CN114163425A - 一种恩格列净杂质的制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种如式Ⅰ所示恩格列净杂质的制备方法，包括如下步骤：S1、将恩格列净溶于有机溶剂中得到混合液，冷却到‑25℃‑25℃；S2、向所述混合液中滴加醋酸酐，保温反应，再经后处理，得到所述恩格列净杂质；反应式如下所示：
本发明通过简单的方法制备得到如式Ⅰ所示恩格列净杂质作为标准品，能够有效地用于对恩格列净药物中存在的该杂质进行分析，进而对恩格列净的质量控制提供保障。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化学领域，具体涉及一种恩格列净杂质的制备方法，以及以该杂质作为恩格列净质量控制参照标准品的用途。
背景技术
恩格列净，中文化学名:(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇(如式A所示)，由美国礼来公司和德国勃林格殷格翰制药公司合作研发，是钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制药。SGLT2 抑制药是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。且降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。欧盟委员会于2014年5月3日首次批准上市，2014年8月1日获得美国食品药品管理局(FDA)的批准，制剂为薄膜包衣片剂10和25mg，商品名:Jardiance。
中国专利CN101193903B中，描述了一种恩格列净的制备方法，该方法将溴代物(化合物1)用叔丁基锂处理后，加入化合物2，反应完成后进行缩醛制备化合物3，用三乙基硅烷还原后，用乙酰基保护得到化合物4，最后脱保护，纯化得到产物恩格列净。
恩格列净的合成路线中，需要用到乙酰基保护的操作，容易引入如式I所示的恩格列净杂质，但目前没有文献报道其制备方法。
因此为有效控制恩格列净的质量，有必要开发如式I所示的恩格列净杂质的制备方法，应用于恩格列净原料药的质量研究和质量控制。
发明内容
鉴于此，本发明提供了一种简单有效的恩格列净杂质的制备方法，以及以该杂质作为恩格列净质量控制参照标准品的用途。
本发明的第一个目的在于提供一种如式Ⅰ所示恩格列净杂质的制备方法，包括如下步骤：
S1、将恩格列净溶于有机溶剂中得到混合液，冷却到-25℃-25℃；
S2、向所述混合液中滴加醋酸酐，保温反应，再经后处理，得到所述恩格列净杂质；
反应式如下所示：
具体的，所述恩格列净和所述醋酸酐的投料摩尔比为1:(0.5-2)。
具体的，所述有机溶剂包括乙腈、吡啶。
优选地，所述恩格列净与所述吡啶的投料摩尔比为1:(0.5-2)。
具体的，步骤S2中，保温反应的时间为0.5h-48h。
具体的，后处理采用硅胶柱层析纯化的方法，其中硅胶选用200～300目，洗脱剂为V(二氯甲烷/甲醇)＝20/1的混合溶剂。
优选地，保温反应的产物先减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，水洗至少两次，将得到的有机相减压蒸馏后再采用硅胶柱层析纯化。
本发明的第二个目的在于提供一种如上任一所述制备方法制备得到的恩格列净杂质，在恩格列净有关物质的检查时作为杂质对照品的用途。
本发明创造性地提出，相比于现有的技术手段，具有如下优势：
本发明通过简单的方法制备得到如式Ⅰ所示恩格列净杂质作为标准品，能够有效地用于对恩格列净药物中存在的该杂质进行分析，进而对恩格列净的质量控制提供保障。
附图说明
图1本发明实施例1制备得到的恩格列净杂质的核磁图谱；
图2为本发明实施例1制备得到的恩格列净杂质的高效液相色谱图；
具体实施方式
恩格列净的合成路线中，需要用到乙酰基保护的操作，容易引入如式I所示的恩格列净杂质，但目前没有文献报道其制备方法。
因此为有效控制恩格列净的质量，有必要开发如式I所示的恩格列净杂质的制备方法，应用于恩格列净原料药的质量研究和质量控制。因此本发明提供的一种恩格列净杂质的制备方法，以及以该杂质作为恩格列净质量控制参照标准品的用途，以解决现有技术的问题。
本发明提供一种如式Ⅰ所示恩格列净杂质的制备方法，包括如下步骤：
S1、将恩格列净溶于有机溶剂(包括乙腈、吡啶)中得到混合液，冷却到 -25℃-25℃，其中恩格列净与吡啶的投料摩尔比为1:(0.5-2)；
S2、向混合液中滴加醋酸酐，其中恩格列净和醋酸酐的投料摩尔比为 1:(0.5-2)，保温反应0.5h-48，再经后处理，先减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，水洗至少两次，将得到的有机相减压蒸馏后再采用硅胶柱层析纯化，其中硅胶选用200～300目，洗脱剂为V(二氯甲烷/甲醇)＝20/1的混合溶剂；从而得到恩格列净杂质。
反应式如下所示：
本发明还提供一种如上任一制备方法制备得到的恩格列净杂质，在恩格列净有关物质的检查时作为杂质对照品的用途。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。
实施例1
本实施例提供一种恩格列净杂质的制备方法，具体步骤如下：
S1、将2.7g恩格列净(6.0mmol)溶于50mL乙腈和0.50g吡啶(6.3mmol) 中得到混合液，冰水浴冷却到0℃；
S2、向上述混合液中滴加0.65g醋酸酐(6.4mmol)，保温反应3h，减压蒸馏后，将残留物用50mL乙酸乙酯溶解，水洗两次，得到的有机相经减压蒸馏后，再用硅胶柱层析纯化，硅胶选用200～300目，洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1，再经旋蒸，得到如式I所示的恩格列净杂质，白色固体1.82g,收率61.6％，HPLC 纯度97.18％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36(d,J＝8.0Hz,1H), 7.23-7.14(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.80-6.72(m,2H),4.86(dq,J＝5.8,2.9Hz, 1H),4.43(dd,J＝12.3,4.6Hz,1H),4.28(dd,J＝12.3,2.1Hz,1H),4.17-3.81(m, 7H),3.68(s,2H),3.64-3.47(m,2H),3.39(q,J＝9.9Hz,2H),2.71(s,1H),2.21- 2.08(m,2H),2.08(s,3H)。
反应式如下所示：
实施例2
本实施例提供一种恩格列净杂质的制备方法，其具体步骤与实施例1基本相同，不同之处在于，S1步骤中添加的吡啶为0.237g(3mmol)，最终得到的白色固体为0.65g，收率为22％；其中，恩格列净与吡啶的投料摩尔比为1:0.5。
实施例3
本实施例提供一种恩格列净杂质的制备方法，其具体步骤与实施例1基本相同，不同之处在于，S1步骤中添加的吡啶为0.948g(12mmol)，最终得到的白色固体为0.85g，收率为28.8％；其中，恩格列净与吡啶的投料摩尔比为1:2。
实施例4
本实施例提供一种恩格列净杂质的制备方法，其具体步骤与实施例1基本相同，不同之处在于，S2步骤中添加的醋酸酐为0.33g(3mmol)，最终得到的白色固体为0.47g，收率为16％；其中，恩格列净与醋酸酐的投料摩尔比为1:0.5。
实施例5
本实施例提供一种恩格列净杂质的制备方法，其具体步骤与实施例1基本相同，不同之处在于，S2步骤中添加的醋酸酐为1.31g(12mmol)，最终得到的白色固体为0.17g，收率为5.8％；其中，恩格列净与醋酸酐的投料摩尔比为 1:2。
实施例6
本实施例提供一种恩格列净杂质的制备方法，其具体步骤与实施例1基本相同，不同之处在于，S1步骤中冷却到的温度为-25℃，最终得到的白色固体为0.91g，收率为30.8％。
实施例7
本实施例提供一种恩格列净杂质的制备方法，其具体步骤与实施例1基本相同，不同之处在于，S1步骤中冷却到的温度为25℃，最终得到的白色固体为1.25g，收率为42.3％。
实施例8
本实施例提供一种恩格列净杂质的制备方法，其具体步骤与实施例1基本相同，不同之处在于，S2步骤中保温反应的时间为0.5h，最终得到的白色固体为1.19g，收率为40.3％。
实施例9
本实施例提供一种恩格列净杂质的制备方法，其具体步骤与实施例1基本相同，不同之处在于，S2步骤中保温反应的时间为48h，最终得到的白色固体为1.55g，收率为52.5％。
实施例10
以实施例1制备得到的该杂质作为恩格列净质量控制参照标准品的用途。
HPLC检测方法如下：
仪器：高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：Agilent Poroshell 120-EC-C18 150*4.6mm,4μm
流动相A：0.1％三氟乙酸
流动相B：乙腈
检测波长：220
流速：1.0mL/min
柱温：30℃
运行时间：31min
梯度：
| 时间(min) | 流动相A(％V/V) | 流动相B(％V/V) |
| 0 | 95 | 5 |
| 8 | 80 | 20 |
| 13 | 50 | 50 |
| 23 | 5 | 95 |
| 26 | 5 | 95 |
| 26.1 | 95 | 5 |
| 31 | 95 | 5 |
实施例1制备的恩格列净杂质作为供试品，精密称定，用稀释液(乙腈) 溶解并稀释。按照色谱条件进样，记录色谱过程，采用面积归一法测得其含量为97.18％。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (8)
1.一种如式Ⅰ所示恩格列净杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将恩格列净溶于有机溶剂中得到混合液，冷却到-25℃-25℃；
S2、向所述混合液中滴加醋酸酐，保温反应，再经后处理，得到所述恩格列净杂质；
反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：所述恩格列净和所述醋酸酐的投料摩尔比为1:(0.5-2)。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：所述有机溶剂包括乙腈、吡啶。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述恩格列净与所述吡啶的投料摩尔比为1:(0.5-2)。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：步骤S2中，保温反应的时间为0.5h-48h。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：后处理采用硅胶柱层析纯化的方法，其中硅胶选用200～300目，洗脱剂为V(二氯甲烷/甲醇)＝20/1的混合溶剂。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于：保温反应的产物先减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，水洗至少两次，将得到的有机相减压蒸馏后再采用硅胶柱层析纯化。
8.一种根据权利要求1-7任一所述制备方法制备得到的恩格列净杂质，在恩格列净有关物质的检查时作为杂质对照品的用途。
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