CN102656177A - 螺酮缩醇衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供经由式(II)(式中的可变基团和变数的定义如说明书中所述)的螺酮缩醇衍生物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及螺酮缩醇(spiroketal)衍生物的制备方法、以及适用于制备螺酮缩醇衍生物的合成中间体。
背景技术
已知具有特定结构的螺酮缩醇衍生物可用于糖尿病的预防或治疗(专利文献1~5)。例如,WO2006/080421(专利文献1)公开了由式(A)
[化1]
表示的化合物、及其作为糖尿病治疗药的使用。
进而,专利文献1中公开了由式(A)表示的化合物的制备方法,流程图3(专利文献1,第24页)中记载了使二溴苯衍生物与烷基锂试剂作用后,与内酯偶联,进而转换为锡化合物后,在钯催化剂存在下进行偶联反应,获得目标化合物的方法。该文献的流程图5中记载了通过与卤化物的偶联反应得到目标化合物的方法。
WO2007/140191(专利文献2)和对应的美国专利公报US2007/0275907(专利文献3)的流程图4(专利文献2,第24~25页,图4)中记载了通过将二卤代甲苯衍生物用n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi或Mg等处理后,与内酯偶联,经过数道工序后,进而转换成锡化合物,再使其与苄基卤衍生物偶联,获得目标化合物的方法。另外,专利文献5中公开了具有螺酮缩醇结构的硫代葡萄糖衍生物的合成方法。
另外,专利文献1中记载了由式(B)
[化2]
表示的化合物、以及该化合物具有优良的SGLT2抑制活性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:WO2006/080421A1
专利文献2:WO2007/140191A2
专利文献3:US2007/0275907A1
专利文献4:WO2008/013280A1
专利文献5:WO2008/044762A1
发明内容
发明要解决的课题
如上所述,专利文献1的流程图3和专利文献2的流程图4中,记载了由二卤代苯衍生物制备具有螺酮缩醇骨架的化合物的流程图。但是,使用锡化合物的制备方法的操作复杂,而且需要用于仔细除去有可能作为杂质混入的锡化合物的工序。另外,专利文献1的流程图5的方法经由苄基卤这样的不稳定的中间体,需要引入和除去保护基的工序。因此,该文献中公开的所有方法均不适合作为工业的制备方法。另外,上述专利文献中没有公开任何有关该制备流程图的具体实施例,也未报导适宜工业制备作为药品原料使用的式(A)和(B)的化合物的有效而简便的制备方法。
本发明的目的在于,提供适宜工业制备作为药品原料使用的螺酮缩醇衍生物的高效而简便的制备方法、和有用的合成中间体。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究,结果,发现了以短工序且高收率有效地制备目标螺酮缩醇衍生物的方法,由此完成了本发明。本发明提供目标螺酮缩醇衍生物的制备方法,其不需要使用有毒的有机锡化合物以及用于除去其的精制操作,并且不经过例如苄基卤这样的不稳定的中间体。另外,由于可在同一工序中引入偶联反应的离去基团和引入保护基,而且偶联反应的产物的结晶性良好,因此可在不进行进一步转换的情况下有效地精制,从这一点来说,本发明的制备方法是有效的,适合作为大批量合成方法、特别是药品原料的工业制备方法。
即,根据本发明的一个方面,提供式(I)的化合物的制备方法,
[化3]
[式中,n为选自0~3的整数,m为选自0~5的整数;
R1和R2各自独立地选自可被1个以上Ra取代的C1-10烷基、可被1个以上Ra取代的C3-10环烷基、可被1个以上Ra取代的C2-10烯基、可被1个以上Ra取代的C3-10环烯基、可被1个以上Ra取代的C2-10炔基、可被1个以上Ra取代的芳基、可被1个以上Ra取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、氰基、卤原子、硝基、巯基、-OR3、-NR4R5、-S(O)pR6、-S(O)qNR7R8、-C(=O)R35、-CR36=NOR37、-C(=O)OR9、-C(=O)NR10R11、和-SiR12R13R14;当n为2以上时,R1可以各自相同或不同;当m为2以上时,R2可以各自相同或不同;或者,相邻碳原子上存在的2个R1可与它们所连接的碳原子一起形成与苯环稠合的碳环或杂环;相邻碳原子上存在的2个R2可与它们所连接的碳原子一起形成与苯环稠合的碳环或杂环;
p为选自0~2的整数;q为选自1和2的整数;
R3为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-SiR12R13R14、或-C(=O)R15;
R4和R5各自独立地选自氢原子、羟基、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、芳基、杂芳基、-SiR12R13R14、和-C(=O)R15;
R6为C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、或杂芳基,其中,当p为0时,R6可以为-SiR12R13R14或-C(=O)R15;
R7、R8、R10和R11各自独立地选自氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-SiR12R13R14、和-C(=O)R15;
R9为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、或-SiR12R13R14;
Ra各自独立地选自C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、羟基、卤原子、-NR21R22、-OR38、-SR26、-S(O)2R27、-SiR23R24R25、羧基、-C(O)NR28R29、-C(=O)R30、-CR31=NOR32、氰基、和-S(O)rNR33R34;
r为选自1和2的整数;
R12、R13、R14、R23、R24和R25各自独立地选自C1-10烷基和芳基;
R15和R30各自独立地选自氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷硫基、芳基、和杂芳基;
R21、R22、R28、R29、R33和R34各自独立地选自氢原子、羟基、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、芳基、杂芳基、-SiR23R24R25、和-C(=O)R30;
R26为氢原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基氧基、芳氧基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-C(=O)R30、或-SiR23R24R25;
R27为羟基、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-SiR23R24R25、或-C(=O)R30;
R31为氢原子、C1-10烷基、或C3-10环烷基;
R32为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-SiR23R24R25、或-C(=O)R30;
R35为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、芳基、或杂芳基;
R36为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、或C2-10炔基;
R37为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、芳基、杂芳基、-SiR12R13R14、或-C(=O)R15;
R38为C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、芳基、杂芳基、-SiR23R24R25、或-C(=O)R30];
该方法包括工序a)和工序b),
工序a)为将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应,获得式(IV)的化合物的工序,
[化4]
[式中,RX各自独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、芳氧基、和杂芳氧基;
R41是如R1所定义的基团,其中,该基团可具有1个以上保护基;n的定义如上所述];
[化5]
[式中,M选自B(R100)2、ZnR100、和MgR100,
R100独立地选自-OR101、Cl、Br、I、F,此处,R101选自氢原子和C1-12烷基,或者,B(R100)2可以形成5或6元环的环状硼酸酯,
R42是如R2所定义的基团,其中,该基团可具有1个以上保护基,m的定义如上所述];
[化6]
[式中,R41、R42、RX、n、和m的定义如上所述];
工序b)为通过除去保护基,将式(IV)的化合物转换为式(I)的化合物的工序;
该方法还包括,在上述工序中和/或其前后的任意阶段,引入保护基的工序和/或除去保护基的工序。
本说明书中使用的术语“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
术语“C1-10烷基”是指碳数1~10的直链或支链的烷基,包括例如,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基、和2-乙基丁基等、以及具有部分环状结构的环丙基甲基和环己基甲基等。C1-10烷基中还包括直链或支链的C1-6烷基和C1-4烷基。
术语“C1-6烷基”是指碳数1~6的直链或支链的烷基,包括例如,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基、和2-乙基丁基等、以及具有部分环状结构的环丙基甲基和环己基甲基等。C1-6烷基中还包括直链或支链的C1-5烷基、C1-4烷基、和C1-3烷基。
术语“C3-10环烷基”是指碳数3~10的环状烷基,包括例如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、和甲基环丙基等。C3-10环烷基中还包括C3-8环烷基、和C3-7环烷基。
术语“C2-10烯基”是指碳数2~10的直链或支链的烯基,包括例如,乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、丙烯-2-基、3-丁烯基(高烯丙基)、和1,4-戊二烯-3-基等。C2-10烯基中还包括直链或支链的C2-6烯基、和C2-4烯基。
术语“C3-10环烯基”是指碳数3~10的环状烯基,包括例如环戊烯基和环己烯基等,还包括C5-10环烯基等。
术语“C2-10炔基”是指碳数2~10的直链或支链的炔基,包括例如,乙炔基、1-丙炔基、和2-丙炔基等。C2-10炔基中还包括直链或支链的C2-6炔基、和C2-4炔基。
术语“C1-10烷氧基”是指作为烷基部分具有碳数1~10的直链或支链的烷基的烷氧基,包括例如,甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基、和2-乙基丁氧基等。C1-10烷氧基中还包括直链或支链的C1-6烷氧基、和C1-4烷氧基。
术语“C1-6烷氧基”是指作为烷基部分具有碳数1~6的直链或支链的烷基的烷氧基,包括例如,甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基、和2-乙基丁氧基等。C1-6烷氧基中还包括直链或支链的C1-5烷氧基、C1-4烷氧基、和C1-3烷氧基。
术语“C1-10烷基氨基”是指作为烷基部分具有碳数1~10的直链或支链的烷基的烷基氨基,包括例如,甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、异丁氨基、和叔丁氨基等。C1-10烷基氨基中还包括直链或支链的C1-6烷基氨基、和C1-4烷基氨基。
术语“二(C1-10烷基)氨基”是指作为烷基部分具有碳数1~10的直链或支链的烷基的二烷基氨基,该烷基部分可以相同也可以不同,包括例如,二甲基氨基、二乙基氨基、二(正丙基)氨基、二(异丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(仲丁基)氨基、二(异丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、乙基(甲基)氨基、甲基(正丙基)氨基、甲基(异丙基)氨基、正丁基(甲基)氨基、仲丁基(甲基)氨基、异丁基(甲基)氨基、和叔丁基(甲基)氨基等。二(C1-10烷基)氨基中还包括直链或支链的二(C1-6烷基)氨基、和二(C1-4烷基)氨基。
术语“C1-10烷硫基”是指作为烷基部分具有碳数1~10的直链或支链的烷基的烷硫基,包括例如,甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、和叔丁硫基等。C1-10烷硫基中还包括直链或支链的C1-6烷硫基、和C1-4烷硫基。
本说明书中使用的术语“饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基”是指含有例如选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个以上杂原子的、饱和、部分不饱和、或不饱和的4-10元杂环基。作为杂环基的例子,可举出吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、和四氢吡喃基等。
术语“芳基”没有特殊限定,是指碳数6~14、例如碳数6~10的芳香族烃基,包括例如,苯基、1-萘基和2-萘基等。
术语“芳氧基”没有特殊限定,是指具有上述芳基作为芳基部分的芳氧基,包括例如,苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基等。
术语“芳烷基”没有特殊限定,例如可举出芳基C1-6烷基。芳基C1-6烷基是指作为芳基部分被如上定义的碳数6~14、例如碳数6~10的芳香族碳环基取代的C1-6烷基,包括例如,苄基、1-萘基甲基、和2-萘基甲基等。
术语“杂芳基”没有特殊限定,是指含有例如选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个以上杂原子的、4~10元的芳香族杂环基。作为杂芳基的例子,可举出吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、和三唑基等。
术语“杂芳氧基”没有特殊限定,是指作为杂芳基部分含有如上定义的选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个以上杂原子、且具有4~10元的芳香族杂环基的杂芳氧基,例如可举出吡啶氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、三嗪氧基、喹啉氧基、喹喔啉氧基、喹唑啉氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、吡咯氧基、吡唑氧基、咪唑氧基、和三唑氧基等。
术语“杂芳基C1-6烷基”没有特殊限定,是指作为杂芳基部分含有如上定义的选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个以上杂原子、且被4~10元的芳香族杂环基取代的C1-6烷基,例如可举出吡啶甲基、嘧啶甲基、吡嗪甲基、三嗪甲基、喹啉甲基、喹喔啉甲基、喹唑啉甲基、呋喃甲基、噻吩甲基、吡咯甲基、吡唑甲基、咪唑甲基、和三唑甲基等。
术语“C1-6烷氧基C1-6烷基”没有特殊限定,是指具有上述C1-6烷氧基作为烷氧基部分的碳数1~6的烷基,如,甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、和1-甲氧基-1-甲基乙基等。
术语“芳基甲氧基C1-6烷基”没有特殊限定,是指具有上述芳基作为芳基部分的芳基甲氧基C1-6烷基,例如可举出苄氧基甲基等。
术语“C1-6烷基羰基”没有特殊限定,是指具有上述C1-6烷基作为烷基部分的羰基,例如可举出乙酰基、丙酰基、和新戊酰基等。
术语“C1-6烷氧羰基”没有特殊限定,是指具有上述C1-6烷氧基作为烷氧基部分的羰基,例如可举出甲氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
术语“芳基硒基”没有特殊限定,是指具有上述芳基作为芳基部分的芳基硒基,例如可举出苯基硒基(PhSe-)等。
术语“Ph”是指苯基。
术语“C1-10亚烷基”是指碳数1~10的直链或支链的亚烷基,例如包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、3-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、1-甲基亚丁基、1-乙基亚丙基、亚己基、4-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、1-甲基亚戊基、3-乙基亚丁基、和2-乙基亚丁基等、以及具有部分环状结构的环丙基亚甲基和环己基亚甲基等。C1-10亚烷基中还包括直链或支链的C1-6亚烷基、和C1-4亚烷基。
本说明书中使用的术语“碳环”没有特殊限定,是指碳数6~14、例如碳数6~10的、饱和、部分不饱和、或不饱和的烃环,例如包括环己烷、苯、和萘等。
本说明书中使用的术语“杂环”没有特殊限定,是指例如含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个以上杂原子的饱和、部分不饱和、或不饱和的4~10元的杂环。作为杂环的例子,可举出吡啶、哌啶、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、和三唑等。
本说明书中使用的术语“5或6元环的环状硼酸酯”只要是环中所含的原子数为5或6的环状硼酸酯,就没有特殊限定,例如可举出环原子包括碳原子、氧原子和硼原子的环状硼酸酯。作为B(R100)2的例子,可举出[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基、或[1,3,2]二氧杂环己硼烷基等。
本说明书中,由式-SiR12R13R14、式-SiR23R24R25、和式-Si(R53)3等定义的取代的甲硅烷基没有特殊限定,例如包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、和叔丁基二苯基甲硅烷基等。
本发明中定义的R1和R2没有特殊限定,例如各自独立地选自可被1个以上Ra取代的C1-10烷基、可被1个以上Ra取代的C3-10环烷基、可被1个以上Ra取代的C2-10烯基、可被1个以上Ra取代的C3-10环烯基、可被1个以上Ra取代的C2-10炔基、可被1个以上Ra取代的芳基、可被1个以上Ra取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、和-SiR12R13R14。更优选的是,R1和R2各自独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、和-SiR12R13R14。本发明中,n和m为0时,苯环上均不存在R1和R2。在本发明的一个实施方案中,n为0,m为0或1,R2为C1-4烷基。
作为R1和R2定义的卤原子优选为氟原子或氯原子。
本发明中,作为R1和R2所定义的基团在具有可保护的基团,例如,羟基、羧基、羰基、氨基、或巯基等时,该基团也可以被保护基保护。引入到各基团的保护基的选择、以及引入保护基和除去保护基的操作例如可以根据“Greene and Wuts,“Protect ive Groups in OrganicSythesis”(第4版,John Wiley&Sons 2006年)”中所述的进行。向作为R1和R2定义的基团中引入1个以上保护基而形成的基团也包括在R41和R42的定义中。
作为R1和/或R2中含有羟基时的保护基的例子,可举出可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(=O)R54、和-B(OR55)2等基团;
此处,R51各自独立地选自可被1个以上R56取代的芳基、可被1个以上芳基取代的C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、和芳基硒基;
R52各自独立地选自C1-10烷氧基;
R53和R55各自独立地选自C1-10烷基和芳基;
R54为氢原子、C1-10烷基、可被1个以上C1-10烷氧基取代的芳基、杂芳基、可被1个以上R57取代的氨基、可被1个以上芳基取代的C1-10烷氧基、或可被1个以上硝基取代的芳氧基;
R56各自独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳基、和杂芳基;
R57各自独立地选自C1-10烷基和芳基。
作为羟基的保护基的优选例,可举出甲基、苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、6-甲氧基四氢吡喃-2-基、四氢噻喃基、6-甲氧基四氢噻喃-2-基、四氢呋喃基、5-甲氧基四氢呋喃-2-基、四氢噻吩基、5-甲氧基四氢噻吩-2-基、1-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、叔丁基、烯丙基、乙烯基、三苯基甲基(三苯甲基)、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、异丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、苄氧羰基、和叔丁氧羰基等。
作为R1和/或R2中含有氨基时的保护基的例子,可举出可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、C2-10烯基、-S i(R53)3、或-C(=O)R54等,此处,R51~R54的定义如上所述。作为氨基的保护基的优选例,可举出苄基等,另外,伯氨基也可以转换为邻苯二甲酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、或羟基而被保护。
作为R1和/或R2中含有羧基时的羧基的保护基的例子,可举出可被1个以上R51取代的C1-10烷基、C2-10烯基、-Si(R53)3等酯形成基团(此处,R51和R53的定义如上所述)、或-NR58R59等酰胺形成基团(此处,R58和R59各自独立地选自可被1个以上R51取代的C1-10烷基、C2-10烯基、和-Si(R53)3,此处,R51和R53的定义如上所述)等。作为由引入保护基产生的羧基的优选的变换例,可举出乙基酯、苄基酯、和叔丁基酯等。
在上述工序b中被除去的“保护基”是指式(IV)的化合物中含有的基团-C(O)-RX、以及可在R41和R42中含有的保护基的全部或任一个。
使上述式(II)的化合物与式(III)的化合物反应而得到式(IV)的化合物的工序(工序a)可在适当催化剂的存在下进行。作为该催化剂的例子,可使用钯催化剂,例如,PdCl2(dppf)·CH2Cl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、NiCl2(PPh3)2、或NiCl2(dppf)等。该催化剂例如相对于底物的量以0.01~50mol%、优选0.1~30mol%、更优选1~10mol%的量使用。上述催化剂中,例如,PdCl2(dppf)·CH2Cl2可由N.E.CHEMCAT购得。
另外,在工序a的一个实施方案中,通过向反应中添加金属化合物和配体,在反应体系中形成的配合物用作催化剂,进行目标反应。在该配合物的形成中,有时,反应体系中含有的工序a的反应底物、碱等试剂以及溶剂等通过与金属化合物相互作用而形成配合物,这样的配合物也包括在本工序的催化剂中。作为金属化合物的例子,可举出[Pd(η3-C3H5)(cod)]BF4、PdBr2(cod)、PdCl2(cod)、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、[Pd(η3-C3H5)Cl]2、和Pd2(dba)3等。另外,作为配体的例子,可举出三芳基膦(例如,PPh3等)、三烷基膦(例如,P(t-Bu)3等)、芳基二烷基膦、烷基二芳基膦、(二苯基膦)二茂铁(简称dppf)、Ph2P(CH2)nPPh2(此处,n为2~10)、(氧基二-2,1-亚苯基)双(二苯基膦){例如,DPEphos}、双(二苯基膦)呫吨{例如,Xantphos}、和双(二烷基膦)呫吨{例如,Cy-Xantphos}等。该金属化合物例如相对于底物的量以0.01~50mol%、优选0.1~30mol%、更优选1~10mol%的量使用。该配体例如相对于底物的量以0.01~200mol%、优选0.01~120mol%、更优选1~40mol%的量使用。在上述金属化合物中,例如,Pd(dba)2可由Aldrich购得,Pd(OAc)2可由Aldrich或N.E.CHEMCAT购得,Pd2dba3可由Aldrich购得,[Pd(η3-C3H5)Cl]2可由Aldrich购得,NiCl2(PPh3)2可由Aldrich购得。另外,在上述金属化合物中,例如,NiCl2(dppf)、PdBr2(cod)、[Pd(η3-C3H5)(cod)]BF4的制备方法记载在文献中。NiCl2(dppf)记载在:T.Hayashi等人,Chem.Lett.,1980年,第6卷,767-768页;PdBr2(cod)记载在:D.Drew等人,Inorg.Synt h.,1972年,第13卷,47-55页;[Pd(η3-C3H5)(cod)]BF4记载在:D.A.White等人,Inorg.Synt h.,1972年,第13卷,55页。
上述工序优选在碱的存在下进行。作为所使用的碱的例子,可举出碳酸盐(例如,碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、和碳酸铯)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、磷酸盐(例如,磷酸钾)、氟化盐(氟化铯)、醇盐(例如,叔丁醇钠、叔丁醇钾、和叔戊醇钠)、酰胺盐(例如,六甲基二硅氮烷锂、和六甲基二硅氮烷钾)等。该碱例如相对于底物的量以0.1~50当量、优选0.5~20当量、更优选1~5的当量使用。
工序a中的反应可在溶剂中进行。作为溶剂的例子,可举出醇类(例如,甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、和叔戊醇等C1-10醇等)、醚类(例如,二烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二异丙基醚、和叔丁基甲基醚等)、酰胺类(DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮等)、卤素化合物(氯仿、和二氯甲烷等)、烃类(己烷、和庚烷等)等。工序a的反应温度和反应时间可基于反应的进行状况等而适宜设定,没有特殊限定,该反应例如在20~300℃、优选30~120℃、更优选70~90℃的范围,并且例如进行0.1~24小时、优选0.3~5小时、更优选0.5~2小时的范围。从通过维持催化剂活性来提高收率并降低成本的观点考虑,反应优选在氮或氩等惰性气体气氛下进行,为了除去反应体系中的氧,期望在反应混合液中鼓泡惰性气体后引发反应。工序a中的反应可参照例如,桑野等人,Organic Letters,2005年,第9卷,第5号,945~947页;以及桑野等人,Chem.Commun.,2005年,5899~5901页等来进行。
工序b)的反应可根据要除去的保护基选择本技术领域中已知的方法来进行,例如可使用“Green and Wuts,“Protective GroupsinOrganic Synthesis”(第4版,John Wiley&Sons、2006年)”中记载的试剂和反应条件。例如可以使用盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚配合物、三氯化硼、和三溴化硼等酸或路易斯酸;氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、和碳酸钾等碱;丁基锂、和格氏试剂等有机金属试剂;氢化锂铝、氢化锂硼、和氢化二异丁基铝等金属氢化物试剂;三氟化硼乙醚配合物-乙硫醇、卤化铝-碘化钠、卤化铝-硫醇、和卤化铝-硫化物等路易斯酸和求核试剂的组合试剂;碳载钯、铂、均相钯配合物、均相钌配合物、和均相铑配合物等催化剂而采用加氢等来进行。
通过该反应,可除去式(IV)的化合物中所含的基团-C(O)-RX。另外,可除去可含有在R41和R42中的保护基的全部或任一个。
在本发明的一个实施方案中,上述式(II)中RX为C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、芳氧基、和杂芳氧基,例如可举出叔丁基和甲氧基。另外,作为上述式(II)中的优选的RX,可举出甲氧基。
在本发明的一个实施方案中,上述式(II)以及式(IV)中的RX表示相同的基团。作为RX的例子,可举出叔丁基和甲氧基。
式(III)的化合物只要是适于进行交叉偶联反应的有机金属试剂,就没有特殊限定。另外,式(III)的化合物可以形成酸根型配合物,例如ArBF3K和ArB(OR101)2MeZnCl(式中,Ar表示式(III)的苯环部分)。
在本发明的一个实施方案中,上述式(III)中,M为B(OH)2。
根据本发明的另一个方面,提供上述的制备方法,其中还包括将式(V)的化合物转换为上述式(II)的化合物的工序。
[化7]
[式中,R41和n的定义如上所述]
式(V)化合物向式(II)化合物的转换可使用式L-C(O)RX(式中,L为卤原子(氯原子和溴原子等)等离去基团,RX的定义如上所述)、或式[RXC(O)]2O(式中,RX的定义如上所述)表示的试剂,通过通常的操作来实现。作为优选的试剂的例子,可举出氯甲酸酯(例如,氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、和氯甲酸异丙酯等)、碳酰氯(例如,氯化乙酰等)、二碳酸二烷基酯(例如,二碳酸二甲酯等)、酸酐(例如,无水乙酸等)。该反应优选在碱的存在下进行。作为该碱的例子,可举出有机碱(例如,三乙胺、吡啶、4-(二甲氨基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、咪唑、1-甲基咪唑、乙基二异丙胺、二甲基吡啶、和吗啉等)、无机碱(例如,碳酸钾、碳酸钠、和碳酸氢钠等)。
该工序的反应可在溶剂中进行。作为溶剂的例子,可举出腈类(例如,乙腈等)、醚类(例如,二烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二异丙基醚、和叔丁基甲基醚等)、酰胺类(DMF、DMA、和N-甲基吡咯烷酮等)、卤素化合物(氯仿、和二氯甲烷等)、烃类(己烷、和庚烷等)等。该工序的反应温度和反应时间可根据反应的进行状况等而适宜设定,没有特殊限定,该反应例如在-20~50℃、优选-10~25℃的范围,并且进行例如1~10小时、优选2~4小时的范围。
根据本发明的另一个方面,在上述的制备方法中,提供包括如下工序的制备方法:
将式(VI)的化合物用有机金属试剂处理,然后,与式(VII)反应,得到式(VIII)的化合物的工序,
[化8]
[式中,X1选自溴原子和碘原子;
P1和P2各自独立地选自金属离子、氢原子、或羟基的保护基;
R41和n的定义如上所述]:
[化9]
[式中,P3、P4、P5、和P6各自独立地选自羟基的保护基;或者,P3和P4、P4和P5、以及P5和P6两两可以分别独立地为保护各自的2个羟基并形成环的二价基团]
[化10]
[式中,R41、n、P1、P2、P3、P4、P5、和P6的定义如上所述;
X为金属离子或氢原子];
以及
将式(VIII)的化合物转换为上述式(V)的化合物的工序。
P1、P2和X中定义的金属离子是指成为醇盐离子的抗衡离子的金属离子,例如可举出锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、和镁离子等碱金属离子、碱土金属离子、和锌离子等,也可以与其他金属形成配合物。该金属离子包括例如使本发明中使用的有机金属试剂与羟基作用而生成的金属离子(例如,锂离子、镁离子、和锌离子)等。
P1~P6的定义中包括的“羟基的保护基”只要是通常作为羟基的保护基使用的基团,就没有特殊限定,例如包括“Greene and Wuts,“Protective Groups in Organic Sythesis”(第4版,John Wiley&Sons 2006年)”中记载的保护基。作为羟基的保护基,可举出如上定义的保护基,例如可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(=O)R54、和-B(OR55)2等基团。作为羟基的保护基的例子,可举出甲基、苄基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、叔丁基、烯丙基、乙烯基、三苯基甲基(三苯甲基)、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、异丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、苄氧羰基、和叔丁氧羰基等。
本说明书中使用的术语“保护2个羟基并形成环的二价基团”是指连接2个羟基的氧原子的二价基团,例如,C1-10亚烷基(例如,亚甲基、甲基亚甲基、和二甲基亚甲基等)、和羰基等。
在本发明的一个实施方案中,在式(VI)、式(VII)、和式(VIII)中,P1和P2各自独立地选自锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、锌离子、氢原子、可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(=O)R54、和-B(OR55)2,
P3、P4、P5、和P6各自独立地选自可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(=O)R54、和-B(OR55)2;或者P3和P4、P4和P5、以及P5和P6可以两两分别独立地为保护各自的2个羟基并形成环的二价C1-10亚烷基、或羰基;
此处,R51各自独立地选自可被1个以上R56取代的芳基、可被1个以上芳基取代的C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、和芳基硒基;
R52各自独立地选自C1-10烷氧基;
R53和R55各自独立地选自C1-10烷基、和芳基;
R54为氢原子、C1-10烷基、可被1个以上C1-10烷氧基取代的芳基、杂芳基、可被1个以上R57取代的氨基、可被1个以上芳基取代的C1-10烷氧基、或可被1个以上硝基取代的芳氧基;
R56各自独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳基、和杂芳基;
R57各自独立地选自C1-10烷基和芳基;
X为锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、锌离子、或氢原子。
在本发明的一个实施方案中,在式(VI)、式(VII)、式(VIII)中,P1和P2各自独立地选自锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、锌离子、氢原子、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基甲氧基C1-6烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、基团-Si(R53)3、芳烷基、和基团-B(OR55)2;
P3、P4、P5、和P6各自独立地选自C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基甲氧基C1-6烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、基团-Si(R53)3、芳烷基、基团-B(OR55)2、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、和叔丁基;或者,P3和P4、P4和P5、以及P5和P6可以两两表示选自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、和-CHPh-中的保护2个羟基并形成环的二价基团;
R53和R55各自独立地选自C1-10烷基和芳基;
X为锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、锌离子、或氢原子。
在本发明的一个实施方案中,在式(VI)、式(VII)、式(VIII)中,P1和P2选自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、或三苯基甲基;
P3、P4、P5、和P6选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、四氢吡喃基、和四氢呋喃基。
用于处理式(VI)的化合物的有机金属试剂只要是适于进行苯环上的卤素-金属交换反应的有机金属试剂,就没有特殊限定,例如包括C1-10烷基锂(例如,正丁基锂、仲丁基锂、和叔丁基锂等)、C1-10烷基卤化镁(例如,正丁基氯化镁、和异丙基氯化镁等)、和二C1-10烷基镁(例如,二正丁基镁等)等。上述有机金属试剂既可以在无机盐或有机盐(例如,氯化锂、溴化锂、碘化锂、氟化锂、三氟化锂、氯化镁、溴化镁、和三氟化镁等)的存在下使用,也可以作为无机盐或有机盐的混合物使用。作为该有机金属试剂,例如可举出专利文献WO01/057046的第11页至17页中记载的镁化合物和有机锂化合物的混合物或反应产物。作为该有机金属试剂的的例子,可举出以下试剂的混合物或反应产物:丁基氯化镁和丁基锂、异丙基溴化镁和丁基锂、二丁基镁和丁基锂、丁基溴化镁和丁基锂、异丙基溴化镁和氯化锂、二丁基镁和乙氧基锂、二丁基镁和丁氧基锂、二丁基镁和六甲基二硅氮烷锂、异丙基溴化镁和丁基锂和氯化锂、丁基氯化镁和丁基锂和乙氧基锂、丁基氯化镁和丁基锂和六甲基二硅氮烷锂、异丙基溴化镁和丁基锂和乙氧基锂。
另外,作为该有机金属试剂的其他例子,可举出氯化锌和丁基锂、以及二乙基锌和正丁基锂的混合物或反应产物、和日本专利公开公报2004-292328中记载的有机锌配合物等。
例如,在使用有机金属试剂处理上述式(VI)化合物的过程中,使用正丁基锂。另外,也可以在该处理中添加1种以上的添加剂。例如,在用有机金属试剂处理式(VI)的化合物时,除了有机锂试剂(例如,正丁基锂、仲丁基锂、和叔丁基锂等C1-10烷基锂)以外,也可以添加卤化镁(例如,氯化镁、溴化镁、碘化镁、和氟化镁等;优选MgBr2·OEt2等)。另外,也可以在添加有机锂试剂后添加卤化镁,然后与式(VII)的化合物反应。予以说明,在卤化镁中,MgBr2·OEt2可使用例如由Boulder Scientific Co Inc.购入的试剂。
在本发明的一个实施方案中,有机金属试剂选自C1-10烷基锂、C1-10烷基卤化镁、二C1-10烷基镁,或者是选自以下组合的试剂的混合物或反应生成物:
丁基氯化镁和丁基锂;
异丙基溴化镁和丁基锂;
二丁基镁和丁基锂;
丁基溴化镁和丁基锂;
异丙基溴化镁和氯化锂;
二丁基镁和乙氧基锂;
二丁基镁和丁氧基锂;
二丁基镁和六甲基二硅氮烷锂;
异丙基溴化镁和丁基锂和氯化锂;
丁基氯化镁和丁基锂和乙氧基锂;
丁基氯化镁和丁基锂和六甲基二硅氮烷锂;
异丙基溴化镁和丁基锂和乙氧基锂;
氯化锌和丁基锂;以及
二乙基锌和正丁基锂。
在本发明的另一个实施方案中,将式(VI)的化合物用有机锂试剂和卤化镁进行处理,然后与式(VII)的化合物。作为另一个实施方案,在用有机金属试剂进行式(VI)的化合物的处理中,卤化镁是在反应体系中添加有机锂试剂后加入的。
在本发明的另一个实施方案中,有机锂试剂选自C1-10烷基锂,卤化镁选自氯化镁、溴化镁、碘化镁、和氟化镁。
在上述式(VI)的化合物中,X1例如为溴原子。另外,在上述式(VI)以及式(VIII)的化合物中,作为P1和P2的例子,例如可举出锂离子、氢原子,以及例如,C1-6烷氧基C1-6烷基(例如,甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基等)、芳基甲氧基C1-6烷基(例如,苄氧基甲基等)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、基团-Si(R53)3(例如,三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)、芳烷基(例如,苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基等)、基团-B(OR55)2等保护基。P1和P2优选为C1-6烷氧基C1-6烷基(例如,甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、和1-甲氧基-1-甲基乙基等)等保护基。
使用有机金属试剂对上述式(VI)化合物进行的处理可以使用适于进行卤素-金属交换反应的溶剂来进行。作为该溶剂的例子,可举出醚类(例如,四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、环戊基甲基醚、和二甲氧基乙烷等)、烃类(例如,戊烷、己烷、庚烷、苯、和甲苯等)、N,N-四甲基乙二胺、N,N-四甲基丙二胺、和包含2种以上的上述溶剂的混合溶剂。当P1和P2两者为金属离子或保护基时,有机金属试剂可以使用0.5~1.5当量,例如0.8~1.1当量;当P1和P2中的一个是氢原子,另一个是金属离子或保护基时,有机金属试剂可以使用1.5~3.0当量,例如1.8~2.2当量;当P1和P2两者为氢原子时,有机金属试剂可以使用2.5~4.0当量,例如2.8~3.2当量。另外,从提高反应的位置选择性的观点考虑,可以逐次添加有机金属试剂。
有机金属试剂可以在例如-80~30℃、优选-60~25℃、特别是-15~0℃的温度下,在体系中一点一点地(例如,逐滴)添加。添加试剂后,也可以用一定时间(例如,0.1~5小时),在适当温度下,例如-80~20℃、优选-15~10℃下搅拌来完成反应。
另外,在使用C1-10烷基锂(例如,正丁基锂、仲丁基锂、或叔丁基锂等)进行卤素-金属交换反应后,也可以入其他种类的有机金属试剂(例如,正丁基氯化镁和正丁基锂、或二丁基镁等),在适当温度下,例如在-80~30℃、优选-60~25℃、特别是-15~0℃下,用一定时间,例如0.1~5小时、优选0.5~2小时,搅拌反应溶液后,形成配合物。
在上述式(VII)以及式(VIII)的化合物中,作为P3、P4、P5、和P6的例子,可举出C1-6烷氧基C1-6烷基(例如,甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、和1-甲氧基-1-甲基乙基等)、芳基甲氧基C1-6烷基(例如,苄氧基甲基等)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、-Si(R53)3(例如,三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、和叔丁基二苯基甲硅烷基等)、芳烷基(例如,苄基、4-甲氧基苄基、和三苯基甲基等)、基团-B(OR55)2、C1-6烷基羰基(例如,乙酰基、丙酰基、和新戊酰基等)、C1-6烷氧羰基(例如,甲氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、和苄氧羰基等)、和叔丁基等保护基。另外,P3和P4、P4和P5、以及P5和P6两两可以是保护2个羟基并形成环的二价基团(例如,-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、和-CHPh-等)。优选地,P3、P4、P5、和P6各自独立地选自基团-Si(R53)3(例如,三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、和叔丁基二苯基甲硅烷基等)、新戊酰基、和1-甲氧基-1-甲基乙基。
将式(VI)的化合物用有机金属试剂进行处理及其后与式(VII)的化合物的反应例如可按如下方式进行:将在适当溶剂中用有机金属试剂处理式(VI)化合物而获得的溶液在适当温度下,例如在-100~30℃、优选-90~-10℃、特别是-80~0℃下,一点一点地(例如,滴入)加入到含有式(VII)化合物(例如,1.0~1.1当量)的反应液中。作为适当溶剂的例子,例如可举出醚类(例如,四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、环戊基甲基醚、和二甲氧基乙烷等)、烃类(例如,己烷、庚烷、苯、和甲苯等)等、和含有2种以上上述溶剂的混合溶剂等。在添加式(VI)的化合物后,可以用一定时间(例如,0.5~5小时),在适当温度下,例如-80~0℃下搅拌来完成反应。
本反应可以通过惯用手段进行后处理,可以通过对所得产物用惯用手段精制来获得式(VIII)的化合物,但从简化制备工序、抑制所使用的溶剂量、抑制制造成本等的观点考虑,优选在不进行本反应的后处理的情况下进行后续工序。
在式(VIII)的化合物中,P1为羟基的保护基时,通过进行脱保护,转换为P1为氢原子的化合物。在本发明的一个实施方案中,通过该脱保护,也可除去作为P2~P6引入的保护基。脱保护可以通过选择本技术领域中已知的方法来进行,例如,使用盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶甲磺酸、樟脑磺酸、三氟化硼乙醚配合物、三氯化硼、和三溴化硼等酸或路易斯酸;氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、和碳酸钾等碱;丁基锂、和格氏试剂等有机金属试剂;氢化锂铝、氢化锂硼、和氢化二异丁基铝等金属氢化物试剂;三氟化硼乙醚配合物-乙硫醇、卤化铝-碘化钠、卤化铝-硫醇、和卤化铝-硫化物等路易斯酸和求核试剂的组合试剂;碳载钯、铂、均相钯配合物、均相钌配合物、和均相铑配合物等催化剂而使用加氢等来进行。
通过将P1为氢原子的式(VIII)的化合物在酸性条件下进行处理而形成螺环结构。该螺环结构形成反应可以通过在适当的溶剂,例如四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙酸酯(例如,乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等)、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、水、或含有2种以上上述溶剂的混合溶剂中,在适当温度下,例如-20~100℃、优选0~80℃、特别是10~30℃下来进行。反应时间可适宜设定,例如为0.5~10小时、优选1~6小时左右。可使用的酸没有特殊限定,可使用路易斯酸。作为其具体例,可举出盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶甲磺酸、樟脑磺酸、三氟化硼乙醚配合物、三氯化硼、和三溴化硼等。
上述式(VII)的化合物可通过公知方法制备,例如可以通过用惯用手段向D-(+)-葡糖酸-1,5-内酯中引入保护基来制备。D-(+)-葡糖酸-1,5-内酯例如可由东京化成工业株式会社或扶桑化学工业株式会社购得。
在本发明的制备方法中,可以通过将式(VIII)的化合物在酸性条件下进行处理,同时进行作为P1~P6引入的保护基的除去和螺环的形成,以获得式(V)的化合物。此处,作为优选的P1和P2,可举出甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、新戊酰基、芳烷基(例如,4-甲氧基苄基、三苯基甲基等)、四氢吡喃基、和四氢呋喃基等,更优选可举出甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和三苯基甲基、特别优选可举出1-甲氧基-1-甲基乙基。另外,作为P3~P6,可举出基团-Si(R53)3(例如,三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、和叔丁基二苯基甲硅烷基等)、新戊酰基、1-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基、和四氢呋喃基等、更优选可举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、四氢吡喃基、和四氢呋喃基、特别优选可举出三甲基甲硅烷基。作为可使用的酸,可举出盐酸、硫酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶甲磺酸、樟脑磺酸、三氟化硼乙醚配合物、三氯化硼、和三溴化硼。通过将P1和P2选自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和三苯基甲基、且P3~P6选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、四氢吡喃基、和四氢呋喃基的式(VI I I)的化合物在选自盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和樟脑磺酸中的酸的存在下进行处理,由此抑制杂质生成,同时进行作为P1~P6引入的保护基的除去和螺环的形成,从而容易进行一锅(one-pot)反应。
因此,在本发明的一个实施方案中,通过将式(VIII)的化合物在选自盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和樟脑磺酸中的酸的存在下进行处理,转换为式(V)的化合物。另外,在本发明的再一个实施方案中,将式(VIII)的化合物转换为式(V)的化合物的工序用一锅法进行。
在本发明的一个实施方案中,制备n为0、或m为1、且R2和R42为C1-6烷基的式(I)的化合物;或者,制备n为0、m为0或1、且R2和R42为C1-6烷基的式(I)的化合物。
在本发明的一个实施方案中,上述式(I)的化合物为由式(Ia)表示的化合物。
[化11]
[式中,R1、n、R2、和m的定义如上所述]
在本发明的一个方面中,提供式(I b)的化合物的制备方法,
[化12]
[式中,R2为C1-6烷基]
该方法包括以下工序:
将式(VIb)的化合物用有机金属试剂进行处理,然后与式(VII)的化合物反应,得到式(VIIIb)的化合物的工序,
[化13]
[式中,X1选自溴原子和碘原子,
P1和P2各自独立地选自锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、锌离子、氢原子、可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(=O)R54、和-B(OR55)2,
此处,R51各自独立地选自可被1个以上R56取代的芳基、可被1个以上芳基取代的C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、和芳基硒基;
R52各自独立地选自C1-10烷氧基;
R53和R55各自独立地选自C1-10烷基和芳基;
R54为氢原子、C1-10烷基、可被1个以上C1-10烷氧基取代的芳基、杂芳基、可被1个以上R57取代的氨基、可被1个以上芳基取代的C1-10烷氧基、或可被1个以上硝基取代的芳氧基;
R56各自独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳基、和杂芳基;
R57各自独立地选自C1-10烷基和芳基]:
[化14]
[式中,P3、P4、P5、和P6各自独立地选自可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(=O)R54、和-B(OR55)2;或者P3和P4、P4和P5、以及P5和P6两两可以分别独立地为保护各自的2个羟基并形成环的二价C1-10亚烷基、或羰基;
此处,R51、R52、R53、R54、R55的定义如上所述]
[化15]
[式中,P1、P2、P3、P4、P5、和P6的定义如上所述;
X为锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、锌离子、或氢原子]
以及
将式(VIIIb)的化合物转换为式(Vb)的化合物的工序,
[化16]
以及
将式(Vb)的化合物转换为式(IIb)的化合物的工序;
[化17]
[式中,RX选自叔丁基和甲氧基]
将式(IIb)的化合物与式(IIIb)的化合物反应,得到式(IVb)的化合物的工序,
[化18]
[式中,R2的定义如上所述]
[化19]
[式中,R2的定义如上所述]
以及
通过除去保护基,将式(IVb)的化合物转换为式(Ib)的化合物的工序。
关于式(I)化合物的制备方法,本说明书中所述的全部实施方案均适用于式(Ib)的化合物的制备方法。
在本发明的一个实施方案中,还包括通过使用选自水、醇类、醚类、酯类、酰胺类、卤素化合物、烃类、丙酮、乙腈和二甲亚砜的溶剂或其混合液,对式(II)、(IV)以及(V)的化合物的任一个进行重结晶来进行精制的工序。由本发明制备方法得到的式(I)的化合物也可以通过重结晶来进一步精制。作为可用于重结晶的溶剂,例如可举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、二异丙基醚、乙腈、丙酮、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、庚烷、甲苯和水、和含有2种以上上述溶剂的混合溶剂等。
本发明的制备方法可在不进行操作复杂且必须大量溶剂和吸附剂的柱色谱法等精制方法的情况下来实施,另外,根据需要,可以通过重结晶来精制合成中间体,因此从制备方法的有效化、抑制制造成本的观点来看是有用的。另外,从用作药品的化合物中有效除去杂质的方法非常重要,本发明的制备方法也有效用于稳定地提供安全的药品。
根据本发明的又一个方面,提供式(II)的化合物。
[化20]
[式中,R41、n、和RX的定义如上所述]
根据本发明的再一个方面,提供式(IV)的化合物。
[化21]
[式中,R41、R42、n、和m如权利要求1所定义;
RX为C1-6烷氧基]
上述式(II)和(IV)的化合物是有效制备式(I)的化合物的重要的合成中间体。
根据本发明的再一个方面,提供上述式(I)的化合物的制备方法,其中,式(I)的化合物为由式(IX)表示的化合物。
[化22]
关于式(I)化合物的制备方法,本说明书中所述的全部实施方案均适用于式(IX)的化合物的制备方法。
在本发明的一个实施方案中,式(IX)的化合物作为晶体例如一水合物获得。本说明书中,一水合物是指,只要是药品能在通常的保存和使用环境下(温度、相对湿度等)稳定且保持1当量的水分的晶体,就没有特殊限定。式(IX)的化合物的晶体的特征在于,在粉末X射线衍射图中,在3.5°、6.9°和13.8°附近,具体地,在3.5°、6.9°、13.8°、16.0°、17.2°和18.4°附近,更具体地,在3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4°和24.4°附近的衍射角(2θ)处具有峰。此处,粉末X射线衍射图可通过常规方法测定。予以说明,晶体的粉末X射线衍射峰的衍射角的值根据测定条件和试样状态的不同,可观察到误差(例如±0.2左右)。
上述式(IX)化合物的一水合物晶体例如可以通过从水、甲醇和水的混合溶剂、丙酮和水的混合溶剂、以及1,2-二甲氧基乙烷和水的混合溶剂等溶剂中结晶而获得。该结晶例如可以使用丙酮和水的混合溶剂来进行,优选丙酮和水的体积比为丙酮:水=1:3.5至1:7,更优选丙酮和水的体积比为丙酮:水=1:4至1:75。式(IX)的化合物的一水合物晶体具有在一定范围的相对湿度下含水量基本恒定的性质,在制剂工序中该化合物的处理容易,而且可有效用于制备具有良好的保存稳定性的药物制剂。另外,该晶体可用于有效且高度地精制式(IX)的化合物,从有效制备含有该化合物的药品的观点来看是有用的。
在本发明的另一实施方案中,式(IX)的化合物作为例如乙酸钠共晶或乙酸钾共晶提供。本发明的乙酸钠共晶的特征在于,在粉末X射线衍射图中,在4.9°、14.7°、16.0°、17.1°和19.6°附近,更具体地,在4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、12.9°、14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6°和22.0°附近的衍射角(2θ)处具有峰。本发明的乙酸钾共晶的特征在于,在粉末X射线衍射图中,在5.0°、15.1°、19.0°、20.1°和25.2°附近,更具体地,在5.0°、10.0°、10.4°、12.4°、14.5°、15.1°、19.0°、20.1°、21.4°和25.2°附近的衍射角(2θ)处具有峰。此处,粉末X射线衍射图可通过常规方法测定。另外,晶体的粉末X射线衍射峰的衍射角的值根据测定条件和试样状态的不同,可观察到误差(例如±0.2左右)。
式(IX)的化合物的乙酸钠共晶例如可通过从选自甲醇、异丙醇、1-己醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸己酯、2-丁酮、2-庚酮、正丙基苯、己基苯、和1-氯己烷的溶剂中、或从2种以上这些溶剂的混合溶剂中、优选从甲醇和异丙醇的混合溶剂中结晶而获得。式(IX)的化合物的乙酸钾共晶例如可通过从选自甲醇、异丙醇、1-己醇、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二丁基甲酰胺、丙酮、和二异丙基醚的溶剂中、或从2种以上这些溶剂的混合溶剂中、优选从甲醇和异丙醇的混合溶剂中获得。
式(IX)的化合物的乙酸钠共晶和乙酸钾共晶有效用于制备具有良好的保存稳定性的药物制剂。另外,这些共晶从可用于有效且高度地精制式(IX)的化合物、且有效制备含有该化合物的药品的观点来看也是有用的。
发明效果
本发明提供的式(I)的化合物的制备方法是短工序且高收率的有效的制备方法,适合作为工业的制备方法。另外,本发明提供的中间体化合物是有效制备式(I)化合物的极有用的化合物。
实施例
以下,进一步详细地说明本发明的优选实施例,但本发明并不限定于这些实施例。
NMR使用核磁共振装置JEOL JNM-EX-270(270MHz)、JEOLJNM-ECP-500(500MHz)、或Varian Mercury300(300MHz)测定。质谱分析使用LCT Premier XE(Waters公司制)测定。高效液相色谱使用Waters公司制的2690/2996(检测器)。予以说明,在不精制产物而直接用于下一工序的情况下,取出一部分产物,或者对用相同方法另外制备的产物进行适宜精制,然后测定NMR。
[实施例1](1S,3′R,4′S,5′S,6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′,4′,5′,6′-四氢-6′-(羟基甲基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),2′-[2H]吡喃]-3′,4′,5′-三醇[式(IX)的化合物]的制备
工序1:(2-溴-4-羟甲基苯基)甲醇的制备
[化23]
在30℃以下,向三甲氧基硼烷(6.34kg,61.0mo l)和硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃溶液(1mol/L,78.9kg,88.4mol)的混合液中加入2-溴对苯二甲酸(7.5kg,30.6mol)在四氢呋喃(33.1kg)中的溶液,在25℃下搅拌1小时。然后,将反应混合物冷却至19℃,加入甲醇(3.0kg)和四氢呋喃(5.6kg)的混合液,搅拌30分钟。向该混合液中加入甲醇(15.0kg),暂时保存。
再在30℃以下,向三甲氧基硼烷(6.34kg,61.0mol)和硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃溶液(1mol/L,78.9kg,88.4mol)的混合液中加入2-溴对苯二甲酸(7.5kg,30.6mol)在四氢呋喃(33.0kg)中的溶液,在25℃下反应1小时。然后,将反应混合物冷却至18℃,加入甲醇(3.0kg)和四氢呋喃(5.6kg)的混合液,搅拌30分钟。向该混合液中加入甲醇(15.0kg),然后与之前反应得到的反应混合物合并,在减压下蒸馏除去溶剂。向所得残渣中加入甲醇(36kg),然后,在减压下蒸馏除去溶剂。进而,向残渣中加入甲醇(36kg),加温并溶解(确认溶解时54℃)。将该溶液冷却至室温后,加入水(60kg),搅拌30分钟。再向该混合液中加入水(165kg),冷却至0℃后,搅拌1小时。离心分离所得结晶,用水(45kg)洗涤2次后,在减压下干燥2小时,得到标题化合物(11.8kg,54.4mol,收率89%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.49(4H,t,J=5.8Hz)、5.27(1H,t,J=5.8Hz)、5.38(1H,t,J=5.8Hz)、7.31(1H,d,J=7.5Hz)、7.47(1H,d,J=7.5Hz)、7.50(1H,s)。
工序2:2-溴-1,4-双(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)苯的制备
[化24]
向(2-溴-4-羟甲基苯基)甲醇(8.0kg,36.9mol)在四氢呋喃(57kg)中的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶(185.12g、0.74mol)。将该混合物冷却至-15℃以下后,在-15℃以下加入2-甲氧基丙烯(7.70kg,106.8mol),在-15~0℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸钾水溶液(25重量%,40kg),升温至室温后,加入甲苯(35kg),分离有机层。用水(40kg)洗涤该有机层后,在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解在甲苯(28kg)中,得到作为甲苯溶液的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(6H,s)、1.45(6H,s)、3.24(3H,s)、3.25(3H,s)、4.45(2H,s)、4.53(2H,s)、7.28(1H,dd,J=1.5,8.0Hz)、7.50(1H,d,J=8.0Hz)、7.54(1H,d,J=1.5Hz)。
MS(ESI+):362[M+2]+。
工序3:(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-三甲基甲硅烷基氧基甲基-四氢吡喃-2-酮的制备
[化25]
在40℃以下,向D-(+)-葡糖酸-1,5-内酯(7.88kg,44.23mol)和N-甲基吗啉(35.8kg,353.9mol)在四氢呋喃(70kg)中的溶液中加入三甲基氯硅烷(29.1kg,267.9mol),将所得混合物在30~40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃,加入甲苯(34kg)和水(39kg),分离有机层。将该有机层用磷酸二氢钠水溶液(5重量%,39.56kg)洗涤2次、用水(39kg)洗涤1次,在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解在甲苯(34.6kg)中,得到作为甲苯溶液的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.13(9H,s)、0.17(9H,s)、0.18(9H,s)、0.20(9H,s)、3.74-3.83(3H,m)、3.90(1H,t,J=8.0Hz)、3.99(1H,d,J=8.0Hz)、4.17(1H,dt,J=2.5,8.0Hz)。
工序4:(1S,3′R,4′S,5′S,6′R)-3′,4′,5′,6′-四氢-6,6′-双(羟基甲基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),2′-[2H]吡喃]-3′,4′,5′-三醇的制备
[化26]
将工序2中制备的2-溴-1,4-双(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)苯的甲苯溶液冷却至-10℃以下,在0℃以下加入正丁基锂(15重量%的己烷溶液,18.2kg,42.61mol),将所得混合物在5℃下搅拌1.5小时。向该混合物中加入溴化镁乙醚配合物(10.5kg,40.7mol),然后加入四氢呋喃(33.4kg),在25℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至-15℃以下,在-10℃以下,加入工序3中制备的3,4,5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-三甲基甲硅烷基氧基甲基-四氢吡喃-2-酮的甲苯溶液。再在-15℃以下搅拌0.5小时,然后将该液体注入到20重量%的氯化氨水溶液(80kg)中,分离有机层。将所得有机层用水(80kg)洗涤,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解在甲醇(43kg)中。向该混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(1.4kg,7.4mo l),在20℃下搅拌1小时。然后,冷却至0℃,再搅拌1小时,离心分离所得结晶,用甲醇(25kg)洗涤,然后在减压下在40℃干燥8小时,得到标题化合物(5.47kg,收率50%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.20-3.25(1H,m)、3.41-3.45(1H,m)、3.51-3.62(4H,m)、4.39(1H,t,J=6.0Hz)、4.52-4.54(3H,m)、4.86(1H,d,J=4.5Hz)、4.93(1H,d,J=5.5Hz)、4.99(1H,d,J=12.5Hz)、5.03(1H,d,J=12.5Hz)、5.23(1H,t,J=5.8Hz)、7.24-7.25(2H,m)、7.29(1H,dd,J=1.5,8.0Hz)。
工序5:(1S,3′R,4′S,5′S,6′R)-6-[(甲氧羰基氧基)甲基]-3′,4′,5′,6′-四氢-3′,4′,5′-三(甲氧羰基氧基)-6′-[(甲氧羰基氧基)甲基]-螺[异苯并呋喃-1(3H),2′-[2H]吡喃]的制备
[化27]
将(1S,3′R,4′S,5′S,6′R)-四氢-6,6′-双(羟基甲基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),2′-[2H]吡喃]-3′,4′,5′-三醇(5.3kg,17.8mol)和4-二甲基氨基吡啶(13.7kg,112.1mo l)溶解在乙腈(35kg)中,在12℃以下向该溶液中加入氯甲酸甲酯(10.01kg,105.9mol)。将混合物升温至20℃,搅拌1小时后,加入乙酸乙酯(40kg)和水(45kg),分离有机层。将该有机层用含有硫酸氢钾(1.35kg)和氯化钠(9.01kg)的水溶液(45.4kg)洗涤1次、再用氯化钠水溶液(10%重量,44.5kg)、氯化钠水溶液(20%重量,45.0kg)依次洗涤,在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解在乙二醇二甲基醚(18kg)中,减压蒸馏除去所得溶剂。将所得残渣再次溶解在乙二醇二甲基醚(13.2kg)中,得到作为乙二醇二甲基醚溶液的标题化合物。将其直接用于工序6中。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.54(3H,s)、3.77(6H,s)、3.811(3H,s)、3.812(3H,s)、4.23(1H,dd,J=2.8,11.9Hz)、4.32(1H,dd,J=4.0,11.9Hz)、4.36-4.40(1H,m)、5.11-5.24(5H,m)、5.41(1H,d,J=9.8Hz)、5.51(1H,t,J=9.8Hz)、7.25(1H,d,J=7.5Hz)、7.42(1H,d,J=7.5Hz)、7.44(1H,s)。
MS(ESI+):589[M+1]+、606[M+18]+。
工序6:(1S,3′R,4′S,5′S,6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′,4′,5′,6′-四氢-3′,4′,5′-三(甲氧羰基氧基)-6′-[(甲氧羰基氧基)甲基]-螺[异苯并呋喃-1(3H),2′-[2H]吡喃]的制备
[化28]
在由工序5制备的(1S,3′R,4′S,5′S,6′R)-6-[(甲氧羰基氧基)甲基]-3′,4′,5′,6′-四氢-3′,4′,5′-三(甲氧羰基氧基)-6′-[(甲氧羰基氧基)甲基]-螺[异苯并呋喃-1(3H),2′-[2H]吡喃]的乙二醇二甲基醚溶液中依次加入2-甲基-2-丁醇(25kg)、无水碳酸钾(2.46kg,17.8mol)、4-乙基苯基硼酸(3.73kg,24.9mol),将反应容器中的气氛用氩气置换,向混合物中鼓入氩气气泡。向该混合物中加入[1,1′-双(二苯膦)二茂铁]氯化钯(I I)-二氯甲烷加成物(0.72kg,0.88mol),再次用氩气置换容器内,然后在80℃下搅拌1小时。冷却后,向该混合物中依次加入乙二醇二甲基醚(9.85kg)、乙酸乙酯(19kg)、N-乙酰-L-半胱氨酸(0.859kg,5.3mol)。将该混合物搅拌2.5小时后,加入硅藻土(5.22kg),过滤,将过滤后的残渣用乙酸乙酯(78kg)洗涤。合并滤液和洗涤液,在减压下蒸馏除去溶剂,向所得残渣中加入乙醇(74kg)、N-乙酰-L-半胱氨酸(0.58kg,3.6mol),加热至70℃以上使残渣溶解。向该溶液中加入水(9.4kg),然后冷却至60℃,搅拌1小时。确认固体析出后,用2.5小时以上将该混合物从60℃冷却至0℃,再在5℃以下搅拌1小时以上。离心分离所得固体,用乙醇(55kg)和水(35kg)的混合液洗涤2次。在70℃将所得湿性粉末(10.21kg)再次溶解在乙醇(77kg)中,加入水(9.7kg),冷却至60℃,搅拌1小时。确认固体析出后,用2.5小时以上从60℃冷却至0℃,再在5℃以下搅拌1小时以上。离心分离所得结晶,用乙醇(51kg)和水(32kg)的混合液洗涤,获得作为湿性粉末的标题化合物(9.45kg,按干燥粉末换算8.47kg,13.7mol,从前一工序起算的总收率77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.5Hz)、2.60(2H,q,J=7.5Hz)、3.50(3H,s)、3.76(3H,s)、3.77(3H,s)、3.81(3H,s)、3.96(2H,s)、4.23(1H,dd,J=2.8,11.9Hz)、4.33(1H,dd,J=4.5,11.9Hz)、4.36-4.40(1H,m)、5.11-5.20(3H,m)、5.41(1H,d,J=10.0Hz)、5.51(1H,t,J=10.0Hz)、7.07-7.11(4H,m)、7.14(1H,d,J=7.8Hz)、7.19(1H,dd,J=1.5,7.8Hz)、7.31(1H,d,J=1.5Hz)。
MS(ESI+):619[M+1]+、636[M+18]+。
工序7:(1S,3′R,4′S,5′S,6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′,4′,5′,6′-四氢-6′-(羟基甲基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),2′-[2H]吡喃]-3′,4′,5′-三醇的制备
[化29]
在20℃,向(1S,3′R,4′S,5′S,6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′,4′,5′,6′-四氢-3′,4′,5′-三(甲氧羰基氧基)-6′-[(甲氧羰基氧基)甲基]-螺[异苯并呋喃-1(3H),2′-[2H]吡喃]的湿性粉末(8.92kg,按干燥粉末换算8.00kg,12.9mol)的乙二醇二甲基醚(28kg)溶液中加入氢氧化钠水溶液(4mol/L,30.02kg,104.2mol),将反应混合物搅拌1小时。向该混合物中加入水(8.0kg),分离有机层。向该有机层中加入氯化钠水溶液(25重量%,40kg)和乙酸乙酯(36kg),洗涤后除去水层。用氯化钠水溶液(25重量%,40kg)再次洗涤有机层,在减压下蒸馏除去溶剂。向所得残渣中加入丙酮(32.0kg)和水(0.8kg)。在减压下蒸馏除去溶剂,将所得残渣溶解在丙酮(11.7kg)和水(15.8kg)中,冷却至5℃以下。在10℃以下,向该混合物中加入水(64kg),在10℃以下搅拌1小时。离心分离所生成的结晶,用丙酮(1.3kg)和水(8.0kg)的混合液洗涤。将该湿性粉末在通风温度13~16℃、相对湿度24~33%的条件下通风干燥8小时,得到作为一水合物晶体(水分含量:4.502重量%)的标题化合物(3.94kg,9.7mol,收率75%)。
水分含量的测定方法:
分析法:电量滴定法
KF分析装置:微量水分测定装置,三菱化学社制,型号KF-100
阳极溶液:Aquamicron AX(三菱化学制)
阴极溶液:Aquamicron CXU(三菱化学制)
1H-NMR(CD3OD)δ:1.19(3H,t,J=7.5Hz)、2.59(2H,q,J=7.5Hz)、3.42-3.46(1H,m)、3.65(1H,dd,J=5.5,12.0Hz)、3.74-3.82(4H,m)、3.96(2H,s)、5.07(1H,d,J=12.8Hz)、5.13(1H,d,J=12.8Hz)、7.08-7.12(4H,m)、7.18-7.23(3H,m)。
MS(ESI+):387[M+1]+。
[制备例]
工序1:2-溴对苯二甲酸二甲酯的制备
[化30]
在氮气流下,将2-溴对苯二甲酸(30.0kg,122.4mol)的甲醇(95kg)混悬液冷却至约5℃,在搅拌下滴入98重量%的硫酸(33.0kg)。然后,在约60℃下搅拌6小时。用TLC确认反应结束,然后将反应混合物冷却至室温,加入甲基叔丁基醚(220.0kg)。将有机层用水(180.0kg)、NaHCO3水溶液(8重量%,180.0kg)和盐水(24重量%,180.0kg)洗涤,用无水硫酸镁(6.0kg)干燥,在减压下浓缩,得到作为淡黄色结晶的标题化合物(30.40kg,收率92.0%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.94(3H,s)、3.95(3H,s)、7.79(1H,d,J=7.5Hz)、7.99(1H,dd,J=8.1Hz,1.5Hz)、8.30(1H,d,J=1.5Hz)。
HPLC保留时间:17.59分钟。
<HPLC测定条件>
色谱柱:YMC-Pack ODS-A 6.0×150mm,5μm
流动相:运行从10mM AcONH4/MeOH(5体积%)+10mM AcONH4/H2O(95体积%)至10mM AcONH4/MeOH(100体积%)的20分钟的梯度,然后在相同条件(10mM AcONH4/MeOH(100体积%))下洗脱5分钟
流速:1.5ml/分钟
柱温:室温
检测条件:230~400nm的全波长的合计曲线图。
工序2:(2-溴-4-羟甲基苯基)甲醇的制备
[化31]
在氮气流下、在室温下,向2-溴对苯二甲酸二甲酯(30.0kg,109.9mol)在2-二甲氧基乙烷(259.8kg)中的溶液中加入硼氢化钠(24.9kg,659.4mol)。在40℃下搅拌30分钟,然后一边注意剧烈发泡,一边用约4小时滴入甲醇(60.0kg)。此时,将内部温度上升至约50℃。用HPLC确认反应结束,然后将反应液冷却至10℃。加入甲醇(15.0kg),在5℃以下搅拌过夜。向反应混合物中加入柠檬酸水溶液(33重量%,90.0kg),确认变成中性。加入水(180.0kg),然后减压浓缩。向所得残渣中加入乙酸乙酯(220.0kg),在约35℃下搅拌30分钟,然后用水(120.0kg)洗涤,将分离的水层用乙酸乙酯(50.0kg)萃取。将合并的有机层用盐水(20重量%,100.0kg)洗涤,再用无水硫酸镁(9.0kg)干燥,减压浓缩。向残渣中加入甲醇(56.0kg),在40℃下搅拌30分钟使之溶解。滴加水(280.0kg)。滴加开始后确认固体析出,滴加结束后,在约3~4℃下搅拌1小时。过滤,收集结晶,用水(30kg×2次)和庚烷(30kg×2次)洗涤,在减压下干燥,得到作为白色结晶的标题化合物(22.07kg,收率91.8%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.48(4H,t,J=5.1Hz)、5.27(1H,t,J=6Hz)、5.37(1H,t,J=5.7Hz)、7.31(1H,d,J=7.8Hz)、7.45-7.49(2H,m)
HPLC保留时间:7.48分钟。
<HPLC测定条件>
色谱柱:YMC-Pack ODS-A 6.0×150mm,5μm
流动相:运行从0.1体积%的TFA/MeCN(5体积%)+0.1体积%的TFA/H2O(95体积%)至0.1体积%的TFA/MeCN(100体积%)的20分钟的梯度,然后在相同条件(0.1体积%的TFA/MeCN(100体积%))下洗脱5分钟
流速:1.5ml/分钟
柱温:室温
检测条件:230~400nm的全波长的合计曲线图。
工序3:2-溴-1,4-双[(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基甲基]苯的制备
[化32]
在氮气流下,向(2-溴-4-羟甲基苯基)甲醇(17.08kg,78.7mol)在THF(79.2kg)中的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶(1.0kg,4.0mol),冷却至约-10℃。滴入2-甲氧基丙烯(17.30kg,240.3mo l),在5℃以下搅拌30分钟。再滴入2-甲氧基丙烯(5.70kg,78.7mo l),在2℃以下搅拌1小时。用TLC确认反应结束,然后加入碳酸钾水溶液(35重量%,170.0kg),用庚烷(68.0kg)萃取。将有机层用盐水(18.7重量%,104.5kg)洗涤,再用硫酸钠(5.0kg)干燥,然后减压浓缩,得到作为淡黄色油状物的标题化合物(28.22kg,收率99.2%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(6H,s)、1.45(6H,s)、3.23(3H,s)、3.24(3H,s)、4.44(2H,s)、4.52(2H,s)、7.27(1H,dd,J=1.7Hz,8.0Hz)、7.49(1H,d,J=7.7Hz)、7.53(1H,d,J=1.4Hz)。
工序4:(3′R,4′S,5′R,6′R)-2-[2,5-[双(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基甲基]苯基]-3,4,5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-三甲基甲硅烷基氧基甲基-四氢吡喃-2-醇的制备
[化33]
将2-溴-1,4-双[(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基甲基]苯(9.07kg,25.1mol)的甲苯(38.9kg)溶液冷却至-25℃,在氮气流下,滴入正丁基锂(1.6M己烷溶液、12.0kg,28.1mol),然后在约-15℃下搅拌1小时。然后,将该反应液冷却至-67℃,滴入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-三甲基甲硅烷基氧基甲基-四氢吡喃-2-酮(11.74kg,25.1mol)的甲苯(15.60kg)溶液,然后在-55℃以下搅拌2小时。将反应混合物注入到氨水(20重量%,54.0kg)中,在室温下搅拌30分钟。分离水层,有机层用氯化氨水溶液(20重量%,54.0kg)洗涤。进行3次同样的操作,合并由各批次得到的有机层。将该混合物用硫酸钠(7.0kg)干燥,然后在减压下浓缩,得到作为黄色油状物的标题化合物的粗产物。
工序5:(1S,3′R,4′S,5′S,6′R)-3′,4′,5′,6′-四氢-6,6′-双(羟基甲基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),2′-[2H]吡喃]-3′,4′,5′-三醇的制备
[化34]
将工序4中得到的粗的2-[2,5-[双(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基甲基]苯基]-3,4,5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-三甲基甲硅烷基氧基甲基-四氢吡喃-2-醇(理论量75.3mol)在THF(104.13kg)和甲醇(52.0kg)中的溶液冷却至-25℃,在氮气流下,加入对甲苯磺酸(2.9kg,15.6mol)。在室温下搅拌3小时30分钟,确认析出白色固体。向反应混合物中加入甲基叔丁基醚(108.7kg),冷却至10℃,搅拌1小时。通过过滤回收析出的固体,用甲醇(104kg)洗涤,得到白色的湿性粉末(24.08kg)。将该粉末混悬在甲醇(42.9kg)中,用30分钟加热至48℃,在48℃下搅拌1小时。然后,冷却至10℃,搅拌1小时。过滤该混悬液,回收固体,用甲醇(10.0kg)和甲基叔丁基醚(10.0kg)洗涤,得到湿性粉末(19.78kg)。将该粉末在减压下在40℃干燥,得到作为白色结晶的标题化合物(14.71kg,两个工序的收率:63.4%)。
1H-NMR(CD3OD)δ:3.47-3.50(1H,m)、3.63-3.69(1H,m)、3.75-3.85(4H,m),4.63(2H,s),5.12(1H,d,J=12.6Hz)、5.18(1H,d,J=12.6Hz)、7.23-7.37(3H,m)。
MS(ESI+):299[M+1]+
HPLC保留时间:5.68分钟。
<HPLC测定条件>
色谱柱:YMC-Pack ODS-A 6.0×150mm,5μm
流动相:运行从10mM AcONH4/MeOH(5体积%)+10mM AcONH4/H2O(95体积%)至10mM AcONH4/MeOH(100体积%)的20分钟的梯度,然后在相同条件(10mM AcONH4/MeOH(100体积%))下洗脱5分钟
流速:1.5ml/分钟
柱温:室温
检测条件:230~400nm的全波长的合计曲线图。
Claims (24)
1.式(I)的化合物的制备方法,
[化1]
[式中,n为选自0~3的整数,m为选自0~5的整数;
R1和R2各自独立地选自可被1个以上Ra取代的C1-10烷基、可被1个以上Ra取代的C3-10环烷基、可被1个以上Ra取代的C2-10烯基、可被1个以上Ra取代的C3-10环烯基、可被1个以上Ra取代的C2-10炔基、可被1个以上Ra取代的芳基、可被1个以上Ra取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、氰基、卤原子、硝基、巯基、-OR3、-NR4R5、-S(O)pR6、-S(O)qNR7R8、-C(=O)R35、-CR36=NOR37、-C(=O)OR9、-C(=O)NR10R11、和-SiR12R13R14;当n为2以上时,R1可以各自相同或不同;当m为2以上时,R2可以各自相同或不同;或者,相邻碳原子上存在的2个R1可与它们所连接的碳原子一起形成与苯环稠合的碳环或杂环;相邻碳原子上存在的2个R2可与它们所连接的碳原子一起形成与苯环稠合的碳环或杂环;
p为选自0~2的整数;q为选自1和2的整数;
R3为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-SiR12R13R14、或-C(=O)R15;
R4和R5各自独立地选自氢原子、羟基、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、芳基、杂芳基、-SiR12R13R14、和-C(=O)R15;
R6为C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、或杂芳基,其中,当p为0时,R6可以为-SiR12R13R14或-C(=O)R15;
R7、R8、R10和R11各自独立地选自氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-SiR12R13R14、和-C(=O)R15;
R9为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、或-SiR12R13R14;
Ra各自独立地选自C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、羟基、卤原子、-NR21R22、-OR38、-SR26、-S(O)2R27、-SiR23R24R25、羧基、-C(O)NR28R29、-C(=O)R30、-CR31=NOR32、氰基、和-S(O)rNR33R34;
r为选自1和2的整数;
R12、R13、R14、R23、R24和R25各自独立地选自C1-10烷基和芳基;
R15和R30各自独立地选自氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷硫基、芳基、和杂芳基;
R21、R22、R28、R29、R33和R34各自独立地选自氢原子、羟基、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、芳基、杂芳基、-SiR23R24R25、和-C(=O)R30;
R26为氢原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基氧基、芳氧基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-C(=O)R30、或-SiR23R24R25;
R27为羟基、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-SiR23R24R25、或-C(=O)R30;
R31为氢原子、C1-10烷基、或C3-10环烷基;
R32为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-SiR23R24R25、或-C(=O)R30;
R35为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、芳基、或杂芳基;
R36为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、或C2-10炔基;
R37为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、芳基、杂芳基、-SiR12R13R14、或-C(=O)R15;
R38为C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、芳基、杂芳基、-SiR23R24R25、或-C(=O)R30];
该方法包括工序a)和工序b),
工序a)为将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应,获得式(IV)的化合物的工序,
[化2]
[式中,RX各自独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、芳氧基、和杂芳氧基,
R41是如R1所定义的基团,其中,该基团可具有1个以上保护基;n的定义如上所述];
[化3]
[式中,M选自B(R100)2、ZnR100、和MgR100,
R100独立地选自-OR101、Cl、Br、I、F,此处,R101选自氢原子和C1-12烷基,或者,B(R100)2可以形成5或6元环的环状硼酸酯,
R42是如R2所定义的基团,其中,该基团可具有1个以上保护基,m的定义如上所述];
[化4]
[式中,R41、R42、RX、n、和m的定义如上所述];
工序b)为通过除去保护基,将式(IV)的化合物转换为式(I)的化合物的工序;
该方法还包括:在上述工序中和/或其前后的任意阶段,引入保护基的工序和/或除去保护基的工序。
2.权利要求1所述的制备方法,其中,式(II)和式(IV)中的RX表示相同的基团。
3.权利要求2所述的制备方法,其中,式(II)和式(IV)中的RX为叔丁基或甲氧基。
5.权利要求1~4任一项所述的制备方法,还包括以下工序:
将式(VI)的化合物用有机金属试剂进行处理,然后与式(VII)的化合物反应,得到式(VIII)的工序,
[化6]
[式中,X1选自溴原子和碘原子,
P1和P2各自独立地选自金属离子、氢原子、或羟基的保护基,R41和n如权利要求1所定义];
[化7]
[式中,P3、P4、P5、和P6各自独立地选自羟基的保护基,或者,P3和P4、P4和P5、以及P5和P6两两可以分别独立地为保护各自的2个羟基并形成环的二价基团];
[化8]
[式中,R41、n、P1、P2、P3、P4、P5、和P6的定义如上所述,
X为金属离子或氢原子];
以及
将式(VIII)的化合物转换为权利要求4中定义的式(V)的化合物的工序。
6.权利要求5所述的制备方法,其中,在式(VI)、式(VII)、和式(VIII)中,
P1和P2各自独立地选自锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、锌离子、氢原子、可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(=O)R54、和-B(OR55)2;
P3、P4、P5、和P6各自独立地选自可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(=O)R54、和-B(OR55)2;或者P3和P4、P4和P5、以及P5和P6两两可以分别独立地为保护各自的2个羟基并形成环的二价C1-10亚烷基、或羰基;
此处,R51各自独立地选自可被1个以上R56取代的芳基、可被1个以上芳基取代的C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、和芳基硒基;
R52各自独立地选自C1-10烷氧基;
R53和R55各自独立地选自C1-10烷基和芳基;
R54为氢原子、C1-10烷基、可被1个以上C1-10烷氧基取代的芳基、杂芳基、可被1个以上R57取代的氨基、可被1个以上芳基取代的C1-10烷氧基、或可被1个以上硝基取代的芳氧基;
R56各自独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳基、和杂芳基;
R57各自独立地选自C1-10烷基和芳基;
X为锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、锌离子、或氢原子。
7.权利要求5所述的制备方法,其中,在式(VI)、式(VII)、式(VIII)中,
P1和P2各自独立地选自锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、锌离子、氢原子、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基甲氧基C1-6烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、基团-Si(R53)3、芳烷基、和基团-B(OR55)2;
P3、P4、P5、和P6各自独立地选自C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基甲氧基C1-6烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、基团-Si(R53)3、芳烷基、基团-B(OR55)2、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、和叔丁基;或者,P3和P4、P4和P5、以及P5和P6两两可以表示选自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、和-CHPh-的保护2个羟基并形成环的二价基团;
R53和R55各自独立地选自C1-10烷基和芳基;
X为锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、锌离子、或氢原子。
8.权利要求5所述的制备方法,其中,在式(VI)、式(VII)、式(VIII)中,
P1和P2选自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和三苯基甲基;
P3、P4、P5、和P6选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、四氢吡喃基、和四氢呋喃基。
9.权利要求8所述的制备方法,其中,通过将式(VIII)的化合物在选自盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、和樟脑磺酸中的酸的存在下进行处理,由此转换为式(V)的化合物。
10.权利要求9所述的制备方法,其中,用一锅法进行将式(VIII)的化合物转换为式(V)的化合物的工序。
11.权利要求5~10任一项所述的制备方法,其中,将式(VI)的化合物用有机锂试剂和卤化镁进行处理,再与式(VII)的化合物反应。
12.权利要求11所述的制备方法,其中,在用有机金属试剂处理式(VI)的化合物时,在添加有机锂试剂后添加卤化镁。
13.权利要求11或12所述的制备方法,其中,有机锂试剂选自C1-10烷基锂,卤化镁选自氯化镁、溴化镁、碘化镁、和氟化镁。
14.权利要求1~13任一项所述的制备方法,其中,n为0。
15.权利要求1~14任一项所述的制备方法,其中,m为1,R2和R42为C1-6烷基。
17.式(Ib)的化合物的制备方法,还包括以下工序:
将式(VIb)的化合物用有机金属试剂进行处理,然后,与式(VII)的化合物反应,得到式(VIIIb)的化合物的工序,
[化10]
[式中,R2为C1-6烷基];
[化11]
[式中,X1选自溴原子和碘原子,
P1和P2各自独立地选自锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、锌离子、氢原子、可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(=O)R54、和-B(OR55)2,
此处,R51各自独立地选自可被1个以上R56取代的芳基、可被1个以上芳基取代的C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、和芳基硒基,
R52各自独立地选自C1-10烷氧基,
R53和R55各自独立地选自C1-10烷基和芳基,
R54为氢原子、C1-10烷基、可被1个以上C1-10烷氧基取代的芳基、杂芳基、可被1个以上R57取代的氨基、可被1个以上芳基取代的C1-10烷氧基、或可被1个以上硝基取代的芳氧基,
R56各自独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳基、和杂芳基,
R57各自独立地选自C1-10烷基和芳基];
[化12]
[式中,P3、P4、P5、和P6各自独立地选自可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(=O)R54、和-B(OR55)2,或者P3和P4、P4和P5、以及P5和P6两两可以分别独立地为保护各自的2个羟基并形成环的二价C1-10亚烷基、或羰基,
此处,R51、R52、R53、R54、和R55的定义如上所述];
[化13]
[式中,P1、P2、P3、P4、P5、和P6的定义如上所述,
X为锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、锌离子、或氢原子];
将式(VIIIb)的化合物转换为式(Vb)的化合物的工序;
[化14]
将式(Vb)的化合物转换为式(IIb)的化合物的工序;
[化15]
[式中,RX选自叔丁基和甲氧基];
使式(IIb)的化合物与式(IIIb)的化合物反应,得到式(IVb)的化合物的工序,
[化16]
[式中,R2的定义如上所述];
[化17]
[式中,R2和RX的定义如上所述];
以及
通过除去保护基,将式(IVb)的化合物转换为式(Ib)的化合物的工序。
18.权利要求17所述的制备方法,其中,P1和P2选自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和三苯基甲基;P3、P4、P5、和P6选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、四氢吡喃基、和四氢呋喃基。
19.权利要求18所述的制备方法,其中,通过将式(VIIIb)的化合物在选自盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、和樟脑磺酸中的酸的存在下进行处理,由此转换为式(Vb)的化合物。
20.权利要求19所述的制备方法,其中,用一锅法进行将式(VIIIb)的化合物转换为式(Vb)的化合物的工序。
22.权利要求21所述的式(II)的化合物,其中,n为0,RX为叔丁基或甲氧基。
23.式(IV)的化合物,
[化19]
[式中,R41、R42、n、和m如权利要求1所定义;
RX为叔丁基或甲氧基]。
24.权利要求23所述的式(IV)的化合物,其中,n为0、m为1、R42为C1-6烷基。
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