungesättigte Form (beispielsweise die Dihydroform oder Tetrahydroform), sofern die jeweiligen Formen bekannt und stabil sind, möglich. Die Bezeichnung Aryl umfasst in der vorliegenden Erfindung beispielsweise auch bicyclische Reste, in denen sowohl beide Ringe aromatisch sind als auch bicyclische Reste, in denen nur ein Ring aromatisch ist. Beispiele für Aryl sind: Phenyl, Naphthyl, Indanyl, 1,2-Dihydronaphthenyl, 1,4-Dihydro- naphthenyl, Indenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl. Besonders bevorzugt ist Aryl Phenyl oder Naphthyl. Unter dem Begriff "Aryl" wird somit insbesondere eine Phenyl oder Naphthylgruppe verstanden.
Unter Heteroarylresten sind Reste zu verstehen, die von monocyclischen oder bicyclischen Aromaten abgeleitet sind, die Ringheteroatome, bevorzugt N, O oder S, enthalten. Im Übrigen gilt für die Heteroarylreste das bezüglich der Arylreste Aufgeführte.
Die Aryl- und Heteroarylreste können unsubstituiert oder mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein. Geeignete weitere Reste sind vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten. Daher können die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Racemate, Enantiomeren angereicherten Mischungen, reinen Enantiomere, Diastereomere und Diastereomer-
Mischungen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese isomeren Formen der Verbindungen der Formel I. Diese isomeren Formen können, wenn auch zum Teil nicht expressis verbis beschrieben, nach bekannnten Methoden erhalten werden.
Mono-, bi- oder spiro-cyclische Ringe können gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt und auch verbrückt sein.
Unter C=C ist eine Gruppe der Formel R'C=CR" zu verstehen, worin R' und R" unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, bevorzugt H, bedeuten.
In dem Fall, dass Rl und R2 zusammen mit dem Stickstoff atom an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, kann dieser Ring mit einem oder mehreren der genannten Substituenten substituiert sein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basis Verbindungen besonders geeignet für medizinische
Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure,
Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-,
Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-,
Trifluormethansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Al- kalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und
Calciumsalze) und Salze von Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol),
Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen. Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate wie hierin beschrieben.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten in den Verbindungen der Formel I R1, R2 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, -(CR13R14)0-R12, (Cι-C4)- Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO-(Cι-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))SO(R21); oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF , NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-a]kyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), Hydroxy, COO(R25), N(R26)CO(C1-C6)-Alkyl oder N(R27)(R28);
R12 OH, O-(Ci-C6)-Alkyl, CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), 3- 12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(d-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(d-C6)- Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkinyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), CO(C1-C6)-Alkyl und COO(R36) enthalten kann; und
R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)- Alkyl;
wobei die weiteren Reste und Gruppen in den Verbindungen der Formel I die vorstehend genannten Bedeutungen und nachstehend genannten bevorzugten Bedeutungen aufweisen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten:
Rl, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, -(CR13R14)0 -R12, (d-C4)-Alkoxy- (d-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, CO-(d-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))SO(R21); oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (d-C6)-Aιkyl, O-(d-C4)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Hydroxy- (d-C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), Hydroxy, COO(R25), N(R26)CO(d-C6)-Alkyl, N(R27)(R28) oder SO2CH3; bevorzugt unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CR13R14)0 -R12, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, CO-(C1-C8)-Alkyl, -CO- (CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))SO(R21); oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (d-C6)-Alkyl, O-(Cι~C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1- C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R22), Hydroxy, N(R27)(R28) oder SO2CH3; besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, - (CR13R14)0 -R12, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, CO-(Cι-C8)-Alkyl, -CO- (CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (d-C6)-Alkyl, (d-C )- Ajkoxy-(d-C4)-alkyl, Oxo, CO(R22), Hydroxy, N(R27)(R28);
o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; bevorzugt 0, 1, 2, 3, 4; besonders bevorzugt 0, 1, 2, 3;
q 1, 2, 3; bevorzugt 1 oder 2;
s 0, 1, 2, 3, 4; bevorzugt 0, 1, 2, 3; besonders bevorzugt 0, 1, 2;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl; oder
R17 und R18, R23 und R24, R27 und R28 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(Cι- C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; bevorzugt ist der Ring Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Morpholin;
R12 OH, O-(d-C6)-Alkyl, CN, COO(R29), CON(R30)(R31), 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, CN, Oxo, O-(C1-C6)-Alkyl, (Ct-C4)- Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (d-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, (C0-C8)- Alkylen-aryL N(R34)(R35), CO(d-C6)-Alkyl, COO(R36), S(O)u(R37) enthalten kann; bevorzugt OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, CN, 3-10 gliedriger mono-, oder bicyclischer Ring, der 1-3 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, CN, Oxo, O-(d-C6)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)~alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), CO(C1-C6)-Alkyl -enthalten kann; besonders bevorzugt OH, O-(d-C6)- Alkyl, 3-10 gliedriger mono-, oder bicyclischer Ring, der 1-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, OH, Oxo, (Cι-C6)-Alkyl, CO(d-C6)-Alkyl enthalten kann;
u 0, 1, 2; bevorzugt 0 oder 2; besonders bevorzugt 2;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (Cι-Q)-Alkyl; oder R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R37 H, (d-C8)-Alkyl;
R13, R14 unabhängig voneinander H, (d-C8)- Alkyl, Hydroxy-(d-C4)-Alkyl, OH, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl;
R29, R30, R31 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R3 H, (Cι-C6)-Alkyl; bevorzugt H;
R4, R5 unabhängig voneinander H, (d-C6)~Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O~CO(d- C6)-Alkyl, S-(Cι-C6)-Alkyl; bevorzugt unabhängig voneinander H, (d-C6)- Alkyl, OH, O-(d-C6)-Alkyl, O-CO(C1-C6)-Alkyl; besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, OH, O-(d-C6)-Alkyl; ganz besonders bevorzugt H;
R6, R7, R8, R9 H; oder R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo; bevorzugt sind R6, R7, R8, R9 H;
n 1
m 1 oder 2; bevorzugt 1;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R38); oder die Gruppen A und B oder D und G sind jeweils C(R38) und bilden gemeinsam eine ortho-Phenyleneinheit, so dass sich insgesamt ein 1,4- bisubstituiertes Naphthalinsystem ergibt; bevorzugt sind A, B, G und D unabhängig voneinander N, C(R38); besonders bevorzugt sind D und G C(R38) und entweder A oder B N, wobei die jeweils andere Gruppe B oder A C(R38) bedeutet; ganz besonders bevorzugt sind B N, C(R38); und A, D, G C(R38); insbesondere bevorzugt sind A, B, D, GC(R38);
R38 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(d-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0~C8)-Alkylen- Aryl, N(R39)(R40), SO2-CH3, CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), CO(R47), -(CR48R49)X-O(R50); bevorzugt H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(Ci-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, SO2- CH3, CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), CO(R47), -(CR48R49)X-O(R50); besonders bevorzugt H, F, Cl, CF3, CN, (Ci-C6)-Alkyl, -(CR48R49)X-O(R50);
R39, R40, R41, R42, R43 unabhängig voneinander H, (d-C8)- Alkyl; oder
R39 und R40, R41 und R42 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(d- C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R44, R47 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl; bevorzugt unabhängig voneinander H, (Cι~C8)-Alkyl; R48, R49 H;
R50 H, (C C6)-Alkyl;
x 1, 2; bevorzugt 1;
Het fünfgliedriger aromatischer Heterocyclus, bevorzugt A' Y1 Y'
X'-Y' X'-A' A'-X
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worin A' O, S, NR73 bedeutet, X\ Y' und Z' unabhängig voneinander CR74 oder N bedeuten, und R73, R74 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl bedeuten; besonders bevorzugt ist Het ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxadiazolen, Thiadiazolen, Thiazolen, Oxazolen, Triazolen, Thiophenen, Furanen und Pyrrolen; ganz besonders bevorzugt ist Het ausgewählt aus Oxadiazolen, Thiadiazolen, Thiazolen und Oxazolen;
X eine Bindung, eine Gruppe der Formel -(CR51R52)y-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR51R52)- durch Y ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt, C=C, C≡C; bevorzugt eine Bindung, CH2-CH2, CH2Y, YCH2, (R75)YCH2, CH2-NCO(R75), CH2CON(R75); C(R76)(R77), C(R78)(R79)O, N(R75), C=C, C≡C; besonders bevorzugt eine Bindung, CH2-CH2, C(R76)(R77), N(R75), CH2Y, CH2Y(R75), CH2-NCO(R75), CH2CON(R75); C=C; ganz besonders bevorzugt eine Bindung, CH2-CH2, C(R76)(R77), C=C, (R75)YCH2, CH2- NCO(R75);
Y O, S, N(R53), CO; bevorzugt O, S, N(R53);
R53 H, (d-Cs)-Alkyl;
R75, R76, R77, R78, R79 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, O- (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, O- (C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R54)(R55), SO2-CH3, N(R58)CO(R59), N(R60)SO2(R61), CO(R62) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (d-C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, O-(C0-C8)- Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R54)(R55), SO2-CH3, N(R58)CO(R59), CO(R62) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; besonders bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(d-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R54)(R55), SO2-CH3, CO(R62) tragen kann, und die ganz besonders bevorzugt monocyclisch ist; z.B. bedeutet E Benzol, Pyridin, Pyrimidin, Piperidin, Pyrrolidin, Cyclopentan, Cyclohexan, Piperazin, Homopiperazin, Thiazol, Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyrazol, 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 4,5-Dihydroisoxazol, Oxazol; R54, R55, R58, R60 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R59, R61, R62 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl; bevorzugt unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
K O, eine Bindung, CH2O, OCH2, S, SO, SO2, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))V, CO, C=C, C≡C, SCH2, SO2CH2; bevorzugt O, eine Bindung, CH2O, OCH2, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))V, CO, C≡C, SCH2; besonders bevorzugt O, eine Bindung, CH2O, OCH2, CON(R82), (C(R83)(R84))V, CO, C≡C;
v 1, 2, 3, 4; bevorzugt 1, 2, 3; besonders bevorzugt 1,2;
R80, R81, R82, R83, R84 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)- Alkyl;
Rll H, (d-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy- d-C^-alkyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl, Oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), Hydroxy, COO(R69), N(R70)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R71)(R72) oder SO2CH3; bevorzugt (Cι-C8)-Alkyl, (d-C^-Alkoxy- d-C^-alkyl, ein 3 bis 10- gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (C0-C2)- Alkylen-aryl, Oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), Hydroxy, N(R70)CO(Cι- C6)-Alkyl, N(R71)(R72) oder SO2CH3; besonders bevorzugt (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C )-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-oder bicyclischer Ring, welcher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), N(R70)CO(d-C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; oder R67 und R68, R71 und R72 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoff atom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(d- C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder
deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung weisen die Reste Rl, R2, Rll, R38 und Gruppen X, E, K die folgenden Bedeutungen auf:
R1, R2 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CR13R14)0 -R12, (d-C4)- Alkoxy-(d-C4)-alkyl, oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (d-C6)-Alkyl, O-(C1-C )-Alkyl, (d- C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, Hydroxy-(Ci-C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), Hydroxy, N(R27)(R28) oder SO2CH3; bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, -(CR13R14)0 -R12, (Cι-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl, O-(d-C4)-Alkyl, (d- C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), Hydroxy oder N(R27)(R28); ganz besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 6-gliedrigen monocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 1 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (d-C6)- Alkyl; insbesondere bevorzugt unabhängig voneinander H, (d-C8)- Alkyl;
o 0, 1, 2, 3, 4;
R22, R23, R24, R27, R28 unabhängig voneinander H, (d-C6)- Alkyl; oder
R23 und R24, R27 und R28 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(d- C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R12 OH, O-(C1-C6)-Alkyl, CN, 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der 1 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, OH, CF3, CN, Oxo, (C C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), COO(R36), CO(C1-C6)-Alkyl enthalten kann;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (d-C )- Alkyl;
R36 H, (d-C6)-Alkyl;
R13, R14 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy-(C C4)-Alkyl, OH, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl;
R38 H, F, Cl, Br, CF3, CN, (C C6)-Alkyl;
X eine Bindung, CH2CH2, C(R76)(R77), N(R75), C=C, (R75)YCH2, CH2- NCO(R75), CH2CON(R75);
Y O, S, N(R53), CO
R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
R53 H, (d-C8)-Alkyl;
E 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, CF3, OH, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkyl, SO2-CH3, CO(R65) tragen kann;
R65 H, (d-C8)-Alkyl;
K O, eine Bindung, CH2O, CH2, OCH2, S, SO2, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))V, CO, C≡C, SCH2, SO2CH2; bevorzugt O, eine Bindung, CH2O, CH2, OCH2, N(R80), C≡C;
v 1, 2, 3;
R80, R81, R82, R83, R84 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
Rl 1 (d-C8)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (d- C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R66), Hydroxy, N(R70)CO(d-C6)- Alkyl, oder SO2CH3;
R66, R70 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
A, B, D, G unabhängig voneinander N oder C(R38) bedeuten und die Gesamtzahl der Stickstoffatome in diesem Ring 0-2, bevorzugt 0 oder 1 beträgt, wobei für den Fall, dass die Gesamtzahl der Stickstoffatome 1 ist, besonders bevorzugt A oder B N bedeuten und ganz besonders bevorzugt B N bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
n 1 und m 1 oder 2 bedeuten. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
A, B, D, G unabhängig voneinander N oder C(R38) bedeuten und die Gesamtzahl der Stickstoffatome in diesem Ring 0-2, bevorzugt 0 oder 1 beträgt, wobei für den Fall, dass die Gesamtzahl der Stickstoffatome 1 ist, besonders bevorzugt A oder B N bedeuten und ganz besonders bevorzugt B N bedeutet.
n 1 und
m 1 oder 2 bedeuten.
Der Rest R38 hat die vorstehend genannten Bedeutungen.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
Het ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxadiazolen, Thiadiazolen, Thiazolen, Oxazolen, Triazolen, Thiophenen, Furanen und Pyrrolen; ganz besonders bevorzugt ist Het ausgewählt aus Oxadiazolen, Thiadiazolen, Thiazolen und Oxazolen.
Die weiteren Reste können in den vorstehend genannten bevorzugten Ausführungsformen die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Anmeldung Verbindungen der Formel IA
Figure imgf000025_0001
IA worin bedeuten
Figure imgf000026_0001
worin A' O, S bedeutet, X'und Y' unabhängig voneinander CR74 oder N bedeuten, und R74 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl bedeuten;
A, B CH oder CF bedeuten, wobei im Falle von CF nur eine der beiden Gruppen A oder B CF bedeutet und die andere Gruppe CH bedeutet;
R1, R2 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, ~(CR13R14)0-R12, (d-C4)- Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO-(C C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))SO(R21); oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O~(d-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, (Co-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), Hydroxy, COO(R25), N(R26)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R27)(R28) oder SO2CH3; besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, -(CR13R14)0-R12, (d-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, CO-(d-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12; oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (d-C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl, Oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), Hydroxy, N(R26)CO(d- C6)-Alkyl, N(R27)(R28); ganz besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, - (CR13R14)0-R12, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -CO-(CH2)0 -R12; oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 7-gliedrigen monocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, CO(R22), CON(R23)(R24), Hydroxy, N(R26)CO(C C6)-Alkyl, N(R27)(R28); insbesondere bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 6-gliedrigen monocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 1 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (d-C6)- Alkyl; weiter ganz besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; bevorzugt 0,1, 2, 3, 4;
q, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl;
R17 und R18, R23 und R24, R27 und R28 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(d- C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; R12 OH, O-(d-C6)-Alkyl, CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), 3- 12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(d-C6)- Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkinyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), CO(Ci-C6)-Alkyl, COO(R36) und S(O)u (R37) enthalten kann; besonders bevorzugt OH, O~(d-C6)- Alkyl, CN, CON(R30)(R31), N(R32)(R33), 3-7 gliedriger monocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-7 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, OH, CF3, , CN, OCF3, Oxo, O-(Cι-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C0-C8)- Alkylen-aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35) und CO(d-C6)-A]kyl enthalten kann;
u 0, 1, 2;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R37 H, (d-C8)-Alkyl;
R13, R14 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy-(Ci-C )-alkyl, OH, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl; R29, R30, R31 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenly, (C0-C8)- Alkylen-aryl;
R32, R33 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl oder
R32 und R33 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoff atom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
X eine Bindung, eine Gruppe der Formel -(CR51R52)y-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR51R52)- durch Y ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt, C=C, C≡C; bevorzugt eine Bindung, CH2-CH2, CH2Y, YCH2, (R75)YCH2, CH2-NCO(R75), CH2CON(R75); C(R76)(R77), C(R78)(R79)O, N(R75), C=C, C≡C; besonders bevorzugt eine Bindung, CH2-CH2, C(R76)(R77), N(R75), CH2Y, CH2Y(R75), CH2-NCO(R75), CH2CON(R75); C=C; ganz besonders bevorzugt eine Bindung, CH2-CH2, C(R76)(R77), C=C, (R75)YCH2, CH2- NCO(R75);
Y O, S, N(R53), CO, SO, SO2; besonders bevorzugt O, S, N(R53), CO; ganz besonders bevorzugt O, N (R53);
R51, R52 unabhängig voneinander H, (d-C4)-Alkyl, wobei R51 und R52 in den y Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
1, 2, 3, 4, 5, 6; R53 H, (d-C8)-Alkyl;
E 3-14 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(Cι-C6)- Alkyl, O- d-C^-Alkoxy- d-C^-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R54)(R55), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)SO2(R61), CO(R62) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, OH, CN, CF3, OCF3, O-(C1-C6)- Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, N(R54)(R55), SO2-CH3, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)SO2(R61), CO(R62) tragen kann und mono- oder bicyclisch sein kann; besonders bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, CF3, OCF3, O- (d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl O-(C3-C6)-Cycloalkyl, N(R54)(R55), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), CO(R62) tragen kann und mono- oder bicyclisch sein kann;
R54, R55, R56, R57, R58, R60 unabhängig voneinander H, (d-C8)- Alkyl;
R54 und R55, R56 und R57 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(d- C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; R59, R61, R62 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl;
K eine Bindung, eine Gruppe der Formel -(CR63R64)Z-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR63R64)- durch Z ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt, C≡C, C=C; bevorzugt O, eine Bindung, CH2O, CH2, OCH2, S, SO2, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))V, CO, C≡C, SCH2, SO2CH2;
Z O, S, N(R65), CO, SO, SO2;
R63, R64 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, wobei R63 und R64 in den z Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
z 1, 2, 3, 4, 5, 6, bevorzugt 2, 3, 4, 5, 6;
R65 H, (d-C8)-Alkyl;
Rl l H, (Cι-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d- C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), Hydroxy, Hydroxy-(Cι-C4)-alkyl, COO(R69), N(R70)CO(d-C6)-Alkyl, N(R71)(R72) oder SO2CH3; bevorzugt H, (Cι-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 5 bis 6- gliedriger monocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl,
Figure imgf000031_0001
CO(R66), CON(R67)(R68), Hydroxy, N(R70)CO(C1-C6)-Alkyl, N(R71)(R72) oder SO2CH3; besonders bevorzugt H, (d-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C )-alkyl, ein 5 bis 6-gliedriger monocyclischer Ring, welcher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl oder O-(d-C8)-Alkyl;
R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; oder R67 und R68, R71 und R72 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(d- C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder
deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und deren Vorstufen können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hegestellt werden.
Im Folgenden ist die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I am Beispiel der Herstellung von[l,3,4]-Oxadiazolen (la), [l,3,4]-Thiadiazolen (Ib), [1,2,4]- Oxadiazolen (Ic) dargestellt:
Figure imgf000033_0001
(lll) (IV)
worin
R H, (d-C8)-Alkyl bedeutet, und Rl und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen;
Figure imgf000033_0002
o er urgess eagenz
Figure imgf000034_0001
(Ib)
worin Rl, R2, Rl 1 und X, E und K die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen.
PyBOP C, Δ
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
worin Rl, R2, Rl 1 und X, E und K die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen.
Verwendung
Diese Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutischen Zusammensetzungen als MCH-Rezeptor-Liganden. Die erfindungsgemäßen MCH-Rezeptor-Liganden eignen sich insbesondere als Modulatoren der Aktivität des MCH1R.
Die Rolle von MCH in der Regulation des Energiehaushalts ist inzwischen gut dokumentiert (Qu, D. et al.; Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y. et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831- 40; Übersicht: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511). Auch gibt es Hinweise, dass MCH-Antagonisten zentral bedingte Störungen wie z.B. Depressionen günstig beeinflussen können (Borowsky, B. et al.; Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Übersicht: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511).
Besonders geeignet sind solche Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von
1. Obesitas
2. Diabetes mellitus, insbesondere Typ 2 Diabetes einschließlich der Verhinderung der damit verbundenen Folgeerkrankungen. Besondere Aspekte sind dabei die - Hyperglykämie, - Verbesserung der Insulinresistenz, - Verbesserung der Glukose-Toleranz, - Schutz der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse - Verhinderung makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen
3. Dyslipidämien und deren Folgen, wie z.B. Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen etc, insbesondere solche (aber nicht beschränkt auf), die durch einen oder mehrerer folgender Faktoren charakterisiert sind: - hohe Plasma-Triglycerid-, hohe postprandiale Plasma-Triglycerid- Konzentrationen - niedrige HDL-Cholesterin Konzentration
4. Verschiedenen anderen Zuständen, die mit dem Metabolischen Syndrom assoziert sein können, wie: - Thrombosen, Stadien von Hyperkoagulabilität und Thromboseneigung (arteriell und venös) - Hoher Blutdruck - Herzinsuffizienz, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) bei Zustand nach Myokardinfarkt , hypertensive Herzerkrankung oder Kardiomyopathie 5. Psychiatrischen Indikationen wie - Depressionen - Angstzustände - Störungen des zirkadianen Rhythmus - Affektionsstörungen - Schizophrenie - Suchtkrankheiten
Galenik
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,001 mg bis 100 mg, bevorzugt 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,01 mg bis 50 mg, bevorzugt 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 0,1 -10 mg/kg/Tag, bevorzugt 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,001 mg bis 1,0 mg/kg, bevorzugt 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisfor- mulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,05 bis 1000 mg, typischerweise von 0,5 bis 600 mg enthalten, oder in einer weiteren Ausführungsform von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in- Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mitteln in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie zur Gewichtsreduktion und nach erfolgter Gewichtsreduktion zum Erhalt eines reduzierten Gewichtes bei Säugetieren und als Anorektika geeignet. Die Verbindungen zeichnen sich durch ihre geringe Toxizität und ihre geringen Nebenwirkungen aus.
Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z.B. in der Roten Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/ Appetitzügler genannt und können auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus erhöhen und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, dass eine erhöhte Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des Organismus führt. Die Verbindungen eignen sich zur. Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Übergewicht oder Obesitas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes, der Arteriosklerose sowie zur Normalisierung des Lipidstoffwechsels und zur Behandlung des Bluthochdrucks. Kombinationen mit anderen Medikamenten
Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen oder damit häufig assoziierte Erkrankungen haben. Solche Medikamente sind zum Beispiel 1. Blutzuckersenkende Medikamente, Antidiabetika, 2. Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemien, 3. Antiatherosklerotische Medikamente, 4. Antiadiposita, 5. Antiinflammatorische Wirkstoffe 6. Wirkstoffe zur Behandlung von malignen Tumoren 7. Antithrombotische Wirkstoffe 8. Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck 9. Wirkstoffe zur Behandlung von Herzinsuffizienz sowie 10. Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind.
Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen.
Als weitere pharmakologisch wirksame Substanzen sind insbesondere geeignet:
Antidiabetika
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drag Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.
Geeignete Antidiabetika umfassen alle Insuline und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® oder HMR 1964 oder Apidra®, sowie andere schnell wirkende Insuline (siehe z.B. US 6 221 633), Amylin, GLP-1- und GLP-2-Derivate, wie in WO 01/04146 beschrieben oder auch wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, DPP-IV Inhibitoren, Kaliumkanalöffner wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Aktivatoren der Insulin Rezeptor Kinase, Inhibitoren der GSK3-beta, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, z.B. Inhibitoren der Glycogenphosphorylase, Modulatoren der Glukoseaufnahme und Glukoseausscheidung, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen, die zur Veränderung der Lipidzusammensetzung des Blutes führen, wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, z.B. HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren des Cholesteroltransports/der Cholesterolaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transfer Proteins (MTP), Verbindungen, die die Nahrangsmitteleinnahme und/oder Nahrungsmittelaufnahme verringern, PPAR- und RXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Substanzen, die Einfluss haben auf die hepatische Glukoseproduktion verabreicht, wie z.B. Glycogen Phosphorylase Inhibitoren (siehe: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188)
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]- 2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I verabreicht in Kombination mit einem DPPIV Inhibitor, wie z.B. in WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO 02/38541, WO03/040174 beschrieben, insbesondere P 93/01 (l-Cyclopentyl-3-methyl-l-oxo-2-pentanammonium chlorid), P- 31/98, LAF237 (l-[2-[3-Hydroxyadamant-l-ylanjdno)acetyl]ρyrrolidin-2-(S)-carbonitril), TS021 ((2S, 4S)-4-Fluoro-l-[[(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)amino]-acetyl]-pyrrolidin-2- carbonitril monobenzenesulfonat). Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon oder Pioglitazon, verabreicht.
Bei einer Aufführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf SGLT-1 und/oder 2, wie z.B. in PCT/EP03/06841, PCT/EP03/ 13454 und PCT/EP03/13455 direkt oder indirekt offenbart, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Lipidmodulatoren
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Lovastatin , Fluvastatin, Pravastatin, Simvastatin, Ivastatin, Itavastatin, Atorvastatin oder Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Gallensäureresorptionsinhibitor verabreicht (siehe z.B. US 6 245 744, US 6 221 897, US 6 277 831, EP 0 683 773, EP 0 683 774).
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin oder Colesevelam, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. in WO 0250027 beschrieben, oder Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinduktor (siehe z.B. US 6 342 512) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)); Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main) verabreicht . Die Kombination mit Caroma kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR alpha Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat oder Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure bzw. Niacin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, z.B. CP- 529, 414 (Torcetrapib), verabreicht. Bei einer Ausführangsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor verabreicht
Bei einer Ausführangsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, verabreicht.
Bei einer Ausführangsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidanz verabreicht.
Bei einer Ausführangsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, verabreicht.
Bei einer Ausführangsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor verabreicht.
Bei einer Ausführangsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) Antagonisten verabreicht.
Antiobesita
Bei einer Ausführangsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführangsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführangsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin. Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Rimonabant. Bei einer weiteren Ausführangsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin- 1 -sulfonsäure { 4- [(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl] - cyclohexylmethyl}- amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino- l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. l-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [l,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff; hydrochloride (SB-334867-A)), CBl-Antagonisten / Inversen Agonisten, H3-Antagonisten / Inversen Agonisten (z.B. 3-Cyclohexyl-l-(4,4- dimethyl-l,4,6,7-te1rahydro-irnidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-l- on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl- phenyl)-9H-l,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP- Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin- Agonisten, ß3-Agonisten (z.B. l-(4-Chloro-3- methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-lH-indol-6-yloxy)- ethylamino]- ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)- Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2- cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -5 ,7- dimethyl-indol- 1 -yl } -acetic aeid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. l-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piρerazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), BRS3-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Ghrelin-Antagonisten, MCH- Antagonisten, mGluR5- Antagonisten, Opioid- Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-l-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-lH-isoquinoline-2- carboxylic aeid tert-butyl ester (WO 01/85695)), CNTF, CNTF-Derivaten (z.B. Axokine), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3 -Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potenüal approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA-Agonisten (z.B. Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin.
Bei einer Ausführangsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin, Amphetamin, Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten mit Wirkungen auf das Herz-Kreislauf- und das Blutgefäß-System, verabreicht, wie z.B. ACE-Hemmer (z.B. Ramipril), Medikamente, die auf das Angiotensin-Renin-System wirken, Calcium- Antagonisten, Beta-Blocker etc.
Bei einer Ausführangsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit anti-entzündlich wirkenden Medikamenten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten, die zur Krebstherapie und Krebsprävention eingesetzt werden, verabreicht.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
In zwei gleichzeitig erschienenen Artikeln in Nature (Nature 400, 261-264, 1999; Nature 400, 265-269, 1999) wurde separat von zwei Arbeitsgruppen ein hochspezifischer Rezeptor für das Melanin-Concentrating-Hormone (MCH) beschrieben. MCH übernimmt wichtige Funktionen bei der Steuerung der Nahrungsaufnahme. Verbindungen, die auf den MCH-Rezeptor wirken, besitzen daher eine anorektische Wirkung und sind zur Behandlung von Obesitas geeignet. Die Prüfung auf anorektische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurde daher wie folgt durchgeführt. Funktionelle Messungen zur Ermittlung von IC50- Werten
Die Klonierung der cDNA für den humanen MCH-Rezeptor, Herstellung einer rekombinanten HEK293-Zellinie, welche den humanen MCH-Rezeptor exprimiert, sowie funktionelle Messungen mit der rekombinanten Zellinie erfolgten sinngemäß wie von Audinot et al. (J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001) beschrieben. Im Unterschied zur Literaturstelle wurde jedoch für die Konstruktion des Expressionsvektors das Plasmid pEAK8 der Fa. EDGE Biosystems (USA) verwendet. Als Wirt für die Transfektion diente eine transformierte HEK-Zellinie namens „PEAK Stahle Cells" (ebenfalls von EDGE Biosystems). Die funktionellen Messungen des zellulären Calciumflusses nach Agonistenzugabe (MCH) in Gegenwart von erfindungsgemäßem Ligand erfolgten mit Hilfe des FLIPR-Gerätes der Fa. Molecular Devices (USA), unter Verwendung von Vorschriften des Geräteherstellers.
Prüfung auf biologische Aktivität
Für die Beispielverbindungen 33, 96 und 97 wurden unter den vorstehend genannten Bedingungen IC50-Werte in der Größenordnung von 0,01 bis 10 μM gemessen.
Allgemeine Erläuterungen
a) Zeichenweise der Strukturformeln
In den Strukturformeln der gegebenen Beispiele sind zur Übersichtlichkeit nur nicht H- Atome dargestellt. Kohlenstoffatome werden nicht als „C" ausgeschrieben.
b) Salzformen
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Basen und können mit entsprechend starken Säuren Salze bilden. Insbesondere können die Verbindungen nach HPLC- chromatograpischer Reinigung unter Verwendung eines Trifluoressigsäure enthaltenden
Laufmittels als Hydrotrifluoracetate vorliegen. Diese können durch einfaches Behandeln einer Lösung der Salze z. B. mit Natriumcarbonatlösung in die gezeigten freien Basen überführt werden.
c) Einheiten der Charakterisierangsdaten Die Einheit der angegebenen Molekulargewichte ist „g/mol". Beobachtete Peaks im Massenspektram sind angegeben als ganzzahliger Quotient der molaren Molekülionmasse und der Ladung des Molekülions (m/z).
Abkürzungen
Wenn nicht anders angegeben, haben die Abkürzungen in den nachstehenden Beispielen folgende Bedeutung:
NaBH3CN = Natriumcyanoborhydrid DMF = N,N-Dimethylf ormamid
EDC = l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide
THF = Tetrahydrofuran
DMSO = Dimethylsulfoxid
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol HOAt = l-Hydroxy-7-azabenzotriazol
HC1 = Salzsäure
HPLC = Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
PyBOP = Benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophospat
TOTU = O-[(Ethoxycarbonyl)cyanomethylenamino]-N,N,N' ,N' -tetramethyluronium tetrafluoroborate eq = Äquivalente
Beispiel 1
( 1 - { 4- [5-(4-Butoxy-phenyl)- [ 1 ,3 ,4] oxadiazol-2-yl] -phenyl } -pyrrolidin-3-yl)-dimethyl- amin
Figure imgf000051_0001
Methode A
Eine Mischung aus 4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-l-yl)-benzoesäurehydrazid (100 mg), 4-Butoxybenzoesäure (78 mg), 2-CUor-l,3-mmethyl-2-imidazoliumhexafluorphosphat (112 mg), N,N-Diisopropylethylamin (0,14 mL) und Dichlormethan (5 mL) wurde 12 Stunden gerührt. Flüchtige Anteile wurden entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 406,53 (C24H30N4O2); MS (ESI): 407 (M+H+).
4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-l-yl)-benzoesäurehydrazid
Eine Mischung aus 4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-l-yl)-benzoesäureethylester (2,0 g), Hydrazin-Hydrat (3,8 g) und Ethanol (7 mL) wurde für 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf 5 °C wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 248,33 (C13H20N4O); MS (ESI): 249 (M+H+).
4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin- 1 -yl)-benzoesäureethylester
Eine Mischung aus 4-Fluor-benzoesäureethylester (4,47 g), Dimethyl-pyrrolidin-3-yl-amin (3,04 g), Kaliumcarbonat (3,68 g) und Dimethylsulfoxid (20 mL) wurde für 7 Stunden auf 130 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Methyl tert.-butylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 262,35 (C15H22N2O2); MS (ESI): 263 (M+H+).
Beispiel 2 DimethyH 1 - { 4- [5-(2-phenoxy-ethylsulf anylmethyl)- [ 1 ,3 ,4] oxadiazol-2-yl] -phenyl } - pyrrolidin-3-yl)-amin
Figure imgf000052_0001
Nach Methode A wurde 4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-l-yl)-benzoesäurehydrazid mit (2- Phenoxy- ethylsulfanyl)-essigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 424,57 (C23H28N4O2S); MS (ESI): 425 (M+H+).
Beispiel 3 Dimethyl-(l-{4-[5-(4-phenoxy-phenyl)-[l,3,4]oxadiazol-2-yl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- amine
Figure imgf000052_0002
Methode B
Eine Mischung aus 4-Phenoxy-benzoesäure-N'-[4-(3-d1methylamino-pyrrolidin-l-yl)- benzoyl]-hydrazid (178 mg), Methoxycarbonylsulfamoyl-triethylammmoniumhydroxid (Burgess-Reagenz) (96 mg) und 5 mL Toluol wurde 1 h bei 60 °C gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen mit 5%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen und dann über Chromabond XTR getrocknet. Flüchtige Anteile wurden entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 426,21 (C26H26N4O2); MS (ESI): 427,21 (M+H+).
4-Phenoxy-benzoesäure-N'-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-l-yl)-benzoyl]-hydrazid Eine Mischung aus 4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-l-yl)-benzoesäurehydrazid (100 mg), 4-Phenoxybenzoesäure (77,5 mg), 1-Propanphosphonsäureanhydrid 50% in Dichlormethan (256 mg), N,N-Diisopropylethylamin (0,208 mL) und DMF (3 mL) wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung abfiltriert, zweimal mit Ethylacetat nachgewaschen und mit 0,5 N NaOH ausgeschüttelt. Flüchtige Anteile wurden entfernt und der Rückstand durch päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 444,54; MS (ESI): 445,24 (M+H+).
4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-l-yl)-benzoesäurehydrazid wurde wie in Methode A beschrieben hergestellt, wobei im Cyclisierungsschritt nach 1 h erwärmen z.T. noch einmal 1 eq Burgess Reagenz zugegeben wurde und dann eine weitere Stunde auf 60 °C erwärmt wurde.
Die Verbindungen 4-93 in Tabelle 1 wurden nach Methode B synthetisiert.
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Beispiel 93 Dimethyl-( 1 - { 4- [5-(4-phenoxy-butyl)- [ 1 ,3 ,4] oxadiazol-2-yl] -phenyl } -pyrrolidin-3 -yl)- amm
Figure imgf000062_0002
Eine Mischung aus 4-Phenoxy-butansäurehydrazid (10 mg), 4-(3-Dimethylamino- pyrrolidin-l-yl)-benzoesäure (12,1 mg), HOAt (6,6 mg), Triethylamin (13,5 μL) und DMF (0,15 mL) wurde bei 0 °C mit PyBOP (25,2 mg) versetzt. Es wurde 10 min bei 0 °C und anschließend 3h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Anschließend wurde die organische Phase je zweimal mit 10%iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Danach wurde der Rückstand in THF (0,4 mL) aufgenommen und mit EDC (6,1 mg) und Triethylamin (5,5 μL) versetzt und 16 h bei 50 °C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Danach die organische Phase je zweimal mit 10%iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 406,53 (C24H30N4O2); MS (ESI): 407,15 (M+H+).
4-Phenoxy-butansäurehydrazid
Eine Mischung aus Phenol (100 mg), Ethyl-5-bromvalerat (222,2 mg), Cäsiumcarbonat
(693 mg) und DMF (1,6 mL) wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die wässrige Phase mit 2N HCl-Lösung auf pH 6 gestellt. Die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Produkt wurde in abs. Ethanol (0,5 mL) aufgenommen, mit 37,3 μL Hydrazinhydrat versetzt und 12 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die wässrige Phase mit 2N HCl- Lösung neutralisiert. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 208,11 (C11H16C1N2O2); MS (ESI): 209,1 (M+H+). 4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin- 1 -yl)-benzoesäure
Eine Mischung aus 4-(3-Amino-pyrrolidin-l-yl)-benzoesäuremethylester (300 mg), Essigsäure (81 μL), Formaldehyd (0,113 mL) und THF (3 mL) wurde mit einer 1 M Natriumcyanoborhydrid-Lösung (1,32 mL) versetzt. Die Reaktion wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat/ Wasser wieder aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Produkt wurde in einer THF/Wasser-Mischung (1:1) (3,1 mL) gelöst und mit Kaliumhydroxid (66,2 mg) versetzt. Die Reaktion wurde 4 h auf 70 °C erwärmt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die wässrige Phase mit 2N HCl-Lösung sauer gestellt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 234,17 (C13H18N2O2); MS (ESI): 235,10 (M+H+).
4-(3-Amino-pyrrolidin-l-yl)-benzoesäuremethylester
Eine Mischung aus 3-(tert.-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin (lg), Methyl 4-Fluorbenzoat (0,83 mL), Cäsiumcarbonat (1,7 g) und DMF (10 mL) wurde 12 h auf 100 °C erwärmt.
Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Danach wurde die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das so erhaltene Produkt wurde in Methylenchlorid (12 mL) gelöst, mit Trifluoressigsäure (6 mL) versetzt und 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im
Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das
Produkt mit dem Molekulargewicht 220,12 (C12H16N2O2); MS (ESI): 221,10(M+H+).
Beispiel 94 (l-{4-[5-(4-Butoxy-phenyl)-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-ρhenyl}-pyrrolidin-3-yl)-dimethyl- amin
Figure imgf000065_0001
Eine Mischung aus 4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-l-yl)-benzoesäure-N'-(4-butoxy- benzoyl)-hydrazid (100 mg), Lawesson-Reagenz (191 mg) und Toluol (5 mL) wurde für 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Flüchtige Anteile wurden entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 422,60 (C24H30N4OS); MS (ESI): 423 (M+H+).
4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-l-yl)-benzoesäure-N'-(4-butoxy-benzoyl)-hydrazid Eine Mischung aus 4-Butoxybenzoesäure (156 mg) und DMF (10 mL) wurde mit TOTU (264 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (104 mg) versetzt. Nach 10 Minuten wurde 4-(3- Dimethylamino-pyrrolidin-l-yl)-benzoesäurehydrazid (200 mg) zugesetzt. Nach einer Stunde wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 424,55 (C24H32N4O3); MS (ESI): 425 (M+H+).
Beispiel 95
((R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenoxymethyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-phenyl}-cyclopentyl)- methyl-amin
Figure imgf000065_0002
Zu einer Mischung aus {(R)-l-[4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}- methyl-carbaminsäure tert- butylester (358,5 mg), (4-Chlor-phenoxy)-essigsäure (200 mg) und 3 mL DMF wurden bei 0 °C PyBOP (558 mg), HOAt (146 mg) und Triethylamin (0,299 mL) gegeben und die Reaktionsmischung wurde 10 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Danach wurde die organische Phase je zweimal mit 10%iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Danach wurde der Rückstand in 10 mL THF aufgenommen und mit EDC (160 mg) und Triethylamin (0,144 mL) versetzt und 16 h bei 50 °C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Danach wurde die organische Phase je zweimal mit 10%iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid (7,2 mL) aufgenommen und mit Trifluoressigsäure versetzt (1,8 mL). Die Reaktion wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 384,14 (C20H21C1N4O2); MS (ESI): 385,26 (M+H+).
(4-Chlor-phenoxy)-essigsäure Eine Mischung aus 4-Chlorphenol (500 mg), Methylbromacetat (0,368 mL), Cäsiumcarbonat (1,9 g) und 5 mL Aceton wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde in einer 1 : 1 THF/Wasser-Mischung (10 mL) gelöst und mit Kaliumhydroxid (417 mg) versetzt. Die Reaktion wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt, die Wasserphase auf pH 2 gestellt und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 186,6 (C8H7C1O3); MS (ESI): 227,0 (M+CH3CN). { (R)- 1 - [4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl] -pyrrolidin-3-yl } -methyl-carbamic aeid tert- butyl ester
Zu einer Lösung aus [(R)-l-(4-Cyano-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert- butylester (1,06 g) in 12 mL DMF wurde bei 0 °C portionsweise Natriumhydrid (253,4 mg) zugegeben. Nach Entfernen des Eisbades wurde die Reaktionslösung tropfenweise mit Methyliodid (0,498 mL) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde in abs. Ethanol (12 mL) gelöst und mit Hydroxylamin (0,687 mL) versetzt. Die Reaktionslösung wurde 12 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 334,42 (C17H26N4O3); MS (ESI): 335,20 (M+H+).
[(R)-l-(4-Cyano-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure
Eine Mischung aus (3R)-(+) -(tert-Butoxycarbonylaminopyrrolidin (1,0 g), p- Fluorbenzonitril (650 mg), Cäsiumcarbonat (1,75 g) und 5 mL DMF wurde 12 h bei 50 °C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 287,36 (C16H21N3O2); MS (ESI): 288,20 (M+H+).
Beispiel 96
((R)-l-{4-[5-(4-Chlor-benzyloxymethyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- methyl-amin
Figure imgf000067_0001
Eine Lösung aus (4-Chlor-benzyloxy)-essigsäure (70 mg) in Thionylchlorid (1 mL) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Toluol versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Diese Prozedur wurde noch zweimal wiederholt. Anschließend wurde das Säurechlorid in Methylenchlorid (1,4 mL) aufgenommen, mit {(R)-l-[4-(N- Hydroxycarbaminjddoyl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-methyl-carbamic aeid tert- butyl ester (116,7 mg), Triethylamin (0,05 mL) versetzt und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die leichtflüchtigen Komponenten wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 398,15 (C21H23C1N4O2); MS (ESI): 399,41 (M+H+).
(4-Chlor-benzyloxy)-essigsäure wurde analog der (4-Chlor-phenoxy)-essigsäure unter Verwendung von 4-Chlorbenzylbromid als Edukt dargestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 200,62 (C9H9C1O3); MS (ESI): 222.95 (M+Na-H).
Beispiel 97
4-Chlor-N- { 3- [4-(3-dimefhylamino-pvrrolidin- l-yl)-phenyl]~ [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl } - benzamid
Figure imgf000068_0001
Methode C Zu einer Mischung aus {l-[4-(5-Anύnomethyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-pyrrolidin- 3-yl}-dimethyl-amin (75,3 mg), 4-Chlorbenzoesäure (23,5 mg) und DMF (0,96 mL) wurden TOTU (51,4 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (0,05 mL) gegeben und die Lösung 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde über präparative HPLC (RP) gereinigt und anschließend nochmals chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan MeOH/AcOH H2O = 90/10/1/1). Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 425,16 (C22H24C1N5O2); MS (ESI): 426,17 (M+H).
{ ^^-(S-Aniinometiiyl-tl^^Joxadiazol-S-y^-phenyy-pyrrolidin-S-ylJ-dimethyl- amin Zu einer Mischung aus 4-(3-Dimethylanjdno-pyrrolidin-l-yl)-N-hydroxy-benzamidin (248,3 mg), tert-Butoxycarbonylamino-essigsäure (175,2 mg) und DMF (2,8 mL ) wurden bei 0 °C PyBOP (546,4 mg), HOAt (136,1 mg) und Triethylamin (0,279 mL) gegeben und es wurde 10 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Anschließend die organische Phase je zweimal mit 10%iger Zitronensäurelsg., gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Danach wurde der Rückstand in 6,2 mL THF aufgenommen und mit EDC (105 mg) und Triethylamin (0,09 mL) versetzt und 16 h bei 50 °C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Danach die organische Phase je zweimal mit 10%iger Zitronensäurelösung., gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid (9,6 mL) aufgenommen und mit Trifluoressigsäure versetzt (2,3 mL). Die Reaktion wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 287,37 (C15H21N5O); MS (ESI): 288,05 (M+H+).
4-(3-DimethylanMno-pyrrolidin-l-yl)-N-hydroxy-benzamidin
Eine Mischung aus 3-(Dimethylamino)pyrrolidin (1,1 g), p-Fluorbenzonitril (1,2 g), Kaliumcarbonat (2,8 g) und Acetonitril (15 mL) wurde 12 h bei 80 °C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung abfiltriert und der Niederschlag mit Acetonitril gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat wieder aufgenommen. Die Ethylacetatphase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Produkt wurde in abs. Ethanol (48,7 mL) gelöst und die Lösung mit Hydroxylamin (1,4 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 12 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit wenig Ethanol gewaschen. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 248,33 (C13H20N4O); MS (ESI): 249,15 (M+H+).
Die Beispiele 98-110 in Tabelle 2 wurden nach Methode C synthetisiert.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0002
Beispiel 111 [l-(4-{5-[(4-CMor-benzylamino)-methyl]-[l,2,4]oxadiazol-3-yl}-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]- dimethyl-amin
Figure imgf000071_0001
Methode D Zu einer Mischung aus { l-[4-(5-Aminomethyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-pyrrolidin- 3-yl}-dimethyl- amin (40,1 mg), 4-Chlorbenzaldehyd (42,2 mg), Essigsäure (17,2 μL), Triethylamin (27,9 μL) und THF (lmL) wurde polymergebundenes Natriumcyanoborhydrid (5 eq) gegeben und die Reaktionsmischung 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das polymergebundene Reagenz wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 411,18 (C22H26C1N5O); MS (ESI): 412,23 (M+H+).
Beispiel 112 [ 1 -(4- { 5- [(4-Methoxy-benzylamino)-methyl] - [ 1 ,2,4] oxadiazol-3 -yl } -phenyl)-pyrrolidin-3- yl]- dimethyl-amin
Figure imgf000072_0001
Nach Methode D wurde {l-[4-(5-Aminomethyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-pyrrolidin- 3-yl}-dimethyl- amin mit p- Anisaldehyd umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 407,23 (C23H29N5O2); MS (ESI): 408,30 (M+H+).
Beispiel 113
( 1 - { 4- [5-(4-Fluor-benzyloxymethyl)- [ 1 ,2,4] oxadiazol-3-yl] -phenyl } -pyrrolidin-3 -yl)- dimethyl-amin
Figure imgf000072_0002
Zu einer Mischung aus {3-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-l-yl)-phenyl]-[l,2,4]oxadiazol- 5-yl}-methanol (28,8 mg) und DMF (0,3 mL) wurden 4-Fluorbenzylbromid (18,9 mg) und Kaliumcarbonat (27,6 mg) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3h bei 60 °C gerührt, abfiltriert und durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 396,20 (C22H25FN4O2); MS (ESI): 397,27 (M+H+). { 3- [4-(3 -Dimethylamino-pyrrolidin- 1 -yl)-phenyl] - [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-yl } -methanol Zu einer Mischung aus 4-(3-Dimethylan no-pyrrolidin-l-yl)-N-hydroxy-benzamidin (248,3 mg), Benzyloxyesssigsäure (0,143 mL) und DMF (3,0 mL ) wurden bei 0 °C PyBOP (546,4 mg), HOAt (136,1 mg) und Triethylamin (0,139 mL) gegeben und 10 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Anschließend wurde die organische Phase je zweimal mit 10%iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Danach wurde der Rückstand in 3 mL THF aufgenommen und mit EDC (170,8 mg) und Triethylamin (0,139 mL) versetzt und 16 h bei 80 °C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Danach wurde die organische Phase je zweimal mit 10%iger Zitronensäurelsg., gesättigter Natriumhydrogencarbonatlsg. und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (4,4 mL) gelöst und die Lösung auf -78 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde eine 1 M Bortrichloridlösung zugegeben (3 mL). Man ließ die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und versetzte sie anschließend mit Ethylacetat und Wasser. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 288,2 (C15H20N4O2); MS (ESI): 289,2 (M+H+).
Analog könnten die folgenden Beispiele synthetisiert werden:
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0003
Figure imgf000075_0004
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I,
R
Figure imgf000077_0001
worin bedeuten
Rl, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, -(CR13R14)0-R12, (d- C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO- (d-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))SO(R21); oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10- gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoff atom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-Alkyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl, Oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), Hydroxy, COO(R25), N(R26)CO(d-C6)-Alkyl, N(R27)(R28) oder SO2CH3; o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; q, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl; R17 und R18, R23 und R24, R27 und R28 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R12 OH, O-(d-C6)-Alkyl, CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(d-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C0-C8)- Alkylen-aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), CO(d-C6)-Alkyl, COO(R36) und S(O)u (R37) enthalten kann;
u 0, 1, 2;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)- Alkyl;
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo- Gruppen substituiert sein kann;
R36, R37 H, (d-C8)-Alkyl;
R13, R14 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-Alkyl, OH, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)-Alkyl; R29, R30, R31 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenly, (C0- C8)-Alkylen-Aryl;
R32, R33 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl oder
R32 und R33 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoff atom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(Cι-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo- Gruppen substituiert sein kann;
R3 H, (d-C6)-Alkyl;
R4, R5 unabhängig voneinander H, (d~C6)-Alkyl, OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, O- CO(d-C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl;
R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, oder R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo;
n, m unabhängig voneinander 0, 1, 2;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R38);
R38 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, O-(d- C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)- Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)- Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R39)(R40), SO2- CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), N(R45)SO2(R46), CO(R47), -(CR48R49)X- O(R50);
R39, R40, R41, R42, R43, R45 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; oder R39 und R40, R41 und R42 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoff atom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Grappe NH, N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R44, R46, R47 unabhängig voneinander H, (d-C8)- Alkyl, Aryl;
R48, R49 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R50 H, (d-C6)-Alkyl;
x 1, 2, 3, 4;
Het fünfgliedriger aromatischer Heterocyclus
X eine Bindung, eine Gruppe der Formel -(CR51R52)y-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR51R52)- durch Y ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt, C=C, C≡C;
Y O, S, N(R53), CO, SO, SO2; R51, R52 unabhängig voneinander H, (d-C4)- Alkyl, wobei R51 und R52 in den y Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
y 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R53 H, (d-C8)-Alkyl;
E 3-14 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Grappe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(d-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S- (d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, O- (Co-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R54)(R55), SO2-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-Alkyl, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)SO2(R61), CO(R62) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R54, R55, R56, R57, R58, R60 unabhängig voneinander H, (d~C8)-Alkyl;
R54 und R55, R56 und R57 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoff atom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Grappe NH, N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R59, R61, R62 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl; K eine Bindung, eine Grappe der Formel -(CR63R64)Z-, worin eine oder mehrere Gruppen -(CR63R64)- durch Z ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt, C≡C, C=C;
Z O, S, N(R65), CO, SO, SO2;
R63, R64 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy, (d-C6)- Alkoxy, wobei R63 und R64 in den z Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
z 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R65 H, (d-C8)-Alkyl;
Rll H, (Cι-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Grappe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, COO(R69), N(R70)CO(Cι-C6)-Alkyl, N(R71)(R72) oder SO2CH3;
R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; oder R67 und R68, R71 und R72 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(Cι-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin bedeuten Rl, R2 unabhängig voneinander H, (d-Cg)-Alkyl, -(CR13R14)0-R12, (C C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO- (d-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))SO(R21); oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10- gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C0-C8)- Alkylen-aryl, Oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), Hydroxy, COO(R25), N(R26)CO(d-C6)-Alkyl oder N(R27)(R28);
R12 OH, O-(d-C6)- Alkyl, CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Grappe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(d-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C0-C8)- Alkylen-aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), CO(d-C6)-Alkyl und COO(R36) enthalten kann; und R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
wobei die weiteren Reste und Grappen in den Verbindungen der Formel I die in Ansprach 1 genannten Bedeutungen aufweisen.
Verbindungen der Formel I nach Ansprach 1,
worin bedeuten
Rl, R2 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CR13R14)0 -R12, (d- C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, CO-(C1-C8)-Alkyl, -CO- (CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))SO(R21); oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10- gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (d-C6)-Alkyl, O-(C C4)-Alkyl, (d-C4)- Alkoxy-(CrC4)-alkyl, Hydroxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), Hydroxy, COO(R25), N(R26)CO(d-C6)-Alkyl, N(R27)(R28) oder SO2CH3;
o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
q 1, 2, 3;
s 0, 1, 2, 3, 4;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)- Alkyl; oder R17 und R18, R23 und R24, R27 und R28 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(CrC6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R12 OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, CN, COO(R29), CON(R30)(R31), 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, CN, Oxo, O-(d-C6)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (d-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), CO(d-C6)-Alkyl, COO(R36), S(O)u(R37) enthalten kann;
u 0, 1, 2;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; oder
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Grappe NH, N-(d-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo- Gruppen substituiert sein kann;
R36, R37 H, (d-C8)-Alkyl;
R13, R14 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-Alkyl, OH, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl;
R29, R30, R31 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R3 H, (d-C6)-Alkyl;
R4, R5 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O- CO(Cι-C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl;
R6, R7, R8, R9 H; oder
R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo;
n
m 1 oder 2;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R38); oder die Gruppen A und B oder D und G sind jeweils C(R38) und bilden gemeinsam eine ortho-Phenyleneinheit, so dass sich insgesamt ein 1,4-bisubstituiertes Naphthalinsystem ergibt;
R38 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C4)-Alkoxy-(C1-C4)- alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0- C8)-Alkylen-Aryl, N(R39)(R40), SO2-CH3, CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), CO(R47), -(CR48R49)X-O(R50);
R39, R40, R41, R42, R43 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; oder R39 und R40, R41 und R42 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoff atom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Grappe NH, N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R44, R47 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, Aryl; R48, R49 H;
R50 H, (d-C6)-Alkyl;
x 1, 2;
Het fünfgliedriger aromatischer Heterocyclus, bevorzugt A' X X
X'-Y' X'-A' A'-X
Figure imgf000087_0001
worin A' O, S, NR73 bedeutet, X\ Y' und Z' unabhängig voneinander CR74 oder N bedeuten, und R73, R74 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl bedeuten;
X eine Bindung, eine Gruppe der Formel -(CR51R52)y-, worin eine oder mehrere Grappen -(CR51R52)- durch Y ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt, C=C, C≡C; R51, R52 unabhängig voneinander H, (C1-C4)- Alkyl, wobei R51 und R52 in den y Grappen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können;
Y O, S, N(R53), CO;
R53 H, (d-C8)-Alkyl;
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, O-(Cι-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(d-C6)- Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C2- C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N(R54)(R55), SO2-CH3, N(R58)CO(R59), N(R60)SO2(R61), CO(R62) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R54, R55, R58, R60 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R59, R61, R62 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)- Alkyl, Aryl;
K O, eine Bindung, CH2O, OCH2, S, SO, SO2, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))V, CO, C=C, C≡C, SCH2, SO2CH2;
v 1, 2,
3, 4;
R80, R81, R82, R83, R84 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; Rll H, (d-C8)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Grappe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)- alkyl, Hydroxy-(Ci-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), Hydroxy, COO(R69), N(R70)CO(d-C6)- Alkyl, N(R71)(R72) oder SO2CH3;
R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)- Alkyl; oder R67 und R68, R71 und R72 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoff atom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 3, worin bedeuten:
R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, -(CR13R14)0 -R12, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, CO-(d-C8)- Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))SO(R21); oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10- gliedrigen mono- oder bicyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (d-C6)-Alkyl, O-(d-C )-Alkyl, (d-C4)- Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R22), Hydroxy, N(R27)(R28) oder SO2CH3; bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, -(CR13R14)0 - R12, (Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, CO-(d-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Grappe Sauerstoff und Stickstoff, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (d-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Oxo, CO(R22), Hydroxy, N(R27)(R28);
o 0, 1, 2, 3, 4; bevorzugt 0, 1, 2, 3;
q 1 oder 2;
s 0, 1, 2, 3; bevorzugt 0, 1, 2;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R27, R28 unabhängig voneinander H, (Cι~C6)-Alkyl; oder
R17 und R18, R27 und R28 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin und Morpholin;
R12 OH, O-(d-C6)-Alkyl, CN, 3-10 gliedriger mono-, oder bicyclischer Ring, der 1-3 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, CN, Oxo, O-(C1-C6)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy-(d-C4)- alkyl, (Cι-C6)-A]kyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, N(R34)(R35), CO(d- C6)-Alkyl enthalten kann; bevorzugt OH, O-(C1-C6)- Alkyl, 3-10 gliedriger mono-, oder bicyclischer Ring, der 1-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, OH, Oxo, (Cι-C6)-Alkyl, CO(d-C6)-Alkyl enthalten kann;
u 0 oder 2; bevorzugt 2;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; oder R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(Cι-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo- Grappen substituiert sein kann;
R36, R37 H, (C1-C8)-Alkyl;
R13, R14 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)- Alkyl, OH, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl;
R3 H;
R4, R5 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O-(Cι-C6)-Alkyl, O- CO(d-C6)- Alkyl; bevorzugt unabhängig voneinander H, OH, O-(d- C6)-Alkyl; ganz besonders bevorzugt H;
R6, R7, R8, R9 H;
n
m i;
A, B, D, G C(R38);
R38 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, SO2-CH3, CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), CO(R47), -(CR48R49)X-O(R50); besonders bevorzugt H, F, Cl, CF3, CN, (d-C6)- Alkyl, -(CR48R49)X-O(R50);
R41, R42, R43 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; oder R39 und R40, R41 und R42 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R47 H, (Cι-C8)-Alkyl;
R48, R49 H;
R50 H, (d-C6)-Alkyl;
x l; Het heteroaromatische Gruppe, ausgewählt aus der Grappe bestehend aus Oxadiazolen, Thiadiazolen, Thiazolen, Oxazolen, Triazolen, Thiophenen, Furanen und Pyrrolen; ganz besonders bevorzugt ist Het ausgewählt aus Oxadiazolen, Thiadiazolen, Thiazolen und Oxazolen;
X eine Bindung, CH2-CH2, CH2Y, YCH2, (R75)YCH2, CH2- NCO(R75), CH2CON(R75); C(R76)(R77), C(R78)(R79)O, N(R75), C=C, C≡C; bevorzugt eine Bindung, CH2-CH2, C(R76)(R77), N(R75), CH2Y, CH2Y(R75), CH2-NCO(R75), CH2CON(R75); C=C; besonders bevorzugt eine Bindung, CH2-CH2, C(R76)(R77), C=C, (R75)YCH2, CH2-NCO(R75);
Y O, S, N(R53);
R53 H, (d-C8)-Alkyl;
R75, R76, R77, R78, R79 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
E 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Grappe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Cι-C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R54)(R55), SO2-CH3, N(R58)CO(R59), CO(R62) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N(R54)(R55), SO2-CH3, CO(R62) tragen kann, und die besonders bevorzugt monocyclisch ist; z.B. bedeutet E Benzol, Pyridin, Pyrimidin, Piperidin, Pyrrolidin, Cyclopentan, Cyclohexan, Piperazin, Homopiperazin, Thiazol, Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyrazol, 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 4,5- Dihydroisoxazol, Oxazol;
R54, R55, R58 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl;
R59, R62 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
K O, eine Bindung, CH2O, OCH2, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))V, CO, C≡C, SCH2; bevorzugt O, eine Bindung, CH2O, OCH2, CON(R82), (C(R83)(R84))V, CO, C≡C;
v 1, 2, 3; bevorzugt 1,2;
R80, R81, R83, R84 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
Rl 1 (d-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (C C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (C0- C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), Hydroxy, N(R70)CO(d-C6)- Alkyl, N(R71)(R72) oder SO2CH3; bevorzugt (d-C8)-A]kyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-oder bicyclischer Ring, welcher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Grappe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(d- C8)-Alkyl, Oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), N(R70)CO(d-C6)- Alkyl, oder SO2CH3; R66, R67, R68, R70, R71 , R72 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl; oder R67 und R68, R71 und R72 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Grappe NH, N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
5. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2 bis 4 worin Reste Rl, R2, Rll, R38 und die Grappen X, E und K die folgenden Bedeutungen aufweisen:
Rl, R2 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, -(CR13R14)0 -R12, (d- C4)-Alkoxy-(C1-C4.)-alkyl, oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10- gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Grappe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (Cι-C6)-Alkyl, O-(Cι-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)- alkyl, Hydroxy-(d-C )-alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), Hydroxy, N(R27)(R28) oder SO2CH3; bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, -(CR13R14)0 -R12, (Cι~C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkvl, oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkyl, (d- C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), Hydroxy oder N(R27)(R28); ganz besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, oder Rl und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 6-gliedrigen monocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 1 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Grappe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit (d-C6)- Alkyl; insbesondere bevorzugt unabhängig voneinander H, (C -C8)-Alkyl;
o 0, 1, 2, 3, 4;
R22, R23, R24, R27, R28 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl; oder R23 und R24, R27 und R28 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoff atom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe NH, N-(d-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R12 OH, O-(d-C6)-Alkyl, CN 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der 1 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, OH, CF3, CN, Oxo, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C2)- Alkylen-aryl, N(R34)(R35), COO(R36), CO(d-C6)-Alkyl enthalten kann;
R34, R35 unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl;
R36 H, (d-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-aryl;
R13, R14 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, Hydroxy-(d-C4)-Alkyl, OH, (Cι-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl;
R38 H, F, Cl, Br, CF3, CN, (d-C6)-Alkyl;
X eine Bindung, CH2CH2, C(R76)(R77), N(R75), C=C, (R75)YCH2, CH2-NCO(R75), CH2CON(R75);
Y O, S, N(R53), CO
R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (d-C8)- Alkyl;
R53 H, (d-C8)-Alkyl;
E 5-7 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Grappe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, CF3, OH, CN, OCF3, O- (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, SO2-CH3, CO(R65) tragen kann;
R65 H, (d-C8)-Alkyl; K O, eine Bindung, CH2O, CH2, OCH2, S, SO2, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))V, CO, C≡C, SCH2, SO2CH2; bevorzugt O, eine Bindung, CH2O, CH2, OCH2, N(R80), C≡C; v 1, 2, 3;
R80, R81, R82, R83, R84 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl; Rll (C C^-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Grappe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, Oxo, CO(R66), Hydroxy, N(R70)CO(d-C6)-Alkyl, oder SO2CH3;
R66, R70 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl; deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
A, B, D, G unabhängig voneinander N oder C(R38) bedeuten und die Gesamtzahl der Stickstoffatome in diesem Ring 0-2, bevorzugt 0 oder 1 beträgt, wobei für den Fall, dass die Gesamtzahl der Stickstoffatome 1 ist, besonders bevorzugt A oder B N bedeuten und ganz besonders bevorzugt B N bedeutet.
7. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin n 1 und m 1 oder 2 bedeuten.
8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
9. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen oder mehrere anorektische Wirkstoffe.
10. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
11. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
12. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
13. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der des Typ II Diabetes.
14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
15. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren.
16. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
17. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ π Diabetes.
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