WO2005085237A1 - 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 - Google Patents

縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 Download PDF

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insulin
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Nobuhiko Fushimi
Masayuki Isaji
Hideki Fujikura
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a fused heterocyclic derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a medicinal use thereof, which are useful as a pharmaceutical.
  • the present invention relates to a condensation product having a human SGLT activity inhibitory activity, which is useful as an agent for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia, such as diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications or obesity.
  • the present invention relates to a heterocyclic derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • Diabetes is one of lifestyle-related diseases due to changes in dietary habits and lack of exercise. Therefore, diet therapy and exercise therapy are performed for diabetic patients. However, if it is difficult to continuously perform the therapy, pharmacotherapy is also used. In addition, large-scale clinical studies have confirmed that long-term, strict glycemic control is necessary to prevent the onset and progression of chronic complications by treating diabetes (for example, see References 1 and 2 below). 2). In addition, many epidemiological studies on glucose intolerance--macrovascular disorders show that, in addition to diabetes, borderline glucose intolerance is also a risk factor for macrovascular disorders, and it is necessary to correct postprandial hyperglycemia. (See, for example, Reference 3 below).
  • SGLT2 sodium-dependent glucose transporter 2
  • this SGLT2 is mainly involved in the reabsorption of glomerularly filtered glucose.
  • Reference 7 See, for example, Reference 7 below. Therefore, by inhibiting human SGLT2, re-absorption of excess glucose in the kidney can be suppressed, and excess glucose can be excreted from urine to normalize blood glucose levels.
  • SGLT 1 sodium-dependent glucose transport carrier 1
  • glucose and galactose absorption is poor in patients with dysfunction due to congenital abnormalities of human SGL-1 (see, for example, the following literatures 8 to 10). It has been confirmed to be involved in the absorption of gas (see, for example, references 11 and 12 below).
  • SGLT1 mRNA and protein are increased in caloric level and glucose and other absorptions are enhanced in OLETF rats and streptbutozotocin-induced diabetic rats (see, for example, References 13 and 13 below). See 14).
  • diabetics generally have enhanced digestion and absorption of carbohydrates.
  • SGLT1 mRNA and protein are highly expressed in the human small intestine (for example, The following sentence See page 15). Therefore, by inhibiting human SGLT1, it is possible to inhibit the absorption of saccharides such as glucose in the small intestine and thereby suppress the rise in blood glucose level. It is considered possible to correct postprandial hyperglycemia. Therefore, in order to reduce or eliminate the above-mentioned problems, early development of a therapeutic agent for diabetes having a new mechanism of action and having a human SGLT activity inhibitory effect has been desired.
  • the fused heterocyclic derivative according to the present invention is a completely novel compound, and the derivative has SGL T1 inhibitory activity and Z or S GLT 2 inhibitory activity, and absorbs darcospgalactose in the small intestine. It has not been reported that it is useful as a drug that inhibits glucose or suppresses reabsorption of excessive glucose in the kidney.
  • Bunnan 1 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, "N. Engl. J. Med.”, September 1993, Vol. 329, No. 14, p. 977-986; Bunnan Dog 2: UK Prospective Diabetes Study Group, "Lancet", September 1998, Vol. 352, No. 9131, p. 837-853;
  • Literature 5 Hiroyuki Odaka, 3 others, "Journal of Japan Society of Nutrition and Food", 1992, Vol. 45, No. 1, p. 27;
  • Literature 9 Michihiro Kasahara, 2 others, “Latest Medicine”, January 1996, Volume 51, Issue 1, p. 84-90;
  • Literature 13 Y. Fu] 'ita, et al., "Diabetologia”, 1998', Vol. 41, p. 1459-1466;
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that exhibits an inhibitory action on human SGLT activity, and as a result, a certain fused heterocyclic derivative represented by the following general formula (I) has been converted to human SGLT as shown below.
  • the present inventors have found that it is an excellent drug that exhibits 1 and / or SGLT2 inhibitory activity and has a blood sugar level-suppressing action or a blood-sugar-lowering action, and has accomplished the present invention.
  • the present invention provides a novel compound exhibiting a human SGLT activity inhibitory action, a pharmaceutical composition containing the compound, and a pharmaceutical use thereof.
  • R' ⁇ R 4 is independently hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, Roh ⁇ androgenic atom, Al kill group, an alkoxy group, Shiano group, Karupokishi group, C 2 - 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, forces Rubamoiru group, mono Or di (C 6 alkyl) amino, halo (Cw alkyl), hydroxy (C M alkyl), cyano (C ⁇ alkyl), carboxy (
  • R 5 and R 6 are independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl groups, C 2 - 6 alkynyl groups, C DOO 6 alkoxy groups, C 2-6 Arukeniruokishi group , alkylthio groups, C 2 - 6 alkenylthio group, a halo (C, - 6 alkyl) group, a halo (C, - 6 alkoxy) group, a halo (Cw alkylthio) group, a hydroxy (C, - 6 alkyl) group, a hydroxy (C 2 - 6 alkenyl) groups, hydroxy 6 alkoxy) group, hydrin proxy (Cw alkylthio) group, Karupokishi group, carboxy (C alkyl) group, Karupokishi (C M alkenyl) group, a carboxy (CM alkoxy) group, a
  • U is — ⁇ —, one S— or a single bond (however, when U is —O— or —S—
  • V and W are not simultaneously a single bond
  • V is an alkylene group that may have a hydroxyl group, c 2 - be s alkenylene group or a single bond;
  • R 7 , R A , R e and R D are each independently a hydrogen atom, a C, _ 6 alkyl group which may have 1 to 5 arbitrary groups selected from the following substituent group i3, Or the following substituents (XXiX) to (XXXii) which may have 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent group;
  • Z and R 7 combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group optionally having 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent groups; Is.
  • R c and R D may combine with an adjacent nitrogen atom to form a cyclic amino group which may have 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent groups;
  • R B is, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le group, C, _ 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group, C 6 - 10 ⁇ Li one Le sulfonyl ⁇ amino group, any group selected from the following substituent group / 3 1
  • the following substituents (XXXiii) to (XXXV i) which may have 1 to 3 C 6 alkyl groups which may have 1 to 3 or arbitrary groups selected from the following substituent group ⁇ .
  • R E, R F and R G are independently a hydrogen atom, Shiano group, forces Rubamoiru group, C 2 _ 7 ⁇ sills groups, C 2 - 7 alkoxycarbonyl group,. Ariru (C 2 - 7 alkoxycarbonyl) group, a nitro group, C, "6 alkylsulfonyl group, Surufuamido group, forces Rubamimidoiru group, or have 1-5 pieces of any group selected from the following substituent group jQ which may be C, or a _ 6 alkyl group; or
  • R E and R F combine to form an ethylene group
  • R F and R G combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group which may have an arbitrary group selected from the following substituent groups;
  • Q is, -cw alkylene mono-, one C 2 - 6 alkenylene -, - C 2 - 6 alkynylene - one s alkylene _O_ one alkylene one S-, one 0-alkylene mono-, one S one c 6 alkylene one, single (Micromax alkylene one O- alkylene one, single alkylene down one S- C M alkylene one, single CON (R 8) one, -N (R 8) CO-, one C, - 6 Arire Killen -CON (R 8) One or one CON (R 8 ) one C Hi alkylene one;
  • R 8 is a hydrogen atom or _ 6 alkyl group
  • Ring A is, C 6 _ IQ 7 be aryl group or to Teroari Ichiru group;
  • R 9 is a hydrogen atom, an alkyl group, hydroxyalkyl (C alkyl) group, C 3 - be a 7 Sik port alkyl group or a C 3-7 cycloalkyl (C alkyl) group;
  • E 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a hydroxyl group
  • E 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group or a hydroxymethyl group
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, (: ⁇ 6 alkyl group, alkoxy group, halo (C
  • Halogen atom a hydroxyl group, an amino group, C, -6 alkoxy group, CH; alkylthio groups, halo (Cw alkoxy) group, a halo (- 6 alkylthio) group, a hydroxy (CH; Arekoki sheet) group, hydroxy (C, _ 6 alkylthio) group, amino (C, - 6 alkoxy) group, amino (C, _ 6 alkylthio) group, a mono- or di-alkyl) amino group, mono- also di [hydroxy ((: ⁇ 6 alkyl)] amino group, ureido group, Surufuamido group, mono- or di (C, - 6 alkyl) ureido group, a mono or di [hydroxy (C, - 6 alkyl)] urethane id group, mono- or di (Cw alkyl) Surufuamido group, mono- or di [Hidorogishi (
  • RH and R 1 are independently a hydrogen atom or an alkyl group optionally having 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent group a; or
  • Halogen atom a hydroxyl group, an amino group, ⁇ preparative 6 alkoxy group, halo 6 alkoxy) group, hydroxy (C alkoxy) group, Amino (CM alkoxy) group, a mono- or di (C, _ 6 alkyl) amino group, a mono- or di [Hydroxy (C ⁇ alkyl)] amino group, ureido group, sulfamide group, mono or di (C alkyl) ureido group, mono or di [hydroxy (C alkyl)] ureide group, mono or di (CM alkyl) sulfamide group , mono- or di [hydroxy (C alkyl)] Surufuamido groups, C 2 - 7 ⁇ Shiruamino group, amino (C 2 - 7 Ashiruamino) group, an alkylsulfonyl group, C, _ 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group, a force Rubamoiru (
  • CM alkyl 2 - 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le
  • CM alkyl a hydroxy (C 1-6 alkoxy) group
  • Amino (C alkyl) group Amino ((: Preparative 6 alkoxy) group, a mono- or di (C, - 6 Al Kill) amino group, mono- or di [hydroxy (C, -6 alkyl)] amino group
  • 6 Al alkylsulfonyl group an alkylsulfonyl ⁇ amino groups
  • Karupokishi group C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, sulfamoyl group and one CON (R J ) R K
  • R and R K is independently hydrogen atom, or a hydroxyl group, an amino group, mono- or di (C, _ 6 alkyl) amino group, C M alkoxy Cal Poni group, and any groups from the force Rubamoiru group is selected Or a C M alkyl group optionally having 1 to 3 carbon atoms; or a hydroxyl group, an amino group, a mono- or di- (C alkyl) amino group, a C M alkyl group , hydroxy (CM alkyl) group, C 2 - 7 ⁇ Le Koki deer Lupo alkenyl group, C M alkoxy Cal Poni Le (C M alkyl) group, and may have three 1 any group selected from Cal Bamoiru group Good alicyclic amino group Forming ⁇ ,,;
  • R 5 and R 6 independently, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, CM alkyl Le group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 "6 alkynyl group, C, _ 6 alkoxy group, C 2 _ G alkenyl Okishi group, CM alkylthio group, C M) alkenylthio group, a halo (- 6 alkyl) group, a halo 6 alkoxy) group, lambda mouth (CH; alkylthio) group, a hydroxy (C, - 6 Al Kill) groups, hydroxy ( - 6 Arukeniru) groups, hydroxy (CM alkoxy) group or a hydroxy (C ⁇ alkylthio) group, wherein [1] fused heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according, or prodrugs thereof ;
  • a pharmaceutical composition comprising the condensed heterocyclic derivative according to any one of the above [1] to [9], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient;
  • a human S GLT activity inhibitor comprising, as an active ingredient, the fused heterocyclic derivative according to any one of the above [1] to [9], a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
  • [1 5] Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and fertilization. Group consisting of: man, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia and gout
  • Hyperglycemia comprising administering an effective amount of the fused heterocyclic derivative according to any of the above [1] to [9], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • a method for preventing or treating a disease caused by the disease comprising administering an effective amount of the fused heterocyclic derivative according to any of the above [1] to [9], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorders
  • a person having impaired glucose tolerance comprising administering an effective amount of the fused heterocyclic derivative according to any one of the above [1] to [9], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. How to prevent the transition to diabetes;
  • [2 5] Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism
  • diabetes impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism
  • Insulin sensitivity enhancers insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tritoxins Peptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-11B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase Illase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide 1 analog, glucagon-like peptide — 1 agonist, amylin, amylin analog, a Mirinagonist, aldose reductase inhibitor, advanced gly
  • Insulin sensitivity enhancers insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, triptidyl Peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-16-phosphatase inhibitor, fructosyl-bisphosphatase Inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency iono-inositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1-1, glucagon-like peptide 1 analog, glucagon-like peptide 1 agonist, amylin, amylin analog, a Mirinagonist, aldose reductase inhibitor,
  • Insulin sensitivity enhancers drugs Leptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose 16-phosphatase inhibitor, Fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-force ilionositol, daricogen synthase kinase 3 inhibitor, glucagon-like peptide 1-1, glucagon-like peptide 1-related Body, glucagon-like peptide-1agonist, amylin, amylin analog, Mirinagonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation endproduct
  • Drugs angiotensin converting enzyme inhibitors, neutral endopeptidase inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, endothelin converting enzyme inhibitors, endothelin receptor fungicides, diuretics, calcium antagonists, blood vessels Selected from the group consisting of diastolic antihypertensive drugs, sympathomimetic drugs, central antihypertensive drugs, 2- adrenergic receptor agonists, antiplatelet drugs, uric acid production inhibitors, uric acid excretion enhancers, and urinary alcoholics
  • the method of suppressing postprandial hyperglycemia according to [19], comprising administering at least one drug in combination;
  • Insulin sensitivity enhancers include sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, birds Peptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, darco-su-6-phosphatase inhibitor, Fructose-bisphosphata I inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1, talcagon-like peptide 1 analog, Glucagon-like peptide-11 agonist, amylin, amylin analog, amylin Agonist, aldose reductase inhibitor, terminal sugar-dangling product
  • Insulin sensitivity enhancers insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl Peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, glucose 16-phosphatase inhibitor, fructoses Mono-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide 1-analog, Glucagon-like peptide-1 agonist, amylin, amylin analog, Mirinagonisuto, Aldo Ichisu reductase inhibitors, advanced
  • a method for producing a pharmaceutical composition for suppressing postprandial hyperglycemia comprising the steps of:
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia (A) the fused heterocyclic derivative or the pharmacology thereof according to any one of the above [1] to [9].
  • Biologically acceptable salts, or their prodrugs and (B) insulin sensitivity Sex enhancer, sugar absorption inhibitor, biguanide, insulin secretagogue, SGLT2 activity inhibitor, insulin or insulin analogue, glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant, tripeptidyl peptidase II inhibitor , Dipeptidyl peptidase IV inhibition, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, liver Gluconeogenesis inhibitor, D-potency ilo-inositol, daricogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like
  • the alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, an azobutyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, a ter-pentyl group.
  • a C M alkylene group or a c Hi alkylene group is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group, and a 1,1-dimethylethylene group.
  • Alkylene- means a linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group, and a 1,1-dimethylethylene group.
  • I C, _ 4 alkylene is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group, and a 1,1-dimethylethylene group.
  • the hydroxy (hydroxy 6 alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • the term “aminoalkyl” group refers to the above-mentioned alkyl groups substituted with an amino group, such as an aminomethyl group and a 2-aminoethyl group.
  • the cyano (Cw alkyl) group means the above C 6 alkyl group substituted by a cyano group.
  • a rubamoyl (C w alkyl) group refers to the above alkyl group replaced by a levamoyl group.
  • the carboxy (CM alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with a carboxy group.
  • Alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, er-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, ter t—A straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyloxy group and a hexyloxy group.
  • a hydroxy- 6 alkoxy) group which is substituted with a hydroxyl group And the above alkoxy group.
  • the carboxy (C M alkoxy) group means the above C, _ 6 alkoxy group substituted with Karupoki sheet group.
  • the Amino (C alkoxy) group the C is substituted with Amino groups, - refers to 6 alkoxy groups.
  • the C M ⁇ alkylthio group, a methylthio group, Echiruchio group, propylthio group, isopropyl Chiomoto, Puchiruchio group, Isopuchiruchio group, sec- Puchiruchio group, tert- Bed Chiruchio group, pentylthio group, isopentylthio group, neopentylthio group T ⁇ r means a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentylthio group and a hexylthio group.
  • the hydroxy (C M Arukiruchio) group refers to substituted the alkylthio group with a hydroxyl group.
  • carboxy (C w alkylthio) group refers to the above C M alkylthio group substituted with a carboxy group.
  • amino (CH; alkylthio) group means the above-mentioned C M alkylthio group substituted with an amino group.
  • C 2 - A 6 alkenyl group, a vinyl group, Ariru group, 1 _ propenyl group, isopropenyl two group, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-Mechiruariru like number 2-6 carbon groups Refers to a linear or branched alkenyl group.
  • the C 2 _ 6 alkenylene group or —C 2 _ 6 alkylene group refers to a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms such as a vinylene group and a probenylene group.
  • C 2 _ 5 alkenylene scratch vinylene group
  • vinylene group will have a straight-chained or branched alkenylene group having a carbon number 2-5 such as flop port base two alkylene groups.
  • the C 2 _ 4 alkenylene one, vinylene group refers to a straight-chained or branched alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms such as Purobe two alkylene groups.
  • the hydroxy (C 2 _ 6 alkenyl) group means the above c 2 _ 6 alkenyl group substituted by a hydroxy group.
  • the Karupokishi (c 2 _ 6 an alkenyl) group means the above c 2 _ 6 alkenyl group substituted with Karupokishi group.
  • Linear or branched chain Refers to a lukenylthio group.
  • the C2 -fi alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an ethenyl group and a 2-propynyl group.
  • the Arukini Len one refers to Echiniren group, a linear or branched he shaped alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms such as propynylene.
  • C 2 _ 5 alkynylene— refers to a linear or branched alkynylene group having 2 to 5 carbon atoms such as an ethynylene group and a propynylene group.
  • 1 C 2 _ 4 alkynylene refers to a straight-chain or branched alkynylene group having 2 to 4 carbon atoms, such as an ethynylene group and a propynylene group.
  • the mono- or di- (CH; alkyl) amino group refers to an amino group mono-substituted by the above-mentioned alkyl group or an amino group di-substituted by the above-mentioned C 6 alkyl group of the same or different kind.
  • the mono- or di (_ 6 alkyl) Amino (C w alkyl) group refers to substituted the alkyl group in the above mono or di (C w alkyl) Amino group.
  • the mono- 'or di (C M alkyl) Amino (( ⁇ _ 6 alkoxy) group means the substituted the alkoxy group in the mono- or di (C M alkyl) Amino group.
  • Mono- or di [hydroxy (C M the alkyl)] Amino group the hydroxy (C, -. refers to 6 alkyl) Amino group or any of the above hydroxy (C w alkyl monosubstituted with a group) disubstituted Amino group group mono- or di ( c, and _ 6 alkyl) ureido group, ureido group or any of the above c is mono-substituted by the above alkyl group refers to di-substituted ureido group _ 6 alkyl group.
  • a raid group is a ureido group mono-substituted with the above-mentioned hydroxy (Cw alkyl) group or a ureide group di-substituted with any of the above-mentioned hydroxy (C ⁇ alkyl) groups.
  • the mono- or di (CM alkyl) Surufuamido group refers to the C, _ 6 alkyl group mono substitution has been Surufuamido group or any di-substituted Sulf amide groups in the above alkyl group.
  • hydroxy (C, - 6 alkyl) means the above hydroxy (C M alkyl) of Surufuamido group or arbitrary monosubstituted with a group disubstituted Surufuamido group group.
  • the C 2 _ 7 Ashiruamino group substituted by the above C 2 _ 7 Ashiru group Refers to an amino group.
  • the Amino (C 2 _ 7 Ashiruamino) group, 2-amino-acetyl ⁇ amino group, 3- ⁇ amino such as propionyl Rua amino group refers to the C 2 _ 7 Ashiru amino group substituted with Amino groups.
  • the ⁇ ⁇ 6 alkylsulfide El group refers to methylsulfinyl group, a linear or branched Arukirusurufu Iniru group of from 1 to 6 carbon such as E Ji Rusurufiniru group.
  • the alkylsulfonyl group means a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group.
  • the Ci- 6 alkylsulfonylamino group refers to an amino group substituted with the above-mentioned alkylsulfonyl group.
  • Power Rubamoiru C, _ 6 alkylsulfonyl ⁇ Mino
  • force Luba moil methanesulfonyl ⁇ amino group refers to an upper Symbol c 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group substituted with a force Rubamoiru group.
  • the c 6 alkylsulfonyl ⁇ amino alkyl) group means the above C M ⁇ alkyl group substituted by the above C M alkylsulfonyl ⁇ amino group.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Ha port and (C 6 alkyl) group the was 1-3 substituted with any of the above halogen atom C, refers to _ 6 alkyl group.
  • Halo (C, _ 6 alkoxy) The group refers to 1-3 substituted the _ 6 alkoxy group at any of the above halogen atom.
  • the halo (C M alkylthio) group refers to the above C M alkylthio group substituted with 1 to 3 of any of the above halogen atoms.
  • C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group means methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group , Ier—2 to 2 carbon atoms, such as a butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, an isopentyloxycarbonyl group, a neopentyloxycarbonyl group, a ter-pentyloxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, etc. 7 refers to a linear or branched alkoxycarbonyl group.
  • C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le (C, _ 6 alkyl) is a base, the upper Symbol C 2 - refers to 7 alkoxy defined above which is substituted with a carbonyl group ⁇ 3 ⁇ 6 alkyl group.
  • the C 2 _ 7 alkoxycarbonyl (Cw alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted by the above c 2-7 alkoxycarbonyl group.
  • the C 2 _ 7 alkoxycarbonyl (C w alkylthio) group refers to the above alkyl substituted by the above C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group. Refers to a thio group.
  • the (C 2 6 alkenyl) group means the above C 2 _ 6 alkenyl group substituted by the above C 2 _ 7 ⁇ Le Koki deer Lupo group.
  • the C 3 _ 7 cycloalkyl or C 3 _ 7 cycloalkyl mono-, cyclopropyl group, sik Robuchiru group, a cyclopentyl group refers to a heptyl group.
  • the C 3 _ 7 cycloalkyl (C T _ 6 alkyl) group the C 3 - refers to 7 above alkyl group substituted with a cycloalkyl group.
  • C 3 - 7 cycloalkyl;: the (CH Al ⁇ alkoxy) group means the above c Bok 6 alkoxy group substituted by the above C 3 _ 7 consequent opening alkyl group.
  • c 3 _ 7 consequent opening alkyl ((:.
  • the Bok 6 alkylthio) group means the above SL alkylthio group substituted by the above c 3 _ 7 cycloalkyl group with the c 3 _ 7 cycloalkyl O alkoxy group, the c 3 _ 7 refers to a hydroxyl group substituted with a cycloalkyl group.
  • heterocycloalkyl group or to a heterocyclo alkyl mono-, morpholine, thiomorpholine, tetrahydrofuran, Tetorahido port pyran, aziridine, Azechijin, pyrrolidine, imidazolidine, Okisazorin, Pi 1 to 2 arbitrary heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen derived from peridine, piperazine, pyrazolidine, pyrroline, imidazoline, etc., in the ring other than the binding site 7-membered aliphatic heterocyclic group, or indoline, hydroindoline, hexahydroisoindoline, etc.
  • Heteroshi black and alkyl (CW alkyl) group means the above alkyl group substituted by heterocycloalkyl group to above.
  • the Heteroshiku port alkyl (c 6 alkylthio) group means the cw alkylthio group substituted with a heterocycloalkyl group to above.
  • C M Aryl group or.
  • the aryl means an aromatic cyclic hydrocarbon group having 6 or 10 carbon atoms such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the ⁇ reel sulfonyl ⁇ amino group such as benzene sulfonylamino group, will have a sulfonylamino group having the above-mentioned (6 _ 1 () ⁇ re Ichiru group.. ⁇ Li Ichiru (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl ) and the base, the C 2 is substitution above Ariru group - refers to 7 alkoxy force Ruponiru group Heteroariru group or to Teroa reel -.
  • thiazole Okisazoru, isothiazoloxy Ichiru, Isookisazoru, pyridine, pyrimidine, pyrazine , Pyridazine, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, oxadizole, thiodizole, tetrazole, furazane, etc., and any one of four to four selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
  • Heteroari Le (C, _ 6 alkyl) and group refers to the C M alkyl group substituted with a heteroaryl group described above.
  • Heteroariru and (C M alkoxy) groups were substitution with heteroaryl groups said above Heteroaryl (Cw alkylthio) group refers to the above hetero group It refers to substituted the alkylthio group aryl group.
  • the lunar cyclic amino group is a binding site such as morpholino group, thiomorpholino group, 1-aziridinyl group, 1-azetidinyl group, 1-pyrrolidinyl group, piperidino group, 1-imidazolidinyl group, 1-piperazinyl group, and pyrazolidinyl group.
  • a 5- or 6-membered aliphatic cyclic amino group which may have one hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to the nitrogen atom in the ring.
  • An aromatic cyclic amino group refers to a group having one to three nitrogen atoms in addition to the nitrogen atom at the bonding site, such as 1-imidazolyl group, 1-pyrrolyl group, pyrazolyl group, and 1-tetrazolyl group.
  • the aromatic cyclic amino (C alkyl) group is As described above, which is substituted with an aromatic amino group.
  • ⁇ 6 refers to an alkyl group.
  • the aromatic cyclic amino (C w alkoxy) group refers to the above 6 alkoxy group substituted with the above aromatic cyclic amino group.
  • the aromatic cyclic amino (CM alkylthio) group refers to the C 6 alkylthio group substituted with the aromatic cyclic amino group.
  • a hydroxyl-protecting group is generally a methyl group, a benzyl group, a methoxymethyl group, an acetyl group, a bivaloyl group, a benzoyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, an aryl group, etc. It refers to the protecting group for the 7_ acid group used in organic synthesis reactions.
  • protecting group for an amino group refers to a protecting group for an amino group, such as a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group, an acetyl group or a trifluoroacetyl group, which is generally used in organic synthesis reactions.
  • protecting group for a carbonyl group means a protecting group for a carbonyl group commonly used in an organic synthesis reaction, such as a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, an erth_butylbutylsilyl group, and an aryl group.
  • the bonding site on the left side means bonding with the condensed nitrogen-containing ring
  • the bonding site on the right side means bonding with ring A.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention can be produced according to the following method or a method analogous thereto, a method described in other documents, a method analogous thereto, or the like.
  • [E la in the formula is a hydrogen atom, a fluorine atom or a benzyloxy group; E 3 ⁇ 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group or a benzyloxymethyl group; Li is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine.
  • G 2 is the above-mentioned G in which a hydroxyl group is protected by a benzyl group; R ′ to R S , G, Q, Ring A and Ring Has the same meaning as described above. However, when a hydroxyl group, an amino group, a Z or a hydroxyl group are present in each compound, a compound having an appropriate protecting group may be used.
  • the compound represented by the general formula (II) is lithiated by using 1) a lithiation reagent such as butyllithium, sec-butyllithium, or tert-butyllithium in an inert solvent;
  • a compound represented by the above general formula (III) is produced by preparing a Grignard reagent using magnesium in an active solvent in the presence of an additive such as iodine or 1,2-dibromoethane.
  • an additive such as iodine or 1,2-dibromoethane.
  • Examples of the solvent used for the lithiation reaction include tetrahydrofuran, getyl ether, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time is usually 1 minute to 3 hours, depending on the starting material used, solvent, reaction temperature, etc.
  • the solvent used for preparing the Grignard reagent includes, for example, tetrahydrofuran, getyl ether, a mixed solvent thereof, and the like, and the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is The time is usually 30 minutes to 5 hours, depending on the starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (IV) can be produced.
  • the solvent used include tetrahydrofuran, geethylether, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 ° C. to room temperature, and the reaction time is the starting material and solvent used. It usually varies from 5 minutes to 5 hours, depending on the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (IV) is reduced using a reagent such as triethylsilane or triisopropylsilane in an inert solvent in the presence of boron trifluoride / ethyl ether complex to reduce the hydroxyl group at the anomeric position.
  • a reagent such as triethylsilane or triisopropylsilane in an inert solvent in the presence of boron trifluoride / ethyl ether complex to reduce the hydroxyl group at the anomeric position.
  • the solvent used include acetonitrile, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to room temperature, and the reaction time is The reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (V) can be 1) catalytically reduced in an inert solvent using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder, or 2) a reagent such as ethanethiol in an inert solvent.
  • a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder
  • a reagent such as ethanethiol in an inert solvent.
  • an acid such as boron trifluoride / getyl ether complex
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 2 days.
  • the solvent used in the acid treatment include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is preferably The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc.
  • Q is - alkylene primary, one C 2 _ 6 alkenylene one, one C 2 _ 6 alkynylene one one C, - 6 alkylene one O-, one A benzofuran compound which is CH; alkylene- 1 S-, 1-alkylene-O-Cw-alkylene- or 1-CH; alkylene-1S-Cw-alkylene is obtained by the following compound (VI) according to the above method.
  • R 1Q is a methyl group or an ethyl group
  • G 3 is the above-mentioned G in which a hydroxyl group is protected by an acetyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, etc .
  • L 3 is a chlorine atom or a bromine atom by and;.
  • Q 1 is - alkylene - one C 2 - 6 alkenylene primary, -C 2 _ 6 alkynylene one one I 6 alkylene - O-one alkylene one S-, one alkylene one hundred and one alkylene -
  • R 1 to R 3 , R 5 , R 6 , G and ring A have the same meaning as described above, provided that a hydroxyl group, an amino group and a Z or carboxy group are contained in each compound. In the case where is present, a compound having a protecting group may be used as appropriate.
  • the compound represented by the general formula (VII) is prepared by adding an additive such as 4-dimethylaminopyridine in an inert solvent in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, N, iV-diisopropylethylamine.
  • a base such as pyridine, triethylamine, N, iV-diisopropylethylamine.
  • the compound represented by the general formula (VIII) can be produced by O-acylation using an acylating agent such as chloride or benzoyl chloride.
  • Examples of the solvent used in the reaction include pyridine, triethylamine, N, V-diisopropylpyruethylamine, methylene chloride, 1,2-dichloroethylene, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 5 days, varying depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature and the like.
  • the compound represented by the general formula (VIII) is subjected to a Friedel-Crafts reaction using a compound represented by the general formula (IX) in an inert solvent in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride,
  • the compound represented by the general formula (X) can be produced by the conversion and demethylation.
  • the solvent used include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, carbon disulfide, benzene, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting material used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 5 hours.
  • the compound represented by the above general formula (X) is converted to an O— By alkylation, the compound represented by the general formula (XII) can be produced.
  • the solvent to be used include N, iV-dimethylformamide, acetone, and a mixed solvent thereof. Although it depends on the reaction temperature and the like, it is usually 1 hour to 5 days.
  • the phenoxyacetic acid represented by the general formula (XIII) is obtained.
  • Derivatives can be produced.
  • the solvent used For example, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, water, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is the starting material or solvent used. It usually varies from 1 hour to 1 day, depending on the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XIII) is cyclized in an inert solvent in the presence of sodium acetate and acetic anhydride to produce the benzofuran derivative represented by the general formula (Va) can do.
  • the solvent to be used include acetic acid and the like.
  • the reaction temperature is usually 50 ° C. to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature. Time ⁇ 3 days process 10
  • the compound represented by the general formula (I) By hydrolyzing the compound represented by the general formula (Va) in the presence of a basic substance such as sodium hydroxide, sodium methoxide and sodium methoxide, the compound represented by the general formula (I The compound represented by a) can be produced.
  • the solvent used include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature
  • the reaction time is the starting material or solvent used.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the reaction temperature and the like.
  • the starting material in the above-mentioned production method can be produced according to the method described in the literature or a method analogous thereto. Further, among the compounds represented by the general formula (II), the compound represented by the following general formula (IIa), (IIb) or (IIc) is produced according to the following steps 11 to 17 You can also.
  • a 3 is an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom bonded to R 9 ;
  • L 4 is a lithium atom, MgC 1, MgBr or Mg I;
  • - X is a chlorine atom, Nioiritsu atom or an iodine atom;
  • R 11 is C 6 is an alkyl group; Ph is Ri phenyl group der!
  • Q 2 is a single bond, - C 5 alkylene Hmm, one C 2 - 5 alkenylene - one C 2 - 5 Arukieren one, - alkylene - o-one 5 alkylene -S-, - C, _ 5 alkylene - O— 6 alkylene—or —c, _ 5 alkylene—S—CH; alkylene;
  • Q 3 is a single bond, —C 4 alkylene—, 1 C 2 — 4 alkenylene, 1 C 2 _ 4 alkynylene
  • One, one CH alkylene one 0, one al Killen _ S-, ⁇ C, - 4 alkylene one O-C w is alkylene of one or one alkylene one S- C 1-6 Arirekiren one;
  • R 'R 6 R 9, L 1 and ring A is as defined above With
  • the compound represented by the general formula (XIV) is subjected to a Friedel-Craft reaction using the compound represented by the general formula (XV) in an inert solvent in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride to obtain acylation.
  • a Lewis acid such as aluminum chloride
  • the compound represented by the general formula (XVI) can be produced.
  • the solvent used for example, methylene chloride
  • reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time depends on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, and the like. Different, but usually 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (IIa) is reduced by reducing the compound represented by the general formula (XVI) with a reagent such as triethylsilane in an inert solvent in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid.
  • a reagent such as triethylsilane in an inert solvent in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid.
  • the solvent to be used include trifluoroacetic acid, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is used. The time is usually 30 minutes to 3 days, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc.
  • the compound represented by the general formula (XV II) is subjected to a Vi 1 smeier reaction using phosphorus oxychloride and N, V-dimethylformamide in an inert solvent to give the compound represented by the general formula (XV II).
  • a Vi 1 smeier reaction using phosphorus oxychloride and N, V-dimethylformamide in an inert solvent can be produced.
  • the solvent used in the reaction include N, -dimethylformamide, acetonitrile, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day.
  • Process 1 4 By condensing the compound represented by the general formula (XVI I) with the organolithium reagent or the Grignard reagent represented by the general formula (XVI II), the compound represented by the general formula (XIX) Can be produced.
  • the solvent used include tetrahydrofuran, getyl ether, a mixed solvent thereof and the like, and the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to room temperature, and the reaction time is the starting material, solvent, It usually varies from 30 minutes to i days, depending on the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XIX) is reduced by using a borane reagent such as 1) the presence of N, i_dimethylaminopyridine in an inert solvent "F, porane tetrahydrofuran complex, porane dimethyl sulfide complex in an inert solvent. Or 2) reduction using an agent such as triethylsilane in an inert solvent in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, boron trifluoride and getyl ether complex to obtain the compound represented by the general formula (IIa).
  • a borane reagent such as 1) the presence of N, i_dimethylaminopyridine in an inert solvent "F, porane tetrahydrofuran complex, porane dimethyl sulfide complex in an inert solvent.
  • an agent such as triethylsilane in an inert solvent in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid,
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent used, the reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 5 days.
  • the solvent include trifluoroacetic acid, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is based on the starting material used and It usually varies from 30 minutes to 5 days, depending on the solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XVI I) is reacted with an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium e2 "-butoxide, -butyllithium, and ter-butyllithium.
  • a base such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium e2 "-butoxide, -butyllithium, and ter-butyllithium.
  • the compound represented by the general formula (lib) can be produced by performing a Wittig reaction or a Horner-Emmons reaction using the compound represented by the general formula (XX).
  • the solvent used for the solvent include tetrahydrofuran, N, —dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, acetonitrile, water, and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, depending on the used starting materials, solvent
  • the compound represented by the general formula (lib) is 1) catalytically reduced in an inert solvent using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder, or 2) triethylamine, N, — in an inert solvent.
  • the compound represented by the above general formula (lie) is obtained by diimide reduction using a reagent such as 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonylhydrazide in the presence or absence of a base such as diisopropylethylamine or the like. Can be manufactured.
  • a reagent such as 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonylhydrazide
  • a base such as diisopropylethylamine or the like.
  • Examples of the solvent used in the catalytic reduction include, for example,
  • reaction temperature is usually from o ° c to reflux temperature, and the reaction time is based on the starting materials, solvent, and reaction temperature. It usually varies from 1 hour to 2 days.
  • solvent used in the diimide reduction include tetrahydrofuran, ethyl ether, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time. It usually varies from 1 hour to 3 days.
  • the compound wherein A 3 is a sulfur atom can also be produced according to the following steps 18 and 19.
  • the compound represented by the general formula (XXII) is reacted with a compound represented by the general formula (XXI) in an inert solvent in the presence of a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, N, V-diisopropylethylamine.
  • a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, N, V-diisopropylethylamine.
  • the compound represented by the general formula (XXIII) can be produced by subjecting the compound represented by the formula to S-alkylation.
  • the solvent used include N, TV-dimethylformamide, acetone, methylene chloride, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting material, solvent, and reaction temperature.
  • the benzothiophene derivative represented by the general formula (XIVa) is obtained by cyclizing the conjugated compound represented by the general formula (XXIII) in an inert solvent in the presence of polyphosphoric acid.
  • the solvent used include benzene, benzene, toluene, and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature, and the like. Usually 1 hour to 1 day.
  • a compound wherein A 3 is a sulfur atom; and R 4 is a hydrogen atom can also be produced according to the following steps 20 to 23.
  • R 13 is a methyl group or an ethyl group; R ⁇ R 3 and L 1 have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula (XX IV) is converted into an inert solvent in the presence of an additive such as N, N, ⁇ ′, ⁇ , —tetramethylethylenediamine, hexamethylphosphoramide, etc. Or in the absence of: lithiation using a base such as 3-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide, and 2) formylation using N, —dimethylformamide.
  • the compound represented by the general formula (XXV) can be produced.
  • Examples of the solvent to be used include tetrahydrofuran, geethylether, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually 1 to 100 ° C in the reaction 1), and the reaction temperature is usually 1 to 0 ° C in the reaction 2).
  • the reaction temperature is between 10 oC and room temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc. used, but it is usually 5 minutes to 5 hours in reaction 1), and usually 5 minutes in reaction 2). ⁇ 1 day.
  • the compound represented by the general formula (XXVIII) is hydrolyzed in the presence of a basic substance such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or the like, to give a compound represented by the general formula (XXVIII).
  • Acid derivatives can be produced.
  • the solvent to be used include methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, water, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is The time is usually 1 hour to 1 day, depending on the starting material used, the solvent and the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XIVb) is produced by decarboxylation of the compound represented by the general formula (XXVIII) using a catalyst such as copper powder in an inert solvent.
  • a catalyst such as copper powder in an inert solvent.
  • the solvent to be used include quinoline and the like.
  • the reaction temperature is usually from 100 ° C. to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the starting material used, the solvent, the reaction temperature and the like. Usually 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the following general formula (Ib) can also be produced according to the following steps 24 to 30.
  • P is a protecting group such as a tosyl group or a benzenesulfonyl group
  • L 7 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a mesyloxy group or a tosyloxy group
  • Q 3 is —C
  • the compound represented by the general formula (XX IX) is reacted with a nitrogen atom using a protecting reagent such as toluenesulfonyl chloride and benzenesulfonyl chloride in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride and potassium hydroxide.
  • a protecting reagent such as toluenesulfonyl chloride and benzenesulfonyl chloride in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride and potassium hydroxide.
  • a base such as sodium hydride and potassium hydroxide.
  • the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 1 day
  • the compound represented by the general formula (XXX) is lithiated using a lithiating reagent such as 1-butyllithium, sec_butyllithium, ter-butylyllithium in an inert solvent, or 2)
  • a lithiating reagent such as 1-butyllithium, sec_butyllithium, ter-butylyllithium in an inert solvent, or 2)
  • a Grignard reagent using magnesium in an inert solvent in the presence of an additive such as iodine or 1,2-dibutene moethane
  • the compound represented by the general formula (XXI) is obtained.
  • the solvent used in the lithiation reaction include tetrahydrofuran, diethyl ether, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 ° C.
  • reaction time is the starting material used.
  • the reaction time is usually 1 minute to 3 hours, depending on the reaction conditions, solvent and reaction temperature.
  • the solvent used for preparing the Grignard reagent include tetrahydrofuran, geethylether, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is preferably The time is usually 30 minutes to 5 hours, depending on the starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXXI) By condensing the compound represented by the general formula (XXXI) with the sugar lactone represented by the general formula (Ga) or (Gb) in an inert solvent, the compound represented by the general formula (XXXII) Can be produced.
  • the solvent to be used include tetrahydrofuran, geethylether, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 ° C. to room temperature, and the reaction time is the starting material and solvent used. The reaction time is usually 5 minutes to 5 hours, depending on the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXXII) is reacted in an inert solvent in the presence of boron trifluoride / ethyl ether complex with triethylsilane, triisopropyl silane, etc.
  • the compound represented by the above general formula (XXXIII) can be produced by removing the hydroxyl group at the anomeric position with a reagent.
  • the solvent to be used include acetonitrile, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to room temperature, and the reaction time is the starting material used. The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the substance, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXXIV) is hydrolyzed in an inert solvent using a base such as rhodium hydroxide or sodium heptaoxide in an inert solvent to give the compound represented by the general formula (XXXIV).
  • a base such as rhodium hydroxide or sodium heptaoxide in an inert solvent
  • the solvent used include ethanol, methanol, water, tetrahydrofuran, N, -dimethylformamide, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature
  • the reaction time is The time is usually from 1 hour to 2 days, depending on the starting material used, solvent, reaction temperature, etc.
  • the compound represented by the general formula (XXX IV) is treated with an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydrogen hydride, potassium hydrogen hydride, potassium hydroxide, dibutyl lithium, potassium t ⁇ r butoxy, etc.
  • a base such as sodium hydrogen hydride, potassium hydrogen hydride, potassium hydroxide, dibutyl lithium, potassium t ⁇ r butoxy, etc.
  • the compound represented by the general formula (Vb) can be produced by V-alkylation or V-acylation using the compound represented by the general formula (XXXV) below.
  • Examples of the solvent used include N, iV-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, toluene, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is The time is usually from 1 hour to 1 day, depending on the starting material used, the solvent and the reaction temperature.
  • a catalytic reduction using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder
  • an inert solvent such as ethanethiol.
  • the reaction of acids such as boron trifluoride
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (Ib) can be produced.
  • the solvent used in the catalytic reduction include methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the time is usually 1 hour to 2 days, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc.
  • Examples of the solvent used in the acid treatment include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting material used, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the following general formula (lid) can also be produced according to the following step 31.
  • Q 4 in the formula is oxygen atom or sulfur atom; Q 5 is - _ 6 alkylene -, and; A 3 is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 9, L 8 is a chlorine atom, a bromine atom, iodine An atom, a mesyloxy group or a tosyloxy group;, R 9 , L 1 and ring A have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (XXXV II) is represented by a compound represented by the general formula (XXXVI) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, and cesium carbonate.
  • a base such as sodium hydride, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, and cesium carbonate.
  • the compound represented by the general formula (II d) can be produced.
  • the solvent used for the condensation reaction include tetrahydrofuran, N, -dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, methanol, and mixtures thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux. Temperature, and the reaction time is It usually varies from 1 hour to 1 day, depending on the reaction temperature.
  • the compound represented by the following general formula (lie) can also be produced according to the following step 32.
  • the formula is oxygen atom or sulfur atom; Q 7 represents a single bond, C, be a _ 6 alkylene; L 9 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Meshiruokishi group, a Toshiruokishi group; R'- R 6 , L ′, A 3 and A have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (XXXVIII) is prepared by reacting the compound represented by the general formula (XXX IX) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride, potassium hydroxide, er-butoxy potassium, and cesium carbonate.
  • the compound represented by the general formula (IIe) can be produced by condensing the resulting compound.
  • the solvent used in the condensation reaction include tetrahydrofuran, N, -dimethylethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, methanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature. Yes, the reaction time varies depending on the starting materials used, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 1 day.
  • a compound having a hydroxyl group, an amino group and a Z or carboxy group can be subjected to a reaction after optionally introducing a protecting group according to a conventional method, if necessary.
  • the protecting group can be appropriately removed in a later step according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the above-mentioned production method may be a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method. Can be isolated and purified.
  • the fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Acid addition with organic acids such as toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, konoic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium and potassium salts, V-methyl-D-glyrecamine, N, N, dibenzylethylenediamine, 2-aminoethanol, tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane, arginine And addition with an organic base such as lysine: ⁇ .
  • mineral acids such as hydrochloric acid,
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • the compound having an unsaturated bond includes a cis (Z) compound and a trans compound, which are two geometric isomers.
  • a cis (Z) compound and a trans compound, which are two geometric isomers.
  • compounds having an asymmetric carbon atom excluding a sugar moiety include two kinds of optically heterogeneous compounds,
  • any of the optical isomers may be used, and a mixture of these optical isomers may be used.
  • the prodrug of the compound represented by the above general formula (I) of the present invention is represented by the above general formula (I) by a conventional method using a corresponding prodrug ligating reagent such as a halogenated lizard.
  • a prodrug ligating reagent such as a halogenated lizard.
  • Examples of the group constituting the prodrug used in the cyclic amino group include c 2 _ 7 Ashiru group, C M alkoxy (c 2 _ 7 Ashiru) group, c 2 - 7 Al Kokishikaruponiru (C M Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group,.
  • Echiru groups the not have a C 2 _ 7 Ashiru 1-hydroxy E Chifure group which is O- substituted with a group, the (C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) Okishimechiru group, the C M Arukokishikaru Boniru group in O- refers to substituted hydroxymethyl group, 1-a [(c 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) Okishi] Echiru group, 1-hydroxy E which is O- substituted at the C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le group Refers to a tyl group.
  • methyl group refers to a hydroxymethyl group o-substituted with the above (C 3 _ 7 cycloalkyl) oxycarbonyl group, and a 1-[((C 3 _ 7 cycloalkyl) oxycarbonyloxy] ethyl group , Above (C
  • O alkoxycarbonyl group ⁇ - refers to substituted 1-hydroxy E butyl group.
  • a darcopyranosyl group or a galactopyranosyl group can be exemplified. It is more preferably introduced into the hydroxyl group at the 4- or 6-position of the dalcopyranosyloxy group, which is preferably introduced into the 4- or 6-hydroxyl group of the lactopyranosyloxy group.
  • the fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention exhibits, for example, a potent human SGLT 1 or SGLT 2 activity inhibitory activity in the following test for inhibiting human SGLT 1 or SGLT 2 activity.
  • the fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention exhibits an excellent SGLT1 activity inhibitory action in the small intestine or an excellent SGLT2 activity inhibitory action in the kidney.
  • an increase in blood sugar level can be significantly suppressed, or a blood sugar level can be significantly reduced.
  • the fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I), the pharmacologically acceptable salt thereof and the prodrug thereof represented by the general formula (I) of the present invention can be used for postprandial hyperglycemic inhibitor, Blocks the transition to diabetes and SGLT 1 activity in the small intestine and SGLT 2 activity in the kidney, such as diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications (eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcers, Macrovascular disease), obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, high blood pressure, congestive heart failure, edema, It is extremely useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by hyperglycemia such as hyperuricemia and gout.
  • the compound of the present invention can be used in appropriate combination with at least one of the following drugs.
  • drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogues, and glucagon receptors.
  • Angiogonist insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptida if II inhibitor, diptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase Inhibitor, Glucose-1-6-phosphatase inhibitor, Fructose-bisphosphatase inhibitor, Pyruvate dehydrogenase inhibitor, Hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-Chir 0 inosito 1 ), Glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1 and glucagon-like peptide-1 Body, glucagon-like peptide-1 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, m Glycation end products (adv anc ed g 1 ycati on encl p roduc ts) production inhibitor, protein
  • the present invention provides for simultaneous administration as a single formulation, simultaneous administration as the same or different administration routes as separate formulations, and separate administration as separate formulations.
  • a pharmaceutical comprising a combination of the compound of the present invention and the above-mentioned drug may be administered in the form of a single preparation as described above, including any form of administration in the same or different administration routes at different intervals as a pharmaceutical. And separate formulations Dosage form.
  • the compound of the present invention is used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it is possible to obtain more advantageous effects than additive effects in preventing or treating the above-mentioned diseases. Or, similarly, the amount of use can be reduced as compared with the case of using the drug alone, or the side effect of the drug used in combination can be avoided or reduced.
  • Insulin sensitizers include troglitazone, piodarizone hydrochloride, rosiglyuzone maleate, dardalian zonnadium, GI-262570, isag litazone (isaglitazone), LG_100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, ciglitazone, englitazone sodium, NIP-221, etc.
  • Peroxysom-proliferative drug-activated receptor agonist GW-9578, BM-170744, etc.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor / argonist ALRT_268, AGN—4204, MX-6054 AGN — 194204, LG — 100754, retinoide X receptor agonists such as bexa rot ene, and reglixan, ONO — 5816, MBX
  • Insulin sensitivity enhancers are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, Preferable for the treatment of loam arteriosclerosis and improving abnormalities in the insulin stimulatory transmission mechanism at the periphery, which enhances the uptake of blood glucose into tissues and lowers blood sugar levels, thereby improving diabetes, More preferred for the treatment of impaired glucose tolerance and hyperinsulinemia.
  • sugar absorption inhibitors include single darcosidases such as acarpose, poglipose, miglitol, CKD-711, emidalitate, MDL-2.5, 63,7, force miglipose, MDL-73, 945, etc.
  • Inhibitors amylase inhibitors such as AZM-127, etc., WO02 / 099883 pamphlet, International Publication WO2004 / 014932 Pamphlet etc.
  • Compounds such as those inhibiting SGLT1 activity.
  • Glucose absorption inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, and hyperinsulinemia, and inhibit enzymatic digestion in the digestive tract of water-containing products contained in food. It is more preferable for the treatment of impaired glucose tolerance because it inhibits and delays or inhibits the absorption of glucose and the like into the body.
  • biguanide drugs examples include phenformin, buholiremin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like.
  • the biguanide drug is particularly preferable for the treatment of diabetes, impaired tolerability, diabetic complications and hyperinsulinemia, and also inhibits gluconeogenesis in the liver, promotes anaerobic glycolysis in tissues, or inhibits insulin ig in peripheral exclusion. It is more preferable to reduce blood sugar level by the effect of improving blood glucose, etc., and to treat diabetes, impaired glucose tolerance, and hyperinsulinemia.
  • Insulin secretagogues include tolpumidamide, chlorylpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glyburide (glibenclamide), dali clazide, 1-butyl-3-methanilylprea, carptamide, glipornulide, glipizide, glipizone Darisoxepide, Gribthia, Z-yl, Daribuzole, Grihexamide, Glymidine sodium, Daripinamide, Avenbutamide, Tolcyclamide, Glimepiride, Nateglinide, Mitiglinide Calliresum hydrate, Repadalinide, etc., and RO-2 Also included are dalcokinase activators such as 8-1675. Insulin secretagogues are particularly preferred for the treatment of diabetes, glucose tolerance and diabetic complications, and also act on victory cells to increase blood insulin secretion. Since it lowers the sugar level, it is more preferable for treating diabetes and impaired glucose tolerance
  • Examples of SGLT2 activity inhibitors include T-11095, JP-A-10-237089, JP-A-2001-288178, International Publication WO01 / 16147, Panfret, International Publication WO01 / 27128, and WOO1 / 68660 pamphlet, international publication WO01 / 74834 pamphlet, international publication WO01 / 74835 pamphlet, international publication W ⁇ 02 / 28872 pamphlet, international publication WO02 / 36602 pamphlet, international publication WOO 2Z 44192 pamphlet, international Publication WO02 / 53573 pamphlet, International Publication WO03 / 000712 Pamphlet, International Publication WO03 / 020737 Pamphlet and the like.
  • SGLT2 activity inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, and blood glucose levels by inhibiting the reabsorption of glucose in renal tubules. It is more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, and hyperinsulinemia.
  • insulin or insulin analogues examples include human insulin, animal-derived insulin, and human or animal-derived insulin analogues. These drugs are particularly preferred for treating diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications, and are more preferred for treating diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Glucagon receptor antagonists include BAY-27-9955, NNC-92-1687 and the like, and insulin receptor kinase stimulants include TER-1 17411, L-783281, KRX-613, etc.
  • insulin receptor kinase stimulants include TER-1 17411, L-783281, KRX-613, etc.
  • triptidyl peptidase II inhibitors include UCL-1397
  • dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP-DPP728A, TSL-225, P-32X98, and the like.
  • protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors include PTP-112, OC-86839 and PNU-177496
  • examples of glycogen phosphorylase inhibitors include NN-4201 and CP-368296.
  • fructose-bisphosphatase inhibitors examples include R-132917 and the like, and examples of pyruvate dehydrogenase inhibitors include AZD-754 Hepatic gluconeogenesis inhibitors include FR-225659 and the like.
  • Glucagon-like peptide-1 analogs include exendin-14 (exend inn-4), CJ C-1131 and the like.
  • Glucagon-like peptide-1 agonists include AZM-134 and LY-315902, and amylin, amylin analogs or amylin agonists include pramlintide acetate and the like.
  • glucose-6-phosphatase inhibitor D-potency iono-inositol
  • daricogen synthase kinase-3 inhibitor and glucagon-like peptide-1 are particularly diabetic, impaired glucose tolerance, diabetic complications, Preferred for the treatment of insulinemia, more preferred for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Aldose reductase inhibitors include ascorbyl gamolate, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-AR I8, ZD-5522, ADN-3.11, GP-1447, IDD-598, fidalestat, sorbinyl Narerestat (pona lrestat :), lisarestat. (Risarestat), zenarestat (z ena restat), minarless sunset mina 1 restat, metsol vinyl, AL-1567, imirestat (i mirestat), M — 16209, TAT, AD-5467 Zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG—210, JTT—811, and Lindle restat (1indo1 restat).
  • An aldose enzyme inhibitor inhibits aldose reductase from intracellular sorbitol, which is excessively accumulated due to the progression of the polyol metabolic pathway in a sustained hyperglycemic state observed in diabetic complication tissues. It is particularly preferable for treating diabetic complications.
  • Examples of the advanced glycation endproduct inhibitor include pyridoxamine, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, pimagedin hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous inhibitor is particularly preferred for the treatment of diabetic complications because it inhibits the end glycation endogenous production that is promoted by sustained hyperglycemia in diabetic conditions, thereby reducing cell damage.
  • Protein kinase C inhibitors are particularly preferable for the treatment of diabetic complications because they suppress the increase in protein kinase C activity observed due to persistent hyperglycemia in diabetic conditions.
  • alpha aminobutyric acid receptor antagonists examples include topiramate and the like, sodium channel antagonists include mexiletine hydrochloride, oxcarbazepine, and the like.
  • Transcription factor NF- ⁇ inhibitors include dexlipotam (dex 1 i Potam) and the like, and lipid peroxidase inhibitors include tilirazad mesylate and the like.
  • V_acetiluidani——Linked acid dibeptidase inhibitor is GP I _ 5693 and the like.
  • Examples of the carnitine derivative include carnitine, levasecarnin hydrochloride, lepocarnitine chloride, repocarnitine, ST-261 and the like.
  • insulin-like growth factor-I platelet-derived growth factor
  • platelet-derived growth factor analog epidermal growth factor
  • nerve growth factor peridine
  • 5-hydroxy-1-methylhydantoin EGB_761
  • bimoclomol sulodexide
  • Y-128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • Antidiarrheal or laxatives include polypyrrophyll calcium, albumin tannate, bismuth subnitrate and the like. These drugs are particularly preferable for the treatment of diarrhea and constipation associated with diabetes and the like.
  • a reductase inhibitors include ceribas quintinum, pravasin chinnamium, oral bath chinstin (1 oV astatin), simbasutin, flubassin sodium, atorvastatin calcium hydrate Object, SC—45355, SQ—33600, CP—83101, BB—476, L_669262, S—2468, DMP—565, U—20685, BAY x 1_2678, BAY—10—2987 , Ross bush chin calcium, cholestrone (colesto 10 ne), darvas hutin (dal va statin), acetimate, mebas hutin, crirvus hutin (cri 1 vastatin), BMS-180431, BMY- 21950, Glen bath hutin , Calvas evening chin, BMY-22089, bervastatin and the like.
  • Hydroxymethyl Dalyl Rilcoenzyme A Reduction Enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, and atherosclerosis, and by inhibiting hydroxymethylglutarylylcoenzyme A reductase. Since it lowers blood cholesterol, it is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis.
  • fibrate compounds include bezafibrate, veclobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, crofibrate aluminum, clofibric acid, ethofibrate, fenofibrate, and gemfib mouth. Jill, Nicofibrate, Pirifibrate, Ronifibrate, Simfibrate, Theofibrate, AHL-157 and the like. Fibrates are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and lipoproteins in the liver. It is more preferable to lower blood triglycerides by activating lipase or increasing fatty acid oxidation, to treat hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerotic sclerosis.
  • jQ 3 Adrenergic receptor agonists include BRL—28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD—2079, BMS—194449, BRL-37344, CP—331679, CP—114271, L-750355, BMS -187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-3 77604, SWR-0342 SA, AZ_40140, SB-226552, D-1114, BRL-35135, FR-149175, BRL26830A, CL-1316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696, YM 178 and the like.
  • ⁇ 3 -adrenergic receptor agonists are particularly suitable for the treatment of obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, and -adrenergic receptors in fat. Since it stimulates the body and consumes energy by promoting fatty acid oxidation, it is more preferable for the treatment of hypertrophy and hyperinsulinemia.
  • Asilcoenzyme III As cholesterol acyltransferase inhibitors, T E-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP_70676, P-06139, CP-1138 18, RP-73163, FR-129169, FY-03 8 , EAB—309, KY—455, LS—3115 ,.
  • Asilcoenzyme A A cholesterol acyltransferase inhibitor is particularly preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and abnormal lipid metabolism. A: Since cholesterol acyltransferase is inhibited to lower blood cholesterol, it is more preferable for treatment of hyperlipidemia and hypercholesterolemia.
  • Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine: thorium, repothiloxin sodium, KB-2611, and the like.
  • Cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe and SCH-48461, and lipase inhibitors include orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-103004, and the like.
  • Carnitine palmitoyltransferase inhibitors include etomoxil, and squalene synthase inhibitors include SD Z-268-198 and BMS-188494. , A—87049, RPR-101821, ZD—9720, RPR—107393, ER—27856, TAK-475, and the like.
  • Nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, nicomol, and niceritrol. , Asipimox, nicorandil and the like; bile acid adsorbents include cholestyramine, cholestyrane, Resevelam, GT-102-279, etc .; sodium-conjugated bile acid transport inhibitors; 264W94, S-8921, SD-5613, etc .; and cholesterol ester transfer protein inhibitors, PNU — 107368 E, SC—795, JTTT-705, CP—5 2 9 4 14 and the like.
  • These drugs probucol, microsomal toridarid seride transfer protein inhibitor, lipoxygenase inhibitor and low-density lipoprotein receptor potentiator, especially hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia Suitable for the treatment of abnormal lipid metabolism.
  • monoamine reabsorption inhibitors include mazindol and the like
  • serotonin reabsorption inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine, sibutramine hydrochloride, fluvoxamine maleate, sertraline hydrochloride, etc.
  • Serotonin agonists include inotributane, (+) norfenfluramine and the like
  • noradrenaline reabsorption inhibitors include bupropion and GW-320659, and the like.
  • the Dorenarin releasing stimulants rolipram, YM 992 and the like, / 3 2 - adrenoreceptor Agonisu Bok, amphetamine, dextroamphetamine en Hue evening Min, phentermine, Benzufuetamin, methamphetamine, Fenjimetora Jin, Fenmetora Gin, getylpropion, phenylpropanolamine, benzobenzorex, etc., and dopaminegonist, such as ER-230, dobresyn, promocriptine mesylate; cannapinoid receptor antagonist Examples include rimonabant and the like.
  • Examples of the ⁇ -aminobutyric acid receptor antagonist include topiramate and the like.
  • Examples of / f 3 -histamine antagonists include GT-2394 and the like.
  • Lebutin and lebutin analogs Body or lebutin Examples of the agonists include LY-355101.
  • Cholecystokinin agonists include SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71 378, etc.
  • neuropeptide Y angonist examples include SR_120 819—A, PD—160170, NGD—95_1, GD ⁇ ⁇ -3226, 1229—U—91, CGP—71683, BIBO—3304, CP—671906—01, J-115814.
  • Appetite suppressants are especially diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension Suitable for the treatment of depressive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout, and suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of monoamine in the brain in the central appetite control system and bioactive peptides.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include captopril, enalabril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fosinobulil sodium, perindopril erbumine Tipril calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandolapril, zofenopril calcium, moexipril hydrochloride (moeXipri1), lentiapril, etc. I can get lost.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • neutral endopeptidase inhibitors examples include omapatrilat, MD L-1002 40, fasiditol (fasid 0 tri 1), sampatrilat, GW—66 0511 X, mixampril (mixanpril), SA—7060, E-40 30, SLV_306, ecadotril and the like.
  • Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Angiotensin II receptor antagonists include candesartan cilexetil, eprosartan diacid, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-1158809, EXP-3331, olmesartan, tasosartan, KT-3671, GA- 0113, RU_64276, EMD-90423, BR-9701 and the like.
  • Angiotensin II receptor antagonists are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • endothelin converting enzyme inhibitors include CGS-31447, CGS-35066, SM-19712, and the like
  • endothelin receptor antagonists include L-1 780595, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA—2011, SB—215355, PD—180988, Xixanthenan sodium (sita X sentan), BMS-193884, darsentan (darusent an), TBC—3711, posentan, tezosentan sodium (tezos entan), J 104132, YM-598, S-0139, SB-1234551, RPR-118031 A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, Enlasentan, BMS-207940 and the like.
  • These drugs are particularly preferable for treating diabetic complications and hypertension, and more preferably for treating hypertension.
  • Diuretics include chlorethalidon, metrazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, bentilhydrochlorotiazide, penflutizide, meticlothiazide, indapamide, torinomide, Mefluside, azosemide, ethacrynic acid, toracemide, pyrethrinide, furosemide, bumetanide, methicran, potassium canrenoate, spironolactone, triamterene, aminophylline, cyclenin hydrochloride, LL U_a, PNU-0873 A, Sosorbide, D-mannitol, D-sorbitol, Flux!
  • Diuretics are particularly suitable for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure and edema, and also increase urine output to lower blood pressure and improve edema, to increase blood pressure, congestion More preferred for the treatment of heart failure and edema.
  • Examples of calcium antagonists include aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, norenidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, disol dipine, nitrolendipine, difuedipin, irilepadipine, foradipine, amlodipine besilileate, Branidipine, lercanidipine hydrochloride, isradipine, ergodipine, azelnidipine, lacidipine, batanidipine hydrochloride, remildipine, diltiazem hydrochloride, clentiazem maleate, veravamil hydrochloride, S-verapamil, faspazil hydrochloride, bepristrial hydrochloride, etc.
  • vasodilatory antihypertensives examples include indapamide, todralazine hydrochloride, hydralazine hydrochloride, hydralazine, budralazine, and the like.
  • antiplatelet agents include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, syrosuzole, ethyl icosapentate, salpodalate hydrochloride, dilazep hydrochloride, trapidil, veraplost sodium, aspirin and the like.
  • Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Uric acid production inhibitors include aloprinol, oxypurinol, etc., uric acid excretion enhancers include benzbromarone, probenecid, etc., and urinary alcohols such as sodium hydrogen carbonate, citrate Potassium and sodium citrate. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitivity enhancers when used in combination with the compound of the present invention, in the treatment of diabetes, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon Receptor receptor agonist, insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phospha yuichize 1B inhibitor, daricogen phospho Rilase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor Drugs, glucagon-like peptide-1 and glucagon-like peptide-1 Body, glucagon-like peptide-1 agonist, amylin, amylin
  • a biguanide drug is combined with at least one drug selected from the group consisting of a biguanide drug, an insulin secretagogue, an SGLT2 activity inhibitor and an insulin or insulin analogue.
  • insulin sensitizers glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogues, glucagon receptor antagonists , Insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose _ 6 _ phosphata Glucagon-like peptide, Glucagon-like peptide-1, Glucagon-like peptide-1, Glucagon-like peptide-1, Fructose-bisphosphatase inhibitor, Pyruvate dehydrogenase inhibitor, Hepatic gluconeo
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, various dosage forms are used depending on the usage. Such dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a sustained-release preparation containing a preparation capable of adhering to the gastrointestinal mucosa (for example, International Publication No. / 2666 pamphlet, JP-A-2001-25767).
  • compositions may be used in the form of appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It can be produced by appropriately mixing or diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, a stabilizing agent and a solubilizing agent, and dispensing according to a conventional method. When used in combination with other drugs, they can be produced by formulating each active ingredient simultaneously or separately in the same manner as described above.
  • the active ingredient is represented by the above general formula
  • the dose of the compound represented by (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is appropriately determined according to the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. For adults, approximately 0.1 to 100 mg per day for parenteral administration; for parenteral administration, approximately 0.01 to 30 mg per adult per day, once or several times as appropriate be able to. When used in combination with another drug, the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the other drug.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with geethyl ether.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with geethyl ether.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane Z ethyl acetate ⁇ AZl-3 / 1-2Z1-1Z1) to obtain the title compound (1.7 g).
  • reaction mixture was further added a 5mo 1ZL aqueous sodium hydroxide solution (0.073mL), and the mixture was stirred for 5 hours.
  • the reaction mixture was acidified by adding a 1 mol aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with getyl ether. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.15 g).
  • 6-Bromo-1-toluenesulfonyl / 1-indole (0.25 g) in tetrahydrofuran (8 mL) at -78 ° C ⁇ -butyllithium (2.7 lmo1 / L tetrahydrofuran solution, 0.26 mL) was added and stirred for 5 minutes.
  • a solution of 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1-D-darcono-1,5-lactone (0.39 g) in tetrahydrofuran (2 mL) was added at -78 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. .
  • reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with getyl ether.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • RNA (Ori gene) derived from human small intestine was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • a cDNA library for PCR amplification.
  • the nucleotide sequence from No. 1 to No. 2005 of human S GLT1 (ACC ES SION: M24847) reported by Hediger et al.
  • DNA 3.1 (-) Invitrogen
  • the nucleotide sequence of the inserted DNA is completely the same as the reported nucleotide sequence. All matched.
  • the cells were transfected into 0-K1 cells by the Lipofeksyo method (Effectene Transfection Control Leakent: QIAGEN). lmgZmL G418 (
  • Neomycin resistant cell lines were obtained by LIFE TECNOLOG IES), and the uptake activity of methyl- ⁇ -D-darcopyranoside was measured by the method described below.
  • the strain showing the strongest uptake activity was selected as CS 1-5-11D and subsequently cultured in the presence of 200 gZ mL of G418.
  • CS 1—5—11D was seeded on a 96-well plate at 3 ⁇ 10 4 cells / well, cultured for 2 days, and then subjected to an uptake experiment.
  • Uptake buffer 14 OmM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 1 OmM 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM tris ( Non-radioactive label (Sigma) and 14C label (Amersham Pharmamac) can be used for buffer containing pH 7.4) containing hydroxymethyl) aminomethane.
  • a-MG mixture (1 a Biotech) was mixed and added to a final concentration of 1 mM.
  • the test conjugate was dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted appropriately with distilled water, and added to an uptake buffer containing 1 mM-MG to prepare a measurement buffer.
  • a measurement buffer solution containing no test compound was prepared, and for the basal uptake measurement, a basal uptake measurement buffer solution containing 14 OmM choline chloride was used instead of sodium chloride.
  • the culture medium of the cultured CS1 was removed, and a buffer for pretreatment (a buffer for basic uptake without ⁇ -MG) was added at 180 L per well, and the plate was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.
  • the buffer for pretreatment was removed, and a buffer for measurement or a buffer for incorporation of the base was added at 75 L per well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C. After 1 hour, the measurement buffer was removed, and the wells were washed twice with 180 washes per well (basal uptake buffer containing 1 OmM unlabeled ⁇ -MG). Cells are lysed with 75 0.2mo 1ZL sodium hydroxide per well, and the solution is transferred to a picoplate (Pa). ckard).
  • RNA (Ori gene) derived from human kidney was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • this cDNA library as type I, the nucleotide sequence of human SGLT2 (A CCESS ION: M95549, M95299) reported from RG We11s et al. It was amplified and inserted into the multicloning site of pcDNA3.1 (-) (Invitrogen). The nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
  • the human SGLT2 expression vector was digested with ScaI to obtain linear DNA, and then introduced into CH-1 K1 cells by the lipofection method (Effectene Transcription on Reagent: QI AGEN). .
  • Neomycin-resistant cell lines were obtained using lmgZmL G418 (LIFE TECNOLOG IES), and the uptake activity of methyl-hiichi D-darcoviranoside was measured by the method described below. Strongest A strain showing incorporation activity was selected to be CS2-5E, and then cultured in the presence of 200 gZmL of G418.
  • Buffer for uptake 140 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM2_ [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane
  • the buffer containing pH 7.4 contains non-radioactive laverile form (Sigma) and "C-labeled form (Amersham Pharmacia Biotech)" so that the final concentration of MG is 1 mM.
  • the test compound was dissolved in dimethylsulfoxide, diluted appropriately with distilled water, and added to an uptake buffer containing 1 mM heyMG to obtain a measurement buffer.
  • a buffer for measurement containing no test compound was prepared, and for the measurement of basal uptake, a buffer for basal uptake containing 14 OmM choline chloride was prepared in place of sodium chloride.
  • Solution (basic uptake buffer without ⁇ -MG) was added at 180 L / well and allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.The same operation was repeated once, and then the uptake buffer was removed. Then, add 75 L of buffer for measurement or buffer for basal uptake per well to each well, and settle at 37 T. After 1 hour, remove the buffer for measurement and wash 180 L of wash buffer (10 mM) per well.
  • the cells were lysed with 75 L / well of 0.2 mol / L sodium hydroxide, and the solution was placed on a picoplate (Packard).
  • 150 micro scintillants 40 (Packard) were added and mixed, and the radioactivity was measured with a microphone mouth scintillation counter top count (Packard) .
  • the value obtained by subtracting the basal uptake amount from the control group uptake was calculated. 100% methyl methyl at each concentration of test compound It was calculated uptake of _ Darukopiranoshido. Concentration of the test compound to inhibit 50% incorporation of methyl-one D- Darukopiranoshido (IC 5. Values) were calculated by mouth JIT plots. The results are shown in Table 5. [Table 5]
  • the fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a prodrug thereof exhibit a human SGLT activity inhibitory action and exhibit a sugar such as glucose in the small intestine. It can inhibit blood absorption or suppress renal absorption of darcose in the kidney, thereby suppressing an increase in blood glucose or lowering blood glucose. Therefore, the present invention can provide an excellent preventive or therapeutic agent for diseases caused by hyperglycemia, such as diabetes, postprandial hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and obesity.

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Description

明細書 縮合複素環誘導体、 それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 技術分野
本発明は、医薬品として有用な縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用 途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併 症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤として有用な、ヒト S G L T活性阻害作用を有する縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される 塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 に関するものである。 背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故 、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコント口一ルゃ 継続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。 また、糖尿病の治療により 慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、長期に亘る厳格な血糖コントロール が必要であることが大規模臨床試験により確認されている （例えば、下記文献 1及 び 2参照） 。 更には、 耐糖能異常ゃ大血管障害に関する多くの疫学研究は、 糖尿病 に加え、境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因子であることを示してお り、 食後高血糖是正の必要性が着目されている （例えば、 下記文献 3参照） 。 現在、近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発 されており、 ビグアナィド薬、 スルホニルゥレア薬、 ィンスリン感受性増強薬や α 一ダルコシダ一ゼ阻害薬などの糖尿病治療薬が使用されている。 しカゝしな力 Sら、 ビ グアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルゥレア薬には低血糖、インスリン 感受性増強薬には浮腫などの副作用力 S認められることがある上、肥満ィヒを促進させ ることが懸念されている。 また、 小腸における糖質の消化 ·吸収を遅延させる 一 ダルコシダーゼ阻害薬が食後高血糖改善のために使用されており、その一つである ァカルボースには、耐糖能異常者に ¾Sすることにより、糖尿病の発症を予防又は 遅延させる効果があることが報告されている （例えば、 下記文献 4参照） 。 しかし ながら、 ひ -ダルコシダーゼ阻害薬は、単糖であるグルコース摂取による血糖上昇 には作用しないため （例えば、 下記文献 5参照） 、 最近における食事中の糖質構成 の変化に伴い、 更に広範な糖質吸収阻害作用が要請されている。
また、近年、腎臓において過剰なグルコースの再吸収を阻害することで尿糖の排 泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推 進されている （例えば、 下記文献 6参照） 。 また、 腎臓の近位尿細管の S 1領域に S GL T 2 (ナトリゥム依存性グルコース輸送担体 2 ) が存在し、 この S GL T 2 が糸球体ろ過されたグルコースの再吸収に主として関与していることが報告され ている （例えば、 下記文献 7参照） 。それ故、 ヒト S G L T 2を阻害することによ り腎臓での過剰なグルコースの再吸収を抑制し、尿から過剰なグルコースを排泄さ せて血糖値を正常化することができる。また、 このような尿糖排泄促進薬は過剰な 血糖を尿から排泄させるため、体内での糖の蓄積が減少することから、肥満症の防 止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。 更には、 高血糖症に起因し、 糖尿病や肥 満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。
更には、糖質の吸収を司る小腸には、 S G L T 1 (ナトリウム依存性グルコース 輸送担体 1 ) が存在することが知られている。 また、 ヒト S G L Τ 1の先天的異常 による機能不全の患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良となること 力報告されており （例えば、 下記文献 8〜1 0参照） 、 S G L T 1はグルコースと ガラクト一スの吸収に関与することが確 されている （例えば、下記文献 1 1及び 1 2参照） 。加えて、 O L E T Fラットゃストレブトゾトシン誘発糖尿病ラットに おいて S G L T 1の mRNAや蛋白が増カロし、グルコース等の吸収が亢進している ことが確認されている （例えば、 下記文献 1 3及び 1 4参照） 。 また、 糖尿病患者 は、 一般的に糖質の消化 ·吸収が宂進しており、 例えば、 ヒト小腸において、 S G L T 1の mR NAや蛋白が高発現していることが確認されている （例えば、下記文 献 15参照） 。それ故、 ヒト SGLT1を阻害することにより小腸でのグルコース 等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制 Jすることができ、特には、上記作用機 作に基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。 従って、上述の問題を軽減又は解消すべく、 ヒト SGLT活性阻害作用を有する 、 新しい作用機序による糖尿病治療薬の早期開発が嘱望されている。
本発明記載の縮合複素環誘導体は全く新規な化合物であり、当該誘導体が S GL T 1阻害活性及び Z又は S GLT 2阻害活性を有しており、小腸においてダルコ一 スゃガラクト一スの吸収を阻害する、或いは腎臓での過剰なグルコースの再吸収を 抑制する薬剤として有用であることは何ら報告されていない。
文南 1 ： The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 「 N. Engl. J. Med. 」 ， 1993年 9月， 第 329卷，第 14号， p. 977 - 986 ； 文南犬 2 ： UK Prospective Diabetes Study Group, 「 ランセッ卜 (Lancet) 」 ， 1998年 9月， 第 352巻， 第 9131号， p. 837 -853 ;
文献 3 :富永真琴， 「内分泌 ·糖尿病科 」 ， 2001年 11月， 第 13巻， 第 5号， p. 534— 542 ；
文献 4： Jean-Louis Chi as son, 外 5名， 「 ランセット （Lancet) 」 ， 200 2年 6月， 第 359巻， 第 9323号， p. 2072-2077 ；
文献 5 ：小高裕之、 外 3名， 「 日本栄養 ·食糧学会誌」 ， 1992年， 第 45 巻， 第 1号， p. 27 ；
文献 6 ： LucianoRossetti、 外 4名， 「 J. CI in. Invest.」 ， 1987年 5月， 第 79巻， p. 1510-1515
文献 7 ： YoshikatsuKanai、 外 4名， 「 J. CHn. Invest.」 ， 1994年1月， 第 93巻， p. 397-404
文献 8 ：馬場忠雄、 外 1名， 「別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ」 ， 19 98年， 第 19号， p. 552- 554 ；
文献 9 ：笠原道弘、 外 2名， 「最新医学 」 ， 1996年 1月， 第 51巻， 第 1 号， p . 84— 90 ;
文献 10 ：土屋友房、 外 1名， 「 日本臨 ίΐ木」 ， 1997年 8月， 第 55巻， 第 8号， p. 2131-2139 ；
文献 11 ：金井好克， 「腎と透析」 ， 1998年 12月， 第 45巻， 臨時増刊 号， p. 232-237 ；
文献 12 ： E.Turk、 外 4名， 「ネィチヤ一 （Nature) 」 ， 1991年 3月， 第 350巻， p. 354— 356 ;
文献 13 ： Y. Fu]'ita、 外 5名， 「 Diabetologia」 ， 1998'年， 第 41巻， p. 1459-1466 ；
文献 14： J.Dyer, 外 5名， 「 Biochem. Soc. Trans. 」 ， 1997年， 第 25 巻， p. 479 S；
文献 15 ： J.Dyer, 外 4名， 「 Am. J. Physiol. 」 ， 2002年 2月， 第 28 2巻， 第 2号， p. G241—G248 発明の開示
本発明者らは、ヒト S GLT活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく鋭意検 討した結果、 下記一般式 (I) で表されるある種の縮合複素環誘導体が、 下記の如 くヒト S G L T 1及び/又は S G L T 2阻害活性を発現し、血糖値上昇抑制作用若 しくは血糖低下作用を有する優れた薬剤であるという知見を得、本発明を成すに至 つた。
本発明は、 ヒト SGLT活性阻害作用を発現する新規な化合物、それを含有する 医薬組成物及びその医薬用途を提供するものである。
即ち、 本発明は、
[1]下記一般式 (I) で表される縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000006_0001
〔式中
R'〜R4は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ノ\ロゲン原子、 アル キル基、 アルコキシ基、 シァノ基、 カルポキシ基、 C2-7アルコキシカルポニル 基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ （C 6アルキル） アミノ基、 ハロ （Cwアルキル ) 基、 ヒドロキシ （CMアルキル） 基、 シァノ （C^アルキル） 基、 カルポキシ （
6アルキル） 基、 CMアルコキシカルポニル （Cwアルキル） 基、 力ルバモイル アルキル） 基、 ァミノ （c,_6アルキル） 基、 モノ又はジ （c 6アルキル） ァ ミノ （Cwアルキル） 基、 ハロ （Cwアルコキシ） 基、 ヒドロキシ （Cwアルコキ シ） 基、 カルポキシ （c,-6アルコキシ） 基、 c2_7アルコキシカルポニル （c 6アル コキシ） 基、 力ルバモイル （C アルコキシ） 基、 ァミノ （C,-6アルコキシ） 基、 モノ又はジ（CMアルキル） ァミノ （(^—6アルコキ.シ）基、 C3_7シクロアルキル基、 C3-7シクロアルキルォキシ基、 C3_7シクロアルキル （C アルキル） 基、 又は C3_7 シクロアルキル （C,_6アルコキシ） 基であり ；
R5及び R6は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 Cト 6アルコキシ基、 C2-6アルケニルォキシ 基、 アルキルチオ基、 C2— 6アルケニルチオ基、 ハロ （C,— 6アルキル） 基、 ハロ (C,— 6アルコキシ） 基、 ハロ （Cwアルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （C,-6アルキル ) 基、 ヒドロキシ （C2— 6アルケニル） 基、 ヒドロキシ 6アルコキシ） 基、 ヒド ロキシ （Cwアルキルチオ） 基、 カルポキシ基、 カルボキシ （C アルキル） 基、 カルポキシ （CMアルケニル） 基、 カルボキシ （CMアルコキシ） 基、 カルボキシ
(CMアルキルチォ） 基、 c2_7アルコキシカルポニル基、 c2_7アルコキシカルボ二 ル （〇,_6アルキル） 基、 C2-7アルコキシカルボニル （C2— sアルケニル） 基、 C2_7ァ ルコキシカルボニル （Cwアルコキシ） 基、 Cwアルコキシカルポニル （Cwアル キルチオ） 基、 CMアルキルスルフィニル基、 C,_6アルキルスルホニル基、 一 U— V-W-N (R7) — Z、 又は環置換基として下記置換基群 αから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （i) 〜 （X X V i i i) であり ； ( i) C6— |0ァリール基、 ( i i) C6— |0ァリール一O—、 （ i i i ) C6一 |0ァリーレ — S―、 ( i v) Cfi—107リール （Cト ルキル） 基、 （v) C6— 10ァリール （Cw アルコキシ） 基、 （V i) CH。ァリール （C,_6アルキルチオ） 基、 （V i i) へテ ロアリ一ル基、 （V i i i) ヘテロァリール— O—、 （ i X) ヘテロァリ一ルー S 一、 (x) ヘテロァリール （Cト 6アルキル） 基、 （x i) ヘテロァリール （d— 6ァ ルコキシ） 基、 （X i i ) ヘテロァリール アルキルチオ） 基、 （X i i i ) -7シクロアルキル基、 （X i V) C3-7シクロアルキル一 O—、 （X V) C3— 7シク 口アルキル一 S―、 （XV i ) C3_7シクロアルキル （Cwアルキノレ） 基、 （X V i i) C3-7シクロアルキル （C,— 6アルコキシ） 基、 （XV i i i) C3—7シクロァルキ ル （C,— 6アルキルチオ） 基、 （X i x) ヘテロシクロアルキル基、 （XX) ヘテロ シクロアルキル一 0—、 （XX i) ヘテロシクロアルキル— S—、 （xx i i) へ テロシクロアルキル （CMアルキル） 基、 （XX i i i) ヘテロシクロアルキル （ アルコキシ） 基、 （XX i V) ヘテロシクロアルキル （(：ト6アルキルチオ） 基
、 （XX V) 芳香族環状アミノ基、 （XX V i ) 芳香族環状アミノ 6アルキル ) 基、 （X XV i i) 芳香族環状アミノ （C,— 6アルコキシ） 基又は （X X V i i i ) 芳香族環状アミノ （CMアルキルチオ） 基
Uは、 —〇—、 一 S—又は単結合であり （但し、 Uが— O—又は— S—の場合
、 V及び Wは同時に単結合ではない） ；
Vは、 水酸基を有していてもよい アルキレン基、 c2— sアルケニレン基又は 単結合であり ；
Wは、 一 CO―、 — S02—、 一 C (=NH) —又は単結合であり ；
Zは、 水素原子、 C2_7アルコキシカルポニル基、 。ァリール （C2— 7アルコキ シカルポニル） 基、 ホルミル基、 一 RA、 一 CORB、 一S02RB、 -CON (Rc) RD、 一 CSN (Rc) RD、 _S02NHRA又は _C (=NRE) N (RF) RGであり
R7、 RA、 Re及び RDは、 独立して、 水素原子、 下記置換基群 i3から選択される 任意の基を 1〜 5個有していてもよい C,_6アルキル基、 又は下記置換基群ひから選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（XX i X) 〜 （XXX i i) であり ；
(xx i x) C6—l0ァリール基、 （XXX) ヘテロァリール基、 (xxx i) C3— 7 シクロアルキル基又は （XX X i i ) ヘテロシクロアルキル基
或いは、 Z及び R7が結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから 選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；若しく は .
Rc及び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから選択され る任意の基を 1〜 3個有していてもよレ^旨環式アミノ基を形成し'；
RBは、 C2_7アルコキシカルポニル基、 C,_6アルキルスルホニルァミノ基、 C6— 10 ァリ一ルスルホニルァミノ基、下記置換基群 /3から選択される任意の基を 1〜 5個 有していてもよい C卜6アルキル基、又は下記置換基群 αから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （X X X i i i ) 〜 （X X X V i ) であり ； (xxx i i i ) C6— 10ァリ一ル基、 (xxx i v) ヘテロァリール基、 (xxx v ) C3_7シクロアルキル基又は （X XXV i) ヘテロシクロアルキル基
RE、 RF及び RGは、 独立して、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2_7ァ シル基、 C2-7アルコキシカルボ二ル基、 。ァリール（C2— 7アルコキシカルボニル ) 基、 ニトロ基、 C,„6アルキルスルホニル基、 スルフアミド基、 力ルバミミドイル 基、又は下記置換基群 jQから選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい C,_6 アルキル基であるか；或いは
RE及び RFが結合してエチレン基を形成し；若しくは
RF及び RGが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから選択され る任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
Qは、 —Cwアルキレン一、 一 C2— 6アルケニレン—、 — C2— 6アルキニレン—、 一 sアルキレン _o_、 一 アルキレン一 S—、 一0— アルキレン一、 一 S 一 c 6アルキレン一、 一 ( Μアルキレン一 O— アルキレン一、 一 アルキレ ン一 S— CMアルキレン一、 一 CON (R8) 一、 -N (R8) CO—、 一 C,— 6ァリレ キレン—CON (R8) 一、 又は一 CON (R8) 一 CHiアルキレン一であり ；
R8は、 水素原子又は _6アルキル基であり ；
環 Aは、 C6_IQ7リール基又はへテロァリ一ル基であり；
環
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
であり ；
R9は、 水素原子、 アルキル基、 ヒドロキシ （C アルキル） 基、 C3— 7シク 口アルキル基又は C3-7シクロアルキル （C アルキル） 基であり ；
Gは、 式
Figure imgf000010_0003
で表される基であり ；
E1は水素原子、 フッ素原子又は水酸基であり ；
E2は水素原子、 フッ素原子、 メチル基又はヒドロキシメチル基であり ；
〔置換基群 α〕 .
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 （：μ6アルキル基、 アルコキシ基、 ハロ （C
6アルキル） 基、 ハロ （Cwアルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C,— sアルキル） 基、 C 2_7アルコキシカルポニル （C,_6アルキル） 基、 ヒドロキシ （CMアルコキシ） 基、 ァミノ （CMアルキル） 基、 ァミノ （ — fiアルコキシ） 基、 モノ又はジ （C,-6アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C,_6アルキル） 〕 アミノ基、 （^_6アル キルスルホニル基、 cMアルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ （Cwアルキル） 基、 カルボキシ基、 c2_7アルコキシカルポニル基、 スレファ モイル基、 及び一 CON (RH) R1
〔置換基群 j3〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 C,-6アルコキシ基、 CH;アルキルチオ基、 ハロ (Cwアルコキシ） 基、 ハロ （ —6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （CH;アレコキ シ） 基、 ヒドロキシ （C,_6アルキルチオ） 基、 ァミノ （C,— 6アルコキシ） 基、 アミ ノ （C,_6アルキルチオ） 基、 モノ又はジ 6アルキル） アミノ基、 モノ又 ジ 〔 ヒドロキシ （(：μ6アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又は ジ （C,— 6アルキル） ウレイド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C,— 6アルキル） 〕 ウレ イド基、 モノ又はジ （Cwアルキル） スルフアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロギシ （
6アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2— 7ァシルァミノ基、 ァミノ （C2_7ァシルアミ ノ） 基、 アルキルスルホニル基、 C アルキルスルホニルァミノ基、 カ レバモ ィル （C,_Bアルキルスルホニルァミノ） 基、 カルボキシ基、 CMアルコキシ ルボ ニル基、 -CON (RH) R 及ぴ 置換基として前記置換基群 αから選択される 任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（xxxv i i) 〜 （xxxxv
(X X X V i i ) C6— 10ァリール基、 （X X X V i i i ) ( 6 ァリール— O -、 （ X i x) C 107リール （Cト ルコキシ） 基、 （xxxx) C6_10ァリール （C Hiアルキルチオ） 基、 （xxxx i) ヘテロァリール基、 (xxxx i i) ヘテロ ァリール— O—、 （xxxx i i i ) C3_7シクロアルキル基、 (xxxx i v) C
3_7シクロアルキルー0—、 （X X X X V) ヘテロシクロアルキル基、 （XXX X V i) ヘテロシクロアルキル— 0—、 （x x x x v i i) 脂環式ァミノ基又は （X X X V i i i) 芳香族環状アミノ基
RH及び R1は、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群ァから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基であるか；或いは
両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 δから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
〔置換基群ァ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 〇ト6アルコキシ基、 ハロ 6アルコキシ） 基 、 ヒドロキシ （C アルコキシ） 基、 ァミノ （C Mアルコキシ） 基、 モノ又はジ （ C ,_ 6アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C ^アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又はジ （C アルキル） ウレイド基、 モノ又は ジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 ウレイド基、 モノ又はジ （C Mアルキル） スル フアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2— 7ァ シルァミノ基、 ァミノ （C2— 7ァシルァミノ） 基、 アルキルスルホニル基、 C ,_6 アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル （C ,-6アルキルスルホニルァミノ） 基 、 カルポキシ基、 C 2_7アルコキシカルポニル基、 スルファモイル基及び— C O N ( RJ) RK
〔置換基群 δ〕
ハロゲン原子、 7j酸基、 アミノ基、 C ,— 6アルキル基、 〇ト6アルコキシ基、 ハロ （C ト6アルキル） 基、 ハロ （C ,— 6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C ,-6アルキル） 基、 C
2— 7アルコキシカルポニル （C Mアルキル） 基、 ヒドロキシ （C 1-6アルコキシ） 基、 ァミノ （C アルキル） 基、 ァミノ （(：ト6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （C ,— 6アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C ,—6アルキル） 〕 アミノ基、 6アル キルスルホニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 c,_6アルキルスルホニルァ ミノ （C 6アルキル） 基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 スルファ モイル基及び一 C O N (RJ) RK
R及び RKは、 独立して、 水素原子、 又は水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C ,_6アルキル） アミノ基、 CMアルコキシカルポニル基、 及び力ルバモイル基から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい C Mアルキル基であるか；或いは 両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C アルキル） アミノ基、 C Mアルキル基、 ヒドロキシ （C Mアルキル） 基、 C 2— 7ァ ルコキシカルポニル基、 CMアルコキシカルポニル （C Mアルキル） 基、 及びカル バモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基 ゝ、、 を形成する；
[2] Qがメチレン基、 エチレン基、 一〇CH2—、 —CH2〇—、 一 SCH2— 又は一 CH2S—である、 前記 [1] 記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[3] Qがエチレン基である、 前記 [2] 記載の縮合複素環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[4] Qがメチレン基である、 前記 [2] 記載の縮合複素環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[53 環
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
である、 前記 [1；] 〜 [4] の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[6] 環
Figure imgf000013_0003
である、 前記 [1；! 〜 [4] の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[7] R5及び R6が、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 CMアルキ ル基、 C2_6アルケニル基、 C2„6アルキニル基、 C,_6アルコキシ基、 C2_Gアルケニル ォキシ基、 CMアルキルチオ基、 CM)アルケニルチオ基、ハロ （ -6アルキル）基、 ハロ 6アルコキシ） 基、 Λ口 （CH;アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （C,-6アル キル） 基、 ヒドロキシ （ -6ァルケニル） 基、 ヒドロキシ （CMアルコキシ） 基又 はヒドロキシ （C^アルキルチオ） 基である、 前記 [1] 記載の縮合複素環誘導体 またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[•8] 環 Aがベンゼン環又はピリジン環である、 前記 [1] 、 [5] 、 [6] 又 は [7]記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれ らのプロドラッグ；
[9] Gが式
Figure imgf000014_0001
で表される基である、 前記 [1] 〜 [8] 記載の縮合複素環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[1 0] 前記 [1] 〜 [9] の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組 成物；
[1 1] 前記 [1] 〜 [9] の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S GLT活性阻害剤；
[1 2] 30 丁が301^丁1及び/又は3&し丁2でぁる、 前記 [ 1 1 ] 記載 のヒ卜 S G L T活性阻害剤；
[1 3] 食後高血糖抑制剤である、 前記 [1 1] 記載のヒト SGLT活性阻害剤
. [14] 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 前記 [1 1] 記載の ヒ卜 SGLT活性阻害剤；
[1 5] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [14]記載の ヒト SGLT活性阻害剤；
[16] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、 前記 [11]記載のヒト SGLT活性阻害剤；
[17] 剤形が徐放性製剤である、 前記 [10] 記載の医薬組成物；
[18]剤形が徐放性製剤である、 前記 [11] 記載のヒト SGLT活性阻害剤 [19] 前記 [1] 〜 [9] の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 食後高血糖の抑制方法；
[20] 前記 [1] 〜 [9] の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
[21] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬ィ匕症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [20]記載の 予防又は治療方法；
[22] 前記 [1] 〜 [9] の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる 、 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法；
[23] 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 前記 [1] 〜 [9] の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそ れらのプロドラッグの使用；
[24]高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 前記 [1] 〜 [9] の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
[ 2 5 ] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [ 2 4] 記載の 使用；
[ 2 6 ] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 前記 [ 1 ] 〜 [： 9 ] の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
[ 2 7 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニス卜、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1 _類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸ィヒ酵素阻害薬、 Ν- ァセチル化ー α—リンクトーァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイ ン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 i33—ァドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソーム卜リグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 前記 [ 1 0 ] 記載の医薬組成物；
[ 2 8 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロティンチロシン ホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルク卜ース一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化— α—リンク卜—アシッド一ジぺプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 |33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 前記 [ 1 1 ] 記載のヒト S G L T活性阻害剤；
[ 2 9 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬、 卜リぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 ダリコゲン 合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F—κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化一ひ—リンクトーアシッド一ジぺプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 |S 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザ、ィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 フ°ロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑讳！]薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、アンジ才テンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体フン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 1 9 ] 記載の食後高血糖の抑制方法；
[ 3 0 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害藥、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼー 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 ダルコ一スー 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファタ I 阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、タルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 ァミリ ン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、終末糖ィ匕違物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ c阻害薬、 rーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸ィ匕酵素阻害薬、 N— ァセチル化ー α—リンクトーァシッドージべプチダーゼ阻 薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一ター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 2 0 ] 記載の高血糖症に起因する疾患の予防又は 治療方法；
[ 3 1 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ一 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸ィ匕酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化ーひ—リンクトーアシッド—ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 .血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、'止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 |33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リバ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 2 1 ] 記載の耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止 方法；
[ 3 2 ] 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 （Α) 前記 [ 1 ] 〜
[ 9 ] の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或 いはそれらのプロドラッグ、および（Β )インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又は インスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニス卜、 インスリン受容体キナーゼ 刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V 阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— I B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ —ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスフ ァ夕—ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻声薬、 D—カイ ロイノシトール、 ダリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド —1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終 末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン タゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 —ァセチル化一《—リンクトーァシッドージべプチダー ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子 類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロ キシ一 1ーメチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵 素阻害薬、 フイブラート系化合物、 iS 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシル コェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺 ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロ ソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポ一ター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食 欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 ァ ンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受 容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮 断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生 ' 成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なく とも 1種の薬剤の使用；
[ 3 3 ]高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 （A) 前記 [ 1 ] 〜 [ 9 ] の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（B) インスリン感受 性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活 性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害藥、 ジぺ プチジルぺプチダーゼ I V阻害率、プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害 薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシト一ル、 ダリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害 薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様 ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アル ド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 τーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転 写因子 N F _ κ B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化— α—リンクト —ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子— I、血小板由来成長 因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導 体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタ リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ]33—アドレナリン 受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファープロティン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 ス クアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステ ル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性ェン ドぺプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 ェンドセリン変換酵 素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管 拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α2—アドレナリン受容体ァゴニ スト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からな る群より選択される少なくとも 1種の薬剤の使用；
[ 3 4 ] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 (A) 前記 [ 1 ] 〜 [ 9 ] の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B ) インスリン感受性増 強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻 害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 イン スリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチ ジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロティンチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フル クトース—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖 新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ぺプ チド _ 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一 ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 つ '一 ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因 子 N F— κ B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化一 α—リンクト一ァ シッドージぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥ リジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモ ル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコ ェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /3 3—アドレナリン受容体 ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プ ロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ ーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポ キシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイル卜ランスフェラーゼ阻害薬、 スクァ レン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸 着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転 送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻 害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張 性降圧薬、交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 「アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、尿酵排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤の使用；等に関するものである。
本発明において、 アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 ゾ 一ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r —ペンチル基、 へキシル 基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 CMアルキレ ン基又は一 c Hiアルキレン一とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テ トラメチレン基、 プロピレン基、 1， 1—ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜 6の 直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。 アルキレン—とは、 メチレ ン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 プロピレン基、 1 , 1一 ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基 をいう。 一 C ,_4アルキレン一とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テ トラメチレン基、 プロピレン基、 1， 1—ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜 4の 直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。 ヒドロキシ （〇卜6アルキル） 基と は、 水酸基で置換された上記 アルキル基をいう。 ァミノ アルキル） 基と は、 アミノメチル基、 2—アミノエチル基等の、 ァミノ基で置換された上記 アルキル基をいう。 シァノ （Cwアルキル） 基とは、 シァノ基で置換された上記 C 卜6アルキル基をいう。 力ルバモイル （C wアルキル） 基とは、 力ルバモイル基で置 換された上記 アルキル基をいう。 カルボキシ （C Mアルキル） 基とは、 カルボ キシ基で置換された上記 アルキル基をいう。
アルコキシ基とは、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキ シ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 e r —ブトキシ基 、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r . t— ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状 のアルコキシ基をいう。 ヒドロキシ 6アルコキシ） 基とは、 水酸基で置換され た上記 アルコキシ基をいう。 カルボキシ （C Mアルコキシ） 基とは、 カルポキ シ基で置換された上記 C ,_6アルコキシ基をいう。 ァミノ （C アルコキシ） 基とは 、 ァミノ基で置換された上記 C,-6アルコキシ基をいう。 力ルバモイル （c,_6アルコ キシ） 基とは、 力ルバモイル基で置換された上記 C Mアルコキシ基をいう。 C Mァ ルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピル チォ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 t e r t—ブ チルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t β r 一ペンチルチオ基、へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状 のアルキルチオ基をいう。 ヒドロキシ （C Mアルキルチォ） 基とは、 水酸基で置換 された上記 アルキルチオ基をいう。 カルポキシ （C wアルキルチオ） 基とは、 カルポキシ基で置換された上記 C Mアルキルチオ基をいう。 ァミノ （C H;アルキル チォ） 基とは、 ァミノ基で置換された上記 C Mアルキルチオ基をいう。
C2— 6アルケニル基とは、 ビニル基、 ァリル基、 1 _プロぺニル基、 イソプロぺニ ル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 2—メチルァリル基等の炭素数 2〜 6の 直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。 C2_6アルケニレン基又は— C2_6ァ ルケ二レン一とは、 ビニレン基、 プロべ二レン基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または 枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 一 C2_5アルケニレン一とは、 ビニレン基、 プ 口べ二レン基等の炭素数 2〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をい う。 — C2_4アルケニレン一とは、 ビニレン基、 プロべ二レン基等の炭素数 2〜4の 直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 ヒドロキシ （C2_6アルケニル） 基とは、 水酸基で置換された上記 c2_6アルケニル基をいう。 カルポキシ （c2_6アル ケニル） 基とは、 カルポキシ基で置換された上記 c2_6アルケニル基をいう。 c2— 6ァ ルケニルォキシ基とは、 ビニルォキシ基、 ァリルォキシ基、 1 _プロぺニルォキシ 基、 イソプロぺニルォキシ基、 1ーブテニルォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 2 —メチルァリルォキシ基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルケニ ルォキシ基をいう。 CMアルケニルチオ基とは、 ビニルチオ基、 ァリルチオ基、 1 —プロべ二ルチオ基、 イソプロぺニルチオ基、 1一ブテニルチオ基、 2—ブテニル チォ基、 2—メチルァリルチオ基等の炭素数 2 ~ 6の直鎖状または枝分かれ状のァ ルケ二ルチオ基をいう。 C2-fiアルキニル基とは、 ェチェル基、 2—プロピニル基等 の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいう。 _ C2-6アルキニ レン一とは、 ェチニレン基、 プロピニレン基等の炭素数 2〜6の直鎖状または枝分 かれ状のアルキニレン基をいう。.— C2_5アルキニレン—とは、 ェチニレン基、 プロ ピニレン基等の炭素数 2 ~ 5の直鎖状または枝分かれ状のアルキニレン基をいう。 一 C2_4アルキニレン—とは、 ェチニレン基、 プロピニレン基等の炭素数 2〜4の直 鎖状または枝分かれ状のアルキニレン基をいう。
モノまたはジ （C H;アルキル） ァミノ基とは、 上記 アルキル基でモノ置換さ れたァミノ基或いは異種又は同種の上記 C卜 6アルキル基でジ置換されたアミノ基 をいう。 モノまたはジ （ _6アルキル） ァミノ （C wアルキル） 基とは、 上記モノ またはジ （C wアルキル） ァミノ基で置換された上記 アルキル基をいう。 モノ ' またはジ （C Mアルキル） ァミノ （(^_6アルコキシ） 基とは、 上記モノまたはジ （ C Mアルキル） ァミノ基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （C Mアルキル） 〕 ァミノ基とは、 上記ヒドロキシ （C ,— 6アルキル） 基でモノ置換されたァミノ基或いは任意の上記ヒドロキシ （C wアルキル） 基でジ 置換されたァミノ基をいう。 モノまたはジ （c,_6アルキル） ウレイド基とは、 上記 アルキル基でモノ置換されたゥレイド基或いは任意の上記 c,_6アルキル基で ジ置換されたウレイド基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （c 6アルキル） 〕 ゥ レイド基とは、 上記ヒドロキシ （Cwアルキル） 基でモノ置換されたウレイド基或 いは任意の上記ヒドロキシ （C ^アルキル） 基でジ置換されたウレイド基をいう。 モノまたはジ （C Mアルキル） スルフアミド基とは、 上記 C ,_6アルキル基でモノ置 換されたスルフアミド基或いは任意の上記 アルキル基でジ置換されたスルフ アミド基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 スルフアミド基と は、 上記ヒドロキシ （C ,— 6アルキル） 基でモノ置換されたスルフアミド基或いは任 意の上記ヒドロキシ （C Mアルキル） 基でジ置換されたスルフアミド基をいう。 C
2— 7ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バ レリル基、 ピバロイル基、へキサノィル基等の炭素数 2〜7の直鎖状または枝分か れ状のァシル基をいう。 C2_7ァシルァミノ基とは、 上記 C2_7ァシル基で置換された アミノ基をいう。 ァミノ （C2_7ァシルァミノ） 基とは、 2—アミノアセチルァミノ 基、 3—ァミノプロピオニルァミノ基等の、 ァミノ基で置換された上記 C2_7ァシル アミノ基をいう。 〇μ6アルキルスルフィエル基とは、 メチルスルフィニル基、 ェチ ルスルフィニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルフ ィニル基をいう。 アルキルスルホニル基とは、 メタンスルホニル基、 エタンス ルホニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルホニル基 をいう。 Ci—6アルキルスルホニルァミノ基とは、 上記 アルキルスルホニル基で 置換されたァミノ基をいう。 力ルバモイル （C,_6アルキルスルホニルァミノ） 基と は、 力ルバモイルメタンスルホニルァミノ基等の、力ルバモイル基で置換された上 記 c 6アルキルスルホニルァミノ基をいう。 c 6アルキルスルホニルァミノ アルキル） 基とは、 上記 CMアルキルスルホニルァミノ基で置換された上記 CMァ ルキル基をいう。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。ハ 口 （C 6アルキル） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1〜 3置換された上記 C,_6 アルキル基をいう。 ハロ （C,_6アルコキシ） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1 〜3置換された上記 _6アルコキシ基をいう。 ハロ （CMアルキルチオ） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1〜 3置換された上記 C Mアルキルチオ基をいう。 C2_7 アルコキシカルポニル基とは、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プ 口ポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 ブトキシカルポニル基、 ィ ソブチルォキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカルボ二ル基、 i e r —ブトキ シカルポニル基、ペンチルォキシカルポニル基、イソペンチルォキシカルポニル基 、 ネオペンチルォキシカルポニル基、 t e r ί—ペンチルォキシカルボ二ル基、 へ キシルォキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のアルコ キシカルポニル基をいう。 C2_7アルコキシカルポニル （C,_6アルキル） 基とは、 上 記 C2—7アルコキシカルボニル基で置換された上記 <3 μ6アルキル基をいう。 C2_7アル コキシカルポニル （Cwアルコキシ） 基とは、 上記 c2-7アルコキシカルポニル基で 置換された上記 アルコキシ基をいう。 C2_7アルコキシカルポニル （C wアルキ ルチオ） 基とは、 上記 C2_7アルコキシカルポニル基で釐換された上記 アルキル チォ基をいう。 C 2_7アルコキシカルポニル （C 2— 6アルケニル） 基とは、 上記 C 2_7ァ ルコキシカルポニル基で置換された上記 C 2_6アルケニル基をいう。
C3_7シクロアルキル基又は C3_7シクロアルキル一とは、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、.シクロへキシル基またはシクロへプチル基をいう 。 C 3_7シクロアルキル （C T_6アルキル） 基とは、 上記 C 3— 7シクロアルキル基で置換 された上記 アルキル基をいう。 C 3— 7シクロアルキル（C H;アル: πキシ）基とは、 上記 C 3_7シク口アルキル基で置換された上記 c卜6アルコキシ基をいう。 c3_7シク口 アルキル （(：卜6アルキルチオ） 基とは、 上記 c3_7シクロアルキル基で置換された上 記 アルキルチオ基をいう。 c3_7シクロアルキルォキシ基とは、 上記 c3_7シクロ アルキル基で置換された水酸基をいう。ヘテロシクロアルキル基又はへテロシクロ アルキル一とは、 モルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒド 口ピラン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ォキサゾリン 、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピラゾリジン、 ピロリン、 イミダゾリン等から派生さ れる、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 2個結合部位以外の環内に含む 3〜7員環の脂肪族へテロ環基、 又はインドリン、 ヒドロインドリン、 へキサヒドロイソインドリン等から派生される、酸素原子、 硫 黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 2個結合部位以外 の環内に含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した脂肪族へテロ環基をいう。ヘテロシ クロアルキル （C Wアルキル） 基とは、 上記へテロシクロアルキル基で置換された 上記 アルキル基をいう。 ヘテロシクロアルキル （c ,_6アルコキシ） 基とは、 上 記へテロシクロアルキル基で置換された上記 c ,_6アルコキシ基をいう。ヘテロシク 口アルキル （c 6アルキルチオ） 基とは、 上記へテロシクロアルキル基で置換され た上記 c wアルキルチオ基をいう。
CM。ァリール基又は 。ァリール—とは、 フエニル基、 ナフチル基等の炭素数 6又は 1 0の芳香族環状炭化水素基をいう。 C6。ァリール（C 6アルキル）基とは 、 上記 。ァリール基で置換された上記 C ,_6アルキル基をいう。 （ 6-10ァリール（C ト6アルコキシ） 基とは、 上記 C6_1Qァリール基で置換された上記 C ,_6アルコキシ基を レ^。 c6_10ァリール（C アルキルチオ）基とは、 上記 。ァリール基で置換され た上記 CMアルキルチォ基をいう。 。ァリールスルホニルァミノ基とは、ベンゼ ンスルホニルアミノ基等の、上記 ( 6_1()ァリ一ル基を有するスルホニルアミノ基をい う。 。ァリ一ル（C2_7アルコキシカルボニル）基とは、 上記 ァリール基で置 換された上記 C2-7アルコキシ力ルポニル基をいう。ヘテロァリール基又はへテロア リール—とは、 チアゾール、 ォキサゾール、 イソチアゾ一ル、 イソォキサゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ピロール、 チォフェン、 イミダゾ ール、 ピラゾール、 ォキサジァゾール、 チォジァゾ一ル、 テトラゾール、 フラザン 等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテ 口原子を 1〜 4個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環の芳香族へテロ環基、又 はインドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチオフ ェン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾ一ル、 インダゾール、 ベンゾイミダゾー K キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シノリン 、 インドリジン、 ナフチリジン、 プテリジン等から派生される、 酸素原子、 硫黄原 子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 4個結合部位以外の環 内に含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した芳香族へテ口環基をいう。ヘテロァリー ル （C ,_6アルキル） 基とは、 上記へテロアリール基で置換された上記 CMアルキル 基をいう。 ヘテロァリール （CMアルコキシ） 基とは、 上記へテロアリール基で置 換された上記 アルコキシ基をいう。 ヘテロァリール （Cwアルキルチオ） 基と は、 上記へテロアリール基で置換された上記 アルキルチオ基をいう。
月 環式ァミノ基とは、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 1一アジリジニル基、 1—ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 1一イミダゾリジニル 基、 1—ピペラジニル基、 ピラゾリジニル基等の、 結合部位の窒素原子の他に酸素 原子、硫黄原子および窒素原子から選択される 1個のへテロ原子を環内に有してい てもよい、 5又は 6員環の脂肪族環状アミノ基をいう。 芳香族環状アミノ基とは、 1—イミダゾリル基、 1一ピロリル基、 ピラゾリル基、 1—テトラゾリル基等の、 結合部位の窒素原子の他に窒素原子を 1〜 3個環内に有していてもよい 5員環の 芳香族環状アミノ基をいう。 芳香族環状アミノ （C アルキル） 基とは、 上記芳香 族環状アミノ基で置換された上記。μ6アルキル基をいう。 芳香族環状アミノ （C w アルコキシ）基とは、 上記芳香族環状アミノ基で置換された上記 6アルコキシ基 をいう。 芳香族環状アミノ （C Mアルキルチオ） 基とは、 上記芳香族環状アミノ基 で置換された上記 C 6アルキルチオ基をいう。
水酸基の保護基とは、 メチル基、 ベンジル基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 t e r 一プチルジメチルシリル基、 t e r tーづ チルジフエエルシリル基、ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる 7_Κ酸基の保護基をいう。 ァミノ基の保護基とは、 ベンジルォキシカルポニル基、 t e r f —ブトキシカルポニル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル 基等の一般的に有機合成反応において用いられるァミノ基の保護基をいう。力ルポ キシ基の保護基とは、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 亡 e r t _プチルジ チ ルシリル基、ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる力ルポキシ基 の保護基をいう。 また、 置換基 Qにおいて、 左側の結合部位が含窒素縮合環との結 合を意味し、 右側の結合部位が環 Aとの結合を意味する。
本発明の前記一般式 ( I )で表される化合物は、 以下の方法或いはそれらに準じ た方法、又はその他文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等に従い製造するこ とができる。
Figure imgf000031_0001
〔式中の Elaは水素原子、フッ素原子又はべンジルォキシ基であり； E¾は水素原子 、 フッ素原子、 メチル基又はべンジルォキシメチル基であり； Liは塩素原子、 臭 素原子又はヨウ素原子であり； L2はリチウム原子、 MgC 1、 MgB r又は Mg Iであり ； Mはべンジル基であり ； G1は、 式
Figure imgf000032_0001
(式中の M、 Ela及び E2aは前記と同じ意味をもつ。 ) で表される基であり ； G2は 水酸基がベンジル基で保護されている前記 Gであり ； R'〜RS、 G、 Q、 環 A及び 環
Figure imgf000032_0002
は前記と同じ意味をもつ。但し、 各化合物中に水酸基、 アミノ基及び Z又は力ルポ キシ基が存在する場合、 適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。 〕 工程 1
前記一般式 (I I) で表される化合物を、 1)不活性溶媒中、 プチルリチウ ム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r 一ブチルリチウム等のリチウム化試薬を用 いてリチウム化するか、 或いは、 2) 不活性溶媒中、 ヨウ素、 1, 2—ジブロモェ タン等の添加剤の存在下、マグネシウムを用いて G r i gn a r d試薬を調製する ことにより、 前記一般式 ( I I I) で表される化合物を製造することができる。 リ チウム化反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチル エーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常— 1 00〜 o °cであり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1分間〜 3時間である。 G r i g n a r d試薬の調製に用いられる溶媒として は、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 それらの混合溶媒などを挙 げることができ、反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 5時間である。
工程 2
前記一般式 ( I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 前記一般式 (G a) 又は （G b) で表される糖ラクトンと縮合することにより、 前記一般式 ( I V) で 表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 テト ラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常— 1 0 o °c〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反 応温度などにより異なるが、 通常 5分間〜 5時間である。
工程 3
前記一般式 ( I V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 三フッ化ホウ素 ·ジェ チルエーテル錯体の存在下、 トリェチルシラン、 トリイソプロピルシラン等の試薬 を用いて還元し、 ァノマ一位の水酸基を除去することにより、 前記一般式 (V) で 表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒としては、例えば、 ァセ トニトリル、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 それらの混合溶媒などを挙 げることができ、反応温度は通常— 2 0 °C〜室温であり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 4
前記一般式 (V) で表される化合物を、 1 ) 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末 等のパラジウム系触媒を用いて接触還元するか、 或いは、 2 )不活性溶媒中、 エタ ンチオール等の試薬を用いて、三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体等の酸の存 在下に処理して、 ベンジル基を除去することにより、 本発明の前記一般式 ( I ) で 表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒として は、 例えば、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 酢酸、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり 、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 1時間 〜2日間である。酸処理において用いられる溶媒としては、 例えば、塩化メチレン 、 1， 2—ジクロロエタン、 ァセトニトリル、 それらの混合溶媒などを挙げること ができ、反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶 媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 Qが— アルキレン一、 一 C2_6アルケニレン一、 一C2_6アルキニレン一、 一 C,— 6アルキレン一 O—、 一CH;ァ ルキレン一 S―、 一 アルキレン— O— Cwアルキレン—又は一 CH;アルキレン 一 S— Cwアルキレン一であるべンゾフラン化合物は、前記方法に準拠して下記化 合物 （V I) :
Figure imgf000034_0001
から製造できる下記化合物 （V I I) を用いて、 下記工程 5〜10に従い製造する こともできる。
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
(式中の R1Qはメチル基又はェチル基であり； G3はァセチル基、 ピバロイル基、 ベ ンゾィル基等のァシル基で水酸基が保護された前記 Gであり； L3は塩素原子又は 臭素原子であり； Q1は— アルキレン—、 一 C2-6アルケニレン一、 —C2_6アルキ 二レン一、 一。ぃ6アルキレン— O—、 一 アルキレン一 S—、 一 アルキレン 一〇一 アルキレン—又は一 アルキレン— S— アルキレン一であり； R1 〜R3、 R5、 R6、 G及び環 Aは前記と同じ意味をもつ。 但し、 各化合物中に水酸基 、アミノ基及び Z又はカルポキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているもの を使用しても構わない。 ·）
工程 5
前記一般式 (V I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 ピリジン、 トリェチ ルァミン、 N, iV—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下、 4—ジメチル アミノピリジン等の添加剤の存在下又は非存在下にァセチルクロリド、ビバロイル クロリド、ベンゾイルクロリド等のァシル化剤を用いて O—ァシル化することによ り、 前記一般式 (V I I I ) で表される化合物を製造することができる。 反応に用 いられる溶媒としては、 例えば、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N, V—ジイソプ 口ピルェチルァミン、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェ夕ン、 テトラヒドロフラ ン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反 応温度は通常 o °c〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温 度などにより異なるが、 通常 1時間〜 5日間である。
工程 6
前記一般式 (V I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩化アルミニウム 等のルイス酸の存在下に前記一般式 ( I X)で表される化合物を用いてフリーデル クラフツ反応を行い、 ァシル化及び脱メチルイヒすることにより、 前記一般式 （X) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩 化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 二硫化炭素、 クロ口ベンゼン、 それらの混 合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間 は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 5時間で ある。
工程 7
前記一般式 （X) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸セシ ゥム等の塩基の存在下、 前記一般式 (X I ) で表されるハロ酢酸エステルを用いて O—アルキル化することにより、 前記一般式（X I I ) で表される化合物を製造す ることができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 N, iV—ジメチルホルムアミ ド、 アセトン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常室温〜 還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる が、 通常 1時間〜 5日間である。
工程 8
前記一般式 (X I I ) で表される化合物を、 7酸化ナトリウム、 水酸化カリ.ゥム 等の塩基性物質の存在下に加水分解させることにより、 前記一般式 （X I I I )で 表されるフエノキシ酢酸誘導体を製造することができる。用いられる溶媒としては 、 例えば、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノ一ル、 テトラヒドロフラン、 水 、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時 間〜 1日間である。
工程 9
前記一般式 （X I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 酢酸ナトリウム及 び無水酢酸の存在下に環化させることにより、 前記一般式 (V a)で表されるベン ゾフラン誘導体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 酢酸 などを挙げることができ、反応温度は通常 5 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使 用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 3日間である 工程 1 0
前記一般式 (V a) で表される化合物を、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキ シド、ナトリゥムエトキシド等の塩基性物質の存在下に加水分解させることにより 、 本発明の前記一般式 ( I a) で表される化合物を製造することができる。 用いら れる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °c〜還流温度であり 、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 3 0分 間〜 1日間である。
前記製造方法における出発原料は、文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等 に従い製造することができる。 また、 前記一般式 ( I I ) で表される化合物の内、 下記一般式 （I I a ) 、 （I I b) 又は （I I c ) で表される化合物は、 下記工程 1 1〜1 7に従い製造することもできる。
Figure imgf000038_0001
(式中の A3は酸素原子、 硫黄原子又は R9と結合する窒素原子であり； L4はリチウ ム原子、 MgC 1 、 MgB r又は Mg Iであり； L5は一 P (=0) (OR11) 2又は — P+ (PPh3) 3X—であり； R11は C!— 6アルキル基であり； Phはフエニル基であ り； Xは塩素原子、 臭率原子又はヨウ素原子であり； Q2は単結合、 — C 5アルキレ ンー、 一 C2— 5アルケニレン—、 一 C2— 5アルキエレン一、 — アルキレン— o—、 一 5アルキレン—S―、 — C,_5アルキレン— O— 6アルキレン—又は— c,_5ァ ルキレン—S— CH;アルキレン一であり； Q3は単結合、 — C 4アルキレン—、'一 C 2— 4アルケニレン一、 一 C2_4アルキニレン一、 一 CHアルキレン一 0—、 一 アル キレン _ S—、 〜C ,— 4アルキレン一 O— C wアルキレン一又は一 アルキレン一 S— C 1-6ァリレキレン一であり； R' R6 R9、 L 1及び環 Aは前記と同じ意味をもつ
0 )
工程 1 1
前記一般式 (X I V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩化アルミニウム等 のルイス酸の存在下に前記一般式 (XV)で表される化合物を用いてフリーデルク ラフッ反応を行い、 ァシル化及することにより、 前記一般式 (XV I ) で表される 化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン
、 1， 2—ジクロロェタン、 二硫化炭素、 それらの混合溶媒などを挙げることがで き、 反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 1 2
前記一般式 (XV I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 トリフルォロ酢酸等 の酸の存在下、 トリェチルシラン等の試薬を用いて還元することにより、前記一般 式（I I a ) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては 、 例えば、 トリフルォロ酢酸、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 それらの 混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時 間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 3日 間である。
工程 1 3
前記一般式 (X I V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 ォキシ塩化リン及び N, V—ジメチルホルムアミドを用いて V i 1 s m e i e r反応を行うことにより 、 前記一般式 (XV I I ) で表される化合物を製造することができる。 反応に用い られる溶媒としては、 例えば、 N, —ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 それらの混合溶媒などを挙げることがで き、 反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 1 4 前記一般式 (XVI I) で表される化合物を、 前記一般式 (XVI I I) で表さ れる有機リチウム試薬又ま Gr i gna r d試薬を用いて縮合することにより、前 記一般式（X I X)で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒と しては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 それらの混合溶媒など を挙げることができ、反応温度は通常— 78 °C〜室温であり、反応時間は使用する 原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 i日間である。 工程 15
前記一般式 (XIX) で表される化合物を、 1) 不活性溶媒中、 N, i _ジメチ ルァミノピリジンの存在" F、 ポラン'テトラヒドロフラン錯体、 ポラン'ジメチル スルフイド錯体等のボラン試薬を用いて還元する力 或いは、 2) 不活性溶媒中、 トリフルォロ酢酸、三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体等の酸の存在下、 トリ ェチルシラン等の試薬を用いて還元することにより、 前記一般式 (I I a) で表さ れる化合物を製造することができる。 還元 1) において用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 それらの混合溶媒などを挙げる ことができ、反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質 や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 5日間である。還元 2) に おいて用いられる溶媒としては、 例えば、 トリフルォロ酢酸、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより 異なるが、 通常 30分間〜 5日間である。
工程 16
前記一般式 (XVI I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化ナトリウム 、 水酸ィ匕ナトリウム、 カリウム e 2" —ブトキシド、 —ブチルリチウム、 t e r ί—ブチルリチウム等の塩基の存在下、 前記一般式 (XX) で表される化合物を 用いて Wi t t i g反応又は Ho r n e r— Emmon s反応を行うことにより、 前記一般式 (l i b)で表される化合物を製造することができる。反応に用いられ る溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 N, —ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 メタノール、 エタノール、 ァセトニトリル、 水、 それらの 混合溶媒などを挙げること力でき、反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時 間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日 間である。
工程 1 7
前記一般式 ( l i b ) で表される化合物を、 1 ) 不活性溶媒中、 パラジウム炭素 粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元するか、 或いは、 2 ) 不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, —ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下又は非 存在下、 2， 4， 6 _トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド等の試薬を 用いてジイミド還元することにより、前記一般式 ( l i e ) で表される化合物を製 造することができる。 接触還元において用いられる溶媒としては、 例えば、 メ夕ノ
—ル、 エタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 酢酸、 それらの混合溶媒な どを挙げることができ、反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、反応時間は使用す る原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。 ジ イミド還元において用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜 還流温度であり、反応時間 使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる が、 通常 1時間〜 3日間である。
前記一般式 (X I V) で表される化合物の内、 A3が硫黄原子である化合物は、 下記工程 1 8及び 1 9に従い製造することもできる。
Figure imgf000041_0001
(式中の L6は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり； R12はメチル基又はェチ ル基であるか、或いは両者が結合してエチレン基又はトリメチレン基を形成し； R i〜R4及び L 1は前記と同じ意味をもつ。 ） 工程 1 8
前記一般式 (XX I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸 セシウム、 トリェチルァミン、 N, V—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存 在下、 前記一般式 (XX I I ) で表される化合物を用いて S—アルキルィ匕すること により、 前記一般式 (XX I I I ) で表される化合物を製造することができる。 用 いられる溶媒としては、 例えば、 N, TV—ジメチルホルムアミド、'アセトン、 塩化 メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °C〜還流 温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 1 9
前記一般式 (XX I I I )で表されるィ匕合物を、 不活性溶媒中、 ポリリン酸の存 在下に環ィ匕させることにより、 前記一般式 (X I V a ) で表されるベンゾチォフエ ン誘導体を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 トルエンなどを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温 度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通 常 1時間〜 1日間である。
前記一般式 (X I V) で表される化合物の内、 A3が硫黄原子であり ； R4が水素 原子である化合物は、 下記工程 2 0〜2 3に従い製造することもできる。
Figure imgf000043_0001
(式中の R13はメチル基又はェチル基であり ； R^R3及び L1は前記と同じ意味を もつ。 ）
工程 20
前記一般式 (XX IV) で表される化合物を、 1) 不活性溶媒中、 N, N, Ν' ， Ν， —テトラメチルエチレンジァミン、 へキサメチルホスホラミド等の添加剤の 存在下又は非存在下、 ；3—ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r t— ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基を用いてリチォ化した後 、 2) N, —ジメチルホルムアミドを用いてホルミル化することにより、 前記一 般式 (XXV) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒として は、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 それらの混合溶媒などを挙 げることができ、 反応温度は反応 1) においては通常一 100〜0°Cで、 反応 2) においては通常一 10 o°c〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反 応温度などにより異なるが、 反応 1) においては通常 5分間〜 5時間であり、 反応 2) においては通常 5分間〜 1日間である。
工程 21
前記一般式 (XXV) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, T —ジイソプロピルェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 カリウム ί e r ーブトキシド、 水素化ナトリウム等の塩基の存在下、 前記一般式 (XXV I )で表されるメルカプト酢酸エステルを用いて環化させることにより、前記一般式 (XXV I I )で表されるベンゾチォフェン誘導体を製造することができる。用い られる溶媒としては、 例えば、 Ν, Nージメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキ シド、 テトラヒドロフラン、 メタノ一ル、 エタノール、 —ブタノ一ルなどを挙げ ることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 5分間〜 1日間である。
工程 2 2
前記一般式（XXV I I ) で表される化合物を、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム等の塩基性物質の存在下に加水分解させることにより、前記一般式 (XXV I I I )で表されるカルボン酸誘導体を製造することができる。用いられる溶媒とし ては、 例えば、 メ夕ノ一ル、 エタノール、 2—プロパノール、 テトラヒドロフラン 、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還流温度 であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 2 3
前記一般式 (XXV I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 銅粉末等の触 媒を用いて脱炭酸することにより、 前記一般式 (X I V b) で表される化合物を製 造することができる。用いられる溶媒としては、 例えば、 キノリンなどを挙げるこ とができ、反応温度は通常 1 0 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
本発明の前記一般（I ) で表される化合物の内、 下記一般式 ( I b ) で表される 化合物は、 下記工程 2 4〜3 0に従い製造することもできる。
Figure imgf000045_0001
〔式中の Pはトシル基、ベンゼンスルホニル基等の保護基であり； L 7は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メシルォキシ基又はトシル才キシ基であり ； Q3は、 — C
6アルキレン一、 一 C2-6アルケニレン—、 一 CM7リレキ二レン—、 — CH;アルキレ ン一 O—、 _ -6アルキレン一 S—、 一 CT_6アルキレン一 O— アルキレン一、 — アルキレン _S—C1-6アルキレン—、 一 CON (Rs) -, —Cwアルキレ ン— CON (R8) ―、 又は一 CON (R8) —C,— 6アルキレン—であり； R'〜R6、 LL， L2， G， G1, G2及ぴ Aは前記と同じ意味をもつ。〕
工程 24
前記一般式 (XX I X) で表される化合物を不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基の存在下、 トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホ ニルクロリド等の保護化試薬を用いて、窒素原子を保護することにより、前記一般 式（XXX) で表される化合物を製造することができる。 反応に用いられる溶媒と しては、 例えば、 N， Nージメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラ ヒドロフラン、 トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は 通常 0 °C〜還流温度であり、反^時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などに より異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 2 5
前記一般式 (XXX) で表される化合物を、 1 ) 不活性溶媒中、 Λ—プチルリ チウム、 s e c _ブチルリチウム、 t e r —ブチリレリチウム等のリチウム化試薬 を用いてリチウム化するか、 或いは、 2 ) 不活性溶媒中、 ヨウ素、 1， 2—ジブ口 モェタン等の添加剤の存在下、マグネシウムを用いて G r i g n a r d試薬を調製 することにより、 前記一般式 (XX I )で表される化合物を製造することができ る。 リチウム化反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常— 1 0 o〜o °cであり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異な るが、通常 1分間〜 3時間である。 G r i g n a r d試薬の調製に用いられる溶媒 としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 それらの混合溶媒な どを挙げることができ、反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、反応時間は使用す る原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 5時間である。 工程 2 6
前記一般式 (XXX I )で表される化合物を、不活性溶媒中、前記一般式 (G a) 又は（G b ) で表される糖ラクトンと縮合することにより、 前記一般式 (XXX I I )で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、それらの混合溶媒などを挙げることがで き、反応温度は通常— 1 0 0 °C〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 5分間〜 5時間である。
工程 2 7
前記一般式 (XXX I I )で表される化合物を、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素 · ジェチルェ一テル錯体の存在下、 トリェチルシラン、 トリイソプロビルシラン等の 試薬を用いて M¾し、 ァノマー位の水酸基を除去することにより、 前記一般式 （X XX I I I )で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 それらの混合 溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常— 2 0 °C〜室温であり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間で ある。
工程 2 8
前記一般式 (XXX I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水酸化力リウ ム、 7酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することにより、 前記一般式 (X XX I V)で表される脱保護体を製造することができる。用いられる溶媒としては、 エタノール、 メタノール、 水、 テトラヒドロフラン、 N, —ジメチルホルムアミ ド、それらの混合溶媒等を挙げることができ、反応温度は通常 o °c〜還流温度であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時 間〜 2日間である。
工程 2 9
'前記一般式 (XXX I V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素ィ匕ナトリウ ム、 水素ィ匕カリウム、 水酸化カリウム、 Λ—ブチルリチウム、 t β r ブトキシ カリウム等の塩基の存在下、 前記一般式 (XXXV)で表される化合物を用いて V 一アルキル化又はV—ァシル化することにより、 前記一般式 (V b ) で表される化 合物を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 N、 iV—ジメチ ルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシド、 トルエン、 それら の混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °c〜還流温度であり、反応 時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日 間である。
工程 3 0
前記一般式 (V b ) で表される化合物を、 1 )不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉 末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元する力 或いは、 2 ) 不活性溶媒中、 ェ タンチオール等の試薬を用いて、三フッ化ホウ素 ·ジェチルェ一テル錯体等の酸の 存在下に処理して、ベンジル基を除去することにより、本発明の前記一般式 ( I b) で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒とし ては、例えば、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、酢酸、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 X〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。 酸処理において用いられる溶媒としては、 例えば、' 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 それらの混合溶媒などを挙げることが でき、反応温度は通常 0 °c〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
前記一般式 ( I I ) で表される化合物の内、 下記一般式 ( l i d) で表される化 合物は、 下記工程 3 1に従い製造することもできる。
Figure imgf000048_0001
(XXXVI) (XXXVII) did)
(式中の Q4は酸素原子又は硫黄原子であり ； Q5は— _6アルキレン—であり ； A3は酸素原子、 硫黄原子又は NR9であり、 L8は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子、 メシルォキシ基又はトシルォキシ基であり； 〜 、 R9、 L 1及び環 Aは前 記と同じ意味をもつ。）
工程 3 1
前記一般式 (XXXV I )で表される化合物を不活性溶媒中、水素化ナトリゥム、 水酸化カリウム、 e r ί—ブトキシカリウム、 炭酸セシウム等の塩基の存在下、 前記一般式 (XXXV I I )で表される化合物を縮合させることにより、 前記一般 式（I I d ) で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶 媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 N, —ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、 アセトン、 メタノール、 それらの混合溶某等を挙げることがで き、 反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
前記一般式 （I I ) で表される化合物の内、 下記一般式 （l i e ) で表される化 合物は、 下記工程 3 2に従い製造することもできる。
Figure imgf000049_0001
(式中の は酸素原子又は硫黄原子であり； Q7は単結合、 C ,_ 6アルキレンであり； L9は塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基であり ； R'- R6, L '、 A3及ぴ Aは前記と同じ意味をもつ。）
工程 3 2
前記一般式（XXX I X)で表される化合物を不活性溶媒中、水素化ナトリウム、 水酸化カリウム、 e r —ブトキシカリウム、 炭酸セシウム等の塩基の存在下、 前記一般式 (X X XV I I I )で表されるィ匕合物を縮合させることにより、 前記一 般式 ( I I e ) で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる 溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 N, —ジメチリレホルムアミド、 ジ メチルスルホキシド、 アセトン、 メタノール、 それらの混合溶媒等を挙げることが でき、反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
前記製造方法において、水酸基、アミノ基及び Z又はカルボキシ基を有する化合 物においては、必要に応じて、適宜常法に従い任意に保護基を導入した後反応に供 することができる。また保護基は後の工程にて適宜常法に従い除去することができ る。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 慣用の分離手段である分別再結晶法、 クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽 出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。 本発明の前記一般式（I ) で表される縮合複素環誘導体は、 常法により、 その薬 理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、塩酸、 臭化水 素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸 、 クェン酸、 コノ、ク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン 酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加 塩、'ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩、 V—メチルー D—グリレカミン 、 N, N, ージベンジルエチレンジァミン、 2—アミノエタノ一ル、 トリス （ヒド 口キシメチル） ァミノメタン、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との付加:^を挙げ ることができる。
本発明の前記一般式（I ) で表される化合物には、 水やエタノール等の医薬品と して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（I ) で表される縮合複素環誘導体およびそのプロ ドラッグ のうち、 不飽和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体である、 シス （Z) 体 の化合物及びトランス 体の化合物が存在するが、 本発明においてはそのいず れの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式（I ) で表される縮合複素環誘導体およびそのプロ ドラッグ のうち、糖部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、 2種類の光学異生体であ る、 ^配置の化合物及び S酉己置の化合物が存在するが、本発明においてはそのいず れの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であつても構わな い。
本発明の前記一般式（I ) で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲ ンィ匕物等のプロドラッグィ匕試薬を用いて、 常法により、 前記一般式 ( I ) で表され る化合物における水酸基、 ァミノ基および 状ァミノ基（ビラゾ一ル環、 ピペラジ ン環等）から選択される 1以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成 する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造す ることができる。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基 としては、 例えば、 CMァシル基、 （ト6アルコキシ （c2-7ァシル） 基、 c 2— 7アルコ キシカルポニル （c2_7ァシル） 基、 c2_7アルコキシカルポニル基、 c6— ,。ァリール (
C2_7アルコキシ力ルポニル） 基、 アルコキシ （C2_7アルコキシ力ルポニル） 基 等を挙げることができ、環状ァミノ基において使用されるプロドラッグを構成する 基としては、 例えば、 c2_7ァシル基、 C Mアルコキシ （c2_7ァシル） 基、 c2— 7アル コキシカルポニル （CMァシル） 基、 C2_7アルコキシカルボ二ル基、 。ァリ一ル
( C2-7アルコキシカルボニル） 基、 アルコキシ （C2-7アルコキシカルボニル） 基、 （C2_7ァシルォキシ） メチル基、 1一 （c2_7ァシルォキシ） ェチル基、 （c2_7 アルコキシカルボニル） ォキシメチル基、 1 - 〔 （C 2_7アルコキシ力ルポニル） ォ キシ〕 ェチル基、 （C3— 7シクロアルキル） ォキシカルポニルォキシメチル基、 1— 〔 （c3_7シクロアルキル） ォキシ力ルポニルォキシ〕 ェチル基等を挙げることがで きる。 C H;アルコキシ （c2_7ァシル） 基とは、 前記 c,_6アルコキシ基で置換された 前記 c2— 7ァシル基をいい、 CMアルコキシカルポニル （c2_7ァシル） 基とま、 前記 c2_7アルコキシカルポニル基で置換された前記 c2_7ァシル基をいい、 c1-6アルコキ シ （C 2_7アルコキシ力ルポニル） 基とは、 前記 アルコキシ基で置換された前記 C2—7アルコキシ力ルポニル基をいい、 （C2_7ァシルォキシ） メチル基とは、 前記 C
2—7ァシル基で O—置換されたヒドロキシメチル基をいい、 1— ( C2_7アシノレオキシ
) ェチル基とは、 前記 C2_7ァシル基で O—置換された 1ーヒドロキシェチフレ基をい い、 （C 2_7アルコキシ力ルポニル） ォキシメチル基とは、 前記 CMアルコキシカル ボニル基で O—置換されたヒドロキシメチル基をいい、 1— 〔 （c2_7アルコキシ力 ルポニル） ォキシ〕 ェチル基とは、 前記 C2_7アルコキシカルポニル基で O—置換さ れた 1ーヒドロキシェチル基をいう。 また、 （C3-7シクロアルキル） ォキシ力ルポ ニル基とは、前記 —7シクロアルキル基を有する環状アルコキシ力ルポ二ノレ基をい レ、 （C3_7シクロアルキル） ォキシカルボニルォキシメチル基とは、 上記 （C3_7シ クロアルキル） ォキシカルポニル基で o—置換されたヒドロキシメチル基をいい、 1— 〔 （C3_7シクロアルキル） ォキシカルボニルォキシ〕 ェチル基とは、 上記 （C
3_7シクロアルキル）ォキシカルボニル基で σ—置換された 1—ヒドロキシェチル基 をいう。更には、 プロドラッグを構成する基として、 ダルコピラノシル基又はガラ クトピラノシル基を挙げることができ、例えば、 ダルコピラノシルォキシ基又はガ ラクトピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが好ましぐダル コピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが更に好ましい。 本発明の前記一般式 ( I ) で表される縮合複素環誘導体は、 例えば、 下記ヒト S G L T 1又は S G L T 2活性阻寄作用確認試験において、強力なヒト S G L T 1又 は S G L T 2活性阻害作用を示した。それ故、 本発明の前記一般式 ( I ) で表され る縮合複素環誘導体は、小腸において優れた S G L T 1活性阻害作用を発現し、或 いは腎臓において優れた S G L T 2活性阻害作用を発現し、血糖値の上昇を顕著に 抑制し、若しくは血糖値を顕著に低下させることができる。それ故、 本発明の前言己 一般式 ( I ) で表される縮合複素環誘導体、 その薬理学的に許容される塩及びそれ らのプロドラッグは、 食後高血糖抑制剤、 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剂、 並びに小腸における S G L T 1活性並びに腎臓における S G L T 2活性に関連す る、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症 （例えば、 網膜症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、 大血管症） 、 肥満症、 高インスリン血症、 髙脂質血症、 高コレステロ —ル血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血 圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防 または治療剤として極めて有用である。
また、本発明の化合物は、少なくとも 1種の下記薬剤と適宜組み合わせて使用す ることもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例え tま 、 インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進 薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ if I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファ タ一ゼ—1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスフ ァ夕一ゼ阻害藥、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロ ゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシト一ル（D— c h i r 0 i n o s i t o 1 )、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド —1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニス卜、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 m 末糖化産物 （adv anc ed g 1 y c a t i on enclp r oduc t s) 生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト 、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 NF— κΒ阻害薬、 脂質過酸化 酵素阻害薬、 i —ァセチル化ー α—リンクトーァシッドージべプチダ一ゼ（iV— a c e t y l a t e d-a— 1 i n k e d - a c i d— d i pep t i da s e)阻 害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子 （PDGF) 、 血小板由来 成長因子 （PDGF) 類縁体 （例えば、 PDGF— AA、 PDGF— BB、 PDG F-AB) 、 上皮増殖因子 (EGF) 、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジ ン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 EGB— 761、 ビモクロモル （ b i mo c 1 omo 1 ) 、 スロデキシド （s u l od e x i de) 、 Y— 128、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フ イブラート系化合物、 ]33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコ一ル、 甲状腺ホルモン受容 体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソームトリグ リセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチン パルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ 蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トラ ンスポ一夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アンタ ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢 性降圧薬、 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小謹、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬、 尿アル力リ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、 本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与 経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔 をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わ せてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わ せた投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組み合わせて使用する ことにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることがで きる。 または、 同様に、 単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり 、 或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体 的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を 含む。
インスリン感受性増強薬としては、 トログリタゾン、塩酸ピオダリ夕ゾン、 マレ ィン酸ロシグリ夕ゾン、 ダルダリ夕ゾンナトリゥム、 G I— 262570、 ィサグ リタゾン （i s ag l i t a z one) 、 LG_ 100641、 NC— 2100、 T— 174、 DRF—2189、 CLX- 0921, CS— 011、 GW- 192 9、 シグリタゾン、 エングリタゾンナトリゥム、 N I P— 221等のペルォキシソ —ム増殖薬活性化受容体ァァゴニスト、 GW— 9578、 BM— 170744等の ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体 αァゴニスト、 GW— 409544、 KRP
- 297, NN— 622、 CLX 0940、 LR— 90、 SB- 219994, DRF-4158, DRF-MDX8等のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体 /ァァゴ二スト、 ALRT_268、 AGN— 4204、 MX- 6054. AGN — 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン （be xa r o t ene) 等 のレチノィド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 ONO— 5816、 MBX
— 102、 CRE - 1625、 FK - 614、 CLX— 0901、 CRE- 163 3、 NN— 2344、 BM_ 13125、 BM - 501050、 HQL- 975. CLX - 0900、 MBX— 668、 MBX— 675、 S— 15261、 GW- 5 44、 AZ— 242、 LY— 510929、 AR— H 049020、 GW- 501 516等のその他のィンスリン感受性増強薬が挙げられる。ィンスリン感受性増強 薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテ ローム性動脈硬ィ匕症の処置に好ましぐまた抹消におけるインスリン刺激伝達機構 の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への り込みを亢進し血糖値 を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、 高インスリ ン血症の処置に更に好ま しい。
糖吸収阻害薬としては、 ァカルポース、 ポグリポース、 ミグリトール、 C KD— 7 1 1、 エミダリテート、 MD L— 2. 5 , 6 3 7、 力ミグリポース、 MD L— 7 3 ， 9 4 5等のひ一ダルコシダーゼ阻害薬、 A Z M— 1 2 7等のひ一アミラーゼ阻害 薬、国際公開 WO 0 2 / 0 9 8 8 9 3号パンフレツト、 国際公開 WO 2 0 0 4 / 0 1 4 9 3 2号パンフレツト等記載の S G L T 1活性阻害襄等の化合物が挙げられ る。糖吸収阻害薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高ィ ンスリン血症の処置に好ましく、また食物中に含まれる^水ィ匕物の消化管における 酵素消化を阻害し、 体内へのグルコース等の吸収を遅延または阻害することから、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、塩酸ブホリレミン、塩酸メトホルミン 等が挙げられる。 ビグアナィド薬は、 特には糖尿病、 耐審能異常、 糖尿病性合併症 、高インスリン血症の処置に好ましく、 また肝臓における糖新生抑制作用や組織で の嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン ig抗性改善作用などによ り、 血糖値を低下させること力 ^ら、糖尿病、 耐糖能異常、 高ィンスリン血症の処置 に更に好ましい。
ィンスリン分泌促進薬としては、 トルプ夕ミド、 クロリレプロパミド、 トラザミド 、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリブリド （グリベンクラミド） 、 ダリ クラジド、 1一ブチル—3—メタ二リルゥレア、 カルプタミド、 グリポルヌリド、 グリピジド、 グリキドン、 ダリソキセピド、 グリブチア、 Z—ル、 ダリブゾール、 グ リへキサミド、 グリミジンナトリウム、 ダリピナミド、 ァェンブタミド、 トルシク ラミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカリレシゥム水和物、 レパダリ ニド等が挙げられ、また R O— 2 8 - 1 6 7 5等のダルコキナーゼ活性化薬も含ま れる。 インスリン分泌促進薬は、 特には糖尿病、 耐糖能 常、 糖尿病性合併症の処 置に好ましく、また勝臓 細胞に作用しィンスリン分泌を増加させることにより血 糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
SGLT2活性阻害薬としては、 T一 1095を始め、特開平 10— 23708 9号公報、特開 2001 - 288178号公報、国際公開 WO01/16147号 パンフレツト、国際公開 WO01/27128号パンフレツト、国際公開 WOO 1 /68660号パンフレツト、国際公開 WO01/74834号パンフレツト、 国 際公開 WO01/74835号パンフレツト、国際公開 W〇02/28872号パ ンフレツト、 国際公開 WO02/36602号パンフレツト、国際公開 WOO 2Z 44192号パンフレツト、国際公開 WO02/53573号パンフレツト、国際 公開 WO03/000712号パンフレツト、国際公開 WO03/020737号 パンフレット等記載の化合物等が挙げられる。 SGLT2活性阻害薬は、特には糖 尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく 、また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低 下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 肥満症、 高インスリン血症の処置に更に 好ましい。
ィンスリン又はィンスリン類縁体としては、 ヒトインスリン、動物由来のィンス リン、 ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤は、 特に は糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の 処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アン夕ゴニストとしては、 BAY— 27— 9955、 NNC— 92- 1687等が挙げられ、ィンスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、 T E R 一 17411、 L— 783281、 KRX- 613等が挙げられ、 トリぺプチジル ぺプチダ一ゼ I I阻害薬としては、 UCL— 1397等が挙げられ、 ジぺプチジル ぺプチダ一ゼ I V阻害薬としては、 NVP—DPP728A、 TSL-225, P -32X98等が挙げられ、プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬とし ては、 PTP— 112、 OC— 86839、 P NU— 177496等が挙げられ、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、 NN— 4201、 CP— 368296 等が挙げられ、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬としては、 R- 1329 17等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬としては、 AZD-754 5等が挙げられ、 肝糖新生阻害薬としては、 FR—225659等が挙げられ、 グ ルカゴン様ペプチド— 1類縁体としては、 ェキセンジン一 4 (exend i n-4 ) 、 CJ C-1131等が挙げられ、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニストとして は、 AZM— 134、 LY- 315902が挙げられ、 アミリン、 アミリン類縁体 またはアミリンァゴ二ストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。 これら の薬剤、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 D—力イロイノシトール、 ダリ コゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬及びグルカゴン様べプチドー 1は、特には糖尿 病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、 ガモレン酸ァスコルビル、 トルレスタツト 、 ェパルレスタツト、 ADN— 138、 BAL-AR I 8、 ZD— 5522、 AD N- 3.11、 GP— 1447、 I DD— 598、 フィダレスタツト、 ソルビニール 、 ポナリレレスタツト (pona l r e s t a t：) 、 リサレスタツ卜 . (r i s a r e s t a t ) 、 ゼナレスタツ卜 (z ena r e s t a t) 、 ミナルレス夕ッ卜 m i na 1 r e s t a t) 、 メトソルビニール、 AL— 1567、 イミレスタツト （i mi r e s t a t) 、 M— 16209、 TAT、 AD- 5467 ゾポルレスタツ 卜、 AS - 3201、 NZ - 314、 SG— 210、 JTT— 811、 リンドルレ スタツト （ 1 i nd o 1 r e s t a t) が挙げられる。 アルド一ス^¾酵素阻害薬 は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール 代謝経路の宂進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルド一ス還元酵 素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ま しい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB— 9195、 ALT -946, ALT-711、 塩酸ピマゲジン等が挙げられる。 終末糖化産物生成阻 害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻 害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ま しい。
プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY— 333531、 ミドスタウリン等 が挙げられる。 プロテインキナーゼ C阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖 により認められるプロティンキナ一ゼ C活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。
ァ一ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニストとしては、 トピラマート等が挙げられ、 ナ トリウムチャンネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチン、 オクスカルバゼ ピン等が挙げられ、 転写因子 NF— κΒ阻害薬としては、 デクスリポタム （dex 1 i po t am)等が挙げられ、 脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラ ザド等が挙げられ、 V_ァセチルイ匕— —リンクト—ァシッドージべプチダ一ゼ阻 害薬としては、 GP I _ 5693等が挙げられ、 カルニチン誘導体としては、 カル 二チン、 塩酸レバセカルニン、 塩化レポカルニチン、 レポカルニチン、 ST-26 1等が挙げられる。 これらの薬剤、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因 子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒ ドロキシ— 1—メチルヒダントイン、 EGB_761、 ビモクロモル、 スロデキシ ド及び Y— 128は、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
止瀉薬または瀉下薬としては、 ポリ力ルポフィルカルシウム、 タンニン酸アルブ ミン、 次硝酸ビスマス等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病等に伴う下 痢、 便秘等の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬としては、セリバス 夕チンナトリゥム、 プラバス夕チンナトリゥム、 口バス夕チン （ 1 o V a s t a t i n) 、 シンバス夕チン、 フルバス夕チンナトリウム、 アトルバスタチンカルシゥ ム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP— 83101、 BB— 47 6、 L_669262、 S— 2468、 DMP— 565、 U— 20685、 BAY 一 x_ 2678、 BAY— 10— 2987、 ピ夕バス夕チンカルシウム、 ロスバス 夕チンカルシウム、 コレストロン （c o l e s t o 10 n e) 、 ダルバス夕チン （ d a l va s t a t i n) , ァシテメート、 メバス夕チン、 クリルバス夕チン （c r i 1 v a s t a t i n) 、 BMS— 180431、 BMY— 21950、 グレン バス夕チン、 カルバス夕チン、 BMY—22089、 ベルバス夕チン （b e r v a s t a t i n)等が挙げられる。 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元 酵素阻害薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症 、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチ ルグル夕リルコェンザィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロール を低下させることから、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 ァテローム性動脈硬 化症の処置に更に好ましい。
フィブラ一ト系化合物としては、 ベザフィブラ一ト、 ベクロブラ一ト、 ビニフィ ブラ一ト、 シプロフイブラート、 クリノフイブラート、 クロフイブラート、 クロフ イブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 ェトフイブラート、 フエノフィブラ —ト、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフィブラー ト、 シムフイブラート、 テオフイブラート、 AHL— 157等が挙げられる。 フィ ブラ一ト系化合物は、 特には高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血 症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症の処置に好ま しく、また肝臓におけるリポ蛋白リパ一ゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中ト リグリセリドを低下させること力、ら、 高脂質血症、 高トリグリセリド血症、 ァテロ —ム性動 硬化症の処置に更に好ましい。
jQ 3—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL— 28410、 SR- 5 8611 A、 I C I一 198157、 ZD— 2079、 BMS— 194449、 B RL-37344, CP— 331679、 CP— 114271、 L-750355 、 BMS - 187413、 SR-59062A, BMS-210285, LY-3 77604、 SWR- 0342 S A, AZ_40140、 SB - 226552、 D 一 7114、 BRL- 35135, FR - 149175、 BRL 26830A、 CL一 316243、 AJ— 9677、 GW- 427353、 N— 5984、 GW 一 2696、 YM 178等が挙げられる。 β3—ァドレナリン受容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグ リセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 また脂肪における —アドレナ リン受容体を刺激し脂肪酸酸ィ匕の宂進によりエネルギーを消費させることから、肥 満症、 高インスリン血症の処置に更に好ましい。
ァシルコェンザィム Α：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 T E - 122、 MCC - 147、 PD- 132301-2, DUP— 129、 U— 7 3482、 U - 76807、 RP_70676、 P - 06139、 CP— 1138 18、 RP— 73163、 FR - 129169、 FY - 03 8、 EAB— 309、 KY— 455、 LS— 3115、. FR - 145237、 T— 2591、 J— 104 127、 R— 755、 FCE— 28654、 YI C— C8— 434、 アバシミブ （ a v a s im i b e) , C I一 976、 RP— 64477、 F— 1394、 エルダ シミブ（e l dac imi be) 、 CS— 505、 CL— 283546、 YM— 1 7E、 レシミビデ（l e c imi b i de) 、 447C88、 YM— 750、 E— 5324、 KW- 3033、 HL— 004、 エフルシミブ（e f 1 uc imi be )等が挙げられる。 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代 謝異常の処置に好ましく、 またァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転 移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血 症、 高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニン: トリウム、 レポチロ キシンナトリウム、 KB— 2611等が挙げられ、 コレステロール吸収阻害薬とし ては、 ェゼチミブ、 SCH— 48461等が挙げられ、 リパーゼ阻害薬としては、 オルリスタツト、 ATL— 962、 AZM- 131、 RED— 103004等が挙 げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシ ル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SD Z— 268— 198、 BMS- 188494, A— 87049、 RPR - 101821、 ZD— 9720 、 RPR— 107393、 ER— 27856、 TAK-475等が挙げられ、 ニコ チン酸誘導体としては、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミド、 ニコモ一ル、 ニセリトロ —ル、 ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁酸吸着薬としては、 コレス チラミン、 コレスチラン、塩酸コレセベラム、 GT— 102— 279等が挙げられ 、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻害薬としては、 264W94、 S-8 921、 SD-5613等が挙げられ、 コレステロールエステル転送タンパク阻害 薬としては、 PNU— 107368 E、 SC— 795、 JTTT一 705、 CP— 5 2 9 4 1 4等が挙げられる。 これらの薬剤、 プロブコール、 ミクロソ一ムトリダリ セリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬及び低比重リポ 蛋白受容体増強薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリ ド血症、 脂質代謝異常の処置に圩ましい。
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロ トニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト （特に 5 HT2C—ァゴニスト） 、 ノルァ ドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 ο^—アドレナリン受容 体ァゴニスト、 /32—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ド一パミンァゴニスト、 力 ンナビノィド受容体ァンタゴニスト、 ァ一ァミノ酪酸受容体ァンタゴニスト、 Η 一ヒスタミンアンタゴニスト、 L—ヒスチジン、 レブチン、 レブチン類縁体、 レブ チン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト （特に M C 3— Rァゴニ スト、 MC 4— Rァゴニスト） 、 α—メラニン細胞刺激ホルモン、 コカイン一アン ドアンフエ夕ミンーレギユレ一テドトランスクリプト、 マホガニータンパク、 ェン テロス夕チンァゴニスト、 カルシトニン、 カルシトニン遺伝子関連ペプチド、 ボン ベシン、 コレシストキニンァゴニスト （特に C C K一 Αァゴニスト） 、 コルチコト 口ピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、 コルチコトロピン放 出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチン、 ソマトス夕チン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、下垂体アデ二レー卜シクラ一ゼ活性化べプチド 、 脳由来神経成長因子、 シリアリーニュートロピックファクター、 サイロトロピン 放出ホルモン、 ニュ一口テンシン、 ソ一バジン、 ニューロペプチド Yアンタゴニス 卜、 ォピオイドペプチドアン夕ゴニスト、 ガラニンアン夕ゴニスト、 メラニン一コ ンセントレイティングホルモン受容体アン夕ゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、 ォレキシン受容体アン夕ゴニスト等が挙げられる。具体的には、 モノアミン再吸収 阻害薬としては、 マジンド一ル等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、 塩酸デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 塩酸シブトラミン、 マレイン酸 フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、 セロトニンァゴニストとしては 、 イノトリブタン、 （+) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアドレナリン 再吸収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 3 2 0 6 5 9等が挙げられ、 ノルァ ドレナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 YM— 992等が挙げられ、 /32— アドレナリン受容体ァゴニス卜としては、 アンフェタミン、 デキストロアンフエ夕 ミン、 フェンテルミン、 ベンズフエタミン、 メタアンフェタミン、 フェンジメトラ ジン、 フェンメトラジン、 ジェチルプロピオン、 フエニルプロパノールァミン、 ク 口べンゾレックス等が挙げられ、 ド一パミンァゴニス卜としては、 ER— 230、 ドブレ午シン、 メシル酸プロモクリプチンが挙げられ、 カンナピノイド受容体アン タゴニストとしては、 リモナバント等が挙げられ、 τーァミノ酪酸受容体アンタゴ 二ストとしては、 トピラマ一ト等が挙げられ、 /f3—ヒスタミンアンタゴニストと しては GT— 2394等が挙げられ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受 容体ァゴニストとしては、 LY— 355101等が挙げられ、 コレシストキニンァ ゴニスト （特に CCK一 Aァゴニスト） としては、 SR— 146131、 SSR— 125180、 BP- 3. 200、 A— 71623、 FPL— 15849、 G I - 248573、 GW-7178、 GI - 181771、 GW- 7854、 A - 71 378等が挙げられ、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 SR_ 120 819— A、 PD— 160170、 NGD—95_1、 Β Ι ΒΡ - 3226、 12 29— U— 91、 CGP— 71683、 B I BO— 3304、 CP— 671906 — 01、 J一 115814等が挙げられる。 食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 耐糖能 異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセ リド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮 腫、 高尿酸血症、 痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節系における脳内モノ ァミンゃ生理活性べプチドの作用を促進あるいは阻害することによつて食欲を抑 制し、 摂取エネルギーを減少させることから、 肥満症の処置に更に好ましい。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、 カプトプリル、 マレイン酸ェナラブ リル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、 塩酸イミダブ リル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フオシノブリル ナトリウム、 ペリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプ リル、 塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 卜ランドラプリル、 ゾフエノプリル カルシウム、 塩酸モエキシプリル （mo e X i p r i 1 ) 、 レンチァプリル等が挙 げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の 処置に好ましい。
中性ェンドぺプチダ一ゼ阻害薬としては、 ォマパトリラート、 MD L— 1002 40、 ファシドトリル （f a s i d 0 t r i 1) 、 サムパトリラート、 GW— 66 0511 X、 ミキサンプリル （mi xanp r i 1) 、 S A— 7060、 E-40 30、 SLV_306、 ェカドトリル等が挙げられる。 中性ェンドぺプチダ一ゼ阻 害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、 カンデサルタンシレキセチル、 力 酸ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 EXP— 3 174、 L一 158809、 EXP— 3312、 オルメサルタン、 タソサルタン、 KT— 3 671、 GA— 0113、 RU_64276、 EMD- 90423, B R- 9701等が挙げられる。 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬は、特には糖尿 病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS— 3506 6、 SM- 19712等が挙げられ、 エンドセリン受容体アン夕ゴニストとしては 、 L一 749805、 TBC - 3214、 BMS - 182874、 BQ— 610、 TA— 0201、 SB— 215355、 PD— 180988、 シ夕クセンタンナト リウム （s i t a X s e n t a n) 、 BMS - 193884, ダルセンタン （d a r u s e n t an) 、 TBC— 3711、 ポセンタン、 テゾセンタンナトリウム （ t e z o s en t an) 、 J一 104132、 YM— 598、 S - 0139、 SB 一 234551、 RPR— 118031 A、 AT Z— 1993、 RO—61— 17 90、 ABT- 546, ェンラセンタン、 BMS— 207940等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置 に更に好ましい。
利尿薬としては、 クロ レタリドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリクロ ルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロク ロロチアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリノ°ミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレ夕ニド、 フロセミド、 ブメタニド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラクトン、 トリアムテレ ン、 アミノフィリン、 塩酸シクレ夕ニン、 L L U_ a、 P NU- 8 0 8 7 3 A、 ィ ソソルピド、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、 フルク！ ^一ス、 グリセリン、 ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 F R— 1 7 9 5 4 4、 O P C— 3 1 2 6 0、 リキ シバプタン （1 i x i v a p t a n) 、 塩酸コニバブタンが挙げられる。 利尿薬は 、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また 尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血 圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、 ァラニジピン、 塩酸エホニジピン、 塩酸二カルジピ ン、 塩酸ノ^レニジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソル ジピン、 二卜レンジピン、 二フエジピン、 二リレパジピン、 フエロジピン、 ベシリレ酸 アムロジピン、 ブラニジピン、 塩酸レルカニジピン、 イスラジピン、 ェルゴジピン 、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸バタニジピン、 レミルジピン、 塩酸ジルチア ゼム、 マレイン酸クレンチアゼム、 塩酸べラバミール、 S—ベラパミール、 塩酸フ ァスジル、 塩酸べプリジル、 塩酸ガロパミル等が挙げられ、 血管拡張性降圧薬とし ては、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒドララジン、 力ドララジン、 ブド ララジン等が挙げられ、 交換神経遮断薬としては、 塩酸ァモスラロール、 塩酸テラ ゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プロブラ ノロール、 ァテノロ一ル、 酒石酸メトプロロール、 カルベジロール、 二プラジロー ル、 塩酸セリプロロール、 ネビポロ一ル、 塩酸べタキソロール、 ピンドロール、 塩 酸夕一夕トロール、 塩酸べバントロール、 マレイン酸チモロ一ル、 塩酸カルテオ口 —ル、 フマル酸ピソプロ口一ル、 マロン酸ポピンドロ一ル、 二プラジロール、 硫酸 ペンブト口一ル、 塩酸ァセブト口一ル、 塩酸チリソロ一ル、 ナドロール、 ゥラピジ ル、 インドラミン等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ 、 α2—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、 CH F - 1 0 3 5、 酢酸グアナべンズ、 塩酸グアンファシン、 モクソニジン （m o X o n i d i n e ) 、 ロフエキシジン （ 1 o f e x i d i n e ) 、 塩酸タリぺキソ ール等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、 塩酸チクロピジン、 ジピリダモール、 シロス夕ゾール、 ィ コサペント酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラピジル、 ベラプ ロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。 抗血小板薬は、 特にはァテローム 性動脈硬化症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、 ァロプリノール、 ォキシプリノール等が挙げられ、 尿 酸排泄促進薬としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿アル力 リ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナトリウム等 が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に好ましい。 例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては 、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進 薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 ァン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファ 夕一ゼー 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスフ ァタ一ゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロ ゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素 キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド― 1類縁 体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリン ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と 組合わせるのが好ましく、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類 縁体、 グルカゴン受容体ァン夕ゴニス卜、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリ ぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロ テインチ口シンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害 藥、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトー ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカ ゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 ァ ミリン類縁体およびアミリンァゴニス卜からなる群より選択される少なくとも 1 種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、 インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬
、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬およびインスリ ン又はィンスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合 わせるのが最も好ましい。 同様に、 糖尿病性合併症の処置においては、 インスリン 感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァン夕ゴニス ト、 ィンスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼー 1 B 阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース _ 6 _ホスファタ一ゼ阻害 薬、 フルクト一ス—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害 薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3 阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴ ン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害 薬、 ァ一ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト 、 転写因子 N F—κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化— α—リン クトーアシッドージぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、血小板由来 成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン 誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ _ 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 アンジォテンシン変 換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗 薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体ァン夕ゴニストおよび利尿 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、ァ ルド一ス還元酵素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ ーゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される 少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。 また、肥満症の処置におい ては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌 促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受 容体アン夕ゴニス卜、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホス ファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホ スファタ—ゼ阻害薬、 フルクト―ス一ビスホスファタ—ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒ ドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成 酵素キナ一ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド— 1 類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミ リンァゴニスト、 i33—ァドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる 群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、糖吸収阻害 薬、 S G L T 2活性阻害薬、 i33—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好まし い。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが 使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシ ロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 座剤、 貼付剤などを挙げる ことができ、 経口または非経口的に投与される。 また、 本発明の医薬組成物には、 消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤（例えば、国際公開第 W〇9 9 Z 1 0 0 1 0号パンフレツト、国際公開第 W〇 9 9 / 2 6 6 0 6号パンフレツト、特開 2 0 0 1 - 2 5 6 7号公報） も含まれる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦 形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈- 溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。 また、他の薬剤と 組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様 に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロ ドラッグの投与量は患者の年齢、 性別、体重、 疾患および治療の程度等により適宜 決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0. 1〜100 Omgの範囲で 、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 0 1〜30 Omgの範囲で、 一回 または数回に分けて適宜投与することができる。 また、他の薬剤と組合わせて使用 する場合、本発明の化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することが できる。 実施例
本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明は その内容に限定されるものではない。
(実施例 1)
第 1工程
1— (5—ブロモベンゾ 〔b〕 チォフェン— 3—ィル） 一 2—フエニルエタノン 5—ブロモベンゾチォフェン （l g) およびフエニル酢酸クロリド （1. 1 g) の塩化メチレン （50mL) 溶液に、 0°Cで塩化アルミ （1. 9 g) を加え、 同温 で 2時間撹拌した。 反応混合物を氷冷の塩酸水溶液（2mo 1/L) 中に注ぎ、 ジ ェチルェ一テルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶出溶媒： へキサン Z酢酸ェチル =8Z1) にて精製した。溶媒を留 去後、 残渣の固体をへキサンで洗浄し、 標記化合物 （1. l g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm :
4.28 (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m)， 7.52 (1H, dd, J=1.9, 8.7Hz) , 7.69 (1H, d， J=8.7Hz), 8.37 (1H, s), 8.98 (1H, d， J=1.9Hz)
第 2工程
5—ブロモー 3— (2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン
1一 （5—ブロモベンゾ〔b〕 チォフェン一 3—ィル） 一2—フエニルェタノ ン （1. l g) およびトリェチルシラン （1. 5 g) の混合物に、 室温でトリフル ォロ酢酸 (1 OmL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を氷冷した飽和 炭酸カリウム水溶液に注ぎ、 ジェチルエーテルにて抽出した。有機層を水および飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： —へキサン） で精製し、 標 記化合物 （0. 94g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 ppm：
3.00-3.15 (4H, m), 7.07 (1H, s), 7.15-7.35 (5H， m), 7.44 (1H, dd， J=2.1, 8.5Hz): 7.71 (1H, d, J=8.5Hz), 7.86 (1H, d, J=2.1Hz)
第 3工程
2， 3, 4, 6—テトラ—◦—ベンジル— 1— 〔3— (2—フエニルェチル） ベン ゾ 〔b〕 チォフェン一 5—ィル〕 _D_ダルコビラノース
5—ブロモー 3— (2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン （0. 94g ) のテトラヒドロフラン （25mL) 溶液に、 一 78°Cアルゴン雰囲気下、 n—づ チルリチウム （2. 44mo —へキサン溶液、 1. 24mL) を加え、 同 温で 5分間撹拌した。 反応混合物に、 2， 3, 4， 6—テトラー O—ベンジル— D —ダルコノ一 1， 5—ラクトン （0. 80 g) のテトラヒドロフラン （4mL) 溶 液を加え、反応混合物を 0°Cに昇温し 30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液中に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。有機層を水および飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン/酢酸ェチル =4 /1-3/1) で精製し、 標記化合物 （1. 1 g) を得た。
第 4工程
5- (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—べンジル一i3—D—ダルコピラノシル） 一3 一 （2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン
2， 3, 4， 6—テトラ ベンジルー 1— 〔3— （2—フエニルェチル） ベ ンゾ.〔b〕 チォフェン一 5—ィル〕 —D—グルコース （1. l g) およびトリェチ ルシラン （0. 34g) のァセトニトリル （15m) 溶液に、 氷冷下三フッ化ホウ 素 ·ジェチルエーテル錯体 (0. 23 g) を加え、 反応混合物を室温に昇温しー晚 撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、 30分間撹拌した。混合 物を水中に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶 tti溶媒： Λ—へキサン/酢酸ェチル =6Z1) で精 製た。 得られた固体をへキサンで洗浄後、 減圧下乾燥し標記化合物 (0. 5 g) を 得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ppm :
3.00-3.15 (4H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.72 (1H， d, J=10Hz), 3.75-3.90 (4H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 4.55-4.60 (1H， m), 4.60-4.70 (2H, m), 4.85-5.00 (3H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.00-7.40 (24H, m), 7.48 (1H， dd, J=1.5, 8.4Hz), 7.78 (1H, d, J=1.5Hz), 7.86 (1H, d, J=8.4Hz)
第 5工程
1— 〔3_ (2 _フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン一 5—ィル〕 一 1ーデ ォキシ _ /3 _ D _ダルコピラノース
5— (2, 3, 4， 6—テトラ一 O—ベンジル一 i3_D—ダルコピラノシル） ― 3— (2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン （0. 1 g) およびエタンチ オール （0. 1 6 g) の塩化メチレン （6mL) 混合物に室温で三フッ化ホウ素 · ジェチルエーテル錯体 (0. 28 g) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物 に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残澄をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール = 1 0/1 - 5/1) で精製し表記化合物 （0. 034 g) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ p pm :
3.00-3.10 (2H, 111), 3.10-3.20 (2H, m), 3.40-3.60 (4H， m), 3.74 (1H， dd, J=5.3, 11.8Hz), 3.91 (1H, dd, J=1.7， 11.8Hz), 4.29 (1H, d, J=9.2Hz), 7.10-7.30 (6H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m)
(実施例 2)
第 1工程 1— (2， 4—ジメトキシフエニル） —2, 3, 4, 6—テトラ— O—べンジルー D—ダルコビラノース
2， .4一ブロモベンゼン （1. 6 g) のテトラヒドロフラン （4 OmL) 溶液に 、 — 78°Cアルゴン雰囲気下、 —ブチルリチウム （2. 44mo lZL —へキ サン溶液、 3. lmL) を加え、 同温で 5分間撹拌した。 反応混合物に 2， 3， 4 ， 6—テトラー O—ベンジルー D—ダルコノー 1, 5—ラクトン （2. 0 g) のテ トラヒドロフラン （6mL)溶液を加え、 反応混合物を 0°Cに昇温し 1時間撹拌し た。反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液中に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出 した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n —へキサン Z酢酸ェチル ^AZl— 3/1— 2Z1— 1Z1)で精製し、標記化合 物 （1. 7 g) を得た。
第 2工程
1—デオキシー 2, 3, 4, 6—テトラ— 0—ベンジルー 1一 （2, 4—ジメトキ シフエニル） 一 /3— D—ダルコピラノ一ス
1- (2, 4ージメトキシフエ二ル） 一 2， 3, 4, 6—テトラ一O—ベンジリレ —D—ダルコピラノース （1. 7 g) およびトリェチルシラン （0. 59 g) のァ セトニトリル（2 OmL) 溶液に氷冷下、 三フッ化ホウ素'ジェチルェ一テル錯体 (0. 40 g) を加え、 混合物を室温に昇温し一晩撹拌した。 反応混合物に飽和炭 酸カリウム水溶液を加え、 30分間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、 ジェチルエー テルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル =6ノ1) で精製し、 標記化合物 （1. l g) を得た。 '
XH-NMR (CDC 13) δ ppm :
3.55-3.62 (1H， m)， 3.62-3.71 (1H, m)， 3.71-3.90 (4H， m)， 3.75 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.95 (1H, d, J=10.7Hz)， 4.43 (1H， d, J=10.4Hz), 4.53 (1H， d， =12.1Hz), 4.60-4.80 (3H, m), 4.85-492 (2H， m)， 4.95 (1H, d， J=11.0Hz)， 6.46 (1H, d, J=2.6Hz), 6.53 (1H， dd， 2.6， 8.5Hz), 6.90-6.95 (1H, m), 7.10-7.40 (20H, m) 第 3工程
1ーデォキシ一 1一 （2， 4ージメトキシフエニル） 一 /3— D—ダルコピラノース 1—デォキシ一 2, 3， 4， 6.—テトラ— O—ベンジルー 1一 （2， 4—ジメト キシフエニル） 一 )3— D—ダルコピラノ一ス （1. 1 g) のメタノール（10mL ) およびテトラヒドロフラン （5mL) 溶液に 10%パラジウムカーボン粉末 (0 . 50 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 5時間撹拌した。不溶物をろ去し、 ろ液の 溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 (0. 47 g) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ ppm:
3.30-3.42 (2H, m), 3.44-3.50 (1H, m)， 3.50-3.60 (1H， m), 3.65 (1H， dd， J=5.6， 11.9Hz), 3.78 (3H， s), 3.80 (3H, s), 3.84 (1H, dd, J=2.0, 11.9Hz), 4.60 (1H, d, J=9.7Hz), 6.50-6.55 (2H, m), 7.25-7.35 (1H， m)
第 4工程
1—デォキシ一 2， 3, 4, 6—テトラ— O—ピバロィル— 1— (2, 4—ジメト キシフエニル） 一 |3— D—ダルコピラノース
1—デォキシ一 1— (2， 4ージメトキシフエ二ル） 一 |3— D—ダルコピラノ一 ス （0. 47 g) のピリジン （10mL) 溶液に室温でピバリン酸クロリド （1. 1 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルェ一テル で抽出した。有機層を水、 lmo 1/L塩酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒： Λ_へキサン/酢酸ェチル = 3/1- 1/1) で精製した。 得られた化合物 （0. 51 g) をピリジン （6mL) に溶解し、 ピバ リン酸クロリド （0. 23 g) および 4— (iV, —ジメチルァミノ） ピリジン （ 0. 079 g) を加え 50°Cでー晚撹枠した。 反応混合物にビバリン酸クロリド （ 0. 12mL) を加え、 80°Cで一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチ ルェ一テルで抽出した。有機層を水、 lmo 1ZL塩酸水溶液、 水および飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン/酢酸ェチル =4/1 -2X1) で精製し、 標記化合物 (0. 58 g) を得た。
W— NMR (CDC 13) δ ppm:
0.86 (9H, s)， 1.12 (9H， s), 1.16 (9H, s), 1.22 (9H, s)， 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s)， 3.80-3.90 (1H, m)， 4.0.9 (1H, dd， J=4.2, 12.4Hz), 4.19 (1H, dd, J=1.9, 12.4Hz), 4.85-5.00 (1H, m), 5.25-5.50 (3H, m)， 6.3,7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.47 (1H， dd, J=2.6, 8.5Hz) , 7.10-7.30 (1H, m)
第 5工程
2—フエ二ルー 2， ーヒドロキシー 4，ーメトキシ _ 5， 一 (2, 3， 4, 6—テ トラ一 O—ピバロイルー /3— D—ダルコピラノシル） プロピオフエノン
1ーデォキシ— 2, 3, 4， 6—テトラ— O—ピバロィル— 1 _ (2， 4—ジメ トキシフエ二ル） ー3— D—ダルコピラノース （0. 58 g) のジェチルェ一テル (9mL) 溶液に氷冷下、 塩化アルミ （1. 5 g) を加え 5分間撹拌した。 混合物 に室温で 3—フエニルプロピオン酸クロリド （0. 46g) を加え、 反応液を室温 に昇温し 4日間撹拌した。 反応混合物を氷令した 2mo 1ZL塩酸水溶液に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル =6ノ 1— 3/1) で精製し、 標 記化合物 （0. 35 g) を得た。
Figure imgf000073_0001
0.87 (9H, s)， 1.12 (9H， s)， 1.14 (9H, s), 1.16 (9H， s), 3.00-3.10 (2H, m),
3.15-3.40 (2H, m), 3.8-3.9 (4H, m), 4.05 (1H， dd, J=4.4, 12.4Hz), 4.18 (1H, dd, J=1.9， 12.4Hz), 4.80-5.00 (1H, m), 5.20-5.50 (3H, m), 6.37 (1H， s)，
7.20-7.35 (5H, m), 7.73 (1H, s), 12.82 (1H, s)
第 6工程 .
2—フエ二ルー 2， 一 （メトキシカルポニルメチルォキシ） —4'ーメトキシー 5
' 一 （2, 3, 4， 6—テトラー ピバロイルー ]3_D—グルコピラノシル） プ 口ピオフエノン
2—フエニル一 2， ーヒドロキシ一 4'ーメトキシ— 5 ' - (2, 3， 4, 6— テトラ一 O—ビバロイルー i3— D—ダルコピラノシル） プロピオフエノン （0. 3 5 g) の N, iV—ジメチルホルムアミド （6mL) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （ 0. 096 g) および 2—プロモ酢酸メチルエステル （0. 085 g) を加え、 室 温で 8時間撹拌した。 反応混合物を 0. 5 mo 1ZL塩酸水溶液に注ぎ、 ジェチル エーテルで抽出した。 有機層を水 （2回） および飽和食塩水で洗诤し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 標記化合物（0. 38 g)を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ppm：
0.85 (9H, s)， 1.12 (9H, s)， 1.17 (9H， s)， 1.22 (9H, s), 2.95-3.05 (2H, m)， 3.30-3.40 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.75-3.85 (1H， m), 3.86 (3H, s), 4.08 (1H, dd， J=4.1, 1 .4Hz), 4.20 (1H, dd， J=1.7, 12.4Hz), 4.60-4.80 (3H, m), 5.20-5.60 (3H, m), 6.25 (1H, s), 7.15-7.35 (5H, m), 7.85 (1H, s)
第 7工程
2—フエニル— 2' - (力ルポキシメチルォキシ） 一 4'ーメトキシ— 5' - (2 , 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロィル一]3— D—ダルコピラノシル） プロピオフ エノン
2—フエニル— 2， 一 （メトキシカルポニルメチルォキシ） —4'ーメトキシ— 5， 一 (2, 3， 4， 6—テトラー O—ピバロィル一 3—D—ダルコピラノシル） プロピオフエノン （0. 15 g) のテトラヒドロフラン （5mL) 溶液に、 室温で 2mo 1/L水酸化ナトリゥム水溶液（ 0. 18 m L ) を加え、 室温でー晚撹拌し た。 反応混合物にさらに 2ml/L水酸化ナトリウム水溶液（0. 36mL) を加 え、 室温で 5時間撹拌した。反応混合物にさらに 5mo 1ZL水酸化ナトリウム水 溶液 （0. 073mL) を加え、 5時間撹拌した。 反応混合物に 1 mo 1 塩酸 水溶液を加え酸性とし、 ジェチルェ一テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し標記化合物（0. 15 g ) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ppm :
0.87 (9H, s)， 1.12 (9H， s)， 1.15 (9H, s)， 1.17 (9H, s)， 3.00-3.10 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.80-3.95 (4H， m), 3.89 (3H, m), 4.05 (1H, dd， J=4.4, 12.5Hz), 4.18 (1H, dd， J=1.9, 12.5Hz), 4.74 (2H, s), 4.80-5.00 (1H， m), 5.20-5.50 (3H, m), 6.38 (1H, s), 7.15-7.35 (5H, m)， 7.80 (1H， s) 第 8工程
1一 〔6—メトキシ一 3— (2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 フラン一 5—ィル 〕 一1—デォキシ一 2, 3， 4， 6—テトラ一 O—ピバロィル一 3— D—ダルコピ ラノース
2—フエニル— 2' ― (力ルポキシメチルォキシ） —4' ーメトキシ _5， - ( 2, 3, 4， 6—テトラ一0—ピバロィル D—グルコピラノシル） プロピオ フエノン （0. 15 g) 、 酢酸 （4. 3 g) およぴ¾乍酸ナトリウム （0. 37 g) の混合物に無水酢酸 (0. 40 g) を加え 1 15 °Cでー晚加熱還流した。 反応混合 物を室温に冷却後、 水中に注ぎ、 ジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を水（2 回)、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル =8/1) で精製し、 標記化合物 （0 . 03 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
0.81 (9H, s)， 1.13 (9H, s), 1.18 (9H, s), 1.21 (9H， s), 2.85-3.05 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.85-3.95 (1H， m), 4.10 (1H, dd， J=4.6, 12.6Hz), 4.23 (1H， dd, J=1.8, 12.6Hz), 5.00-5.25 (1H, m), 530-5.40 (1H， m), 5.40-5.60 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.10-7.75 (4H, HI), 7.25-7.35 (2H, m), 7.53 (1H, s)
第 9工程
1— 〔6—メトキシー 3— （2—フエ二ルェチル） ベンゾ 〔b〕 フラン— 5—ィル 〕 一1ーデォキシー /3—D—ダルコピラノース
1一 〔6—メトキシ一 3— （2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 フラン一 5—ィ ル〕 一1—デォキシ一 2, 3, 4， 6—テトラー O—ピバロイルー /3—D—ダルコ ピラノ一ス （0. 03 g) のメタノール （4mL) 懸濁液にナトリウムメトキシド (28%メタノール溶液、 0. 038mL) を加え、 50°Cで 6時間撹拌した。 反 応混合物を直接シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Z メタノール =10Z1— 5Z1) で精製し、 標記化合物 （0. 015 g) を得た。 W - NMR (CD3OD) δ ppm :
2.90-3.05 (4H， m)， 3.30-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m)， 3.70 (1H, dd, J=5.6, 12.0Hz), 3.80-3.95 (1H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 7.07 (1H， s), 7.10-7.30 (5H, m), 7.32 (1H, s), 7.57 (1H, s)
(実施例 3)
1一 〔 3— （2—フエニルェチル） ベンゾ〔b〕 チォフェン— 5—ィル〕 — 1—デ ォキシ一 6— Ο—エトキシカルポ二ルー ]3— D—ダルコピラノース
1一 〔3— (2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン一5—ィル〕 - 1 - デォキシ一 /3—D—ダルコピラノ一ス （0. 19 g) の 2， 4, 6—トリメチルピ リジン （2mL) 溶液に、 0°Cでクロロギ酸ェチル （1. lmL) を加え、室温で 7 時間鍵禅した。反応混合物を 10 %クェン酸水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した 後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン Zメタ ノール =20Z1) で精製し、標記化合物 （0. 16 g) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ ppm :
1.20 (3H， t, J=7.0Hz), 2.95-3.10 (2H, m)， 3.10-3.20 (2H, m)， 3.35-3.45 (1H, m), 3.45-3.57 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 4.11 (2H, q， J=7.0Hz), 4.29 (1H， d, J=9.4Hz), 4.34 (1H， dd, J=5.6, 11.7Hz), 4.48 (1H, d, J=1.9, 11.7Hz), 7.10-7.30 (6H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.75-7.85 (2H， m)
(実施例 4〜14)
対応する原料化合物を用いて、実施例 1と同様の操作で表 1〜 2記載の化合物を 得た。 [表 1]
s
Figure imgf000077_0001
[表 2]
Figure imgf000078_0001
(実施例 15)
第 1工程
6—ブロモ _ 1—トルエンスルホニルー 1 H—ィンドール
6—プロモー 1 /—インドール（1. 0 g)の N, —ジメチルホルムアミド（1 OmL) 溶液に、 0 °Cで水素化ナトリウム （55%、 0. 23 g) を加え 5分間撹 拌した。 混合物にトルエンスルホニルクロリド （0. 97 g) を加え、 室温で 2時 間撐:拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水 及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 残渣を Λ—へキサンおよびジェチルェ一テルを 2Z1の比率で加え、固体をろ取し た後、 減圧下乾燥し、 標記化合物 (1. 2 g) を得た。
第 2工程
1 - (1 -トルエンスルホニル— 1 H一^ Γンドール— 6—ィル） - 1ーデォキシー 2, 3, 4， 6—テトラー O—ベンジル /3—D—ダルコビラノース
6—ブロモー 1一トルエンスルホニルー 1 /一インドール（0. 25 g) のテト ラヒドロフラン （8mL) 溶液に一 78°Cで Λ—ブチルリチウム （2. 7 lmo 1 /Lテトラヒドロフラン溶液、 0. 26mL) を加え、 5分間撹捽した。 2, 3， 4, 6—テトラー O—ベンジル一 D—ダルコノ一 1， 5—ラクトン （0. 39 g) のテトラヒドロフラン（2mL)溶液を— 78°Cで加え、 0°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧下留去し、 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： —へキサ ン Z酢酸ェチル =3Z1) で精製し、 標記化合物 （0. 28 g) を得た。
第 3工程
1一 （1—トルエンスルホニル— インド一ルー 6—ィル） _2， 3, 4， 6 ーテトラ一 O—ベンジル D—ダルコピラノ一ス
1一 （ 1—トルエンスルホニル— 1 / /—ィンド一ルー 6—ィル） - 1ーデォキシ -2, 3, 4, 6—テトラ ベンジル i3— D—ダルコピラノース （0. 28 g) 及びトリェチルシラン （0. 68 g) のァセトニトリル （4mL) 溶液に一 20 で三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 (0. 053 g) を加え、 室温で 30分間 撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、 ジェチルェ一テルで抽出 した。有機層を氷及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー —へキサン z 酢酸ェチル = 6 Z 1— 4 Z 1 ) で精製し、 標記化合物 （ 0. 19 g ) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ppm :
2.21 (3H, s)， 3.50-3.60 (1H， in), 3.60-3.70 (2H, m), 3.75-3.90 (4H, m), 4.26 (lH, d, J=10.5Hz), 4.36 (1H, d, J=9.4Hz), 4.59 (1H, d, J=12.2Hz), 4.67 (1H, d， J=10.8Hz), 4.69 (1H, d， J=12.2Hz), 4.90 (1H， d, J=10.7Hz), 4.90 (1H， d， J=ll.lHz), 4.94 (IH, d， J=11.0Hz), 6.60-6.70 (1H， m), 6.80-6.85 (2H, m), 7.00-7.18 (5H, m), 7.20-7.45 (16H， m), 7.54-7.55 (IH, m), 7.55-7.60 (IH, m), 7.65-7.75 (2H, m), 8.10-8.15 (1H， m)
第 4工程
1一 （1/f—インド一ル— 6—ィル） 一 1—デォキシ—2, 3, 4， 6—テトラ—
0—ベンジルー ]3—D—グルコピラノース
1 - (1 -トルエンスルホニルー 1 H—ィンドール— 6—ィル） 一 1—デォキシ -2, 3, 4, 6—テトラー O—べンジル D—グルコピラノ一ス （0. 19 g) のエタノール （4mL) 及びテトラヒドロフラン （ImL) 溶液に水酸化カリウム (0. 27 g) を加え、 50°Cで一晩撹拌した。 反応混合物に塩酸水溶液（2mo 1ZL、 6mL) を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン/酢酸ェチル =3Z1 -3/2) で精製し、 標記化合物 （0. 13 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 p pm：
3.55-3.68 (2H, m)， 3.70 (1H， d， J=10.6Hz), 3.75-3.90 (4H, m), 4.30 (IH, d, J=10.6Hz), 4.35 (IH, d, J=9.4Hz)， 4.57 (IH, d, J=12.4Hz), 4.66 (IH, d, J=10.7Hz), 4.68 (IH, d, J=12.4Hz), 4.89 (IH, d， J=10.7Hz), 4.90 (IH, d， J=ll.lHz9， 4.97 (IH, d， J-ll.1Hz), 6.54-6.60 (1H， m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.05-7.40 (19H, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7.60-7.70 (1H， ra), 8.10-8.20 (1H， m) 第 5工程
1- CI - (4 _メチルベンジル） — インド一ルー 6—ィル〕 一 1一デォキ シ一 2， 3, 4， 6—テトラ一 Ο—べンジル 3—D—ダルコピラノース
1一 （1 一インド一ルー 6—ィル） 一 1—デォキシー2， 3， 4， 6—テトラ 一 O—べンジルー 3— D—ダルコピラノ一ス （0. 13g) の V， iV—ジメチルホ ルムアミド （2mL) 溶液に 0°Cで水素化ナトリム （60%、 0. 01 g) を加え 10分間撹拌した。混合物に 4一メチルベンジルクロリド（0. 032 g)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水及び飽禾ロ食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧下留去し、残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： 73—へキサ ン Z酢酸ェチル = 5ノ 1) で精製し、 標記化合物 （0. 1 2 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.27 (3H, s)， 3.50-3.65 (3H, m), 3.70-7.90 (4H, m), 4.22 (1H, d, J=10.2Hz), 4.31 (1H, d, J=9.5Hz), 4.54 (1H, d, J=12.3Hz), 4.60-4.70 (2H, m)， 4.88 (1H， d, 10.6Hz), 4.94 (1H, d, J=10.7Hz), 5.23 (2H， s)， 6.50-6.55 (1H, m)， 6.75-6.85 (2H, m), 6.90-7.O0 (2H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.05-7.40 (31H, m), 7.64-7.68 (1H, m)
' 第 6工程
1— 〔1 _ (4—メチルベンジル） _ 1 /一インドールー 6—ィル〕 — 1—デォキ シ一 )3— D—ダリレコピラノ一ス
1— 〔1— (4一メチルベンジル） 一 インドール— 6—^ Γル〕 一 1ーデォ キシー 2， 3， 4， 6—テトラー O—ベンジルー j3—D_ダルコピラノース及び 1 0%パラジウム炭素末 （0. 1 2 g) のテトラヒドロフラン （3mL) 及びメ夕ノ ール （3mL)溶液を水素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ 液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩 化メチレン Zメタノール = 1 0Z1) で精製し、 標記化合物 （0. 035 g) を得 た。
^- MR (CD3OD) δ p pm：
2.27 (3H, s)， 3.30-3.55 (4H， m), 3.69 (1H, dd， J=5.3, 12.0Hz), 3.87 (1H， dd， J=1.7, 12.0Hz), 4.12 (1H, d, J=8.9Hz), 5.34 (2H， s), 6.44-6.47 (1H, m), 7.00-7.05 (2H, m) , 7.05-7.10 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J=1.2, 8. Hz), 7.22 (1H, d, J=3.2Hz)， 7.42 (lH, m), 7.53 (1H， d, J=8.1Hz)
表 3に記載の化合物は上記実施例に記載の方法と同様にして製造することがで さる。 [表 3]
Figure imgf000082_0001
(試験例 1)
ヒト S G L T 1活性阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT1のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総 RNA (Or i gene) を、 オリゴ d Tをプライマーとし て逆転写し、 P CR増幅用 cDNAライブラリ一を作成した。 この cDNAライブ ラリーを铸型として、 He d i ge rらにより報告されたヒト S GLT 1 (ACC ES S I ON : M24847)の 1番から 2005番までの塩基配列を P C R法に より増幅し、 P c DNA 3. 1 (-) ( I n v i t r o g e n) のマルチクロ一二 ング部位に挿入した。挿入した DNAの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完 全に一致していた。
2) ヒト SGLT1安定発現株の樹立
ヒト SGLT1発現ベクターを S c a Iで消化して直鎖状 DNAとした後、 CH
0— K1細胞にリポフエクシヨ 法（E f f e c t ene Tr ans f e c t i on R e a g e n t ： Q I AGEN) にて導入した。 lmgZmL G418 (
L I FE TECNOLOG I ES) にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する 方法にてメチルー α— D—ダルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い 取り込み活性を示した株を選択して CS 1— 5— 11Dとし、以後、 200 gZ mLの G418存在下で培養した。
3) メチルー α— D—ダルコピラノシド （a— MG) 取り込み阻害活性の測定
96穴プレートに CS 1— 5— 11 Dを 3X 104個/穴で播種し、 2日間培養 した後に取り込み実験に供した。 取り込み用緩衝液 （14 OmM塩化ナトリウム、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 1 OmM 2— 〔4— (2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5 mM卜リス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4) には、 非 放射ラベル体 （S i gma) と14 Cラベル体 （Ame r s h am P h a r m a c
1 a B i o t e c h)の a— MG混合物を最終濃度が 1 mMとなるように混和し て添加した。試験ィ匕合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希 釈して 1 mM —MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対 照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナ トリゥムに替えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調 製した。培養した CS 1の培地を除去し、 前処置用緩衝液（α—MGを含まない基 礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 180 L加え、 37 °Cで 10分間静置した。 同一操作をもう 1度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液又は基 礎取り込み用緩衝液を 1穴当たり 7 5 Lずつ加え 37°Cで静置した。 1時間後に 測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 180 の洗浄用緩衝液 (1 OmM非ラベル 体 α—MGを含む基礎取り込み用緩衝液）で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 の 0. 2mo 1ZL水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （Pa c k a r d) に移した。 1 50 Lのマイクロシンチ 40 (P ac ka r d) を加 えて混和し、マイクロシンチレーシヨンカウン夕一 トップカウント （Pac ka r d)にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引い た値を 100%として、試験ィ匕合.物の各濃度におけるメチル一α—D—ダルコビラ ノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチル—ひ一 D—ダルコピラノシド の取り込みを 50%阻害する濃度 （I.C5。値） を、 口ジットプロットにより算出し た。 その結果は表 4の通りである。
[表 4]
Figure imgf000084_0001
(試験例 2)
ヒト S G L T 2活性阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT 2のクローニングおよび発現べクタ一への組み換え
ヒト腎臓由来の総 RNA (Or i gene) を、 オリゴ d Tをプライマーとし て逆転写し、 PCR増幅用 c DNAライブラリーを作成した。 この cDNAライブ ラリーを铸型として、 R. G. We 1 1 sらにより報告されたヒト S GL T 2 (A CCESS I ON： M95549, M95299) の 2番から 2039番までの塩 基配列を PC R法により増幅し、 pcDNA3. 1 (-) (I n v i t r o g e n ) のマルチクロ一ニング部位に挿入した。挿入した DNAの塩基配列は、 報告され ていた塩基配列と完全に一致していた。
2) ヒト SGLT2安定発現株の樹立
ヒト SGLT2発現べクタ一を S c a Iで消化して直鎖状 DNAとした後、 CH 〇一 K1細胞にリポフエクション法（E f f e c t ene Tr an s f e c t i on Re a g e n t : Q I AGEN) にて導入した。 lmgZmL G418 ( L I FE TECNOLOG I ES) にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する 方法にてメチルー.ひ一 D—ダルコビラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い 取り込み活性を示した株を選択して CS 2— 5 Eとし、以後、 200 gZmLの G418存在下で培養した。
3) メチル一ひ一D—ダルコピラノシド （Q;—MG) 取り込み阻害活性の測定 96穴プレートに CS 2— 5gを 3X 104個/穴で播種し、 2日間培養した後 に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液 (140 mM塩化ナトリウム、 2 mM 塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2_ 〔 4- (2—ヒドロキシェチル） —1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMト リス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) には、 非放射ラ ベリレ体（S i gma) と "Cラベ.ル体 (Ame r s h am Pharmac i a B i o t e c h)の《— MGを最終濃度が 1 mMとなるように混和して添加した。試 験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して 1 mM ひ— MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試 験ィ匕合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替 えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を調製した。培養した細 胞の培地を除去し、 前処置用緩衝液 （α—MGを含まない基礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 180 L加え、 37°Cで 10分間静置した。同一操作をもう 1度繰 り返した後、取り込み用緩衝液を除去し、測定用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液 を 1穴当たり 75 Lずつ加え 37Tで静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去 し、 1穴当たり 180 Lの洗浄用緩衝液 ( 10 mM非ラベル体 — MGを含む基 礎取り込み用緩衝液） で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo l /L水 酸化ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （Packard)に移し た。 150 のマイクロシンチ 40 (P a c k a r d) を加えて混和し、 マイク 口シンチレ一シヨンカウンター トップカウント （Packard)にて放射活性 を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 100%とし て、試験化合物の各濃度におけるメチル一ひ一 D _ダルコピラノシドの取り込み量 を算出した。試験化合物がメチルー 一 D—ダルコピラノシドの取り込みを 50 % 阻害する濃度 （IC5。値） を、 口ジットプロットにより算出した。 その結果は表 5 の通りである。 [表 5 ]
Figure imgf000086_0001
産業上の利用可能†生
本発明の前記一般式 ( I )で表される縮合複素環誘導体、その薬理学的に許容さ れる塩およびそれらのプロドラッグは、 ヒト S G L T活性阻害作用を発現し、小腸 でのグルコース等の糖質吸収を阻害し、或いは腎臓でのダルコ一スの再吸収を抑制 して、 血糖値の上昇を抑制若しくは血糖値を低下することができる。 それ故、 本発 明により、 糖尿病、 食後高血糖、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症等の、 高血 糖症に起因する疾患に対する優れた予防または治療剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 ( I ) で表される縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000087_0001
〔式中
R'〜R4は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 （：卜6アル キル基、 C ,_6アルコキシ基、 シァノ基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル 基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ （C Mアルキル） アミノ基、 ハロ （C アルキル ) 基、 ヒドロキシ （C wアルキル） 基、 シァノ （C Mアルキル） 基、 カルポキシ （ アルキル） 基、 C2_7アルコキシカルポニル 6アルキル） 基、 力ルバモイル (C Mアルキル） 基、 ァミノ （ _6アルキル） 基、 モノ又はジ （C ,_ 6アルキル） ァ ミノ （C,—6アルキル） 基、 ハロ （C アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C ,— 6アルコキ シ） 基、 カレポキシ （CMアルコキシ） 基、 c2— 7アルコキシカルボニル （c,_6アル コキシ） 基、 力ルバモイル （C wアルコキシ） 基、 ァミノ （C wアルコキシ） 基、 モノ又はジ（c 6アルキル）ァミノ （c,— 6アルコキシ）基、 c3_7シクロアルキル基、
C 3-7シクロアルキルォキシ基、 C3— 7シクロアルキル （C ,_6アルキル） 基、 又は C3— 7 シクロアルキル （C アルコキシ） 基であり ；
R5及び R6は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 C 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C ,_ 6アルコキシ基、 C2— 6アルケニルォキシ 基、 アルキルチオ基、 C 2-FIアルケニルチオ基、 ハロ （C アルキル） 基、 ハロ アルコキシ） 基、 ハロ （C アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （C wアルキル ) 基、 ヒドロキシ （C2_6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （d アルコキシ） 基、 ヒド ロキシ （C ,— 6アルキルチオ） 基、 カルポキシ基、 カルボキシ （C ,— 6アルキル） 基、 カルポキシ （C2— 6アルケニル） 基、 カルポキシ 6アルコキシ） 基、 カルボキシ
(cl-6アルキルチオ） 基、 c2_7アルコキシカルボニル基、 c2— 7アルコキシ力ルポ二 ル （ — 6アルキル） 基、 CMアルコキシカルポニル （c2— 6アルケニル） 基、 c2— 7ァ ルコキシカルボニル （Cwアル Πキシ） 基、 C2_7アルコキシカルポニル （CH;アル キルチオ） 基、 CMアルキルスルフィニル基、 C Η;アルキルスルホニル基、 一 U— V-W-N (R7) 一 Z、 又は環置換基として下記置換基群 aから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 ( i) 〜 （X X V i i i) であり ； (i) C6— 10ァリール基、 (i i) C6.|0ァリール一 O—、 （i i i) C6— 10ァリール 一 S―、 (i v) C6_L()ァリール （C アルキル） 基、 （v) C6— ,。ァリール （C,— 6 アルコキシ） 基、 （V i) C6— ,。ァリール （(：ト6アルキルチオ） 基、 （v i i) へテ ロアリール基、 （V i i i) ヘテロァリール— O—、 （i x) ヘテロァリール— S ―、 （X) ヘテロァリール （(：卜 6アルキル） 基、 （X i ) ヘテロァリール （d— 6ァ ルコキシ） 基、 （X i i) ヘテロァリール （C アルキルチオ） 基、 （X i i i) C3— 7シクロアルキル基、 （X i V) C3-7シクロアルキル一 O—、 （XV) C3— 7シク 口アルキル— S―、 （X V i) C3— 7シクロアルキル （C,— 6アルキル） 基、 （X V i i) C3-7シクロアルキノレ （Cwアルコキシ） 基、 （X V i i i) C3— 7シクロアルキ ル （C アルキルチオ） 基、 （X i X) ヘテロシクロアルキル基、 （xx) ヘテロ シクロアルキル—〇一、 （xx i) ヘテロシクロアルキル— S―、 （xx i i) へ テロシクロアルキル （CH;アルキル） 基、 （xx i i i) ヘテロシクロアルキル （ アルコキシ） 基、 （xx i v) ヘテロシクロアルキル （Cwアルキルチオ） 基
、 （X XV) 芳香族環 4犬ァミノ基、 （XX V i ) 芳香族環状アミノ （ _6アルキル ) 基、 （XXV i i) 芳香族環状アミノ （C 6アルコキシ） 基又は （XXV i i i ) 芳香族環状アミノ （C アルキルチオ） 基
Uは、 一〇—、 — S—又は単結合であり （但し、 Uが―〇一又は— S—の場合 、 V及 は同時に単結合ではない） ；
Vは、 水酸基を有していてもよい c Hiアルキレン基、 c2_6アルケニレン基又は 単結合であり；
Wは、 ― CO—、 一S〇2—、 ― C (=NH) —又は単結合であり； Zは、 水素原子、 C2_7アルコキシカルボ二ル基、 C6_10ァリール （C 2—7ァルコキ シカルポニル） 基、 ホレミル基、 一 RA、 — CORB、 一 S02RB、 一 CON (Rc) RD、 -CSN (Rc) RD、 一 S02NHRA又は一 C (=NRE) N (RF) RGであり R RA、 Re及び RDは、 独立して、 水素原子、 下記置換基群 iSから選択される 任意の基を 1〜 5個有していてもよい C ,_6アルキル基、又は下記置換基群ひから選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（XX i X；) 〜（X XX i i) であり ；
(xx i x) C6— t。ァリール基、 （xxx) ヘテロァリ一ル基、 （X XX i) C3_7 シクロアルキル基又は （X XX i i) ヘテロシクロアルキル基
或いは、 Z及び R7力 S結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから 選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；若しく は
Re及び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 αから選択され る任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
RBは、 CMアルコキシカルボニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 C6_10 ァリ一ルスルホニルアミノ基、下記置換基群 /3から選択される任意の基を 1〜 5個 有していてもよい C,_6アルキル基、又は下記置換基群 から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （X X X i i i)〜（X X X V i) であり ； (xxx i i i ) C6一 10ァリ一ル基、 （x x x i v) ヘテロァリ一ル基、 ( xx v ) C3-7シクロアルキル基又は （X X XV i) ヘテロシクロアルキル基
RE、 RF及び RGは、 独立して、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2„7ァ シル基、 C2— 7アルコキシカルポニル基、 C6— 1()ァリール （C2— 7アルコキシカルポニル ) 基、 ニトロ基、 Ci-6アルキルスルホニル基、 スルフアミド基、 力ルバミミドイル 基、又は下記置換基群 βから選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい C ,_6 アルキル基であるか；或いは
RE及び RFが結合してエチレン基を形成し；若しくは
RF及び RGが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 αから選択され る任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
Qは、 一 アルキレン—、 一 C2_6アルケニレン一、 — C2— 6アルキエレン—、 一 6アルキレン一〇—、 一 アルキレン一S—、 —O— C^アルキレン—、 —S — C,—6アルキレン一、 一Cwアルキレン一〇一 C!— 6アルキレン一、 一 CMアルキレ ン一 S—。ト6ァレキレン一、 一CON (R8) ―、 一 N (R8) CO—、 一 Cト 6ァリレ キレン— CON (R8) 一、 又は—CON (R8) —Cwアルキレン一であり ； R8は、 水素原子又は アルキル基であり ；
環 Aは、 C6—1Qァリ一ル基又はへテロアリール基であり ；
環
Y
Figure imgf000090_0001
であり ；
R9は、 水素原子、 CMアルキル基、 ヒドロキシ （Cwアルキル） 基、 口アルキル基又は C3_7シクロアルキル （CH;アルキル） 基であり ；
Gは、 式
Figure imgf000090_0002
で表される基であり ；
E'は水素原子、 フッ素原子又は水酸基であり ；
E2は水素原子、 フッ素原子、 メチル基又はヒドロキシメチル基であり ； 〔置換基群ひ〕 .
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 Ct— 6アルキル基、 アルコキシ基、 ハロ （C ,_6アルキル） 基、 ハロ 6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ 6アルキル） 基、 C
2_7アルコキシカルポニル （Cwアルキル） 基、 ヒドロキシ （Cwアルコキシ） 基、 ァミノ （C アルキル） 基、 ァミノ （CH;アルコキシ） 基、 モノ又はジ （Cwアル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 アミノ基、 CH;アル キルスルホニル基、 C,_6アルキルスルホニルァミノ基、 6アルキルスルホニルァ ミノ （Cwアルキル） 基、 カルポキシ基、 c2_7アルコキシカルポニル基、 スルファ モイル基、 及び一 CON (RH) R'
〔置換基群^〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルコキシ基、 アルキルチォ基、 ハロ (Cwアルコキシ） 基、 八口 （( ト6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （Cwアルコキ シ） 基、 ヒドロキシ （ _6アルキルチオ） 基、 ァミノ （C アルコキシ） 基、 アミ ノ （C アルキルチオ） 基、 モノ又はジ （Cwアルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔 ヒドロキシ （C,„6アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又は ジ （C アルキル） ゥレイド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 ウレ イド基、 モノ又はジ （CMアルキル） スルフアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （ 6アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2_7ァシルァミノ基、 ァミノ （C2-7ァシルアミ ノ） 基、 C1-6アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 カルバモ ィル （c,_6アルキルスルホニルァミノ） 基、 カルポキシ基、 c2— 7アルコキシ力ルポ ニル基、 -CON (RH) R 及び 置換基として前記置換基群ひから選択される 任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（xxxv i i；) 〜 （xxxxv
(x x xv i i) C6— 10ァリール基、 (xx x V i i i) —10ァリール— O—、 （ xxx i x) <36-10ァリール （C,— 6アルコキシ） 基、 （xxxx) C6— 10ァリール（C ,ー6アルキルチォ） 基、 （xxxx i) ヘテロァリール基、 (xxxx i i) ヘテロ ァリール _0—、 （xxxx i i i ) C3— 7シクロアルキル基、 (xxxx i v) C 3_7シクロアルキル一 O—、 （χ χχχ ν) ヘテロシクロアルキル基、 (x x x x V i) ヘテロシクロアリレキル _0—、 （xx x x v i i) 脂環式ァミノ基又は（X X XX V i i i) 芳香族環状アミノ基
RH及び R1は、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群ァから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよいじ^アルキル基であるか；或いは
両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 (5から選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい旨環式アミノ基を形成し；
〔置換基群ァ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルコキシ基、 ハロ （CMアルコキシ） 基
、 ヒドロキシ （C アルコキシ） 基、 ァミノ （Cwアルコキシ） 基、 モノ又はジ （ CMアルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （CMアルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又はジ （(卜 6アルキル） ウレイド基、 モノ又は ジ 〔ヒドロキシ （(^-6アルキル） 〕 ウレイド基、 モノ又はジ （(^-6アルキル） スル フアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 スルフアミド基、 c2_7ァ シルァミノ基、 ァミノ （C2— 7ァシルァミノ） 基、 アルキルスルホニル基、 C,_6 アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル （C アルキルスルホニルァミノ） 基 、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 スルファモイル基及び— CON ( RJ) RK
〔置換基群 δ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 _6アルキル基、 CMアルコキシ基、 ハロ （C 卜 6アルキル） 基、 八口 （Cwアルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C,— 6アルキル） 基、 C 2—7アルコキシカルボニル （d_6アルキル） 基、 ヒドロキシ （CMアルコキシ） 基、 ァミノ （Cwアルキル） 基、 ァミノ （C アルコキシ） 基、.モノ又はジ （Cwアル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ アルキル） 〕 アミノ基、 c Gアル キルスルホニル基、 c 6アルキルスルホニルァミノ基、 （：卜6アルキルスルホニルァ ミノ （C アルキル） 基、 カルポキシ基、 c2— 7アルコキシカルボ二ル基、 スルファ モイル基及び一 CON (R]) RK
R1及び RKは、 独立して、 水素原子、 又は水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C ,_6アルキル） アミノ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 及び力ルバモイル基から選 択される任意の基を 1〜 3個有レていてもよい C,_6アルキル基であるか；或いは 両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C ト6アルキル） アミノ基、 C 6アルキル基、 ヒドロキシ （<3ト6アルキル） 基、 C2—7ァ ルコキシカルボ二ル基、 C2— 7アルコキシカルポニル （Cwアルキル） 基、 及びカル バモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基 を形成する。
2. Qがメチレン基、 エチレン基、 — OCH2—、 — CH20—、 -SCH2- 又は— CH2 S—である、 請求項 1記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
3. Qがエチレン基である、請求項 2記載の縮合複素環誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
4. Qがメチレン基である、請求項 2記載の縮合複素環誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
5. 環
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
である、請求項 1〜4の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
6. 環
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
である、請求項 1〜 4の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或い それらのプロドラッグ。
7 . R5及び R6が、 独立して、 水素原子、 7酸基、 ハロゲン原子、 — 6アルキ • ル基、 C2-6アルケニル基、 C 2_6アルキニル基、 C ,— 6アルコキシ基、 C2_6アルケニル ォキシ基、 C ,-6アルキルチオ基、 C2-6アルケニルチオ基、ハロ （C Mアルキル）基、 八口 （c,— 6アルコキシ） 基、 ハロ （c 6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （C wアル キル） 基、 ヒドロキシ （C2— 6アルケニル） 基、 ヒドロキシ 6アルコキシ） 基又 はヒドロキシ （(^_6アルキルチオ） 基である、 請求項 1記載の縮合複素環誘導体ま たはその薬理学的に許 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
8 . 環 Aがベンゼン環又はピリジン環である、 請求項 1、 5、 6又は 7記載の 縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッ グ。
9 . Gが式
Figure imgf000094_0003
で表される基である、 請求項 1〜 8記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
1 0 . 請求項 1〜 9の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或い それらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
1 1 . 請求項 1〜 9の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S G L T 活性阻害剤。
1 2 . 3 し丁が3 0 丁1及び/又は3 0 丁2でぁる、請求項 1 1記載の ヒト S G L T活性阻害剤。
1 3 . 食後高血糖抑制剤である、 請求項 1 1記載のヒト S G L T活性阻害剤。
1 4. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、請求項 1 1記載のヒ ト S G L T活性阻害剤。
1 5 . 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 1 4記載のヒ 卜 S G L T活性阻害剤。 .,
1 6 . 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、請求項 1 1記載のヒト S G L T活性阻害剤。
1 7 . 剤形が徐放性製剤である、 請求項 1 0記載の医薬組成物。
1 8 . 剤形が徐放性製剤である、 請求項 1 1記載のヒト S G L T活性阻害剤。
1 9 . 請求項 1〜 9の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、食後 高血糖の抑制方法。
2 0 . 請求項 1〜 9の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血 糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
2 1 . 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 2 0記載の予 防又は治療方法。
2 2 . 請求項 1〜 9の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、耐糖 能異常者の糖尿病への移行阻止方法。
2 3 . 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、請求項 1〜 9の何れ かに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらの プロ ドラッグの使用。 .
2 4 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、請求項 1〜 9の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 5 . 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 2 4記載の使 用。
2 6 . 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 請求項 1〜 9の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 7 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ c阻害薬、 r—ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化一ひ一リンクトーアシッド—ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 i33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロプコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2 —アドレナリン受容体ァゴニス卜、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 請求項 1 0記載の医薬組成物。
2 8 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルク.ト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C'阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化ー a—リンクトーアシッド一ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥ.リジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 3「ァドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスボ一夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 請求項 1 1記載のヒト S G L T活性阻害剤。
2 9 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 S旨質過酸ィ匕酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化ーひ一リンクトーァ ッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5 ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化 合物、 j83—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコ一ル、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 請求項 1 9記載の食後高血糖の抑制方法。
3 0 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν- ァセチル化ーひ—リンクト—ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1.、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 jS 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容侔 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェン.ドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板藥、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、請求項 2 0記載の高血糖症に起因する疾患の予防又は治 療方法。
3 1 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬、 トリベプチジ.ルぺプ チダ一ゼ I I阻害華、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 フ。ロティンチロシン ホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 ク レカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリ ムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化— α—リンクト—アシッド—ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフヱラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 '胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、'ェンドセリン変換酵素阻害薬、.ェンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a 2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、請求項 2 1言己載の耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方 . 法。 . - : ' .. +
3 2 . .食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するた.めの、 '(A) '請求項 1〜 9 の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそ れらのプロドラッグ、 および （B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグ ァナイド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィン スリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激 薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害 薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ 阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイ ノシトール、ダリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グリレ力ゴン様べプチド一 1ァゴニスト、 ァミリ ン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニ スト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過 酸化酵素阻害薬、 Λ—ァセチル化 _ α—リンクト―ァシッ-ドージべプチダーゼ阻害 薬、ィンスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1 —メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 i33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィ ム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受 容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリ グリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチ ンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リ ポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸ト ランスポー夕一阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕 ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢 性降圧薬、. α2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種 の薬剤の使用。
3 3 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 （Α)請求項 1 9の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（Β)インスリン感受性増強 薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害 薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インス リン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、ジぺプチジ ルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ— 1 Β阻害薬、 グ リコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルク ト一ス—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新 生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合^酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グ ルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様べプチ ドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス 還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァ ミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化ーひ リンクトーァシ ッドージべプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥ リジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモ ル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコ ェンザィム A還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化合物、 ]33—アドレナリン受容体 ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プ ロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニス卜、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ ーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポ キシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフ ά:ラ ゼ阻害薬、 .スクァ レン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛮白'受容体増強薬、 ニ チン 誘^体、 胆汁酸吸 着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転 送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻 害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張 性降圧薬、交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α「ァドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小 «、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
3 4. 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 (Α)請求項 1〜 9の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （Β) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L Τ 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン 受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺ プチダーゼ I V阻害薬、 プロティンチロシンホスファタ一ゼ— 1 Β阻害薬、 ダリコ ゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一 ス—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻 害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカ ゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様べプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元 酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ c阻害薬、 r一アミノ 酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F ― κ B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 —ァセチル化ー《—リンクトーァシッド —ジぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小 板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジ ン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェン ザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴ 二スト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロプ コール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニス小、 コレステロ^"ル吸収阻害薬、 リパ一ゼ 阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシ ゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン 合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白 容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリゥム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タン パク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ —ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素'阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血 小 «、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
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