CN103524468B - 制备吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备通式I化合物的方法，其中基团R1及R3如权利要求1中所定义。此外本发明涉及在这些方法中所获得的中间体。

Description

制备吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的方法
本申请是申请日为2006年5月10日、申请号为200680016317.8的中国发明申请“制备吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的方法”的分案申请。
本发明涉及一种用于制备式I的经吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物的方法，
其中取代基R1及R3如下文中所定义。此外本发明涉及用于制备经吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物的方法的中间体及起始物质的制备方法。另外本发明涉及这些中间体及起始物质。
发明背景
在国际专利申请WO2005/092877中描述如下的通式的经吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中基团R1至R6及R7a、R7b、R7c于本文中定义。这些化合物对于钠离子依 赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其SGLT2)具有有价值的抑制效应。
发明目的
本发明的目标在于找到用于制备式I的经吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物的新颖方法；尤其使用的方法可以高产率、高对映异构或非对映体纯度获得产物，且其允许在低技术支出及高空间/时间产率下以工业规模制造该产物。
本发明的另一目标在于提供上述制造方法中起始物质的制备方法。
本发明的进一步目标涉及根据本发明方法中的新颖中间体及起始物质。
对于本领域的普通技术人员，直接从以上及以下描述本发明的其它目标将显而易见。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种制备通式I化合物的方法，
其中
R1表示环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
R3表示氢；
其特征在于在通式II化合物中将不为氢的保护基团R2裂解，具体地水解，
其中R1如上文所定义且
R2彼此独立地表示氢、(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-3-烷基)羰基、芳基-C1-3-烷基、烯丙基、RaRbRcSi、CRaRbORc，其中两相邻基团R2可相互连接以形成桥联基团SiRaRb、CRaRb或CRaORb-CRaORb；条件为至少一个取代基R2不为氢。
Ra、Rb、Rc彼此独立地表示C1-4-烷基、芳基或芳基-C1-3-烷基，同时该烷基可被卤素单取代或多取代；
L1是彼此独立地选自氟、氯、溴、C1-3-烷基、C1-4-烷氧基及硝基；
同时以上基团的定义中提及的芳基指苯基或萘基，优选地为苯基，其可被L1单取代或多取代。
在第二方面，本发明涉及一种制备通式II化合物的方法，
其中
R1表示环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
R2彼此独立地表示氢、(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-3-烷基)羰基、芳基-C1-3-烷基、烯丙基、RaRbRcSi、CRaRbORc，其中两相邻基团R2可相互连接以形成桥联基团SiRaRb、CRaRb或CRaORb-CRaORb；
Ra、Rb、Rc彼此独立地表示C1-4-烷基、芳基或芳基-C1-3-烷基，同时这些烷基可被卤素单取代或多取代；
L1是彼此独立地选自氟、氯、溴、C1-3-烷基、C1-4-烷氧基及硝基；
同时以上基团的定义中提及的芳基指苯基或萘基，优选地为苯基，其可被L1单取代或多取代；
其特征在于使通式III化合物与还原剂反应，
其中R1及每个R2如上文所定义且
R’表示氢、C1-6-烷基、(C1-4-烷基)羰基、(C1-4-烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-3-烷基)羰基；
同时术语“芳基”如上文所定义。
在第三方面，本发明涉及一种制备通式III化合物的方法，
其中
R1表示环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
R2彼此独立地表示氢、(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-3-烷基)羰基、芳基-C1-3-烷基、烯丙基、RaRbRcSi、CRaRbORc，其中两相邻基团R2可相互连接以形成桥联基团SiRaRb、CRaRb或CRaORb-CRaORb；且
Ra、Rb、Rc彼此独立地表示C1-4-烷基、芳基或芳基-C1-3-烷基，同时这些烷基可被卤素单取代或多取代；
L1是彼此独立地选自氟、氯、溴、C1-3-烷基、C1-4-烷氧基及硝基；
R’表示氢、C1-6-烷基、(C1-4-烷基)羰基、(C1-4-烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-3-烷基)羰基；
同时以上基团的定义中提及的芳基指苯基或萘基，优选地为苯基，其可被L1单取代或多取代；
其特征在于将式VI的有机金属化合物
其中R1如上文所定义，且M表示Li或MgHal，其中Hal表示Cl、Br或I；
或其通过金属转移作用而获得的衍生物；
(其中式VI化合物可通过下法获得：卤素-金属交换或通过将金属插入通式V的卤素-苄基苯化合物的碳-卤素键中
其中R1如上文所定义，且X表示Br或I；
且任选继以金属转移作用)予以加成至通式IV的葡萄糖酸内酯内，
其中R2如上文所定义，
随后将所得加合物与水或醇R’-OH(其中R’表示C1-6-烷基)于酸存在下反应，且任选将与水(其中R’表示氢)反应所得的产物在随后与酰化剂的反应中转化为式III的产物，其中R’表示(C1-4-烷基)羰基、(C1-4-烷基)氧基羰基、芳基羰基或芳基-(C1-3-烷基)羰基，其中术语“芳基”如上文中所定义。
在第四方面，本发明涉及一种制备通式XXXIII化合物的方法，
其中R1、R2如上文及下文中所定义；
其特征在于将式XXX的被保护D-葡萄烯糖(D-glucal)
其中R2如上文所定义；
予以金属化以生成式XXXI的金属化D-葡萄烯糖
其中R2如上文中所定义，且M表示锂或镁部分；
任选将其金属转移以生成式XXXI的金属化D-葡萄烯糖，其中M表示镁、锌、铟、硼、锡、硅或铬部分；及
将式XXXI的经金属化或经金属转移的D-葡萄烯糖与式V的苷元(aglycon)在过渡金属催化剂存在下反应
其中R1如上文所定义，且X表示离去基团；
生成式XXXII的葡萄烯糖衍生物
其中R1及R2如上文中所定义；及
通过加成水至葡萄烯糖部分的双键，特别是通过该双键的硼氢化作用及随后的碳-硼键裂解，或通过该双键的环氧化作用或二羟基化作用及随后所得异头碳-氧键的还原，将式XXXII的葡萄烯糖衍生物转化为式XXXIII的产物。
在第五方面，本发明涉及一种制备通式XXXIII化合物的方法，
其中R1、R2如上文及下文中所定义；
其特征在于将式XXX的被保护D-葡萄烯糖
其中R2如上文所定义；
予以环氧化以生成相应的式XXXIV的氧化葡萄烯糖(glucaloxide)
其中R2如上文所定义；及
将式XXXIV的氧化葡萄烯糖与式VI的金属化苷元反应
其中R1如上文中所定义，且M表示锂、镁、锌、铟、铝或硼部分；
以生成式XXXIII的产物。
在第六方面，本发明涉及一种制备通式II化合物的方法，
其中R1、R2如上文及下文中所定义；
其特征在于使式XXXV的葡萄糖衍生物
其中R2如上文所定义且
Hal表示F、Cl、Br、C1-3-烷基羰氧基、C1-3-烷氧基羰氧基或C1-3-烷氧基；
与式VI的金属化苷元反应
其中R1如上文中所定义，且M表示锂、镁、锌、铟或硼部分；
以生成式II的产物。
在第七方面，本发明涉及一种制备通式V化合物的方法，
其中
R1表示环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
X表示溴原子或碘原子；
其特征在于使式XII的苯甲酰氯衍生物
其中X如上文所定义；或其衍生物例如苯甲酰酐、酯、或苄腈；
在催化剂存在下与式XXVII的卤苯反应
其中Z5表示氟、氯或碘原子；
获得式XXVI的中间体化合物
其中X及Z5如上文中所定义；且
在碱存在下，优选地在溶剂或溶剂混合物中，使式XXVI的中间体化合物与R1-OH(其中R1如上文中所定义)或其阴离子反应，以生成式VII的二苯甲酮衍生物
其中X及R1如上文中所定义；且
在路易斯酸存在下，优选地在溶剂或溶剂混合物中，将式VII的二苯甲酮衍生物与还原剂反应以提供如上文中所定义的式V化合物。
在第八方面，本发明涉及一种制备通式II化合物的方法，
其中R1及R2如上文中所定义，
其特征在于通过根据本发明的第七方面的方法获得式V的苷元
其中X及R1如上文中所定义，
且将通式V的卤苯-苄基苯化合物通过卤素-金属交换或通过将金属插 入通式V的卤素-苄基苯化合物的碳-卤素键中，及任选随后进行金属转移作用而转化为式VI的有机金属化合物
其中R1如上文中所定义，且M表示Li或MgHal，其中Hal表示Cl、Br或I；
且根据本发明的第三方面的方法使该式VI的有机金属化合物与通式IV的葡萄糖酸内酯反应
其中R2如上文中所定义，以获得式III的中间体，
其中R2、R’及R1如上文中所定义，且
根据本发明的第二方面使该式III的该中间体与还原剂反应，以获得式II化合物。
在第九方面，本发明涉及通式II化合物
其中
R1表示环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
R2彼此独立地表示氢、(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-3-烷基)羰基、芳基-C1-3-烷基、烯丙基、RaRbRcSi、CRaRbORc，其中两相邻基团R2可相互连接以形成桥联基团SiRaRb、CRaRb或CRaORb-CRaORb；条件为至少一个取代基R2不表示氢；
Ra、Rb、Rc彼此独立地表示C1-4-烷基、芳基或芳基-C1-3-烷基，同时这些烷基可被卤素单取代或多取代；
L1是彼此独立地选自氟、氯、溴、C1-3-烷基、C1-4-烷氧基及硝基；
同时以上基团的定义中提及的芳基指苯基或萘基，优选地为苯基，其可被L1单取代或多取代。
在另一方面，本发明涉及通式III化合物
其中
R1表示环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
R2彼此独立地表示氢、(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-3-烷基)羰基、芳基-C1-3-烷基、烯丙基、RaRbRcSi、CRaRbORc，其中两相邻基团R2可相互连接以形成桥联基团SiRaRb、CRaRb或CRaORb-CRaORb；
Ra、Rb、Rc彼此独立地表示C1-4-烷基、芳基或芳基-C1-3-烷基，同时这些烷基或芳基可被卤素单取代或多取代；
L1是彼此独立地选自氟、氯、溴、C1-3-烷基、C1-4-烷氧基及硝基；
R’表示氢、C1-6-烷基、(C1-4-烷基)羰基、(C1-4-烷基)氧基羰基、芳基羰基、 芳基-(C1-3-烷基)羰基；
同时以上基团的定义中提及的芳基指苯基或萘基，优选地为苯基，其可被L1单取代或多取代。
在另一方面，本发明涉及通式VI化合物
其中
R1表示环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
M表示Li或MgHal，其中Hal表示Cl、Br或I。
在另一方面，本发明涉及通式V化合物
其中
R1表示环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
X表示Br或I。
在另一方面，本发明涉及式VII化合物
或式XIX化合物
其中
R1表示环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
X表示Br或I。
在另一方面，本发明涉及式XXVI化合物
其中
X表示Br或I；且
Z表示羟基、氟、氯、溴、碘、C1-4-烷基-磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳基-C1-3-烷基-磺酰基氧基、二-(C1-6-烷基-氧基)-硼基、二-羟基-硼基、KF3B、NaF3B或LiF3B；且
术语“芳基”如上文中所定义。
在另一方面，本发明涉及式XXXII化合物
其中
R1表示环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
R2彼此独立地表示氢、(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、芳基羰 基、芳基-(C1-3-烷基)羰基、芳基-C1-3-烷基、烯丙基、RaRbRcSi、CRaRbORc，其中两相邻基团R2可相互连接以形成桥联基团SiRaRb、CRaRb或CRaORb-CRaORb；
Ra、Rb、Rc彼此独立地表示C1-4-烷基、芳基或芳基-C1-3-烷基，同时这些烷基可被卤素单取代或多取代；
L1是彼此独立地选自氟、氯、溴、C1-3-烷基、C1-4-烷氧基及硝基；
同时以上基团的定义中提取的芳基指苯基或萘基，优选地为苯基，其可被L1单取代或多取代。
发明详述
除非另外说明，否则基团、残基及取代基，尤其R1、R2、R3、R’、Ra、Rb、Rc、L1、M、X及Z，均如上文及下文中所定义。
若残基、取代基或基团在化合物中出现若干次，则其可具有相同或不同的意义。
在根据本发明的方法及化合物中，以下基团及取代基的意义为优选地；
R1优选地表示R-四氢呋喃-3-基或S-四氢呋喃-3-基。
R2优选地表示氢、甲基羰基、乙基羰基或三甲基甲硅烷基。
Ra、Rb、Rc彼此独立地优选地表示甲基、乙基、正丙基或异丙基、叔丁基或苯基；最佳为甲基。
R’优选地表示氢、甲基或乙基。
在下文中详细描述根据本发明的方法。
流程0描述经由去除存在于化合物II中的不为氢的保护基团R2，将化合物II转化为化合物I，其中R1、R2及R3如上文中所定义。
流程0：经由去除保护基团来合成式I的C-糖苷
将使用的任何酰基保护基团R2裂解，例如于0至120℃，优选地10至100℃之间温度下，在例如三氟乙酸、盐酸或硫酸的酸或例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属碱存在下或在例如三甲基碘硅烷的非质子性试剂存在下，在例如水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水、或二烷/水的水性溶剂中水解。
优选将三氟乙酰基团R2裂解，通过使用例如盐酸的酸，任选在例如乙酸的溶剂存在下，于50至120℃之间温度下处理，或通过使用氢氧化钠溶液，任选在如四氢呋喃或甲醇的溶剂存在下，于0至50℃之间温度下处理。
将使用的任何缩醛或缩酮保护基团R2裂解，例如于0至120℃，优选地10至100℃之间温度下，在例如三氟乙酸、盐酸或硫酸的酸存在下或在例如三甲基碘硅烷的非质子性试剂存在下，在例如水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水、或二烷/水的水性溶剂或水性溶剂混合物中水解。
在例如水、水性溶剂混合物或例如甲醇或乙醇的低级醇中，在例如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾或甲醇钠的碱存在下，将例如三甲基甲硅烷基的甲硅烷基R2裂解。
在水性或醇性溶剂中，例如盐酸、三氟乙酸或乙酸的酸亦合适。对于在例如乙醚、四氢呋喃或二氯甲烷的有机溶剂中裂解而言，亦适于使用例如氟化四丁基铵的氟化试剂。
将苄基、甲氧苄基或苄氧羰基R2有利地经氢解作用裂解，例如在例如钯/炭的催化剂存在下在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸的合适溶剂中使用氢，任选在0至100℃之间的温度下，但优选地在20至60℃之间的环境温度下，且在1至7巴(bar)，但优选地为3至5巴的氢压力下添加例如盐酸的酸。然而在苯甲醚作用下，优选地使2,4-二甲氧基苄基在三氟乙酸中裂解。
优选地通过使用例如三氟乙酸或盐酸的酸处理或使用三甲基碘硅烷处理，任选使用例如二氯甲烷、二烷、甲醇或乙醚的溶剂使叔丁基或叔丁氧基羰基R2裂解。
可通过化合物III的异头碳-氧键的还原来合成式II的葡萄糖衍生物(流程1)。
流程1：化合物III的还原
R’及R1如上文中所定义。R2如上文中所定义，且表示例如氢、乙酰基、三甲基乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三烷基甲硅烷基、苄基或被取代的苄基。若两相邻基团R2相互连接以形成桥联基团，则其优选地形成例如亚苄基缩醛的缩醛、例如异亚丙基缩酮的缩酮或导致形成二烷的亚乙基(ethylene group)，例如与2,3-二甲氧基-亚丁基结合，(其经由亚丁基的2及3位连接至吡喃糖的氧原子)。R2的优选的含义为氢或三-(C1-3-烷基)甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基。R’优选地表示氢或C1-4-烷基，具体地为甲基或乙基。
可使用还原剂在路易斯酸存在或不存在情况下进行该还原反应。合适的还原剂包括例如例如三乙基甲硅烷、三丙基甲硅烷、三异丙基甲硅烷，或二苯基甲硅烷的硅烷类、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、硼复合物、氢化锂铝、二异丁基氢化铝或碘化钐、合适的路易斯酸为例如乙醚合三氟化硼、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯、四氯化钛、四氯化锡、三氟甲磺酸钪盐、三氟甲磺酸铜(II)盐，或碘化锌；或合适的路易斯酸为例如盐酸、甲苯磺酸、三氟乙酸或乙酸的布忍斯特酸(acid)。视还原剂而定，可在不使用路易斯酸时进行还原反应。可在例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、己烷、乙醚、四氢呋喃、二烷、乙醇、水或其混合物的溶剂中进行该反应。优选地根据还原剂及任选的路易斯酸来选择溶剂。优选地反应温度在-80℃与120℃之间，更优选在-30与80℃之间。
一种尤其合适的试剂组合包括例如三乙基甲硅烷及乙醚合三氟化硼，其可在-60℃至60℃温度下方便地用于乙腈、二氯甲烷或其混合物中。
该还原反应优选地在无水时进行，具体地该反应混合物中水含量低于2000ppm，更优选低于1000ppm。
除上述还原剂外，氢气可用于所要的还原反应。在例如钯/炭、氧化钯、氧化铂或雷氏镍(Raney nickel)的过渡金属催化剂存在下，在例如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水或乙酸的溶剂中，于-40℃至100℃温度及1至10托(Torr)氢压力下可完成此转换。
可通过将所需苄基苯化合物以有机金属化合物的形式反应来从D-葡萄糖酸内酯或其衍生物合成式III的葡萄糖衍生物(流程2a)。
流程2a：将有机金属化合物添加到葡萄糖酸内酯中
该流程2a及以下部分描述根据本发明第三方面方法的优选的条件及实施方案。
可通过所谓卤素-金属交换反应或通过将金属插入碳-卤素键中而从相应溴化或碘化苄基苯V制备苄基苯(VI)的格林雅(Grignard)试剂或锂试剂。可使用例如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂的有机锂化合物进行该卤素-金属交换，以合成相应锂化合物VI。优选地量的有机锂化合物在约1至2摩尔的范围内，更优选约与苄基苯V等摩尔。
使用合适格林雅试剂(例如C3-4-烷基镁氯化物或溴化物，例如异丙基-或仲丁基镁溴化物或氯化物或二异丙基-或二仲丁基镁)，在不存在或存在例如氯化锂的可加速金属化过程的其他盐类的情况下，通过卤素-金属交换亦可生成类似镁化合物。该特定金属转移有机镁化合物亦可由合适前体原位形 成(参阅如Angew.Chem.2004,116,3396-3399及Angew.Chem.2006,118,165-169及其中所引用的文献)。该格林雅试剂优选地用量为每摩尔苄基苯V约1至5摩尔范围内。
该卤素-金属交换反应优选地在-100℃与40℃之间，尤其优选地在-80℃与10℃之间进行。该卤素-锂交换反应的更优选温度范围为-80℃至-15℃。
该卤素-金属交换反应优选地在惰性溶剂或其混合物中进行，例如乙醚、二烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲基醚、甲苯、己烷、二甲亚砜、二氯甲烷或其混合物。尤其优选地的溶剂选自四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、己烷及其混合物。
由此获得的镁或锂衍生化合物可任选使用例如三氯化铈、氯化锌或溴化锌、氯化铟或溴化铟的金属盐进行金属转移，以形成适于添加的其他有机金属化合物(VI)。
或者，亦可通过将金属插入卤代芳族化合物V的碳-卤素键中来制备该有机金属化合物VI。锂及镁为此转换的合适金属元素。可在例如乙醚、二烷、四氢呋喃、甲苯、己烷、二甲亚砜及其混合物的溶剂中，于-80至100℃，优选地为-70至40℃的温度范围内实现该插入。在无自发性反应发生的情况下，金属的在前活化可能是必须的，例如使用1,2-二溴乙烷、碘、三甲基氯硅烷、乙酸、盐酸处理及/或超声处理。
优选地在-100℃与40℃之间，尤其优选地-80至-10℃的温度下，在惰性溶剂或其混合物中将有机金属化合物VI添加到葡萄糖酸内酯(IV)或其衍生物中，以获得式III化合物。若化合物VI为有机锂化合物，则更优选在-80至-20℃的温度范围内进行该添加。若化合物VI为有机镁化合物，则在添加过程中的尤其优选的温度在-30℃至-15℃的范围内。
所有以上反应均可在空气中进行，优选地在惰性气体环境下进行。氩气及氮气为优选地惰性气体。
亦可在产生高交换率的微反应器及/或微混合器中进行金属化及/或偶合反应；如类似于WO2004/076470中所描述的方法。
用于将金属化化合物VI加成到适当保护的葡萄糖酸内酯IV中的合适溶剂为例如乙醚、甲苯、二氯甲烷、己烷、四氢呋喃、二烷、N-甲基吡咯烷酮及其混合物。
无需更多佐剂，或在有利于惰性反应偶合搭配物的例如BF3*OEt2或 Me3SiCl的促进剂存在下进行该加成反应(参阅M.Schlosser,Organometallics in Synthesis,JohnWiley&Sons,Chichester/New York/Brisbana/Toronto/Singapore,1994)。
流程2a中取代基R2的优选地定义为苄基、被取代的苄基、三烷基甲硅烷基、尤其优选地为三-(C1-3-烷基)甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、4-甲氧基苄基及苄基。若两相邻取代基R2连接在一起，则该两取代基优选地为亚苄基缩醛、4-甲氧基亚苄基缩醛、异丙基缩酮的部分或与2,3-二甲氧基-亚丁基组成二烷(其经由丁烷的2及3位与吡喃糖的相邻氧原子连接)。基团R’优选地表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基或C1-4-烷氧基羰基，尤其优选地为氢、甲基或乙基。
将有机金属化合物VI或其衍生物加成到葡萄糖酸内酯IV之后，引入基团R’。若R’等于氢或C1-4-烷基，则将该反应溶液在例如乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、硫酸、三氟乙酸或盐酸的酸存在情况下用醇，尤其例如甲醇或乙醇的C1-4-烷醇或水处理。使用醇或水的此反应优选地在约0℃至80℃，尤其约20℃至60℃的温度范围内进行。在加入R’过程中，保护基团R2若在所用反应条件下不稳定则会裂解，生成相应质子化化合物，即化合物III，其中R2等于H。例如保护基团(其中R2表示三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基)通常在酸存在情况下使用醇及/或水裂解，以获得化合物III，其中R2表示H。
在制备氢化合物III(R’=H)后，通过使异头羟基与例如碘代甲烷、硫酸二甲酯、碘代乙烷、硫酸二乙酯、乙酰氯或乙酸酐的合适亲电子试剂在例如三乙基胺、乙基二异丙基胺、碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铯的碱存在下，亦可连接R’。在加入亲电子剂前使用例如氢化钠亦可将羟基去质子化。
流程2b：C-糖苷的合成——方法2
流程2b中所描述的方法2说明C-糖苷的合成，其开始于适当保护的D-葡萄烯糖XXX(参阅Synlett2004,第1235-1238页;Org.Lett.2003,5,第405-2408页及其中所引用对类似方法的文献)。将该被保护的D-葡萄烯糖XXX金属化以生成D-葡萄烯糖衍生物XXXI，其中M表示锂、镁、锌、铟、硼、锡、硅或铬部分；具体地锂、卤化镁、卤化锌、卤化铟、硼酸、硼酸酯。通过使用强碱去质子化可实现葡萄烯糖XXX在C-1处的金属化。能够将该葡萄烯糖去质子化的强碱可为例如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂的锂碱。由此所得的C-1锂化葡萄烯糖可使用传输相应的C-1金属化葡萄烯糖衍生物的不同亲电子金属源进行金属转移。适用于随后转换、与苷元部分偶合的金属种类是来源于例如锂、镁、锌、铟、硼、锡、硅及铬。该葡萄烯糖化合物从锂至上述金属之一的金属转移作用可使用相应的例如例如氯化物、溴化物及碘化物的卤化物、例如三氟甲磺酸酯的磺酸酯及烃氧化物(例如待引入的金属种类的甲氧化物、乙氧化物、丙氧化物及异丙氧化物)来进行。视要转移的金属而定，该金属可载有一种以上葡萄烯糖残基，例如在相应三葡萄烯糖铟(triglucal indium)或二葡萄烯糖锌(diglucal zinc)中。相应的单葡萄烯糖取代金属衍生物亦可用。该葡萄烯糖与强碱(具体地为锂碱)的金属化优选地在惰性溶剂(如四氢呋喃、醚、二烷、二甲氧基乙烷、己烷及甲苯)中进行。优选地温度在-80℃与50℃间的范围内。视亲电子金属种类而定，该金属转 移可相同温度范围内、在相同溶剂中进行。在金属转移作用中可用的亲电子金属种类中，以下最为合适：三烷基氯化锡烷、四氯锡烷、三烷基氯化硅烷、三烷氧基甲硅烷基氯化物或溴化物、三氯化硼、三烷基硼酸酯、二烷基氯硼烷、三氯化铟、氯化锌、三氟甲磺酸锌或溴化锌、氯化镁或溴化镁。此编集决不指将这些可用金属亲电子剂限制为以上所述，而是提供一种可使用亲电子剂的概念。在以上及以下所描述的反应中，这些保护基团R2优选地根据其在碱性条件下的稳定性而选择，具体地这些基团R2彼此独立地表示-SiRaRbRc，其中两相邻基团R2可相互连接以形成桥联基团SiRaRb，其中，Ra、Rb、Rc如上文中所定义，优选地表示异丙基。
由此所得式XXXI的金属化葡萄烯糖衍生物可与苷元V偶合，其中基团X表示离去基团，优选地选自：氯、溴、碘、例如三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯及甲磺酸酯、氯磺酸酯的磺酸酯、硫酸或其盐类、羟基羰基或其盐类、腈及重氮盐。该偶合反应优选地在过渡金属催化剂(如钯、铜、铁及镍的盐类、复合物或元素变更物)存在下进行。复合物可原位形成或在将过渡金属加成到该反应混合物之前形成。过渡金属的复合物中的配位体可为如三芳基膦、芳基二烷基膦、三烷基膦、亚磷酸盐、1,3-二取代的二氢咪唑碳烯、1,3-二取代的咪唑碳烯及烯烃。该反应优选地在惰性有机溶剂或其混合物中进行。合适的溶剂可为例如四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、己烷、甲苯、苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙酸乙酯、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、聚乙二醇。该偶合反应优选地在-80℃与180℃之间进行，更优选为-20℃至120℃。流程2b中的结束合成步骤为将水形式上(formal)加成至葡萄烯糖部分的双键中。可通过如硼氢化反应(其导致2-硼-2-脱氧葡萄糖衍生物的形成，其可通过碳-硼键的氧化作用转化为相应葡萄糖化合物)完成此过程。用于硼氢化反应的合适硼烷为如硼烷或醚、硫醚或其胺加合物、烷基硼烷或二烷基硼烷(如己基硼烷、thexylborane、二乙基硼烷及9-BBN、频哪醇硼烷、儿茶酚硼烷、卤化或例如二氯硼烷的二卤化硼烷)。该硼氢化反应可在例如四氢呋喃、己烷、环己烷、醚、甲苯、苯、二氯甲烷中进行。优选地温度范围在-50℃与150℃之间，优选地在-20℃与50℃之间。可使用氧化试剂(如过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过硼酸钠及N-氧化三烷基胺)进行该碳-硼键的氧化性裂解。视氧化试剂而定，该反应在例如氢氧化钠的碱存在下有利地进行。该反应优选地在惰性有 机溶剂或其混合物中进行。优选地溶剂选自四氢呋喃、水、醇、二烷、二甲氧基乙烷、环己烷、己烷、甲苯、二氯甲烷及其混合物。优选地温度范围在-30℃至150℃之间，优选地为0℃至110℃。旨在将水加成到双键的硼氢化反应的替代方法为双键的环氧化或双羟基化，及所得异头碳-氧键的还原。在过渡金属催化剂存在下用于环氧化的合适氧化试剂为例如二甲基双环氧乙烷、三氟二甲基双环氧乙烷、3-氯过氧苯甲酸、过氧化氢及氧。另一合适氧化剂为过氧单硫酸、过氧二硫酸及其盐类，在至少一种酮存在下(具体地为式2KHSO5×KHSO4×K2SO4的三聚盐，其以(商标E.I.du Pont de Nemours)及(商标Degussa,Peroxid-Chemie GmbH&Co.KG,Dr.-Gustav-Adolph-Str.3,D-82049Pullach,Germany)的商标名市售)与优选地为丙酮的酮组合。可使用如四氧化锇及四氧锇酸二钾，优选地在共氧化剂(如六氰铁酸钾、过氧化氢及N-氧化N-甲基吗啉)存在下完成二羟基化作用；由环氧化作用所得的环氧乙烷水解开环亦提供该二羟基化产物。该氧化反应可在惰性有机溶剂或其混合物(如二氯甲烷、四氢呋喃、醚、己烷、环己烷、二烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、水、醇及其混合物)中进行。优选地温度范围在-80℃与100℃之间，优选地在-50℃与50℃之间。可使用还原剂例如例如三乙基甲硅烷的三烷基甲硅烷、例如硼氢化钠的硼氢化物及例如二异丁基氢化铝的氢化铝完成环氧乙烷或地二羟基化产物中异头碳-氧键的还原。视还原剂而定，例如乙醚合三氟化硼、氯化锌、三甲基氯硅烷或三氟甲磺酸三甲硅酯、烷基卤化物、二烷基卤化物或卤化铝、三氟甲磺酸铜的路易斯酸，及例如盐酸、乙酸、烷基磺酸或芳磺酸、三氟乙酸的布忍斯特酸为必需或至少有利的。二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、醚、己烷属于优选地溶剂。优选地温度范围在-80℃与120℃内。氢亦可与过渡金属催化剂(例如钯/炭、雷氏镍及氢氧化钯)组合使用。
随后，可通过裂解(具体地水解)将式XXXIII的产物转移至式I的产物中，保护基团R2不为氢，有利地使用上文中所描述的方法。
流程2c：C-糖苷的合成-方法3
流程2c说明了起始于葡萄烯糖XXX的得到C-糖苷的替代方法(参阅如Synlett2003,870-872页;Tetrahedron2002,58,1997-2009页及其中所引用对类似方法的文献)。使用合适氧化试剂的环氧化作用将葡萄烯糖XXX转化为相应的氧化葡萄烯糖XXXIV。已描述与流程2b中所示葡萄烯糖XXXII类似转化的转换的合适反应条件。在所述氧化剂中，分别或原位形成的二甲基双环氧乙烷及三氟二甲基双环氧乙烷为优选地。可使用如过氧单硫酸、过氧二硫酸及其盐类，在至少酮存在下(具体地以式2KHSO5×KHSO4×K2SO4的三聚盐，其以(商标E.I.du Pont de Nemours)及(商标Degussa,Peroxid-Chemie GmbH&Co.KG,Dr.-Gustav-Adolph-Str.3,D-82049Pullach Germany)的商标名市售)与优选地为丙酮的酮组合的情况下，获得该氧化剂。优选地在-80与0℃温度范围内，在惰性有机溶剂或其混合物中进行该反应。优选的溶剂选自：二烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷及其混合物。在上文及下文所述的反应中，这些保护基团R2优选地是彼此独立地选自：C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、芳基甲基及RaRbRcSi，其中芳基、Ra、Rb及Rc如上文中所定义。
随后使用式VI的金属化苷元的反应、环氧化物开环(其中M表示锂、镁、锌、铟、铝或硼部分)提供所要的C-糖苷。对于该转换，M的优选地含义为锂、卤化镁、卤化锌、卤化铟、卤化铝、卤化二烷基铝或硼酸化合物。流程2a中详细描述了化合物VI的锂或镁衍生物的合成，而这些化合物至替代金属种类之一的金属转移可类似于流程2b中锂化葡萄烯糖至相同金属衍生物的金属转移而完成。无需佐剂或在过渡金属盐或复合物(如氰化铜或卤化铜)存在下或在如乙醚合三氟化硼或三甲基氯硅烷或三氟甲磺酸三甲硅酯的路易斯酸存在情况下，可发生该环氧化物开环反应。合适惰性溶剂可为如丙酮、醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯、己烷及其混合物。优选地温度范围在-80℃至60℃之间。
随后，可通过裂解(具体地水解)将式XXXIII的产物转移至式I的产物中，保护基团R2不为氢，有利地使用上文中所描述的方法。
流程2d：C-糖苷的合成-方法4
在异头碳上载有潜在离去基团Hal的葡萄糖衍生物XXXV亦可作为起始物质用于与金属化芳基苷元VI偶合(参阅J.Carbohydr.Chem.1994,13,303-321页及其中所引用对类似方法的文献)。合适的离去基团Hal可为卤化物、烃氧化物、酰基(如羧酸酯及碳酸酯)；具体地为F、Cl、Br、C1-3-烷基羰基氧基、C1-3-烷氧基羰基氧基或C1-3-烷氧基，例如Cl、Br、甲氧化物、乙酸酯及甲基碳酸酯。连接至芳基部分的合适金属M为如锂、例如卤化镁的镁、例如卤化锌的锌、例如二卤化铟的铟、例如硼酸或硼酸酯的硼。流程2c中已描述由相应卤化芳族制备这些金属化芳基化合物。视所使用金属种类及葡萄糖基供体而定，无需或在其他路易斯酸(如乙醚合三氟化硼、三甲基氯硅烷或三氟甲磺酸三甲硅酯)存在情况下可进行该取代反应。该反应优选地在惰性有机溶剂或其混合物中进行。优选地考虑金属化苷元、葡萄糖基供体及所需佐剂而选择优选地溶剂；以下溶剂可为有利：四氢呋喃、二烷、甲苯、己烷、醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、
随后，可通过裂解(具体地水解)将式II的产物转移至式I的产物中，保护基团R2不为氢，有利地使用上文中所描述的方法。
使用有机化学中标准转换或至少一种由有机合成中专题文献所知的方法，可进行卤化芳烃化合物V的合成(参阅inter alia J.March,Advancde Organic Reactions,Reactions,Mechanisms,and Structure,4th Edition,John Wiley&Sons,Chichester/NewYork/Brisbane/Toronto/Singapore,1992及其中所引用文献)。以下所描述的该合成策略提供其示范，作为实例。
在以下流程中除非另外说明，否则
X表示溴或碘，
Alk表示C1-4-烷基，
R表示C1-4烷基、C1-4-烷氧基、CF3、芳基或芳基-C1-3-烷基，其中芳基可被L1单取代或多取代；
R1如上文中所定义；及
L1如上文中所定义。
流程3显示起始于二苯甲酮衍生物IX的苷元V的合成，该二苯甲酮衍生物IX可由苯甲酸衍生物及苯基烷基醚或金属化苯基烷基醚制备(见流程5、8及9)。第一步骤为化合物IX中醚部分的裂解，其可在中性、酸性及碱性条件下完成。用于此转换的合适酸试剂为例如三氯化硼或三溴化硼或三碘化硼或三甲基碘硅烷、氯化铝或溴化铝、氢溴酸、盐酸、氯化铈、三氟乙酸及三氟甲磺酸，其可与例如金属卤化物的亲核试剂一起使用(如碘化钠、水、烷硫醇、硫代苯甲醚及二烷基硫醚)，其可除去离去烷基。根据所使用酸，选自下列的溶剂为优选地：卤化烃(如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷)、乙腈、甲苯、己烷、乙酸及其混合物。无其他溶剂的反应亦可行。这些反应通常在-90至150℃下进行，优选地为-80至50℃。使用如金属硫醇盐(如硫化钠、乙硫醇钠、三甲基硅基硫醇钠、苯硫酚钾、氰化钠及碘化锂)，在溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-氧代六氢嘧啶、N-甲基吡咯烷 酮、四氢呋喃、三甲基吡啶及喹啉)，于0与250℃之间温度下(优选地50至180℃)，可完成中性或碱性条件下的裂解。流程3中概述的第二步骤包含将残基R1连接到化合物VIII的苯酚氧。如同经典亲核取代反应，该转换可在碱性条件下进行。因此，通过碱将该苯酚去质子化以形成相应苯酚盐。合适碱为如基团I或II的金属盐，具体地为碳酸盐、氢氧化物、醇化物(如甲氧化物、乙氧化物或叔丁氧化物)及例如氢化钠的金属氢化物。可在极性及非极性溶剂中以及无需溶剂，优选地在醇(如乙醇、异丙醇或丁醇)、丙酮、水、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷及其混合物中进行该反应。随后在20与180℃，优选地40与120℃温度之间将所得酚盐与R1的亲电子剂反应。合适的R1亲电子剂为如卤化物(如氯化物、溴化物或碘化物)、烷基磺酸酯(如甲磺酸酯)、三氟甲磺酸酯、芳基磺酸酯(如4-溴苯基磺酸酯、4-甲基苯基磺酸酯或苯磺酸酯)。将R1连接至苯酚VIII的一替代方法为将苯酚VIII加成至载有合适位置C=C双键的基团R1。在布忍斯特酸(如三氟甲磺酸、盐酸、硫酸)或过渡金属催化剂(如铂、钌、钯或金的盐类及其复合物)存在下，可进行该反应；优选地盐类为三氟甲磺酸盐、氯化物、溴化物及碘化物(参阅如Cai-Guang Yang及Chuang He;J.AmChem.Soc.2005,127,及其中所引用的文献)。最适于该加成的溶剂取决于所使用的酸或过渡金属。如甲苯、苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、己烷及乙酸乙酯的溶剂是合适。该反应在0至200℃，优选地20至140℃下进行。流程3以二苯甲酮VII的还原作为结束，以提供苷元V。用于该转化的合适还原剂为例如Et3SiH及三异丙基甲硅烷的硅烷、例如NaBH4的硼氢化物及例如LiAlH4的氢化铝，在路易斯酸(如BF3*OEt2、三(五氟苯基)硼烷、三氟乙酸、盐酸、氯化铝或InCl3)存在下。优选地在溶剂如卤化烃(如二氯甲烷及1,2-二氯乙烷)、甲苯、苯、己烷、乙腈及其混合物中，在-30至150℃，优选地20至100℃温度下进行该反应。在例如Pd/炭的过渡金属催化剂存在下加氢还原是另一可能的合成方法，但由于在剩余分子中的竞争性还原，可能不太适用。根据沃夫-奇希诺(Wolff-Kishner)或其变体方法的还原亦为可能。因此将该酮与肼或其衍生物(如1,2-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)肼)转化为腙，其在强碱性反应条件及加热下裂解，以释放二苯基甲烷V及氮气。可在一罐(pot)中或在腙或其衍生物分离后在两独立反应步骤中进行。合适碱包括如在溶剂(如乙二醇、甲 苯、DMSO、2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇或叔丁醇)中的KOH、NaOH或KOtBu；无溶剂反应亦为可能。该反应可在20与250℃，优选地80与200℃之间的温度下进行。对于沃夫-奇希诺(Wolff-Kishner)还原碱性条件的替代方法为克莱门森(Clemmensen)还原，其在酸性条件下进行，若无并行脱卤作用发生，则亦可在此使用该方法。
流程3：苷元V的合成——方法1
流程4概述与流程3略为不同的苷元V的合成方法。然而，大体上可在与关于化合物VIII及VII的上述合成类似的反应条件下进行流程4中描述的醚裂解及随后的醚化作用。
流程4：苷元V的合成——方法2
流程5描述苷元V的合成，其起始于已知苯甲酰氯XII及苯基醚衍生物XIII。第一步，制备二苯甲酮VII，其特征在于作为有机合成中为人熟知且广泛使用的方法的弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)或弗瑞德-克来福特型酰化作用。大体上，该苯甲酰氯XII可由其它苯甲酸衍生物(如苯甲酰酸酐、酯或苄腈)替代。该经典反应具有广泛基质范围且通常在以催化量或化学计量的催化剂(例如AlCl3、FeCl3、碘、铁、ZnCl2、硫酸或三氟甲磺酸)存在下进行。该反应优选地在例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷的氯化烃、例如己烷的烃中，于-30至140℃，优选地30至100℃的温度范围内进行。然而，其它溶剂及溶剂混合物以及无溶剂反应或微波炉内的反应亦为可能。流程5中第二反应步骤类似于上文中所述流程3的最后反应。
流程5：苷元V的合成——方法3
流程6说明苷元V的替代合成，其经由苯基醚XIII与苄基亲电子剂XIV的弗瑞德-克来福特型烷基化(参阅Angew.Chem.2005,117,第242-246页及Syn.Commun.2004,34,第3161-3165页及其中所引用的文献)。该反应通常在催化剂存在下进行，催化剂具体地为例如氯化钪、氯化锌、氯化铝或三氟化硼的路易斯酸，例如硫酸、盐酸或氟化氢的布忍斯特酸，例如硫酸铈或氯化镱的镧族盐，锕族盐，过渡金属盐或例如IrCl3*nH2O、RhCl3*nH2O、H2[PtCl6]*6H2O或H2[PdCl6]*6H2O的复合物。这些催化剂可以化学计量量或过量应用，但在多数情况下以化学计量量或甚至催化剂量即足够。该反应通常使用与无溶剂苄基亲电子剂相关的过量芳族化合物XIII进行；然而亦可使用例如卤化烃或烃的惰性溶剂。该反应通常在0与200℃(优选地为20至140℃)之间温度下进行。
流程6：苷元V的合成——方法4
流程7中所表示的方法开始于自单取代酚XV合成苯醚XVI，其可类似于流程3中所示的醚化反应的合成而进行。在流程7的第二步骤中，残基Z2与金属或被取代的金属残基交换。按照流程2a中描述金属化苷元VI的相同方法，可由氯化、溴化或碘化芳族化合物XV制备锂或镁取代的芳族化合物XVII。通过与合适硼亲电子剂(例如硼酸酯、卤代硼酸酯、烷基硼酸酯、二烷基硼酸酯、三卤代硼烷及其衍生物)反应，可由这些金属化苯基XVII获得相应硼取代的化合物，如硼酸、硼酸酯或二烷基芳基硼烷。此外，亦可由相应氯化、溴化、碘化或拟卤化物(例如三氟甲磺酸盐及甲苯磺酸盐前体)及二硼化合物(例如双(频哪醇基(pinacolato))二硼及双(新戊基-乙二醇基(neopentyl-glycolato))二硼)或例如频哪醇硼烷的硼烷，经由过渡金属催化反应制备该硼化芳族化合物XVII(参阅TetrahedronLett.2003,第4895-4898页 及其中所引用的文献)。该过渡金属为例如作为元素、盐或复合物使用的钯；常用Pd源为例如钯/炭、乙酸钯、氯化钯、溴化钯、二亚苄基丙酮钯，其如此使用或与配体组合使用，该配体为例如膦(如三环己基膦、三苯基膦、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁及三甲苯基膦)或亚磷酸盐或咪唑盐(如1,3-二芳基或二烷基咪唑卤化物或拟卤化物)或二氢咪唑盐。所得过渡金属的复合物及配体可原位或在独立步骤中制备。优选地在例如三乙胺、乙酸钾、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、三乙胺或乙基二异丙基胺的碱存在下在例如乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二烷、甲苯及其混合物的溶剂中，于0至180℃，优选地60至140℃下进行这些反应。锂或镁取代的苯基化合物XVII自发加成至苯甲醛XVIII，提供二芳基甲醇XIX。可在例如乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二烷、例如己烷的烃及其混合物的溶剂中，于-100至20℃，优选地-80至0℃的温度范围内进行该反应。可通过铑催化反应将芳基硼酸XVII加成至苯甲醛衍生物XVIII中，提供相应二芳基甲醇XIX(参阅Adv.Synth.Catal.2001,343-350页及其中所引用的文献)。流程7的结束步骤为对苷元V而言二芳基甲醇XIX的还原。用于此转换的合适还原剂为例如NaBH4、LiAlH4、iBu2AlH、Et3SiH、iPr3SiH或Ph2SiClH。该反应通常在例如BF3*OEt2、三氟乙酸、盐酸、InCl3或AlCl3的路易斯酸存在下，在例如卤化烃(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)、甲苯、例如己烷的烃、乙腈或其混合物的溶剂中，于-80至150℃、优选地-20至100℃的温度下进行。以氢在例如钯/炭的过渡金属催化剂存在下进行的还原大体上亦为可能，但尤其必须注意使用此方法以保持分子的其它部分的充分完整性。
流程7：苷元V的合成——方法5
流程8中所概述的合成开始于将金属化苯基醚衍生物XXI加成至苯甲酸(XX)或其衍生物(例如苯甲酸酯、苯甲酸酐)、苯甲酰胺(如Weinreb型、苄腈或苯甲酰氯)以生成二苯甲酮VII。大体上可将锂或镁衍生的苯基醚XXI加成至苯甲酰胺、苯甲酸酯、苯甲酰氯、苯甲酸酐及苄腈，以提供所需二苯甲酮VII，而仅有锂化苯基醚与苯甲酸反应以生产相同化合物。后一反应可在例如四氢呋喃、二烷、乙醚、苯、甲苯、己烷及其混合物中，于-80至100℃，优选地-30至40℃下进行。苄腈及苯甲酰胺(例如相应的Weinreb型酰胺或其相近衍生物)优选地在四氢呋喃、二烷、甲苯、己烷、醚及其混合物中，于-90至50℃，优选地-80至20℃温度下进行反应。苯甲酰氯或酸酐及苯甲酸酯通常在低温(优选地为-80至0℃)下用于例如四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、二烷、例如己烷的烃及其混合物的惰性溶剂中。为防止对苯甲酰氯、苯甲酰酸酐或苯甲酸酯的有机金属化合物的双加成而生成相应的醇，该加成可在例如三甲基氯硅烷的捕捉试剂存在下优先进行。用于防止上述情况中双加成的替代选择可为对较低反应性亲核剂XXI的金属转移。合适金属为如锌、铈、铬、或铟，将其作为氯化、溴化、碘化或例如三氟甲磺酸盐的拟卤化盐引入以使锂或镁化合物金属转移，以提供相应较低反应性更高选择性的金属化合物XXI。优选地在其中生成初始有机金属化合物的溶剂(见上文)中，于-90至0℃的温度下执行该金属转移。金属转移不限于上述金属及已在流程7中描述的硼衍生化合物，但亦可提供例如锡烷和硅烷。某些金属转移化合物自发与相应苯甲酰基亲电子剂(具体地为苯甲酰氯及酸酐)反应，但加成过渡金属催化剂较为有利。具体地，芳基硼酸、其酯、二烷基芳基硼烷、芳基三氟硼酸盐、锡烷、硅烷、铟、铬及锌衍生化合物XXI与由过渡金属(如钯、铜、铁、镍)介导的苯甲酰氯衍生物XX偶合，其中过渡金属可用作元素或与配体(例如亚磷酸盐、例如三苯基膦、三环己基膦、三甲苯基膦的膦、1,3-取代咪唑或二氢咪唑化合物)结合的盐(例如乙酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酰基丙酮酸盐、三氟甲磺酸盐及氰化物)，生成二芳基酮VII。不仅在加成至偶合搭配物之前，而且在原位反应搭配物存在情况下，可制备活性过渡金属种类。合适溶剂为例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二烷、醚、己烷、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物，其优选地在-50至150℃，尤其优选地为0至120℃的温度下使用。用于获得苷元V的结束转化已在上文中详细描述且可在此类似地应用。
流程8：苷元V的合成——方法6
根据流程9，可按如上所述合成的金属化芳基XXIII亦可与苄基亲电子剂XXII(例如苄基氯化物、溴化物、碘化物、磺酸盐、磷酸盐、碳酸盐或羧酸盐)反应，得到二芳基甲烷V。锂或镁衍生苯基化合物XXIII优选地(但不总为必须)在过渡金属(如铜、铁、镍或钯)作用下进行反应(参阅如Org.Lett.2001,3,2871-2874and Tetrahedron Lett.2004,第8225-8228页及其中所引用的文献)。有用溶剂为例如四氢呋喃、二烷、甲苯、二氯甲烷、己烷、醚或其混合物。反应温度的范围为-90至20℃，优选地为-80至-20℃。该过渡 金属可作为例如炭上的元素、作为盐(如乙酸盐、乙酰基丙酮酸盐、氰化物、氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酸盐)或作为例如二亚苄基丙酮、亚磷酸盐的复合物、例如三苯基膦、三环己基膦及三甲苯基膦的膦、或与来源于如1,3-二取代的咪唑或二氢咪唑化合物的碳烯一起而使用。在反应搭配物存在情况下，或在加成至偶合搭配物之前，可原位制备活性过渡金属种类。载有如硼、锡、硅、锌、铟、铬残基的芳基金属化合物XXIII优选地与过渡金属催化剂组合使用。此种类型的合适金属化合物为例如硼酸、硼酸酯、二烷基硼烷、三氟硼酸盐、三烷基锡烷、三氯锡烷、三烷氧基甲硅烷、二卤化铟取代的或卤化锌取代的化合物。金属取代化合物XXIII可按上文所述通过从相应锂或镁衍生化合物金属转移而合成，或在锌、铬及铟的情况下亦通过元素金属的插入直接来自相应的芳基氯化物、溴化物或碘化物。可在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、甲苯、醚、二烷、二氯甲烷、乙腈、己烷、水、例如乙醇、异丙醇的醇或其混合物中，于-30至180℃，优选地20至150℃的反应温度下进行与苄基亲电子剂的偶合反应。视该金属而定，其他的碱(例如三乙胺、乙基二异丙胺、碳酸铯或碳酸钾或碳酸钠或碳酸锂、叔丁醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇锂、磷酸钾、氟化钾或氟化铯或氟化四丁铵、氢氧化钠、氢氧化铊、甲醇钠)及/或其它添加剂，例如氯化锂、例如碳酸盐或氧化物的银盐、溴化四丁铵及溴化钠将可为有利的甚至必需的(例如M.Schlosser,Organometallics in Synthesis,John Wiley&Sons,Chichester/New York/Brisbane/Toronto,1994及其中所引用的文献)。
流程9：苷元V的合成——方法7
流程10显示经由中间体XXVI(其可根据流程8制备)获得苷元V的路径。若Z5表示例如F的卤素，则中间体XXVI可根据流程5另外由弗瑞德-克来福特酰化作用制备。可通过不同方法实现以O-R1置换化合物XXVI中Z5。在Z5优选地表示氟、氯、碘、三氟甲磺酸根的情况下，可根据亲核取代将O-R1连接至芳环，其中R1-OH或其阴离子在加成/消除顺序中置换Z5。通常在例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二烷、叔丁醇、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、水、醇或其混合物的溶剂中，在如叔丁醇锂或叔丁醇钠或叔丁醇钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾、磷酸三钾、三乙胺、乙基二异丙基胺、二氮杂二环十一烯的碱存在下，于0至180℃，优选地40至140℃范围内的温度下进行该反应。R1-OH亦可作为溶剂使用且可使用例如氢化钠或钠去质子化，以在加成化合物XXVI前形成烷氧化物。为增强R1-O-金属的亲核性，添加冠醚(如18-冠-6)是有用的。可分离中间体XXVI与R1-OH的偶合亦可在例如来源于Pd或Cu的过渡金属盐或复合物存在下进行(Ullmann或Ullmann型反应)。其中Z5优选地表示碘或三氟甲磺酸根。对于无催化反应所描述的相同溶剂、碱、添加剂及温度可用于催化反应，除非后者优选地在例如氩气或氮气的惰性气体环境中进行。该催化剂通常作为元素(如此或在炭上)、作为盐(如氯化物、溴化物、乙酸盐、氰化物)或作为与配体(如亚磷酸盐、膦、二亚苄基丙酮、1,3-二取代的咪唑或二氢咪唑碳烯)的复合物而使用。若Z5表示芳基硼酸或三氟硼酸盐，则在例如三乙胺或吡啶的碱存在下，在溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮)中，R1-OH可通过铜(II)催化反应连接至例如二乙酸铜的铜源。可使用化学计量的铜催化剂或在共氧化剂(如氧气、吡啶-N-氧化物或环氧四甲基哌啶(tetramethylpiperdineoxide))与仅以催化计量的催化剂存在下进行该反应。干燥溶剂及例如分子筛的干燥剂的存在是有利(参阅例如Angew.Chem.2003,115,5558-5607页及其中所引用的文献)。
流程10：苷元V的合成——方法8
流程11显示获取对应于流程10的苷元V的优选地方法，其中中间体XXVI优选地根据流程5由弗瑞德-克来福特酰化制备。流程11及以下部分描述了本发明第七方面的优选地条件及实施方案。
苷元V的合成起始于已知苯甲酰氯XII及卤苯XXVII。取代基X优选地表示溴或碘原子。取代基Z5的优选地含义为氟原子。第一步，制备二苯甲酮XXVI，其特征在于有机合成中为人熟知的弗瑞德-克来福特或弗瑞德-克来福特型酰化作用。大体上，该苯甲酰氯XII可由其它苯甲酸衍生物(例如苯甲酰酸酐、酯或苄腈)替代。在催化剂(例如AlCl3、FeCl3、碘、铁、ZnCl2、硫酸或三氟甲磺酸，其均以催化量或至多化学计量量使用)存在下有利地进行该反应。一种优选地的催化剂为AlCl3。可使用或不使用其他溶剂进行该反应。优选地的其他溶剂为例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷的氯化烃、例如己烷的烃或其混合物。根据一优选地实施方案，使用其他充当溶剂的过量卤苯XXVII进行该反应。反应期间的优选地温度为-30至140℃，优选地为30至85℃。在反应完成后可用水中止该反应混合物。优选地地将这些有机溶剂去除。优选地通过结晶将该中间体XXVI从例如水中分离。
流程11中的第二反应步骤为用O-R1置换Z5，其类似于如上文中所述的流程10的第二反应步骤。根据一优选地实施方案，根据亲核取代将O-R1连接到芳环上，其中R1-OH或其阴离子以加成/消除顺序取代Z5。该反应有利地在例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二烷、叔丁醇、甲苯、庚烷、N-甲基吡咯烷酮、水、醇或其混合物溶剂中进行。优选地溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃及二甲基乙酰胺。
此反应优选地在例如碱性C1-4-烷氧化物、碱性碳酸盐、碱性氢氧化物、 碱性磷酸盐、三(C1-3-烷基)胺的碱及其它含N有机碱存在下进行。优选地碱的实例为叔丁醇锂或叔丁醇钠或叔丁醇钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾、磷酸三钾、三乙胺、乙基二异丙胺、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)、二氮杂二环十一烯(DBU)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或其混合物。更优选碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸铯、碳酸铯及碳酸钾的混合物或其混合物。相对于每摩尔中间体XXVI，碱用量优选地1至5摩尔碱的范围内。在该碱为碳酸盐、磷酸盐或其混合物的情况下，相对于每摩尔中间体XXVI，该碱总量更优选2至4摩尔碱的范围内，相对于每摩尔中间体XXVI，最优选约3摩尔碱。
该反应优选地在约-20至60℃，更优选约-10至40℃，甚至更优选约0至30℃范围内的温度下进行。
该中间体VII可优选地通过结晶从反应混合物中分离，例如从乙醇与水的混合物中分离。
根据流程11的合成途径以二苯甲酮VII的还原作为结束，以得到苷元V。在例如BF3*OEt2、三(五氟苯基)硼烷、三氟乙酸、盐酸、氯化铝或InCl3的路易斯酸存在下，用于此转化的合适还原剂为硅烷，具体地为三(C1-3-烷基)硅烷(例如三乙基甲硅烷、二甲基乙基甲硅烷及三异丙基甲硅烷)、例如NaBH4的硼氢化物及例如LiAlH4的氢化铝。在例如BF3*OEt2的路易斯酸存在下，尤其优选地的还原剂为Et3SiH。在例如三氟乙酸的路易斯酸存在下，另一尤其优选地的还原剂为NaBH4。
该还原剂(具体地为Et3SiH)的用量优选地为每摩尔二苯甲酮VII约1至5摩尔，更优选约2至4摩尔，最优选约3摩尔。该路易斯酸(具体地为BF3*OEt2)的用量优选地为每摩尔二苯甲酮VII约1至5摩尔，更优选约1至3摩尔。
该还原反应优选地在例如卤代烃(例如二氯甲烷及1,2-二氯乙烷)、甲苯、苯、己烷、乙腈及其混合物的溶剂中进行。
优选地地，在约-30至100℃，优选地约-20至50℃，更优选约-10至25℃的温度下进行该还原。
式V的苷元可分离及纯化或可不经纯化用于式I的最终产物的合成。
起始于式V的苷元，可使用上文中所述方法(优选地使用流程2a中描述及说明的方法)获得式I的产物。
流程11：苷元V的合成——优选的实施方案
在上文所述的反应中，任何存在的反应性基团(如乙炔基、羟基、氨基、烷基氨基或亚氨基)均可通过常规的保护基(其在反应后再次裂解)在反应期间得到保护。
例如，羟基的保护基团可为三甲基甲硅烷基、乙酰基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基。
氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基团可为例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基。
此外，如上文所述，所得这些化合物及中间体可溶于其对映异构物及/或非对映体中。因此，例如顺/反混合物可溶于其顺及反异构体中，且可将具有至少一种光学活性碳原子的化合物分离为其对映异构物。
因此，例如顺/反混合物可通过层析法拆分其顺及反异构体中，所得以消旋体形式存在的化合物及中间体可通过本身已知(cf.Allinger N.L.and Eliel E.L.in“Topics inStereochemistry”,Vol.6,Wiley Interscience,1971)的方法分离为其光学对映体，且具有至少两个不对称碳原子的化合物或中间体可根据其物理-化学差异使用本身已知的方法(例如通过层析法及/或分步结晶) 拆分成其非对映体中，且若这些化合物以外消旋形式获得，则其可随后拆分成上述对映异构物中。
优选地通过手性相上的柱分离或通过从光学活性溶剂重结晶或通过与光学活性基质(其形成盐或衍生物，例如具有外消旋化合物的酯或酰胺，具体地为酸及其活性衍生物或醇)反应且分离由此所得的盐或衍生物的非对映体混合物(例如根据其溶解性差异)分离这些对映异构物，同时游离对映体可通过合适试剂的操纵从纯非对映体盐或衍生物中释放。通常所用的光学活性酸为例如酒石酸或二苯甲酰基酒石酸的D-及L-形式、二-邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光学活性醇可为例如(+)或(-)-薄荷醇及酰胺中光学活性酰基，例如可为(+)-或(-)-薄荷基氧基羰基。
此外，本发明的化合物及中间体可转化为其盐类，具体地用于医药上的用途转化为具有无机或有机酸的生理可接受盐类。可用于此目的的酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
亦可使用以下实施例中所述方法有利地获得本发明的化合物，由此目的这些方法亦可与文献中为本领域的普通技术人员所知的方法(具体地，WO98/31697、WO 01/27128、WO02/083066、WO 03/099836及WO 2004/063209中所述的方法)组合。
在上文及下文中，羟基的H原子并未在每个结构式中明显显示。以下实施例预期说明本发明而非对其限制。若压力以单位“托”表示，则通过使用1托=133.322 Pa可将相应值转化为国际单位。该术语“室温”或“环境温度”表示约20℃的温度。
Ac 乙酰基，
Bu 丁基，
Et 乙基，
EtOAc 乙酸乙酯，
i-Pr 异丙基，
Me 甲基，
MeOH 甲醇，
MTBE 甲基叔丁基醚，
THF 四氢呋喃。
实验步骤：
实施例I
(5-溴-2-氯-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
将38.3毫升草酰氯及0.8毫升二甲基甲酰胺添加至于500毫升二氯甲烷中的100克5-溴-2-氯-苯甲酸的混合物中。将该反应混合物搅拌14小时，随后过滤且在旋转蒸发器中与所有挥发性组分分离。将该残余物溶于150毫升二氯甲烷中，将所得溶液冷却至-5℃且添加46.5克苯甲醚。随后分批添加51.5克三氯化铝，以使温度不超过5℃。再将该溶液在1至5℃下搅拌1小时，随后倾倒在碎冰上。将有机相分离，且以二氯甲烷将水相萃取三次。以1M盐酸水溶液洗涤一次、以1M氢氧化钠溶液洗涤两次及以盐水洗涤该合并的有机相。将该有机相干燥，在真空中去除溶剂且将残余物从乙醇中重结晶。
产量：86.3克(理论值64%)
质谱(ESI+)：m/z=325/327/329(Br+Cl)[M+H]+
类似于实施例I可获得以下化合物：
(1)(5-溴-2-氯苯基)-(4-(R)-四氢呋喃-3-基氧基-苯基)-甲酮
除了使用2当量三氯化铝之外，根据上述步骤进行该反应。在添加三氯化铝后将该反应混合物在室温下搅拌。
质谱(ESI+)：m/z=382/384/386(Br+Cl)[M+H]+
(2)(5-溴-2-氯-苯基)-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苯基)-甲酮
除了使用2当量三氯化铝之外，根据上述步骤进行该反应。在添加三氯化铝后将该反应混合物在室温下搅拌。
实施例II
(5-溴-2-氯-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮
变化A：
将8.7毫升草酰氯及0.3毫升二甲基甲酰胺添加至于150毫升二氯甲烷中的24克5-溴-2-氯-苯甲酸的混合物中。将该反应混合物搅拌14小时，随后过滤且在旋转蒸发器中与所有挥发性组分分离。将该残余物溶于105毫升氟代苯中且加热至85℃。随后分批添加13.3克三氯化铝且将所得混合物在85℃下搅拌16小时。冷却至环境温度后，将该反应混合物倾倒于300克碎冰与100毫升浓盐酸的混合物上。以乙酸乙酯将所得混合物萃取两次。以1M氢氧化钠水溶液、1M盐酸水溶液及盐水洗涤该合并的有机萃取物。经硫酸镁干燥后，在真空中去除溶剂。用石油醚洗涤固化的残余物且在真空中干燥。
产量：25.0克(理论值80%)
质谱(ESI+)：m/z=313/315/317(Br+Cl)[M+H]+
变化B：
于0至10℃下将4毫升草酰氯添加至于40毫升氟代苯及0.1毫升N,N-二甲基甲酰胺中的9.42克5-溴-2-氯-苯甲酸的溶液中。将该溶液在约20℃下搅拌2小时。将过量草酰氯蒸发。将该残余物在38毫升氟代苯中稀释，且在0℃下分五部分添加5.87克氯化铝。将该溶液在80℃下搅拌5小时，且在0至25℃下以60毫升水中止。用50毫升乙酸异丙酯萃取该产物且以40毫升3重量%的盐水洗涤两次。经由蒸发去除溶剂且从庚烷及水中结晶该产物。
产量：11.94克(理论值92.4%)
质谱(ESI+)：m/z=314/316(Cl)[M+H]+
实施例III
(2-氯-5-碘-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮
于0至10℃下将16.2毫升草酰氯添加至于180毫升氟代苯及0.3毫升N,N-二甲基甲酰胺中的48.94克2-氯-5-碘-苯甲酸的溶液中。将该溶液在约20℃下搅拌2小时。将过量草酰氯蒸发。将该残余物在166毫升氟代苯中稀释，且在0℃下分五部分添加25.93克氯化铝。将该溶液在75℃下搅拌1.5小时，且在0至25℃下以300毫升水中止。在300毫升乙酸异丙酯中萃取该产物且以200毫升盐水(3重量%)洗涤两次。经由蒸发去除残余水分及溶剂。
产量：60.56克(理论值95%)
质谱(ESI+)：m/z=361/363(Cl)[M+H]+
实施例IV
(5-溴-2-氯-苯基)-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苯基)-甲酮
变化A：
将10.3克叔丁醇钾添加至于200毫升二甲基甲酰胺中的8.1克(S)-3-羟基-四氢呋喃的溶液中。在室温下将该混合物搅拌10分钟，随后添加24.0克(5-溴-2-氯苯基)-(4-氟苯基)-甲酮，同时在水浴中冷却以使该溶液温度保持在35℃以下。将该反应混合物在室温下搅拌14小时且随后以1000毫升水稀释。以乙酸乙酯萃取所得混合物且以水及盐水洗涤合并的萃取物。用硫酸镁干燥后，将溶剂去除且由乙醇将残余物重结晶。
产量：22.5克(理论值77%)
质谱(ESI+)：m/z=382/384/386(Br+Cl)[M+H]+
变化B：
于0至5℃下将于90毫升四氢呋喃中的9.60克叔丁醇钾添加至于60毫升四氢呋喃及5.87克(S)-3-羟基四氢呋喃中的19.00克(5-溴-2-氯苯基)-(4-氟苯基)-甲酮溶液中。将该溶液在10℃下搅拌0.5小时。以60毫升水及40毫升甲基叔丁基醚在0至25℃下中止该反应。以80毫升盐水(3重量%)洗涤该产物。经由蒸发去除溶剂且在135毫升的2:1乙酸异丙醇酯/水中结晶。
产量：20.1克(理论值87%)
质谱(ESI+)：m/z=382/384(Cl)[M+H]+
实施例V
(2-氯-5-碘苯基)-{4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)-氧基]-苯基}-甲酮
于0至5℃下将于250毫升四氢呋喃中的26克叔丁醇钾添加至于170毫升四氢呋喃及16.46克(S)-3-羟基四氢呋喃中的60.56克(2-氯-5-碘苯基)-(4-氟苯基)-甲酮溶液中。将该溶液在10℃下搅拌0.5小时。用170毫升水及170毫升甲基叔丁基醚在0至25℃下中止该反应。用170毫升盐水(3重量%)洗涤该产物。经由蒸发去除溶剂且在220毫升的乙酸异丙酯中结晶。
产量：65.1克(理论值90%)
质谱(ESI+)：m/z=428/430(Cl)[M+H]+
实施例VI
4-溴-2-溴甲基-1-氯-苯
将4.0克N-溴代琥珀酰亚胺缓慢添加至冷却至5℃的于50毫升四氢呋喃中的5.0克4-溴-1-氯-2-羟甲基-苯及5.9克三苯基膦的溶液中。在环境温度下搅拌1小时后将该沉淀过滤且在真空中除去溶剂。通过硅胶(环己烷/乙酸乙酯50:1)上层析法将残余物纯化。
产量：4.9克(理论值76%)
质谱(ESI+)：m/z=282/284/286(Br+Cl)[M]+
实施例VII
4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-苯
将于75毫升二氯甲烷及150毫升乙腈中的86.2克(5-溴-2-氯苯基)-(4-甲氧基苯基)-甲酮及101.5毫升三乙基甲硅烷溶液冷却至10℃。添加50.8毫升乙醚合三氟化硼以使温度不超过20℃。将该溶液在环境温度下搅拌14小时，随后再添加9毫升三乙基甲硅烷及4.4毫升乙醚合三氟化硼。进一步将该溶液在45至50℃下搅拌3小时且随后冷却至环境温度。添加70毫升水中28克氢氧化钾的溶液，且将所得混合物搅拌2小时。随后将有机相分离，且用二异丙基醚将水相萃取三次。用2M氢氧化钾溶液洗涤合并的有机相两次，用盐水洗涤一次，随后经由硫酸钠干燥。将溶剂去除后，用乙醇洗涤残余物且在60℃下干燥。
产量：50.0克(理论值61%)
质谱(ESI+)：m/z=310/312/314(Br+Cl)[M+H]+
类似于实施例VII可获得以下化合物：
(1)4-溴-1-氯-2-(4-环戊基氧基-苄基)-苯
(2)(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
(3)(R)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
(4)4-溴-1-氯-2-(4-四氢吡喃-4-基氧-苄基)-苯
(5)4-溴-1-氯-2-(4-环己基氧基-苄基)-苯
(6)4-溴-1-氯-2-(4-环丁氧基-苄基)-苯
实施例VIII
4-(5-溴-2-氯-苄基)-苯酚
将于150毫升二氯甲烷中14.8克4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-苯的溶液在冰浴中冷却。随后添加于二氯甲烷中的50毫升1M三溴化硼溶液，且将该溶液在环境温度下搅拌2小时。随后将该溶液再次在冰浴中冷却，且逐滴添加饱和碳酸钾溶液。在环境温度下用1M盐酸水溶液将该混合物调节至pH约为1，分离有机相且以乙酸乙酯将水相再萃取三次。经硫酸钠将该合并的有机相干燥，且将溶剂完全去除。
产量：13.9克(理论值98%)
质谱(ESI-)：m/z=295/297/299(Br+Cl)[M-H]-
实施例IX
4-溴-1-氯-2-(4-环戊基氧基-苄基)-苯
将23毫升碘代环戊烷添加至于300毫升乙醇中的40.0克4-(5-溴-2-氯-苄基)-苯酚及71.0克碳酸铯的混合物中。将该混合物在60℃下搅拌过夜且随后冷却至环境温度。将乙醇蒸发，且将水添加至残余物。以乙酸乙酯萃取所得混合物，经硫酸钠干燥合并的萃取物，且将溶剂去除。经由硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:1->10:1)过滤该残余物。
产量：34.4克(理论值70%)
质谱(ESI+)：m/z=364/366/368(Br+Cl)[M]+
类似于实施例IX可获得以下化合物：
(1)(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
质谱(ESI+)：m/z=366/368/370(Br+Cl)[M+H]+
(2)(R)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
质谱(ESI+)：m/z=366/368/370(Br+Cl)[M]+
(3)4-溴-1-氯-2-(4-四氢吡喃-4-基氧基-苄基)-苯
(4)4-溴-1-氯-2-(4-环己基氧基-苄基)-苯
(5)4-溴-1-氯-2-(4-环丁基氧基-苄基)-苯
实施例X
(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
变化A：
于20℃下将93毫升乙醚合三氟化硼添加至于1.33升乙腈及314毫升三乙基甲硅烷中的250克(5-溴-2-氯-苯基)-{4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-苯基}-甲酮的悬浮液中。将该溶液在20℃下搅拌16小时。将该混合物过滤且以1.5升1.5M氢氧化钠溶液在0至20℃下中止滤液。经由蒸发去除溶剂且以1.3升甲基叔丁基醚将残余物稀释。使用1.2升0.1M的NaOH(随后用1升水)洗涤该产物。经由蒸发去除溶剂且经由甲苯的蒸馏去除大部分三乙基甲硅烷醇。
产量：218克(理论值90%)
质谱(ESI+)：m/z=368/370(Cl)[M+H]+
变化B：
于20℃下将20.45克乙醚合三氟化硼添加至于260毫升乙腈及34.68克二甲基乙基甲硅烷中的50.00克(5-溴-2-氯-苯基)-{4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-苯基}-甲酮的悬浮液中。将该溶液在20℃下搅拌16小时。将该混合物过滤且用290毫升1.5M氢氧化钠溶液在0至20℃下中止滤液。经由蒸发去除溶剂且用260毫升甲基叔丁基醚将残余物稀释。以240毫升0.1M的NaOH、随后用200毫升水洗涤该产物。经由蒸发去除溶剂且经由庚烷的蒸馏去除大部分二甲基乙基甲硅烷醇。
产量：45.76克(理论值95%)
质谱(ESI+)：m/z=368/370(Cl)[M+H]+
变化C：
于0℃下将5.92克三氟乙酸添加至于10毫升二氯甲烷(或者氟代苯)中的1.91克(5-溴-2-氯-苯基)-{4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-苯基}-甲酮与0.38克硼氢化钠的悬浮液中。将该溶液在20℃下搅拌16小时，且在0至20℃下用20毫升水及20毫升MTBE中止。用20毫升水洗涤该产物。经由蒸发去除溶剂。
产量：1.6至1.75克(理论值87至95%)
变化D：
于0℃下将11.4克三氟乙酸添加至于10毫升乙酸异丙酯中的1.91克(5-溴-2-氯-苯基)-{4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-苯基}-甲酮与0.8克硼氢化钠的悬浮液中。将该溶液在20℃下搅拌16小时，且在0至20℃下用20毫升水及20毫升MTBE中止。用20毫升水洗涤该产物。经由蒸发去除溶剂。
产量：1.6～1.75克(理论值87～95%)
变化E：
于20℃下将0.04克硼氢化钠添加至于5毫升四氢呋喃中的0.19克(5-溴-2-氯-苯基)-{4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-苯基}-甲酮的溶液中。将该溶液在20℃下搅拌16小时且将溶剂交换至5毫升二氯甲烷。于0℃下分别将0.35毫升1M三氯化硼二氯甲烷溶液、0.02毫升水及0.24毫升三氟乙酸添加至该浆液中。将该混合物在环境温度下搅拌4小时，且在0至20℃下用10毫升 水及10毫升MTBE中止。用10毫升水洗涤该产物。经由蒸发去除溶剂。
产量：0.18克(理论值97%)
实施例XI
(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
变化A：
于10℃下将23.66克乙醚合三氟化硼添加至于300毫升乙腈及40.14克二甲基乙基甲硅烷中的63.12克(2-氯-5-碘-苯基)-{4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-苯基}-甲酮的悬浮液中。将该溶液在20℃下搅拌16小时。以350毫升1.5M氢氧化钠溶液在0至20℃下中止该反应。将该产物在200毫升乙酸乙酯中稀释。以200毫升水洗涤该产物。经由蒸发去除溶剂且在1:2乙腈/水中结晶。
产量：54.9克(理论值90%)
质谱(ESI+)：m/z=414/416(Cl)[M+H]+
变化B：
于20℃下将0.04克硼氢化钠添加至于5毫升四氢呋喃中的0.22克(2-氯-5-碘-苯基)-{4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-苯基}-甲酮的悬浮液中。将该溶液在20℃下搅拌16小时且将溶剂交换至5毫升二氯甲烷。于0℃下分别将0.35毫升1M三氯化硼二氯甲烷溶液、0.02毫升水及0.24毫升三氟乙酸添加至该浆液中。将该混合物在20℃下搅拌4小时，且在0至20℃下以10毫升水及10毫升MTBE中止。用10毫升水洗涤该产物。经由蒸发去除溶剂且在1:2乙腈/水中结晶。
产量：0.18克(理论值86%)
质谱(ESI+)：m/z=414/416(Cl)[M+H]+
实施例XII
2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄吡喃酮
将于200毫升四氢呋喃中的20克D-葡萄糖酸-1,5-内酯(D-glucono-1,5-lactone)与98.5毫升N-甲基吗啉的溶液冷却至-5℃。随后逐滴添加85毫升三甲基氯硅烷，以使温度不超过5℃。随后将该溶液在环境温度下搅拌1小时，在35℃下搅拌5小时及再在环境温度下搅拌14小时。添加300毫升甲苯后，将该溶液在冰浴中冷却，且添加500毫升水以使温度不超过10℃。随后将有机相分离且用磷酸二氢钠水溶液、水及盐水洗涤。在真空中去除溶剂，残余物在250毫升甲苯中吸收，且再次完全去除溶剂。
产量：52.5克(约90%纯)
质谱(ESI+)：m/z=467[M+H]+
实施例XIII
1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(R)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
将于85毫升无水乙醚中的5.40克(R)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的溶液在氩气下冷却至-78℃。将18.5毫升于戊烷中的1.7M叔丁基 锂溶液缓慢逐滴添加至该冷却溶液，且随后将该溶液在-78℃下搅拌45分钟。随后经由传输针添加35毫升乙醚中的7.50克(约为90%纯)的2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄吡喃酮的-78℃-冷溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌2小时，且随后添加65毫升甲醇中的2.5毫升甲磺酸溶液。将冷却浴去除，且将该溶液在环境温度下搅拌16小时。随后用固体碳酸氢钠中和该溶液，将大部分溶剂去除且将碳酸氢钠水溶液添加至残余物中。以乙酸乙酯萃取所得混合物，经硫酸钠干燥合并的萃取物，且将溶剂去除以提供粗产物(其将不经进一步纯化而还原)。
产量：6.95克(粗产物)
质谱(ESI+)：m/z=503/505(Cl)[M+Na]+
类似于实施例XIII可获得以下化合物：
(1)1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
(2)1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-环戊基氧基-苄基)-苯
质谱(ESI+)：m/z=501/503(Cl)[M+Na]+
实施例XIV
1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(R)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
将6.95克1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(R)-四氢呋喃基氧基-苄基)-苯与4.7毫升三乙基甲硅烷在40毫升二氯甲烷及80毫升乙腈中的溶液冷却至-10℃。随后逐滴添加1.25毫升乙醚合三氟化硼以使该溶液的温度保持在0℃以下。将该溶液在冰浴中搅拌3小时。添加碳酸氢钠水溶液，且以乙酸乙酯萃取所得混合物。经硫酸钠干燥有机相，将溶剂去除且在80毫升二氯甲烷中吸收残余物。随后添加8.5毫升吡啶、7.8毫升乙酸酐及100毫克4-二甲氨基吡啶。将该溶液在环境温度下搅拌1小时，随后用水稀释。以二氯甲烷萃取该混合物，用1M盐酸洗涤有机相且经由硫酸钠干燥。去除溶剂后将残余物由乙醇重结晶以提供作为白色晶体的产物。
产量：2.20克(理论值25%)
质谱(ESI+)：m/z=619/621(Cl)[M+H]+
类似于实施例XIV可获得以下化合物：
(1)1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
(2)1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-环戊基氧基-苄基)-苯
质谱(ESI+)：m/z=640/642(Cl)[M+Na]+
实施例XV
1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
将0.37克1-氯-4-(1-甲氧基-2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯与0.21毫升三乙基甲硅烷在2.5毫升二氯甲烷及7.5毫升乙腈中的溶液冷却至-20℃。随后经1分钟逐滴添加0.13毫升乙醚合三氟化硼。允许将所得混合物经1小时温至-10℃。添加碳酸氢钠水溶液，且以乙酸乙酯萃取所得混合物。将有机相以盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过柱层析法纯化所得残余物以定量产率获得呈稠油状的α及β异构体的混合物(α:β比率约为1:3)。
产量：0.36克(理论值100%)
质谱(ESI+)：m/z=833/835(Cl)[M+Na]+
实施例XVI
1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-烯丙基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
将0.37克1-氯-4-(1-甲氧基-2,3,4,6-四-O-烯丙基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃基氧基-苄基)-苯与0.28毫升三乙基甲硅烷在2.5毫升二氯甲烷及7.5毫升乙腈中的溶液冷却至-20℃。随后经1分钟逐滴添加0.16毫升乙醚合三氟化硼。允许将所得混合物经1小时温至-10℃。添加碳酸氢钠水溶液，且用乙酸乙酯萃取所得混合物。将有机相以盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过柱层析法纯化所得残余物以提供呈稠油状的α及β异构体的混合物(α:β比率约为1:9)。
产量：0.30克(理论值85%)
质谱(ESI+)：m/z=633/635(Cl)[M+Na]+
实施例XVII
1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(R)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
将4毫升4M氢氧化钾水溶液添加至于30毫升甲醇中的2.20克1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(R)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的溶液中。将该溶液在环境温度下搅拌1小时，随后以4M盐酸中和。将甲醇蒸发，且以盐水稀释残余物及以乙酸乙酯萃取。经硫酸钠将该合并的有机萃取物干燥，且将溶剂去除。在硅胶(二氯甲烷/甲醇1:0->4:1)上层析该 残余物。
产量：1.45克(理论值90%)
质谱(ESI+)：m/z=451/453(Cl)[M+H]+
类似于实施例XVII可获得以下化合物：
(1)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
质谱(ESI+)：m/z=451/453(Cl)[M+H]+
(2)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-环戊基氧基-苄基)-苯
质谱(ESI+)：m/z=466/468(Cl)[M+NH4]+
(3)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢吡喃-4-基氧基-苄基)-苯
质谱(ESI+)：m/z=487/489(Cl)[M+Na]+
(4)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-环己基氧基-苄基)-苯
质谱(ESI+)：m/z=480/482(Cl)[M+NH4]+
(5)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-环丁基氧基-苄基)-苯
质谱(ESI+)：m/z=452/454(Cl)[M+NH4]+
实施例XVIII
1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯
变化A：
步骤i)
于-15至-5℃下将于己烷中的12毫升2.5M的BuLi添加至于30毫升四氢呋喃中于THF中的5.5毫升2.0M的BuMgCl溶液中，且在-10℃下搅拌 20分钟。在-23至-20℃下添加10毫升THF中的10.00克(S)-3-[4-(5-溴-2-氯-苄基)-苯氧基]-四氢呋喃，且在-22℃下搅拌20分钟。在-20至-18℃下添加7毫升THF中的20.32克2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄吡喃酮。随后将该反应在-20℃下搅拌1小时且在另1小时中温至-12℃。添加60毫升25重量%的NH4Cl水溶液以中止该反应。添加40毫升MTBE且将有机层分离。以30毫升EtOAc萃取水层。经由MgSO4干燥合并的有机相且浓缩。
步骤ii)
将步骤i)的残余物溶于100毫升MeOH及0.52克MeSO3H中，且在43℃下搅拌4小时。随后将该反应冷却至5℃且用20毫升10重量%的NaHCO3水溶液中止该反应。将MeOH减压蒸馏且添加25毫升水及25毫升EtOAc。将有机层分离，且以20毫升EtOAc萃取水相。将合并的有机相干燥且浓缩至干燥状态。
步骤iii)
将步骤ii)的残余物溶于63毫升MeCN及43毫升CH2Cl2中且冷却至-20℃。添加7.59克三乙基甲硅烷，随后添加6.95克醚合三氟化硼。将该反应经2小时自-20℃逐渐温至10℃。添加40克10重量%的NaHCO3以中止该反应。在减压下去除有机溶剂。加入50毫升乙酸异丙酯及12毫升水且将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将该产物过滤及干燥。
产量：13.5克(理论值55%)
质谱(ESI+)：m/z=451/453(Cl)[M+H]+
变化B：
使用i-PrMgCl替代变化A中步骤i)中的BuMgCl。步骤ii)及iii)与变化A中相同。
变化C：
使用i-PrMgCl/LiCl替代变化A中步骤i)中的BuMgCl。步骤ii)及iii)与变化A中相同。
变化D：
步骤i)
于0至20℃下(或者在20℃下)将8.4毫升于THF中的1.0M的i-PrMgCl/LiCl缓慢加入于4毫升THF中的2.90克(S)-3-[4-(5-溴-2-氯-苄基)-苯氧基]-四氢呋喃溶液中。将该反应在20℃下搅拌16小时且冷却至-23℃。逐滴添加2毫升THF中的4.3克2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄吡喃酮。随后将该反应在-20℃下搅拌2小时。添加NH4Cl水溶液(25重量%，12毫升)以中止该反应。添加MTBE(8毫升)且将有机层分离。以EtOAc(30毫升)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机相且浓缩。
步骤ii)
将步骤i)的残余物溶于MeOH(20毫升)及MeSO3H(260毫克，2.8毫摩尔)中且在43℃下搅拌3小时。随后将该反应冷却至5℃且以10重量%的NaHCO3水溶液(12毫升)中止该反应。将MeOH减压蒸馏且添加水(4毫升)及EtOAc(30毫升)。将有机层分离，且以EtOAc(20毫升)萃取水相。将合并的有机相干燥且浓缩至干燥状态。
步骤iii)
将步骤ii)的残余物溶于MeCH(17毫升)及CH2Cl2(11毫升)中且冷却至-20℃。添加三乙基甲硅烷(2.08克，17.9毫摩尔)，随后添加乙醚合三氟化硼(1.9克，13.4毫摩尔)。将该反应经2小时自-20℃逐渐温至10℃。添加10%的NaHCO3(25毫升)以中止该反应。在减压下去除有机溶剂。加入乙酸异丙酯(15毫升)及水(5毫升)且将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将该产物过滤及干燥。
产量：0.91克(理论值27%)
质谱(ESI+)：m/z=451/453(Cl)[M+H]+
变化E：
步骤i)
于-23℃下将8.4毫升于THF中的1.0M的i-PrMgCl/LiCl缓慢加入于4毫升THF中的2.90克(S)-3-[4-(5-碘-2-氯-苄基)-苯氧基]-四氢呋喃溶液中。将 该反应在-22℃下搅拌20分钟。逐滴添加于2毫升THF中的4.3克2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄吡喃酮。随后将该反应在-20℃下搅拌2小时。添加NH4Cl水溶液(25重量%，12毫升)以中止该反应。添加MTBE(8毫升)且将有机层分离。以EtOAc(30毫升)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机相且浓缩。
步骤ii)
将步骤i)的残余物溶于MeOH(20毫升)及MeSO3H(260毫克，2.8毫摩尔)中且在43℃下搅拌3小时。随后将该反应冷却至5℃且以10重量%的NaHCO3水溶液(12毫升)中止该反应。将MeOH减压蒸馏且添加水(4毫升)及EtOAc(30毫升)。将有机层分离，且以EtOAc(20毫升)萃取水相。将合并的有机相干燥且浓缩至干。
步骤iii)
将步骤ii)的残余物溶于MeCN(17毫升)及CH2Cl2(11毫升)中且冷却至-20℃。添加三乙基甲硅烷(2.08克，17.9毫摩尔)，随后添加乙醚合三氟化硼(1.9克，13.4毫摩尔)。将该反应经2小时自-20℃逐渐温至10℃。添加25毫升10重量%的NaHCO3水溶液以中止该反应。在减压下去除有机溶剂。加入乙酸异丙酯(15毫升)及水(5毫升)且将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将该产物过滤及干燥。
产量：2.2克(理论值65%)
质谱(ESI+)：m/z=451/453(Cl)[M+H]+。

Claims (4)

1.一种制备通式II化合物的方法，
其中
R1表示R-四氢呋喃-3-基或S-四氢呋喃-3-基；且
R2彼此独立地表示氢、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基氧基羰基；
其特征在于使式XXXV的葡萄糖衍生物
其中R2如上文中所定义且
Hal表示F、Cl、Br、C1-3-烷基羰基氧基、C1-3-烷氧基羰基氧基或C1-3-烷氧基；
与式VI的金属化苷元反应
其中R1如上文中所定义且M表示锂、镁、锌、铟或硼部分；
以生成式II的产物。
2.如权利要求1所述的方法，其中式VI的金属化苷元通过卤素-金属交换或通过将金属插入通式V的卤素-苄基苯化合物中的碳-卤素键中来获得
其中R1如权利要求1中所定义而X表示Br或I。
3.如权利要求2所述的方法，其中通式V化合物为
其中
R1表示R-四氢呋喃-3-基或S-四氢呋喃-3-基；且
X表示溴原子或碘原子；
所述通式V化合物通过以下反应获得：
将式XII的苯甲酰氯衍生物
其中X表示溴原子或碘原子；
或所述苯甲酰氯衍生物的衍生物，其中所述苯甲酰氯衍生物的衍生物为苯甲酰酐、苯甲酸酯、或苄腈；
在催化剂存在下与式XXVII的卤苯反应
其中Z5表示氟、氯或碘原子；
以获得式XXVI的中间体化合物
其中X及Z5如上文中所定义；且
在碱存在下，使式XXVI的该中间体化合物与R1-OH或其阴离子反应，其中R1如上文中所定义，以生成式VII的二苯甲酮衍生物
其中X及R1如上文中所定义；且
在路易斯酸存在下，将式VII的二苯甲酮衍生物与还原剂反应以提供如上文中所定义的式V化合物。
4.化合物，其选自：
1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(R)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯；
1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯。
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