CN114149434A - 一种杂环化合物及其制备方法、应用 - Google Patents

一种杂环化合物及其制备方法、应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114149434A
CN114149434A CN202010935313.1A CN202010935313A CN114149434A CN 114149434 A CN114149434 A CN 114149434A CN 202010935313 A CN202010935313 A CN 202010935313A CN 114149434 A CN114149434 A CN 114149434A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
added
mixture
reagent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010935313.1A
Other languages
English (en)
Inventor
陈越磊
何勇
胡志刚
何大荣
杜小鹏
钱祝进
许良志
江雨生
产祝朋
周玮婷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui Nature Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Anhui Nature Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui Nature Pharmaceutical Co ltd filed Critical Anhui Nature Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202010935313.1A priority Critical patent/CN114149434A/zh
Publication of CN114149434A publication Critical patent/CN114149434A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/06—Heterocyclic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

本发明公开了一种杂环化合物及其制备方法、应用，其具有以下式3化合物的结构：
Figure DDA0002671716360000011
本申请采用成本较低的式2a的4‑氨基杂环类化合物出发，经由4‑NH2临时硅保护，避免使用7‑卤素取代步骤，即可直接将式2a化合物7‑位金属化，而合成式3化合物，具有收率高、区域选择性好和易于工业化生产等显著的优势，其总收率显著高于目前已知的7‑卤代方案。

Description

一种杂环化合物及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于化合物领域，具体涉及一类硅保护4-氨基的杂环类化合物2的直接金属化反应及其与不同亲电试剂R4Lg反应，用于制备嘌呤核苷类似物式3的方法及应用。
背景技术
嘌呤核苷类似物是重要的生物活性化合物，在抗肿瘤和抗病毒药物开发中具有重要意义。大量嘌呤核苷类似物显示了抗肿瘤、抗病毒、抗凝血等生物活性，其中瑞德西韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、替格瑞洛等嘌呤核苷类似物已经上市。
嘌呤类似物式2的7位修饰较为困难，因此相应的嘌呤核苷类似物也就难以获得。通常需要将结构式2a的4-氨基杂环类化合物上的7位卤代后，交换为碱金属【Organ icChemi stry Front iers 2018,5,1992-1999.】或碱土金属【1)
Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2012,22(12),4127-4132.2)Journal of Medicinal Chemistry 2014,57(5),1812-1825.】，最后再与亲电试剂反应得到式5结构的5a和5b，具体如下：
Figure BDA0002671716350000011
Figure BDA0002671716350000012
Figure BDA0002671716350000021
以上基于嘌呤类似物式2的嘌呤核苷类似物的合成方法均有收率低于60％或路线较长等问题。严重影响了工业化大生产。
发明内容
本发明是从易于制备、成本较低的式2a的4-氨基杂环类化合物出发，经由4-NH2临时硅保护，避免使用7-卤素取代步骤，即可直接将7-位金属化，并合成式3化合物，具有收率高、区域选择性好和易于工业化生产等显著的优势。
本发明的技术方案如下：
一种杂环化合物，其具有以下式3化合物的结构：
Figure BDA0002671716350000022
式3化合物中：R4选自含取代基的C1～C12的饱和或不饱和碳链，或选自如结构式4所示的羟基化合物结构，或选自如结构式5所示的n＝1～2的含环内氧原子的环状结构，或选自如结构式6所示的R8(C＝O)-片段；
Figure BDA0002671716350000023
其中R5、R6分别选自H、含取代基的C1～C12的饱和或不饱和的碳链、含取代基的芳香基，
R7为硅烷保护基、苄基保护基、取代苄基保护基、甲氧基甲基保护基，
R8选自含取代基的芳香基团或含取代基的C1～C12的饱和或不饱和碳链。
优选方案为：所述式3化合物的结构式具体为如下式的式3a、3b、3c、4a、5a或5c：
Figure BDA0002671716350000031
本发明的另一个发明目的是提供上述杂环化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)以下面式2a的4-氨基杂环类化合物为原料，将式2a中的4-氨基在碱的存在下，用卤代硅烷保护得式2化合物，
Figure BDA0002671716350000033
其中R为单硅烷保护氨基、双硅烷保护氨基或环二硅烷保护氨基；
(2)将亲电试剂R4’Lg溶解，或将R4’Lg与稀土盐混合，得亲电试剂液；
(3)在有机金属试剂存在的条件下，在温度为-20～-100℃，选择性脱除式2化合物7位上H后，再与步骤(2)中的亲电试剂液反应得到式3化合物，
Figure BDA0002671716350000032
当式3化合物中R4选自结构式4所示的羟基化合物结构时，R4’Lg为R5(C＝O)R6结构；
或当R4选自结构式5所示的n＝1～2的含环内氧原子的环状结构时，R4’Lg为内酯结构；
或当R4选自其他结构时，R4’Lg为环氧化物；或R4’Lg中的R4’同R4、Lg选自卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
进一步方案，步骤(1)中所述的碱选自三乙胺、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、甲基卤化镁、乙基卤化镁、苯基卤化镁、异丙基卤化镁、异丙基卤化镁配合物或氢化钠；
所述卤代硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、亚乙基四甲基二硅烷二氯化物；
先将式2a化合物与溶剂混合形成悬浮液，再加入卤代硅烷混合；然后滴加碱，得式2化合物。
进一步方案，步骤(2)中稀土盐为三氯化镧、三氯化铈或三氯化钕；所述R4’Lg与稀土盐的摩尔比为1：0.5-2。
进一步方案，步骤(3)中是在温度为-40～-70℃下选择性脱除式2化合物7位上H；
式2化合物和有机金属试剂的摩尔比1：1～3，反应得到式3化合物的温度为-40～-70℃；
所述有机金属试剂为烷基或芳基锂试剂、烷基镁试剂、叔丁醇钠、或叔丁醇钾。
进一步方案，所述烷基或芳基锂试剂为甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂；所属烷基镁试剂包括异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂复合物、2-甲基丙基氯化镁、2-甲基丙基氯化镁-氯化锂复合物、2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁-氯化锂复合物。
进一步方案，R4’Lg作为内酯时，其结构包括：
Figure BDA0002671716350000041
当R4’Lg作为内酯时，对应加成产物为如下式的式5a、式5b、式5c：
Figure BDA0002671716350000051
本发明的第三个发明目的是提供上述的一种杂环化合物的应用，所述式3化合物作为制备C-核苷衍生物的中间体。
进一步方案，所述C-核苷衍生物的中间体为如下式的式5aa、式5cc、式7、式8、或式5ab化合物：
Figure BDA0002671716350000052
所以，本发明的合成路线如下：
Figure BDA0002671716350000053
式2中R为单硅烷保护氨基、双硅烷保护氨基或环二硅烷保护氨基，结构式如下：
Figure BDA0002671716350000054
式3化合物为新颖结构的嘌呤核苷类似物，可用于生物活性研究。其中含有式4、式5或式6结构的式3化合物可用于合成多种新型C-核苷衍生物的中间体，该中间体如下式：
Figure BDA0002671716350000061
式3化合物的结构还可以合成如下式的式5b结构，式5b还可经历已知的中间体7和8而合成瑞德西韦9，因而提供了一种更有效的瑞德西韦合成方法：
Figure BDA0002671716350000062
本发明具有以下有益效果：
以化合物5b合成为例，现有制备工艺中是以如式2a的4-氨基杂环类化合物的卤代反应，易于生成5,7-二卤代衍生物，所以收率通常不高，如碘代反应，其收率为70-80％，经碘代中间体的糖苷化反应收率在40-60％之间【Journal of Medicinal Chemistry 2014,57(5),1812-1825，DOI:10.1021/acs.oprd.0c00172】，所以两步合并收率一般在35-45％之间。由于式2a化合物的价格昂贵，低收率导致生产成本显著提高。而本申请是将式2a化合物直接金属化，从而减少了7-卤素取代这一步骤，简化了制备方法，并且本申请中基于式2a化合物的直接金属化和C-核苷加成的收率达到近80％有显著的成本优势。
其次，为了提高金属交换效率，通常需要采用碘来取代式2a化合物成7-碘代式2a化合物，而碘每千克的价格高达200元，所以昂贵的碘取代又增加了成本。即便使用7-碘代式2a化合物进行金属交换反应，其与亲电试剂R4’Lg反应的收率也较低。由于对于大多数R4’Lg结构，除了羰基反应中心与式2a的金属化衍生物反应以外，羰基中心的alpha-H也会竞争性地与式2a的金属化衍生物反应，从而降低加成收率。
本申请选用适当的碱来促进式2a中的4-NH2进行卤代硅烷保护，然后在温度为-20～-100℃下，用有机金属试剂(如正丁基锂)直接脱除式2化合物7-H。最后，对亲电试剂R4’Lg进行加成反应；当R4’Lg存在羰基alpha位活泼氢时，稀土盐的存在可以促进此加成反应的收率。
即本申请采用成本较低的式2a的4-氨基杂环类化合物出发，经由4-NH2临时硅保护，避免使用7-卤素取代步骤，即可直接将式2a化合物7-位金属化，而合成式3化合物，具有收率高、区域选择性好和易于工业化生产等显著的优势。其总收率显著高于文献的7-卤代方案。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
Figure BDA0002671716350000071
(1)将式2a化合物(1.0mmol)悬浮于溶剂THF(四氢呋喃)(5mL)中，室温条件下加入TMSCl(三甲基氯硅烷)(1.1mmol)，随后降温至-60℃，滴加过量的正丁基锂(2.5M己烷溶液，3.2mmol)，滴毕后保持在-60℃下搅拌2h；制得式2b化合物的同时脱除式2b化合物7位上H；
(2)另外准备一个反应瓶，加入亲电试剂环氧乙烷(2.0mmol)和THF(10mL)，室温搅拌均匀得亲电试剂液；
(3)将步骤(2)制得的亲电试剂液预冷至-60℃后加入步骤(1)中，继续在-60℃搅拌3h；然后逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，
(4)将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物式3a化合物标准样品，收率79％，硅胶薄层色谱比移值0.35(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.57(brs,2H),6.78(d,1H),6.43(d,1H),4.71(m,1H),3.65(m,2H),2.98(t,2H)；ESI-MS：201.3(M+Na离子)。
实施例2
Figure BDA0002671716350000081
(1)将式2a化合物(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入NaH(60％悬浮于矿物油中，1.1mmol)，随后在0℃搅拌30min，得式2b化合物；
(2)降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h，脱除式2b化合物7位上H。
(3)另外准备一个反应瓶，加入环氧乙烷(2.0mmol)和THF(10mL)，搅拌均匀得亲电试剂液；
(4)将搅拌均匀得亲电试剂液预冷至-60℃，加入步骤(2)中的锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物式3a化合物，其收率65％，分析数据与实施例1中的式3a化合物标准样品相同，即可知，本实施例制得的产物也为式3a化合物。
实施例3
Figure BDA0002671716350000091
将式2a化合物(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0℃搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入环氧乙烷(2.0mmol)和THF(10mL)，并将此溶液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物式3a化合物，收率71％，分析数据与化合物3a标准样品相同。
实施例4
Figure BDA0002671716350000092
将式2a化合物(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0℃搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入环氧乙烷(2.0mmol)和THF(10mL)，并将此溶液预冷至-60℃，并将上述锂化混合物加入此反应液中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物式3a化合物，收率69％，分析数据与化合物3a标准样品相同。
实施例5
Figure BDA0002671716350000101
将式2a化合物(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(2.4mmol)，随后降温至-60℃，滴加过量的正丁基锂(2.5M己烷溶液，3.8mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h；制得式2C化合物的同时脱除式2C化合物7位上H；
另外准备一个反应瓶，加入环氧乙烷(2.0mmol)和THF(10mL)，并将此溶液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物式3a化合物，收率62％，分析数据与化合物3a标准样品相同。
实施例6
Figure BDA0002671716350000102
将式2a化合物(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入NaH(60％悬浮于矿物油中，2.1mmol)，随后在0℃搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，1.1mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h；制得式2d化合物的同时脱除式2d化合物7位上H；。
另外准备一个反应瓶，加入环氧乙烷(2.0mmol)和THF(10mL)，并将此溶液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物3a，收率69％，分析数据与化合物3a标准样品相同。
实施例7
Figure BDA0002671716350000111
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入NaH(60％悬浮于矿物油中，1.1mmol)，随后在0℃搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入苄氯(2.0mmol)和THF(10mL)，并将此溶液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物3b标准样品，收率90％，硅胶薄层色谱比移值0.8(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.48-7.59(m,1H),7.32-7.11(m,5H),6.80(d,1H),6.41(d,1H),4.05(s,2H)；ESI-MS：247.5(M+Na离子)。
实施例8
Figure BDA0002671716350000112
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入NaH(60％悬浮于矿物油中，1.1mmol)，随后在0℃搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入溴乙酸乙酯(2.5mmol)和THF(10mL)，将此溶液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物3c，收率82％，硅胶薄层色谱比移值0.5(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(bs,1H),8.10(m,2H),7.25(d,J＝4.7Hz,1H),7.00(d,J＝4.6Hz,1H),4.15(q,J＝6.9Hz,3H),3.78(s,2H),1.27(t,J＝6.9Hz,4H).ESI-MS：243.4(M+Na离子)。
实施例9
Figure BDA0002671716350000121
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入S-(-)-甘油醛缩丙酮(2.0mmol)、THF(10mL)、三氯化钕(2.0mmol)和无水四丁基氯化铵(2.0mmol)，室温搅拌5h，将此悬浊液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物4a标准样品，收率49％，硅胶薄层色谱比移值0.5(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，ESI-MS：287.3(M+Na离子)。
实施例10
Figure BDA0002671716350000122
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入S-(-)-甘油醛缩丙酮(2.0mmol)、THF(10mL)、三氯化镧(2.2mmol)和无水四丁基氯化铵(2.0mmol)，室温搅拌5h，将此悬浊液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物4a，收率42％，分析数据与实施例8中的化合物4a标准样品相同。
实施例11
Figure BDA0002671716350000131
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入二异丙基乙基胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖-δ-内酯(1.2mmol)、THF(10mL)、三氯化钕(1.2mmol)和无水四丁基氯化铵(1.2mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5a，收率67％，硅胶薄层色谱比移值0.6(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，ESI-MS：655.9(M-OH正离子)。
对比例1
Figure BDA0002671716350000132
将化合物2a(1.0mmol)溶于DMF(5mL)中，冷却至0℃，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(1.0mmol)，0℃继续搅拌3h，随后在40℃以下浓缩反应液，再加入水析出固体，过滤并水洗得到产物2a-I，收率75％，ESI-MS：283.3(M+Na正离子)，核磁数据与文献【CN108348526A】一致。
Figure BDA0002671716350000133
将化合物2a-I(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖-δ-内酯(1.1mmol)、THF(10mL)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5a，收率20％，分析数据与化合物5a标准样品相同。
对比例1与实施例11对比发现：本申请实施例10制备的化合物5a的收率为67％，而对比例1制备的化合物5a的收率为20％，所以本申请的制备方法不仅减少了7-卤素取代这一步骤，简化了制备方法，而且还显著提高了最终产品的收率。
实施例12
Figure BDA0002671716350000141
将实施例10制备的化合物5a(1mmol)溶于DCM(5mL)中，冷却至0℃，加入三乙基硅烷(2.5mmol)，继续搅拌10min，再加入三氟化硼乙醚(1.2mmol)。将此混合物逐步热至室温，继续搅拌1h，加入饱和碳酸氢钠水溶液并分液，将有机相用饱和食盐水洗涤、浓缩并柱层析得到产品5aa，收率82％，ESI-MS：679.9(M+Na正离子)。
实施例13
Figure BDA0002671716350000151
将上述实施例10制备的化合物5a(1mmol)在DCM(5mL)中的溶液冷却至-35℃，加入三氟乙酸(3mmol)，再加入TMSOTf(6mmol)和TMSCN(6mmol)在DCM(5mL)中预冷至-40℃的混合溶液，随后将此混合物在-30℃搅拌30min，并加入预冷至-10℃的KOH水溶液中终止，将此混合物分液后，有机相用饱和食盐水洗涤、浓缩、并柱层析得到产物5ab，收率43％，ESI-MS：705.0(M+Na正离子)。
实施例14
Figure BDA0002671716350000152
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、THF(10mL)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b标准样品，收率79％，硅胶薄层色谱比移值0.6(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，ESI-MS：535.8(M-OH正离子)，核磁数据与文献一致【DOI：10.1038/nature17180】。
实施例15
Figure BDA0002671716350000161
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、THF(10mL)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，并将上述锂化混合物加入此反应液中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b标准样品，收率77％，分析数据与5b标准样品一致。
对比例2
Figure BDA0002671716350000162
将对比例1制备的化合物2a-I(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0℃搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、THF(10mL)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b，收率27％，分析数据与化合物5b标准样品相同。
对比例2与实施例14对比发现：本申请实施例13制备的化合物5b的收率为79％，而对比例2制备的化合物5b的收率为27％。所以本申请的制备方法不仅减少了7-卤素取代这一步骤，简化了制备方法，而且还显著提高了最终产品的收率。
实施例16
Figure BDA0002671716350000171
将实施例13制备的化合物5b(1mmol)在DCM(5mL)中的溶液冷却至-40℃，加入三氟乙酸(3mmol)，再加入TMSOTf(6mmol)和TMSCN(6mmol)在DCM(5mL)中预冷至-40℃的混合溶液，随后将此混合物在-30℃搅拌30min，并加入预冷至-10℃的KOH水溶液中终止，将此混合物分液后，有机相用饱和食盐水洗涤、浓缩、并柱层析得到产物7，收率72％，分析数据与文献【DOI:10.1021/acs.oprd.0c00172】一致。
Figure BDA0002671716350000172
将上述制备的化合物7(1mmol)溶于DCM(5mL)中冷却至-20℃，加入三氯化硼(1MDCM溶液，3.4mmol)，继续在-20℃搅拌3h，随后加入甲醇(30mL)，将此混合物在-10度以下浓缩至无溶剂流出，再加甲醇(30mL)浓缩至无溶剂流出，随后将此混合物加入碳酸钾水溶液(20％)，逐步热至室温，析出固体，过滤，水洗，并干燥，得到产物8，收率80％，分析数据与文献【DOI:10.1038/nature17180】一致。
实施例17
Figure BDA0002671716350000173
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁-氯化锂(1.0M四氢呋喃-甲苯溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、THF(10mL)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b，收率53％，分析数据与化合物5b标准样品相同。
实施例18
Figure BDA0002671716350000181
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入NaH(60％悬浮于矿物油中，1.1mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、THF(10mL)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b，收率52％，分析数据与化合物5b标准样品相同。
实施例19
Figure BDA0002671716350000191
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，3.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、THF(10mL)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌过夜，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b，收率75％，分析数据与化合物5b标准样品相同。
实施例20
Figure BDA0002671716350000192
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，3.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、THF(10mL)、三氯化镧(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b，收率60％，分析数据与化合物5b标准样品相同。
实施例21
Figure BDA0002671716350000201
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，3.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、THF(10mL)、三氯化铈(1.1mmol)，室温搅拌24h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b，收率43％，分析数据与化合物5b标准样品相同。
实施例22
Figure BDA0002671716350000202
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于THF(5mL)中，室温下加入TMSCl(1.1mmol)，随后降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，3.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-D-阿拉伯糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、THF(10mL)、三氯化钕(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5c，收率75％，硅胶薄层色谱比移值0.47(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.64(s,1H),7.3～7.1(m,10H),6.95(m,1H),6.71(m,1H),5.34(m,1H),4.65(m,6H),4.71(m,1H),2.5(m,2H)；ESI-MS：429.4(M-OH正离子)。
实施例23
Figure BDA0002671716350000211
将上述制备的化合物5c(1mmol)溶于DCM(5mL)中，冷却至0℃，加入三乙基硅烷(2.5mmol)，继续搅拌10min，再加入三氟化硼乙醚(1.2mmol)。将此混合物逐步热至室温，继续搅拌1h，加入饱和碳酸氢钠水溶液并分液，将有机相用饱和食盐水洗涤、浓缩并柱层析得到产品5cc，收率70％，ESI-MS：453.4(M+Na正离子)。
本发明显示并详细描述的信息足以实现本发明的上述目的，因此，本发明的范围不被除所附权利要求之外的任何内容所限制，其中除了明确说明外，所用元素的单数形式并不是指“一个和唯一”，而是指“一个或更多”。对本领域一般技术人员来说，所有公知的上述优选的实施方案和附加实施方案部分的结构、组成和功能上的等价物因此引入本文作参考，而且试图被本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种杂环化合物，其特征在于：其具有以下式3化合物的结构：
Figure FDA0002671716340000011
式3化合物中：R4选自含取代基的C1～C12的饱和或不饱和碳链，或选自如结构式4所示的羟基化合物结构，或选自如结构式5所示的n＝1～2的含环内氧原子的环状结构，或选自如结构式6所示的R8(C＝O)-片段；
Figure FDA0002671716340000012
其中R5、R6分别选自H、含取代基的C1～C12的饱和或不饱和的碳链、含取代基的芳香基，
R7为硅烷保护基、苄基保护基、取代苄基保护基、甲氧基甲基保护基，
R8选自含取代基的芳香基团或含取代基的C1～C12的饱和或不饱和碳链。
2.根据权利要求1所述的一种杂环化合物，其特征在于：所述式3化合物的结构式具体为如下式的式3a、3b、3c、4a、5a或5c：
Figure FDA0002671716340000013
3.一种制备如权利要求1所述的一种杂环化合物的方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)以下面式2a的4-氨基杂环类化合物为原料，将式2a中的4-氨基在碱的存在下，用卤代硅烷保护得式2化合物，
Figure FDA0002671716340000021
其中R为单硅烷保护氨基、双硅烷保护氨基或环二硅烷保护氨基；
(2)将亲电试剂R4’Lg溶解，或将R4’Lg与稀土盐混合，得亲电试剂液；
(3)在有机金属试剂存在的条件下，在温度为-20～-100℃，选择性脱除式2化合物7位上H后，再与步骤(2)中的亲电试剂液反应得到式3化合物，
Figure FDA0002671716340000022
当式3化合物中R4选自结构式4所示的羟基化合物结构时，R4’Lg为R5(C＝O)R6结构；
或当R4选自结构式5所示的n＝1～2的含环内氧原子的环状结构时，R4’Lg为内酯结构；
或当R4选自其他结构时，R4’Lg为环氧化物；或R4’Lg中的R4’同R4、Lg选自卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的碱选自三乙胺、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、甲基卤化镁、乙基卤化镁、苯基卤化镁、异丙基卤化镁、异丙基卤化镁配合物或氢化钠；
所述卤代硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、亚乙基四甲基二硅烷二氯化物；
先将式2a化合物与溶剂混合形成悬浮液，再加入卤代硅烷进行混合；然后加入碱，得式2化合物。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(2)中稀土盐为三氯化镧、三氯化铈或三氯化钕；所述R4’Lg与稀土盐的摩尔比为1：0.5-2。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(3)中是在温度为-40～-70℃下选择性脱除式2化合物7位上H；
式2化合物和有机金属试剂的摩尔比1：1～3，反应得到式3化合物的温度为-40～-70℃；
所述有机金属试剂为烷基或芳基锂试剂、有机镁试剂、叔丁醇钠、或叔丁醇钾。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述烷基或芳基锂试剂为甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂；所属烷基镁试剂包括异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂复合物、2-甲基丙基氯化镁、2-甲基丙基氯化镁-氯化锂复合物、2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁-氯化锂复合物。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：R4’Lg作为内酯时，其结构包括：
Figure FDA0002671716340000031
当R4’Lg作为内酯时，对应加成产物为如下式的式5a、式5b、式5c：
Figure FDA0002671716340000032
9.如权利要求1所述的一种杂环化合物的应用，其特征在于：所述式3化合物作为制备C-核苷衍生物的中间体。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述C-核苷衍生物的中间体为如下式的式5aa、式5cc、式7、式8、或式5ab化合物：
Figure FDA0002671716340000041
CN202010935313.1A 2020-09-08 2020-09-08 一种杂环化合物及其制备方法、应用 Pending CN114149434A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010935313.1A CN114149434A (zh) 2020-09-08 2020-09-08 一种杂环化合物及其制备方法、应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010935313.1A CN114149434A (zh) 2020-09-08 2020-09-08 一种杂环化合物及其制备方法、应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114149434A true CN114149434A (zh) 2022-03-08

Family

ID=80460762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010935313.1A Pending CN114149434A (zh) 2020-09-08 2020-09-08 一种杂环化合物及其制备方法、应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114149434A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2775962C (en) Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
CN108047261B (zh) 一种克立硼罗的制备方法
CN101193903B (zh) 制备吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的方法
CN112979400A (zh) 一种在碱金属氢化物作用下制备2-碘代芳醚的方法
EP4192839A1 (en) Remdesivir intermediates
CN106928227A (zh) 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物
WO2015181692A1 (en) Process for preparation of canagliflozin
KR101856784B1 (ko) 스피로케탈 유도체의 결정 및 그 제조 방법
WO2022012630A1 (zh) C-核苷化合物的合成方法
CN114149434A (zh) 一种杂环化合物及其制备方法、应用
EP3684780A1 (en) Floxuridine synthesis
CN113444083A (zh) 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
CN101759601B (zh) 利用过渡金属配合物制备手性α-非天然氨基酸的方法
WO2020032152A1 (ja) ４'－置換ヌクレオシド誘導体の立体選択的合成法
CN113880688B (zh) 一种二醇的合成方法
Hah et al. The stereoselective synthesis of cyclopropylphosphonate analogs of nucleotides
CN101805339B (zh) 一种制备恩替卡韦化合物的方法
KR101217685B1 (ko) 서로 다른 실릴기로 보호된 알킨 그룹을 갖는 삼중연결고리 화합물, 이의 제조방법 및 응용
CN106554301A (zh) 一种沙格列汀关键中间体的制备方法
CA2391013A1 (en) Process and intermediates to a tetrahydro-[1,8]-naphthyridine
CN117720542A (zh) 一种瑞德西韦中间体gs-441524的制备方法
CN113880901B (zh) 一种（1β,2α,4β）卤代核苷类化合物的合成方法
CN113637035A (zh) 一种平面手性噁唑啉-醇二茂铁化合物及其制备、应用
CN102656177A (zh) 螺酮缩醇衍生物的制备方法
CN117343119A (zh) 一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸及其类似物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination