TW200540166A

TW200540166A - Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof

Info

Publication number: TW200540166A
Application number: TW094106583A
Authority: TW
Inventors: Nobuhiko Fushimi; Masayuki Isaji; Hideki Fujikura
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 2004-03-04
Filing date: 2005-03-04
Publication date: 2005-12-16
Also published as: TWI351400B; WO2005085237A1; KR101141558B1; BRPI0508259A; CN1934103B; JPWO2005085237A1; JP4950657B2; CN1934103A; AU2005219779A1; ZA200608028B; US20070197450A1; US8058245B2; EP1721904A1; EP1721904A4; NZ549629A; KR20060129054A; CA2557269C; AU2005219779B2; CA2557269A1

Description

200540166 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於作為醫藥品有用之縮合雜環衍生物藥理學上容許之鹽或其前驅藥，及含有該衍生物之醫成物及其醫藥用途。詳言之，本發明係關於作為例如糖尿病、葡萄糖而寸常、糖尿病性併發症或肥胖症等由高血糖症所引起之之預防或治療藥有用，具有人體SGLT活性抑制作用之雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥，及含衍生物之醫藥組成物及其醫藥用途。【先前技術】糖尿病為以飲食習慣之改變或運動不足為背景之習慣病之一。因此對糖尿病患者實行飲食療法或運法，但在無法充分控制或難以繼續實行的情況下，則藥物療法。又，由大規模臨床試驗確認，治療糖尿病止慢性併發症之發病或病情進展，必須長期嚴格控制 (例如，參照下述文獻1及2)。再者，有關葡萄糖耐常或大動脈障礙之許多流行病學研究，顯示除糖尿病屬於邊緣型之葡萄糖耐性異常亦為大動脈障礙之危子，故矯正飯後高血糖之必要性亦受注目（例如，參照 Λ 文獻3 )。目前，以近年糖尿病患者數之急劇增加為背景而研種藥劑作為糖尿病治療藥，而使用有雙胍藥（B i g u a n i 石黃醯尿素藥（Sulfonylurea)、騰島素敏感性增強藥及 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 或其藥組性異疾病縮合有該生活動療併用以阻血糖性異外，險因下述發各 1 e ) ^ a 一 5 200540166

葡萄糖苷酶抑制劑等糖尿病治療藥。但雙脈藥有乳酸酸中毒、磺醯尿素藥有低血糖、胰島素敏感性增強藥有浮腫等副作用，且亦有促進肥胖化之虞。又，為改善飯後高血糖係使用延遲小腸糖質消化、吸收之 α -葡萄糖苷酶抑制藥，而其中之一的阿卡玻糖（Acarbose)因適用於葡萄糖耐性異常者，而報告有其具有預防或延遲糖尿病發病之效果 (例如，參照下述文獻4)。但因 α -葡萄糖苷酶抑制藥不作用於攝取單糖葡萄糖所引起之血糖上升（例如，參照下述文獻5 )，故伴隨著最近飲食中糖質構成之改變，期望更廣泛之糖質吸收抑制作用。另外，最近推動新型糖尿病治療藥之研發，係藉由在腎臟阻止再吸收過剩之葡萄糖，以促進尿糖排泄，使血糖值減低（例如，參照下述文獻 6)。又，報告有於腎臟近曲小管（proximal urini ferous tubules)之 SI 領域存在有 SGLT2(鈉依賴性葡萄糖輸送載體2)，該SGLT2主要與被腎小球（g 1 〇 m e r u 1 u s )過濾之葡萄糖之再吸收有關（例如，參照下述文獻7 )。是故，藉由抑制人體S G L T 2以抑制腎臟中過剩之糖的再吸收，則可由尿排泄過剩之糖而使血糖值正常化。而由於此種尿糖排泄促進藥使過剩之糖由尿排泄，減少體内糖之蓄積，因此亦可期待其防止或減輕肥胖症之效果及利尿效果。更進一步，認為其對起因於高血糖症而隨糖尿病或肥胖症之進展而發病之各種相關疾病亦為有用。再者，已知於負責糖質吸收之小腸中存在S G L T 1 (鈉依賴 6 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166

性葡萄糖輸送載體1 )。又，報告有在因S G L Τ 1先天性異常而功能不全之患者中，其葡萄糖與乳糖之吸收將為不良（例如，參照下述文獻8〜1 0 )，而確認了 S G L Τ 1與葡萄糖及乳糖之吸收有關（例如，參照下述文獻1 1及1 2 )。除此之外，在0 L E T F鼠或以鏈脲黴素誘發糖尿病氛方面，確認到S G L Τ 1 之 m R Ν Α 及蛋白質增加、葡萄糖等之吸收亢進等情況（例如，參照下述文獻1 3及1 4 )。又，於糖尿病患者，通常其糖質之消化、吸收亢進，例如於人體小腸中，確認到S G L Τ 1 之m R Ν A及蛋白質之高度表現的情況（例如，參照下述文獻 1 5 )。因此，認為藉由如抑制人體S G L Τ 1則可抑制小腸中葡萄糖等糖質之吸收而抑制血糖值之上升，尤其根據上述之作用機制以延遲糖質之吸收而可矯正飯後高血糖。從而，為減輕或消除上述問題，期望早日研發出具有抑制人體 SGLT活性抑制作用之新穎作用機制之糖尿病治療藥。本發明記載之縮合雜環衍生物為一完全新穎之化合物，而關於該衍生物作為具有S G L Τ 1抑制活性及/或S G L T 2 抑制活性、於小腸抑制葡萄糖及乳糖之吸收、或於腎臟抑制再吸收過剩之葡萄糖的藥劑為有用者則未有任何報告。文獻 1 : The Diabetes Control and Complications

Trial Research Group, rN. Engl.J.Med.」，1993 年 9 月，第 3 2 9 卷，第 1 4 號，p . 9 7 7 - 9 8 6 ; 文處犬 2 ·· U K Prospective Diabetes Study Group, 「Lancet」，1998 年 9 月，第 352 卷，第 9131 號， 7 312XP/發明說明書(補件)/9‘07/94106583 200540166 P.837- 853; 文獻 3 富永真琴，厂内分泌· 糖尿病料 J ， 2 0 0 1 年11 月第 13 卷 5 第5 號， P .534 -5 4 2 ；文獻 4 :J e a η -Lo 丨u i s Ch i a s s on及其他5 名厂 Lane e t j， 2 0 0 2 年 6 月第 3 5 9卷 y 第 9 3 2 3 號， P.2072- 2 0 7 7 1 文獻 5 小裕之及其他 3 名厂曰本營養· 食糧學會 tt j ，1 992 年第 45卷，第 1號 ,P 1.27 1 文獻 6 L u c i a η 〇 R o s set t i 及其他 4 名，厂 J. C 1 in .I η ν e; s t. j ，1 987 年 5 月第 79 卷， P· 15 10 - -1 5 1 5 9 文獻 7 1 Yo s h i k at s u Kan a i 及其他 4 名，

「J. Clin. Invest.」，1994 年 1 月，第 93 卷，p.397 - 4 0 4；文獻 8 :馬場忠雄及其他1名，「別冊日本臨床領域別症候群系列」，1 9 9 8年，第1 9號，p . 5 5 2 _ 5 5 4 ; 文獻 9 :笠原道弘及其他 2名，「最新醫學」，1 9 9 6 φ 年1月，第51卷，第1號，p. 84-90; 文獻 1 0 ·· 土屋友房及其他 1名，「日本臨床」，1 9 9 7 年 8 月，第 5 5 卷，第 8 號，p . 2 1 3 1 - 2 1 3 9 ; 文獻 11:金井好克，「腎與透析」，1998年12月，第 4 5卷，臨時增刊號，p . 2 3 2 - 2 3 7 ; * 文獻 12: E. Turk 及其他 4 名，「Nature」， 1991 年 3 . 月，第 3 5 0 號，p . 3 5 4 - 3 5 6 ; 文獻 13:Y.Fujit:a 及其他 5 名「Diabetologia」，1998 年，第 4 1 卷，p . 1 4 5 9 - 1 4 6 6 ; 8 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83

200540166 文獻 14 :J. Dyer* 及其他 5 名，「Bio chem. So c. Tran 1 9 9 7 年，第 25 卷，p. 4 7 9 S ; 文獻 15: J.Dyer 及其他 4 名，「 Am.J.Physiol.」，年 2 月，第 282 卷，第 2 號，p.G241 - G248; 【發明内容】本發明者等為發現表現人體 SGLT活性抑制作用之物而專心研究，結果得知以下述一般式（I )表示之某種雜環衍生物，可如下述表現人體S G L T 1及/或S G L T 2抑性，為具有血糖值上升抑制作用或血糖減低作用之優劑，遂完成本發明。本發明係提供表現人體 SGLT活性抑制作用之新穎物、含有該化合物之醫藥組成物及其醫藥用途。亦即，本發明係關於： [1 ]以下述一般式（I )表示之縮合雜環衍生物或其藥理所容許之鹽或其前驅藥： S · j , 2 0 0 2 化合縮合制活良藥化合學上

[式中： R1〜R4各自獨立為氫原子、羥基、胺基、鹵素原子，烷基、C!-6烷氧基、氰基、羧基、C2d烷氧羰基、胺曱醯早或二（Cl-6烧）胺基、lil化（Cl-G烧）基、經（Ci-6烧）基 (Cl-fi烧）基、幾（Cl-G烧）基、C2-7烧氧戴（Cl-6烧）基、 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 C 1 - 6 基、、氰胺甲 200540166

酿（Cl-6院）基、胺（Cl-6坑）基、单或二（Cl-6烧）胺（Cl-6烧）基、函化（Ci-6烷氧）基、羥（C!-6烷氧）基、羧烷氧）基、 C2-7烧氧綠（Cl-6烧氧）基、胺曱酿（Cl-6烧氧）基、胺（Cl-6烧氧）基、單或二（C丨-6烷）胺（C丨-6烷氧）基、C3-7環烷基、C3-7 環烷氧基、C 3 - 7環烷（C丨-6烷）基或C 3 - 7環烷（C丨-6烷氧）基； R5及R6各自獨立為氫原子、羥基、鹵素原子、Ci-6烷基、 C2-6稀基、C2-6快基、Cl-6烧氧基、C2-6稀氧基、Cl-6烧硫基、 C 2 - 6烯硫基、i化（C ! - 6烷）基、ifi化（C ! - 6烷氧）基、i化（C ! - 6 烧硫）基、經（Cl - 6烧）基、經（C2-6稀）基、經（Cl - 6烧氧）基、經（Cl-6烧硫）基、叛基、叛（Cl-6烧）基、敌（C2-6烤）基、羧 (CU烷氧）基、羧（C丨-6烷硫）基、C2-7烷氧羰基、C2-7烷氧罗炭（Cl-6烧）基、C2-7烧氧幾（C2-6稀）基、C2-7烧氧魏（Cl-6烧氧）基、C 2 - 7烷氧羰（C i - 6烷硫）基、C ! - 6烷亞磺醯基、C ! _ 6烷磺醯基、- U-V - W-N(R7) - Z、或可具有1〜3個選擇自下述取代基群α 之任意基作為環取代基之下述取代基（i ) 〜（X X v i i i ): (i)C6-i〇芳基、（ii)C6-i〇芳基- Ο -、（iii)C6-i〇芳基- S -、芳（Ch 烷）基、（v)C6-i。芳（C】-6 烷氧）基、（vi)C6-1〇芳（Cm烷硫）基、（vii)雜芳基、（viii)雜芳基-0- 、（ix) 雜芳基- S- 、（X)雜芳（C】-6烷）基、（xi)雜芳（C丨烷氧）基、（xii)雜芳（Ci-6 烧硫）基、（xiii)C3-7 環烧基、（xiv)C3-7 環烷基 - 0 - 、（ X V ) C 3 - 7 環烷基 - S - 、（ X V i ) C 3 - 7 環烷（C i - 6 烷）基、（X V i i ) C 3 - 7 環烷（C ! - 6 烷氧）基、（X V i i i ) C 3 - 7 環烷（C ! - 6 烧硫）基、（x i x )雜環烧基、（x x )雜環烧基-0 - 、（ x x i )雜 10 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 200540166 環烷基-S - 、（ x x i i )雜環烷（C ! - 6烷）基、（x x i i i )雜環烷 (C丨-6烷氧）基、（x x i v )雜環烷（C 1 - 6烷硫）基、（x x v )芳香族環狀胺基、（X X v i )芳香族環狀胺（C ! - 6烷）基、（X X v i i )芳香族環狀胺（C 1 - 6烧氧）基或（X X v i i i )芳香族環狀胺（C I -6统硫）基； U為- 0 - 、- S_ 、或單鍵（但U為- 0 -或-S -時’V 及W不同時為單鍵）；

V為可具有羥基之Ch伸烷基、C2-6伸烯基或單鍵； W 為- C0 - 、- S〇2 - 、- C(=NH) -或單鍵； Z為氫原子、C2-7烷氧羰基、。芳（C2-7烷氧羰）基、甲醯基、-RA、- C0RB、- S〇2Rb、- C0N(Rc)RD、- CSN(Rc)RD、- S〇2NHRa 或-C( = NRe)N(Rf)Rg ; R7、RA、RG&RD各自獨立為氫原子、可具有 1〜5個選擇自下述取代基群yS 之任意基之Ci-6烷基或可具有1〜3 個選擇自下述取代基群 α 之任意基之下述取代基（xxix) 〜(X X X i i ): (xxix)C6-i〇芳基、（XXX)雜芳基、（xxxi)Cs-7 環烧基或 (xxxii)雜環烧基；或，Z與R7鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有1〜3 個選擇自下述取代基群α 之任意基之脂環式胺基，或

Re與RD鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有1〜3個選擇自下述取代基群α之任意基之脂環式胺基； R Β為C 2 - 7烷氧羰基、C ! - 6烷磺醯胺基、C 6 - i。芳磺醯胺基、可具有1〜5個選擇自下述取代基群 β 之任意基之Ci-6烷 11 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94 ] 065 83 200540166 基或可具有1〜3個選擇自下述取代基群α 之任意基之下述取代基（xxxiii)〜（xxxvi): (xxxiii)Ce-i。芳基、（xxxiv)雜芳基、（xxxv)C3-7 環：)：完基或 (X X X v i )雜環烧基；、RF及 RG各自獨立為氫原子、氰基、胺曱醯基、C2-7 基、C 2 - 7烧氧羰基、C 6 - I 0芳（C 2 - 7 完氧獄）基、确基、C 1 - 6 ：)：完確醯基、胺讀81基、曱脒基（carbamimidoyl)或可具有1 〜5個選擇自下述取代基群点之任意基之C i - 6烷基；或 RE與R F鍵結形成伸乙基，或 RF與 R(;鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有選擇自下述取代基群 α 之任意基之脂環式胺基； Q為_ Cl-6伸烧基-、-C2-6伸稀基-、-C2-6伸快基_、Cl-6 伸烷基-0 _、- Cm伸烷基-S -、- 0 - C!-6伸烷基-、-S - Ci-6 伸烧基-、-C 1 - 6伸烧基-0 - C 1 - 6伸烧基-、-C 1 - 6伸烧基-S - C 1 - 6 伸烷基-、-C0N(R8) -、- N(R8)C0 -、- Ci-6 伸烷基-C0N(R8) -或-C0N(R8) - Ci-6 伸烧基-； R8為氫原子或C丨-6烷基；環A為Ce-io芳基或雜芳基；

12 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94〗06583 200540166 R9為氫原子、（：丨-6烷基、羥（C丨-6烷）基、C3-7環烷基環烧（C 1 - 6烧）基；

或

(G-2) 表示之基； E 1為氫原子、氟原子或羥基； E2為氫原子、氟原子、曱基或羥甲基； [取代基群α ] 鹵素原子、經基、胺基、Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、鹵化 • 烷）基、鹵化（Ci-6烷氧）基、羥（1-6烷）基、C2-7烷氧羰烧）基、^(Cl-6烧氧）基、胺（Cl-6烧）基、胺（C!-6烧氧單或二（Ci-6烷）胺基、單或二[羥（Ci-6烷）]胺基、Ci-6 醯基、C 1 · 6烧績醯胺基、C 1 - 6烧續醯胺（C I - 6烧）基、敌 C2-7烷氧羰基、胺磺醯（sulfamoyl)基及-C0N(RH) • [取代基群/3 ] Λ 素原子、經基、胺基、C 1 - 6烧氧基、C 1 - 6烧硫基、鹵化烷氧）基、鹵化（C 1 - 6烷硫）基、羥（C I - 6烷氧）基、羥（C 硫）基、胺（C 1 - 6烧氧）基、胺（C丨-6烧硫）基、早或二（C 1 · 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 (Cl-6 (C 1 - 6 )基、烧石黃基、 Ri (C 1 - 6 丨-6烷 • 6烧） 13 200540166 胺基、單或二[羥（c! - 6烷）]胺基、脲基、磺醯胺基、單或二（C 1 - 6烷）脲基、單或二[羥（C丨-6烷）]脲基、單或二（C丨-6 烷）磺醯胺基、單或二[羥（C i - 6烷）]磺醯胺基、C Μ醯基胺基、胺（C 2 - 7酿基胺）基、C】-6烧續酸基、C 1 - 6 ：)：完續醯基胺基、胺曱醯（C卜6烷磺醯基胺）基、羧基、C 2 - 7烷氧羰基、-C 0 N ( R π) R1及可具有1〜3個選擇自下述取代基群α 之任意基作為環取代基之下述取代基（xxxvii)〜（xxxxviii):

(X X X v i i ) C 6 -1。芳基、（X X X v i i i ) C 6 -1。芳基-0-、 (XXXiX)CG-lQ 芳（Cl-6 ：)：完氧）基、（XXXX)C6-10 芳（Cl-6 :)：完硫）基、（xxxxi)雜芳基、（xxxxii)雜芳基-0 -、（xxxxiii)C3-7 環烧基、（xxxxiv)C3-7環：)：完基-0- 、（xxxxv)雜環烧基、 (xxxxvi)雜環烧基 -0_ 、（xxxxvii)脂環式胺基或 (X X X X v i i i )芳香族環狀胺基； R11與R1各自獨立為氫原子或可具有1〜3個選擇自下述取代基群 T 之任意基之C i - 6烷基，或兩者鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有 1〜3個選擇自下述取代基群d之任意基之脂環式胺基； [取代基群T ] 鹵素原子、羥基、胺基、C丨-6烷氧基、鹵化（C丨-6烷氧）基、經（Cl-6烧氧）基、胺（Cl-6烧氧）基、單或二（Cl-6烧）胺基、早或二[^i(Cl-6纟完）]胺基、腺基、續酿胺基、单或二（Cl-G 烷）脲基、單或二[羥（C ! - 6烷）]脲基、單或二（C ! - 6烷）磺醯胺基、單或二[羥（C ! - 6烷）]磺醯胺基、C 2 - 7醯基胺基、胺（C 2 - 7 醯基胺）基、C i - 6烷磺醯基、C i - 6烷磺醯基胺基、胺曱醯（C ! - (5 14 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 烷磺醯基胺）基、羧基、C 2 - 7烷氧羰基、胺磺醯基及-C 0 N ( Rj) RK [取代基群（5 ]

鹵素原子、經基、胺基、Cl - 6烧基、Cl-6：)：完氧基、鹵化（Cl·6 烷）基、鹵化（Ci-6烷氧）基、羥（Ci-6烷）基、C2-7烷氧羰（Cl-6 烧）基、經（Cl-6烧氧）基、胺（Cl - 6烧）基、胺（Cl - 6烧氧）基、单或二（Cl-6烧）胺基、單或二[經（Cl-6烧）]胺基、Cl-6烧石黃酿基、Cl-6烧礦S篮基胺基、Cl-6烧續酸基胺（Cl-6烧）基、魏基、C2-7烷氧羰基、胺磺醯基及-CON(V) RK 1^與 RK各自獨立為氫原子或可具有 1〜3個選擇自羥基、胺基、單或二烷）胺基、C2-7烷氧羰基及胺甲醯基之任意基之Ci-6烷基，或兩者鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有 1〜3個選擇自羥基、胺基、單或二（Ci-6烷）胺基、0-6烷基、羥（Ch 烷）基、C2-7烷氧羰基、C2-7烷氧羰（Cm烷）基及胺甲醯基之任意基之脂環式胺基。 [2 ]如前述[1 ]所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥，其中，Q 為亞甲基、伸乙基、-0CH2- 、 - CH2〇_ 、 - SCH2 - 、- CH2S -0 [3 ]如前述[2 ]所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥，其中，Q為伸乙基。 [4 ]如前述[2 ]所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥，其中，Q為亞曱基。 [5 ]如前述[1 ]〜[4 ]中任一項所記載之縮合雜環衍生物或 15 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 其藥理學上容許之鹽或其前驅藥，其中，環為

[6 ]如前述[1 ]〜[4 ]中任一項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥，其中，環為

[7 ]如前述[1 ]所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥，其中，R5及R6各自獨立為氫原子、羥基、鹵素原子、Cl-6坑基、C2-6稀基、C2-6炔基、Cl-6烧氧基、 C 2 - 6稀氧基、C 1 - 6烧硫基、C 2 - 6稀硫基、鹵化（C卜6烧）基、鹵化（C ! - 6烷氧）基、鹵化（C ! - 6烷硫）基、羥（C i - 6烷）基、羥 (C 2 - 6烯）基、羥（C 1 - 6烷氧）基或羥（C ! - 6烷硫）基。 [8 ]如前述[1 ]、[ 5 ]、[ 6 ]或[7 ]所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥，其中，環A為苯環或吼 σ定環。 [9 ]如前述[1 ]〜[8 ]中任一項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥，其中，G為以式 16 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166

表示之基。 [1 0 ] —種含有上述[1 ]〜[9 ]中任一項所記載之縮合雜生物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥作為有效成分藥組成物。 [1 1 ] 一種含有上述[1 ]〜[9 ]中任一項所記載之縮合雜生物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥作為有效成分體SGLT活性抑制劑。 [1 2 ]如前述[1 1 ]所記載之人體 S G L T活性抑制劑，其 SGLT 為 SGLT1 及 / 或 SGLT2 ° [1 3 ]如前述[1 1 ]所記載之人體S G L T活性抑制劑，其為高血糖抑制劑。 [1 4 ]如前述[1 1 ]所記載之人體S G L T活性抑制劑，其為血糖症所引起疾病之預防或治療劑。 [1 5 ]如前述[1 4 ]所記載之人體S G L T活性抑制劑，其中高血糖症所引起之疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖而才常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、粥樣硬化症、高血壓、營血性心竭、浮腫、高尿酸血痛風等所構成群組中之疾病。 [1 6 ]如前述[1 1 ]所記載之人體S G L T活性抑制劑，其為葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止劑。 [1 7 ]如前述[1 0 ]所記載之醫藥組成物，其中，劑型為 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 環衍之醫環衍之人中，飯後由高，由性異症、動脈症及阻止緩釋 17

200540166 性製劑。 [1 8 ]如前述[1 1 ]所記載之人體S G L T活性抑制劑，其中，型為緩釋性製劑。 [1 9 ] 一種飯後高血糖之抑制方法，係包含以有效量投予述[1 ]〜[9 ]任一項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學容許之鹽或其前驅藥。 [2 0 ] —種高血糖症所引起疾病之預防或治療方法，係包以有效量投予前述[1 ]〜[9 ]任一項所記載之縮合雜環衍物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥。 [2 1 ]如上述[2 0 ]所記載之預防或治療方法，其中，高血症所引起之疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化症、高血壓、鬱血性心竭、浮腫、高尿酸血症及痛風所構成群組中之疾病。 [2 2 ] —種阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻方法，包含以有效量投予前述[1 ]〜[9 ]中任一項所記載縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥。 [2 3 ] —種用以製造飯後高血糖抑制用醫藥組成物之前述〜[9 ]中任一項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上許之鹽或其前驅藥之用途。 [2 4 ] —種用以製造高血糖症所引起疾病之預防或治療用藥組成物之前述[1 ]〜[9 ]中任一項所記載之縮合雜環衍物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥之用途。 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 劑前上含生糖尿固硬等止之 [1] 容醫生 18

200540166 [2 5 ]如上述[2 4 ]項所記載之用途，其中，由高血糖症所起之疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖对性異常、糖尿病性發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、血壓、鬱血性心竭、浮腫、高尿酸血症及痛風等所構成組中之疾病。 [2 6 ] —種用以製造阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病轉移阻止用醫藥組成物之前述[1 ]〜[9 ]中任一項所記載縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或其前驅藥之途〇 [2 7 ]如上述[1 0 ]所記載之醫藥組成物，係組合選擇自由島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙脈藥、胰島素分促進劑、S G L T 2 活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、糖素受體拮抗劑、騰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D 手肌醇（D-chiroinositol)、肝醣合成酵素激酶-3抑劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖樣胜肽-1促效劑、香樹素（a m y 1 i η )、香樹素類似物、樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產 (advanced glycation endproducts )生成抑制劑、蛋質激酶C抑制劑、7"-胺基丁酸受體拮抗劑、鈉離子通拮抗劑、轉錄因子NF - /ί B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94]06583 引併群之之用胰泌升制制素香物白道 19 200540166

N - 乙醯化 -α - 連結酸性二肽分解酶 (N-acetylated-a 一linked-acid dipeptidase)扣p 制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼衍生物、尿核苷、5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲、EGB - 761、必莫克默（bimoclomol)、舒得塞（sulodexide)、 Y- 128、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑、纖維酸衍生物、3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁紛（p r 〇 b u c ο 1 )、甲狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體抬抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内皮素受體# 抗劑、利尿劑、辦離子拮抗劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿驗性化劑所組成群組中之至少1種藥劑而成。 [2 8 ]如上述[1 1 ]所記載之人體S G L Τ活性抑制劑，係組合選擇自由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽 20 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94]06583 200540166

酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B 抑劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1 類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、酿糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉離子通道拮抗劑、轉錄因子NF - /c B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、 # -乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼衍生物、尿核苷、 5 -羥基- 1 -甲基乙内醯脲、E G Β - 7 6 1、必莫克默、舒得塞、Υ - 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊二醯輔酶Α還原酶抑制劑、纖維酸衍生物、3 -腎上腺素受體促效劑、乙醯基輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、甲狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉驗標根1 醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體拮抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内皮素受體拮抗劑、利尿劑、妈離子拮抗劑、血管擴張性降血壓劑、 21 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 200540166 交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑所組成群組中之至少1種藥劑而成。

[2 9 ]如上述[1 9 ]所記載之飯後高血糖抑制方法，係包含組合選擇自由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶 1 Β抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝SI合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1 促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、 6筌糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉離子通道拮抗劑、轉錄因子NF - /c Β抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、水-乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉驗衍生物、尿核苷、 5 -羥基_ 1 -甲基乙内醯脲、E G Β - 7 6 1、必莫克默、舒得塞、Υ - 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊二醯輔酶Α還原酶抑制劑、纖維酸衍生物、Θ 3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、曱狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘 22 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166

油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體拮抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内皮素受體拮抗劑、利尿劑、妈離子拮抗劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中枢性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑所組成群組中之至少1種藥劑並進行投予。 [3 0 ]如上述[2 0 ]所記載之高血糖症所引起疾病之預防或治療方法，係包含組合選擇自由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2 活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 Β抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉離子通道拮抗劑、轉錄因子NF - /c Β抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、yV -乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制 23 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/941065 83

200540166 劑、腺島素樣生長因子-i、血小板來源生長因子來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長鹼衍生物、尿核苷、5 - 羥基-1 -曱基乙戸 E G B - 7 6 1、必莫克默、舒得塞、Y - 1 2 8、止瀉劑羥曱基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑、纖維酸衍生腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶 A :膽固醇醯基制劑、丙丁酚、曱狀腺受體促效劑、膽固醇吸收脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制加氧酶抑制劑、肉鹼棕櫊醯基轉移酶抑制劑、鯊抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸衍生酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉移酶抑性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體拮抗劑轉移酶抑制劑、内皮素受體拮抗劑、利尿劑、妈劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、抑制劑、床酸排泄促進劑及尿驗性化劑所組成群少1種藥劑並進行投予。 [3 1 ]如上述[2 2 ]所記載之阻止葡萄糖耐性異常者尿病之轉移阻止方法，係包含組合選擇自由胰島增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進，活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肋制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 Β抑制劑、肝醣磷酸 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 、血小板因子、肉勺腺、、瀉劑、物、β 3 - 轉移酶抑抑制劑、劑、脂肪烤合成酶物、膽汁醇酯轉移制劑、中、内皮素離子括抗樞性降血尿酸生成組中之至轉移為糖素敏感性削、SGLT2 拮抗劑、 t酶I V抑化酶抑制 24 200540166

劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑弟彳劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉離子通道拮抗劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、乙醯化-α _連結酸性二肽分解酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼衍生物、尿核苷、5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲、E G Β - 7 6 1、必莫克默、舒得塞、Υ - 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊二醯輔酶Α還原酶抑制劑、纖維酸衍生物、 /3 3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、甲狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、於驗酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體拮抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内皮素受體括抗劑、利尿劑、約離子拮抗劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生 25 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94 ] 06583 200540166 成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑所組成群組中之至少1種藥劑並進行投予。

[3 2 ] —種用以製造飯後高血糖抑制用醫藥組成物之用途，係應用（A )上述[1 ]〜[9 ]項中任一項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥，及（B )選擇自由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶 II 抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、酸糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶 C 抑制劑、T -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉離子通道拮抗劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、水-乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉驗衍生物、尿核苦、5 -經基-1 -曱基乙内醯脲、E G Β _ 7 6 1、必莫克默、舒得塞、 Υ _ 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊二醯輔酶Α還原酶抑制劑、纖維酸衍生物、/5 3 -腎上腺素受體促效劑、S&基輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、曱狀腺受體促效劑、 26 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583

200540166 膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉驗棕摘醯基抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血素轉移酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升受體拮抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内皮素受體拮利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管擴張性降血壓劑、交阻斷劑、中樞性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿劑所構成群組中之至少1種藥劑。 [3 3 ] —種用於製造因高血糖症所引起疾病之預防或醫藥組成物之藥劑之用途，係應用（A )上述[1 ]〜[9 ] 項中所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許其前驅藥，及（B)選擇自胰島素敏感性增強劑、糠吸劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制島素或胰島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、酪胺酸磷酸酶 1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑糖_ 6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-物、升糖素樣胜肽-1 促效劑、香樹素、香樹素類香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94 ] 06583 脂轉移轉移酶強劑、因子抑管升壓壓素I I 抗劑、感神經劑、抗驗性化治療用中任一之鹽或收抑制劑、胰受體激蛋白質、葡萄酸去氫酵素激 1類似似物、產物生 27

200540166 成抑制劑、蛋白質激酶c抑制劑、τ -胺基丁酸受體括劑、鈉離子通道拮抗劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂過氧化酶抑制劑、yV -乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑劑、騰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、鹼衍生物、尿核苷、5 - 羥基-1 - 曱基乙内醯脲 E G Β _ 7 6 1、必莫克默、舒得塞、Υ - 1 2 8、止瀉劑、瀉劑羥曱基戊二醯輔酶Α還原酶抑制劑、纖維酸衍生物、/3 : 腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶制劑、丙丁酚、甲狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂加氧酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸衍生物、膽酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體拮抗劑、内皮轉移酶抑制劑、内皮素受體結抗劑、利尿劑、妈離子結劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中樞性降壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑所組成群組中之少1種藥劑。 [3 4 ] —種用以製造阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病轉移阻止用醫藥組成物之用途，係應用（A )上述[1 ]〜[ 中任一項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 抗質制板肉抑肪酶汁移中素抗血成至之 9] 之 28 200540166

鹽或其前驅藥，及（B )選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙脈藥、騰島素分泌促進劑、S G L T 2活性抑制劑、胰島素或膜島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶 1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D _手肌醇、肝醣合成酵素激酶_ 3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1 促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、τ -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉離子通道拮抗劑、轉錄因子NF - /c B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼衍生物、尿核苷、5 - 羥基-1 - 曱基乙内醯脲、 E G Β - 7 6 1、必莫克默、舒得塞、Υ - 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊二醯輔酶Α還原酶抑制劑、纖維酸衍生物、石3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、曱狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移 29 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 200540166 蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體#抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑所組成群組中之至少1種藥劑。

【實施方式】於本發明中，Ci-6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基等碳原子數1〜6之直鏈狀或分枝狀烧基。Cl-6伸烧基或-Cl-6伸烧基-為亞甲基、伸乙基、三亞曱基、四亞甲基、伸丙基、1，1_二甲基伸乙基等碳原子數1〜6之直鏈狀或分枝狀伸烷基。-C ! - 5伸烷基-為亞甲基、伸乙基、三亞曱基、四亞曱基、伸丙基、1,1-二曱基伸乙基等碳原子數1〜5之直鏈狀或分枝狀伸烷基。-C! - 4 伸烷基-為亞甲基、伸乙基、三亞曱基、四亞曱基、伸丙基、1，1 -二甲基伸乙基等碳原子數1〜4之直鏈狀或分枝狀伸烧基。經（Cl-6烧）基為被經基取代之上述 Cl-6烧基。胺（C ! - 6烷）基為胺甲基、2 -胺乙基等被胺基取代之上述 0-6烷基。氰（C!-6烷）基為被氰基取代之上述Ci-6烷基。胺甲醯（Ci-6烷）基為被胺曱醯基取代之上述Ci-6烷基。羧（Cn 烧）基為被敌基取代之上述Cl-6烧基。

Ci-6烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 30 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583

200540166 氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、己氧基等碳原子數之直鏈狀或分枝狀烷氧基。羥（C i - 6烷氧）基為被羥基之上述 Cl-6烷氧基。羧（C!-6烷氧）基為被羧基取代之 C!-6烧氧基。胺（Cl-6烧氧）基為被胺基取代之上述Cl-6 基。胺甲醯（C ! - 6烷氧）基為被胺甲醯基取代之上述 C I 氧基。C i - 6烷硫基為甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙磘丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫異戊硫基、新戊硫基、第三戊硫基、己硫基等碳原子〜6之直鏈狀或分枝狀烷硫基。羥（C ! - 6烷硫）基為被羥代之上述 C i - 6烷硫基。羧（C 1 - 6烷硫）基為被羧基取代述 C ! - 6烷硫基。胺（C i - 6烷硫）基為被胺基取代之上述烧硫基。 C2-6稀（alkenyl)基為乙稀基、稀丙基、1-丙烤基丙烯基、1- 丁烯基、2 - 丁烯基、2 -甲基烯丙基等碳數2〜6之直鏈狀或分枝狀稀基。C2-6伸稀（alkenylen 或-C2-6伸烯基-為伸乙烯基、伸丙烯基等碳原子數之直鏈狀或分枝狀伸烯基。-C2-5伸烯基-為伸乙烯伸丙烯基等碳原子數 2〜5 之直鏈狀或分枝狀基。-C2-4伸烯基-為伸乙烯基、伸丙烯基等碳原子〜4之直鍵狀或分枝狀伸稀基。羥（C 2 - 6烯）基為被經基之上述 C2-6烯基。羧（C2-6烯）基為被羧基取代之上述稀基。C2-6烤氧基為乙稀氧基、稀丙氧基、1-丙稀氧異丙烯氧基、1- 丁烯氧基、2 - 丁烯氧基、2 -甲基烯 312XP/發明說明_ 補件)/94-07/94106583 、異 1〜6 取代上述烷氧 -6烧 .基、基、數1 基取之上 C 1 - 6 、異原子 e)基 2〜6 基、伸烯數 2 取代 C 2 - 6 基、丙氧 31

200540166 基等碳原子數2〜6之直鏈狀或分枝狀烯氧基。C 2 - 6烯為乙稀硫基、焊丙硫基、1 -丙稀硫基、異丙婦硫基丁烯硫基、2 - 丁烯硫基、2 -甲基烯丙硫基等碳原子〜6之直鏈狀或分枝狀烯硫基。C 2 - 6炔（a 1 k y n y 1 )基為基、2 -丙炔基等碳原子數2〜6之直鏈狀或分枝狀C 基。-C 2 - 6炔基-為伸乙炔基、伸丙炔基等碳原子數之直鍵狀或分枝狀伸炔（a 1 k y n y 1 e n e )基。_ C 2 - 5伸炔為伸乙炔基、伸丙炔基等碳原子數2〜5之直鏈狀或分伸炔基。-C2-4伸炔基-為伸乙炔基、伸丙炔基等碳數2〜4之直鏈狀或分枝狀伸炔基。單或二（Ch6烷）胺基為被上述Ci-6烷基單取代之胺或被同種或不同種上述 Cl-6烷基雙取代之胺基。單 (Cl-6烷）胺（Ch烷）基為被上述單或二（1-6烷）胺基取上述C!-6烷基。單或二（Cil烷）胺（1-6烷氧）基為被上或二（Cl-6烧）胺基取代之上述Cl-6烧氧基。皁或二〔經烷）〕胺基為被上述羥（C i - 6烷）基單取代之胺基、或被之上述羥（Ci-6烷）基雙取代之胺基。單或二（Ci-6烷）脲被上述C i - 6烷基單取代之脲基、或被任意之上述C i - 6 雙取代之脲基。單或二〔羥（C ! - 6烷）〕脲基為被上述羥烷）基單取代之脲基、或被任意之上述羥（C丨-6烷）基雙之脲基。單或二（C!-6烷）磺醯胺基為被上述 Cl-6烷基代之磺醯胺基、或被任意之上述C6烷基雙取代之磺基。單或二〔羥（C i - 6烷）基〕磺醯胺基為被上述羥（C !-基單取代之磺醯胺基、或被任意之上述羥（C ! - 6烷）基 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94 ] 06583 硫基、1 -數 2 乙炔 2 - 6快 2〜6 基-枝狀原子基、或二代之述單 (C I - 6 任意基為烷基 (Cl-6 取代單取醯胺 6烧）雙取 32 200540166

代之磺醯胺基。C2 -7醯基為乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三曱基乙醯基、己醯基等碳原子數2〜7 之直鏈狀或分枝狀醯基。C2-7醯基胺基為被上述 C2-7醯基取代之胺基。胺（C 2 - 7醯基胺）基為2 -胺基乙醯基胺基、3 -胺基丙醯基胺基等被胺基取代之上述 C2-7醯基胺基。Cn 烷基亞磺醯基為曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基等碳原子數 1〜6之直鏈狀或分枝狀烷基亞磺醯基。C i - 6烷磺醯基為甲磺醯基、乙磺醯基等碳原子數1〜6之直鏈狀或分枝狀烷磺酿基。C 1 - 6烧續基胺基為被上述 C I - 6烧續酿基取代之胺基。胺曱醯（C ! - 6烷磺醯基胺）基為胺曱醯甲磺醯胺基等被胺甲醯基取代之上述 C i - 6烷磺醯基胺基。C ! - 6烷磺醯基胺 (C 1 - 6烷）基為被上述 C丨-6烷磺醯基胺基取代之上述 C丨-6烷基。鹵素原子為氟原子、氣原子、溴原子或碘原子。鹵化（C i - 6 烷）基為被任意 1〜3個上述i素原子取代之上述 C I - 6烷基。iS化（C i - 6烷氧）基為被任意1〜3個上述鹵素原子取代之上述C 1 - 6 :)：完氧基。化（C 1 - 6烧硫）基為被任意1〜3個上述il素原子取代之上述 C!-6烷硫基。C2-7烷氧羰基為曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、第三戊氧羰基、己氧羰基等碳原子數2〜7之直鏈狀或分枝狀之烷氧羰基。C 2 - 7烷氧羰（C I - 6 烷）基為被上述C 2 - 7烷氧羰基取代之上述C i - 6烷基。C 2 - 7烷氧羰（Ci_6烷氧）基為被上述 C卜7烷氧羰基取代之上述 Ci-6 33 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 烷氧基。C 2 - 7烷氧羰（C ! - 6烷硫）基為被上述C 2 - 7烷氧羰基取代之上述C 1 - 6烷硫基。C 2 - 7烷氧羰（C 2 - 6烯）基為被上述C 2 - 7 烷氧羰基取代之上述Cil烯基。

C3-7環烷基或C3-7環烷基-為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。C 3 - 7環烷（C i - 6烷）基為被上述C 3 - 7環烷基取代之上述Cl_6烧基。C3-7環烧（Cl-6烧氧）基為被上述C3-7 環烷基取代之上述C ! - 6烷氧基。C 3 - 7環烷（C I - 6烷硫）基為被上述 C 3 - 7環烷基取代之上述 C i - 6烷硫基。C 3 - 7環烷氧基為被上述C 3 - 7環烷基取代之羥基。雜環烷基或雜環烷基-為由咪。林、硫代咪。林、四氫呋喃、四氫哌喃、氮丙啶、一氮四圜' σ比洛σ定、味唾σ定、°坐琳、派°定、略σ井、ϋ比°坐σ定、吡咯啉、咪唑啉等衍生之在結合部位以外之環内含有1〜2 個選擇自氧原子、硫原子及氮原子之任意雜原子之 3〜7 員環脂肪族雜環基，或由吲哚琳、異吲哚琳、四氫吲哚琳、四氫異吲哚啉、六氫吲哚啉、六氫異吲哚啉等衍生之在結合部位以外之環内含有1〜2個選擇自氧原子、硫原子及氮原子之任意雜原子之5或6員環與6員環縮合之脂肪族雜環基。雜環烷（C i - 6烷）基為被上述雜環烷基取代之上述C ! - 6 烷基。雜環烷（C! - 6烷氧）基為被上述雜環烷基取代之上述 C i G烷氧基。雜環烷（C ! - 6烷硫）基為被上述雜環烷基取代之上述C 1 - 6烧硫基。

Ce-i。芳基或 Ce-i。芳基-為笨基、萘基等碳原子數 6或 10之芳香族環狀烴基。Cg-i。芳（Ci-g烧）基為被上述C(3-l。芳基取代之上述Ci-6烷基。C6-i。芳（Ci-6烷氧）基為被上述C6-1〇 34 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166

芳基取代之上述 Ci-6烷氧基。Ce-!。芳（Ci-6烷硫）基為被上述C 6 - ! G芳基取代之上述C ! - 6烷硫基。C 6 · 1。芳磺醯基胺基為苯磺醯基胺基等之具有上述Chi。芳基之磺醯基胺基。C6-I0 芳（C2-7烷氧羰）基為被上述C6-1Q芳基取代之上述C2-7烷氧羰基。雜芳基或雜芳基-為由噻唑、唑、異噻唑、異哼 σ坐、〇比σ定、。密。定、τι比0井、塔啡、。比ϋ各、π塞吩、口米σ坐、。比哇、口等二唑、嗟二吐、四唑、呋咕等衍生之在結合部位以外之環内含有1〜4個選擇自氧原子、硫原子及氮原子之任意雜原子之5員環或6員環芳香族雜環基，或由吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并呤唑、苯并噻唑、 σ弓I σ坐、苯并。米。坐、喧淋、異啥喻、吹#、噎琳、嗤°坐咐、啐啉、吲畊、嘹啶、喋啶等衍生之在結合部位以外之環内含有1〜4個選擇自氧原子、硫原子及氮原子之任意雜原子之5或6員環與6員環縮合之芳香族雜環基。雜芳（C1 - 6烷）基為被上述雜芳基取代之上述 C!-6烷基。雜芳（Cl-6烷氧）基為被上述雜芳基取代之上述C!-6烷氧基。雜芳（C!-6烷硫）基為被上述雜芳基取代之上述C ^ 6烷硫基。脂環式胺基為N -咮啉基、硫代N -咮啉基、1 -氮丙啶基、 1 -一 I四圜基、1 _吼洛。定基、N -六氫°比咬基、1 - °米°坐。定基、1 _哌畊基、四氫吡唑基等之在結合部位之氮原子以外可在環内具有1個選擇自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子之5員環或6員環脂肪族環狀胺基。芳香族環狀胺基為 1 -咪σ坐基、1 - °比咯基、°比唑基、1 -四唾基等之在結合部位之氮原子以外可在環内具有1〜3個氮原子之5員環芳香 35 312ΧΡ/發明說明 *：(補件)/94-07/94]06583

200540166 族環狀胺基。芳香族環狀胺（C ! - 6烷）基為被上述芳香狀胺基取代之上述 C ! - 6烷基。芳香族環狀胺（C i - 6烷」為被上述芳香族環狀胺基取代之上述C ! - 6烷氧基。芳環狀胺（C ! - 6烷硫）基為被上述芳香族環狀胺基取代之 C 1 - 6烧硫基。羥基保護基為曱基、苄基、曱氧甲基、乙醯基、三乙醯基、苯醯基、第三丁基二曱基矽烷基、第三丁基基矽烷基、烯丙基等一般使用於有機合成反應之羥基基。胺基保護基為苄氧羰基、第三丁氧羰基、苄基、基、三氟乙醯基等一般使用於有機合成反應之胺基基。羧基保護基為曱基、乙基、苄基、第三丁二甲基基、烯丙基等一般使用於有機合成反應之羧基保護基。於取代基Q中，左側鍵結部位表示與含氮縮合環之鍵右側鍵結部位表示與環A之鍵結。本發明之以上述一般式（I )表示之化合物，可依照方法及以該等為準之方法，或其他文獻所記載之方法該等為準之方法製造。族環 L )基香族上述甲基二苯保護乙醯保護矽烷又，結，下述及以步驟1Φ mttm (η) \ 或 Mg R5 E28 E18

ΜΟν'，ΧΤ νΌΜ R1 R2^I>r4 r5 笔(Ga) L2

,b-(III) 步驟2 MO·

A1 、OM 〇M (Gb) R1 r3 -步棋4 G /^A ^-G2 R1 脫苄基化 ⑴ ^R6 (V) R3 R4 P5 步驟3

^~r4 R5

Q- A 36 (IV) 1 ]2XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 [式中之£13為氫原子、氟原子或苄氧基；£23為氫原子、氟原子、甲基或苄氧曱基；L1為氣原子、溴原子或碘原子； L2為鋰原子、MgCl、MgBr或Mgl; Μ為苄基；G】為以式

(式中 M、Ela& E2a如同上述定義）表示之基；G2為羥基被苄基保護之上述G ; R1〜R6、G、Q、環A及環

係如同上述定義。但在各化合物中存在羥基、胺基及/或羧基之情況，亦可適當使用具有保護基者。] 步驟1 將上述一般式（I I )表示之化合物，1 )在惰性溶劑中，使用正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等鋰化試劑進行鋰化；或 2 )在惰性溶劑中，於峨、1，2 -二漠乙烧等添加劑之存在下，使用鎂調製格任亞試劑（Grignard’ s reagent);可藉以製造上述一般式（III)表示之化合物。使用於鋰化反應之溶劑，可列舉如四氫呋喃、二乙醚及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為-1 0 0〜0 °C，反應時間因所 37 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-07/94 ] 06583

200540166 使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異鐘〜3 小時。使用於格任亞試劑之調製的氣咬喃、二乙驗及該％之混合溶劑等’反肩〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜5小時。步驟2 將上述一般式（I I I )表示之化合物與上 (G b )表示之糖内酯，在惰性溶劑中進行縮上述一般式（IV)表示之化合物。所使用之氫呋喃、二乙醚及該等之混合溶劑等， -1 0 0 °c〜室溫，反應時間因所使用之原料應溫度等而異，但通常為5分鐘〜5小時步驟3 將上述一般式（I V )表示之化合物，在惰氟化硼•二乙醚錯合物之存在下，使用三丙基矽烷等試劑進行還原，脫去變旋異構基，可藉以製造上述一般式（V)表示之化合劑可列舉如乙腈、氣化曱烷、1，2 -二氣乙溶劑等。反應溫度通常為-2 0 °C〜室溫，反之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但il 1曰〇步驟4 將上述一般式（V)表示之化合物，1)在用鈀碳粉末等鈀系觸媒進行接觸還原；或 3 ] 2ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94106583 ，但通常為1分溶劑可列舉如四 ^溫度通常為ot 質或溶劑、反應述一般式（G a )或合，可藉以製造溶劑可列舉如四反應溫度通常為物質或溶劑、反〇性溶劑中，於三乙基石夕烧、三異 (anomer)位之經物。所使用之溶烷及該等之混合應時間因所使用 ί常為3 0分鐘〜惰性溶劑中，使 2 )在惰性溶劑 38 200540166

中，於三氟化硼•二乙醚錯合物等酸之存在下進行處理，脫去苄基，可藉以製造本發明之上述一般式（I)表示之化合物。接觸還原所使用之溶劑可列舉如曱醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、醋酸及該等之混合溶劑，反應溫度通常為 0 °c〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜2日。酸處理所使用之溶劑可列舉如氣化甲烷、1，2 -二氣乙烷、乙腈及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為 0 °C〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0 分鐘〜1日。本發明之上述一般式（I)表示之化合物中，Q為-（：1-6伸烧基-、-C2-6伸稀基- 、- C2-6伸快基- 、- Cl - 6伸烧基-〇 - 、 -匸丨-6伸烧基-8- 、-（^1-6伸烧基-0-0丨-6伸烧基•或-Cl - 6伸烧基-S_ Cl-6伸坑基-之苯并π夫喃化合物，亦可依上述方法為準，使用可由下述化合物（V I ) R3 R2^k/〇CH3 (vi) 製造之下述化合物（V I I )，依下述步驟5〜10製造。

312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 39 200540166 (式中之rig為曱基或乙基；〇3為輕基被乙酿基、二甲基乙醯基、苯曱醯基等醯基保護之上述 G ; L3為氯原子或溴原子；Q1為-C丨-6伸烷基-、-C2-6伸烯基-、-C2-6伸炔基-、-C 1 - 6伸烷基-〇- 、-C丨-6伸烷基- S - 、- C丨-6伸

少完基-〇- C丨-6伸燒基-或-C丨-6伸烧基-S - C丨-6伸烧基-iR1〜1^3、1?5、1^6、0及環八如同上述定義。但於各化合物中存在羥基、胺基及/或羧基之情況，亦可適當使用具有保護基者。）步驟5 將上述一般式（V I I )表示之化合物，在惰性溶劑中，於吡啶、三乙胺、見少-二異丙基乙胺等鹼之存在下，在4 -二曱基胺基ϋ比啶等添加劑之存在或不存在下，使用氣化乙醯、氯化三曱基乙醯、氯化苯甲醯等醯基化劑進行 Θ -醯基化，可藉以製造上述一般式（V I I I )表示之化合物。反應所使用之溶劑可列舉如吡啶、三乙胺、夂少-二異丙基乙胺、氣化甲烷、1，2 _二氣乙烷、四氫呋喃、乙腈、醋酸乙酯及該等之混合溶劑等。反應溫度通常為 0°C〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜5日。步驟6 將上述一般式（V I I I )表示之化合物，在惰性溶劑中，於氣化I呂等之路易士（Lewis)酸之存在下，使用上述一般式 (I X )表示之化合物進行F r e i d e 1 - C r a f t s反應，予以酿基化及脫曱基化，可藉以製造上述一般式（X )表示之化合物。 40 312XP/發明說明書(補件)例-07/941065 83 200540166 化回度碳之 I ) 醯回度氧般如原〇於般醋用 41 所使用之溶劑可列舉如氯化甲烷、1 , 2 -二氣乙烷、二硫碳、氣苯及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為 0 °C〜流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫等而異，但通常為1小時〜5小時。步驟7

將上述一般式（X )表示之化合物，在惰性溶劑中，於酸鉀、碳酸铯等鹼之存在下，使用上述一般式（X I )表示鹵化醋酸酯進行Θ _烷基化，可藉以製造上述一般式（X I 表示之化合物。所使用之溶劑可列舉如見# -二曱基曱胺、丙酮及該等之混合溶劑等。反應溫度通常為室溫〜流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫等而異，但通常為1小時〜5曰。步驟8 將上述一般式（XII)表示之化合物，於氫氧化納、氫化鉀等鹼性物質之存在下進行水解，可藉以製造上述一式（X I I I )表示之苯氧基醋酸衍生物。所使用溶劑可列舉曱醇、乙醇、2 -丙醇、四氫σ夫喃、水及該等之混合溶劑等反應溫度通常為室溫〜回流溫度，反應時間因所使用之料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰步驟9 將上述一般式（X I I I )表示之化合物，在情性溶劑中，醋酸鈉及醋酸酐之存在下進行環化，可藉以製造上述一式（V a )表示之苯并呋喃衍生物。所使用溶劑可列舉如酸，反應温度通常為5 0 °C〜回流溫度，反應時間因所使 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜3 步驟10 將上述一般式（Va)表示之化合物，於氫氧化鈉、曱醇納、乙醇納等驗性物質之存在下進行水解，可藉以製造上述一般式（I a )表示之化合物。所使用溶劑可列舉如曱醇、乙醇、四氫呋喃、水及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為 Ot〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1曰。上述製造方法之起始原料可依文獻記載之方法或以其等為準之方法等製造。又，上述一般式（II)表示之化合物中，以下述一般式（I I a)、（ I I b)或（I I c )表示之化合物亦可依下述步驟1 1〜1 7製造。 f R3 R3

步！ ' (XVIII) R5

42 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 (式中之A3為氧原子、硫原子或與R9鍵結之氮原子；L4為鋰原子、MgCl、MgBr 或 Mgl; L5 為- P(=0)(0RH)2 或 _P + (PPh3)3X_ ; R11為Cu烷基；Ph為苯基；X為氣原子、溴原子或碘原子；Q2為單鍵、-C!-5伸烷基-、- C2-5伸烯基-、- C2-5伸快基-、- Cl-5伸烧基- 0 - 、- Cl - 5伸坑基-S- 、 - Cm伸烷基- 0-C丨-6伸烷基-或- C丨-5伸烷基-S-C丨-6伸烷基-;Q3為單鍵、-C丨-4伸烷基-、- C2-4

伸烤基_、_〇2-4伸快基_、-〇1-4伸烧基_〇-、-0丨-4 伸烷基- S - 、_ C 1 - 4伸烷基-0 - C卜6伸烷基-或- C丨-4伸烷基-S - C卜6伸烷基-;R1〜R6、R9、L1及環 A如同上述定義。）步驟1 1 將上述一般式（X I V )表示之化合物，在惰性溶劑中，於氯化鋁等之路易士酸存在下，使用上述一般式（XV)表示之化合物進行Freidel - Crafts反應而醯基化，可藉以製造上述一般式（X V I )表示之化合物。所使用溶劑可列舉如氯化曱烷、1，2 -二氣乙烷、二硫化碳、該等之混合溶劑等，反應溫度通常為 0 °C〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1曰。步驟12 將上述一般式（X V I )表示之化合物，在惰性溶劑中，於三氟醋酸等酸之存在下，使用三乙基矽烷等試劑進行還原，可藉以製造上述一般式（I I a )表示之化合物。所使用溶劑可列舉如三氟醋酸、氣化曱烷、1，2 -二氣乙烷及該等之 43 312XP/發明說明劃補件)/94-07/94106583 200540166 混合溶劑等，反應溫度通常為〇 °c〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為 3 0分鐘〜3日。步驟1 3

將上述一般式（X I V )表示之化合物，在惰性溶劑中，使用氯氧化石粦及見tV -二曱基曱醯胺進行V i 1 s m e i e r反應，可藉以製造上述一般式（X V I I )表示之化合物。使用於反應之溶劑可列舉如夂介-二甲基曱醯胺、乙腈、氯化曱烷、 1，2 -二氣乙烷及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為0 °C 〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘〜1曰。步驟14 將上述一般式（X V I I )表示之化合物，使用以上述一般式 (X V I I I )表示之有機鋰試劑或格任亞試劑進行縮合，可製造上述一般式（X I X )表示之化合物。所使用溶劑可列舉如四氫呋喃、二乙醚及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為-7 8 °C 〜室溫，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1日。步驟1 5 將上述一般式（X I X )表示之化合物，1 )在惰性溶劑中，於見# -二曱基胺基吡啶之存在下，使用硼烷•四氫呋喃錯合物、硼烷•二曱基硫化物錯合物等硼烷試劑進行還原；或2)在惰性溶劑中，於三氟醋酸、三氟化硼·二乙醚錯合物等酸之存在下，使用三乙基矽烷等試劑進行還原； 44 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583

200540166 可藉以製造上述一般式（I I a )表示之化合物。於還原 1 : 使用之溶劑，可列舉如四氫呋喃、二乙醚及該等之混合劑等，反應溫度通常為 0 °C〜回流溫度，反應時間因所用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分〜5日。於還原2 )所使用之溶劑可列舉如三氟醋酸、氯甲烷、1，2 -二氯乙烷及該等之混合溶劑等，反應溫度通為 0°C〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜5曰。步驟1 6 將上述一般式（X V I I )表示之化合物，在惰性溶劑中，氫化鈉、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰、第三丁基等鹼之存在下，使用上述一般式（XX)表示之化合物進 Wittig反應或 Horner - Emmons反應，可藉以製造上述般式（I I b )表示之化合物。反應所使用之溶劑可列舉如四呋喃、I # -二曱基曱醯胺、二甲基亞砜、曱醇、乙醇、腈、水及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為 0 °C〜回溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度而異，但通常為3 0分鐘〜1日。步驟1 7 將上述一般式（I I b )表示之化合物，1 )在惰性溶劑中使用鈀碳粉末等鈀系觸媒進行接觸還原；或2 )在惰性溶中，於三乙胺、見丫-二異丙基乙胺等鹼之存在或不存下，使用 2，4 , 6 -三異丙基苯磺醯肼等試劑進行二醯亞還原，可藉以製造上述一般式（I I c )表示之化合物。接觸 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 所溶使鐘化常溶於鋰行氫乙流等劑在胺 45 200540166 原所使用之溶劑可列舉如曱醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、醋酸及該等之混合溶劑等。反應溫度通常為 0 °c〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜2日。二醯亞胺還原所使用之溶劑可列舉如四氫咬喃、二乙醚及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為室溫〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜3曰。

上述一般式（X I V)表示之化合物中，A 3為硫原子之化合物，亦可依下述步驟1 8及1 9製造。；Ash R1 (XXI)

R4 (XXII) (式中之L6為氯原子、溴原子或碘原子；R12為甲基或乙基，或兩者鍵結形成伸乙基或三亞甲基；R1〜R4及L1如同上述 _ 定義。）步驟1 8 將上述一般式（X X I )表示之化合物，在惰性溶劑中，於碳酸鉀、碳酸鉋、三乙胺、t -二異丙基乙胺等鹼之存在下，使用上述一般式（XXII)表示之化合物進行烧基 : 化，可藉以製造上述一般式（X X I I I )表示之化合物。所使用；之溶劑可列舉如 1 yV -二曱基曱醯胺、丙酮、氣化曱烷及該等之混合溶劑等。反應溫度通常為 0 °C〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但 46 312XP/發明說明書(補件)/9107/94106583

200540166 通常為3 0分鐘〜1日。步驟1 9 將上述一般式（X X I I I )表示之化合物，在惰性溶於多磷酸之存在下進行環化，可藉以製造上述一般：表示之苯并噻吩衍生物。所使用之溶劑可列舉如苯甲苯等，反應溫度通常為室溫〜回流溫度，反應時使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常上述一般式（X I V )表示之化合物中，A3為硫原子氫原子之化合物，亦可依下述步驟2 0〜2 3製造。劑中， ^ (XI Va) 、氣苯、間因所為1小、R4為 R3

步驟20 &人〆步驟21 R3 f甲酿基化 (XXIV) (XXV) CH0 HS八COOR13 L1 (XXVI) R3

COOR1， (XXVII) 步驟22 水解

R3 R3 s 步驟 23

^ 脫碳酸 (XlVb) (XXVIII)

JL >-C00H (式中之R13為曱基或乙基；R1〜R3及L1如同上述定步驟20 將上述一般式（X X I V )表示之化合物，1 )在惰性溶於 Ν，Ν，Ν’，Ν’ -四曱基乙二胺、六曱基磷醯胺等之存在或不存在下，使用正丁基鋰、第二丁基鋰、基鋰、二異丙基醯胺鋰等之鹼進行鋰化後；2 )再使用 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 義。）劑中，添加劑第三丁 N, N - 47

200540166 二曱基曱醯胺進行曱醯基化；可藉以製造上」表示之化合物。所使用之溶劑可列舉如四氫及該等之混合溶劑等，反應溫度於反應1 )中〜0°C，於反應 2)中通常為-100 °C〜室溫，使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，常為5分鐘〜5小時，於反應2 )通常為5分步驟2 1 將上述一般式（X X V )表示之化合物，在惰三乙胺、見二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鉀、氫化鈉等鹼之存在下，使用上述一般式硫醇醋酸酯進行環化，可藉以製造上述一般3 之苯并°塞吩衍生物。所使用之溶劑可列舉如曱醯胺、二曱基亞砜、四氫呋喃、曱醇、乙該等之混合溶劑等，反應溫度通常為室溫〜應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫通常為5分鐘〜1曰。步驟2 2 將上述一般式（X X V I I )表示之化合物，於氧化鉀等鹼性物質之存在下進行水解，可藉般式（X X V I I I )表示之敌酸衍生物。所使用之曱醇、乙醇、2 -丙醇、四氫呋喃、水及該等之反應溫度通常為室溫〜回流溫度，反應時間料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為1 步驟2 3 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 ϋ 一般式（X X V ) σ夫喃、二乙_ 通常為-1 0 0 °c 反應時間因所但於反應1 )通鐘〜1日。性溶劑中，於铯、第三丁醇 (XXVI )表示之 ^ (XXVI I )表示見# _二曱基醇、正丁醇及回流溫度，反度等而異，但氫氧化納、氫以製造上述一溶劑可列舉如混合溶劑等，因所使用之原小時〜1日〇 48 200540166 將上述一般式（X X V I I I )表示之化合物，在惰性溶劑中，使用銅粉等觸媒進行脫碳酸，可藉以製造上述一般式（X I V b ) 表示之化合物。所使用之溶劑可列舉如喧琳等，反應溫度通常為 1 0 0 °c〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1曰。本發明之上述一般式（I )表示之化合物中，以下述一般式（lb)表示之化合物，亦可依下述步驟24〜30製造。

[式中之P為曱苯磺醯（tosyl)基、苯磺醯基等保護基； L7為氣原子、溴原子、硬原子、甲績醯氧（m e s y 1 ο X y )基或曱苯石黃醯氧基；Q3為- Ci-6伸烧基-、- C2-6伸烯基-、-C2-6伸快基_ 、- Cl-6伸烧基-〇- 、- Cl-6伸烧基、 - Cl-6伸烧基- 0_Cl-6伸烧基-、- Cl - 6伸烧 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 49 200540166 基 -S - C卜ΰ 伸烷基 -、-C 0 Ν ( Rβ) - 、 - C丨-6伸烷基-C〇N(R8) -或-C〇N(R8) - Ch 伸烷基-;R1 〜R6、L1、 L2、G、G1及G2如同上述定義。] 步驟2 4

將上述一般式（X X X I X )表示之化合物，在惰性溶劑中，於氫化鈉、氫氧化鉀等鹼之存在下，使用曱苯磺醯氯、苯磺醯氣等保護化試劑保護氮原子，可藉以製造上述一般式 (X X X )表示之化合物。反應所使用之溶劑可列舉如見少-二曱基曱醯胺、二曱基亞砜、四氫呋喃、曱苯及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為 0 °c〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰0 步驟2 5 將上述一般式（X X X )表示之化合物，1 )在惰性溶劑中，使用正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等鋰化試劑進行鋰化；或 2 )在惰性溶劑中，於碘、1，2 -二溴乙烷等添加劑之存在下，使用鎂調製格任亞試劑；可藉以製造上述一般式（X X X I )表示之化合物。使用於鋰化反應之溶劑，可列舉如四氫呋喃、二乙醚及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為-1 0 0 °C〜0 °C，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為1分鐘〜3小時。使用於調製格任亞試劑之溶劑，可列舉如四氫呋喃、二乙醚及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為 0 °C〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為 50 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583

200540166 3 0分鐘〜5小時。步驟2 6 將上述一般式（XXXI)表示之化合物與上述一般或（G b )表示之糖内酯，在惰性溶劑中進行縮合，可造上述一般式（X X X I I )表示之化合物。所使用之溶劑如四氫呋喃、二乙醚及該等之混合溶劑等，反應溫為-1 0 0 °c〜室溫，反應時間因所使用之原料物質或反應溫度等而異，但通常為5分鐘〜5小時。步驟27 將上述一般式（X X X I I )表示之化合物，在惰性溶於三氟化硼•二乙醚錯合物之存在下，使用三乙基三異丙基矽烷等試劑進行還原，以脫去變旋異構基，可藉以製造上述一般式（XXXIII)表示之化合物用之溶劑可列舉如乙腈、氯化甲烷、1，2 -二氯乙烷之混合溶劑等，反應溫度通常為-2 0 °C〜室溫，反應所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通分鐘〜1日。步驟28 將上述一般式（X X X I I I )表示之化合物，在惰性溶使用氫氧化钟、氫氧化納等驗進行水解，可藉以製一般式（X X X I V )表示之脫保護體。所使用之溶劑可列醇、乙醇、水、四氫呋喃、瓦水-二曱基曱醯胺及該合溶劑等，反應溫度通常為 0 °C〜回流溫度，反應所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通 3】2XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 式（G a ) 藉以製可列舉度通常溶劑、劑中，石夕烧、位之經。所使及該等時間因常為30 劑中，造上述舉如曱等之混時間因常為 1 51

200540166 小時〜2日。步驟29 將上述一般式（X X X I V )表示之化合物，在惰性溶劑於氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鉀、正丁基鋰等鹼之存在使用上述一般式（XXXV)表示之化合物進行 yV-：)：完基 7V -醯基化，可藉以製造上述一般式（V b )表示之化合啦使用之溶劑可列舉如見# -二曱基曱醯胺、四氫呋喃曱基亞砜、曱苯及該等之混合溶劑等，反應溫度通常肩〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。步驟30 將上述一般式（V b )表示之化合物，1 )在惰性溶劑中用鈀碳粉末等鈀系觸媒進行接觸還原；或 2 )在惰性中，使用乙硫醇等試劑，於三氟化硼•二乙醚錯合物之存在下脫去苄基，可藉以製造本發明之上述一般式表示之化合物。接觸還原所使用之溶劑可列舉如甲醇醇、醋酸乙酿、四氫呋喃、醋酸及該等之混合溶劑等應溫度通常為 0 °c〜回流溫度，反應時間因所使用之物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜2 酸處理所使用之溶劑可列舉如氯化甲烷、1，2 -二氯乙乙腈及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為 0 〜回度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度異，但通常為3 0分鐘〜1日。上述一般式（II)表示之化合物中，以下述一般式（ 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 中，下，化或 f 〇所、 — 一 (TC 反應，使溶劑等酸 (lb) 、乙，反原料曰° 烷、流溫等而 I I d) 52 200540166 表示之化合物，亦可依下述步驟3 1製造。

(式中之 Q4為氧原子或硫原子；Q5為-C! - 6伸烷基-；A1 為氧原子、硫原子或N R9 ; L8為氯原子、溴原子、碘原子、曱磺醯氧基或甲苯磺醯氧基；R1〜R6及L1如同上述定義。）步驟3 1 將上述一般式（X X X V I )表示之化合物，在惰性溶劑中，於氫化鈉、氫氧化鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉋等鹼之存在下，與上述一般式（XXXVII)表示之化合物進行縮合，可藉以製造上述一般式（I I d )表示之化合物。縮合反應所使用之溶劑可列舉如四氫呋喃、I # -二曱基曱醯胺、二甲基亞颯、丙酮、甲醇及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為 0 °C〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。上述一般式（II)表示之化合物中，以下述一般式（lie) 表示之化合物，亦可依下述步驟3 2製造。

53 1 12χρ/發明說明書(補件)/94-〇7/94106583 200540166 (式中之 QG為氧原子或硫原子；Q /為單鍵或-C1 - 6伸烧基-;L9為氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基或甲苯磺醯氧基；R1〜R6、L1及A3如同上述定義。）步驟32

將上述一般式（X X X I X )表示之化合物，在惰性溶劑中，於氫化鈉、氫氧化鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉋等鹼之存在下，與上述一般式（XXXVIII)表示之化合物進行縮合，可藉以製造上述一般式（I I e )表示之化合物。縮合反應所使用之溶劑可列舉如四氫呋喃、見水-二甲基甲醯胺、二曱基亞砜、丙酮、曱醇及該等之混合溶劑等，反應溫度通常為 0 °C〜回流溫度，反應時間因所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。於上述製造方法中，在具有羥基、胺基及/或羧基之化合物中可依需要適當以常法任意導入保護基後提供反應。又，保護基在後續之步驟可適當以常法脫去。於前述製造方法所得之本發明之上述一般式（I )表示之化合物，可使用屬習知分離方法之分級再結晶法、使用色析法之精製法、溶劑萃取法、固相萃取法等進行分離純化精製。本發明之上述一般式（I )表示之縮合雜環衍生物，可依常法製成其藥理學上容許之鹽。此種鹽可列舉如與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽；與蟻酸、醋酸、曱磺酸、苯磺酸、對曱笨磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、 54 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 200540166 丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、麩胺酸、天冬胺酸等有機酸之酸加成鹽；與鈉鹽、鉀鹽等無機鹼之鹽；與yV-曱基- D -還原葡萄糖胺（glucamine)、見71^ -二苄基乙二胺、2 -胺基乙醇、三（羥曱基）胺基曱烷、精胺酸、離胺酸等有機鹼之加成鹽。本發明之上述一般式（I )表示之化合物，亦包含與水或乙醇等醫藥品所容許溶劑之溶劑合物。

本發明之上述一般式（I )表示之縮合雜環衍生物及其前驅藥中，具有不飽和鍵之化合物有順式（幻化合物及反式（幻化合物2種幾何異構體存在，於本發明中可使用其任一種化合物。本發明之上述一般式（I )表示之縮合雜環衍生物及其前驅藥中，除糖部分外具有不對稱碳原子之化合物，有彳構型化合物與51構型化合物之2種光學異構體存在，於本發明中可使用任一光學異構體或此等光學異構體之混合物。本發明之上述一般式（I )表示之化合物之前驅藥，可使用相當之鹵化物等前驅藥化試劑，依常法將適當構成前驅藥之基導入選擇自上述一般式（I)表示之化合物之羥基、胺基及環狀胺基（°比唑環、哌畊環）等中之 1個以上任意之基，再依需要以適當常法分離精製而製成。.使用於羥基或胺基之構成前驅藥之基，可列舉如C 2 - 7醯基、C 1 - 6烷氧（C 2 - 7 S篮）基、C2-7：)：完氧獄（C2-7醯）基、C2-7烧氧獄基、Ce-IQ芳（C2-7 烷氧羰）基、C ! - 6烷氧（C 2 - 7烷氧羰）基等；使用於環狀胺基之構成前驅藥之基，可列舉如C 2 - 7醯基、C ! - 6烷氧（C 2 - 7醯） 55 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583

200540166 基、C 2 - 7烷氧羰（C 2 - 7醯）基、C 2 - 7烷氧羰基、C 6 - i。芳（C 氧羰）基、C丨-6烷氧（CL 7烷氧羰）基、（C2·7醯氧基）曱 1- (C2-7醯氧基）乙基、（C2-7烷氧羰）氧甲基、1_ 〔烷氧羰）氧〕乙基、（C3-7環烷）氧羰基氧甲基、1-〔環烷）氧羰基氧〕乙基等。C〗-6烷氧（C 2 - 7醯）基為被上述烷氧基取代之上述C2-7醯基，C2-7烷氧羰（C2-7醯）基為述C2-7烷氧羰基取代之上述C2-7醯基，Cl-6烷氧（C2-7 羰）基為被上述Ch6烷氧基取代之上述C2-7烷氧羰基，醯氧基）甲基為被上述C2-7醯基取代之羥曱基，1 -醯氧基）乙基為被上述C2-7醯基取代之1-羥乙基，烷氧羰）氧化曱基為被上述 C2-7烷氧羰基（9-取代之基，I -〔（C2_7烷氧羰）氧〕乙基為被上述C2-7烷氧羰基取代之 1-羥乙基。又（C3-7環烷）氧羰基為具有上述環烷基之環狀烷氧羰基，（C 3 - 7環烷）氧羰氧化甲基為述（C 3 - 7環烷）氧羰基 Θ -取代之羥甲基，1 - 〔（ C 3 - 7驾氧羰羥〕乙基為被上述（C 3 - 7環烷）氧羰基Θ -取代之1 乙基。此外，構成前驅藥之基可列舉如葡哌喃聚糖基喃半乳糖基，以導入葡哌喃聚糖氧基或ϋ比喃半乳糖氧 4位或6位之經基較好，而以導入葡略喃聚糖氧基之或6位之經基更好。本發明之上述一般式（I )表示之縮合雜環衍生物，於下述人體S G L Τ 1或S G L Τ 2活性抑制作用確認試驗中表現強大之人體S G L Τ 1或S G L Τ 2活性抑制作用。因此發明之上述一般式（I )表示之縮合雜環衍生物，在小腸 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94106583 2 - 7烧基、 (C 2 - 7 (C 3 - 7 C 1 - 6 被上烷氧 (C 2 - 7 (C 2 - 7 (C 2 - 7 羥曱 0 - C 3 - 7 被上 ί烷） -羥或0比基之 4位例如，係，本中表 56 200540166 現優異之人體SGLT1活性抑制作用，或於腎臟中表現優異之SGLT2活性抑制作用’可顯著抑制血糖值之上升，或顯著減低血糖值。是故本發明之上述一般式（I)表不之^合雜環衍生物、其藥理學上容許之鹽及1 L h 其月驅藥，作為飯後高血糖抑制劑、葡萄糖对性異常患者糙 ^得移至糖尿病之阻止劑，及與小腸中之SGLT1活化及腎臟中之SGLT2活性相關之如糖尿病、葡萄糖而"生異常、糖尿病性併發症（如視網膜症、神經障礙、腎疾病、潰癌、大血普皿e症）、肥胖症、高月夷島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高问血壓、鬱血性心蝎、浮腫、高尿酸血症、痛風等因高血糖呢症引起之疾病之預防或治療藥極為有用。又，本發明之化合物可與至少1種寸里下遍樂劑適當組合使用。可與本發明之化合物組合使用 ^ <樂劑，可列舉如胰島素敏感性增強齊|j、糖吸收抑制劑、雙脈藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、姨島素或姨島素類似物、升糖素受體拮抗劑、騰島素受體激酶刺激劑、三肽_ π抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪脸缺削赏貝恥月女酸磷酸酶1 β抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6〜磷 Μ ‘ Sf抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝膽新生抑制劑、D、手肌醇（D-chir〇in〇sltol) '肝醣合成酵素激酶_ 3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-；!類似物、升糖素樣胜月太1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制 W、後期糖化最終產物（advanced glycation endproducts)生 57 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94 ] 06583 200540166 成抑制劑、蛋白質激 ^ 巧制劑、τ -胺基丁酸受體拮抗劑離子通道拮抗劑、棘轉，彔口子NF〜凡Β抑制劑、脂質過氧化酶劑、/Κ-乙酿化— — 、’’。酸性二肽酶（#- a c e t y 1 a t e d - α - linked-acid-η; ,., peptidase)抑制劑、胰島素樣生長因子-i、血小板來源生長因^^ 卞、、血小板來源生長因子（PDGF )類似物 (如 PDGF — AA、PDGF — ββ、- AB)、上皮增殖因子（EGF)、神、肉奴衍生物、尿核苷、5 _羥基-1 -曱基乙内醯脲、

EGB- 761 、必 $ 古吴見，，，大 Cbimoclomol)、舒得塞（sulodexide)、 Y _ 1 2 8、止产 /舄劑、瀉劑、羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑、纖

維酸衍生物、a 欧，A 办3 -月上腺素受體促效劑、醯基輔酶A :膽固醇醯基轉私_抑制劑、丙丁酉分、甲狀腺受體促效劑、月詹固醇吸收抑制 ^、月曰轉抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加乳酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成每抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉 #夕蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、中性狀鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體拮抗劑、内皮素轉心S#抑制劑、内皮素受體拮抗劑、利尿劑、妈離子拮抗血€擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑等。在將本發明之化合物與上述藥劑之1種或以上組合使用之情況，本發明包含作為單一製劑同時投藥、作為各別製劑由相同或不同之投藥途徑同時投藥及作為各別製劑由相 58 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94·〇7/941〇6583 200540166 同或不同之投藥途徑間隔投藥等任一投藥形態，而本發明之化合物與上述藥劑組合而成之醫藥亦包含如上述作為單一製劑之投藥形態及作為組合各別製劑之投藥形態。本發明之化合物經由與1種或以上之上述藥劑適當組合使用，可獲得對上述疾病之預防或治療方面相加效果以上之有利效果。或，相較於單獨使用之情況，可減少其使用量，並可避免或減輕併用藥劑之副作用。

以下例示組合使用的藥劑之具體化合物及適合處理之疾病，但本發明之内容並不限定於此等，具體化合物係包括其遊離體及/或其藥理學上容許之鹽。胰島素敏感性增強劑可列舉如曲格列酮 (troglitazone)、鹽酸比奥格歹丨J 酮（pyoglitazoneHCl)、順丁稀二酸洛西格歹U酮（r 〇 s i g 1 i t a ζ ο n e m a 1 e a t e )、達格列酮納（darglitazone Na) 、 GI- 262570 、伊沙格列酮 (i sagl i tazone ) 、LG- 1 0 0 6 4 1 、NC - 2100、T - 174、 DRF - 2189、CLX - 0921、CS - Oil、GW - 1929、西格列酮 (ciglitazone)、安格歹丨J 酮鈉（englitazone Na)、NIP- 221 等過氧化酶體增殖藥活性受體 r 促效劑，G W - 9 5 7 8、 BM - 1 7 0 74 4 等過氧化體增殖藥活性受體 α 促效劑， GW- 409544、 KRP- 297、 ΝΝ- 622、 CLX- 0940、 LR- 90、 SB - 219994、DRF - 4158、DRF_ MDX8等過氧化體增殖藥活性受體 α/r J ALRT - 268' AGN - 4204' MX - 6054' AGN- 194204、LG - 100754、倍沙樂添（bexarotene)等類視色素（retionoid)X受體促效劑，及樂力散（reglixane)、 59 31SXP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 200540166 ΟΝΟ - 5816、MBX - 102、CRE - 1625、FK - 614、CLX - 0901、 CRE - 1 6 3 3 > NN - 2 3 4 4、BM- 13125、BM- 5 0 1 0 5 0、HQL_ 9 7 5、 CLX - 0900、MBX - 668、MBX - 675' S - 15261、GW - 544、

AZ - 242、LY - 510929、AR - H049020、GW - 501516 等其他胰島素敏感性增強劑。胰島素敏感性增強劑特別有利於治療糖尿病、葡萄糖对性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高騰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症等，同時由於改善在末梢之胰島素剌激傳達機制之異常，而促進血液中葡萄糖攝取進入組織中以降低血糖值，故對糖尿病、葡萄糖耐性異常、高胰島素血症之治療更好。糖吸收抑制劑可列舉如糖祿（a c a r b 〇 s e )、包格里糖 (voglibose)、米格里多（miglitol) 、 CKD- 711 、易美格列替（e m i g 1 i t a t e ) 、 M D L - 2 5，6 3 7 、甘味格里糖 (〇81!118111)〇56)、101^-73，945 等（^-葡萄糖苷酶抑制劑， A Ζ Μ - 1 2 7 等 α - 澱粉酶抑制劑、國際公開公報 W0 0 2 / 0 9 8 8 9 3號、國際公開公報W0 2 0 0 4 / 0 1 4 9 3 2號等記載之S G L Τ 1活性抑制劑等化合物。糖吸收抑制劑特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症，同時由於能夠抑制食物中所含碳水化合物在消化道中進行酵素消化，而抑制或延緩體内吸收葡萄糖，故對葡萄糖耐性異常之治療更好。雙胍藥可列舉如苯乙雙脈（phenformin)、鹽酸丁福明 (buformin HC1)、鹽酸曱福明（metoformin HC1)等。雙胍 60 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94】06583 200540166 藥特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、高胰島素血症，同時由於在肝臟抑制糖質新生之作用、在組織促進厭氣性解糖作用及在末梢之胰島素抗拮性改善作用等而降低血糖值，故對糖尿病、葡萄糖耐性異常、南胰島素血症之治療更好。胰島素分泌促進劑可列舉如甲苯丁胺（t ο 1 b u t a m i d e )、氯石黃丙腺（chlorpropamide)、妥拉明（tolazamide)、醋石黃 _ 壞己腺（acetohexamide)、格列克比邁（glyclopyramide)、格列本脲或乙磺己脲（glyburide or giibenclamide)、格列齊特（g 1 i c 1 a z i d e ) 、 1 - 丁基-3 -間胺醯尿素 (1 - butyl - 3 - metanilylurea)、卡丁邁（carbutamide)、曱石黃冰脈（g 1 i b o r n u r i d e )、格列吡畊（g i i p z i d e )、格列喧 _ ( g 1 i q u i d ο n )、格列索沙比付（g i丨s 〇 x e p i d )、格列丁。塞。坐 (g 1 y b u t h i a z ο 1 )、格列布唑（g丨y b u z 〇 i e )、格列六邁 (glyhexamide)、格列也定鈉（giymj_dine Na)、格列平脲 . (glypinamide)、本 ί頁丁腺（phenbutamide)、甲石黃環己腺 (t ο 1 c y c 1 a m i d e )、格列美脈（g 1丨m e p i r i廿e )、納得格列而寸 (n a t e g 1 l η l d e )、米地格列耐鈣水合物（m丨t丨g丨丨n丨d e Ca-hydrate)、瑞巴格列耐（repaglinide)等，並包含 R 0 - 2 8 - 1 6 7 5等葡萄糖激酶活性化劑。胰島素分泌促進劑 -特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發 • 症’同時由於作用於胰臟々細胞以增加胰島素分泌而降低血糖值，故對糖尿病、葡萄糖耐性異常之治療更好。 S G L T 2活性抑制劑可列舉如τ — 1 〇 9 5及日本專利特開平 61 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 200540166 1 0 - 2 3 7 0 8 9號、日本專利特開2 0 0 1 - 2 8 8 1 7 8號、國際公開公報W 0 0 1 / 1 6 1 4 7號、國際公開公報W 0 0 1 / 2 7 1 2 8號、國際公開公報W 0 0 1 / 6 8 6 6 0號、國際公開公報W 0 0 1 / 7 4 8 3 4號、國際公開公報W 0 0 1 / 7 4 8 3 5號、國際公開公報W 0 0 2 / 2 8 8 7 2 號、國際公開公報 WOO 2 / 3 6 6 0 2 號、國際公開公報

W 0 0 2 / 4 4 1 9 2號、國際公開公報W 0 0 2 / 5 3 5 7 3號、國際公開公報W 0 0 3 / 0 0 0 7 1 2號、國際公開公報W 0 0 3 / 0 2 0 7 3 7號等記載之化合物。SGLT2活性抑制劑特別適合於糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高姨島素血症等之治療，同時由於能夠抑制腎臟泌尿小管中葡萄糖再吸收而減低血糖值，故對糖尿病、葡萄糖耐性異常、肥胖症、高胰島素血症之治療更好。胰島素或胰島素類似物可列舉如人體胰島素、動物來源胰島素、人體或動物來源胰島素類似物等。此等藥劑特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症，同時對糖尿病、葡萄糖耐性異常之治療更好。升糖素受體拮抗劑可列舉如 B A Y ~ 2 7 - 9 9 5 5 、 NNC - 92 - 1687等，胰島素受體激酶刺激劑可列舉如 T E R - 17411、L - 783281、KRX - 613 等，三肽酶 II 抑制劑可列舉如 U C L - 1 3 9 7等，二肽酶 I V抑制劑可列舉如 NVP- DPP728A、 TSL- 225、 P_ 32/98 等；蛋白質赂胺酸碟酸酶 1 B 抑制劑可列舉如 PTP - 1 1 2 x 0C - 86839 ' PNU - 177496 等，肝醣鱗酸化酶抑制劑可列舉如 N N _ 4 2 0 1、C P - 3 6 8 2 9 6等，果糖二填酸酶抑制劑可列舉如 62 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 R - 1 3 2 9 1 7等，丙酮酸去氫酶抑制劑可列舉如 A Z D - 7 5 4 5 等，肝醣新生抑制劑可列舉如F R - 2 2 5 6 5 9等，升糖素樣胜肽-1 類似物可列舉如易希定（exendin- 4)、CJC - 1131 等，升糖素樣胜肽-1 促效劑可列舉如 A Z Μ - 1 3 4、

L Υ - 3 1 5 9 0 2等，香樹素、香樹素類似物及香樹素促效劑可列舉如醋酸普拉林替（pramlintideacetate)等。以上各藥劑及葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1等特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、高胰島素血症，同時對糖尿病、葡萄糖耐性異常之治療更好。醛糖還原酶抑制劑可列舉如抗壞血酸加莫利酸 (ascorbyl gamolenate)、托爾司他（tolrestat)、依帕司他(epalrestat) 、 ADN - 1 38 、 BAL-ARI8 、 ZD - 5 5 2 2 、 ADN - 311、 GP — 1447、 I DD - 598、菲達司他（fidarestat)、索維尼（sorbinil)、舶拿司他（ponalrestat)、利沙司他 (risarestat)、善那司他(zenarestat)、米那司他 (minalrestat)、曱索維尼（methosorbinil)、A L - 1567、伊米司他（imirestat)、Μ - 16209、TAT、AD- 5467、佐伯司他(zopolrestat)、AS- 3 2 0 1、NZ - 314、SG - 210、 JTT - 811、林多司他（lindolrestat)等。S签糖還原酶抑制劑由於能夠抑制醛糖還原酶，使在糖尿病性併發症組織發生持續性高血糖狀態之聚醇代謝途徑亢進而降低過剩蓄積之細胞内山梨糖醇濃度，故特別有利於糖尿病性併發症之治療。 63 312XP/發明說明書(補件)/94-〇7/94】06583 200540166 後期糖化最終產物生成抑制劑如比# 夕胺 (pyridoxamine) ^ 〇Ρβ — 9 1 95 > ALT - 946、 ALT — 7li 、 _ 酉允皮馬蓋定（p i in a g e d i n e η C丨）等。後期糖化最終產物生成抑制劑由於能夠抑制在糖尿病狀態下因持續性高血糖而充進之後期糖化最終產物的生成，藉此減輕細胞障礙，故特別有利於糖尿病性併發症之治療。

蛋白質激酶C抑制劑可列舉如LY - 3 3 3 5 3卜米度斯塔林 (m i d 〇 s t a u r i η )等。蛋白質激酶c抑制劑由於能夠抑制在糖尿病狀態因持續性高血糖而亢進之蛋白質激酶C的活性，故特別有利於糖尿病性併發症之治療。 r -胺基丁酸受體拮抗劑可列舉如多必拉美 (topiramate) »鈉離子通道拮抗劑可列舉如鹽酸美西律 (mexiletine HC1)、氧、;臭隱亭（oxcarbazepin)等，轉錄因子N F - /c B抑制劑可列舉如得力寶丹（d e X 1 i ρ 〇 t a m )等，脂質過氧化酶抑制劑可列舉如甲石黃酸替利拉撤（t i r i 1 a z a ^ m e s y 1 a t e )等，少-乙酿化-α -連結酸性二肽酶抑制劑可列舉如 GPI - 5 6 9 3等，肉鹼衍生物可列舉如肉驗 (carnitine)、鹽酸左旋西卡敏（levacecarnine HC1)、氣化左旋肉驗（levocarnitine chloride)、左旋肉驗 (levocarnitine)、ST - 261等。以上各藥劑及胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、尿核苷、5 -經基-1 -甲基乙内醯脲、E G B - 7 6 1、必莫克默、舒得塞、Y - 1 2 8等特別有利於糖尿病性併發症之治療。 64 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583

200540166 止瀉劑或瀉劑可列舉如聚卡波菲爾鈣（ρ ο 1 y c C a )、鞣酸蛋白、次硝酸鉍等。此等藥劑特別有利展病等之下痢、便秘等之治療。羥曱基戊二醯基酶A還原酶抑制劑可列舉如西丁（serivastatin Na)、普拉伐他丁納（pravasta 洛伐他丁（lovastatin)、欣伐他丁（simvastatin 丁納(fluvastatin Na)、阿托伐他丁（ator Ca-trihydrate)、SC - 4 5 3 5 5、SQ - 3 3 6 0 0、CP -BB - 476、L - 669262、S - 2468、DMP - 565、U -BAY- x 一 2678 、 BAY- 10- 2987 、必他伐 (pitavastatin C a )、樂伐他丁 1弓（rosuvastat 可歹,J 史特隆（colestolone)、達伐他丁（dalvasta 昔達美（acitemate)、美伐他丁（mevastatin)、克 (crilvastatin)、BMS - 1 8 0 4 3 1 > BMY - 21950、格 (glenvastatin)、卡伐他丁（carvastatin)、BMY 巴伐他丁（bervastatin)等。經曱基戊二基輔酶A 制劑特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症，並抑制羥曱基戊二基輔酶A還原酶而使血中膽固醇更適合高脂血症、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化症纖雉酸（f i b r a t e )衍生物可列舉如 (bezafibrate)、倍氣貝特（beclobrate)、必 (binifibrate)、環丙貝特（ciprofibrate)、可， (clinofibrate)、氯貝特（clofibrate)、紹 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 a r b 〇 p h i 1 於伴隨糖里瓦司他 tin N a ) ' )、氟伐他 v a s t a t i η 83101 ' 20685 > 他丁鈣 in Ca)、 tin)、阿利伐他丁林伐他丁 -22089 ' 還原酶抑高三酸甘由於能夠降低，故之治療。必降脂寧貝特簏諾貝特氯貝特 65 200540166 特脂特特纖脈酸酸島促血如 66 (cloiibrateAl)、氯纖維酸（clofibricacid)、易得貝 (etofibrate)、非諾貝特（fenofibrate)、健菲布 (g e m f i b r a t e ) ' 尼可貝特（n i c 〇 f i b r a t e )、必利貝

(pirifibrate)、樂你貝特（ronifibrate)、新貝 (simfibrate)、茶貝特（theofibrate) 、 AHL - 1 57 等 ° 維酸系化合物特別有利於治療高胰島素血症、高脂血症高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動粥樣硬化症，並由於在肝臟活化脂蛋白脂酶及促進脂肪氧化以降低血中三酸甘油脂，故更適合高脂血症、高三甘油脂血症、動脈粥樣硬化症之治療。石3 -腎上腺素受體促效劑可列舉如 B R L - 2 8 4 1 0 SR - 5 8 6 1 1 A > ICI - 1 9 8 1 5 7、ZD - 2 0 7 9、BMS - 1 9 4 4 4 9 BRL- 3 7 3 4 4、CP - 3 3 1 6 7 9、CP - 1 1 4 2 7 1、L - 7 5 0 3 5 5 BMS - 187413、SR - 59062A、BMS - 210285、LY - 3 7 7 6 0 4 SWR- 0342SA 、 AZ- 40140 、 SB- 226552 、 D- 7114 BRL- 35135、 FR- 149175、 BRL- 26830A 、 CL- 316243 AJ- 9677、 GW- 427353、 N- 5984、 GW- 2696、 YM178 等石3 -腎上腺素受體促效劑特別有利於治療肥胖症、高胰素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症脂肪代謝異常，並由於剌激脂肪 3 -腎上腺素受體而進脂肪酸氧化以消耗熱能，故更適合肥胖症、高胰島素症之治療。醯基輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑可列舉 ΝΤΕ - 1 22 、 MCC - 147 、 PD - 1 3 2 3 0 1 - 2 、 DUP - 129 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 200540166 U - 73482、U - 76807、RP - 70676、P - 06139、CP - 113818、 RP - 73163、FR - 129169、FY - 038、EAB - 309、KY - 455、 LS - 3115、FR - 145237、T - 2591、J - 1 0 4 1 2 7 > R - 755、

FCE - 2 8 6 5 4 、 YIC - C8 - 4 3 4 、阿伐西米（avasimibe)、 Cl- 976、 RP- 64477、 F- 1394、易達西米（eldacimibe)、 CS - 505、CL - 283546、YM - 17E、力西米（lecimibede)、 447C88、YM - 750、E - 5324、KW - 3033、HL - 004、易福西米（e f 1 u c i m i b e )等。醯基輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常，並由於能夠抑制醯基輔酶 A ··膽固醇醯基轉移酶以降低血中膽固醇，故更適合高脂血症、高膽固醇血症之治療。甲狀腺荷爾蒙受體促效劑可列舉如三碘甲腺胺酸鈉 (1 iothyronine N a)、左旋曱狀腺素納(levothyroxine Na) ' KB - 2611等，膽固醇吸收抑制劑可列舉如易希替米 (ezetimibe)' SCH- 4 8 4 6 1，月旨酶抑制劑可歹舉如區欠力司他 (oristat)、ATL - 962、AZM - 131、RED - 1 0 3 0 0 4 等，肉驗棕櫚醯基轉移酶抑制劑可列舉如依托莫西（e t 〇 m ο X i r )等，鯊烯合成酶抑制劑可列舉如 S D Z - 2 6 8 - 1 9 8 、 BMS - 1 8 8 4 9 4 、 A - 8 7 0 4 9 、 RPR - 101821 、 ZD - 9 7 2 0 、 RPR - 107393、ER - 27856、TAK - 475 等，菸鹼酸衍生物可列舉如終驗酸、於驗醯胺、终酸環己醇S旨（N i c 〇 m ο 1 )、於酸戊四醇酯（Niceritrol)、阿西莫司（acipimox)、尼可地爾（n i c 〇 r a n d i 1 )等，膽汁酸吸附劑可列舉如膽苯稀胺 67 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166

(cholestyramine) ' 固樂司替蘭（colestilan)、鹽酸固樂西維蘭（colesevelam HC1)、 GT- 102- 279 等，鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑可列舉如2 6 4 W 9 4、S - 8 9 2 1、S D - 5 6 1 3 等，膽固醇酯轉移蛋白抑制劑可列舉如 P N U - 1 0 7 3 6 8 E、 SC- 795、 JTT- 705、 CP- 529414 等。以上各藥劑及丙丁酚、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑等特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常。食慾抑制劑可列舉如一元胺再吸收抑制劑、血清素再吸收抑制劑、血清素釋放刺激劑、血清素促效劑（尤其5 Η T 2 c -促效劑）、去曱腎上腺素再吸收抑制劑、去曱腎上腺素釋放剌激劑、0： !-腎上腺素受體促效劑、/3 2 -腎上腺素受體促效劑、多巴胺促效劑、大麻素（c a η n a b i η 〇 i d )受體拮抗劑、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、Η 3 -組織胺受體拮抗劑、L - 組胺酸、萊普亭（1 e p t i n e )、萊普亭類似物、萊普亭受體促效劑、黑皮質素（M e 1 a η 〇 c a r t i η )受體促效劑（尤其M C 3 _ R 促效劑、MC4 - R促效劑）' α -黑色素細胞刺激荷爾蒙、古柯鹼及安非他命調節轉錄物、桃花心木蛋白質、腸抑制素促效劑、抑妈素、抑妈素基因相關胜肽、娃皮素 (bombesin)、縮膽囊素促效劑（尤其C C K - A促效劑）、皮促素釋放荷爾蒙、皮促素釋放荷爾蒙類似物、皮促素釋放荷爾蒙促效劑、尿皮質素（u r 〇 c 〇 r t i η )、體抑素、體抑素類似物、體抑素受體促效劑、垂體腺苷酸環化酶活性化胜肽、腦來源神經生長因子、睫狀神經營養因子（c i 1 i a 1 y 68 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166

n e u t r 〇 p h i c f a c t〇r )、促曱狀腺激素釋放何爾蒙、神經调壓素、舒巴淨（s a u v a g i n e )、神經肽 Y拮抗劑、鴉片胜肽 (〇 p i 〇 i d p e p t i d e )括抗劑、甘丙胺素拮抗劑、黑色素濃縮荷爾蒙受體拮抗劑、刺鼠（a S 0 u t丨）相關蛋白質抑制劑、阿來新（〇 r e X i η )受體拮抗劑等。具體而言，一元胺再吸收抑制劑可列舉如馬淨多（m a z i n d ο 1 )等，血清素再吸收抑制劑可列舉如鹽酸右芬氟拉明（d e X f e n f 1 u r a m i n e H C 1 )、芬氟拉明（fenfluramine)、鹽酸西布得拉明（sibutramine HC1)、順丁烯二酸氟戊肟胺（fluvoxamine maleate)、鹽酸血得林（s e r t r a 1 i n e H C 1 )等，血清素促效劑可列舉如伊諾得利普丹（i η 〇 t r i p t a η)、諾芬氟拉明 ((+ )norfenfluramine)等，去曱腎上腺素再吸收抑制劑可列舉如丁普羅比恩（bupropione)、GW - 320659等，去曱腎上腺素釋放刺激劑可列舉如樂利普蘭（r ο 1 i p r a m )、Y Μ - 9 9 2 等，；S 2 -腎上腺素受體促效劑可列舉如安非他命、右旋安非他命、芬他命（phentermine)、甲苯異丙胺 (benzphetamine)、甲基安非他命、二苯曱嗎、苯曱嗎、雙乙基四（diethylpropion)、去曱麻黃驗 (phenylpropanolamine)、氯节佐樂（clobenzorex)等，多巴胺促效劑可列舉如 E R - 2 3 0、多普利辛（d 〇 p r e X i η )、甲磺酸溴隱亭（bromocriptine mesylate)等，木麻素受體拮抗劑可列舉如利莫那邦（r i m ο n a b a n t )等，7 -胺基丁酸受體拮抗劑可列舉如多必拉美（t o p i r a m a t e )等，Η 3 -組織胺受體拮抗劑可列舉如 G Τ _ 2 3 9 4等，萊普亭、萊普亭類似 69 31；2ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 物、萊普亭受體促效劑可列舉如L Υ - 3 5 5 1 0 1等，縮膽囊素促效劑（尤其 C C Κ - Α促效劑）可列舉如 S R - 1 4 6 1 3 1、 SSR- 1 2 5 1 8 0 、BP- 3.2 0 0、A - 7 1 6 2 3、FPL - 1 5 8 4 9、 GI - 248573、GW - 7178、GI - 1 81 771 > GW - 7854、A - 71378 等，神經肽 Y 拮抗劑可列舉如 S R - 1 2 0 8 1 9 - A、 PD- 160170、 NGD-95-1、 BIBP- 3226、 1229- U- 91、 CGP - 7 1 6 8 3、BIBO - 3304、CP - 6 7 1 9 0 6 - 01、J - 115814

等。食慾抑制劑特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血壓、鬱血性心竭、浮腫、高尿酸血症、痛風等，並由於在中樞.食慾調節系中促進或抑制腦内一元胺及生理活性胜肽之作用以抑制食慾、減少能量之攝取，故更適合肥胖症之治療。血管升壓素轉移酶抑制劑可列舉如卡托普利 (captopri 1 )、順丁烯二酸恩納普利（e n a 1 a p r i 1 maleate)、阿拉西普利（alacepril)、鹽酸得拉普利 (delapril HC1)、雷米普利（ramipril)、賴諾普利 (lisinopril)、咪。坐普利（imidapril HC1)、鹽酸洛丁新片 (benazepril HC1)、西樂那普利水合物（seronapril hydrate )、西拉查普利（cilazapril)、福西諾普利鈉 (fosinopril Na)、皮林多普利（perindopril)、莫弗地普利的（moveltipril calcium)、鹽酸基那普利（quinapril H C 1 )、鹽酸螺旋普利（s p i r a p r i 1 H C 1 )、鹽酸替莫卡普利 70 3ΠΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 (temocapri1 HC1)、都蘭多普利（trandolapril)、佐芬普利 1¾ (calcium zofenopril)、鹽酸莫西普利（moexipril)、樂替普利（r e n t i a p r i 1 )等。血管升壓素轉移酶抑制劑特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。

中性肽鏈内切酶抑制劑可列舉如奥馬巴得樂 (omapatrilat)、 MDL— 100240、 >去西度得矛1J (fasidotril)、新巴得樂（sampatrilat) 、 GW- 660511X 、美山普利 (mixanpril)、SA - 7060、E - 4030、SLV - 306、益加得利 (e c a d 〇 t r i 1 )等。中性肽鏈内切酶抑制劑特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。血管升壓素 II 受體拮抗劑可列舉如康得沙丹西利得 (candesartan cilexetil)、康得沙丹西利得/氫氯噻°坐 (candesartan cilexetil / hydrochlorothiazide)、樂沙丹 if (losarten K)、益普樂沙丹（eprosartan mestlate)、況沙丹（v a 1 s a r t e η )、得美沙丹（t e 1 m i s a r t a η )、益必沙丹 (i rbesarten) > EXP - 3174、L - 158809、EXP - 3312、歐美沙丹（olmesartan)、大索沙丹（tasosartan)、 KT- 3- 671 、 GA- 0113、 RU- 64276 、 EMD- 90423 、 BR- 9701 等。血管升壓素I I受體拮抗劑特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。内皮素轉移酶抑制劑可列舉如 C G S - 3 1 4 4 7 、 CGS - 3 5 0 6 6、SM - 1 971 2等，内皮素受體拮抗劑可列舉如 L - 7 4 9 8 0 5、TBC - 3214、BMS- 1 8 2 8 7 4、BQ - 610、TA- 0 2 0 1 > SB- 215355 、 PD- 180988 、西他仙丹（sitaxsentan)、 71 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 BMS - 193884、達樂仙丹（darusentan)、TBC - 3711、寶仙丹（bosentan)、替佐仙丹鈉（tezosentan Na)、J - 104132、 YM - 5 9 8 、 S ~ 0 139 、 SB- 2 3 4 5 5 1 、 RPR - 1 1 8 0 3 1 A ' ATZ-1993 、 R0- 61 - 1790 、 ABT-546 、印拉仙丹 (enlasentan) ' B M S - 2 0 7 9 4 0等。此等藥劑有利於治療糖尿病性併發症、高血壓，並特別適合於高血壓之治療。

利尿劑可列舉如氣σ塞酮（c h 1 〇 r t h a 1 i d ο n e )、美多拉松 (metolazone)、環戊氣 °塞 17井（cyclopenthiazide)、三氣甲旅嗟口井（trichiormethiazide)、氫氣噻畊（hydrochlorothiazide)、氫氟噻口丼（hydroflumethiazide)、节氫氣 °塞口井（benzylhydrochlorothiazide) 、五氟替嗟（penflutizide)、曱氣。塞啡（methyclothiazide)、吲達胺（indapamide)、麴帕胺（tripamide)、阿佐 °塞米（azosemide)、益他克力寧酸（ethacrynic acid)、多拉西邁（torasemide)、吡咯他尼（piretanide)、呋噻米（furosemide) 、丁尿胺 (bumetamide)、美地克侖（meticrane)、康樂酸鉀（potassium canrenoate) 螺内 S旨（spironolactone)、氨苯蝶咬 (triamterene)、胺苯鹼（amiinophyline)、鹽酸喜克力他寧 (cicletanine HC1) 、 LLU- a 、 PNU- 80873A 、異山梨酯 (isosorbide)、D-甘露醇、D-山梨糖醇、果糖、甘油、乙醯唑胺（acetazolamide)、美他佐拉邁（metazolamide)、FR - 179544、 0PC - 31260、力善伐丹（lixivaptan)' 鹽酸可尼伐丹（conivaptan HC1 )等。利尿劑有利於治療糖尿病性併發症、高血壓、鬱血性心竭、浮腫等，並由於增加排尿量以降低血壓、改善浮腫，故特別適合於高血壓、鬱血性心竭、浮腫之治療。 72 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166

辦離子结抗劑可列舉如阿拉尼地平（a r a n i d i p i n e )、鹽酸益福尼地平（efonidipine HC1)、鹽酸尼卡迪平 (nicardipine HC1)、鹽酸巴尼地平（barnidipine HC1)、鹽酸必尼地平（b e n i d i p i n e H C 1 )、鹽酸馬尼地平 (manidipine HC1)、喜爾尼地平（cilnidipine)、尼索地平 (nisoldipine)、尼川迪（nitrendipine)、尼弗地平 (nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、費樂地平 (felodipine)、驗性安樂地平（amlodipinebasylate)、普拉尼地平（pranidipine)、鹽酸樂加尼地平（lercanidipine HC1)、依拉地平（isradipine)、益高地平（elgodipine)、阿塞爾尼地平（azelnidipine)、樂息平（lacidipine)、鹽酸伐他尼地平（vatanidipine H C1 ) 樂美地平 (lemildipine)、鹽酸地爾硫卓（diltiazemHCl)、順丁烤二酸可侖替善（clentiazem maleate)、鹽酸維拉帕米 (verapamil HC1)、S 維拉帕米（S-verapamil)、鹽酸法蘇替（fasudilHCl)、鹽酸苄丙洛（bepridilHCl)、鹽酸甲氧帕米（g a 1 1 〇 p a m i 1 H C 1 )等。血管擴張性降血壓劑可列舉如因°弓丨達胺（indapamide)、鹽酸多樂拉肼（todralazine HC1)、鹽酸海卓拉肼（hydralazine HC1)、卡樂拉肼 (cadralazine)、布駄嗪（budralazine)等。交感神經阻斷劑可列舉如鹽酸阿莫斯洛爾（a m 〇 s u 1 a 1 ο 1 H C 1 )、鹽酸特拉哇唤（terazosin HC1)、鹽酸布那唾嗪（bunazosin HC1)、鹽酸布拉峻嗪（p r a z o s i η H C 1 )、甲石黃酸多沙唑嗪 (doxazosin mesylate)、鹽酸普萘洛爾（propranolol 73 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 200540166

HC1)、阿替洛爾（atenolol)、酒石酸美多普洛（metoprolol tartrate)、卡維地洛爾（carvedilol)、尼普拉洛爾 (n i p r a d i 1 ο 1 )、鹽酸塞利普洛（c e 1 i p r ο 1〇1 H C 1 )、尼必洛爾（n e b i v o 1 o 1 )、倍他索洛爾（b e t a x o 1 o 1 )、吲哚洛爾 (pindolol)、鹽酸特他洛爾（tertatolol HC1)、鹽酸貝凡特洛爾（b e v a n t ο 1 ο 1 H C 1 )、順丁稀二酸嘆嗎洛爾（t i m ο 1 ο 1 maleate)、鹽酸卡地洛爾（carteolol HC1)、半反丁稀二酸比索洛爾（b i s 〇 p r ο 1 ο 1 f u m a r a t e )、丙二酸波吲洛爾 (bopindolol malonate)、尼普拉洛爾（nipradilol)、石A 酸喷布洛爾（penbutolol sulfate)、鹽酸醋丁洛爾 (acebutolol HC1)、鹽酸替利索洛爾（tilisolol HC1)、納多洛爾（n a d ο 1 ο 1 )、烏拉地爾（u r a p i d i 1 ) 、 °引σ朵拉明 (i n d o r a m i η )等。中樞性降血壓藥可列舉如利血平 (r e s e r p i n e )。α 2 -腎上腺素受體促效劑可列舉如鹽酸可尼定（colnidine HC1)、甲基苯丙胺酸（methyldopa)、 CHF - 1035、氣苯胺胍（guanabenz acetate)、鹽酸脈法新 (guanfacine HC1)、莫索尼定（moxonidine)、洛非西定 (lofexidine)、鹽酸他利必索（talipexole HC1)等。以上各藥劑特別適合治療高血壓。抗血小板劑可列舉如鹽酸°塞氣匹定（t i c 1 〇 p i d i n e HC1)、雙 σ密達莫（dipyridamole)、西洛斯他唾 (cilostazol)、二十五酸乙醋（ethyl icosapentate)、鹽酸沙寶格列替（s a r ρ 〇 g r e 1 a t e H C 1 )、二鹽酸地拉齊普 (dilazep 2HC1)、唾ρ密胺（trapidil)、倍拉普羅斯納 74 312XP/發明說明書(補件)/9107/94】06583

200540166 (b e r a p r ◦ s t N a )、阿司匹靈等。抗血小板劑特別有用療動脈粥樣硬化症、鬱血性心竭。尿酸生成抑制劑可列舉如別嘌醇（a 1 1 〇 p u r i η ο 1 )、利諾（ο χ y ρ u r i η ο 1 )等，尿酸排泄促進藥可列舉如苯溴 (benzbromarone)、丙石黃舒（probenecid)等，尿鹼性化列舉如碳酸氫鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉等。以上各藥別適合治療高尿酸血症、痛風。例如與本發明之化合物組合使用時，於治療糖尿病由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽艇抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B 劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖胜肽-1、血糖素樣胜肽-1類似物、血糖素樣胜肽-效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑及食慾劑等所構成群組中至少選取1種藥劑組合使用較好；胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島泌促進劑、S G L T 2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似升糖素受體#抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酵抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B 劑、肝醣礙酸化酶抑制劑、葡糖-6 -破酸酶抑制劑、二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 於治氧普馬隆劑可劑特最好島素物、 ill 抑制、果抑制素樣 1促抑制而由素分物、 ill 抑制果糖劑、 75

200540166 D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3 抑制劑、升糖肽-1、血糖素樣胜肽-1類似物、血糖素樣胜肽-劑、香樹素、香樹素類似物及香樹素促效劑等所構中至少選取1種藥劑組合使用更好；並由胰島素敏強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑活性抑制劑及胰島素或胰島素類似物等所構成群組選取1種藥劑組合使用為最好。同樣地於治療糖尿發症中，由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胰島素分泌促進劑、S G L T 2活性抑制劑、胰島素或類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸 1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡糖-6 -磷酸劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制糖素樣胜肽-1、血糖素樣胜肽-1 類似物、血糖肽-1 促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑質激酶C抑制劑、T -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉離拮抗劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂質過氧化酶拆水-乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼衍生物、尿 5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲、E G Β - 7 6 1、必莫克默塞、Υ - 1 2 8、止渴劑、满劑、血管升壓素轉移酶抑 3 ] 2ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94106583 素樣胜 1促效成群組感性增、SGL丁2 中至少病性併 :胍藥、月夷島素劑、三磷酸酶酶抑制肝醣新劑、升素樣胜效劑、、蛋白子通道 ϊ制劑、生長因子類似核苷、、舒得制劑、 76 200540166

中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體拮抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内皮素受體促效劑及利尿劑等所構成群組中至少選取1種藥劑組合使用較好；而由醛糖還原酶抑制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑及血管升壓素 I I受體拮抗劑等所構成群組中至少選取 1 種藥劑組合使用更好。又，於治療肥胖症方面，由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、S G L T 2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙嗣酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、血糖素樣胜肽-1類似物、血糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、点3 -腎上腺素受體促效劑及食慾抑制劑等所構成群組中至少選取1種藥劑組合使用較好；而由糖吸收抑制劑、S G L T 2活性抑制劑、/3 3 -腎上腺素受體促效劑及食慾抑制劑等所構成群組中至少選取1種藥劑組合使用更好。使用本發明之醫藥組成物於實際治療時，可因應用法而使用各種劑型。此種劑型可為粉劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓塞劑、貼付劑等，以經口或非經口方式投藥。又本發明之醫藥組成物亦包括包含有消化道黏膜附著性製劑等緩釋性製劑 77 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583

200540166 (例如，國際公開公報第W 0 9 9 / 1 0 0 1 0號、國際公開公 W Ο 9 9 / 2 6 6 Ο 6號、日本專利特開2 Ο Ο 1 - 2 5 6 7號公報）。此等醫藥組成物，因應其劑型，可以調劑學上使用法而與適當之賦形劑、分解劑、粘合劑、潤滑劑、稀释緩衝劑、等滲透壓劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分替穩定劑、助溶劑等醫藥品添加物適當混合或稀釋•溶依常法進行調劑而予以製造。又，與其他藥劑組合使月各活性成分可同時或各別以上述相同方法製劑化而予造。使用本發明之醫藥組成物於實際治療時，其有效成上述一般式（I)表示之化合物或其藥理學上容許之鹽等之前驅藥之投藥量，係依患者之年齡、性別、體重病及治療程度等而適當決定，但經口投藥時成人每 0 . 1〜1 0 0 0 m g之範圍，非經口投藥時則成人每曰約0· 3 0 0 m g範圍，並以每日1次或分成數次適當投藥。又其他藥劑組合使用時，本發明之化合物之投藥量可隨藥劑之投藥量而減量。 (實施例）以下以實施例及試驗例進一步詳細說明本發明容，但本發明不受該内容之限制。 (實施例1 ) 第1步驟 1 - ( 5 -溴苯并[b ]噻吩-3 -基）- 2 -苯乙酮在 0 °C下加入氣化鋁（1 . 9 g )於 5 -溴苯并噻吩（ 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 報第之方【劑、 :劑、解， I時，以製分之或該、疾曰約 0 1〜，與其他之内〇g) 78 200540166 及苯醋酸氣（1 · 1 g )之氯化甲烷（5 0 m L )溶液中，在相同溫度下攪拌 2 小時。將反應混合物注入冰冷之鹽酸水溶液 (2mol/L)中後，用二乙醚萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾除溶劑。將殘渣以矽膠管柱色層分析法（洗提溶劑：正己烷/醋酸乙酯 =8 / 1 )精製。餾除溶劑後，將殘渣之固體以己烷洗淨，得到標題化合物（1 · 1 g )。

!H - NMR (CDCla) 5 ppm ： 4. 28(2H, s), 7. 2 0 - 7. 4 0 ( 5 H, m), 7. 52(1H, dd, J = 1.9, 8. 7Hz), 7. 69(1H, d, J = 8. 7Hz), 8. 37(1H, s), 8. 98( 1H, d， J = 1. 9Hz) 第2步驟 5 -漠- 3 -（2 -苯乙基）苯并[b]B塞吩於室溫下加入三氟醋酸（1 0 in L )於 1 - ( 5 -溴苯并[b ]噻吩-3 -基）-2 -苯乙酮（1 · 1 g)及三乙基矽烷（1 · 5 g )之混合物中，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入冰冷之飽和碳酸鉀水溶液中，用二乙醚萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾除溶劑。將殘 >'查以石夕膠管柱色層分析法（洗提溶劑：正己烧）精製，得到標題化合物（0 · 9 4 g )。 Ή - NMR (CDCla) (5 ppm ： 3. 00-3. 1 5(4H, m), 7. 07( 1H, s), 7. 15-7. 35(5H, m), 7. 44(1H, dd, J = 2. 1 , 8. 5Hz), 7.71(1H, d, J = 8. 5Hz), 7· 86(1H, d, J- 2. 1 Hz ) 79 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 第3步驟 2.3.4.6- 四-节基-1- [3 - （2 -苯乙基）苯并[b] 口塞吩_ 5 -基]-D -葡°底喃聚糖

在-78°C之氬氣環境下，加入正丁基鋰（2.44mol/L正己烷溶液，1 · 2 4 m L )於 5 -溴-3 - ( 2 -苯乙基）苯并[b ]噻吩 (0 . 9 4 g )之四氫呋喃（2 5 m L )溶液中，在相同溫度下攪拌 5 分鐘。加入2，3，4，6 -四-G -苄基-D -葡萄糖酸-1，5-内酯（0 . 8 0 g )之四氫呋喃（4 m L )溶液於此反應混合物後，升溫至0 °C攪拌3 0分鐘。將此反應混合物注入飽和氣化銨水溶液中，以二乙醚萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾除溶劑。將殘渣以矽膠管柱色層分析法（洗提溶劑：正己烧/醋酸乙S旨=4 / 1〜3 / 1 ) 精製，得到標題化合物（1 · 1 g )。第4步驟 ’ 5_ (2,3,4,6- 四 - 0 - 节基- /3_D - 葡略喃聚糖基3 - (2_苯乙基）苯并[b]噻吩在冰浴下，加入三氟化硼·二乙醚錯合物（0 . 2 3 g )於 2.3.4.6- 四-Θ-苄基-1- [3 -（2 -苯乙基）苯并[b]噻吩-5_基]-D_葡萄糖（l.lg)及三乙基石夕$完（0.34g)之乙腈（1 5 m L )溶液中，將反應混合物升溫至室溫並攪拌1夜。加入飽和碳酸鉀水溶液於此反應混合物中，並攪拌 30 分鐘。將混合物注入水中，以二乙醚萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾除溶劑。將殘渣以矽膠管柱色層分析法（洗提溶劑：正己烷/ 80 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-07/94 ] 065 83 200540166 醋酸乙酯=6 / 1 ) 精製。將所得固體以己烷洗淨，於減壓下乾燥，得到標題化合物（0 . 5 g )。 !H - NMR (CDC 1 3) (5 ppm ： 3. 00-3. 15(4H, m)5 3. 5 0 - 3. 6 0 ( 1 H, m), 3. 6 0 - 3. 7 0 ( 1 H, m ),

3. 72(1 H, d ，J = 1 Of Iz ), 3. 75-3. 90 (4H， m )， 4. 35-4. 45(2H， m ) ，4. 55-4 .60( 1H, m ), 4.60-4. 7 0 (2H， m )， 4. 85-5.丨 00(3H， m ) ，6. 75-6 .85(: 2H, m ), 7.0 0-7. ‘ 40 (24H， m )， 7. 48( 1 Η ,dd, J = :1.5 ，8. 4Hz ) ，7. 78 - (1H， d, J 二 1 . 5H: z ) , 7 \ 86C1H, d，J — 8. 4H z ) 第 5步驟 1 - -[3 - -(2- -苯乙基）苯弁[b ] 噻吩 -5 - 基]-1 - 去氧 -β - D - •葡派喃聚糖在室溫下，加入三氟化石朋· 二乙錯合物（0.28g)於 5 - ( 2, 3, 4, 6 - 四 -0 -苄基 - β -D 一葡略喃聚糖基 )- 3 -(2 -苯乙基）苯并[ b ]噻吩 (〇· lg)及乙硫醇（0 · 1 6 g ) 之氣化曱烷 (6 m L )混合物中，於室溫下攪拌3 小時。加入飽和碳酸鉀水溶液於反應混合物，以醋酸乙酯萃取。將有機層餘和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾: 躁後，於減壓下餾除溶劑。將殘渣以矽膠管柱色層分析法 (洗提溶劑：氣化曱院/曱醇= 10/1 〜5 /1 ) 精製，得到標題化合物（0. 034g)。丨Η -NMR (CD3〇D) -5 ppm : 3. 00-3 .10( 2H, m), 3.1 0 ~ 3 . 20(2H, m )， 3. 4 0 - 3. 6 0 ( 4 H, m ), 3. 74(1 H， dd, J =5 • 3, 11. 8Hz), 3. 9 1 ( ：1H, d d， J 二 1. 7, 11 .8Hz )，4 .29( 1 Η, d， J = 9. 2Hz )， 7. 10-7 .30(6H, m ), 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 81 200540166 7. 4 0 - 7. 5 0 ( 1 H, m), 7. 8 0 - 7. 9 0 ( 2 H, m ) (實施例2 ) 第1步驟 1 - (2,4-二曱氧苯基）-2, 3,4,6 -四-i?-苄基 - D -葡派喃聚糖

在- 78°C氬氣環境下，加入正丁基鋰（2.44ni〇l/L正己烷溶液，3 · 1 m L )於 2，4 -溴苯（1 . 6 g )之四氫呋喃（4 0 m L )溶液中，在相同溫度下攪拌5分鐘。加入2,3, 4,6 -四苄基-D -葡萄糖酸-1，5 -内酯（2.0g)之四氫σ夫喃（6mL)溶液於反應混合物，將反應混合物升溫至0 °C並攪拌1小時。將反應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，以二乙醚萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎮乾燥後，於減壓下餾除溶劑。將殘渣以矽膠管柱色層分析法（洗提溶劑··正己烷/醋酸乙酯=4 / 1〜3 / 1〜2 / 1〜1 / 1 )精製，得到標題化合物（1 . 7 g )。第2步驟 1-去氧- 2, 3, 4, 6 -四-苄基-1 -（2,4 -二曱氧苯基）-/3 _ D -葡娘喃聚糖在冰浴下，加入三氟化硼·二乙醚錯合物（0 . 4 0 g )於 1-（2,4-二甲氧苯基）_2,3,4,6-四-0-苄基-〇-葡哌喃聚糖（1 · 7 g )及三乙基矽烷（0 · 5 9 g )之乙腈（2 0 m L )溶液中，升溫至室溫並攪拌1夜。加入飽和碳酸鉀水溶液於反應混合物中，攪拌3 0分鐘。將混合物注入水中，以二乙醚萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂 82 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94〗06583 200540166 乾燥後，於減壓下德除溶劑。殘渣以石夕膠管柱色層分析法 (洗提溶劑：正己烷/醋酸乙酯二6 / 1 ) 精製，得到標題化合物（1 . 1 g ) 〇 Ή - NMR (CDC 1 3) 5 ppm ： 3. 5 5 - 3. 6 5 ( 1 H, m ), 3. 62-3. 71(1H, m ), 3.71-3. 90(4H, m ), 3. 75(3H, s ), 3. 82(3H, s), 3. 95(1H, d, J = 1 0. 7Hz), 4. 43(1H, d, J= 10.4Hz), 4. 53(1H, d, J 二 12. 1Hz),

4. 6 0 - 4. 8 0 ( 3 H, m ), 4. 8 5 - 4. 9 2 ( 2 H, m ), 4. 95(1H, d, J =11 . 0Hz), 6. 46( 1 H, d, J = 2. 6Hz), 6. 53( 1H, dd，J = 2.6, 8. 5Hz), 6. 9 0 - 6. 9 5 ( 1 H, m), 7. 1 0 - 7. 4 0 ( 2 0 H, m ) 第3步驟 1 -去氧-1 - ( 2，4 _二曱氧苯基）_ /3 - D -葡哌喃聚糖加入 10%把碳粉末（0.50g)於 I -去氧-2，3，4，6 -四- Θ-苄基- 1-(2,4 -二甲氧苯基）-yS - D -葡哌喃聚糖（l.lg)之曱醇（10mL)與四氫呋喃（5mL)溶液中，在氫氣環境下室溫攪拌5小時。濾除不溶物，於減壓下餾除濾液之溶劑，得到標題化合物（0 · 4 7 g )。 Ή - NMR (CDgOD) (5 ppm ： 3. 3 0 - 3. 4 2 ( 2 H, in), 3. 4 4 - 3. 5 0 ( 1 H, m ), 3. 50-3. 60( 1H, m ), 3. 65(1H, dd, J = 5. 6, 11. 9Hz), 3. 78(3H, s), 3. 80(3H, s), 3. 84(1H, dd, J = 2.0, 11.9Hz), 4. 60(1H, d, J = 9. 7Hz), 6. 50-6. 55(2H, m), 7. 25-7. 35(1H, m) 第4步驟 1 -去氧- 2,3,4,6 -四-夕-三甲基乙醯基-1 - （2,4 -二 83 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94 ] 06583 200540166 曱氧苯基）-/3 - D -葡哌喃聚糖

在室溫下加入三曱基乙醯氣（1 . 1 g)於 1 - 去氧-1- (2,4 -二甲氧苯基）-/3 - D -葡娘。南聚糖（0.47g) 之吡啶（1 0 m L )溶液中，於室溫下攪拌1夜。將反應混合物注入水中，以二乙驗萃取。將有機層用水、1 m ο 1 / L鹽酸水溶液及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎭乾燥。於減壓下德除溶劑，將殘渣以石夕膠管柱色層分析法（洗提溶劑：正己烷/醋酸乙酯二3 / 1〜1 / 1 )精製。將所得化合物（0 · 5 1 g ) 溶解於吡啶（6 in L )，加入三曱基乙醯氣（0 · 2 3 g )及 4 -(見水-二甲胺基）吼啶（0 . 0 7 9 g )，於5 0 °C攪拌1夜。於反應混合物中再加入三甲基乙醯氯（0 . 1 2 m L )，於8 0 °C攪拌 1 夜。將反應混合物注入水中，以二乙醚萃取。將有機層用水、1 m ο 1 / L鹽酸水溶液及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將殘渣以矽膠管柱色層分析法（洗提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=4 / 1〜2 / 1 )精製，得到標題化合物（0 · 5 8 g )。 - NMR (CDCI3) 5 ppm ： 0. 86(9H, s)，1.12(9H, s)，1 . 16(9H, s), 1 . 22 ( 9H, s), 3 · 7 7 ( 3 H，s )，3 . 7 8 ( 3 H，s )，3 . 8 0 - 3 · 9 0 ( 1 H，m )，4 . 0 9 ( 1 H， dd， J = 4. 2, 12.4Hz)，4. 1 9( 1 H, dd，J = 1.9, 12.4Hz),

4. 8 5 - 5. 0 0 ( 1 H, m), 5 . 2 5 - 5 . 5 0 ( 3 H， m)， 6. 37( 1H, d， J =2. 6Hz ) , 6. 47(1H, dd, J = 2. 6, 8. 5Hz), 7. 10~7. 30(1H, m ) 第5步驟 84 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583

200540166 2 -苯基-2 ’ -羥基-4 ’ -甲氧基- 5 ’ 四-^ -三甲基乙醯-冷- D -葡哌喃聚糖基在冰浴下，加入氣化銘（1 . 5 g )於 1 -去| 四- 三曱基乙醯- 1-（2, 4 -二曱氧苯基哌喃聚糖（0 . 5 8 g )之二乙醚（9 m L )溶液中，攪室溫下，於混合物中加入3 -苯基丙酸氣（0 . 液升溫至室溫攪拌4日。將反應混合物注入，鹽酸水溶液中，以二乙醚萃取。將有機層用水洗淨，並以無水硫酸鎮乾燥，於減壓下I留渣以石夕滕管柱色層分析法（洗提溶劑：正己 =6 / 1〜3 / 1 )精製，得到標題化合物（0 · 3 5 g ) 丨 Η - NMR (CDC13) (5 ppm: 0. 87(9H，s), 1. 12(9H, s), 1 . 1 4 ( 9H, s), 3. 00-3. 10(2H, m), 3. 15-3. 40(2H, m), 3. 8 4. 05(1H, dd, J = 4. 4, 12. 4Hz), 4. 1 8 ( 1 H, 12.4Hz)，4. 8 0 - 5. 0 0 ( 1 H, m), 5. 2 0 - 5. 5 0 ( 3 H s)，7. 2 0 - 7. 3 5 ( 5 H, m), 7. 73 ( 1 H, s), 12· 第6步驟 2- 苯基 -2’ -(甲氧羰基甲羥基）基-5’ - (2, 3,4, 6 -四三曱基乙醯基哌喃聚糖基）苯丙酮在室温下加入碳酸鉀（0.096g)與 2 - (0 . 0 8 5 g )於 2 - 苯基 -2 ’ 一羥基 -基-5’ - （2, 3, 4, 6 -四三曱基乙醯基 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94 ] 06583 -(2, 3, 4, 6 -)苯丙酮 L ~ 2,3,4,6-)一 /9 - D -葡拌5分鐘。在 4 6 g )，將反應冰冷之2 mo 1 / L 水及飽和食鹽除溶劑。將殘，烷/醋酸乙酿〇 1.16(9H, s)， -3. 9(4H， m), d d , J = 1.9, ，m)，6. 37( 1 H, 82(1H， s) - 4， -曱氧 .一 _ D •葡溴醋酸曱酿 4’ -曱氧一 /3 — D _ 葡 85 200540166 哌喃聚糖基）苯丙酮（0 · 3 5 g )之 N，N -二曱基曱醯胺（6 m L ) 溶液中，於室溫下攪拌8小時。將反應混合物注入Ο . 5 m ο 1 / L 鹽酸水溶液中，以二乙醚萃取。將有機層用水（2 次）及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾除溶劑，得到標題化合物（0 · 3 8 g )。 Ή - NMR (CDC13) 5 ppm： Ο · 8 5 ( 9 Η，s )，1 . 1 2 ( 9 Η，s )，1 · 1 7 ( 9 Η，s )，1 . 2 2 ( 9 Η，s )，

2. 9 5 - 3. 0 5 ( 2 Η， m )， 3. 3 Ο - 3. 4 Ο (2 Η， m), 3. 70(3Η, s), 3. 7 5 - 3. 8 5 ( 1 Η, m), 3. 86(3Η, s), 4. 08(1Η, dd，J = 4. 1 , 12·4Ηζ)，4. 20(1 Η, dd, J = 1.7, 12. 4Ηζ), 4. 6 0 - 4. 8 0 ( 3 Η, m), 5. 2 0 - 5. 6 0 ( 3 Η, m), 6. 25(1Η, s), 7. 15-7. 35(5Η, m), 7. 85(1Η, s) 第7步驟 2 - 苯基- 2’ - （羧基曱基氧化）- 4’- 甲氧基- 5’ - （2, 3, 4, 6 -四三曱基乙醯基- /3 - D -葡哌喃聚糖基）苯丙酮在室溫下加入 2mol/L氫氧化鈉水溶液（0.18mL)於 2-苯基 -2’ -(曱氧羰基曱基氧化）-4’ -曱氧基-5’ - （2,3,4,6-四-0_三曱基乙醯基-点-〇-葡旅喃聚糖基）苯丙酮（0 · 1 5 g )之四氫吱喃（5 m L )溶液中，於室溫下攪拌1夜。於反應混合物中加入2 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶液（0 · 3 6 m L )，於室溫下授拌5小時。於反應混合物中再加入5 m ο 1 / L氫氧化納水溶液（0 · 0 7 3 m L )，於室溫下攪拌5小時。加入 1 m ο 1 / L 鹽酸水溶液於反應混合物，使之成為酸 86 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/9107/94106%3 200540166 性，再用二乙醚萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾除溶劑，得到標題化合物 (〇· 15g)。丨Η - NMR (CDCIO 5 ppm ： 0. 87( 9H, s)，1 . 12( 9H, s), 1.15(9H，s)，1. 17(9H, s), 3. 00-3. 1 0 ( 2H，m), 3 . 2 0 - 3 . 4 0 ( 2 H, m ) , 3. 8 0 - 3. 9 5 ( 4 H, m), 3. 89( 3H, m), 4. 05( 1H, dd, J = 4. 4, 12. 5Hz ), 4.18(1H,

dd, J = 1.9, 12.5Hz)，4. 74(2H, s ), 4. 80-5. 00( 1H, m ), 5. 2 0 - 5. 5 0 ( 3 H, m ) , 6.38(1H, s), 7. 15-7. 35(5H, m ), 7. 80(1H, s) 第8步驟 1 - [ 6 -曱氧基-3 -（2-苯乙基）苯并[b]呋喃- 5 -基 ]-1- 去氧 - 2, 3,4, 6 - 四 - 0 - 三曱基乙醯基-冷- D -葡派喃聚糖加入醋酸酐（0.40g)於 2 -苯基-2’ -(羧基甲基氧化）-4’ -曱氧基- 5’ - (2,3,4,6-四-夕-三甲基乙醯基-/3 - D -葡哌喃聚糖基）苯丙酮（0 . 1 5 g )、醋酸（4. 3 g) 及醋酸納（0 · 3 7 g )之混合物中，於1 1 5 °C下加熱回流1夜。將反應混合物冷卻至室溫後注入水中，用二乙醚萃取。將有機層用水（2 次）、碳酸氫納水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾除溶劑。將殘渣以矽膠管柱色層分析法（洗提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=8 / 1 ) 精製，得到標題化合物（0 · 0 3 g )。 Ή - NMR (CDCla) 5 ppm ： 87 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94 ] 06583 200540166 0 . 8 1 ( 9 Η，s ), 1 . 1 3 ( 9 Η，s )，1 . 1 8 ( 9 Η，s )，1 . 2 1 ( 9 Η，s )， 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 4 Η, m ) , 3. 85(3Η, s ) , 3. 8 5 - 3. 9 5 ( 1 Η， m ), 4. 1 0 ( 1 Η, dd， J - 4. 6, 12. 6Ηζ ) , 4. 23(1Η, dd, J - 1.8, 12.6Hz)， 5. 0 0 - 5. 2 5 ( 1 Η, m ), 5. 30 - 5 . 40(1 Η， m )， 5. 4 0 - 5. 6 0 ( 2 Η, m ), 6.93(1Η， s), 7. 10-7. 75 ( 4 Η， m ), 7. 2 5 - 7. 3 5 ( 2 Η, m) , 7. 53( 1 Η, s) 第9步驟

1 - [ 6 -曱氧基- 3-(2 -苯乙基）苯并[b]呋喃- 5-基]- 1 -去氧- /3 - D -葡哌喃聚糖加入甲醇鈉（28%曱醇溶液，0.038mL)於 1_ [6 -甲氧基-3 -（2- 苯乙基）苯并[1)]°夫°南- 5- 基]-1_去氧一2, 3, 4, 6 -四-夕-三甲基乙醯基-卢-D-葡哌喃聚糖（0 . 0 3 g )之甲醇（4 m L )懸浮液中，在5 0 °C下攪拌6小時。將反應混合物直接以碎膠管柱色層分析法（洗提溶劑：氯化曱烷/曱醇=1 0 / 1〜5 / 1 ) 精製，得到標題化合物 (0· 015g)。丨Η- NMR (CD3〇D) 5 ppm ： 2. 9 0 - 3. 0 5 ( 4 H, m ), 3. 3 0 - 3. 5 5 ( 3 H, m ), 3. 5 5 - 3. 6 5 ( 1 H, m ), 3. 70 ( 1 H, dd, J= 5.6, 12.0Hz), 3. 80-3. 95( 1H, m ), 4. 7 0 - 4. 9 0 ( 1 H, m), 7. 07(1H, s ), 7. 10-7. 3 0(5H, m)， 7. 32(1H, s), 7. 57( 1H, s) (實施例3 ) 1 - [ 3 - (2 - 苯乙基）苯并[b]噻吩-5- 基]-1 -去氧-6 - Θ -乙氧羰基- /3 - D -葡哌喃聚糖 88 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 在0°C下力π入氯蟻酸乙酯（l.lmL)於1- [3_ (2 -苯乙基）苯并[b ]噻吩-5 -基]-1 -去氧-冷-D -葡哌喃聚糖 (0 . 1 9 g )之 2，4，6 -三曱基吡啶（2 m L )溶液中，於室溫下攪拌7小時。將反應混合物注入1 0 %檸檬酸水溶液中，用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎮乾燥。顧除溶劑後，將殘渣以石夕膠管柱色層分析法（洗提溶劑：氯化曱烷/曱醇=2 0 / 1 )精製，得到標題化合物

(0. 1 6g)。丨Η - NMR (CD3〇D) (5 ppm : 1 . 20(3H, t, J = 7.0Hz)， 2 . 9 5 - 3. 1 0 ( 2 Η， m ), 3. 10-3. 20(2H, m ), 3. 3 5 - 3. 4 5 ( 1 H, m ) , 3. 4 5 - 3. 5 7 ( 2 H, m), 3. 6 0 - 3. 7 0 ( 1 H, m), 4. 11(2H, q, J = 7.0Hz), 4. 29( 1 H, d, J = 9. 4Hz), 4. 34( 1 H, dd, J = 5. 6, 11.7Hz), 4. 48(1H, dd, J=1.9，11.7Hz)，7. 1 0-7. 30 ( 6H，m ), 7. 3 5 - 7. 4 5 ( 1 H, m)， 7. 75-7. 85(2H, m) (實施例4〜1 4 ) 使用相對應之原料化合物，以與實施例 1相同之操作，製得表1〜2所記載之化合物。 89 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166

實施例編號化學結構式 lH-NMR (CD3OD) δ p pm 實施例4 OH 3.35-3.55 (4H, m), 3.71 (lH, dd, J=5.4, 12.0Hz), 3.89 (1H, dd, J=1.9’ 12.0Hz), 4.21 (2H, s), 4.23 (lH, d, J=9.6Hz), 7.11 (1H, s), 7.15-7.30 (5H, m), 7.43 (1H, dd, J=1.5, 8.2Hz), 7.81 (lH, d, J=1.5Hz), 7.83 (1H, d, J=8.2Hz) 實施例5 ΗΟ，..^γ^ΟΗ 1 Q 0、〜 2.90-3.05 (2H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 3.70*3.80 (4H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.29 (lH, d, J=9.3 Hz), 6.75*6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J=1.4, 8.3Hz), 7.75-7.85 (2H, m) 實施例6 Η0，’·''Ύ^'ΟΗ 〇Η 9 κ 3.00*3.10 (2H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 3.74 (1H, dd, J=5.3, 12.0Hz), 3.91 (1H, dd, J=l.7, 12.0Hz), 4.29 (1H, d, J=9.3Hz), 6.90-7.00 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J=1.4, 8.3Hz), 7.80*7.90 (2K, m) 實施例7 OH 2.29 (3H, s), 3.35-3.55 (4H, m), 3.71 (1H，dd, J=5.1，12.0Hz)，3.85-3.95 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.22 (lH, d, J=9.6Hz), 7.00-7.20 (5H, m), 7.43 (lH, dd, J=1.6, 8.2Hz), 7.75-7.85 (2H, m) 實施例8 3.35*3.55 (4H, m), 3.72 (lH, dd, J=5.6, 11.9Hz)，3.75 (3H, s)，3.85-3.95 (1H, m), 4.14 (2H, s), 4.23 (lH, d, J--9.2 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.09 (lH, s), 7.15*7.25 (2H, m), 7.43 (lH, dd, J=1.6, 8.1Hz), 7.75-7.85 (2H, m) 實施例9 〇c^> 1.20 (3H, t, J=7.6Hz), 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 3.35-3.55 (4H, m), 3.71 (lH, dd, J=5.2, 11.8Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.16 (2H, s), 4.23 (lH, d, J=9.4Hz), 7.05-7.20 (5H, m), 7.43 (lH, dd, J=1.6, 8.5Hz), 7.75-7.85 (2H, m) 實施例10 OH 3.35-3.55 (4H, m), 3.72 (lH, dd, J=5.5, 12.0Hz), 3.85.3.95 (1H, m), 4.10 (2H, s), 4.23 (1H, d, J=9.3Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 7.00-7.15 (3H, m), 7.43 (lH, dd, J=1.5, 8.3Hz), 7.75-7.85 (2H, m) 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 90

200540166 [表2 ] 實施例編號化學結構式 Ή-NMR (CD3〇D) δ ρ pm 實施例11 OH 1.35 (3Η, t, J=7.0Hz), 3.35*3.55 (4Η, m), 3.65*3.75 (lH, m), 3.85*3.95 (lH, m), 3.99 (2H, q, J=6.9Hz), 4.13 (2H, s), 4.23 (1H，d, J=9.5Hz), 6.75-6.85 (2H，m)，7.09 (1H，s), 7.10-7.20 (2H， m), 7.43 (lH, dd, J=1.4, 8.4Hz), 7.75-7.85 (2H, m) 實施例12 OH 2.20 (3H, d, J=1.4Hz), 3.35*3.55 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J=5.4, 12.1Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.23 (lH, d, J=9.6Hz), 6.85-6.95 (lH, m), 6.95*7.00 (1H, m), 7.12 (1H, t, J=8.0Hz), 7.17 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J=1.4, 8.5Hz), 7.77 (1H, d, J=1H, d, J=1.4Hz), 7.84 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例13 OH 2.29 (3H, s), 3.35-3.55 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J=5.1, 12.3Hz), 3.85*3.95 (1H, m), 4.16 (2H, s), 4.23 (lH, d, J=9.4Hz), 6.95-7.20 (5H, m), 7.40*7.45 (1H, m), 7.75*7.85 (2H, m) 實施例14 A飛 ΗΟ、·’^γ^、ΟΗ °Η Q ΟΗ 2.90*3.00 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 3.76 (lH, dd, J=5.3, 11.9Hz), 3.90-3.95 (1H, m), 4.30 (1H, d, J=9.5Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 7.00* 7.10 (2H, m), 7.14 (lH, s), 7.45 (lH, dd, J=1.7, 8.4Hz), 7.90-7.90 (2H, m) (實施例1 5 ) 第1步驟 6 -溴- 1 -曱苯磺醯基-1分-叫丨哚在 0°C下加入氫化納（55%，0.23g)於 6 -溴 (1 . Og )之見# -二甲基甲醯胺（1 0 m L )溶液中鐘。於混合物中加入曱笨磺醯氯（0 . 9 7 g )，於室小時。將反應混合物注入水中，以二乙醚萃取用水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎮乾燥餾除溶劑，將正己烷與二乙醚以2 / 1之比例加取固體後，於減壓下乾燥，得到標題化合物（1 第2步驟 1-(1- 曱苯磺醯 _ 1万-巧哚 -6 - 基 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 一 1 # - p引哚，攪拌5分溫下攪拌2 。將有機層。於減壓下入殘渣，濾 .2g)。 )-1-去 91 200540166 氧- 2，3，4，6 -四-θ-节基yS -D_葡〇瓜喃聚糖在- 78°C下加入正丁基裡（2.71mol/L 四氫σ夫喃溶液，

0 · 2 6 m L )於 6 -溴-1 -曱苯磺醯基-1万-叫I哚（0 · 2 5 g )之四氫呋喃（8 m L )溶液中，攪拌 5 分鐘。在-7 8 °C下加入 2,3,4,6 -四-Θ -苄基- D -葡萄糖酸- 1，5 -内酯（0. 3 9 g ) 之四氫呋喃（2 m L )溶液，於0 °C下攪拌3 0分鐘。將反應混合物注入飽和氣化錢水溶液中，以二乙醚萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾除溶劑，將殘渣以矽膠管柱色層分析法（洗提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=3 / 1 )精製，得到標題化合物（0 . 2 8 g )。第3步驟 1-(1-曱苯磺醯基-1 # - 。弓I哚 - 6 - 基）- 2，3，4，6 -四-Θ -节基D -葡略喃聚糖在-20°C下加入三氟化硼·二乙醚錯合物（0.053g)於 1-(1- 曱苯磺醯基- 1 # -。弓1哚 -6 - 基）-1 - 去氧-2，3，4，6 -四-节基冷_ D -葡旅喃聚糖（0.28g) 及三乙基矽烷（0.68g)之乙腈（4mL)溶液中，於室溫下攪拌 3 0分鐘。加入飽和碳酸鉀水溶液於反應混合物中，以二乙醚萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下鶴除溶劑，將殘潰以石夕膠管柱色層分析法（正己烷/醋酸乙酯=6 / 1〜4 / 1 )精製，得到標題化合物 (〇· 1 9g)。丨Η _ NMR (CDC13) δ ppm ： 2. 21 (3H, s ), 3. 5 0 - 3. 6 0 ( 1 Η , m)， 3. 6 0 - 3. 7 0 ( 2 H, m), 92 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 200540166 3. 7 5 - 3. 9 0 ( 4 H，m) , 4. 26(1H, d，J=10.5Hz)，4. 36( 1H, d， J=9.4Hz)，4. 59(1H, d, J 二 12.2Hz)，4. 67(1H, d，J 二 10.8Hz)， 4. 69 ( 1 H, d， J - 1 2. 2Hz), 4. 90( 1H, d, J = 10.7Hz)， 4. 90 ( 1 H, d, J = 1 1 . 1Hz), 4. 94( 1H, d, J 二 1 1 . 0Hz ) , 6. 6 0 - 6. 7 0 ( 1 H, m), 6. 8 0 - 6. 8 5 ( 2 H, m ), 7. 00-7. 18(5H, m), 7. 2 0 - 7. 4 5 ( 1 6 H, m ) , 7. 5 4 - 7. 5 5 ( 1 H, m) , 7. 5 5 - 7. 6 0 ( 1 H, m ), 7. 6 5 - 7. 7 5 ( 2 H, m), 8. 10-8. 1 5( 1H,

第4步驟 1 - 吲哚 - 6 -基）- 1 -去氧-2,3,4,6-四-0 - 苄基-/3 - D -葡哌喃聚糖加入氫氧化钟（0.27g)於 1- (1-甲苯石黃醯基-1方_ °引哚 -6- 基）-1 - 去氧-2,3,4,6-四-〇-苄基 /3-D-

葡旅喃聚糖（0 . 1 9 g )之乙醇（4 m L )及四氫σ夫喃（1 m L )溶液中，於5 0 °C下攪拌1夜。加入鹽酸水溶液（2 m ο 1 / L，6 m L ) 於反應混合物中，以二乙醚萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾除溶劑，將殘渣以矽膠管柱色層分析法（洗提溶劑：正己烷/醋酸乙酯 =3 / 1〜3 / 2 )精製，得到標題化合物（0 . 1 3 g )。 !H - NMR (CDCls) 5 ppm ： 3. 5 5-3. 6 8 ( 2H，m), 3. 70(1H, d，J=10.6Hz)，3. 75-3. 90(4H, m), 4.30(1H, d, J=10.6Hz), 4.35(1H, d, J-9.4Hz), 4.57(1H, d, J=12.4Hz), 4. 66( 1H, d, J= 10. 7Hz), 4. 68(1H, d, J - 12. 4Hz), 4.89C1H, d, J-10.7Hz), 4.90(1H, d, J-ll.lHz), 4.97(1H, d, 93 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 J = 11.1Hz), 6. 54 - 6. 6 0 ( 1 H, m), 6 · 8 0 - 6 · 9 0 ( 2 H， m ), 7. 05-7.40(19H, m), 7.45-7. 50(1H, m), 7. 60-7. 70(1H, m), 8.10-8. 20(1H, m) 第5步驟 1 - [ 1 - （ 4 - 曱苄基）-1万-叫丨哚 -6 - 基]-1 - 去氧- 2，3，4，6 -四-夕-苄基/3 - D -葡哌喃聚糖

在0 °C下加入氫化鈉（6 0 °/〇，0 . 0 1 g )於1 - ( 1 # - σ引哚-6 -基）- 1-去氧-2，3，4，6 -四--节基- /3 - D-葡派喃聚糖（0 · 1 3 g )之見# -二曱基曱醯胺（2 m L )溶液中，攪拌1 0 分鐘。於混合物中加入 4 -曱基苄基氣（0 . 0 3 2 g )，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，以二乙醚萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾除溶劑，將殘渣以矽膠管柱色層分析法（洗提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=5 / 1 ) 精製，得到標題化合物 (〇·12g)。丨Η - NMR (CDCIO 5 ppm ： 2. 27(3H, s)， 3. 5 0 - 3. 6 5 ( 3 H, m ), 3. 7 0 - 3. 9 0 ( 4 H, m ), 4. 22( 1 H, d, J= 10.2Hz)， 4. 31 ( 1 H, d， J = 9. 5Hz), 4. 54( 1H, d, J = 12. 3Hz), 4. 6 0 - 4. 7 0 ( 2 H, m), 4. 88(1H, d, J= 10.6Hz), 4. 94(1H, d, J=10.7Hz)， 5. 23(2H, s), 6. 5 0 - 6. 5 5 ( 1 H, m), 6. 7 5 - 6. 8 5 ( 2 H, m), 6. 9 0 - 7. 0 0 ( 2 H, m ), 7. 0 0 - 7. 0 5 ( 2 H, m ) , 7. 0 5 - 7. 4 0 ( 3 1 H, m) , 7. 6 4 - 7. 6 8 ( 1 H, m ) 第6步驟 94 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 1- [1 - （4-曱节基、-\ Η -。引 °朵-6 -基]-1 - 去氧-/3 - D -葡略喃聚糖

在氫氣環境下，於室溫中將1 - [ 1 - ( 4 -曱苄基）-1 # -吲哚 - 6 - 基 ]-1 - 去氧 - 2，3，4，6 _ 四 - 0 - 苄基-/3 - D -葡哌喃聚糖及 1 0 %鈀碳粉末（0 · 1 2 g )之四氫呋喃（3 hi L )及曱醇（3 in L )溶液攪拌1小時。濾除不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以石夕膠管柱色層分析法（洗提溶劑：氣化曱烷/曱醇=1 0 / 1 ) 精製，得到標題化合物 (0. 035g) ° 丨Η - NMR (CD3〇D) δ ppm ： 2. 27(3H, s), 3. 3 0 - 3. 5 5 ( 4 H, m), 3. 69(1H, dd, J = 5. 3, 12.0Hz)，3. 87(1H, dd, J = 1.7, 12.0Hz)，4. 12(1H, d, J - 8. 9Hz), 5. 34(2H, s), 6. 4 4 - 6. 4 7 ( 1 H, m ),

7. 0 0 - 7. 0 5 ( 2 H, m), 7. 05-7. 10(2H, m ), 7. 13 ( 1 H, dd, J = 1.2，8.0Hz)，7. 22( 1H, d，J = 3. 2Hz), 7. 42( 1H, m ), 7. 53(1H, d, J = 8. 1 Hz ) 表3所記載之化合物，可與上述實施例記載之相同方法製造。 95 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 [表3]

(試驗例1 ) 人體S G L T 1活性抑制作用確認試驗 (1)選殖人體SGLT1及表現載體之基因重組將人體小腸來源之全RNA(total RNA)(0ri gene公司製品）以寡去氧胸腺核苷（〇 1 i g 〇 d T )為引子進行反轉錄’製成 PCR放大用cDNA基因庫。以此cDNA基因庫為模板，用PCR 法放大 Hediger* 等報告之人體 SGLT1(ACCESSI0N:M24847) 之第 1 至第 2005 之鹼基序列，並插入於 pcDNA3.1(— )(Invitr〇gen 公司製品）之多選殖位點 96 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583

200540166 (Multiple Cloning Site)。所插入之 DNA 驗基序歹1J 報告之鹼基序列為完全相同。 (2)確立人體SGLT1安定表現株人體S G L T 1表現載體以S c a I消化成直鏈狀D N A後月旨轉染法(1ipofection) (Effectene Transfe

Reagent: QIAGEN)導入至 CH0 - K1 細胞中。使用 1 hi g / m L ( L I F E T E C Ν 0 L 0 G I E S公司製品）獲得新黴素财胞株，並用後述方法測定曱基-α _ D -葡萄糖。比。南苦取活性。選取顯示最大攝取活性之株作為 C S 1 - 5 _ ] 隨後在200//g/mL之G418存在下培養。 (3 )測定曱基-α - D -葡萄糖吡喃苷（α - M G ) 攝取制活性 C S 1 - 5 - 1 1 D細胞株以每孔3 X 1 0 4個之濃度接種於微量培養盤，經培養2日後供攝取實驗之用。攝取用液（含1 4 0 m Μ氯化納、2 m Μ氣化鉀、1 in Μ氯化的、1 m Μ 鎂、lOmM 2 - [4 -（2 -經乙基）- 1 -略σ井基]乙石黃酸三（經曱基）胺基曱烧之緩衝液，ρ Η 7 . 4 )中混合添加有射性標識體（Sigma 公司製品）與 C14標識體（Amer Pharmacia Biotech公司製品）之 α -MG混合物，其最度調整為 1 m Μ。試驗化合物溶解於二曱亞砜後，用蒸適當稀釋後添加入於含有1 m Μ a - M G之攝取用緩衝液為測定用緩衝液。對照組為不含試驗化合物之測定用液，而基礎攝取測定用則以1 4 0 in Μ氯化膽鹼取代氯化製基礎攝取測定用緩衝液。將上述培養之C S 1之培養 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 與已，以 :t i ο η G4 1 8 性細之攝丨1 D，之抑 96孔緩衝氯化、5 m Μ 非放 •sham 終濃餾水，即緩衝鈉調基去 97 200540166

除，每孔加入1 8 0 " L前處理用緩衝液（不含 α - M G之基礎攝取測定用緩衝液），於3 7 °C靜置1 0分鐘。此操作再重複 1次後，去除前處理用緩衝液，每孔各加入 7 5 // L測定用緩衝液或基礎攝取用緩衝液，於3 7 °C靜置。1小時後去除測定用緩衝液，每孔以1 8 0 // L清洗用緩衝液（含1 0 m Μ非放射性標識體a - M G之基礎攝取測定用緩衝液）洗淨2次。隨後每孔加入7 5 // L之0 . 2 m ο 1 / L氫氧化鈉以溶解細胞，移動此細胞溶液於P i c〇-P 1 a t e ( P a c k a r d公司製品）。加入 150// L 之 Microscint-40 (Packard 公司製品）並混合後，以微量閃爍計數器 T 〇 p C 〇 u n t (Microscinti 1 lation counter，Packard 公司製品）測定放射活性。以對照組之攝取量減去基本攝取量之值為1 0 0 %，計算試驗化合物各濃度之曱基-a - D -葡萄糖吡喃苷攝取量。以對元標繪 (1 〇 g i t ρ 1 〇 t)計算試驗化合物抑制5 0 %甲基- α - D -葡萄糖吡喃苷之攝取的濃度（I C 5 〇值）。結果如表4所示。

[表4 ] 試驗化合物 I C 5 〇值（// Μ ) 實施例 1 1 . 5 (試驗例2 ) 人體S G L Τ 2活性抑制作用確認試驗 (1)選殖人體SGLT1及表現載體之基因重組將人體腎臟來源之全 R N A ( 0 r i g e n e公司製品）以寡去氧胸腺核苷為引子進行反轉錄，製成PCR放大用cDNA基因庫。以此cDNA基因庫為模板，用PCR法放大R.G. Wells 98 312XP/發明說明書(補件)/94_07/94106583 200540166 等報告之人體 SGLT2(ACCESSI0N : M95549 ' M95299)之第 2 至第 2039 之驗基序列（base sequence)，並插入於 pcDNA3. 1( — )(Invitr〇gen公司製品）之多選殖位點。此所插入之D N A鹼基序列與已報告之鹼基序列為完全相同。 (2 )確立人體S G L T 2安定表現株

人體SGLT2表現載體以Sea I消化成直鏈狀DNA後，以月旨轉染法(1ipofection) (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN)導入至 CH0_ K1 細胞中。使用 G418 1 ni g / m L ( L I F E T E C Ν 0 L 0 G I E S公司製品）獲得新徽素而ί性細胞株，並用後述方法測定曱基-a - D -葡萄糖吡喃苷之攝取活性。選取顯示最大攝取活性之株作為 C S 2 _ 5 Ε，隨後在200#g/mL之G418存在下培養。 (3 )測定曱基- a - D -葡萄糖吡喃苷（α - M G )攝取之抑制活性 C S 2 - 5 Ε細胞株以每孔3 X 1 〇 4個之濃度接種於9 6孔微量培養盤，經培養2日後供攝取實驗之用。攝取用緩衝液（含 140mM氯化納、2mM氣化鉀、lmM氯化躬、lmM氯化錢、lOmM 2-[4-（2-經乙基）-1-〇辰°并基]乙石黃酸、5111肘三（經曱基）胺基甲烷之緩衝液，p Η 7 · 4 )中混合添加有非放射性標識體（Sigma 公司製品）與 C14 標識體（Amersham Pharmacia B i o t e c h公司製品）之 α - M G混合物，其最終濃度調整為 1 m Μ。試驗化合物溶解於二曱亞砜後，用蒸餾水適當稀釋後添加入於含有1 m Μ a - M G之攝取用緩衝液，即為測定用緩衝液。對照組為不含試驗化合物之測定用緩衝液，而基礎 99 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94106583

200540166 攝取測定用則以1 4 0 m Μ氣化膽鹼取代氣化鈉調製基測定用緩衝液。將上述培養之細胞之培養基去除，入1 8 0 L前處理用緩衝液（不含a - M G之基礎攝取緩衝液），於3 7 °C靜置1 0分鐘。此操作再重複1古除前處理用緩衝液，每孔各加入7 5 // L測定用緩掏礎攝取用緩衝液，於3 71靜置。1小時後去除測定液，每孔以1 8 Ο μ L之清洗用緩衝液（含1 0 m Μ非放射體 α - M G之基礎攝取測定用緩衝液）洗淨2次。隨加入7 5 // L之 0 . 2 m ο 1 / L氫氧化納以溶解細胞，移胞溶液於 Pico - Plate(Packard 公司製品）。加入之 Microscint - 40 (Packard公司製品）並混合後，閃ί樂計數器T 〇 p C 〇 u n t ( P a c k a r d公司製品）測定放身以對照組之攝取量減去基本攝取量之值為1 0 0 %，計化合物各濃度之曱基-a - D -葡萄糖吡喃苷攝取· 元標繪計算試驗化合物抑制 5 0 %曱基-a - D -葡喃苷之攝取的濃度（I C 5。值）。結果如表5所示。 [表5 ] 試驗化合物 IC5。值（nM) 實施例 2 57 實施例 9 1.4 (產業上之可利用性）本發明之上述一般式（I )表示之縮合雜環衍生物理學上容許之鹽及該等之前驅藥，係表現抑制人ί 活性作用，能夠抑制小腸中之葡萄糖吸收或能夠抑 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94106583 礎攝取每孔加測定用後，去液或基用緩衝性標識後每孔動此細 1 5 0 // L 以微量活性。算試驗 [。以對萄糖°比、其藥 I SGLT 制腎臟 100 200540166 再吸收葡萄糖，進而抑制血糖值之上升或使血糖因此，依據本發明，可提供優良之糖尿病、飯後葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症等因引起之疾病之預防或治療劑。值減低。南血糖、高血糖症

312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 101

Claims

200540166 十、申請專利範圍： 1 . 一種縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥，其特徵為以下述一般式（I )表示：

R3

R1〜R4各自獨立為氫原子、羥基、胺基、鹵素原子、C!-6 烷基、C!-6烷氧基、氰基、羧基、C2-7烷氧羰基、胺曱醯基、, 单或二（Cl-6烧）胺基、lil化（Cl-6烧）基、經（Cl-6烧）基、氰 (C丨-6烷）基、羧（C Η烷）基、C2-7烷氧羰（C丨-6烷）基、胺曱 S篮（Cl-6烧）基、胺（Cl-6烧）基、皁或二（Cl-6烧）胺（Cl-6烧）基、鹵化（Cl - 6烧氧）基、經（Cl - 6烧氧）基、叛（Cl - 6烧氧）基、 C2-7烷氧羰（Ci-6烷氧）基、胺甲醯（1-6烷氧）基、胺（0-6烷氧）基、單或二（Ch6烷）胺（Ci-6烷氧）基、C3-7環烷基、C3d 環烧氧化（C3-7cycloalkyloxy)基、C3-7環烧（Ci-6烧）基或 C 3 - 7環烷（C ! - 6烷氧）基； R5及R6各自獨立為氫原子、羥基、鹵素原子、Cm烷基、 C2-6 稀基、C2-6 快（alkynyl)基、Ci-e 烧氧基、C2-6 稀氧 (C 2 - 6 a 1 k e n y 1 ο X y )基、C 1 - 6坑硫基、C 2 - 6稀硫基、鹵化（C卜6 烧）基、li化（Cl-6烧氧）基、il化（Cl-6烧硫）基、經（Cl-6烧）基、羥（C 2 - 6烯）基、羥（C ! - 6烷氧）基、羥（C ! - 6烷硫）基、羧基、羧（C!-6烷）基、羧（C24烯）基、羧（C!-6烷氧）基、羧（Cn 102 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83

200540166 烷硫）基、C 2 _ 7烷氧羰基、C 2 - 7烷氧羰（C ! - 6烷）基、C 羰（C2-6烯）基、C2-7烷氧羰（C!-6烷氧）基、C2-7烷氧烧硫）基、C丨-6 'ϊκ, 亞石黃醯基、C丨-6 烧基、- U- V- W-N(R7)_Z或可具有1〜3個選擇自代基群組 α 之任意基作為取代基之下述取代J (X X ν i i i ): (i)C6-i〇芳基、（ii)Ce-i。芳基- 〇 - 、（iii)C6-i。芳基 (iV)C6-10 芳（Cl-6 烧）基、（V) C6-1Q 芳（Cl-6 烧氧）基、（1 芳（C】-6烷硫）基、（v i i )雜芳基、（v i i i )雜芳基-0 -雜芳基-3*~、（乂）雜芳（(]丨-6坑）基、（乂1)雜芳（(]1-6 基、（xii)雜芳（Ci-6烧硫）基、（xiii)C3-7環院基、（X 環烧基-0 -、（xv)C3-7 環炫基- S_ 、（xvi)C3-7 環烷）基、（xvii)C3-7 環烷（C!-6 烷氧）基、（xviii)C3-7 環烧硫）基、（xix)雜環烧基、（XX)雜環烧基-0-、（環烧基-S- 、（xxii)雜環烧（Ci-6烧）基、（xxiii) (匸1-6烧氧）基、（乂乂^)雜環烧（0丨-6烧硫）基、（乂乂乂）環狀胺基、（xxvi)芳香族環狀胺（Ci-6烧）基、（xxvi 族環狀胺（C ! · 6烷氧）基或（X X v i i i )芳香族環狀胺（C ! 基； U為- 0 - 、- S -或單鍵（但U為- 0 -或- S -之 V及W不同時為單鍵）； V為可具有羥基之Cm伸烷基、C2-6伸烯基或單鎖 W 為- CO- 、 _S〇2 - 、- C(=NH) -或單鍵； Z為氫原子、C2-7烧氧截基、C6-1D芳（C2-7烧氧魏） 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 2 - 7烧氧 'ffK ( C 1 - 6 石黃醯下述取 |L ( i )〜 -S -、 ^ i ) C 6 -1 〇、（i X ) 烧氧） ί V ) 〇3 - 7 烧（C丨-6 烧(C丨-6 X X i )雜雜環烷芳香族 i )芳香 -6烧硫）情況，基、曱 103 200540166 醯基、-RA、_ C〇RB、- S〇2RB、_ C0N(Rc)RD、_ CSN(Rc)RD、— S〇2NHRJ 或-C ( = N R E) N ( R F) RG ; R7、RA、RC及RD各自獨立為氫原子、可具有1〜5個選擇自下述取代基群組/3之任意基之C! - 6烷基或可具有1〜 3 個選擇自下述取代基群組 α 之任意基之下述取代基 (xxix)〜（xxxii):

(XXix)Ce-io 芳基、（XXX)雜芳基、（XXXi)C3-7 環烧基或 (X X X i i )雜環：ί完基；或，Ζ與R7鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有1〜3 個選擇自下述取代基群組 α 之任意基之脂環式胺基；或 Re與RD鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有1〜3個選擇自下述取代基群組α之任意基之脂環式胺基； RΒ為 C 2 - 7烷氧羰基、C ! - 6烷磺醯基胺基、C 6 -!。芳磺醯基胺基、可具有1〜5個選擇自下述取代基群組0 之任意基之烷基或可具有1〜3個選擇自下述取代基群組 α 之任意基之下述取代基（xxxiii)〜（xxxvi): (xxxiii)Ce-i。芳基、（xxxiv)雜芳基、，（xxxv)C3-7 環烧基或 (X X X v i )雜環烧基； RE、1^及 RG各自獨立為氫原子、氰基、胺甲醯基、C2-7 S篮基、C 2 - 7烧氧魏基、C 6 - 1 0芳（C 2 - 7烧氧幾）基、石肖基、C 1 - 6 烧續醯基、胺石黃醯基、曱脒基（carbamimidoyl)或可具有1 〜5個選擇自下述取代基群組^之任意基之C ! _ 6烷基；或 RE與RF鍵結形成伸乙基；或 RF與 Re鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有選擇自 104 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166 下述取代基群組 α 之任意基之脂環式胺基； Q 為- Cl-6伸烧基-、- C2-6伸稀基- 、- C2-6伸快基-、_〇1-13伸烧基-〇-、-〇丨-6伸炫1基-8-、-〇-〇1-6 伸烷基-、- S- Ci-6伸烷基-、-C^伸烷基- O- Cm伸基-、-CON(R8) - 、 - N(R8)CO- 、 - Ch 伸烷基-CON(R8) -或-CON(R8) - Ch 伸烷基-;

R8為氫原子或Ci-6烷基；環A為C6-10芳基或雜芳基；環

)^>, X>, X> ^

R9為氫原子、Cl-6烷基、羥（C丨-6烷）基、C3-7環烷基或C3-7 環烧（C1-6烧）基； G為以式或

(G-2) 0H 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 105 200540166 表示之基 E 1為氫原子、氟原子或羥基； E2為氫原子、氟原子、曱基或羥甲基； [取代基群組 α ]

鹵素原子、經基、胺基、C I - 6统基、C 1 - 6烧氧基、函化（C 1 - 6 烷）基、i化（C I - 6烷氧）基、羥（C 1 - 6烷）基、C 2 - 7烷氧羰（C卜6 烧）基、經（Cl - 6烧氧）基、胺（Cl - 6烧）基、胺（C丨-6烧氧）基、單或二（C ! - 6烷）胺基、單或二[羥（C ! - 6烷）]胺基、C ! - 6烷磺酿基、C 1 - 6烧續酿基胺基、C 1 - 6烧橫酿基胺（C 1 - 6烧）基、竣基、C 2 - 7烷氧羰基、胺磺醯基及-C 0 N ( R 11) R 1 ; [取代基群組/3 ] 鹵素原子、羥基、胺基、C ! - 6烷氧基、C ! - 6烷硫基、函化（C ! - 6 烷氧）基、ii化（C ! - 6烷硫）基、羥（C ! - 6烷氧）基、羥（C I - 6烷硫）基、胺（C 1 - 6烷氧）基、胺（C丨-6烷硫）基、單或二（C丨-6烷）胺基、單或二[羥（C ! - 6烷）]胺基、脲基、磺醯胺基、單或二（Cl-6烧）腺基、单或二[經（Cl-6烧）]腺基、单或二（Cl-6 少完）績胺基、单或二[經（C 1 - 6坑）]續酿胺基、C 2 - 7 基胺基、胺（C 2 - 7酿基胺）基、C 1 - 6烧續8篮基、C 1 - 6统確酿基胺基、胺曱醯（C i - 6烷磺醯基胺）基、羧基、C 2 - 7烷氧羰基、-C 0 N ( R 11) R1及具有1〜3個選擇自下述取代基群組α 之任意基作為環取代基之下述取代基（xxxvii)〜（xxxxviii): (xxxvi i )Ce-i〇芳基、（x x x v i i i ) C 6 -1。芳基-、 (XXXiX)C6-lQ 芳（Cl-6 ：)：完氧）基、（XXXX) Cg-1 ◦芳（Cl-6 烧硫）基、（xxxxi)雜芳基、（xxxxii)雜芳基-0 - 、（xxxxiii)C3-7 106 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83

200540166 環坑基、（xxxxiv)C3-7 環：)：完基-0- 、（xxxxv)痒 (xxxxvi)雜環：)：完基 _〇-、（xxxxvii)脂環 (X X X X v i i i )芳香族環狀胺基； R11與R1各自獨立為氫原子或可具有1〜3個i! 取代基群組 7 之任意基之C1 - 6烷基；或兩者鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有擇自下述取代基群組 5 中之任意基之脂環式胺 [取代基群組 7 ] 鹵素原子、羥基、胺基、C卜6烷氧基、i化（C 1 - 6 羥（C i - 6烷氧）基、胺（C ! - 6烷氧）基、單或二（C ! - 6 單或二[羥（C丨-6烷）]胺基、脲基、磺醯胺基、写烷）脲基、單或二[羥（C ! - 6烷）]脲基、單或二（C ! 胺基、單或二[經（C 1 - 6纟完）]確酿胺基、C 2 - 7酿基胺 S蓝基胺）基、Cl-6烧續酿基、C 1 · 6烧橫酿基胺基、月矣烷磺醯基胺）基、羧基、C 2 - 7烷氧羰基、胺磺醯基 [取代基群組 5 ] 鹵素原子、經基、胺基、Cl-6烧基、Cl-6：)：完氧基、烷）基、鹵化（Ci-6烷氧）基、羥（（^-6烷）基、C2-7孩少完）基、經（Cl-6烧氧）基、胺（Cl-6烧）基、胺（Cl-6 單或二（Cl-6烧）胺基、单或二[經（Cl-6烧）]胺基 Sli基、C 1 - 6烧續酿基胺基、C 1 - 6烧續自篮基胺（C 1 - 6 基、C 2 - 7烷氧羰基、胺磺醯基及-C 0 N ( W ) Rκ ; RJ與 RK各自獨立為氫原子或可具有 1〜3偃 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 隹環烷基、式胺基或 I擇自下述 1〜3個選基；烷氧）基、烷）胺基、 L 或二（C 1 _ 6 -6烧）績酿基、胺（C 2 - 7 f曱醯（C 1 - 6 、•-C0N(RJ) 鹵化（Ci-6 :氧羰（Ch 烷氧）基、、C 1 - 6烧石黃烧）基、叛丨選擇自羥 107

200540166 基、胺基、單或二（C i - 6烷）胺基、C 2 - 7烷氧羰基及胺中之任意基之C丨-6烷基；或兩者鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有1〜擇自羥基、胺基、單或二（C ! - 6烷）胺基、C】-6烷基、烷）基、C 2 - 7烷氧羰基、C 2 - 7烷氧羰（C ! - 6烷）基及胺中之任意基之脂環式胺基。 2 .如申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，Q為亞甲基基、_ 0CH2 - λ - C Η 2 0 - 、- SCH2 -或—CH2S-。 3. 如申請專利範圍第2項之縮合雜環衍生物或其上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，Q為伸乙基。 4. 如申請專利範圍第2項之縮合雜環衍生物或其上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，Q為亞曱基。 5. 如申請專利範圍第1〜4項中任一項之縮合雜物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，曱醯基 3個選羥（C丨-6 曱醯基藥理學、伸乙藥理學藥理學環衍生環

為 X) 環衍生環 6 ·如申請專利範圍第1〜4項中任一項之縮合雜物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，

312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 108 200540166 為

7 .如申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，R5及R6各自獨立為氫

原子、羥基、鹵素原子、C ! - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、 Ci-6 烧氧基、C2-6 烤氧（C2-6alkenyloxy)基、Ci-6 烧硫基、 C 2 - 6稀硫基、鹵化（C 1 - 6烧）基、鹵化（C 1 - 6 ：)：完氧）基、鹵化（C 1 - 6 烷硫）基、羥（C 1 - 6烷）基、羥（C 2 - 6烯）基、羥（C丨-6烷氧）基或羥（C I - 6烷硫）基。 8.如申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，環A為苯環或吼啶環。 9 .如申請專利範圍第5項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，環A為苯環或吼啶環。 1 0 .如申請專利範圍第6項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，環A為苯環或。比啶環。 Π .如申請專利範圍第7項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，環A為苯環或吼啶環。 1 2.如申請專利範圍第1至4、7、8及1 1項中任一項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥，

200540166 表示之基。 1 3 .如申請專利範圍第5項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，G為以

表示之基。

1 4.如申請專利範圍第6項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，G為以

表示之基。 1 5 .如申請專利範圍第9項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，G為以

表示之基。 1 6.如申請專利範圍第1 0項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥，其中，G為以

312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 110 200540166 表示之基。 1 7 . —種醫藥組成物，其特徵為含有申請專利範圍第1 項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥作為有效成分。 1 8 . —種人體SGLT活性抑制劑，其特徵為含有申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥作為有效成分。

1 9 .如申請專利範圍第1 8項之人體S G L T活性抑制劑’ 其中，SGLT 為 SGLT1 及 / 或 SGLT2。 2 0 .如申請專利範圍第1 8項之人體S G L T活性抑制劑，其為飯後高血糖抑制劑。 2 1 .如申請專利範圍第1 8項之人體S G L T活性抑制劑，其為因高血糖症所引起疾病之預防或治療劑。 2 2 .如申請專利範圍第2 1項之人體S G L T活性抑制劑，其中，因高血糖症所引起之疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖而才性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高騰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血壓、營血性心竭、浮腫、高尿酸血症及痛風所構成群組中之疾病。 2 3 .如申請專利範圍第1 8項之人體S G L T活性抑制劑，其為阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止劑。 2 4 .如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其中，劑型為緩釋性製劑。 2 5.如申請專利範圍第1 8項之人體SGLT活性抑制劑， 111 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583

200540166 其中，劑型為緩釋性製劑。 2 6 . —種飯後高血糖抑制方法，其特徵為由投予有效之申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上許之鹽或該等之前驅藥所構成。 2 7. —種因高血糖症所引起疾病之預防或治療方法，特徵為由投予有效量之申請專利範圍第1項之縮合雜環生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥所構成。 2 8 .如申請專利範圍第2 7項之預防或治療方法，其中因高血糖症所引起之疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖耐性常、糖尿病性併發症、肥胖症、高騰島素血症、高脂血症高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動粥樣硬化症、高血壓、營血性心竭、浮腫、高尿酸血症痛風所構成群組中之疾病。 2 9 . —種阻止葡萄糠耐性異常者轉移為糖尿病之轉移止方法，其特徵為由投予有效量之申請專利範圍第1項縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥構成。 3 0 . —種申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其理學上容許之鹽或該等之前驅藥之用途，其特徵為用於造飯後高血糖抑制用醫藥組成物。 3 1 . —種申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其理學上容許之鹽或該等之前驅藥之用途，其特徵為用於造因高血糖症所引起疾病之預防或治療用醫藥組成物。 3 2.如申請專利範圍第3 1項之用途，其中，因高血糖 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 量容其衍異、脈及阻之所藥製藥製症 112 200540166 所引起之疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高膜島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血壓、臀血性心竭、浮腫、高尿酸血症及痛風所構成群組中之疾病。

3 3 . —種申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽或該等之前驅藥之用途，其特徵為用以製造阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止用醫藥組成物。 3 4.如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其中，與選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、S G L T 2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶 I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣填酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -罐酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇（D - c h i r 〇 i η 〇 s i t ο 1 )、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素（a m y 1 i η )、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物(advanced glycation endproducts)生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、銅離子通道抬抗劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、N - 乙醯化 - a - 連結酸性二肽酶 113 3】2XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166

(TK-acetylated-a - linked-acid dipeptidase)抑制劑、膜島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼衍生物、尿核苷、5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲、E G B - 7 6 1、必莫克默（bimoclomol)、舒得塞（sulodexide)、 Y- 128、止濕劑、瀉劑、經曱基戊二酿輔酶A還原酶抑制劑、纖維酸衍生物、yS 3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酶抑劑、丙丁酚（p r 〇 b u c ο 1 )、甲狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加入氧酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊稀合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體拮抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中枢性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑所構成群組中之至少1種藥劑組合而成。 3 5 .如申請專利範圍第1 8項之人體S G L Τ活性抑制劑，其中，與選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶IV抑制劑、蛋白質酪胺酸 114 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94106583 200540166

磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽_ 1 促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、酸糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉離子通道拮抗劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、tV -乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼衍生物、尿核苷、5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲、E G Β - 7 6 1、必莫克默、舒得塞、Υ - 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊二醯輔酶Α還原酶抑制劑、纖維酸衍生物、；8 3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、甲狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加入氧酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、終驗酸衍生物、膽汁酸吸附劑、納共輛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體结抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内皮素受體结抗劑、利尿劑、妈離子拮抗劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中枢性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受 115 3】2ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94106583

200540166 體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿S复劑及尿鹼性化劑所構成群組中之至少1種藥劑組 3 6 .如申請專利範圍第2 6項之飯後高血糖抑制中，與選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制藥、胰島素分泌促進劑、S G L T 2活性抑制劑、胰島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激® 三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪酶1 B抑劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-e 抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝St合成酵素激酶劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物樣胜肽_ 1 促效劑、香樹素、香樹素類似物、香劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成蛋白質激酶C抑制劑、7 -胺基丁酸受體拮抗劑通道拮抗劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂質過制劑、少-乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑劑、生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼衍核苷、5 -羥基-1-曱基乙内醯脲、EGB - 761、必舒得塞、Y - 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥甲基戊二醯原酶抑制劑、纖維酸衍生物、万3 -腎上腺素受體醯基輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加入氧酶抑制 312χρ/發明說明書(補件)/94-07/94106583 排泄促進合而成。方法，其劑、雙胍島素或騰 i刺激劑、胺酸磷酸 -磷酸酶制劑、肝 -3抑制、升糖素樹素促效抑制劑、、鈉離子氧化酶抑騰島素樣生長因子生物、尿莫克默、輔酶A還促效劑、、曱狀腺微粒體三劑、肉驗 116 200540166

棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、於驗酸衍生物、膽汁酸吸附劑、納共輛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體拮抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中極性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑所構成群組中之至少1種藥劑組合投予。 3 7 .如申請專利範圍第2 7項之因高血糖症所引起疾病之預防或治療方法，其中，與選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶 1 Β抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉離子通道拮抗劑、轉錄因子NF - /c Β抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、水-乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、】】7 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/941065 83

200540166 血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神子、肉驗衍生物、尿核苷、5 -經基-1 -甲基乙 E G B - 7 6 1、必莫克默、舒得塞、Y - 1 2 8、止篇劑羥曱基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑、纖維酸衍生腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶 A :膽固醇醯基制劑、丙丁酚、曱狀腺受體促效劑、膽固醇吸收脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制加入氧酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸衍汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉移酶中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體括抗素轉移酶抑制劑、内皮素受體拮抗劑、利尿劑、抗劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑等所構之至少1種藥劑組合投予。 3 8 .如申請專利範圍第2 8項之阻止葡萄糖耐性移為糖尿病之轉移阻止方法，其中，與選擇自胰性增強劑、糖吸收抑制劑、雙脈藥、胰島素分泌 SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升拮抗劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 Β抑制劑、化酶抑制劑、葡萄糖-6 -填酸酶抑制劑、果糖二 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94106583 經生長因内醯脲、、瀉劑、物、β 3 -轉移酶抑抑制劑、劑、脂肪鯊烯合成生物、膽固醇酯轉抑制劑、，劑、内皮鈣離子拮中樞性降、尿酸生成群組中異常者轉島素敏感促進劑、糖素受體劑、二肽肝醣磷酸磷酸酶抑 118 200540166

制劑、丙酮酸去氫酶抑fij劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝51合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽_ 1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉離子通道拮抗劑、轉錄因子 N F - /c B 抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、水-乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、膜島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼衍生物、尿核苷、5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲、E G Β - 7 6 1、必莫克默、舒得塞、Υ _ 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥甲基戊二醯輔酶Α還原酶抑制劑、纖維酸衍生物、 3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、曱狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加入氧酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、於驗酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體拮抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内皮素受體括抗劑、利尿劑、妈離子拮抗劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑所構成群組中之 119 312XP/發明說明書(補件)/9‘07/94106583 200540166 至少1種藥劑組合投予。 , 39· —種包含下述（A)及（B)之藥物的用途，係飯後高血糖抑制用醫藥組成物， (A )為申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或上容許之鹽或該等之前驅藥，及 (B )為選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制藥、胰島素分泌促進劑、SGLT 2活性抑制劑、胰 φ 島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激_ 三肽酶I I抑制劑、二肽酶IV抑制劑、蛋白質酪酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 抑制劑、果糠二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物樣胜肽-1 促效劑、香樹素、香樹素類似物、香劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成、蛋白質激酶C抑制劑、τ -胺基丁酸受體拮抗劑通道拮抗劑、轉錄因子NF - /c B抑制劑、脂質過制劑、々-乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉驗衍核苷、5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲、EGB- 761、必 # 舒得塞、Υ - 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊二醯原酶抑制劑、纖維酸衍生物、/3 3 -腎上腺素受體醯基輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-07/94〗065S3 用於製造其藥理學劑、雙胍島素或胰【刺激劑、胺酸磷酸 -磷酸酶制劑、肝 -3抑制、升糖素樹素促效抑制劑、、納離子氧化酶抑騰島素樣生長因子生物、尿莫克默、輔酶A還促效劑、、甲狀腺 120

200540166 受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加入氧酶抑制劑、棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重白受體增強劑、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑# 血管升壓素I I受體拮抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内受體拮抗劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管擴張性降劑、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、α 2 -腎上腺體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄劑及尿鹼性化劑所構成群組中之至少1種藥劑。 40. —種包含下述（Α)及（Β)之藥物的用途，係用於因高血糖症所引起疾病之預防或治療用醫藥組成物， (A )為申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥上容許之鹽或該等之前驅藥，及 (B )為選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、藥、胰島素分泌促進劑、S G L T 2活性抑制劑、胰島素島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激三肽酶I I抑制劑、二肽酶IV抑制劑、蛋白質酪胺酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖_ 6 -磷抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶- 3 劑、升糠素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升樣胜肽-1 促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 S3 體三肉驗脂蛋軛膽慾抑 j劑、皮素血壓素受促進製造理學雙胍或胰 :劑、磷酸酸酶、肝抑制糖素促效 121 200540166 劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制 . 蛋白質激酶C抑制劑、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂質過氧化制劑、水-乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼衍生物核苷、5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲、EGB - 761、必莫力 φ 舒得塞、Υ - 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊二醯輔酶原酶抑制劑、纖維酸衍生物、/3 3 -腎上腺素受體促访醯基輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁 S分、甲受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加入氧酶抑制劑、棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重白受體增強劑、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食 ^制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑带血管升壓素I I受體拮抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内受體拮抗劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管擴張性降劑、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、α 2 -腎上腺體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄劑及尿驗性化劑等所構成群組中之至少1種藥劑。 _ 4 1 . 一種包含下述（A )及（Β )之藥物的用途，係用以阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止用醫成物， 312XP/發明說明書(補件)/94-07/941065 83 劑、離子酶抑素樣因子、尿 •默、 A還 .劑、狀腺體三肉驗脂蛋軛膽慾抑劑、皮素血壓素受促進製造藥組 122

200540166 (A )為申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生上容許之鹽或該等之前驅藥，及 (B )為選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收藥、胰島素分泌促進劑、S G L T 2活性抑制劑島素類似物、升糖素受體拮抗劑、胰島素受覺三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄冰抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類樣胜肽-1 促效劑、香樹素、香樹素類似物劑、酿糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物蛋白質激酶C抑制劑、7 -胺基丁酸受體拮通道括抗劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂制劑、yV -乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制生長因子_ I、血小板來源生長因子、血小板類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉核苷、5 -羥基- 1 -曱基乙内醯脲、E G Β - 7 6 舒得塞、Υ - 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊原酶抑制劑、纖維酸衍生物、/3 3 -腎上腺素醯基輔酶 A ··膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加入氧酶棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑 312XP/發明說明書(補件)/94-07/94106583 物或其藥理學抑制劑、雙胍、胰島素或胰 I激酶刺激劑、質酪胺酸磷酸奮-6 _磷酸酶酶抑制劑、肝激酶-3抑制似物、升糖素、香樹素促效生成抑制劑、抗劑、納離子質過氧化酶抑劑、騰島素樣來源生長因子鹼衍生物、尿 1、必莫克默、二酿輔酶A還受體促效劑、丁酚、曱狀腺劑、微粒體三抑制劑、肉驗、低比重脂蛋 123 200540166 白受體增強劑、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽 . 汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉移酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體拮抗劑、内皮素轉移酶抑制劑、内皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進 φ 劑及尿鹼性化劑所構成群組中之至少1種藥劑。

124 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-07/94] 06583