JP4834080B2 - グルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体の調製方法及びこれらの方法における中間体 - Google Patents
グルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体の調製方法及びこれらの方法における中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4834080B2 JP4834080B2 JP2008510573A JP2008510573A JP4834080B2 JP 4834080 B2 JP4834080 B2 JP 4834080B2 JP 2008510573 A JP2008510573 A JP 2008510573A JP 2008510573 A JP2008510573 A JP 2008510573A JP 4834080 B2 JP4834080 B2 JP 4834080B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- tetrahydrofuran
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 title description 18
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 120
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- -1 tetrahydropyran-4-yl Chemical group 0.000 claims description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 61
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000011701 zinc Chemical group 0.000 claims description 17
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical group [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052796 boron Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 4
- 125000006596 (C1-C3) alkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- DMDTVXMECUVASA-MDKHBBSCSA-N [(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-chloro-3-[(4-cyclopentyloxyphenyl)methyl]phenyl]-6-hydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C1(O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H](O1)COC(C)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC1CCCC1 DMDTVXMECUVASA-MDKHBBSCSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 34
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N glucal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@@H]1O YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 21
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 18
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 11
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 0 *OC[C@]([C@](C([C@@]1O*)O*)O)O[C@]1c(cc1Cc(cc2)ccc2O*)ccc1Cl Chemical compound *OC[C@]([C@](C([C@@]1O*)O*)O)O[C@]1c(cc1Cc(cc2)ccc2O*)ccc1Cl 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- HUNLNKBDQXGMAP-INIZCTEOSA-N (3s)-3-[4-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methyl]phenoxy]oxolane Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1CC(C=C1)=CC=C1O[C@@H]1COCC1 HUNLNKBDQXGMAP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- DGMVPGOZCCHBQI-AWEZNQCLSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-[4-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1O[C@@H]1COCC1 DGMVPGOZCCHBQI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052804 chromium Chemical group 0.000 description 5
- 239000011651 chromium Chemical group 0.000 description 5
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 5
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011135 tin Chemical group 0.000 description 4
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- WBBJCIOCSVFCNI-AWEZNQCLSA-N (2-chloro-5-iodophenyl)-[4-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyphenyl]methanone Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1O[C@@H]1COCC1 WBBJCIOCSVFCNI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N (3s)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- LVILQFKAGQFQEK-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl LVILQFKAGQFQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGERXQWKKIVFQG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl FGERXQWKKIVFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 229910021617 Indium monochloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- QGBMSFLTRRZTGI-UHFFFAOYSA-N ethyl(dimethyl)silane Chemical compound CC[SiH](C)C QGBMSFLTRRZTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M indium(1+);chloride Chemical compound [In]Cl APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- HUNLNKBDQXGMAP-MRXNPFEDSA-N (3r)-3-[4-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methyl]phenoxy]oxolane Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1CC(C=C1)=CC=C1O[C@H]1COCC1 HUNLNKBDQXGMAP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- YLUHNGIWRCCQMQ-INIZCTEOSA-N (3s)-3-[4-[(2-chloro-5-iodophenyl)methyl]phenoxy]oxolane Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1CC(C=C1)=CC=C1O[C@@H]1COCC1 YLUHNGIWRCCQMQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUNLNKBDQXGMAP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methyl]phenoxy]oxolane Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1CC(C=C1)=CC=C1OC1COCC1 HUNLNKBDQXGMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEGUMGNBGIFXAL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(trifluoromethyl)dioxirane Chemical compound FC(F)(F)C1(C)OO1 NEGUMGNBGIFXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAACCUNBEDAZAJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-[(4-cyclobutyloxyphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1CC(C=C1)=CC=C1OC1CCC1 NAACCUNBEDAZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWVDBUICFDJASE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-[(4-cyclohexyloxyphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1CC(C=C1)=CC=C1OC1CCCCC1 YWVDBUICFDJASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical class B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKIZJHWBAYUHPE-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;trichloroborane Chemical compound ClCCl.ClB(Cl)Cl NKIZJHWBAYUHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-N peroxydisulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OOS(O)(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000006561 solvent free reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DAFQZPUISLXFBF-UHFFFAOYSA-N tetraoxathiolane 5,5-dioxide Chemical group O=S1(=O)OOOO1 DAFQZPUISLXFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- OBAJXDYVZBHCGT-UHFFFAOYSA-N tris(pentafluorophenyl)borane Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1B(C=1C(=C(F)C(F)=C(F)C=1F)F)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F OBAJXDYVZBHCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OJJZXSLECGJTKR-GNADVCDUSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-cyclopentyloxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(O)C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(OC3CCCC3)=CC=2)=C1 OJJZXSLECGJTKR-GNADVCDUSA-N 0.000 description 1
- UKLJUKRMNKEIQW-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2-chlorophenyl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound BrC=1C(=C(C(=O)C2=CC=C(C=C2)OC)C=CC=1)Cl UKLJUKRMNKEIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- NIEQZZXEZYUFMQ-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl NIEQZZXEZYUFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHBQPIVMBDOQF-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1Cl SCHBQPIVMBDOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZDNJBUAAXEMN-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethyl-1-oxidopiperidin-1-ium Chemical compound CC1CCC[N+](C)([O-])C1(C)C LGZDNJBUAAXEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIZSLKRCSRDHKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis[tert-butyl(dimethyl)silyl]hydrazine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)NN[Si](C)(C)C(C)(C)C AIZSLKRCSRDHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTAPZWXVSZMMDG-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WTAPZWXVSZMMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NC=CN1 LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCOCCOCCO OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEBYSTBEDVQOTK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl GEBYSTBEDVQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSQCYSDEAYXXTN-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1=CC(Br)=CC=C1Cl CSQCYSDEAYXXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIBCKITOKAKLR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methyl]phenoxy]oxane Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1CC(C=C1)=CC=C1OC1CCOCC1 LWIBCKITOKAKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIUXGFMTWDZIPX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-[(4-cyclopentyloxyphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1CC(C=C1)=CC=C1OC1CCCC1 MIUXGFMTWDZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBMACPLNLMUFGJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC(Br)=CC=C1Cl QBMACPLNLMUFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LARDKFQCEKGHTB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(bromomethyl)-1-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1CBr LARDKFQCEKGHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBLIUHXRYGGNMR-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(C(C=C1)(CCO)Cl)CC1=CC=C(C=C1)OC1CCCC1 Chemical compound BrC1=CC(C(C=C1)(CCO)Cl)CC1=CC=C(C=C1)OC1CCCC1 YBLIUHXRYGGNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182476 C-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000000700 C-glycosides Chemical class 0.000 description 1
- VQXUMTBUJMNDCQ-LJHLBFKCSA-N C=[O]C([C@@H](C(C[O]=N)O[C@H]1c(cc2)cc(Cc(cc3)ccc3O)c2N)O)[C@H]1O Chemical compound C=[O]C([C@@H](C(C[O]=N)O[C@H]1c(cc2)cc(Cc(cc3)ccc3O)c2N)O)[C@H]1O VQXUMTBUJMNDCQ-LJHLBFKCSA-N 0.000 description 1
- SPXDYPYJHCSREL-UHFFFAOYSA-N CCC(C)[Mg]C(C)CC Chemical compound CCC(C)[Mg]C(C)CC SPXDYPYJHCSREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XEFBRFMDBMPPAS-UHFFFAOYSA-N ClCCl.BrC1=CC(=C(C=C1)Cl)CC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound ClCCl.BrC1=CC(=C(C=C1)Cl)CC1=CC=C(C=C1)OC XEFBRFMDBMPPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOXNKVMVQCFQG-UHFFFAOYSA-N ClCCl.BrC=1C=CC(=C(CC2=CC=C(C=C2)O)C1)Cl Chemical compound ClCCl.BrC=1C=CC(=C(CC2=CC=C(C=C2)O)C1)Cl OXOXNKVMVQCFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPMFNIDBAFCGFF-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=CC=C1.ClC1=C(C=C(C=C1)I)C(=O)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound FC1=CC=CC=C1.ClC1=C(C=C(C=C1)I)C(=O)C1=CC=C(C=C1)F XPMFNIDBAFCGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYNATOYTSYKGF-XNBWIAOKSA-N OC[C@H]1O[C@@](O)([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O)c1ccc(Cl)c(Cc2ccc(OC3CCC3)cc2)c1 Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](O)([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O)c1ccc(Cl)c(Cc2ccc(OC3CCC3)cc2)c1 WXYNATOYTSYKGF-XNBWIAOKSA-N 0.000 description 1
- YRNCKDWNAQXBIU-NHTNDUFYSA-N OC[C@H]1O[C@@](O)([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O)c1ccc(Cl)c(Cc2ccc(OC3CCCCC3)cc2)c1 Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](O)([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O)c1ccc(Cl)c(Cc2ccc(OC3CCCCC3)cc2)c1 YRNCKDWNAQXBIU-NHTNDUFYSA-N 0.000 description 1
- OZDYIJWUIDUOMQ-GNADVCDUSA-N OC[C@H]1O[C@@](O)([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O)c1ccc(Cl)c(Cc2ccc(OC3CCOCC3)cc2)c1 Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](O)([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O)c1ccc(Cl)c(Cc2ccc(OC3CCOCC3)cc2)c1 OZDYIJWUIDUOMQ-GNADVCDUSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037202 Sodium/myo-inositol cotransporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710090560 Sodium/myo-inositol cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010751 Ullmann type reaction Methods 0.000 description 1
- SPQGDOFAPBNPMQ-UHFFFAOYSA-L [B+3].[B+3].CC(C)(C)CC(O)C([O-])=O.CC(C)(C)CC(O)C([O-])=O Chemical compound [B+3].[B+3].CC(C)(C)CC(O)C([O-])=O.CC(C)(C)CC(O)C([O-])=O SPQGDOFAPBNPMQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- INKDAKMSOSCDGL-UHFFFAOYSA-N [O].OC1=CC=CC=C1 Chemical compound [O].OC1=CC=CC=C1 INKDAKMSOSCDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKKHMLBQJFPHDF-UHFFFAOYSA-N [Os].[K].[K] Chemical compound [Os].[K].[K] RKKHMLBQJFPHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- YMEKEHSRPZAOGO-UHFFFAOYSA-N boron triiodide Chemical compound IB(I)I YMEKEHSRPZAOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LHCGBIFHSCCRRG-UHFFFAOYSA-N dichloroborane Chemical compound ClBCl LHCGBIFHSCCRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- FAFYLCKQPJOORN-UHFFFAOYSA-N diethylborane Chemical compound CCBCC FAFYLCKQPJOORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- AXCGWVYNDXPANP-UHFFFAOYSA-N ethyl-hydroxy-dimethylsilane Chemical compound CC[Si](C)(C)O AXCGWVYNDXPANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QGHMHHQHMXWOAB-UHFFFAOYSA-N hexylborane Chemical compound BCCCCCC QGHMHHQHMXWOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PCEBAZIVZVIQEO-UHFFFAOYSA-N iodocyclopentane Chemical compound IC1CCCC1 PCEBAZIVZVIQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHFRLGXCNEKRX-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH-]C WSHFRLGXCNEKRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical group [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical group CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OALPPYUMFWGHEK-UHFFFAOYSA-M potassium;benzenethiolate Chemical compound [K+].[S-]C1=CC=CC=C1 OALPPYUMFWGHEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- DVMZCYSFPFUKKE-UHFFFAOYSA-K scandium chloride Chemical compound Cl[Sc](Cl)Cl DVMZCYSFPFUKKE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K scandium(iii) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sc+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical class OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021515 thallium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QGYXCSSUHCHXHB-UHFFFAOYSA-M thallium(i) hydroxide Chemical compound [OH-].[Tl+] QGYXCSSUHCHXHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- JKNHZOAONLKYQL-UHFFFAOYSA-K tribromoindigane Chemical compound Br[In](Br)Br JKNHZOAONLKYQL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FMRGMCNQJPJPPJ-UHFFFAOYSA-K trichlorostannane Chemical class Cl[SnH](Cl)Cl FMRGMCNQJPJPPJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WVMSIBFANXCZKT-UHFFFAOYSA-N triethyl(hydroxy)silane Chemical compound CC[Si](O)(CC)CC WVMSIBFANXCZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOVAWFVVBWEGQ-UHFFFAOYSA-N tripropylsilane Chemical compound CCC[SiH](CCC)CCC ZHOVAWFVVBWEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CKLHRQNQYIJFFX-UHFFFAOYSA-K ytterbium(III) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Yb+3] CKLHRQNQYIJFFX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C43/247—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
のグルコピラノシル置換ベンジル-ベンゼン誘導体の調製方法に関する。更に、本発明はグルコピラノシル置換ベンジル-ベンゼン誘導体の調製方法の中間体及び出発物質の調製方法に関する。加えて、本発明はこのような中間体及び出発物質に関する。
のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体が記載されている。このような化合物はナトリウム依存性グルコースコトランスポーターSGLT、特にSGLT2に対する有益な抑制効果を有する。
本発明の別の目的は前記製造方法の出発物質の調製方法を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の方法における新規中間体及び出発物質に関する。
本発明のその他の目的は先の記載及び以下の記載から直接に当業者に明らかになるであろう。
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R3は水素を表す)
の化合物の調製方法であって、
一般式II
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、但し、少なくとも一つの置換基R2が水素ではないことを条件とし、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい)
の化合物において、水素ではない保護基R2を開裂、特に加水分解することを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第二の局面において、本発明は一般式II
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい)
の化合物の調製方法であって、
一般式III
R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
“アリール”という用語は先に定義されたとおりである)
の化合物を還元剤と反応させることを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第三の局面において、本発明は一般式III
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、かつ
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい)
の化合物の調製方法であって、
一般式VI
の有機金属化合物、又は
金属交換反応により得られたその誘導体
(式VIのその化合物はハロゲン金属交換又は一般式V
のハロゲン-ベンジルベンゼン化合物の炭素-ハロゲン結合中の金属の挿入そして必要によりその後の金属交換反応により得られてもよい)
を、一般式IV
のグルコノラクトンに付加し、
次いで得られた付加物を酸の存在下で水又はアルコールR'-OH(式中、R'はC1-6-アルキルを表す)と反応させ、必要により水(式中、R'がHを表す)との反応で得られた生成物をアシル化剤とのその後の反応で式III(式中、R'が(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、“アリール”という用語は先に定義されたとおりである)の生成物に変換することを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第四の局面において、本発明は一般式XXXIII
R1及びR2は先に、また後に定義されるとおりである)
の化合物の調製方法であって、
一般式XXX
の保護されたD-グルカールを金属化して式XXXI
の金属化D-グルカール
(これは必要により金属交換されて式XXXI(式中、Mがマグネシウム、亜鉛、インジウム、ホウ素、スズ、ケイ素又はクロム部分を表す)の金属化D-グルカールを得てもよい)を得、そして
式XXXIの金属化又は金属交換されたD-グルカールを遷移金属触媒の存在下で式V
のアグリコンと反応させて式XXXII
のグルカール誘導体を得、そして
式XXXIIのグルカール誘導体をグルカール部分の二重結合への水の付加、特に二重結合のハイドロボレーションそしてその後の炭素-ホウ素結合の開裂又は二重結合のエポキシド化もしくはジヒドロキシル化そしてその後の得られたアノマーの炭素-酸素結合の還元により式XXXIIIの生成物に変換することを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第五の局面において、本発明は一般式XXXIII
R1及びR2は先に、また後に定義されるとおりである)
の化合物の調製方法であって、
式XXX
の保護されたD-グルカールをエポキシド化して式XXXIV
の相当するグルカールオキサイドを得、そして
式XXXIVのグルカールオキサイドを式VI
の金属化アグリコンと反応させて式XXXIIIの生成物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第六の局面において、本発明は一般式II
の化合物の調製方法であって、
式XXXV
HalはF、Cl、Br、C1-3-アルキルカルボニルオキシ、C1-3-アルキルオキシカルボニルオキシ又はC1-3-アルキルオキシを表す)
のグルコース誘導体を式VI
の金属化アグリコンと反応させて式IIの生成物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第七の局面において、本発明は一般式V
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
Xは臭素原子又はヨウ素原子を表す)
の化合物の調製方法であって、
式XII
の塩化ベンゾイル誘導体、又はこれらの誘導体、例えば、ベンゾイル酸無水物、エステルもしくはベンゾニトリルを触媒の存在下で式XXVII
のハロベンゼンと反応させて式XXVI
の中間体化合物を得、そして
式XXVIの中間体化合物を塩基の存在下で、好ましくは溶媒又は溶媒の混合物中で、R1-OH(式中、R1は先に定義されたとおりである)、又はこれらの陰イオンと反応させて式VII
のベンゾフェノン誘導体を得、そして
式VIIのベンゾフェノン誘導体をルイス酸の存在下で、好ましくは溶媒又は溶媒の混合物中で、還元剤と反応させて前記式Vの化合物を完成することを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第八の局面において、本発明は一般式II
の化合物の調製方法であって、
式V
のアグリコンを本発明の第七の局面の方法により得、そして
前記一般式Vのハロゲン-ベンジルベンゼン化合物をハロゲン-金属交換又は一般式Vのハロゲン-ベンジルベンゼン化合物の炭素-ハロゲン結合中の金属の挿入、及び必要によりその後の金属交換反応により式VI
の有機金属化合物に変換し、そして
前記式VIの有機金属化合物を本発明の第三の局面の方法に従って一般式IV
のグルコノラクトンと反応させて式III
の中間体を得、そして
前記式IIIの中間体を本発明の第二の局面の方法に従って還元剤と反応させて式IIの化合物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第九の局面において、本発明は一般式II
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、但し、少なくとも一つの置換基R2が水素を表さないことを条件とし、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい。
更なる局面において、本発明は一般式III
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい。
更なる局面において、本発明は一般式VI
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
MはLi又はMgHal(式中、HalはCl、Br又はIを表す)を表す。
更なる局面において、本発明は一般式V
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
XはBr又はIを表す。
更なる局面において、本発明は一般式VII
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
XはBr又はIを表す。
更なる局面において、本発明は一般式XXVI
式中、
XはBr又はIを表し、かつ
Zはヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル-スルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール-C1-3-アルキル-スルホニルオキシ、ジ-(C1-6-アルキルオキシ)-ボロニル、ジ-ヒドロキシ-ボロニル、KF3B、NaF3B又はLiF3Bを表し、かつ
“アリール”という用語は先に定義されたとおりである。
更なる局面において、本発明は一般式XXXII
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい。
残基、置換基又は基が化合物中に数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。
本発明の方法及び化合物において、基及び置換基の下記の意味が好ましい。
R1はR-テトラヒドロフラン-3-イル又はS-テトラヒドロフラン-3-イルを表すことが好ましい。
R2は水素、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はトリメチルシリルを表すことが好ましい。
Ra、Rb、Rcは互いに独立にメチル、エチル、n-プロピルもしくはi-プロピル、tert.-ブチル又はフェニル、最も好ましくはメチルを表すことが好ましい。
R'は水素、メチル又はエチルを表すことが好ましい。
以下に、本発明の方法が詳しく記載される。
スキーム0は化合物II中に存在する水素ではない保護基R2の除去による化合物IIから化合物Iへの変換を示し、式中、R1、R2及びR3は先に定義されたとおりである。
スキーム0:保護基の除去による式IのC-グリコシドの合成
トリフルオロアセチル基R2は必要により溶媒、例えば、酢酸の存在下で50〜120℃の温度で酸、例えば、塩酸で処理することにより、又は必要により溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノールの存在下で0〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂されることが好ましい。
使用されたあらゆるアセタール又はケタール保護基R2は、例えば、水性溶媒又は溶媒の水性混合物、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で加水分解により、又は、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。
シリル基R2、例えば、トリメチルシリルは、例えば、水、水性溶媒混合物又は低級アルコール、例えば、メタノールもしくはエタノール中で塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドの存在下で開裂される。水性溶媒又はアルコール溶媒の中で、酸、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸がまた好適である。有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン中の開裂につき、フッ化物試薬、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドを使用することがまた好適である。
ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基R2は、例えば、触媒、例えば、パラジウム/木炭の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧力で水素を用いて水添分解により開裂されることが有利である。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基R2はトリフルオロ酢酸もしくは塩酸の如き酸で処理することにより、又は、必要により溶媒、塩化メチレン、ジオキサン、メタノールもしくはジエチルエーテルを使用してヨードトリメチルシランで処理することにより開裂されることが好ましい。
式IIのグルコース誘導体は化合物III(スキーム1)のアノマー炭素-酸素結合の還元により合成されてもよい(スキーム1)。
スキーム1:化合物IIIの還元
その還元はルイス酸の存在下で、又はそれを用いないで還元剤で行なわれてもよい。好適な還元剤として、例えば、シラン、例えば、トリエチルシラン、トリプロピルシラン、トリイソプロピルシラン、又はジフェニルシラン、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化亜鉛、ボラン錯体、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、或いはヨウ化サマリウムが挙げられる。好適なルイス酸は、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート、トリメチルシリルトリフレート、三塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフレート、銅(II)トリフレート、もしくはヨウ化亜鉛であり、また好適なルイス酸はブレンステッド酸、例えば、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸である。還元剤に応じて、還元はルイス酸を用いないで行なわれてもよい。その反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、水、又はこれらの混合物中で行なわれてもよい。溶媒は還元剤及び任意のルイス酸に鑑みて選ばれることが好ましい。好ましい反応温度は-80〜120℃、更に好ましくは-30〜80℃である。
その反応は水の不在下で、特に2000ppm以下、更に好ましくは1000ppm以下の反応混合物中の水の含量で行なわれることが好ましい。
上記還元剤に加えて、水素が意図される還元に使用されてもよい。この変換は遷移金属触媒、例えば、パラジウム/木炭、酸化パラジウム、酸化白金、又はラネーニッケルの存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、又は酢酸中で-40℃〜100℃の温度で1〜10トルの水素圧力で行なわれてもよい。
式IIIのグルコース誘導体はD-グルコノラクトン又はその誘導体から有機金属化合物の形態の所望のベンジルベンゼン化合物を反応させることにより合成されてもよい(スキーム2a)。
スキーム2a:グルコノラクトンへの有機金属化合物の付加
ベンジルベンゼンのグリニヤール試薬又はリチウム試薬(VI)は所謂ハロゲン-金属交換反応又は金属を炭素-ハロゲン結合に挿入することにより相当する臭化又はヨウ化ベンジルベンゼンVから調製し得る。相当するリチウム化合物VIを合成するためのハロゲン-金属交換は、例えば、有機リチウム化合物、例えば、n-、sec-又はtert-ブチルリチウムを用いて行ない得る。有機リチウム化合物の好ましい量はベンジルベンゼンVに対して約1〜2モルの範囲、更に好ましくは約等モルである。
同様のマグネシウム化合物はまた金属化方法を促進し得る付加的な塩、例えば、塩化リチウムを用いないで、又はその存在下で好適なグリニヤール試薬、例えば、C3-4-アルキルマグネシウムクロリド又はブロミド、例えば、イソプロピル-もしくはsec-ブチルマグネシウムブロミドもしくはクロリド又はジイソプロピル-もしくはジ-sec-ブチルマグネシウムとのハロゲン-金属交換により生成し得る。特定の金属交換有機マグネシウム化合物はまた好適な前駆体からin situで生成されてもよい(例えば、Angew. Chem. 2004, 116, 3396-3399及びAngew. Chem. 2006, 118, 165-169並びにこれらの中に引用された文献を参照のこと)。グリニヤール試薬はベンジルベンゼンV1モル当り約1〜5モルの範囲の量で使用されることが好ましい。
ハロゲン-金属交換反応は-100℃〜40℃、特に好ましくは-80℃〜10℃で行なわれることが好ましい。ハロゲン-リチウム交換反応における更に好ましい温度範囲は-80℃〜-15℃である。
こうして得られたマグネシウム又はリチウム誘導体化化合物は必要により金属塩、例えば、三塩化セリウム、塩化亜鉛もしくは臭化亜鉛、塩化インジウムもしくは臭化インジウムと金属交換されて付加に適した別の有機金属化合物(VI)を生成してもよい。
また、有機金属化合物VIはまた金属をハロ芳香族化合物Vの炭素-ハロゲン結合に挿入することにより調製されてもよい。リチウム又はマグネシウムがこの変換に適した元素金属である。その挿入は溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物中で-80〜100℃の範囲の温度、好ましくは-70〜40℃で行ない得る。自然反応が起こらない場合、金属の前活性化、例えば、1,2-ジブロモエタン、ヨウ素、トリメチルシリルクロリド、酢酸、塩酸による処理及び/又は音波処理が必要であるかもしれない。
グルコノラクトン又はその誘導体(IV)への有機金属化合物VIの付加は-100℃〜40℃の温度、特に好ましくは-80〜-10℃で、不活性溶媒又はこれらの混合物中で行なわれて式IIIの化合物を得ることが好ましい。化合物VIがリチウム有機化合物である場合、その付加は-80〜-20℃の範囲の温度で行なわれることが更に好ましい。化合物VIがマグネシウム有機化合物である場合、付加中の特に好ましい温度は-30℃〜-15℃の範囲である。
全ての以上の反応は空気中で行なわれてもよいが、不活性ガス雰囲気下の実施が好ましい。アルゴン及び窒素が好ましい不活性ガスである。
適当に保護されたグルコノラクトンIVへの金属化化合物VIの付加に適した溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N-メチルピロリドン及びこれらの混合物である。
その付加反応はアジュバントを更に使用しないで、又は緩慢に反応するカップリングパートナーの場合に有利であり得るプロモーター、例えば、BF3*OEt2又はMe3SiClの存在下で行なわれてもよい(M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994)。
スキーム2a中の置換基R2の好ましい定義はベンジル、置換ベンジル、トリアルキルシリル、特に好ましくはトリ-(C1-3-アルキル)シリル、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、4-メトキシベンジル及びベンジルである。二つの隣接置換基R2が一緒に結合される場合、これらの二つの置換基はベンジリデンアセタール、4-メトキシベンジリデンアセタール、イソプロピルケタールの部分であり、又はブタンの2位及び3位を介してピラノースの隣接酸素原子と結合される2,3-ジメトキシ-ブチレンを含むジオキサンを構成することが好ましい。基R'は水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルオキシカルボニル、特に好ましくは水素、メチル又はエチルを表すことが好ましい。
R'はまたアノマーヒドロキシル基を塩基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム又は水酸化セシウムの存在下で好適な求電子試薬、例えば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、ヨウ化エチル、ジエチル硫酸、塩化アセチル、又は無水酢酸と反応させることにより水素化合物III(R'=H)の調製後に結合されてもよい。ヒドロキシル基はまた求電子試薬の付加の前に、例えば、水素化ナトリウムで脱プロトン化し得る。
スキーム2b:C-グルコシドの合成−アプローチ2
続いて、式XXXIIIの生成物が有利には前記方法を使用して、水素ではない保護基R2を開裂、特に加水分解することにより式Iの生成物に変換し得る。
スキーム2c:C-グルコシドの合成−アプローチ3
続いて式XXXIIIの化合物は、有利には前記方法を使用して、水素ではない保護基R2を開裂、特に加水分解することにより式Iの生成物に変換し得る。
スキーム2d:C-グルコシドの合成−アプローチ4
ハロ芳香族化合物Vの合成は有機化学における通常の変換又は少なくとも有機合成の専門家の文献(とりわけ、J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 第4編, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Tronto/Singapore, 1992及びその中に引用された文献を参照のこと)から知られている方法を使用して行なわれてもよい。以下に記載される合成戦略が、例としてこの実証を与える。
下記のスキーム中で、特に示されない限り、
Xは臭素又はヨウ素を表し、
AlkはC1-4-アルキルを表し、
RはC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、CF3、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、アリール基はL1で一置換又は多置換されていてもよく、
R1は先に定義されたとおりであり、かつ
L1は先に定義されたとおりである。
スキーム3:アグリコンVの合成−アプローチ1
スキーム4:アグリコンVの合成−アプローチ2
スキーム5:アグリコンVの合成−アプローチ3
スキーム6:アグリコンVの合成−アプローチ4
スキーム7:アグリコンVの合成−アプローチ5
スキーム8:アグリコンVの合成−アプローチ6
スキーム9:アグリコンVの合成−アプローチ7
スキーム10:アグリコンVの合成−アプローチ8
アグリコンVの組立は既知の塩化ベンゾイルXII及びハロベンゼンXXVIIから始まる。置換基Xは臭素原子又はヨウ素原子を表すことが好ましい。置換基Z5の好ましい意味はフッ素原子である。最初の工程、ベンゾフェノンXXVIの調製は、有機合成における公知の方法である、フリーデル-クラフツアシル化又はフリーデル-クラフツ型アシル化として特徴づけられる。原則として、塩化ベンゾイルXIIはその他の安息香酸誘導体、例えば、ベンゾイル酸無水物、エステル、又はベンゾニトリルにより置換されてもよい。この反応は触媒、例えば、AlCl3、FeCl3、ヨウ素、鉄、ZnCl2、硫酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸(これらの全てが触媒量又は化学量論量までの量で使用される)の存在下で有利に行なわれる。好ましい触媒はAlCl3である。その反応は付加的な溶媒を使用して、又は使用しないで行なわれてもよい。好ましい付加的な溶媒は塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン、炭化水素、例えば、ヘキサン又はこれらの混合物である。好ましい実施態様によれば、その反応が過剰のハロベンゼンXXVII(これは更に溶媒として利用できる)を使用して行なわれる。反応中の好ましい温度は-30〜140℃、好ましくは30〜85℃の範囲である。反応の完結後に、その反応混合物が水で反応停止されてもよい。有機溶媒が除去されることが好ましい。中間体XXVIは、好ましくは、例えば、水からの結晶化により、単離されてもよい。
この反応は塩基、例えば、アルカリC1-4-アルコキシド、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アルカリリン酸塩、トリ(C1-3アルキル)アミン及びその他のN含有有機塩基の存在下で行なわれることが好ましい。好ましい塩基の例はリチウムtertブトキシドもしくはナトリウムtertブトキシド又はカリウムtertブトキシド、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)又はこれらの混合物である。更に好ましい塩基はナトリウムtertブトキシド又はカリウムtertブトキシド、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸セシウム、炭酸セシウムと炭酸カリウムの混合物、又はこれらの混合物から選ばれる。塩基の量は中間体XXVI1モル当り1〜5モルの塩基の範囲であることが好ましい。塩基が炭酸塩、リン酸塩又はこれらの混合物である場合、塩基の合計量は中間体XXVI1モル当り2〜4モルの塩基、最も好ましくは約3モルの塩基の範囲であることが更に好ましい。
その反応は約-20〜60℃、更に好ましくは約-10〜40℃、更に好ましくは約0〜30℃の範囲の温度で行なわれることが好ましい。
スキーム11による合成経路はアグリコンVを完成するためのベンゾフェノンVIIの還元で終結する。この変換に適した還元剤はルイス酸、例えば、BF3*OEt2、トリス(ペンタフルオロフェニル)ボラン、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩化アルミニウム、又はInCl3の存在下のシラン、特にトリ(C1-3-アルキル)シラン、例えば、トリエチルシラン、ジメチルエチルシラン及びトリイソプロピルシラン、ホウ水素化物、例えば、NaBH4、及び水素化アルミニウム、例えば、LiAlH4である。特に好ましい還元剤はルイス酸、例えば、BF3*OEt2の存在下のEt3SiHである。別の特に好ましい還元剤はルイス酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下のNaBH4である。
還元剤、特にEt3SiHの量はベンゾフェノンVII1モル当り好ましくは約1〜5モル、更に好ましくは約2〜4モル、最も好ましくは約3モルである。ルイス酸、特にBF3*OEt2の量はベンゾフェノンVII1モル当り好ましくは約1〜5モル、更に好ましくは約1〜3モルである。
その還元反応は溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン及び1,2-ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、アセトニトリル及びこれらの混合物中で行なわれることが好ましい。
その還元は約-30〜100℃、好ましくは約-20〜50℃、更に好ましくは約-10〜25℃の温度で行なわれることが好ましい。
式Vのアグリコンは単離され、精製されてもよく、又は更に精製しないで式Iの最終生成物の合成に使用されてもよい。
式Vのアグリコンから開始して、式Iの生成物が前記方法を使用して、好ましくはスキーム2aに示され、記載された方法を使用して得られてもよい。
スキーム11:アグリコンVの合成−好ましい実施態様
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよい。
更に、得られた化合物及び中間体は前記のようにそれらの鏡像体及び/又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス/トランス混合物はそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物はそれらの鏡像体に分離されてもよい。
こうして、例えば、シス/トランス混合物はクロマトグラフィーによりこれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ体として生じる得られた化合物及び中間体はそれ自体知られている方法(Allinger N. L.及びEliel E. L.著“立体化学におけるトピックス”,第6巻, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、少なくとも2個の不斉炭素原子を有する化合物又は中間体はそれらの物理的-化学的相違に基づいてそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化によりそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、またこれらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
更に、本発明の化合物及び中間体は無機酸又は有機酸でそれらの塩、特に医薬用のために生理学上許される塩に変換されてもよい。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、コハク酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
本発明の化合物はまた以下の実施例に記載された方法(これらはまたこの目的のために文献から当業者に知られている方法、特にWO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836及びWO 2004/063209に記載された方法と組み合わされてもよい)を使用して有利に得られる。
以上及び以下の明細書において、ヒドロキシル基のH原子は夫々の場合に構造式中に明らかに示されない。以下の実施例は本発明を説明することを目的とし、本発明を限定するものではない。圧力が単位“トル”で示される場合、相当する値は1トル=133.322Paを使用することによりSI単位に変換し得る。“室温”又は“周囲温度”という用語は約20℃の温度を表す。
Ac アセチル、
Bu ブチル、
Et エチル、
EtOAc 酢酸エチル、
i-Pr イソ-プロピル、
Me メチル、
MeOH メタノール、
MTBE メチル-tertブチルエーテル、
THF テトラヒドロフラン
実験操作:
例I
塩化オキサリル38.3ml及びジメチルホルムアミド0.8mlをジクロロメタン500mL中の5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸100gの混合物に添加する。その反応混合物を14時間撹拌し、次いで濾過し、ロータリーエバポレーター中で全ての揮発性成分から分離する。残渣をジクロロメタン150mlに溶解し、得られる溶液を-5℃に冷却し、アニソール46.5gを添加する。次いで三塩化アルミニウム51.5gを回分添加し、その結果、温度が5℃を超えない。その溶液を1〜5℃で更に1時間撹拌し、次いで砕いた氷に注ぐ。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出する。合わせた有機相を1M塩酸水溶液、1M水酸化ナトリウム溶液で2回、そして食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残渣をエタノールから再結晶する。
収量:86.3g(理論値の64%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=325/327/329(Br+Cl)[M+H]+
例Iと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) (5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン
2当量の三塩化アルミニウムを使用する以外は、その反応を上記操作に従って行なう。その反応混合物を三塩化アルミニウムの添加後に室温で撹拌する。
(2) (5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン
2当量の三塩化アルミニウムを使用する以外は、その反応を上記操作に従って行なう。その反応混合物を三塩化アルミニウムの添加後に室温で撹拌する。
別法A:
塩化オキサリル8.7mL及びジメチルホルムアミド0.3mLをジクロロメタン150mL中の5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸24gの混合物に添加する。その反応混合物を14時間撹拌し、次いで濾過し、ロータリーエバポレーター中で全ての揮発性成分から分離する。残渣をフルオロベンゼン105mLに溶解し、85℃に加熱する。次いで三塩化アルミニウム13.3gを回分添加し、得られる混合物を85℃で16時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を砕いた氷300g及び濃塩酸100mLの混合物に注ぐ。得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機抽出液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸水溶液、そして食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空で除去する。固化した残渣を石油エーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量:25.0g(理論値の80%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=313/315/317(Br+Cl)[M+H]+
別法B:
フルオロベンゼン40mL及びN,N-ジメチルホルムアミド0.1mL中の5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸9.42gの溶液に、塩化オキサリル4mLを0〜10℃で添加する。その溶液を約20℃で2時間撹拌する。過剰量の塩化オキサリルを蒸発させる。残渣をフルオロベンゼン38mLに溶解し、塩化アルミニウム5.87gを0℃で5回に分けて添加する。その溶液を80℃で5時間撹拌し、0〜25℃で水60mLで反応停止する。生成物をイソプロピルアセテート50mLで抽出し、3重量%の食塩水40mLで2回洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、生成物をヘプタン及び水から結晶化する。
収量:11.94g(理論値の92.4%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=314/316(Cl)[M+H]+
例III
フルオロベンゼン180mL及びN,N-ジメチルホルムアミド0.3mL中の2-クロロ-5-ヨード-安息香酸48.94gの溶液に、塩化オキサリル16.2mLを0〜10℃で添加する。その溶液を約20℃で2時間撹拌する。過剰量の塩化オキサリルを蒸発させる。残渣をフルオロベンゼン166mL中で希釈し、塩化アルミニウム25.93gを0℃で5回に分けて添加する。その溶液を75℃で1.5時間撹拌し、0〜25℃で水300mLで反応停止する。生成物をイソプロピルアセテート300mLで抽出し、食塩水(3重量%)200mLで2回洗浄する。残渣水及び溶媒を蒸発で除去する。
収量:60.56g(理論値の95%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=361/363(Cl)[M+H]+
例IV
別法A:
ジメチルホルムアミド200ml中の(S)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン8.1gの溶液にカリウムtert-ブトキシド10.3gを添加する。その混合物を室温で10分間撹拌し、次いでその溶液温度が35℃以下に留まるように水浴中で冷却しながら(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン24.0gを添加する。その反応混合物を室温で14時間撹拌し、次いで水1000mLで希釈する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を水及び食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶する。
収量:22.5g(理論値の77%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=382/384/386(Br+Cl)[M+H]+
別法B:
テトラヒドロフラン60mL及び(S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン5.87g中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン19.00gの溶液に、テトラヒドロフラン90mL中のカリウムtert-ブトキシド9.60gを0〜5℃で添加する。その溶液を10℃で0.5時間撹拌する。その反応を0〜25℃で水60mL及びメチルtert-ブチルエーテル40mLで停止する。生成物を食塩水(3重量%)80mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、2:1のイソプロピルアセテート/水135mL中で結晶化する。
収量:20.1g(理論値の87%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=382/384(Cl)[M+H]+
例V
テトラヒドロフラン170mL及び(S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン16.46g中の(2-クロロ-5-ヨード-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン60.56gの溶液に、テトラヒドロフラン250mL中のカリウムtert-ブトキシド26gを0〜5℃で添加する。その溶液を10℃で0.5時間撹拌する。その反応を0〜25℃で水170mL及びメチルtert-ブチルエーテル170mLで停止する。生成物を食塩水(3重量%)170mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、イソ-プロピルアセテート220mL中で結晶化する。
収量:65.1g(理論値の90%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=428/430(Cl)[M+H]+
例VI
N-ブロモスクシンイミド4.0gを5℃に冷却したテトラヒドロフラン50mL中の4-ブロモ-1-クロロ-2-ヒドロキシメチル-ベンゼン5.0g及びトリフェニルホスフィン5.9gの溶液に徐々に添加する。周囲温度で1時間撹拌した後、沈殿を濾過し、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル50:1)により精製する。
収量:4.9g(理論値の76%)
質量スペクトル(EI):m/z=282/284/286(Br+Cl)[M]+
例VII
ジクロロメタン75mL及びアセトニトリル150mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン86.2g及びトリエチルシラン101.5mLの溶液を10℃に冷却する。温度が20℃を超えないように三フッ化ホウ素エーテラート50.8mLを添加する。その溶液を周囲温度で14時間撹拌し、その後にトリエチルシラン更に9mL及び三フッ化ホウ素エーテラート4.4mLを添加する。その溶液を45〜50℃で更に3時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。水70mL中の水酸化カリウム28gの溶液を添加し、得られた混合物を2時間撹拌する。次いで有機相を分離し、水相をジイソプロピルエーテルで3回抽出する。合わせた有機相を2M水酸化カリウム溶液で2回そして食塩水で1回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、残渣をエタノールで洗浄し、60℃で乾燥させる。
収量:50.0g(理論値の61%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=310/312/314(Br+Cl)[M+H]+
例VIIと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン150ml中の4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン14.8gの溶液を氷浴中で冷却する。次いでジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1M溶液50mlを添加し、その溶液を周囲温度で2時間撹拌する。次いでその溶液を再度氷浴中で冷却し、飽和炭酸カリウム溶液を滴下して添加する。周囲温度で、その混合物を1M塩酸水溶液で約1のpHに調節し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで更に3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を完全に除去する。
収量:13.9g(理論値の98%)
質量スペクトル(ESI-):m/z=295/297/299(Br+Cl)[M-H]-
例IX
エタノール300mL中の4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール40.0g及び炭酸セシウム71.0gの混合物に、ヨードシクロペンタン23mLを添加する。その混合物を一夜にわたって60℃で撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。エタノールを蒸発させ、水を残渣に添加する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルにより濾過する(シクロヘキサン/酢酸エチル100:1→10:1)。
収量:34.4g(理論値の70%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=364/366/368(Br+Cl)[M]+
例IXと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) (S)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
(2) (R)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
(3) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
別法A:
アセトニトリル1.33L及びトリエチルシラン314mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン250gの懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート93mLを20℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌する。その混合物を濾過し、濾液を0〜20℃で1.5M水酸化ナトリウム溶液1.5Lで反応停止する。溶媒を蒸発で除去し、残渣をメチルtert-ブチルエーテル1.3Lで希釈する。生成物を0.1M NaOH 1.2L続いて水1Lで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、トリエチルシラノールの殆どをトルエンの蒸留で除去する。
収量:218g(理論値の90%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=368/370(Cl)[M+H]+
別法B:
アセトニトリル260mL及びジメチルエチルシラン34.68g中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン50.00gの懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート20.45gを20℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌する。その混合物を濾過し、濾液を0〜20℃で1.5M水酸化ナトリウム溶液290mLで反応停止する。溶媒を蒸発で除去し、残渣をメチルtert-ブチルエーテル260mLで希釈する。生成物を0.1M NaOH 240mL続いて水200mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、ジメチルエチルシラノールの殆どをヘプタンの蒸留で除去する。
収量:45.76g(理論値の95%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=368/370(Cl)[M+H]+
別法C:
塩化メチレン(又はフルオロベンゼン)10mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン1.91g及びホウ水素化ナトリウム0.38gの懸濁液に、トリフルオロ酢酸5.92gを0℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌し、水20mL及びMTBE20mLで0〜20℃で反応停止する。生成物を水20mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去する。
収量:1.6〜1.75g(理論値の87〜95%)
イソプロピルアセテート10mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン1.91g及びホウ水素化ナトリウム0.8gの懸濁液に、トリフルオロ酢酸11.4gを0℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌し、0〜20℃で水20mL及びMTBE20mLで反応停止する。生成物を水20mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去する。
収量:1.6〜1.75g(理論値の87〜95%)
別法E:
テトラヒドロフラン5mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン0.19gの溶液に、ホウ水素化ナトリウム0.04gを20℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌し、溶媒を塩化メチレン5mLに交換する。そのスラリーに1M三塩化ホウ素塩化メチレン溶液0.35mL、水0.02mL及びトリフルオロ酢酸0.24mLを0℃で夫々添加する。その混合物を周囲温度で4時間撹拌し、0〜20℃で水10mL及びMTBE10mLで反応停止する。生成物を水10mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去する。
収量:0.18g(理論値の97%)
例XI
別法A:
アセトニトリル300mL及びジメチルエチルシラン40.14g中の(2-クロロ-5-ヨード-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン63.12gの懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート23.66gを10℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌する。その反応を0〜20℃で1.5M水酸化ナトリウム溶液350mLで停止する。生成物を酢酸エチル200mL中で希釈する。生成物を水200mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、1:2のアセトニトリル/水中で結晶化する。
収量:54.9g(理論値の90%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=414/416(Cl)[M+H]+
別法B:
テトラヒドロフラン5mL中の(2-クロロ-5-ヨード-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン0.22 gの溶液に、ホウ水素化ナトリウム0.04gを20℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌し、溶媒を塩化メチレン5mLに交換する。そのスラリーに1M三塩化ホウ素塩化メチレン溶液0.35mL、水0.02mL及びトリフルオロ酢酸0.24mLを0℃で夫々添加する。その混合物を20℃で4時間撹拌し、0〜20℃で水10mL及びMTBE10mLで反応停止する。生成物を水10mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、1:2のアセトニトリル/水中で結晶化する。
収量:0.18g(理論値の86%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=414/416(Cl)[M+H]+
例XII
テトラヒドロフラン200ml中のD-グルコノ-1,5-ラクトン20g及びN-メチルモルホリン98.5mlの溶液を-5℃に冷却する。次いで温度が5℃を超えないようにトリメチルシリルクロリド85mlを滴下して添加する。次いでその溶液を周囲温度で1時間、35℃で5時間、再度周囲温度で14時間撹拌する。トルエン300mlの添加後に、その溶液を氷浴中で冷却し、温度が10℃を超えないように水500mlを添加する。次いで有機相を分離し、リン酸二水素ナトリウム水溶液、水、及び食塩水で洗浄する。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエン250mlに吸収し、溶媒を再度完全に除去する。
収量:52.5g(純度約90%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=467 [M+H]+
例XIII
乾燥ジエチルエーテル85mL中の(R)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン5.40gの溶液をアルゴン雰囲気下で-78℃に冷却する。ペンタン中のtert-ブチルリチウムの1.7M溶液18.5mLをその冷却した溶液に徐々に滴下して添加し、次いでその溶液を-78℃で45分間撹拌する。次いでジエチルエーテル35mL中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン7.50g(純度約90%)の-78℃の冷溶液を移入ニードルにより添加する。得られる溶液を-78℃で2時間撹拌し、次いでメタノール65ml中のメタンスルホン酸2.5mlの溶液を添加する。冷却浴を除去し、その溶液を周囲温度で16時間撹拌する。次いでその溶液を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、溶媒の殆どを除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に添加する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物を完成し、これを更に精製しないで還元にかける。
収量:6.95g(粗生成物)
質量スペクトル(ESI+):m/z=503/505(Cl)[M+Na]+
例XIIIと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) 1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
例XIV
ジクロロメタン40ml及びアセトニトリル80ml中の1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロ-フラニルオキシ-ベンジル)-ベンゼン6.95g及びトリエチルシラン4.7mLの溶液を-10℃に冷却する。次いで溶液温度が0℃以下に留まるように三フッ化ホウ素エーテラート1.25mLを滴下して添加する。その溶液を氷浴中で3時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン80mLに吸収する。次いでピリジン8.5mL、無水酢酸7.8mL及び4-ジメチルアミノピリジン100mgを添加する。その溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いで水で希釈する。その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を1M塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、残渣をエタノールから再結晶して生成物を白色の固体として完成する。
収量:2.20g(理論値の25%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=619/621(Cl)[M+H]+
例XIVと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) 1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
例XV
ジクロロメタン2.5ml及びアセトニトリル7.5ml中の1-クロロ-4-(1-メトキシ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン0.37g及びトリエチルシラン0.21mLの溶液を-20℃に冷却する。次いで三フッ化ホウ素エーテラート0.13mLを1分間にわたって滴下して添加する。得られる混合物を1時間にわたって-10℃に温める。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルファ異性体及びベータ異性体の混合物(アルファ:ベータの比約1:3)を定量的収率で濃厚な油として得た。
収量:0.36 g(理論値の100%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=833/835(Cl)[M+Na]+
例XVI
ジクロロメタン2.5ml及びアセトニトリル7.5ml中の1-クロロ-4-(1-メトキシ-2,3,4,6-テトラ-O-アリル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラニルオキシ-ベンジル)-ベンゼン0.37g及びトリエチルシラン0.28mLの溶液を-20℃に冷却する。次いで三フッ化ホウ素エーテラート0.16mLを1分間にわたって滴下して添加する。得られる混合物を1時間にわたって-10℃に温める。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルファ異性体及びベータ異性体の混合物(アルファ:ベータの比約1:9)を濃厚な油として得た。
収量:0.30g(理論値の85%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=633/635(Cl)[M+Na]+
例XVII
メタノール30mL中の1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン2.20gの溶液に、4M水酸化カリウム水溶液4mLを添加する。その溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いで4M塩酸で中和する。メタノールを蒸発させ、残渣を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける(ジクロロメタン/メタノール1:0→4:1)。
収量:1.45g(理論値の90%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=451/453(Cl)[M+H]+
例XVIIと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
(2) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
(3) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
(4) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
(5) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
例XVIII
別法A:
工程i)
テトラヒドロフラン30mL中のTHF中2.0MのBuMgCl 5.5mLの溶液に、-15〜-5℃でヘキサン中2.5MのBuLi 12mLを添加し、-10℃で20分間撹拌する。THF10mL中の(S)-3-[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-テトラヒドロフラン10.00gを-23〜-20℃で添加し、-22℃で20分間撹拌する。THF7mL中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン20.32gを-20〜-18℃で添加する。次いでその反応液を-20℃で1時間撹拌し、更に1時間で-12℃に温める。25重量%のNH4Cl水溶液60mLを添加して反応を停止する。MTBE40mLを添加し、有機層を分離する。水層をEtOAc30mLで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。
工程ii)
工程i)の残渣をMeOH100mL及びMeSO3H0.52gに溶解し、43℃で4時間撹拌する。次いでその反応を5℃に冷却し、10重量%のNaHCO3水溶液20mLで停止する。MeOHを減圧で蒸留し、水25mL及びEtOAc25mLを添加する。有機層を分離し、水相をEtOAc20mLで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮、乾燥する。
工程iii)
工程ii)の残渣をMeCN63mL及びCH2Cl2 43mLに溶解し、-20℃に冷却する。トリエチルシラン7.59gを添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート6.95gを添加する。その反応を2時間にわたって-20℃から10℃まで徐々に温める。10重量%のNaHCO3 40gを添加して反応を停止する。有機溶媒を減圧で除去する。イソプロピルアセテート50mL及び水12mLを仕込み、その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。生成物を濾過し、乾燥させる。
収量:13.5g(理論値の55%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=451/453(Cl)[M+H]+
別法Aの工程i)におけるBuMgClに代えて、i-PrMgClを使用する。工程ii)及びiii)は別法Aのとおりである。
別法C:
別法Aの工程i)におけるBuMgClに代えて、i-PrMgCl/LiClを使用する。工程ii)及びiii)は別法Aのとおりである。
別法D:
工程i)
0〜20℃(又は20℃)のTHF4mL中の(S)-3-[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-テトラヒドロフラン2.90gの溶液に、THF中の1.0Mのi-PrMgCl/LiCl 8.4mLを徐々に仕込む。その反応液を20℃で16時間撹拌し、-23℃に冷却する。THF2mL中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン4.3gを滴下して添加する。次いでその反応液を-20℃で2時間撹拌する。NH4Cl水溶液(25重量%、12mL)を添加して反応を停止する。MTBE(8mL)を添加し、有機層を分離する。水層をEtOAc(30mL)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。
工程ii)
工程i)の残渣をMeOH(20mL)及びMeSO3H(260mg、2.8ミリモル)に溶解し、43℃で3時間撹拌する。次いでその反応を5℃に冷却し、10重量%のNaHCO3水溶液(12mL)で停止する。MeOHを減圧で蒸留し、水(4mL)及びEtOAc(30mL)を添加する。有機層を分離し、水相をEtOAc(20ml)で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮、乾燥する。
工程iii)
工程ii)の残渣をMeCN(17mL)及びCH2Cl2(11mL)に溶解し、-20℃に冷却する。トリエチルシラン(2.08g、17.9ミリモル)を添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート(1.9g、13.4ミリモル)を添加する。その反応を2時間にわたって-20℃から10℃に次第に温める。10%のNaHCO3(25mL)を添加して反応を停止する。有機溶媒を減圧で除去する。イソプロピルアセテート(15mL)及び水(5ml)を仕込み、その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。生成物を濾過し、乾燥させる。
収量:0.91g(理論値の27%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=451/453(Cl)[M+H]+
工程i)
-23℃のTHF4mL中の(S)-3-[4-(5-ヨード-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-テトラヒドロフラン2.90gの溶液に、THF中1.0Mのi-PrMgCl/LiCl 8.4mLを徐々に仕込む。その反応液を-22℃で20分間撹拌する。THF2mL中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン4.3gを滴下して添加する。次いでその反応液を-20℃で2時間撹拌する。NH4Cl水溶液(25重量%、12mL)を添加して反応を停止する。MTBE(8mL)を添加し、有機層を分離する。水層をEtOAc(30mL)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。
工程ii)
工程i)の残渣をMeOH(20mL)及びMeSO3H(260mg、2.8ミリモル)に溶解し、43℃で3時間撹拌する。次いでその反応を5℃に冷却し、10重量%のNaHCO3水溶液(12mL)で停止する。MeOHを減圧で蒸留し、水(4mL)及びEtOAc(30mL)を添加する。有機層を分離し、水相をEtOAc(20mL)で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮、乾燥する。
工程iii)
工程ii)の残渣をMeCN(17mL)及びCH2Cl2 (11mL)に溶解し、-20℃に冷却する。トリエチルシラン(2.08g、17.9ミリモル)を添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート(1.9g、13.4ミリモル)を添加する。その反応を2時間にわたって-20℃から10℃まで徐々に温める。10重量%のNaHCO3水溶液25mlを添加して反応を停止する。有機溶媒を減圧で除去する。イソプロピルアセテート(15mL)及び水(5mL)を仕込み、その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。生成物を濾過し、乾燥させる。
収量:2.2g(理論値の65%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=451/453(Cl)[M+H]+
Claims (12)
- 一般式III
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、かつ
R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい)
の化合物の調製方法であって、
一般式VI
の有機金属化合物、又は
金属交換反応により得られたその誘導体
(式VIのその化合物はハロゲン金属交換又は一般式V
のハロゲン-ベンジルベンゼン化合物の炭素-ハロゲン結合中の金属の挿入そして必要によりその後の金属交換反応により得られてもよい)
を、一般式IV
のグルコノラクトンに付加し、
次いで得られた付加物を酸の存在下で水又はアルコールR'-OH(式中、R'はC1-6-アルキルを表す)と反応させ、必要により水(式中、R'がHを表す)との反応で得られた生成物をアシル化剤とのその後の反応で式III(式中、R'が(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、“アリール”という用語は先に定義されたとおりである)の生成物に変換することを特徴とする、上記化合物の調製方法。 - 一般式II
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい)
の化合物の調製方法であって、
式XXXV
HalはF、Cl、Br、C1-3-アルキルカルボニルオキシ、C1-3-アルキルオキシカルボニルオキシ又はC1-3-アルキルオキシを表す)
のグルコース誘導体を式VI
の金属化アグリコンと反応させて式IIの生成物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法。 - 一般式V
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
Xは臭素原子又はヨウ素原子を表す)
の化合物の調製方法であって、
式XII
の塩化ベンゾイル誘導体、又は、そのベンゾイル酸無水物、エステルもしくはベンゾニトリル誘導体を触媒の存在下で式XXVII
のハロベンゼンと反応させて式XXVI
の中間体化合物を得、そして
式XXVIの中間体化合物を塩基の存在下でR1-OH(式中、R1は先に定義されたとおりである)、又はこれらの陰イオンと反応させて式VII
のベンゾフェノン誘導体を得、そして
式VIIのベンゾフェノン誘導体をルイス酸の存在下で還元剤と反応させて前記式Vの化合物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法。 - 一般式II
の化合物の調製方法であって、
式V
のアグリコンを請求項3記載の方法により得、そして
前記一般式Vの化合物をハロゲン-金属交換又は一般式Vの化合物の炭素-ハロゲン結合中の金属の挿入、及び必要によりその後の金属交換反応により式VI
の有機金属化合物に変換し、そして
前記式VIの有機金属化合物を請求項1記載の方法に従って一般式IV
のグルコノラクトンと反応させて式III
の中間体を得、そして
前記式IIIの中間体を還元剤と反応させて式IIの化合物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法。 - 式II中、置換基R2が水素を表し、かつ式IV中、置換基R2が請求項1に定義された保護基を表し、かつ式III中、置換基R2が式IV中と同じ意味を有し、又は水素を表す、請求項4記載の方法。
- R1がR-テトラヒドロフラン-3-イル又はS-テトラヒドロフラン-3-イルを表す、請求項1から5のいずれか1項記載の方法。
- 一般式II
[式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、但し、少なくとも一つの置換基R2が水素を表さないことを条件とし、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい] - R2が互いに独立に水素、(C1-4-アルキル)カルボニル又は(C1-4-アルキル)オキシカルボニルを表し、但し、少なくとも一つの置換基R2が水素を表さないことを条件とする、請求項7記載の一般式IIの化合物。
- 1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
からなる群から選ばれた請求項7記載の一般式IIの化合物。 - (5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン、
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン、
からなる群から選ばれた請求項11記載の式VIIの化合物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05010115.3 | 2005-05-10 | ||
EP05010115 | 2005-05-10 | ||
EP05018265.8 | 2005-08-23 | ||
EP05018265 | 2005-08-23 | ||
EP05108484.6 | 2005-09-15 | ||
EP05108484 | 2005-09-15 | ||
PCT/EP2006/062191 WO2006120208A1 (en) | 2005-05-10 | 2006-05-10 | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008540489A JP2008540489A (ja) | 2008-11-20 |
JP4834080B2 true JP4834080B2 (ja) | 2011-12-07 |
Family
ID=36649807
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008510573A Active JP4834080B2 (ja) | 2005-05-10 | 2006-05-10 | グルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体の調製方法及びこれらの方法における中間体 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7772191B2 (ja) |
EP (1) | EP1881990B1 (ja) |
JP (1) | JP4834080B2 (ja) |
KR (1) | KR101378320B1 (ja) |
CN (2) | CN103524468B (ja) |
AR (1) | AR057010A1 (ja) |
AU (1) | AU2006245712B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0608603A2 (ja) |
CA (2) | CA2835779C (ja) |
EA (1) | EA014468B1 (ja) |
HK (1) | HK1116802A1 (ja) |
IL (2) | IL187229A (ja) |
IN (1) | IN2014DN07714A (ja) |
MX (1) | MX2007013632A (ja) |
NO (1) | NO20074093L (ja) |
NZ (1) | NZ564028A (ja) |
SG (1) | SG10201503667YA (ja) |
TW (1) | TWI384981B (ja) |
UA (1) | UA99896C2 (ja) |
WO (1) | WO2006120208A1 (ja) |
Families Citing this family (133)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2557801C (en) * | 2004-03-16 | 2013-06-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof |
WO2006064033A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
ATE445608T1 (de) * | 2005-02-23 | 2009-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2) |
ES2338041T3 (es) * | 2005-04-15 | 2010-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo en calidad de inhibidores de sglt. |
UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
US7723309B2 (en) * | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
TW200726755A (en) * | 2005-07-07 | 2007-07-16 | Astellas Pharma Inc | A crystalline choline salt of an azulene derivative |
CA2616294A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors |
DE602006017566D1 (de) * | 2005-08-30 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
TW200745075A (en) * | 2005-09-08 | 2007-12-16 | Boehringer Ingelheim Int | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
AR056195A1 (es) * | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
AR059489A1 (es) * | 2006-02-15 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20080697A1 (es) * | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
JP5230613B2 (ja) * | 2006-05-23 | 2013-07-10 | テラコス・インコーポレイテッド | グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法 |
US8039441B2 (en) * | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
CA2664095A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
JP2010507629A (ja) * | 2006-10-27 | 2010-03-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−1−メチル−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用 |
US7879806B2 (en) | 2006-11-06 | 2011-02-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
CN101568537A (zh) | 2006-12-21 | 2009-10-28 | 安斯泰来制药有限公司 | C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体 |
US7795228B2 (en) * | 2006-12-28 | 2010-09-14 | Theracos, Inc. | Spiroheterocyclic glycosides and methods of use |
US20100081625A1 (en) | 2007-01-26 | 2010-04-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders |
CA2679310A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
PE20090938A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
SG188800A1 (en) | 2007-08-23 | 2013-04-30 | Theracos Inc | Benzylbenzene derivatives and methods of use |
KR101552187B1 (ko) * | 2007-09-10 | 2015-09-10 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Sglt 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법 |
US8648085B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
UA101004C2 (en) | 2007-12-13 | 2013-02-25 | Теракос, Инк. | Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
JP5302900B2 (ja) * | 2008-01-31 | 2013-10-02 | アステラス製薬株式会社 | 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物 |
UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
TWI523652B (zh) | 2008-07-15 | 2016-03-01 | 泰瑞克公司 | 氘化苄基苯衍生物及使用方法 |
CN102177147A (zh) | 2008-08-22 | 2011-09-07 | 泰拉科斯有限公司 | 制备sglt2抑制剂的方法 |
BRPI0918841B8 (pt) | 2008-08-28 | 2021-05-25 | Pfizer | derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos |
NZ590788A (en) | 2008-09-08 | 2012-11-30 | Boehringer Ingelheim Int | Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders |
US9056850B2 (en) * | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
JP5600328B2 (ja) | 2009-02-13 | 2014-10-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用 |
CN102307577A (zh) | 2009-02-13 | 2012-01-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途 |
UY32427A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
PE20120002A1 (es) | 2009-02-13 | 2012-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benceno sustituido con glucopiranosilo como inhibidores de sglt2 |
RS53167B (en) | 2009-03-31 | 2014-06-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-HETEROCYCLYL-1,5-DIHYDRO-PYRAZOLO [3,4-D] PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATIONS AS A PDE9A MODULATOR |
US20110009347A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
CA2767258C (en) | 2009-07-10 | 2016-09-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystallisation process for 1-(.beta.-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene |
JP5736377B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンジル]ベンゼンの結晶形の調製方法 |
WO2011039108A2 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives |
US10610489B2 (en) * | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
EA024368B1 (ru) * | 2009-10-14 | 2016-09-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Процесс получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2 |
AP3099A (en) | 2009-11-02 | 2015-01-31 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol de derivatives |
WO2011120923A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
JP6227406B2 (ja) | 2010-05-11 | 2017-11-08 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | SGLTの阻害剤としての1−(β−D−グルコピラノシル)−2−チエニル−メチルベンゼン誘導体を含有する医薬製剤 |
WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
WO2012003811A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Zhejiang Beta Pharma Inc. | C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method |
GEP20156217B (en) | 2010-08-12 | 2015-01-12 | Boehringer Ingelheim Int | 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors |
JP2013540801A (ja) | 2010-11-02 | 2013-11-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 代謝異常の治療のための組合せ医薬 |
US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
CA2832938C (en) | 2011-04-13 | 2019-09-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
MX2013014135A (es) | 2011-06-03 | 2014-01-23 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de sglt2 para tratar trastornos metabolicos en pacientes tratados con agentes neurolepticos. |
CN102875503B (zh) | 2011-06-25 | 2016-05-25 | 山东轩竹医药科技有限公司 | C-糖苷衍生物 |
US20130035298A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
JP2014530186A (ja) | 2011-09-13 | 2014-11-17 | パナセア バイオテック リミテッド | 新規sglt阻害剤 |
CN102408459B (zh) * | 2011-09-29 | 2014-07-23 | 天津药物研究院 | 一类含异头位烷基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
EA201401231A1 (ru) | 2012-05-09 | 2015-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Фармацевтические комбинации, предназначенные для лечения метаболических нарушений |
CN104045513A (zh) * | 2013-03-14 | 2014-09-17 | 爱康药业有限公司 | 4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗ii型糖尿病药物中的应用 |
DK2981269T3 (da) | 2013-04-04 | 2023-10-23 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Behandling af stofskifteforstyrrelser hos hestedyr |
US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
AU2014255727B2 (en) | 2013-04-18 | 2019-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CN104250272B (zh) * | 2013-06-27 | 2018-10-09 | 上海方楠生物科技有限公司 | 一种利用微反应器制备列净类药物中间体的方法 |
WO2015051484A1 (en) | 2013-10-12 | 2015-04-16 | Theracos, Inc. | Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives |
EP3063116A1 (en) * | 2013-10-31 | 2016-09-07 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene |
SI3862003T1 (sl) | 2013-12-17 | 2024-02-29 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Inhibitor SGLT-2 za uporabo pri zdravljenju metabolične motnje pri mačjih živalih |
US9902751B2 (en) | 2013-12-30 | 2018-02-27 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of empagliflozin |
US9315438B2 (en) | 2014-01-03 | 2016-04-19 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd | Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative |
CN104761522B (zh) * | 2014-01-03 | 2017-02-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 光学纯的苄基‑4‑氯苯基的c‑糖苷衍生物 |
EP3485890B1 (en) * | 2014-01-23 | 2023-05-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Sglt2 inhibitors for treatment of metabolic disorders in canine animals |
PT3125882T (pt) | 2014-04-01 | 2020-08-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos |
AU2015320975B2 (en) | 2014-09-25 | 2020-10-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals |
US20170319539A1 (en) * | 2014-10-01 | 2017-11-09 | Mylan Laboratories Ltd. | Amorphous Empagliflozin |
CN105753827A (zh) * | 2014-12-17 | 2016-07-13 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 制备化合物的方法 |
US10508128B2 (en) | 2015-02-09 | 2019-12-17 | Indoco Remedies Limited | Process for the preparation of SGLT inhibitor compounds |
CN104788438B (zh) * | 2015-05-04 | 2018-02-02 | 南京华威医药科技集团有限公司 | 恩格列净b晶型及其制备 |
CN106336403A (zh) * | 2015-07-14 | 2017-01-18 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 依帕列净的工业制备方法 |
EA201890592A1 (ru) | 2015-08-27 | 2018-09-28 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Жидкие фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы sglt-2 |
US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
CN105153137A (zh) * | 2015-09-17 | 2015-12-16 | 上海应用技术学院 | 一种艾格列净的制备方法 |
EP3362055B1 (en) | 2015-10-15 | 2023-01-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy |
WO2017141202A1 (en) | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Lupin Limited | Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof |
CN106117192B (zh) * | 2016-06-23 | 2018-11-23 | 甘肃成纪生物药业有限公司 | 一种恩格列净的合成方法 |
DK3526229T3 (da) | 2016-10-13 | 2021-07-19 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til at fremstille glucopyranosyl-substituerede benzyl-benzen-derivater. |
KR20190070956A (ko) | 2016-10-19 | 2019-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Ssao/vap-1 억제제 및 sglt2 억제제를 포함하는 복합제제 및 이의 용도 |
CA3039745A1 (en) | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CN108285439B (zh) * | 2017-01-09 | 2023-05-02 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂 |
CN106905305B (zh) * | 2017-02-09 | 2020-04-07 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种恩格列净的制备方法 |
CN106938998B (zh) * | 2017-04-07 | 2018-07-03 | 四川智强医药科技开发有限公司 | 卡格列净有关物质的合成方法 |
CN108794548B (zh) * | 2017-04-28 | 2023-06-16 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 制备恩格列净及其中间体的方法 |
WO2018207113A1 (en) | 2017-05-09 | 2018-11-15 | Piramal Enterprises Limited | A process for the preparation of sglt2 inhibitor and intermediates thereof |
US11046676B2 (en) | 2017-06-05 | 2021-06-29 | Laurus Labs Limited | Process for preparation of empagliflozin or its co-crystals, solvates and their polymorphs thereof |
TWI797133B (zh) | 2017-06-09 | 2023-04-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 用於經口投予的固體組成物 |
CN107652276A (zh) * | 2017-08-09 | 2018-02-02 | 江苏工程职业技术学院 | 一种sglt2抑制剂依帕列净的制备方法 |
CN109988161A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种适合工业化生产恩格列净的制备方法 |
WO2019201752A1 (en) | 2018-04-17 | 2019-10-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
EP3826642A1 (en) | 2018-07-25 | 2021-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Empagliflozin for use in treating alport syndrome |
WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
JP2022506579A (ja) * | 2018-11-09 | 2022-01-17 | アールエムディー サイエンシズ インコーポレイテッド | がん及び他の状態の治療用組成物 |
WO2020242253A1 (ko) * | 2019-05-30 | 2020-12-03 | 동아에스티 주식회사 | Sglt-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체 |
CN110305118B (zh) * | 2019-06-20 | 2024-04-02 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种适合工业生产恩格列净的合成方法 |
WO2021089752A1 (en) | 2019-11-07 | 2021-05-14 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid |
CN114727624A (zh) | 2019-11-28 | 2022-07-08 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | Sglt-2抑制剂在非人哺乳动物的停奶中的用途 |
CA3167531A1 (en) | 2020-02-17 | 2021-08-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines |
CN111253346A (zh) * | 2020-04-01 | 2020-06-09 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 一种制备依帕列净中间体的合成方法 |
US20230110193A1 (en) | 2020-04-07 | 2023-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods for the treatment of headache disorders |
WO2021250565A1 (en) * | 2020-06-10 | 2021-12-16 | Hikal Limited | An improved process for preparation of empagliflozin and its crystalline polymorph |
CN112248572A (zh) * | 2020-10-30 | 2021-01-22 | 深圳烯湾科技有限公司 | 碳纳米管增强碳纤维复合材料及其制备方法 |
KR20220068805A (ko) | 2020-11-19 | 2022-05-26 | 한미약품 주식회사 | 신규한 글루코스 유도체 |
EP4023644A1 (en) | 2020-12-30 | 2022-07-06 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Process for the preparation of a pharmaceutical agent |
CN113121476A (zh) * | 2021-04-02 | 2021-07-16 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种恩格列净中间体的制备工艺 |
CN113480497B (zh) * | 2021-07-27 | 2023-02-28 | 山东铂源药业股份有限公司 | 一种恩格列净关键中间体的合成方法 |
WO2023006745A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
CN117715639A (zh) | 2021-07-28 | 2024-03-15 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗非人哺乳动物中的肾脏病的用途 |
AU2022319909A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-02-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines |
CN114195611B (zh) * | 2021-12-24 | 2024-05-28 | 合肥工业大学 | 一种二芳基甲烷类化合物的合成方法 |
WO2023129595A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Newamsterdam Pharma B.V. | Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination |
WO2023217058A1 (zh) * | 2022-05-12 | 2023-11-16 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备含吡喃葡萄糖基化合物的方法 |
US20230381101A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003511458A (ja) * | 1999-10-12 | 2003-03-25 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C−アリールグルコシドsglt2抑制剤および方法 |
US20030114390A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-06-19 | Washburn William N. | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
WO2003099836A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method |
JP2004196788A (ja) * | 2002-12-04 | 2004-07-15 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
WO2004063209A2 (en) * | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors |
WO2004080990A1 (ja) * | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Astellas Pharma Inc. | C-グリコシド誘導体又はその塩 |
JP2004536047A (ja) * | 2001-04-11 | 2004-12-02 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 糖尿病処置用c−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法 |
JP2005060625A (ja) * | 2003-08-20 | 2005-03-10 | Jsr Corp | ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜 |
JP4181605B2 (ja) * | 2004-03-16 | 2008-11-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 |
Family Cites Families (141)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3174901A (en) | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
NL167151C (nl) | 1971-04-09 | 1981-11-16 | Acf Chemiefarma Nv | Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen. |
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
DE2758025A1 (de) | 1977-12-24 | 1979-07-12 | Bayer Ag | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE2951135A1 (de) | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
JPS5639056A (en) | 1980-07-16 | 1981-04-14 | Kanebo Ltd | Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine |
JPS58164502A (ja) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 除草用組成物 |
US4786755A (en) * | 1985-06-03 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | Diphenic acid monoamides |
US4602023A (en) | 1985-06-03 | 1986-07-22 | Warner-Lambert Company | Diphenic acid monoamides |
US4786023A (en) * | 1987-08-19 | 1988-11-22 | Harris Leverett D | Drafting implement holder |
US6297273B1 (en) | 1996-04-02 | 2001-10-02 | Mars, Inc. | Use of cocoa solids having high cocoa polyphenol content in tabletting compositions and capsule filling compositions |
JPH1085502A (ja) | 1996-09-19 | 1998-04-07 | Konica Corp | 晶析方法 |
AU6024998A (en) | 1997-01-15 | 1998-08-07 | Glycomed Incorporated | Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof |
JPH11124392A (ja) | 1997-10-21 | 1999-05-11 | Sankyo Co Ltd | C−グリコシル化されたアリールスズ化合物 |
US6613806B1 (en) * | 1999-01-29 | 2003-09-02 | Basf Corporation | Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes |
TR200201082T2 (tr) | 1999-08-31 | 2002-07-22 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glikopriranoziloksipirazol türevleri |
US6627611B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-09-30 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents |
JP4456768B2 (ja) | 2000-02-02 | 2010-04-28 | 壽製薬株式会社 | C−配糖体を含有する薬剤 |
SK287183B6 (sk) * | 2000-03-17 | 2010-02-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glukopyranozyloxybenzylbenzenový derivát, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom, ich použitie a medziprodukt |
US6683056B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6627634B2 (en) | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
PT1329456E (pt) | 2000-09-29 | 2006-12-29 | Kissei Pharmaceutical | Derivados de glucopiranosiloxibenzilbenzeno e composições medicinais que os contêm. |
CA2429833A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
TWI255817B (en) | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
EP1360172A1 (en) | 2001-02-15 | 2003-11-12 | Pfizer Products Inc. | Ppar agonists |
CA2438595C (en) | 2001-02-27 | 2011-08-09 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof |
JP3698067B2 (ja) * | 2001-03-30 | 2005-09-21 | Jsr株式会社 | 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜 |
JP2002338471A (ja) | 2001-05-23 | 2002-11-27 | Asahi Kasei Corp | 勃起機能不全のための治療薬 |
DE10139416A1 (de) | 2001-08-17 | 2003-03-06 | Aventis Pharma Gmbh | Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US20030087843A1 (en) | 2001-09-05 | 2003-05-08 | Washburn William N. | O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use |
WO2003031458A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods for synthesis of diarylmethanes |
BR0306980A (pt) | 2002-02-01 | 2004-11-09 | Novo Nordisk As | Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e, método para o tratamento de distúrbios ou doenças relacionadas com o receptor de histamina h3 |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
TWI254635B (en) | 2002-08-05 | 2006-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Azulene derivative and salt thereof |
RU2356906C2 (ru) | 2002-08-08 | 2009-05-27 | Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные пиразола, лекарственные композиции, содержащие эти производные, их применение в медицине и промежуточные соединения для их получения |
EP2308878A3 (de) | 2002-08-21 | 2011-10-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL] -Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
JP3567162B1 (ja) | 2002-11-20 | 2004-09-22 | 日本たばこ産業株式会社 | 4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
CZ2004764A3 (cs) | 2002-11-20 | 2005-02-16 | Japan Tobacco Inc | 4-Oxochinolinová sloučenina a její použití jako inhibitoru HIV-integrázy |
DE10258008B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US7164015B2 (en) | 2003-02-27 | 2007-01-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-cryogenic process for forming glycosides |
WO2005000860A2 (en) | 2003-06-03 | 2005-01-06 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides |
JP2004359630A (ja) | 2003-06-06 | 2004-12-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩 |
PL1651658T5 (pl) | 2003-08-01 | 2020-11-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Nowe związki o działaniu inhibitującym transporter zależny od sodu |
EP1679965A4 (en) | 2003-08-01 | 2009-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | SUBSTITUTED FUSED HETEROCYCLIC C-GLYCOSIDES |
RS20060320A (en) | 2003-08-01 | 2008-08-07 | Janssen Pharmaceutica N.V., | Substituted indazole-o-glucosides |
DE502004008951D1 (de) | 2003-08-26 | 2009-03-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US7375090B2 (en) * | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
US20050085680A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-04-21 | Joseph Auerbach | Method for industrial decontamination |
US20050134555A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Kye Systems Corp. | Pointing device for detecting hand-movement |
DE10361133A1 (de) | 2003-12-22 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7371732B2 (en) * | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US8058245B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-11-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
JP5078350B2 (ja) | 2004-03-04 | 2012-11-21 | キッセイ薬品工業株式会社 | 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
DE102004012676A1 (de) | 2004-03-16 | 2005-10-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7393836B2 (en) | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
KR20070048188A (ko) | 2004-07-08 | 2007-05-08 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 아줄렌 유도체의 제조방법 및 이의 합성 중간체 |
DE102004034690A1 (de) * | 2004-07-17 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
WO2006010557A1 (de) * | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
WO2006018150A1 (de) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
WO2006035796A1 (ja) | 2004-09-29 | 2006-04-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-(β-D-グリコピラノシル)-3-置換含窒素ヘテロ環化合物、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
DE102004048388A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO2006064033A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
JP2006176443A (ja) | 2004-12-22 | 2006-07-06 | Shionogi & Co Ltd | メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト |
GT200600008A (es) | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
ATE445608T1 (de) * | 2005-02-23 | 2009-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2) |
ES2338041T3 (es) * | 2005-04-15 | 2010-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo en calidad de inhibidores de sglt. |
US7723309B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
WO2007000445A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
CA2616294A1 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors |
US7452872B2 (en) | 2005-08-24 | 2008-11-18 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
DE602006017566D1 (de) | 2005-08-30 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
TW200745075A (en) * | 2005-09-08 | 2007-12-16 | Boehringer Ingelheim Int | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
AR056195A1 (es) * | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
JOP20180109A1 (ar) | 2005-09-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | تركيبة جديدة |
AR059489A1 (es) * | 2006-02-15 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
TW200817424A (en) | 2006-08-04 | 2008-04-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzylphenyl glucopyranoside derivatives |
US8039441B2 (en) | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
US20100227809A1 (en) | 2006-08-17 | 2010-09-09 | Wellstat Therapeutics Corporation | Combination treatment for metabolic disorders |
CA2664095A1 (en) | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
JP2010507629A (ja) | 2006-10-27 | 2010-03-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−1−メチル−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用 |
US7879806B2 (en) | 2006-11-06 | 2011-02-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US20100298243A1 (en) | 2006-11-09 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions |
ATE514692T1 (de) | 2007-01-26 | 2011-07-15 | Sanofi Aventis | Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US20100081625A1 (en) | 2007-01-26 | 2010-04-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders |
CA2679310A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
WO2008101938A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
ITFI20070042A1 (it) | 2007-02-21 | 2008-08-22 | Laboratori Guidotti Spa | Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione. |
TW200904405A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
TW200904454A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
CN101754972A (zh) | 2007-05-18 | 2010-06-23 | 百时美施贵宝公司 | Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法 |
PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
PE20090603A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-06-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv |
KR101552187B1 (ko) | 2007-09-10 | 2015-09-10 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Sglt 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법 |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
CN101503399B (zh) | 2008-02-04 | 2012-06-27 | 白鹭医药技术(上海)有限公司 | C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂 |
US20110015225A1 (en) | 2008-04-01 | 2011-01-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
WO2010045656A2 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nectid, Inc. | Novel sglt2 inhibitor dosage forms |
PE20120002A1 (es) | 2009-02-13 | 2012-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benceno sustituido con glucopiranosilo como inhibidores de sglt2 |
CN102307577A (zh) | 2009-02-13 | 2012-01-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途 |
JP5600328B2 (ja) | 2009-02-13 | 2014-10-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用 |
AU2010212823B2 (en) | 2009-02-13 | 2016-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics |
UY32427A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
MY182720A (en) | 2009-04-16 | 2021-02-03 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Pharmaceutical compositions |
JP2012528170A (ja) | 2009-05-27 | 2012-11-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する2型糖尿病患者をsglt2阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法 |
US20110077212A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Theracos, Inc. | Therapeutic uses of sglt2 inhibitors |
JP5736377B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンジル]ベンゼンの結晶形の調製方法 |
WO2011039108A2 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives |
US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
JP5784623B2 (ja) | 2009-11-13 | 2015-09-24 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 速放性錠剤製剤 |
WO2011120923A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
MX2013014135A (es) | 2011-06-03 | 2014-01-23 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de sglt2 para tratar trastornos metabolicos en pacientes tratados con agentes neurolepticos. |
US20130035298A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20160000816A1 (en) | 2013-04-05 | 2016-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
AU2014255727B2 (en) | 2013-04-18 | 2019-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
PT3125882T (pt) | 2014-04-01 | 2020-08-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos |
JP6561136B2 (ja) | 2015-04-30 | 2019-08-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 勃起機能不全を治療又は改善するための方法及びsglt2阻害薬を含む医薬組成物 |
EP3362055B1 (en) | 2015-10-15 | 2023-01-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy |
WO2017093419A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
KR20230028568A (ko) | 2016-03-16 | 2023-02-28 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도 |
CA3039745A1 (en) | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
-
2006
- 2006-05-03 US US11/416,683 patent/US7772191B2/en active Active
- 2006-05-09 TW TW095116447A patent/TWI384981B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-05-10 CN CN201310424724.4A patent/CN103524468B/zh active Active
- 2006-05-10 NZ NZ564028A patent/NZ564028A/en unknown
- 2006-05-10 AR ARP060101865A patent/AR057010A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-10 EP EP06763107.7A patent/EP1881990B1/en active Active
- 2006-05-10 SG SG10201503667YA patent/SG10201503667YA/en unknown
- 2006-05-10 MX MX2007013632A patent/MX2007013632A/es active IP Right Grant
- 2006-05-10 EA EA200702347A patent/EA014468B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-05-10 CN CN2006800163178A patent/CN101193903B/zh active Active
- 2006-05-10 UA UAA200713603A patent/UA99896C2/uk unknown
- 2006-05-10 IN IN7714DEN2014 patent/IN2014DN07714A/en unknown
- 2006-05-10 BR BRPI0608603-9A patent/BRPI0608603A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-05-10 JP JP2008510573A patent/JP4834080B2/ja active Active
- 2006-05-10 CA CA2835779A patent/CA2835779C/en active Active
- 2006-05-10 WO PCT/EP2006/062191 patent/WO2006120208A1/en not_active Application Discontinuation
- 2006-05-10 CA CA2606577A patent/CA2606577C/en active Active
- 2006-05-10 AU AU2006245712A patent/AU2006245712B2/en active Active
- 2006-05-10 KR KR1020077028691A patent/KR101378320B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
-
2007
- 2007-08-08 NO NO20074093A patent/NO20074093L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-08 IL IL187229A patent/IL187229A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-06 HK HK08111071.1A patent/HK1116802A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-28 US US12/789,859 patent/US9127034B2/en active Active
-
2011
- 2011-09-21 IL IL215274A patent/IL215274A/en not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-07-22 US US14/805,838 patent/US10442795B2/en active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003511458A (ja) * | 1999-10-12 | 2003-03-25 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C−アリールグルコシドsglt2抑制剤および方法 |
US20030114390A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-06-19 | Washburn William N. | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
JP2004536047A (ja) * | 2001-04-11 | 2004-12-02 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 糖尿病処置用c−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法 |
WO2003099836A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method |
JP2004196788A (ja) * | 2002-12-04 | 2004-07-15 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
WO2004063209A2 (en) * | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors |
WO2004080990A1 (ja) * | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Astellas Pharma Inc. | C-グリコシド誘導体又はその塩 |
JP2005060625A (ja) * | 2003-08-20 | 2005-03-10 | Jsr Corp | ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜 |
JP4181605B2 (ja) * | 2004-03-16 | 2008-11-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4834080B2 (ja) | グルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体の調製方法及びこれらの方法における中間体 | |
US7847074B2 (en) | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted (ethynyl-benzyl)-benzene derivatives and intermediates thereof | |
CA2775962C (en) | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives | |
KR101756772B1 (ko) | β-C-아릴 글루코사이드의 제조 방법 | |
US8952139B2 (en) | Process for the preparation of β-C-aryl glucosides | |
Köver et al. | A study of the oxepane synthesis by a 7-endo electrophile-induced cyclization reaction of alkenylsulfides. An approach towards the synthesis of septanosides | |
ZA200706485B (en) | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110221 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110519 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110526 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110819 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110912 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110922 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4834080 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140930 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |