RU2614142C1 - Способ получения мета-хлорбензгидриламина - полупродукта в синтезе противосудорожного препарата галодиф - Google Patents
Способ получения мета-хлорбензгидриламина - полупродукта в синтезе противосудорожного препарата галодиф Download PDFInfo
- Publication number
- RU2614142C1 RU2614142C1 RU2016101021A RU2016101021A RU2614142C1 RU 2614142 C1 RU2614142 C1 RU 2614142C1 RU 2016101021 A RU2016101021 A RU 2016101021A RU 2016101021 A RU2016101021 A RU 2016101021A RU 2614142 C1 RU2614142 C1 RU 2614142C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- meta
- chlorobenzhydrylamine
- acetonitrile
- production
- chlorobenzophenone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
- C07C209/50—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения мета-хлорбензгидриламина с использованием реакции Риттера из мета-хлорбензофенона. Получаемое соединение является промежуточным продуктом и может быть использовано для получения известного антиконвульсанта «галодиф». Способ получения мета-хлорбензгидриламина заключается в том, что проводят восстановление мета-хлорбензофенона NaBH4 в среде этилового спирта с получением мета-хлорбензгидрола, который подвергают реакции с ацетонитрилом в присутствии серной кислоты при 60°С. Либо восстановление мета-хлорбензофенона NaBH4 проводят в среде ацетонитрила, с последующим добавлением серной кислоты. Полученную реакционную массу нейтрализуют и выделяют мета-хлорбензгидрилацетамид, который подвергают обработке концентрированной соляной кислотой в изопропиловом спирте (ИПС) и реакционную массу нейтрализуют 30%-ным водным раствором гидроксида натрия с выделением целевого продукта. Способ позволяет снизить температуру и продолжительность процесса и получить продукта с высоким выходом. 2 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения мета-хлорбензгидриламина, являющегося промежуточным продуктом в синтезе оригинального антиконвульсанта «галодиф» (мета-хлорбензгидрилмочевина) [RU 2569684 С1; SU 1401842 A1, С07С 127/19; SU 1833611 A3, С07С 275/24] формулы:
Предлагается способ получения мета-хлорбензгидриламина (4) из мета-хлорбензгидрилацетамида (3), получаемого реакцией Риттера из мета-хлорбензофенона (1).
Известно, что реакция Риттера является удобным способом получения N-замещенных амидов карбоновых кислот, заключающимся в алкилировании нитрилов соответствующими спиртами в присутствии серной кислоты или ее производных [Smith, М.В. Advanced Organic Chemistry, 5th ed. / Smith, M.В., March, J. - John Wiley & Sons: New York. - 2001. - P. 1415].
Поскольку получаемые таким образом ацильные производные могут быть гидролизованы до соответствующих аминов, впервые предлагается использовать реакцию Риттера для получения амина (4).
Использование предлагаемого способа позволяет проводить процессы при температурах, не превышающих 80°C в течение 4 ч с высокими выходами на всех промежуточных стадиях.
Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения амина (4) с использованием реакции восстановительного аминирования по Лейкарту-Валлаху [Patent: US 6172228 В2, 2001; Но, Bin; Michael Crider; Stables, James P. European Journal of Medicinal Chemistry, 2001 vol. 36, #3, p. 265-286].
Как известно, реакция Лейкарта-Валлаха заключается во взаимодействии соответствующих карбонильных соединений с формиатом (или его производными) и муравьиной кислотой при высоких температурах.
Основными недостатками способа по прототипу являются: высокая температура на стадии получения амида (180-200°C) и значительная продолжительность процесса (до 9 ч).
Технической задачей, положенной в основу предлагаемого способа, является получение амина (4) из амида (3), который синтезируют взаимодействием бензгидрола (2) с ацетонитрилом в присутствии серной кислоты.
Поставленная техническая задача достигается тем, что в предлагаемом методе получения амина (4) в отличие от прототипа используется новый подход к проведению синтеза амида (3) (промежуточного продукта в синтезе амина (4)), с использованием реакции Риттера, а именно взаимодействием бензгидрола (2), синтезированного восстановлением кетона (1) NaBH4, с ацетонитрилом в присутствии серной кислоты при температуре 60°C в течение 2 ч. Использование данного способа получения амида (3) позволяет снизить температуру, продолжительность процесса и увеличить выход целевого амина (4).
Выполнение поставленной задачи может быть осуществлено с использованием двух модификаций предлагаемого способа получения амина (4):
последовательное проведение реакций с выделением каждого промежуточного продукта (пример 1);
проведение двух первых реакций в одной колбе («one pot») (пример 2).
Пример 1. Получение мета-хлорбензгидриламина (4)
Получение мета-хлорбензгидрола (2).
В колбу, снабженную обратным холодильником и перемешивающим устройством, загружают 3 ммоль кетона (1), 15 мл этанола и 0.6 ммоль NaBH4. Реакционную массу нагревают в течение 1 ч до 70°C, контролируя ход реакции методом ТСХ (бензол : этанол = 9:1) по исчезновению исходного кетона. После чего реакционную массу охлаждают до 20°C, приливают 20 мл воды, нейтрализуют 30%-ным водным раствором NaOH до рН 7, экстрагируют гексаном. Гексановый экстракт отделяют на делительной воронке, сушат над Na2SO3 в течение 30 мин и концентрируют отгонкой гексана.
Выход бензгидрола (2) на стадии составил 0.58 г (88%), масло. ВЭЖХ: Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза Zorbax Extend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%: 100%; в конце анализа 100%: 0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор); время проведения анализа 20 мин; время удерживания мета-хлорбензгидрола 15,5 мин.
Получение мета-хлорбензгидрилацетамида (3).
В колбе, снабженной обратным холодильником и перемешивающим устройством, растворяют 2.64 ммоль бензгидрола (2) в 13 мл ацетонитрила при 60°C и добавляют 0.3 мл концентрированной H2SO4. Реакционную массу перемешивают в течение 1 ч при температуре 60°C, контролируя конец реакции методом ТСХ (бензол : этанол = 9:1) по исчезновению исходного бензгидрола. После окончания процесса реакционную массу охлаждают до температуры 20°C, добавляют 50 мл воды, нейтрализуют 30%-ным водным раствором NaOH до рН 7 и фильтруют выпавшие белые кристаллы амида (3), промывая осадок на фильтре водой.
Выход амида (3) на стадии составил 0,67 г (97%). Тпл.=117-118°С.
ВЭЖХ: Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза Zorbax Extend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%: 100%; в конце анализа 100%: 0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор); время проведения анализа 20 мин; время удерживания мета-хлорбензгидрилацетамида 13,5 мин. ЯМР 1Н (ДМСО, 300 МГц) δ, м.д.: 8.79-8.82 (d, 1Н, NH), 7.25-7.39 (m, 9Н, Ar), 6.11-6.14 (d, 1Н, СН), 1.94 (s, 3Н, СН3).
Получение мета-хлорбензгидриламина (4).
В двугорлую колбу, снабженную обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 2.6 ммоль амида (3) и 3 мл ИПСа, реакционную массу нагревают до полного растворения (3), после чего из капельной воронки прикапывают 2 мл концентрированной HCl и продолжают нагревать при 60°C в течение 2 ч.
Горячую реакционную массу нейтрализуют 30%-ным водным раствором NaOH до рН 9-10, после чего охлаждают до 20°C и экстрагируют толуолом (3 раза по 5 мл). Толуольный экстракт отделяют на делительной воронке, сушат над Na2SO3 в течение 30 мин и концентрируют отгонкой толуола.
Выход амина (4) на стадии составил 0.54 г (96%). Выход амина (4) в пересчете на исходный кетон (1) составил 82%, масло.
ВЭЖХ: Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза Zorbax Extend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%: 100%; в конце анализа 100%: 0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор); время проведения анализа 20 мин; время удерживания мета-хлорбензгидриламина 11,3 мин. ЯМР 1Н (ДМСО, 300 МГц) δ, м.д.: 7,58 (s, 1Н, Ar), 7.43-7.51 (d, 2Н, Ar), 7.16-7.40 (m, 6Н, Ar), 5.11 (s, 1H, СН), 2.50 (s, 2Н, NH2).
Пример 2. Получение мета-хлорбензгидриламина (4)
В колбу, снабженную обратным холодильником и перемешивающим устройством, загружают 3 ммоль кетона (1), 13 мл ацетонитрила и 0.6 ммоль NaBH4. Реакционную массу нагревают в течение 1 ч до 80°C, контролируя ход реакции методом ТСХ (бензол : этанол = 9:1) по исчезновению исходного кетона. Затем реакционную массу охлаждают до 20°C, прикапывают 0.5 мл концентрированной H2SO4 и выдерживают в течение 1 ч при 60°C. Конец реакции контролируют методом ТСХ (бензол : этанол =9:1) по исчезновению исходного бензгидрола. После окончания процесса реакционную массу охлаждают до 20°C, добавляют 50 мл воды, нейтрализуют 30%-ным водным раствором NaOH до рН 7 и фильтруют выпавшие белые кристаллы амида (3), промывая осадок на фильтре водой.
Выход амида (3) в пересчете на кетон (1) составил 0.77 г (99%).
Получение амина (4) из амида (3) осуществляется аналогично методу, представленному в Примере 1. Выход амина (4) на стадии составил 0.62 г (96%). Выход амина (4) на исходный кетон составил 95%, масло.
ВЭЖХ: Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза Zorbax Extend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%: 100%; в конце анализа 100%: 0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор); время проведения анализа 20 мин; время удерживания мета-хлорбензгидриламина 11,3 мин. ЯМР 1Н (ДМСО, 300 МГц) δ, м.д.: 7,58 (s, 1Н, Ar), 7.43-7.51 (d, 2Н, Ar), 7.16-7.40 (m, 6Н, Ar), 5.11 (s, 1H, СН), 2.50 (s, 2Н, NH2).
Claims (1)
- Способ получения мета-хлорбензгидриламина из мета-хлорбензофенона, отличающийся тем, что проводят восстановление мета-хлорбензофенона NaBH4 в среде этилового спирта с получением мета-хлорбензгидрола, который подвергают реакции с ацетонитрилом в присутствии серной кислоты при 60°С, либо восстановление мета-хлорбензофенона NaBH4 проводят в среде ацетонитрила, с последующим добавлением серной кислоты, полученную реакционную массу нейтрализуют и выделяют мета-хлорбензгидрилацетамид, который подвергают обработке концентрированной соляной кислотой в изопропиловом спирте (ИПС), реакционную массу нейтрализуют 30%-ным водным раствором гидроксида натрия и выделяют целевой продукт.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016101021A RU2614142C1 (ru) | 2016-01-14 | 2016-01-14 | Способ получения мета-хлорбензгидриламина - полупродукта в синтезе противосудорожного препарата галодиф |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016101021A RU2614142C1 (ru) | 2016-01-14 | 2016-01-14 | Способ получения мета-хлорбензгидриламина - полупродукта в синтезе противосудорожного препарата галодиф |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2614142C1 true RU2614142C1 (ru) | 2017-03-23 |
Family
ID=58453341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016101021A RU2614142C1 (ru) | 2016-01-14 | 2016-01-14 | Способ получения мета-хлорбензгидриламина - полупродукта в синтезе противосудорожного препарата галодиф |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2614142C1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3321522A (en) * | 1964-04-27 | 1967-05-23 | American Home Prod | 2-amino-5-chloro-alpha-phenylbenzyl amine |
| US3985811A (en) * | 1972-06-23 | 1976-10-12 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 5-Chloro-2-hydroxymethyl benzhydrol |
| US6172228B1 (en) * | 1997-06-04 | 2001-01-09 | Azwell Inc. | Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof |
| EA011158B1 (ru) * | 2004-03-16 | 2009-02-27 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
| WO2010113939A1 (ja) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | 味の素株式会社 | ジフェニルメタン化合物 |
-
2016
- 2016-01-14 RU RU2016101021A patent/RU2614142C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3321522A (en) * | 1964-04-27 | 1967-05-23 | American Home Prod | 2-amino-5-chloro-alpha-phenylbenzyl amine |
| US3985811A (en) * | 1972-06-23 | 1976-10-12 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 5-Chloro-2-hydroxymethyl benzhydrol |
| US6172228B1 (en) * | 1997-06-04 | 2001-01-09 | Azwell Inc. | Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof |
| EA011158B1 (ru) * | 2004-03-16 | 2009-02-27 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
| WO2010113939A1 (ja) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | 味の素株式会社 | ジフェニルメタン化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BIN HO et al., Synthesis and structure-activity relationships of potential anticonvulsant based on 2-piperidinecarboxylic acid and related pharmacophores, Europen Journal Medicinal Chemistry, 2001,36, 265-286. * |
| М.VALETTE, Mono- and polyalkyl- or halogen-substituted derivatives of benzohydrylamine and symmetrical phenylethylamineBulletin de la Societe Chimique de France, 1930, 47, 289-300/. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5894531B2 (ja) | Ｎ−アシルビフェニルアラニンを製造するための方法 | |
| RU2614142C1 (ru) | Способ получения мета-хлорбензгидриламина - полупродукта в синтезе противосудорожного препарата галодиф | |
| CN101012147A (zh) | R－(+)－3－氯苯丙醇的制备方法 | |
| US7893269B2 (en) | Process for the manufacture of 3-hydroxy-N-alkyl-1-cycloalky1-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues | |
| CN105461630B (zh) | 鲁索替尼中间体(r)‑3‑（4‑溴‑1h‑吡唑‑1‑基）‑3‑环戊基丙腈的合成方法 | |
| RU2631323C2 (ru) | Способ получения 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона, промежуточное соединение и способ его получения | |
| CN106554254B (zh) | 一种天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的合成方法 | |
| CN108976140B (zh) | 一种2-氨基-6-乙基苯甲酸的制备方法及其中间体 | |
| CN108250087B (zh) | 一种4-异丁氧基苄胺的合成方法 | |
| Koroleva et al. | Functionally substituted Schiff bases in reduction reactions | |
| CN117285468A (zh) | Ensitrelvir中间体的制备方法 | |
| RU2167852C1 (ru) | Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты | |
| RU2642924C1 (ru) | Способ получения 5-фенил-3-(трифторметил)-1н-пиразол-4-амина | |
| CN117285469A (zh) | 恩赛特韦中间体的制备方法 | |
| RU2523462C1 (ru) | Способ получения производных 2-амино-2-цианоадамантана | |
| CN107759483B (zh) | 一种甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯的制备方法 | |
| US20070129573A1 (en) | Process for the synthesis of eneamide derivatives | |
| CN103351354B (zh) | 1-甲基-5-氨基四唑合成方法 | |
| JPH04279567A (ja) | Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−５−イル−メチル）−エチレンジアミンの製造方法 | |
| RU2654065C1 (ru) | Способ получения N-оксиметиламинов | |
| Patt et al. | Novel Protective Group Synthesis | |
| RU2487869C2 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,4-(1-МЕТИЛ-1,2-ЭТАНДИИЛ)-бис-(2,6,-ПИПЕРАЗИНДИОНА) | |
| RU2523461C1 (ru) | Способ получения производных 2-амино-2-цианоадамантана | |
| RU2577526C1 (ru) | Способ получения алкилзамещенных 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов | |
| JP6660393B2 (ja) | ４−シアノピペリジン塩酸塩を調製する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190115 |