KR20060133021A - 글루코피라노실-치환된 벤졸 유도체, 당해 화합물을함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법 - Google Patents

글루코피라노실-치환된 벤졸 유도체, 당해 화합물을함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이의 토우토머, 이의 입체 이성체, 이의 혼합물 및 이의 염을 포함하는, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤졸 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006074522257-PCT00096
위의 화학식 I에서,
그룹 R1 내지 R6 및 R7a, R7b, R7c는 제1항에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따르는 화합물은 대사성 질환의 치료에 적합하다.
글루코피라노실-치환된 벤졸 유도체, 대사성 질환

Description

글루코피라노실-치환된 벤졸 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법{Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof}
본 발명은 이의 토우토머, 이의 입체 이성체, 이의 혼합물 및 이의 염을 포함하는, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체에 관한 것이다.
Figure 112006074522257-PCT00001
위의 화학식 I에서,
그룹 R1 내지 R6 및 R7a, R7b, R7c는 이후에 정의되는 바와 같다.
본 발명은 또한 대사성 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 화합물의 용도 뿐만 아니라, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 뿐만 아니라, 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
문헌에서, 나트륨 의존성 글루코즈 공운반자 SGLT2에 대한 억제 효과를 갖는 화합물이 질환, 특히 당뇨병의 치료에 대해 제안되고 있다.
글루코피라노실 치환된 방향족 그룹 및 이의 제조 방법과, SGLT2 억제제와 같은 이들의 가능한 작용이 공개된 특허출원 제WO 98/31697호, 제WO 01/27128호, 제WO 02/083066호, 제WO 03/099836호, 제WO 2004/063209호, 제WO 2004/080990호, 제WO 2004/013118호, 제WO 2004/052902호, 제WO 2004/052903호 및 미합중국 특허원 제2003/0114390호에 공지되어 있다.
본 발명의 목적은 신규 피라노실옥시-치환된 벤젠 유도체, 특히 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT, 특히 SGLT2에 대해 활성이 있는 화합물을 발견하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 공지된, 구조적으로 유사한 화합물에 비하여, 생체내 및/또는 시험관내에서 나트륨 의존성 글루코즈 공운반자 SGLT2에 대한 개선된 억제 효과를 갖고, 보다 양호한 약물학적 또는 약동학적 특성을 갖는 피라노실옥시-치환된 벤젠 유도체를 발견하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 대사성 질환, 특히 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 적합한 신규 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전술한 것 및 이후에 기술되는 것으로부터 직접 숙련가가 알 수 있을 것이다.
본 발명의 목적
첫 번째 측면으로, 본 발명은 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 이의 토우토머, 이의 입체 이성체, 이의 혼합물 및 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006074522257-PCT00002
위의 화학식 I에서,
R1은 그룹 A의 정의로부터 선택되고, R3이 그룹 B의 정의로부터 선택되는 경우에, R1은 또한 수소; 불소; 염소; 브롬; 요오드; C1-4 알킬; C2-4 알케닐-C1-4 알킬; C2-4 알키닐-C1-4 알킬; C2-4 알케닐-C1-4 알콕시; C2-4 알키닐-C1-4 알콕시; C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬; C5-7 사이클로알케닐-C1-4 알킬; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 그룹; 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 에틸 그룹; C1-4 알콕시; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메톡시 그룹; 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 에톡시 그룹; 하이드록시 또는 C1-3 알콕시 그룹에 의해 치환된 C1-4 알킬 그룹; 하이드록시 또는 C1-3 알콕시 그룹에 의해 치환된 C2-4 알콕시 그룹; C3-6 사이클로알킬-C1-3 알콕시; 및 하이드록시로부터 선택될 수 있고, 여기서, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독 립적으로, O 또는 CO에 의해 대체될 수 있고,
R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노 또는 니트로이고, 여기서, 알킬 또는 알콕시 그룹은 불소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고,
R3은 그룹 B의 정의로부터 선택되고, R1이 그룹 A의 정의로부터 선택되는 경우에, R3은 또한 수소; 불소; 염소; 브롬; 요오드; C1-6 알킬; C2-4 알케닐-C1-4 알킬; C2-4 알키닐-C1-4 알킬; C2-4 알케닐-C1-4 알콕시; C2-4 알키닐-C1-4 알콕시; C3-7 사이클로알킬; C5-7 사이클로알케닐; C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬; C5-7 사이클로알케닐-C1-4 알킬; C3-6 사이클로알킬리덴메틸; 하이드록시; C1-6 알콕시; C3-6 사이클로알킬-C1-3 알콕시; 아릴; 아릴-C1-3 알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-3 알킬; 아릴옥시; 아릴-C1-3 알킬옥시; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹; 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 C2-4 알킬 또는 C2-4 알콕시 그룹; 시아노 그룹에 의해 치환된 C1-4 알킬 그룹; 하이드록시 또는 C1-3 알킬옥시 그룹에 의해 치환된 C1-4 알킬 그룹; 시아노; 카복시; C1-3 알콕시카보닐; 아미노카보닐; (C1-3 알킬아미노)카보닐; 디-(C1-3 알킬)아미노카보닐; 피롤리딘-1-일카보닐; 피페리딘-1-일카보닐; 모르폴린-4-일카보닐; 피페라진-1-일-카보닐; 4-(C1-3 알킬)-피페라진-1-일카보 닐; (C1-4 알킬)카보닐아미노; C1-4 알킬설포닐아미노; C1-4 알킬설파닐; C1-4 알킬설피닐; C1-4 알킬설포닐; 아릴설포닐아미노; 아릴-C1-3 알킬설포닐아미노; 및 아릴설포닐로부터 선택될 수 있고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 또는 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시이고,
A는 C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, C3-7 사이클로알킬, C5-7 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, 디-(C1-3 알킬)아미노카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 모르폴린-4-일카보닐, 피페라진-1-일-카보닐, 4-(C1-4 알킬)피페라진-1-일카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 아릴-C1-3 알콕시카보닐, 헤테로아릴-C1-3 알콕시카보닐, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-온-1-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-온-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3 알킬)피페라진-1-일, C1-4 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, C3-7 사이클로알킬옥시, C5-7 사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-4 알킬설피 닐, C1-4 알킬설포닐, C3-7 사이클로알킬설파닐, C3-7 사이클로알킬설피닐, C3-7 사이클로알킬설포닐, C5-7 사이클로알케닐설파닐, C5-7 사이클로알케닐설피닐, C5-7 사이클로알케닐설포닐, 아릴설파닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설파닐, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 시아노 또는 니트로이고, 여기서, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 불소 또는 염소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환은 서로 독립적으로, 불소 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로, O, S, CO, SO, SO2 또는 NRN에 의해 대체될 수 있고,
B는 트리-(C1-4 알킬)실릴-C1-6 알킬, C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디-(C1-3 알킬)아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-온-1-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-온-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3 알킬)피페라진-1-일, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 니트로, C3-10 사이클로알킬옥시, C5-10 사이클로알케닐옥시, C3-10 사이클로알킬설파닐, C3-10 사이클로알킬설피닐, C3-10 사이클로알킬설포닐, C5-10 사이클로알케닐설파닐, C5-10 사이클로알케닐설피닐, C5-10 사이클로알케닐설포닐, 아릴설파닐, 아릴설피닐, 헤테 로아릴설파닐 또는 헤테로아릴설피닐이고, 여기서, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 불소 또는 염소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환은 서로 독립적으로, 불소 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로, O, S, CO, SO, SO2 또는 NRN에 의해 대체될 수 있고,
RN은 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬카보닐 또는 C1-4 알킬설포닐이고,
L1은 서로 독립적으로, 하이드록시, 시아노, 니트로, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, 디-(C1-3 알킬)아미노카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 모르폴린-4-일카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 아릴-C1-3 알콕시카보닐, 헤테로아릴-C1-3 알콕시카보닐, C1-4 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-4 알킬설파닐, 아릴설파닐, 헤테로아릴설파닐, C1-4 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, C1-4 알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로아릴설포닐로부터 선택되고,
L2는 서로 독립적으로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-3 알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-3 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되고,
R6, R7a, R7b 및 R7c는 서로 독립적으로, 수소, (C1-18 알킬)카보닐, (C1-18 알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 및 아릴-(C1-8 알킬)카보닐로부터 선택되는 의미를 가지며, 여기서, 상기 그룹의 정의에서 언급한 아릴 그룹은 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 그룹 L2에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고, 상기 그룹의 정의에서 언급한 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 테트라졸릴 그룹이거나, 1 또는 2개의 메틴 그룹이 질소 원자에 의해 대체되는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 또는 피리딜 그룹이거나, 1 내지 3개의 메틴 그룹이 질소 원자에 의해 대체되는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹이고, 상기 언급한 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 그룹 L2에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 달리 언급되지 않는 한, 상기 언급한 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 유용한 약물학적 특성, 특히 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT, 특히 SGLT2에 대한 억제 효과를 갖는다. 더욱이, 본 발명에 따르는 화합물은 나트륨-의존성 글 루코즈 공운반자 SGLT1에 대한 억제 효과를 가질 수 있다. SGLT1에 대한 가능한 억제 효과를 비교해 보면, 본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는 선택적으로 SGLT2를 억제한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화합물의 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 본 발명에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT, 특히 SGLT2를 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질환이나 상태의 치료 또는 예방에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염중 하나의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 대사성 질환의 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염중 하나의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT, 특히 SGLT2 억제용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염중 하나의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염중 하나를 비화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제로 혼 입시킴을 특징으로 하는, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
a) 상기 및 이후에 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 II의 화합물을 루이스 산 또는 브뢴스테드 산의 존재하에 환원제와 반응시키면서, 존재하는 특정 보호 그룹을 동시에 또는 이어서 분해시키거나,
b) R6, R7a, R7b 및 R7c가 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 III의 화합물을 가수분해시키고,
경우에 따라, 이렇게 수득된 R6이 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 아실화에 의해 상응하는 화학식 I의 아실 화합물로 전환시키고/시키거나,
경우에 따라, 상기 기술한 반응에 사용되는 보호 그룹을 분해시키고/시키거나,
경우에 따라, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 입체 이성체로 분할시키고/시키거나,
경우에 따라, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112006074522257-PCT00003
Figure 112006074522257-PCT00004
위의 화학식 II 및 III에서,
R'는 H, C1-4 알킬, (C1-18 알킬)카보닐, (C1-18 알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 및 아릴-(C1-3 알킬)카보닐이고, 여기서, 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고,
R8a, R8b, R8c 및 R8d는 서로 독립적으로, 그룹 R6, R7a, R7b 및 R7c에 대해 상기 및 이후에 제시되는 의미중 하나를 가지거나, 벤질 그룹, RaRbRcSi 그룹 또는 케탈이나 아세탈 그룹, 특히 알킬리덴 또는 아릴알킬리덴 케탈 또는 아세탈 그룹이고, 각 경우에 두 개의 인접한 R8a, R8b, R8c 및 R8d는 사이클릭 케탈 또는 아세탈 그룹을 형성하거나, 1,2-디(C1-3 알콕시)-1,2-디(C1-3 알킬)-에틸렌 브릿지를 형성할 수 있 고, 여기서, 상기 언급한 에틸렌 브릿지는 피라노즈 환의 두 개의 산소 원자 및 두 개의 결합된 탄소 원자와 함께, 치환된 디옥산 환, 특히 2,3-디메틸-2,3-디(C1-3 알콕시)-1,4-디옥산 환을 형성하고, 알킬, 아릴 및/또는 벤질 그룹은 할로겐 또는 C1-3 알콕시에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 벤질 그룹은 또한 디-(C1-3 알킬)아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고, 단 화학식 III에서, 그룹 R8a, R8b, R8c 및 R8d중 하나 이상은 수소가 아니고,
Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3 알킬이고, 여기서, 아릴 또는 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 그룹의 정의에서 언급한 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹이고,
R1 내지 R5, R6, R7a, R7b 및 R7c는 상기 및 이후에 정의되는 바와 같다.
본 발명은 또한, 화학식 IV의 할로겐-벤질벤젠 화합물의 탄소-할로겐 결합에서 할로겐-금속 교환에 의해 또는 금속을 이 결합으로 삽입시킨 다음, 임의로 금속 전달 반응에 의해 수득될 수 있는 화학식 V의 유기 금속 화합물을 화학식 VI의 글루코노락톤에 가한 다음, 생성된 부가물을 바람직하게는, 동일 반응계 내에서 산(예: 메탄설폰산, 황산, 염산, 아세트산 또는 염화암모늄)의 존재하에 물 또는 알코올 R'-OH(여기서, R'는 임의로 치환된 C1-4 알킬이다)과 반응시키고, 임의로 물과 의 반응으로 수득된 생성물(여기서, R'는 H이다)을 후속 반응에서 아실화제(예: 상응하는 산 클로라이드 또는 무수물)를 사용하여 R'가 명시된 바와 같이 치환될 수 있는 (C1-18 알킬)카보닐, (C1-18 알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 및 아릴-(C1-8 알킬)카보닐인 화학식 II의 생성물로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 II
Figure 112006074522257-PCT00005
Figure 112006074522257-PCT00006
Figure 112006074522257-PCT00007
위의 화학식 II, IV 및 VI에서,
R'는 H, C1-4 알킬, (C1-18 알킬)카보닐, (C1-18 알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 및 아릴-(C1-3 알킬)카보닐이고, 여기서, 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고,
R8a, R8b, R8c 및 R8d는 서로 독립적으로, 그룹 R6, R7a, R7b 및 R7c에 대해 제시되는 의미중 하나를 가지거나, 벤질 그룹, RaRbRcSi 그룹 또는 케탈이나 아세탈 그룹이고, 각 경우에 두 개의 인접한 그룹 R8a, R8b, R8c 및 R8d는 사이클릭 케탈 또는 아세탈 그룹을 형성하거나, 피라노즈 환의 두 개의 산소 원자와 함께, 치환된 2,3-옥시디옥산 환, 특히 2,3-디메틸-2,3-디(C1-3 알콕시)-1,4-디옥산 환을 형성할 수 있고, 알킬, 아릴 및/또는 벤질 그룹은 할로겐 또는 C1-3 알콕시에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 벤질 그룹은 또한 디-(C1-3 알킬)아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고,
Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3 알킬이고, 여기서, 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 그룹의 정의에서 언급한 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹이고,
R1 내지 R5, R6, R7a, R7b 및 R7c는 상기 및 이후에 정의되는 바와 같고,
Hal은 Cl, Br 및 I이다.
제시된 중간체 생성물, 특히 화학식 IV, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 이 또한 본 발명의 목적이다.
달리 제시되지 않는 한, 그룹, 잔기 및 치환체, 특히 R1 내지 R5, A, B, L1, L2, RN, R6, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c 및 R8d는 상기 및 이후에 정의되는 바와 같다.
잔기, 치환체 또는 그룹이 화합물에서 몇 번 존재한다면, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, 바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화학식 I의 화합물, 이의 토우토머, 이의 입체 이성체, 이의 혼합물 및 이의 염이다.
화학식 I
Figure 112006074522257-PCT00008
위의 화학식 I에서,
R1은 그룹 A의 정의로부터 선택되고, R3이 그룹 B의 정의로부터 선택되는 경우에, R1은 또한 수소; 불소; 염소; 브롬; 요오드; C1-4 알킬; C2-4 알케닐-C1-4 알킬; C2-4 알키닐-C1-4 알킬; C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬; C5-7 사이클로알케닐-C1-4 알킬; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 그룹; 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 에틸 그룹; C1-4 알콕시; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메톡시 그룹; 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 에톡시 그룹; 하이드록시 또는 C1-3 알콕시 그룹에 의해 치환된 C1-4 알킬 그룹; 하이드록시 또는 C1-3 알콕시 그룹에 의해 치환된 C2-4 알콕시 그룹; C3-6 사이클로알킬-C1-3 알콕시; 및 하이드록시로부터 선택될 수 있고, 여기서, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로, O 또는 CO에 의해 대체될 수 있고,
R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노 또는 니트로이고, 알킬 또는 알콕시 그룹은 불소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고,
R3은 그룹 B의 정의로부터 선택되고, R1이 그룹 A의 정의로부터 선택되는 경우에, R3은 또한 수소; 불소; 염소; 브롬; 요오드; C1-6 알킬; C2-4 알케닐-C1-4 알킬; C2-4 알키닐-C1-4 알킬; C2-4 알케닐-C1-4 알콕시; C3-7 사이클로알킬; C5-7 사이클로알케닐; C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬; C5-7 사이클로알케닐-C1-4 알킬; C3-6 사이클로알킬리덴메틸; 하이드록시; C1-6 알콕시; C3-6 사이클로알킬-C1-3 알콕시; 아릴; 아릴-C1-3 알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-3 알킬; 아릴옥시; 아릴-C1-3 알킬옥시; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹; 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 C2-4 알킬 또는 C2-4 알콕시 그룹; 시아노 그룹에 의해 치환된 C1-4 알킬 그룹; 하이드록시 또는 C1-3 알킬옥시 그룹에 의해 치환된 C1-4 알킬 그룹; 시아노; 카복시; C1-3 알콕시카보닐; 아미노카보닐; (C1-3 알킬아미노)카보닐; 디-(C1-3 알킬)아미노카보닐; 피롤리딘-1-일카보닐; 피페리딘-1-일카보닐; 모르폴린-4-일카보닐; 피페라진-1-일-카보닐; 4-(C1-3 알킬)-피페라진-1-일카보닐; (C1-4 알킬)카보닐아미노; C1-4 알킬설포닐아미노; C1-4 알킬설파닐; C1-4 알킬설피닐; C1-4 알킬설포닐; 아릴설포닐아미노; 아릴-C1-3 알킬설포닐아미노; 및 아릴설포닐로부터 선택될 수 있고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 또는 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시이고,
A는 C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, C3-7 사이클로알킬, C5-7 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, 디-(C1-3 알킬)아미노카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 모르폴린-4-일카보닐, 피페라진-1-일-카보닐, 4-(C1-4 알킬)피페라진-1-일카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 아릴-C1-3 알콕시카보닐, 헤테로아릴-C1-3 알콕시카보닐, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-온-1-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-온-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3 알킬)피페라진-1-일, C1-4 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, C3-7 사이클로알킬옥시, C5-7 사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C3-7 사이클로알킬설파닐, C3-7 사이클로알킬설피닐, C3-7 사이클로알킬설포닐, C5-7 사이클로알케닐설파닐, C5-7 사이클로알케닐설피닐, C5-7 사이클로알케닐설포닐, 아릴설파닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설파닐, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 시아노 또는 니트로이고, 여기서, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 불소 또는 염소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환은 서로 독립적으로, 불소 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로, O, S, CO, SO, SO2 또는 NRN에 의해 대체될 수 있고,
B는 트리-(C1-4 알킬)실릴-C1-6 알킬, C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디-(C1-3 알킬)아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-온-1-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-온-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3 알킬)피페라진-1-일, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 니트로, C3-7 사이클로알킬옥시, C5-7 사이클로알케닐옥시, C3-7 사이클로알킬설파닐, C3-7 사이클로알킬설피닐, C3-7 사이클로알킬설포닐, C5-7 사이클로알케닐설파닐, C5-7 사이클로알케닐설피닐, C5-7 사이클로알케닐설포닐, 아릴설파닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설파닐 또는 헤테로아릴설피닐이고, 여기서, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 불소 또는 염소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환은 서로 독립적으로, 불소 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로, O, S, CO, SO, SO2 또는 NRN에 의해 대체될 수 있고,
RN은 H 또는 C1-4 알킬이고,
L1은 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, 디-(C1-4 알킬)아미노카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 모르폴린-4-일카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 아릴-C1-3 알콕시카보닐, 헤테로아릴-C1-3 알콕시카보닐, C1-4 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-4 알킬설파닐, 아릴설파닐, 헤테로아릴설파닐, C1-4 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, C1-4 알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로아릴설포닐로부터 선택되고,
L2는 서로 독립적으로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-3 알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-3 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되고,
R6, R7a, R7b 및 R7c는 서로 독립적으로, 수소, (C1-18 알킬)카보닐, (C1-18 알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 및 아릴-(C1-8 알킬)카보닐로부터 선택되는 의미를 가지며, 여기서, 상기 그룹의 정의에서 언급한 아릴 그룹은 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 그룹 L2에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고, 상기 그룹의 정의에서 언급한 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹이거나, 1 또는 2개의 메틴 그룹이 질소 원자에 의해 대체되는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 또는 피리딜 그룹이거나, 1 내지 3개의 메틴 그룹이 질소 원자에 의해 대체되는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹이고, 상기 언급한 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 그룹 L2에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 달리 언급되지 않는 한, 상기 언급한 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 개개 그룹 및 치환체의 바람직한 의미는 이후에 제시될 것이다.
그룹 R3은 바람직하게는 -CH2 브릿지에 대해 메타 또는 파라 위치에 존재함으로써, 화학식 Ia 및 Ib, 바람직하게는 화학식 Ib에 따르는 화합물이 바람직하다:
Figure 112006074522257-PCT00009
Figure 112006074522257-PCT00010
그룹 L1, R1, R3, A 및 B에서 나타나는 용어 아릴은 바람직하게는 페닐이다.
그룹 L1, R1, R3, A 및 B에서 나타나는 용어 헤테로아릴은 바람직하게는 피 리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이다.
그룹 A는 바람직하게는 C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, C3-7 사이클로알킬, C5-7 사이클로알케닐, C1-4 알킬카보닐, 아미노카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, 디-(C1-3 알킬)아미노카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 모르폴린-4-일카보닐, 피페라진-1-일-카보닐, 4-(C1-4 알킬)피페라진-1-일카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-온-1-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-온-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3 알킬)피페라진-1-일, C1-4 알킬카보닐아미노, C3-7 사이클로알킬옥시, C5-7 사이클로알케닐옥시, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C3-7 사이클로알킬설파닐, C3-7 사이클로알킬설피닐, C3-7 사이클로알킬설포닐, C5-7 사이클로알케닐설파닐, C5-7 사이클로알케닐설피닐, C5-7 사이클로알케닐설포닐, 시아노 및 니트로이고, 여기서, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 불소 또는 염소, 바람직하게는 불소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환은 서로 독립적으로, 불소 및 C1-3 알킬로부터 선택 되는 치환체에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로, O, S, CO, SO, SO2 또는 NRN, 바람직하게는 O 또는 CO, 가장 바람직하게는 O에 의해 대체될 수 있다.
특히 바람직하게는, 그룹 A는 C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, C3-7 사이클로알킬, C5-7 사이클로알케닐, C3-7 사이클로알킬옥시, C5-7 사이클로알케닐옥시, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C3-7 사이클로알킬설파닐, C3-7 사이클로알킬설피닐, C3-7 사이클로알킬설포닐, C5-7 사이클로알케닐설파닐, C5-7 사이클로알케닐설피닐, C5-7 사이클로알케닐설포닐, 시아노 및 니트로이고, 여기서, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 불소 또는 염소, 바람직하게는 불소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환은 서로 독립적으로, 불소 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 C5-6 사이클로알킬 환에서, 메틸렌 그룹은 O에 의해 대체될 수 있다.
가장 특히 바람직하게는, 그룹 A는 C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬옥시 또는 니트로이고, 여기서, C5-6 사이클로알킬 그룹 에서, 메틸렌 단위는 O에 의해 대체될 수 있다.
그룹 A의 가장 특히 바람직한 정의의 예는 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 시아노, 시아노프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시이다.
그룹 B는 바람직하게는 트리-(C1-4 알킬)실릴-C1-6 알킬, C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디-(C1-3 알킬)아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-온-1-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-온-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3 알킬)피페라진-1-일, 니트로, C3-7 사이클로알킬옥시, C5-7 사이클로알케닐옥시, C3-7 사이클로알킬설파닐, C3-7 사이클로알킬설피닐, C3-7 사이클로알킬설포닐, C5-7 사이클로알케닐설파닐, C5-7 사이클로알케닐설피닐, C5-7 사이클로알케닐설포닐이고, 여기서, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 불소 또는 염소에 의해, 바람직하게는 불소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환은 서로 독립적으로, 불소 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로, O, S, CO, SO, SO2 또는 NRN, 바람직하게는 O, CO, S, SO2 또는 NRN, 가장 특히 바람직하게는 O 또는 CO에 의해 대체될 수 있다.
특히 바람직한 그룹 B는 트리-(C1-4 알킬)실릴-C1-6 알킬, C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, 니트로, C3-7 사이클로알킬옥시, C5-7 사이클로알케닐옥시, C3-7 사이클로알킬설파닐, C3-7 사이클로알킬설피닐, C3-7 사이클로알킬설포닐, C5-7 사이클로알케닐설파닐, C5-7 사이클로알케닐설피닐 또는 C5-7 사이클로알케닐설포닐이고, 여기서, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 불소 또는 염소에 의해, 바람직하게는 불소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환은 서로 독립적으로, 불소 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로, O, S, CO, SO, SO2 또는 NRN, 바람직하게는 O, CO, S, SO2 또는 NRN, 가장 특히 바람직하게는 O 또는 CO에 의해 대체될 수 있다.
가장 특히 바람직한 그룹 B는 트리-(C1-4 알킬)실릴-C1-6 알킬, C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, C3-7 사이클로알킬옥시, C5-7 사이클로알케닐옥시, C3-7 사이클로알킬설파닐 또는 C5-7 사이클로알케닐설파닐이고, 여기서, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 불소에 의해 일- 또는 다중 치환되거나, 염소 또는 그룹 L1에 의해 일치환될 수 있고, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로, O, CO, S, SO2 또는 NRN, 특히 O 또는 CO에 의해 대체될 수 있다.
그룹 B의 가장 특히 바람직한 정의의 예는 트리메틸실릴에틸, 에티닐, 1-프로핀-1-일, 1-부틴-1-일, 3급 부틸에티닐, 2-하이드록시프로프-2-일에티닐, 2-메톡시프로프-2-일에티닐, 3-하이드록시-1-프로핀-1-일, 3-메톡시-1-프로핀-1-일, 에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐, 3급 부틸에테닐, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로티오페닐옥시, 1,1-디옥소테트라하이드로티오페닐옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로티오피라닐옥시, 1,1-디옥소테트라하이드로티오피라닐옥시, 테트라하이드로푸라노닐옥시, 피페리디닐옥시, 피페리디노닐옥시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리디논-3-일옥시, 테트라하이드로푸라닐-설파닐, 사이클로프로필설파닐, 사이클로부틸설파닐, 사이클로펜틸설파닐 및 사이클로헥실설파닐이고, 여기서, 피페리디닐, 피페리디노닐, 피롤리디닐 또는 피롤리디노닐 환에서 -NH 그룹은 RN, 특히 C1-3 알킬 또는 아세탈에 의해 대체될 수 있다.
가장 특히 바람직한 의미는 트리메틸실릴에틸, 에티닐, 2-하이드록시프로프-2-일에티닐, 2-메톡시프로프-2-일에티닐, 3-하이드록시-1-프로핀-1-일, 3-메톡시-1-프로핀-1-일, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 피페리 딘-4-일옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시 및 N-아세틸피페리딘-4-일옥시이다.
잔기 또는 그룹 A, B, R1 또는 R3에서, 두 개의 메틸렌 그룹이 O, S 또는 NRN에 의해 대체되거나, S, NRN, CO, SO 또는 SO2에 의해 대체된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 환이 존재한다면, 이들 메틸렌 그룹은 바람직하게는 서로에 대해 직접 결합되지 않는다. 그러나, 두 개의 메틸렌 그룹이 O 및 CO에 의해 또는 NRN 및 CO에 의해 대체되는 경우에, 이들은 서로에 대해 직접 결합되어 -O-CO- 또는 -NRN-CO 그룹을 형성할 수 있다.
그룹 L1의 바람직한 의미는 하이드록시, 시아노, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬카보닐, 아미노카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, 디-(C1-3 알킬)아미노카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 모르폴린-4-일카보닐, C1-4 알콕시카보닐, C1-4 알킬옥시, C1-4 알킬설파닐, C1-4 알킬설피닐 및 C1-4 알킬설포닐로부터 선택된다.
그룹 L1의 특히 바람직한 의미는 하이드록시, C1-4 알킬옥시 및 C1-4 알킬설파닐로부터 선택된다.
L1이 하이드록시인 경우에, 하이드록시 그룹은 이중 결합 또는 삼중 결합의 C 원자에 직접 결합되지 않는다.
본 발명의 제1 양태에 따르는 화합물은 이의 토우토머, 입체 이성체, 이의 혼합물 및 이의 염을 포함하는, R3이 상기 제시된 그룹 B의 정의중 하나로부터 선택되고, 다른 그룹 및 치환체는 상기 및 이후에 정의되는 바와 같은 화학식 I, 특히 화학식 Ia 및 Ib, 특히 바람직하게는 화학식 Ib로 나타낼 수 있다.
이러한 양태에 따르면, 그룹 R1의 바람직한 의미는 수소; 불소; 염소; 브롬; 요오드; C1-4 알킬; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시; C2-4 알케닐-C1-4 알콕시; C2-4 알키닐-C1-4 알콕시; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸; 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 에틸; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메톡시; 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 에톡시; 하이드록시 또는 C1-3 알콕시 그룹에 의해 치환된 C1-4 알킬; 하이드록시 또는 C1-3 알콕시 그룹에 의해 치환된 C2-4 알콕시; C2-6 알케닐; C3-6 사이클로알킬; C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬; C3-7 사이클로알킬옥시; C3-6 사이클로알킬-C1-3 알콕시; C5-7 사이클로알케닐옥시; 하이드록시; 아미노; 니트로; 또는 시아노이고, 여기서, C5-6 사이클로알킬 그룹에서, 메틸렌 그룹은 O에 의해 대체될 수 있다.
특히 바람직한 의미는 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시, 특히 메틸 및 염소이다.
본 발명의 제2 양태에 따르는 화합물은 이의 토우토머, 입체 이성체, 이의 혼합물 및 이의 염을 포함하는, R1이 상기 제시된 그룹 A의 정의로부터 선택되고, 다른 그룹 및 치환체는 상기 및 이후에 정의되는 바와 같은 화학식 I, 특히 화학식 Ia 및 Ib, 특히 바람직하게는 화학식 Ib로 나타낼 수 있다.
이러한 제2 양태에 따르면, 그룹 R3의 바람직한 의미는 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, 트리메틸실릴에틸, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C3-7 사이클로알킬, C5-7 사이클로알케닐, C1-6 알킬옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, C3-7 사이클로알킬옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로푸라노닐옥시, C1-6 알킬설파닐, 사이클로프로필리덴메틸, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
이러한 제2 양태에 따르면, 그룹 R3의 특히 바람직한 의미는 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급 부틸, 에티닐, 1-프로피닐, 트리메틸실릴에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로펜틸옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로푸란-2-온-3-일옥시, 메틸설파닐, 에틸설파닐, 이소프로필설파닐, 사이클로프로필리덴메틸, 페닐, 플루오로페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이다.
이러한 제2 양태에 따르면, 그룹 R3의 가장 특히 바람직한 의미는 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급 부틸, 에티닐, 1-프로피닐, 트리메틸실릴에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로펜틸옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로푸란-2-온-3-일옥시, 메틸설파닐, 에틸설파닐, 이소프로필설파닐 또는 사이클로프로필리덴메틸이다. 이러한 특히 바람직한 의미의 예는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리메틸실릴에틸, 에티닐, 사이클로펜틸옥시, 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로푸란-2-온-3-일옥시, 특히 트리메틸실릴에틸, 에톡시, 사이클로펜틸옥시 및 테트라하이드로푸란-3-일옥시이다.
이제, 다른 그룹 및 치환체의 의미는 화학식 I, 화학식 Ia 및 Ib에 따르고, 또한 상기 기술한 양태에 따라 바람직한 것으로 간주되도록 제시될 것이다:
그룹 R2의 바람직한 의미는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 및 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸이다.
그룹 R2의 특히 바람직한 의미는 수소, 불소, 하이드록시, 메톡시, 에톡시 및 메틸, 특히 수소 및 메틸이다.
그룹 R4의 바람직한 의미는 수소 및 불소이고, 특히 수소이다.
그룹 R5의 바람직한 의미는 수소 및 불소이고, 특히 수소이다.
그룹 RN은 바람직하게는 H, 메틸, 에틸 또는 아세틸이다.
본 발명에 따르면, 그룹 R6은 바람직하게는 수소, (C1-8 알킬)옥시카보닐, C1-8 알킬카보닐 또는 벤조일, 특히 수소 또는 (C1-6 알킬)옥시카보닐, C1-6 알킬카보닐이고, 특히 바람직하게는 수소, 메틸카보닐, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이고, 가장 특히 바람직하게는 수소 또는 메톡시카보닐이다.
치환체 R7a, R7b 및 R7c는 바람직하게는 서로 독립적으로, 수소, (C1-8 알킬)옥시카보닐, (C1-18 알킬)카보닐 또는 벤조일, 특히 수소 또는 (C1-6 알킬)옥시카보닐, (C1-8 알킬)카보닐이고, 특히 바람직하게는 수소, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메틸카보닐 또는 에틸카보닐이다. 가장 특히 바람직하게는 R7a, R7b 및 R7c는 수소이다.
본 발명에 따르는 R6, R7a, R7b 및 R7c가 수소가 아닌 다른 것, 예를 들면, C1-8 알킬카보닐인 화학식 I의 화합물이 바람직하게는 R7a, R7b 및 R7c가 수소인 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 중간체 생성물로서 적합하다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 이의 토우토머, 입체 이성체, 이의 혼합물 및 이의 염을 포함하는, 화학식 Iba 내지 Ibd, 특히 화학식 Ibc로부터 선택되고, 여기서, 그룹 R1 내지 R6과, R7a, R7b 및 R7c는 앞서 제시된 의미중 하나를 가지고, 특히 바람직한 것으로서 명시된 의미중 하나를 가지며, 특히
R1은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬, C2-6 알키닐, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐-C1-4 알콕시, C2-4 알키닐-C1-4 알콕시, 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸, 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 에틸, 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메톡시, 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 에톡시, 하이드록시 또는 C1-3 알콕시 그룹에 의해 치환된 C1-4 알킬, 하이드록시 또는 C1-3 알콕시 그룹에 의해 치환된 C2-4 알콕시, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C3-7 사이클로알킬옥시, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알콕시, C5-7 사이클로알케닐옥시, 하이드록시, 아미노, 니트로 또는 시아노이고, 여기서, C5-6 사이클로알킬 그룹에서, 메틸렌 그룹은 O에 의해 대체될 수 있고, 특히 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시이고,
R2는 수소, 불소, 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 메틸, 특히 수소 또는 메틸이고,
R3은 트리메틸실릴에틸, 에티닐, 1-프로핀-1-일, 1-부틴-1-일, 3급 부틸에티닐, 2-하이드록시프로프-2-일에티닐, 2-메톡시프로프-2-일에티닐, 3-하이드록시-1-프로핀-1-일, 3-메톡시-1-프로핀-1-일, 에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐, 3급 부틸에테닐, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로티오페닐옥시, 1,1-디옥소테트라하이드로티오페닐옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로티오피라닐옥시, 1,1-디옥소테트라하이드로티오피라닐옥시, 테트라하이드로푸라노닐옥시, 피페리디닐옥시, 피페리디노닐옥시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리디논-3-일옥시, 테트라하이드로푸라닐설파닐, 사이클로프로필설파닐, 사이클로부틸설파닐, 사이클로펜틸설파닐 및 사이클로헥실설파닐로 이루어진 그룹 B로부터 선택되고, 여기서, 피페리디닐, 피페리디노닐, 피롤리디닐 또는 피롤리디노닐 환의 -NH 그룹은 RN, 특히 C1-3 알킬 또는 아세탈에 의해 대체될 수 있고; 특히 바람직하게는, 트리메틸실릴에틸, 에티닐, 2-하이드록시프로프-2-일에티닐, 2-메톡시프로프-2-일에티닐, 3-하이드록시-1-프로핀-1-일, 3-메톡시-1-프로핀-1-일, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시 및 N-아세틸피페리 딘-4-일옥시로부터 선택되고,
R4는 수소 또는 불소, 특히 수소이고,
R5는 수소 또는 불소, 특히 수소이고,
R6은 수소, (C1-6 알킬)옥시카보닐, (C1-6 알킬)카보닐 또는 벤조일, 특히 수소, 메틸카보닐, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐, 가장 특히 바람직하게는 수소이고,
R7a, R7b 및 R7c는 서로 독립적으로, 수소, (C1 -6 알킬)옥시카보닐, (C1 -8 알킬)카보닐 또는 벤조일, 특히 수소, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메틸카보닐 또는 에틸카보닐, 특히 바람직하게는 수소이다.
Figure 112006074522257-PCT00011
Figure 112006074522257-PCT00012
Figure 112006074522257-PCT00013
Figure 112006074522257-PCT00014
앞서 제시된 양태의 변환에 따르면, 다른 바람직한 화합물은 치환체 R3을 갖는 페닐 그룹이 수소가 아닌 하나 이상의 다른 치환체 R4 및/또는 R5를 갖는 화합물이다. 이 변환에 따르면, 특히 바람직한 화합물은 불소를 나타내는 치환체 R4를 갖는 화합물이다.
치환체 R3을 갖는 페닐 그룹은 바람직하게는 거의 모노플루오르화된다.
이의 토우토머, 입체 이성체, 이의 혼합물 및 이의 염을 포함하는, R6이 수소가 아닌 다른 본 발명에 따르는 의미를 갖는, 특히 R6이 에톡시카보닐 또는 메톡시카보닐인, 하기의 실험 섹션에 명시된 화학식 I의 화합물 및 이의 유도체가 본 발명에 따라 바람직하다.
이의 토우토머, 입체 이성체, 이의 혼합물 및 이의 염을 포함하는, R6이 수소가 아닌 다른 본 발명에 따르는 의미를 갖는, 특히 R6이 에톡시카보닐 또는 메톡시카보닐인 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 다음 중에서 선택된다:
(1) 1-클로로-2-(4-사이클로펜틸옥시벤질)-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-벤젠,
(2) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)벤질]-벤젠,
(3) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)벤질]-벤젠,
(4) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-(테트라하이드로푸란-2-온-3-일옥시)벤질]-벤젠,
(5) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-사이클로부틸옥시-벤질)-벤젠,
(6) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-사이클로헥실옥시-벤질)-벤젠,
(7) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)벤질]-벤젠,
(8) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)벤질]-벤젠,
(10) 1-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-4-메틸-3-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)벤질]-벤젠,
(11) 1-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-4-메틸-3-[4-(2-트리메틸실릴-에틸)벤질]-벤젠,
(12) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠,
(13) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]-벤젠,
(14) 1-플루오로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠,
(15) 1-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-3-(4-에티닐-벤질)-벤젠,
(16) 1-에티닐-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-에톡시-벤질)-벤젠,
(17) 1-메톡시-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠 및 이의 유도체.
본 발명에 따르는 공정에서, 그룹 R1, R2, R3, R4 및 R5는 바람직하게는 바람 직한 것으로서 앞서 명시된 의미를 갖는다. 더욱이, R1은 바람직하게는 H, C1-3 알킬 또는 벤질, 특히 H, 에틸 또는 메틸이다. 그룹 R8a, R8b, R8c 및 R8d는 서로 독립적으로, H, C1-4 알킬카보닐 또는 벤질, 특히 H, 메틸카보닐, 에틸카보닐 또는 벤질이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화합물의 합성시 중간체 생성물 또는 출발 물질로서의, 화학식 IV, 특히 화학식 IVa의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006074522257-PCT00015
위의 화학식 IVa에서,
Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이고,
그룹 R1, R2, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같고,
그룹 R3은 그룹 B로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, 그룹 R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 Iba 내지 Ibd에 대해 제시된 의미를 갖는다. Hal이 염소, 브롬 또는 요오드이고, 그룹 R1, R2, R4 및 R5는 화학식 Iba 내지 Ibd에 대해 제시된 의미를 가지며, 그룹 R3은 에티닐 또는 C3 -6- 1-알킨-1-일이고, 여기서, 에티닐 그룹은 그룹 -SiR3에 의해 치환될 수 있고, 그룹 R은 서로 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 아릴이고, C3-6-1-알킨-1-일 그룹은 하이드록시 또는 C1-3 알콕시, 특히 하이드록시 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있는 화학식 IVa의 화합물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화합물의 합성시 중간체 생성물 또는 출발 물질로서의, 화학식 II, 특히 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006074522257-PCT00016
위의 화학식 IIa에서,
R', R8a, R8b, R8c, R8d, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 및 이후에 정의되는 바와 같고, 특히 R'는 H, C1-3 알킬 또는 벤질, 특히 H, 에틸 또는 메틸이고, 그룹 R8a, R8b, R8c 및 R8d는 서로 독립적으로, H, C1-4 알킬카보닐 또는 벤질, 특히 H, 메틸카보닐, 에틸카보닐 또는 벤질이고, 그룹 R1, R2, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같고, 그룹 R3은 그룹 B로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, 그룹 R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 Iba 내지 Ibd에 대해 제시된 의미를 갖는다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하기 위하여 상기 및 이후에 사용되는 용어는 이제 보다 상세히 정의될 것이다.
용어 할로겐은 F, Cl, Br 및 I, 특히 F, Cl 및 Br로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 원자이다.
용어 C1-n 알킬(여기서, n은 1 내지 18의 값이다)은 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 포화된 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹이다. 이러한 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, n-헥실, 이소헥실 등이 포함된다.
용어 C2-n 알키닐(여기서, n은 3 내지 6의 값이다)은 2 내지 n개의 C 원자 및 C≡C 삼중 결합을 갖는 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹이다. 이러한 그룹의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 이소프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-메틸-1-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등이 포함된다. 달리 언급이 없는 한, 알키닐 그룹은 1번 위치의 C 원자를 통하여 분자의 나머지에 결합된다. 따라서, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐 등과 같은 용어은 용어 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일, 1-부틴-1-일 등과 같다. 이는 또한 C2-n 알케닐 그룹에 유사하게 적용된다.
용어 C1-n 알콕시는 C1-n 알킬-O 그룹이고, 여기서, C1-n 알킬은 앞서 정의한 바와 같다. 이러한 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급 부톡시, 3급 부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시 3급 펜톡시, n-헥속시, 이소헥속시 등이 포함된다.
용어 C1-n 알킬카보닐은 C1-n 알킬-C(=O) 그룹이고, 여기서, C1-n 알킬은 앞서 정의한 바와 같다. 이러한 그룹의 예로는 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, n-부틸카보닐, 이소부틸카보닐, 2급 부틸카보닐, 3급 부틸카보닐, n-펜틸카보닐, 이소펜틸카보닐, 네오펜틸카보닐, 3급 펜틸카보닐, n-헥실카보닐, 이소헥실카보닐 등이 포함된다.
용어 C3-n 사이클로알킬은 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 포화 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로카보사이클릭 그룹이다. 이러한 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등이 포함된다. 바람직하게는, 용어 C3-7 사이클로알킬은 포화 모노사이클릭 그룹이다.
용어 C5-n 사이클로알케닐은 앞서 정의한 바와 같고, 부가로 하나 이상의 불포화 C=C 이중 결합을 갖는 C5-n 사이클로알킬 그룹이다.
용어 C3-n 사이클로알킬카보닐은 C3-n 사이클로알킬-C(=O) 그룹이고, 여기서, C3-n 사이클로알킬은 앞서 정의한 바와 같다.
용어 트리-(C1-4 알킬)실릴은 동일하거나 둘 또는 세 개의 상이한 알킬 그룹을 갖는 실릴 그룹을 포함한다.
용어 디-(C1-3 알킬)아미노는 동일하거나 두 개의 상이한 알킬 그룹을 갖는 아미노 그룹을 포함한다.
페닐 그룹에서 치환체의 결합이 페닐 환의 중심에 대해 표시되어 있는, 상기 및 이후에 사용되는 스타일은 달리 제시되지 않는 한, 이 치환체가 H 원자를 함유하는 페닐 환의 자유로운 위치에 결합될 수 있음을 나타낸다.
본 발명에 따르는 화합물은 주로 공지된 합성법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 이후에 보다 상세히 기술되는 본 발명에 따르는 방법을 따라 수득된다.
본 발명에 따르는 화학식 II의 글루코즈 유도체는 유기금속 화합물의 형태인 바람직한 벤질벤젠을 가하여 D-글루코노락톤 또는 이의 유도체로부터 합성할 수 있다(반응식 1).
Figure 112006074522257-PCT00017
반응식 1에 따르는 반응은 바람직하게는 화학식 IV의 할로-벤질벤젠 화합물을 출발로 하여 수행하며, 여기서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다. 할로 방향족 화합물 IV로부터 출발하여, 상응하는 유기금속 화합물(V)을 소위 할로겐-금속 교환법에 의해 또는 금속을 탄소-할로겐 결합으로 삽입시켜 제조할 수 있다. 브롬 또는 요오드-치환된 방향족 그룹에 의한 할로겐-금속 교환은, 예를 들면, 유기 리튬 화합물(예: n-, 2급 또는 3급 부틸리튬)을 사용하여 수행함으로써, 상응하는 리튬화된 방향족 그룹을 수득할 수 있다. 유사한 마그네슘 화합물이 또한 적절한 그리나드 화합물(예: 이소프로필마그네슘 브로마이드 또는 디이소프로필마그네슘)에 의한 할로겐-금속 교환법에 의해 생성될 수 있다. 반응은 바람직하게는 불활성 용매 또는 이들의 혼합물(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 헥산 또는 메틸렌 클로라이드) 속에서 0 내지 -100 ℃, 특히 -10 내지 -80 ℃에서 수행한다. 이렇게 수득된 마그네슘 또는 리튬 화합물은 임의로 금속 염(예: 삼염화세륨)에 의해 금속교환 반응시켜 부가에 적합한 부가의 유기금속 화합물(V)을 형성할 수 있다. 또한, 유기금속 화합물(V)은 금속을 할로 방향족 화합물(IV)의 탄소-할로겐 결합으로 삽입시켜 제조할 수 있다. 금속(예: 리튬 또는 마그네슘)이 이에 적합하다. 화학식 VI의 글루코노락톤 또는 이의 유도체에 대한 유기금속 화합물(V)의 부가는 바람직하게는 불활성 용매 또는 이들의 혼합물 속에서 0 내지 -100 ℃, 특히 바람직하게는 -30 내지 -80 ℃의 온도에서 수행하여 화학식 II의 화합물을 수득한다. 리튬화 및/또는 커플링 반응은 또한, 예를 들면, 제WO 2004/076470호에 기술된 공정과 유사하게, 마이크로 반응기 및/또는 마이크로 혼합기에서 수행하여 저온을 피할 수 있다.
적절한 용매는, 예를 들면, 디에틸 에테르, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 헥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물이다. 반응은 추가의 보조제없이 또는, 반응하지 않은 커플링 파트너의 경우에는 루이스 산(예: BF3*OEt2 또는 Me3SiCl)의 존재하에 수행할 수 있다(참조: M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994). 그룹 R8a, R8b, R8c 및 R8d의 바람직한 정의는 벤질, 치환된 벤질, 트리알킬실릴, 특히 바람직하게는 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 4-메톡시벤질 및 벤질이다. R8a, R8b, R8c 및 R8d로 이루어진 그룹중 두 개의 인접한 그룹이 함께 결합된다면, 이들 두 그룹은 바람직하게는 벤질리덴아세탈, 4-메톡시벤질리덴아세탈, 이소프로필케탈의 일부이거나, 부탄의 2 및 3번 위치를 통해 피라노즈 환의 인접한 산소 원자와 결합되는 2,3-디메톡시-부틸렌 그룹을 구성한다. 그룹 R'는 바람직하게 는 수소 또는 C1-4 알킬, 특히 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 그룹 R'는 유기금속 화합물(V) 또는 이의 유도체를 글루코노락톤(VI)에 부가한 후에 삽입한다. 이를 위해, 반응 용액은 산(예: 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 황산 또는 염산)의 존재하에 알코올(예: 메탄올 또는 에탄올) 또는 물로 처리한다.
할로 방향족 화합물(IV)의 합성은 유기 화학의 표준 변환 또는 유기 합성시 전문 문헌으로부터 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 수행할 수 있다(참조: 특히, J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 및 본 명세서에 인용된 문헌). 다음에 기술된 합성 전략은 예시로 이의 설명을 제공한다.
Figure 112006074522257-PCT00018
합성 전략 1(반응식 2)은 벤조일클로라이드 및 프리델-크래프트 아실화에 의 해 디페닐케톤 유도체로 전환되는 2차 방향족 그룹을 출발로 하여 화학식 II의 할로 방향족 화합물의 제조를 도시한 것이다. 이러한 고전적 반응은 광범위한 기질 폭을 가지며, 촉매량 또는 화학양론적 양으로 사용되는 촉매(예: AlCl3, FeCl3, 요오드, 철, ZnCl2, 황산 또는 트리플루오로메탄설폰산)의 존재하에 수행한다. 카복실산 클로라이드 대신에, 카복실산, 이의 무수물 또는 에스테르나, 상응하는 벤조니트릴을 또한 사용할 수 있다. 반응은 바람직하게는 염소화 탄화수소(예: 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄)에서 -30 내지 120 ℃, 바람직하게는 30 내지 100 ℃의 온도에서 수행한다. 그러나, 마이크로웨이브 오븐중 용매-부재 반응 또는 반응들이 또한 가능하다. 제2 반응 단계에서, 디페닐케톤은 디페닐메탄으로 환원된다. 이 반응은 상응하는 디페닐메탄올을 통해 2 단계로 또는 1 단계로 수행할 수 있다. 2-단계 변환에서, 케톤은 환원제, 예를 들면, 금속 수소화물(예: NaBH4, LiAlH4 또는 iBu2AlH)을 사용하여 환원시켜 알코올을 형성한다. 생성된 알코올은 루이스 산(예: BF3*OEt2, 트리플루오로아세트산, InCl3 또는 AlCl3)의 존재하에 환원제(예: Et3SiH, NaBH4, 또는 Ph2SiClH)을 사용하여 전환시켜 원하는 디페닐메탄을 형성할 수 있다. 디페닐메탄을 수득하기 위하여 케톤으로부터 출발한 1-단계 공정은, 예를 들면, 루이스 산(예: BF3*OEt2, 트리스(펜타플루오로페닐)보란, 트리플루오로아세트산, 염화알루미늄 또는 InCl3)의 존재하에 실란(예: Et3SiH), 보로하이드라이드(예: NaBH4) 또는 수소화알루미늄(예: LiAlH4)을 사용하여 수행할 수 있다. 반응 은 바람직하게는 용매, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴) 속에서 -30 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도에서 수행한다. 전이금속 촉매(예: 목탄상 Pd)의 존재하에 수소와의 환원 반응은 다른 가능한 합성법이다. 볼프-키시너(Wolff-Kishner)에 따른 환원 반응 또는 이의 변환이 또한 가능하다. 케톤을 먼저 하이드라진 또는 이의 유도체(예: 1,2-비스(3급 부틸디메틸실릴)하이드라진)를 사용하여 강염기성 반응 조건하에 분해되는 하이드라존으로 전환시키고, 가열하여 디페닐메탄 및 질소를 형성한다. 반응은 한 개의 반응 단계로 또는, 두 개의 분리된 반응 단계로 하이드라존 또는 이의 유도체의 분리 후에 수행할 수 있다. 적절한 염기에는 용매(예: 에틸렌글리콜, 톨루엔, DMSO, 2-(2-부톡시에톡시)에탄올 또는 3급 부탄올)중 KOH, NaOH 또는 KOtBu가 포함되며, 용매-부재 반응이 또한 가능하다. 반응은 20 내지 250 ℃, 바람직하게는 80 내지 200 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 볼프-키시너 환원 반응의 염기성 조건에 대한 대안은 본 발명에서 또한 사용될 수 있는, 산 조건하에 일어나는 클레멘젠 환원 반응(Clemmensen reduction)이다.
Figure 112006074522257-PCT00019
두 번째 합성 전략(반응식 3)은 트리메틸실릴아세틸렌-치환된 디페닐메탄으로 표시되는 화학식 IIa의 할로겐-방향족 그룹을 합성하는 다른 가능한 방법을 도시한 것이다. 요오드, 브롬, 염소 및 설포네이트(예: 트리플루오로메틸설포네이트)로부터 선택되는 두 그룹을 함유하는 방향족 그룹으로부터 출발하여, 알킬렌 그룹은 디할로 방향족 화합물, 요오드-탄소 결합의 보다 반응성인 말단에 대해 전이금속 촉매화된 모노커플링을 통해 결합된다(단계 1). 사용되는 촉매는, 예를 들면, 원소 팔라듐 또는 닉켈이나, 이의 염 또는 착화합물이다. 반응은 알킨 자체 또는 이로부터의 금속 아세틸리덴을 사용하여 수행할 수 있다. 알킨 자체가 사용 되는 경우에, 커플링은 염기(예: NEt3) 및 조촉매, 예를 들면, 구리 염(예: Cul)의 존재하에 수행할 수 있다[소노가시라(Sonogashira) 커플링]. 반응은 트리메틸실릴아세틸렌으로 제한되지 않지만, 수많은 말단 알킨의 사용을 허용한다. 반응은 문헌에 이의 모든 변환과 함께 상당히 기술되고 있다(참조: P. J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997 및 Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1566-1568과, 본 명세서에 인용된 문헌). 디페닐메탄 유도체를 제조하는 다른 두 단계는, 예를 들면, 앞서 기술한 바와 같은 할로겐-금속 교환 반응에 의해 제조될 수 있는 금속화(Mg, Li) 방향족 그룹을 수득하기 위한 알킨-치환된 방향족 그룹의 트랜스펑셔널라이징(transfunctionalising)을 포함한다(단계 2). 직접 또는 추가의 금속 교환 반응 후에 사용될 수 있는 이러한 금속화된 방향족 화합물을 벤즈알데히드 유도체에 가한다. 이는 반응식에 도시된 디페닐메탄올을 형성한다. 또한, 벤조산 유도체, 예를 들면, 벤조산 에스테르, 이의 무수물, 클로라이드 또는 산 자체나, 벤조니트릴을 사용할 수 있다. 알코올 대신에, 상응하는 케톤이 형성되며, 이는 또한 상기 기술한 바와 같은 프리델-크래프트 아실화에 의해 수득할 수 있다. 디페닐메탄 유도체를 형성하기 위한 알코올 및 케톤의 추가 반응은 이미 상기에서 기술하였다(단계 3). 그러나, 트리메틸실릴에티닐화된 방향족 할로겐 화합물은 금속 교환 반응 후에 직접 목적 생성물로 전환될 수 있다(단계 4). 이를 위해, 할로겐-금속 교환 반응 후에 수득된 리튬 또는 마그네슘 방향족 그룹은 벤질친전자성 그룹(예: 벤질 브로마이드 또는 클로라이드)과 반응한다. 반응은 전이금속 촉매(예: 구리 염 또 는 팔라듐 착화합물)의 부재하에, 또는 보다 낫게는 이의 존재하에 수행할 수 있다(참조예: Org. Lett. 2001, 3, 2871-2874 및 본 명세서에 인용된 문헌). 그러나, 방향족 리튬 또는 마그네슘 그룹이 또한 먼저 금속 교환 반응하여, 예를 들면, 상응하는 붕산, 붕산 에스테르, 스탠난, 실란 또는 아연 화합물을 수득할 수 있다. 그 다음에, 전이금속(예: 팔라듐, 닉켈, 로듐, 구리 또는 철)에 의해 벤질 그룹에 결합된다(참조: L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998). 에티닐 또는 트리메틸실릴에티닐을 제공하는 R3에 대해 본 명세서에 예로 표시된, 단계 2 및 3이나, 단계 4에 따르는 화학식 IIa의 중간체 생성물에 대한 알킨-치환된 방향족 그룹의 반응은 다른 R3-치환된 방향족 그룹과 유사하게 수행할 수 있다.
Figure 112006074522257-PCT00020
합성 전략 3(반응식 4)은 방향족 트리메틸실릴에티닐 그룹 II'의 예를 사용하여 또한 나타내는, 합성 전략 2의 대안적 형태를 도시한 것이지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 합성은 할로겐 원자 염소, 브롬 또는 요오드나, 슈도할로겐 그룹(예: 트리플루오로메탄설포네이트)을 나타내는 Hal 그룹 및, 또한 금속 중심 M(예: B(OH)2, Si(OAlk)3 또는 SnBu3 그룹)을 모두 함유하는 방향족 그룹으로부터 출발한다. 이렇게 "활성화된" 두 중심은 차례로 화학선택적으로 교환될 수 있다. 합성 전략 3은 먼저 할로겐 원자 Hal이 전이금속 촉매화된 반응, 예를 들면, 소위 소노가시라 커플링 반응으로 알킨 치환체에 대해 교환되는 예를 사용하여 이를 설명한다. 두 번째 단계에서, 금속 중심 M은 다른 전이금속-촉매화된 커플링에 의해, 예를 들면, 벤질 할라이드와 같이 활성화되는 벤질 그룹에 대해 교환된다(참조 예: Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9255-9258 및 본 명세서에 인용된 문헌). 두 단계는 모두 전이금속(예: 팔라듐, 로듐, 닉켈, 구리 또는 철이나, 이들의 착화합물)을 사용하여 수행할 수 있다. 두 형태의 반응은 문헌에 상세히 기술되어 있다. 방법은 본 명세서에 제시된 것으로 제한되지 않지만, 두 반응 단계의 순서를 바꾸는 것이 또한 포함될 수 있다. 이 경우에, 금속 중심 M이 먼저 벤질 그룹에 결합된 다음, 할로겐 또는 슈도할로겐 그룹 Hal이 알킨에 대해 교환된다.
본 발명에 따르는 공정 a)로 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 상기 기술된 바와 같이 수득될 수 있는 화학식 II의 화합물을 루이스 산 또는 브뢴스테드 산의 존재하에 환원제와 반응시킨다.
화학식 II
Figure 112006074522257-PCT00021
위의 화학식 II에서,
R', R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같고,
R8a, R8b, R8c 및 R8d는 상기 정의한 바와 같고, 서로 독립적으로, 예를 들면, 아세틸, 피발로일, 벤조일, 3급 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 트리알킬실릴, 벤질 또는 치환된 벤질이거나, 각 경우에 두 개의 인접한 그룹 R8a, R8b, R8c 및 R8d는 부틸렌 그룹의 2 및 3번 위치를 통해 피라노즈 환의 산소 원자에 결합되어, 이들과 함께 치환된 디옥산을 형성하는 벤질리덴아세탈, 이소프로필리덴케탈 또는 2,3-디메톡시-부틸렌 그룹을 형성한다.
반응에 적절한 환원제에는, 예를 들면, 트리에틸, 트리프로필, 트리이소프로필 또는 디페닐실란, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 보란, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 사마륨 요오다이드와 같은 실란이 포함된다. 환원은 적절한 브뢴스테드 산(예: 염산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산) 또는 루이스 산(예: 삼플루오르화붕소 에테레이트, 트리메틸실릴트리플레이트, 사염화티탄, 사염화주석, 스칸듐 트리플레이트 또는 요오드화아연)의 부재 또는 존재하에 수행한다. 환원제 및 산에 따라, 반응은 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 헥산, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물) 속에서 -60 내지 120 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 시약의 한 특히 적절한 조합은, 예를 들면, 트리에틸실란 및 삼플루오르화붕소 에테레이트로 이루어지며, 이는 편의상 -60 내지 60 ℃의 온도에서 아세토니트릴 또는 디클로로메탄에서 사용된다. 더욱이, 수소는 기술된 변환을 위해 전이금속 촉매(예: 목탄상 팔라듐 또는 라니 닉켈)의 존재하에 용매(예: 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 물 또는 아세트산) 속에서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 공정 b)에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하 여, 예를 들면, 상기 기술된 바와 같이 화학식 II의 화합물로부터 환원에 의해 수득될 수 있는 화학식 III의 화합물에서, 보호 그룹을 절단한다.
화학식 III
Figure 112006074522257-PCT00022
위의 화학식 III에서,
R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같고,
R8a 내지 R8d는 상기 정의한 바와 같은 보호 그룹(예: 아실, 아릴메틸, 아세탈, 케탈 또는 실릴 그룹)중 하나이다.
사용된 아실 보호 그룹은, 예를 들면, 산(예: 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산)의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에, 가수분해적으로 수성 용매, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 속에서, 또는 비양성자적으로, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 10 내지 100 ℃의 온도에서 절단한다. 트리플루오로아세틸 그룹은 바람직하게는 임의로 용매(예: 아세트산)의 존재하에 50 내지 120 ℃의 온도에서 산(예: 염산)으로 처리하거나, 임의로 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 메탄올)의 존재하에 0 내지 50 ℃의 온도에서 수산화나트륨 용액으로 처리하여 절단한다.
사용된 아세탈 또는 케탈 보호 그룹은, 예를 들면, 산(예: 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산)의 존재하에 가수분해적으로 수성 용매, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 속에서, 또는 비양성자적으로, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 10 내지 100 ℃의 온도에서 절단한다.
트리메틸실릴 그룹은, 예를 들면, 물, 수성 용매 혼합물 또는 저급 알코올(예: 메탄올 또는 에탄올) 속에서 염기(예: 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 나트륨 메톡사이드)의 존재하에 절단한다. 수성 또는 알코올성 용매에서, 산(예: 염산, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산)이 또한 적합하다. 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매에서 절단하기 위하여, 플루오라이드 시약(예: 테트라부틸암모늄 플루오라이드)을 사용하는 것이 또한 적합하다.
벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 유용하게는, 예를 들면, 촉매(예: 팔라듐/목탄)의 존재하에 적절한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산) 속에서 임의로 산(예: 염산)을 부가하면서, 0 내지 100 ℃의 온도에서, 그러나 바람직하게는 20 내지 60 ℃의 주위 온도에서, 1 내지 7 bar, 바람직하게는 3 내지 5 bar의 수소 압력하에 수소를 사용하여 가수소분해적으로 절단한다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 속에서 절단한다.
3급 부틸 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 임의로 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸에테르)를 사용하여 산(예: 트리플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리하거나, 요오도트리메틸실란으로 처리하여 절단한다.
상기 기술된 반응에서, 존재하는 반응성 그룹(예: 에티닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹)은 반응 후 다시 절단되는 통상적인 보호 그룹에 의해 반응 도중 보호할 수 있다.
예를 들면, 에티닐 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴 또는 트리이소프로필 그룹이다. 2-하이드록스이소프로프-2-일 그룹은 보호 그룹으로서 또한 사용될 수 있다.
예를 들면, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 아세틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있다.
아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹은, 예를 들면, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있다.
더욱이, 수득된 화학식 I의 화합물은 상기 언급한 바와 같이, 이의 에난티오머 및/또는 디아스테레오머로 분할할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 이들의 시스 및 트랜스 이성체로 분할할 수 있고, 하나 이상의 임의로 활성인 탄소 원자를 갖는 화합물이 이들의 에난티오머로 분리될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 크로마토그래피에 의해 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분할할 수 있고, 라세메이트로서 생성되는 수득된 화학식 I의 화합물은 자체가 공지된 방법(참조: Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)에 의해 이들의 광학적 대칭체로 분리할 수 있으며, 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 자체가 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리-화학적 차이를 근거로 이들의 디아스테레오머로 분할할 수 있고, 이들 화합물이 라세미 형태로 수득되는 경우에, 이들은 상기 언급한 바와 같이 에난티오머로 이어서 분할할 수 있다.
에난티오머는 바람직하게는 키랄성 상의 칼럼 분리에 의해 또는 광학 활성 용매로부터 재결정화에 의해 또는, 염 또는 유도체(예: 에스테르 또는 아미드)를 형성하는 광학 활성 물질과 라세미 화합물, 특히 산 및 이의 활성 유도체 또는 알코올을 반응시켜 분리하고, 이렇게 수득된 염 또는 유도체의 디아스테레오머 혼합물은, 예를 들면, 이들의 용해도 차를 근거로 하여 분리하는 반면에, 유리 대칭체는 적절한 시약의 작용에 의해 순수한 디아스테레오머 염 또는 유도체로부터 분리할 수 있다. 통상 사용시 광학 활성 산은, 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산의 D- 및 L-형태이다. 광학 활성 알코올은, 예를 들면, (+) 또는 (-)-메톨일 수 있고, 아미드에서 광학 활성 아실 그룹은, 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.
더욱이, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 산에는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다.
더욱이, 수득된 화합물은 혼합물로, 예를 들면, 아미노산과 특히, 고결정성과 같이 특히 유용한 특성을 가질 수 있는, 알파-아미노산(예: 프롤린 또는 페닐알라닌)과의 1:1 또는 1:2 혼합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 하기의 실시예에 기술된 방법을 사용하여 또한 유용하게 수득할 수 있고, 이는 이를 위해 문헌으로부터 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 특히 제WO 98/31697호, 제WO 01/27128호, 제WO 02/083066호, 제WO 03/099836호 및 제WO 2004/063209호에 기술된 방법을 사용하여 혼합할 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 유용한 약물학적 특성, 특히 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT, 바람직하게는 SGLT2에 대한 억제 효과를 가진다.
신규 화합물의 생물학적 특성은 다음과 같이 조사할 수 있다:
SGLT-2 활성을 억제하는 물질의 능력은 CHO-K1 세포주(ATCC No. CCL 61) 또는 다른 HEK293 세포주(ATCC No. CRL-1573)를, 사람의 나트륨 글루코즈 공운반자 2(Genbank, 기탁 번호 NM 003041)(CHO-hSGLT2 또는 HEK-hSGLT2)의 암호화 서열을 위한 cDNA를 함유하는 발현 벡터 pZeoSV(Invitrogen, EMBL 기탁 번호 L36849)에 의해 안정하게 형질감염시키는 테스트 셋-업으로 설명할 수 있다. 이들 세포주는 14C-표지된 알파-메틸-글루코피라노시드(14C-AMG, Amersham)를 나트륨-의존 방식으로 세포의 내부로 운반한다.
SGLT2 검정은 다음과 같이 수행한다:
CHO-hSGLT2 세포는 10% 태아 송아지 혈청 및 250 ㎍/㎖ 제오신(Invitrogen)을 함유하는 Ham's F12 배지(BioWhittaker)에서 배양하고, HEK293-hSGLT2 세포는 10% 태아 송아지 혈청 및 250 ㎍/㎖ 제오신(Invitrogen)을 함유하는 DMEM 배지에서 배양한다. 세포는 PBS로 2회 세척한 다음, 트립신/EDTA로 처리함으로써 배양 플라스크로부터 분리한다. 세포 배지의 부가 후에, 세포를 원심분리하고, 배지에 재현탁시킨 다음, Casy 셀 카운터로 계수한다. 이어서, 웰 당 40,000개의 세포를 폴리-D-리신으로 피복시킨 백색의 96개-웰 플레이트로 씨딩하고, 37 ℃, 5% CO2에서 밤새 배양한다. 세포는 검정용 완충액(행크스 균형 염 용액, 137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4 및 10 mM HEPES(pH 7.4), 50 ㎍/㎖ 젠타마이신) 250 ㎕로 2회 세척한다. 그 다음에, 검정용 완충액 250 ㎕ 및 시험 화합물 5 ㎕을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 배양기에서 다시 15분 동안 배양한다. 10% DMSO 5 ㎕를 네가티브 대조용으로서 사용한다. 반응은 각각의 웰에 14C-AMG(0.05 μCi) 5 ㎕를 가하여 개시한다. 37 ℃, 5% CO2에서 2시간 동안 배양 후에, 세포는 PBS(20 ℃) 250 ㎕로 다시 세척한 다음, 0.1N NaOH 25 ㎕를 가하여 용해시킨다(37 ℃에서 5분). MicroScint20(Packard) 200 ㎕를 각각의 웰에 가하고, 37 ℃에서 다시 20분 동안 계속해서 배양시킨다. 이러한 배양 후에, 흡수된 14C-AMG의 방사능을 14C 신틸레이션 프로그램을 사용하여 Topcount(Packard)로 측정한다.
사람의 SGLT1에 대한 선택도를 측정하기 위하여, 유사한 시험을 셋업하고, 이때 hSGLT2 cDNA에 대신에, hSGLT1(Genbank, 기탁 번호 NM000343)에 대한 cDNA를 CHO-K1 또는 HEK293 세포에서 발현시킨다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, EC50 값이 1000 nM 미만, 특히 200 nM 미만이고, 가장 바람직하게는 50 nM 미만일 수 있다.
SGLT 활성을 억제하는 이들의 능력에 비추어, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 상응하는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 SGLT 활성, 특히 SGLT-2 활성의 억제에 의해 영향을 줄 수 있는 모든 상태 또는 질환의 치료 및/또는 예방적 치료에 이론적으로 적합하다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 질환, 특히 형태 1 및 형태 2 당뇨병, 당뇨 합병증(예: 망막증, 신장병 또는 신경병증, 당뇨성 발, 궤양, 마크로안지오패시(macroangiopathy)), 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코즈 대사성 질환, 인슐린 내성, 대사성 증후군, 상이한 기원의 지혈증이상(dyslipidaemias), 아테롬성경화증 및 관련 질환, 비만, 고혈압, 만성 심부전, 부종 및 요산과다혈증과 같은 대사성 질환이나 상태의 예방 또는 치료에 적합하다. 이들 물질은 또한 췌장 베타 세포의 세포 자멸 또는 괴사와 같은 베타-세포 변성의 예방에 적합하다. 물질은 또한 췌장 세포의 기능을 개선하거나 회복하고, 또한 췌장 베타 세포의 수 및 크기를 증가시키는데 적합하다. 본 발명에 따르는 화합물은 또한 이뇨제 또는 고혈압 치료제로서 사용될 수 있으며, 급성 신장 질환의 예방 및 치료에 적합하다.
특히, 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 본 발명에 따르는 화합물은 당뇨병, 특히 형태 1 및 형태 2 당뇨병, 및/또는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료에 적합하다.
치료 또는 예방을 위한 상응하는 활성을 성취하는데 필요한 용량은 대개 투여되는 화합물, 환자, 질병 또는 상태의 특성 및 무게와, 투여 방법 및 빈도에 따라 좌우되며, 환자의 의사가 결정한다. 편의상, 용량은 정맥내 투여의 경우, 1 내지 100 ㎎, 바람직하게는 1 내지 30 ㎎이고, 경구 투여의 경우에는, 1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎이고, 각 경우에 하루에 1 내지 4회 투여한다. 이를 위해, 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 임의로 다른 활성 물질과 함께, 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 글루코즈, 미세결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질(예: 경질 지방)이나 이들의 적절한 혼합물과 함께 제형화하여, 플레인 또는 피복 정제, 캅셀제, 산제, 현탁제 또는 좌제와 같은 통상의 추출 제제를 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 특히 상기 언급한 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방을 위해 다른 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 이러한 혼합물에 적합한 다른 활성 물질에는, 예를 들면, 언급한 증상중 하나에 대해 본 발명에 따르는 SGLT 길항제의 치료학적 효과를 강화시키고/시키거나, 본 발명에 따르는 SGLT 길항제의 용량을 감소시킬 수 있는 것이 포함된다. 이러한 혼합물에 적합한 치료학적 제제에는, 예를 들면, 메트포르민, 설포닐우레아(예: 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드), 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온(예: 로지글리타존, 피오글리타존), PPAR-감마-효능제(예: GI 262570) 및 길항제, PPAR-감마/알파 조절제(예: KRP 297), 알파-글루코시다제 억제제(예: 아카보스, 보글리보스), DPPIV 억제제(예: LAF237, MK-431), 알파2-길항제, 인슐린 및 인슐린 동족체, GLP-1 및 GLP-1 동족체(예: 엑센딘-4) 또는 아밀린과 같은 당뇨병 치료제가 포함된다. 리스트는 또한 단백질 티로신포스파타제 1의 억제제, 간에서 조절되지 않은 글루코즈 생성에 영향에 주는 물질(예: 글루코즈-6-포스파타제의 억제제) 또는 프럭토즈-1,6-비스포스파타제, 글리코겐 포스포릴라제, 글루카곤 수용체 길항제 및 포스포엔올 피루베이트 카복시키나제, 글리코겐 신타제 키나제 또는 피루베이 데하이드로키나제의 억제제, 지질 저하제[예: HMG-CoA-환원효소 억제제(예: 심바스타틴, 아토르바스타틴), 피브레이트(예: 벤자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 이의 유도체, PPAR-알파 효능제, PPAR-델타 효능제, ACAT 억제제(예: 아바시미베) 또는 콜레스테롤 흡수 억제제(예: 에제티미베), 담즙산-결합 물질(예: 콜레스티라민), 회장 담즙산 운반 억제제, HDL-상승 화합물(예: CETP 억제제 또는 ABC1 조절제) 또는 비만 치료용 활성 물질(예: 시부트라민 또는 테트라하이드로리포스타틴), 덱스펜플루라민, 악소킨, 칸나비노이드1 수용체의 길항제, MCH-1 수용체 길항제, MC4 수용체 효능제, NPY5 또는 NPY2 길항제나 β3-효능제(예: SB-418790 또는 AD-9677) 및 5HT2c 수용체의 효능제를 포함한다.
더욱이, 고혈압, 만성 심부전 또는 아테롬성경화증에 영향을 주기 위한 약제(예: A-II 길항제 또는 ACE 억제제, ECE 억제제, 이뇨제, β-차단제, Ca-길항제, 중심으로 작용하는 고혈압 치료제, 알파-2-아드레날린 효능성 수용체의 길항제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 트롬보사이트 응집 억제제 및 기타나, 이들의 혼합물)와의 혼합물이 적합하다. 안지오텐신 II 수용체 길항제의 예로는 칸데사르탄 실렉세틸, 칼륨 로사르탄, 에프로사르탄 메실레이트, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, 올메사르탄, 메독소밀, 타소사르탄, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 등이 있다. 안지오텐신 II 수용체 길항제는 바람직하게는 종종 이뇨제(예: 하이드로클로로티아지드)와 혼합되어, 고혈압 및 당뇨 합병증의 치료 또는 예방에 사용된다.
요산 합성 억제제 또는 요산 배설제와의 혼합물이 통풍의 치료 또는 예방에 적합하다.
GABA-수용체 길항제, Na-채널 차단제, 토피라마트, 단백질-키나제 C 억제제, 조기 글리케이션 말단 생성물 억제제 또는 알도즈 리덕타제 억제제와의 혼합물이 당뇨 합병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
상기 언급한 혼합물 파트너의 용량은 유용하게는 통상 제시되는 최저 용량의 1/5 내지 통상 제시되는 용량의 1/1이다.
따라서, 다른 측면에 있어서, 본 발명은 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT를 억제함으로써 영향을 줄 수 있는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 적합 한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 혼합물 파트너로서 상기 기술한 하나 이상의 활성 물질과 혼합된 본 발명에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 바람직하게는 대사성 질환, 특히 상기 제시된 질환이나 상태중 하나, 가장 특히는 당뇨병 또는 당뇨 합병증이다.
다른 활성 물질과 혼합된, 본 발명에 따르는 화합물 또느 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도는 동시에 또는 시차적으로 발생될 수 있지만, 특히는 단시간의 간격 이내에 발생될 수 있다. 이들이 동시에 투여되는 경우에, 두 개의 활성 물질은 함께 환자에 투여되는 반면에, 이들이 시차적으로 사용되는 경우에는, 두 활성 물질은 12시간 이하의 기간 내에, 하지만 특히 6시간 이하의 기간 내에 환자에 투여된다.
결과적으로, 다른 측면에 있어서, 본 발명은 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 본 발명에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과, 혼합물 파트너로서 상기 기술한 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
따라서, 예를 들면, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과, 하나 이상의 안지오텐신 II 수용체 길항제의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과, 이들과 혼합되는 부가의 활성 물질이 모두 한 제형에, 예를 들면, 정제 또는 캅셀제에 함께 존재하거나, 별도로 두 개의 동일하거나 상이한 제형에, 예를 들면, 소위 키트-오브-파트로서 존재할 수 있다.
전술하고 이어지는 내용에서, 하이드록실 그룹의 H 원자는 구조식에서 매 경우에 뚜렷이 도시되지 않는다. 이어지는 실시예는 이를 제한함이 없이 본 발명을 설명하고자 한다.
출발 화합물의 제조:
실시예 I
Figure 112006074522257-PCT00023
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-메톡시-페닐)-메타논
옥살릴 클로라이드 38.3 ㎖ 및 디메틸포름아미드 0.8 ㎖를 디클로로메탄 500 ㎖중 5-브로모-2-클로로-벤조산 100 g의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 회전식 증발기에서 모든 휘발성 성분으로부터 분리한다. 잔사를 디클로로메탄 150 ㎖에 용해시키고, 용액은 -5 ℃로 냉각시킨 다음, 아니솔 46.5 g을 가한다. 그 다음에, 삼염화알루미늄 51.5 g을 배치식으로 가함으로써, 온도가 5 ℃를 초과하지 않도록 한다. 용액을 1 내지 5 ℃에서 다시 1시간 동안 교반한 다음, 얼음으로 붓는다. 유기상을 분리하고, 수성상은 디클로로메탄으로 다시 3회 추출한다. 합한 유기상을 수성 1M 염산으로, 1M 수산화나트륨 용액 으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 이어서, 유기상을 건조시키고, 용매를 제거한 다음, 잔사는 에탄올에서 재결정화한다.
수율: 86.3 g(이론치의 64%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 325/327/329(Br + Cl)[M+H]+
하기의 화합물은 실시예 I과 유사하게 수득된다:
(1) (5-브로모-2-요오도-페닐)-(4-에톡시-페닐)-메타논
Figure 112006074522257-PCT00024
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 431/433(Br)[M+H]+
(2) (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-요오도-페닐)-메타논
Figure 112006074522257-PCT00025
실시예 II
Figure 112006074522257-PCT00026
4-브로모-1-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-벤젠
디클로로메탄 75 ㎖ 및 아세토니트릴 150 ㎖중 (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-메톡시-페닐)-메타논 86.2 g의 용액을 10 ℃로 냉각시킨다. 그 다음에, 교반하에, 삼플루오르화붕소 에테레이트 50.8 ㎖를 가함으로써 온도가 20 ℃를 초과하지 않도록 한다. 용액을 14시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 트리에틸실란 9 ㎖ 및 삼플루오르화붕소 에테레이트 4.4 ㎖를 가한다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 다시 3시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시킨다. 물 70 ㎖중 수산화칼륨 28 g의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 그 다음에, 유기상을 분리하고, 수성상은 디이소프로필에테르로 다시 3회 추출한다. 합한 유기상을 2M 수산화칼륨 용액으로 2회 및 염화나트륨 수용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 에탄올에서 교반하고, 다시 분리하여, 60 ℃에서 건조시킨다.
수율: 50.0 g(이론치의 61%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 310/312/314(Br + Cl)[M+H]+
하기의 화합물은 실시예 II와 유사하게 수득된다:
(1) 4-브로모-1-요오도-2-(4-에톡시-벤질)-벤젠
Figure 112006074522257-PCT00027
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 434/436[M+NH4]+
(2) 4-브로모-1-클로로-2-(4-요오도-벤질)-벤젠
Figure 112006074522257-PCT00028
실시예 III
Figure 112006074522257-PCT00029
4-(5-브로모-2-클로로-벤질)-페놀
디클로로메탄 150 ㎖중 4-브로모-1-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-벤젠 14.8 g의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 그 다음에, 디클로로메탄중 삼브롬화붕소의 1M 용액 50 ㎖를 가하고, 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 빙욕에서 다시 냉각시키고, 포화 탄산칼륨을 적가한다. 주위 온도에서, 혼합물은 수성 1M 염산을 사용하여 pH 1로 조절하고, 유기상은 분리하며, 수성상은 에틸 아세테이트로 다시 3회 추출한다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 완전히 제거한다.
수율: 13.9 g(이론치의 98%)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 295/297/299(Br + Cl)[M-H]+
실시예 IV
Figure 112006074522257-PCT00030
[4-(5-브로모-2-클로로-벤질)-펜옥시]-3급 부틸-디메틸-실란
디클로로메탄 140 ㎖중 4-(5-브로모-2-클로로-벤질)-페놀 13.9 g의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 그 다음에, 디클로로메탄 20 ㎖중 3급 부틸디메틸실릴클로라이드 7.54 g에 이어서, 트리에틸아민 9.8 ㎖ 및 디메틸아미노피리딘 0.5 g을 가한다. 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 100 ㎖로 희석한다. 유기상은 수성 1M 염산으로 2회 및 탄산수소나트륨 수용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔사는 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:1)을 통해 여과한다.
수율: 16.8 g(이론치의 87%)
질량 스펙트럼(EI): m/z = 410/412/414(Br + Cl)[M]+
실시예 V
Figure 112006074522257-PCT00031
1- 브로모 -4- 트리이소프로필실릴에티닐 -벤젠
아르곤하에, 트리이소프로필아세틸렌 11.6 ㎖ 및 트리에틸아민 14.4 ㎖에 이어서, 요오드화구리 0.2 g 및 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드 0.73 g을 무수 테트라하이드로푸란 150 ㎖중 1-브로모-4-요오도-벤젠 15.0 g의 산소-부재 용액에 가한다. 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시킨다. 잔사는 실리카 겔(사이클로헥산)을 통해 크로마토그래피한다.
수율: 17.4 g(이론치의 100%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 336/338(Br)[M]+
하기의 화합물은 실시예 V와 유사하게 수득된다:
(1) 4-브로모-1-(트리이소프로필실릴에티닐)-2-(4-에톡시-벤질)-벤젠
4-브로모-1-요오도-2-(4-에톡시-벤질)-벤젠이 상기 기술한 커플링 반응에 대한 출발 물질로서 사용된다.
Figure 112006074522257-PCT00032
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 471/473[M+H]+
(2) [4-(5-브로모-2-클로로-벤질)-페닐에티닐]-트리이소프로필-실란
4-브로모-1-클로로-2-(4-요오도-벤질)-벤젠이 출발 물질로서 사용된다.
Figure 112006074522257-PCT00033
이 화합물은 또한 실시예 X에 따라 수득할 수 있다.
실시예 VI
Figure 112006074522257-PCT00034
(5-브로모-2-플루오로-페닐)-{4-[(트리이소프로필실릴)-에티닐]-페닐}-메탄올
헥산중 n-부틸리튬의 1.6M 용액 33.8 ㎖를 아르곤하에 -78 ℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란 120 ㎖중 1-브로모-4-트리이소프로필실릴에티닐-벤젠 17.4 g의 용액에 적가한다. 용액을 -70 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 테트라하이드로푸란 30 ㎖에 용해시킨 5-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 10.8 g을 15분 동안 적가한다. 생성된 용액은 냉각조에 방치시켜 주위 온도로 밤새 가온한다. 그 다음에, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔사는 실리카 겔(사이클로헥산/에 틸 아세테이트 4:1)을 통해 정제한다.
수율: 14.3 g(이론치의 60%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 461/463(Br)[M+H]+
하기의 화합물은 실시예 VI과 유사하게 수득된다:
(1) (3-브로모-페닐)-{4-[(트리이소프로필실릴)-에티닐]-페닐}-메탄올
Figure 112006074522257-PCT00035
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 487/489[M+HCOO]-
(2) (5-브로모-2-메톡시-페닐)-{4-[(트리이소프로필실릴)-에티닐]-페닐}-메탄올
Figure 112006074522257-PCT00036
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 473/475(Br)[M+H]+
실시예 VII
Figure 112006074522257-PCT00037
[4-(5-브로모-2-플루오로-벤질)-페닐에티닐]-트리이소프로필-실란
디클로로메탄 50 ㎖중 (5-브로모-2-플루오로-페닐)-{4-[(트리이소프로필실릴)에티닐]-페닐}-메탄올 5.6 g 및 트리에틸실란 4.1 ㎖의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 그 다음에, 트리플루오로아세트산 4.1 ㎖를 서서히 적가하고, 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 제거하고, 잔사는 실리카 겔(사이클로헥산)을 사용하여 정제한다.
수율: 2.6 g(이론치의 48%)
질량 스펙트럼(EI): m/z = 445/447(Br)[M]+
하기의 화합물은 실시예 VII과 유사하게 수득된다:
(1) [4-(3-브로모-벤질)-페닐에티닐]-트리이소프로필-실란
Figure 112006074522257-PCT00038
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 427/429[M+H]+
(2) [4-(5-브로모-2-메톡시-벤질)-페닐에티닐]-트리이소프로필-실란
상기 기술한 공정으로부터 출발하여, 반응 용액은 반응이 완결될 때 까지 주위 온도에서 대신에, 빙욕에서 교반한다.
Figure 112006074522257-PCT00039
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 457/459[M+H]+
실시예 VIII
Figure 112006074522257-PCT00040
4-브로모-2-브롬메틸-1-클로로-벤젠
N-브로모석신이미드 4.0 g을 5 ℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란 50 ㎖중 4-브로모-1-클로로-2-하이드록시메틸-벤젠 5.0 g 및 트리페닐포스핀 5.9 g의 용액에 서서히 가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 침전을 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사는 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1)을 통해 정제한다.
수율: 4.9 g(이론치의 76%)
질량 스펙트럼(EI): m/z = 282/284/286(Br+Cl)[M]+
실시예 IX
Figure 112006074522257-PCT00041
(4-요오도-페닐에티닐)-트리이소프로필-실란
아르곤하에, 요오드화나트륨(무수) 18.0 g, 요오드화구리 0.6 g 및 N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 0.8 g을 (4-브로모-페닐에티닐)-트리이소프로필-실란 20.0 g의 용액에 가한다. 용액을 24시간 동안 교반하에 환류시킨 다음, 주위 온도로 냉각시킨다. 1% 암모니아 용액(100 ㎖)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 제거하고, 잔사는 실리카 겔(사이클로헥산)을 사용하여 정제한다.
수율: 21.0 g(이론치의 92%)
질량 스펙트럼(EI): m/z = 384[M]+
실시예 X
Figure 112006074522257-PCT00042
[4-(5-브로모-2-클로로-벤질)-페닐에티닐]-트리이소프로필-실란
아르곤하에, 테트라하이드로푸란중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2M 용액 0.66 ㎖를 -25 ℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란 2.2 ㎖중 (4-요오도-페닐에티닐)-트리이소프로필-실란 0.50 g의 용액에 적가한다. 용액을 -25 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란중 CuCN*2LiCl의 1M 용액(1:2의 비로 CuCN 및 LiCl을 용해시켜 제조함) 0.26 ㎖와 합한다. 잠시후, 4-브로모-2-브로모메틸-1-클로로벤젠 0.35 g을 가하고, 반응 혼합물을 빙욕에서 -5 ℃로 만든다. -5 ℃에서 6시간 동안 교반한 후에, 용액을 주위 온도로 가열하고, 밤새 교반한다. 그 다음에, 포화 염화암모늄 용액 및 25% 암모니아 용액의 혼합물(9:1)을 가하고, 생성된 혼합물을 물에 가한다. 유기상을 분리하고, 수성상은 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔사는 실리카 겔(사이클로헥산)을 통해 정제한다.
수율: 0.28 g(이론치의 50%)
질량 스펙트럼(EI): m/z = 461/463/465(Br+Cl)[M+H]+
실시예 XI
Figure 112006074522257-PCT00043
2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논
테트라하이드로푸란 200 ㎖중 D-글루코노-1,5-락톤 20 g 및 N-메틸모르폴린 98.5 ㎖의 용액을 -5 ℃로 냉각시킨다. 그 다음에, 트리메틸실릴클로라이드 85 ㎖를 적가하여, 온도가 5 ℃를 초과하지 않도록 한다. 이어서, 용액을 주위 온도에서 1시간, 35 ℃에서 5시간 및 다시 주위 온도에서 14시간 동안 교반한다. 톨루엔 300 ㎖를 가한 후에, 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 물 500 ㎖를 가하여, 온도가 10 ℃를 초과하지 않도록 한다. 그 다음에, 유기상을 분리하고, 각 경우에 인산이수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척한다. 용매를 제거하고, 잔사는 톨루엔 250 ㎖에 용해시켜, 용매를 다시 완전히 제거한다.
수율: 52.5 g(대략 90% 순도)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 467[M+H]+
실시예 XII
Figure 112006074522257-PCT00044
1-플루오로-4-(1-메톡시-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-트리이소프로필실릴에티닐-벤질)-벤젠
무수 디에틸 에테르 30 ㎖중 [4-(5-브로모-2-플루오로-벤질)-페닐에티닐]-트리이소프로필-실란 4.46 g의 용액을 아르곤하에 -80 ℃로 냉각시킨다. 그 다음에, 펜탄중 3급 부틸리튬의 1.7M 용액 11.8 ㎖를 냉각된 용액에 서서히 적가하고, 용액을 -80 ℃에서 45분 동안 교반한다. 이어서, -80 ℃로 냉각시킨, 디에틸 에테르 50 ㎖중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 5.19 g의 용액을 전달 니들을 통해 용액으로 적가한다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 그 다음에, 메탄올 50 ㎖중 메탄설폰산 1.7 ㎖의 용액을 가하고, 냉각조를 제거한 다음, 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 용액을 에틸디이소프로필아민으로 중화시키고, 증발 건고시킨다. 잔사는 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 50:1-> 4:1)을 통해 정제한다.
수율: 2.8 g(이론치의 50%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 576[M+NH4]+
하기의 화합물은 실시예 XII와 유사하게 수득된다:
(1) 1-메톡시-4-(1-메톡시-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-트리이소프로필실릴에티닐-벤질)-벤젠
유용하게, 반응 혼합물을 단지 적은 과량의 메탄설폰산과 혼합한다.
Figure 112006074522257-PCT00045
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 588[M+NH4]+
(2) 1-클로로-4-(1-메톡시-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-트리이소프로필실릴에티닐-벤질)-벤젠
Figure 112006074522257-PCT00046
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 592/594(Cl)[M+NH4]+
실시예 XIII
Figure 112006074522257-PCT00047
1-플루오로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-트리이소프로필실릴에티닐-벤질)-벤젠
디클로로메탄 6 ㎖ 및 아세토니트릴 10 ㎖중 1-플루오로-4-(1-메톡시-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-트리이소프로필실릴에티닐-벤질)-벤젠 0.8 g 및 트리에틸실란 0.5 ㎖의 용액을 -10 ℃로 냉각시킨다. 삼플루오르화붕소 에테레이트 0.27 ㎖를 냉각된 용액을 적가한다. 그 다음에, 용액을 빙욕에서 3시간 동안 교반한다. 탄산수소나트륨 수용액을 용액으로 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한 다음, 잔사를 디클로로메탄 6 ㎖에 용해시킨다. 그 다음에, 피리딘 1.2 ㎖, 아세트산 무수물 1.3 ㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘 8 ㎎을 가한다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 물과 합한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상은 1M 염산으로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔사는 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1-> 1:1)을 통해 크로마토그래피한다.
수율: 0.23 g(이론치의 23%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 714[M+NH4]+
하기의 화합물은 실시예 XIII과 유사하게 수득된다:
(1) 1-메톡시-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-트리이소프로필실릴에티닐-벤질)-벤젠
Figure 112006074522257-PCT00048
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 726[M+NH4]+
(2) 1-클로로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-트리이소프로필실릴에티닐-벤질)-벤젠
Figure 112006074522257-PCT00049
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 730/732(Cl)[M+NH4]+
실시예 XIV
Figure 112006074522257-PCT00050
1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-메톡시-D-글루코피라노즈-1-일)-3-(4-트리이소프로필실릴에티닐-벤질)-벤젠
무수 디에틸 에테르 20 ㎖중 [4-(3-브로모-벤질)-페닐에티닐]-트리이소프로필-실란 2.6 g의 용액을 아르곤하에 -80 ℃로 냉각시킨다. 그 다음에, 펜탄중 3급 부틸리튬의 1.7M 용액 7.9 ㎖를 냉각된 용액에 서서히 적가하고, 용액을 -80 ℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, -80 ℃로 냉각시킨, 디에틸 에테르 30 ㎖중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 3.2 g의 용액을 전달 니들을 통해 용액으로 적가한다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, -80 ℃로 냉각시킨, 디에틸 에테르 10 ㎖중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 1.0 g의 다른 용액을 적가한다. -78 ℃에서 다시 수 시간 교반한 후에, 메탄올 20 ㎖중 메탄설폰산 2 ㎖의 용액을 가하고, 냉각조를 제거한 다음, 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 용액을 에틸디이소프로필아민으로 중화시키고, 용매를 완전히 제거한 다음, 잔사를 톨루엔 50 ㎖에 용해시킨다. 에틸 디이소프로필아민 8.5 ㎖를 가하고, 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 그 다음에, 아세트산 무수물 4.3 ㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.15 g을 가한다. 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 탄산수소나트륨 수용액과 합한다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 제거한다. 잔사는 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1-> 3:1)을 통해 크로마토그래피한다.
수율: 2.0 g(이론치의 46%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 726[M+NH4]+
하기의 화합물은 실시예 XIV와 유사하게 수득된다:
(1) 1-(트리이소프로필실릴에티닐)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-메톡시-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-에톡시-벤질)-벤젠
Figure 112006074522257-PCT00051
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 770[M+NH4]+
실시예 XV
Figure 112006074522257-PCT00052
1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노즈-1-일)-3-(4-트리이소프로필실릴에티닐-벤질)-벤젠
트리에틸아민 1.2 ㎖ 및 삼플루오르화붕소 에테레이트 0.36 ㎖를 아세토니트릴 10 ㎖중 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-메톡시-D-글루코피라노즈-1-일)-3-(4-트리이소프로필실릴에티닐-벤질)-벤젠 1.0 g 및 물 25 ㎕의 빙냉각된 용액에 적가한다. 그 다음에, 용액을 빙욕에서 3시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 다시 빙욕에서 냉각시키고, 추가로 트리에틸아민 1.2 ㎖ 및 삼플루오르화붕소 에테레이트 0.36 ㎖를 가한다. 용액을 빙욕에서 다시 0.5시간 동안, 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 탄산수소나트륨 수용액을 용액에 가하고, 생성된 용액은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다.
수율: 0.78 g(이론치의 81%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 696[M+NH4]+
하기의 화합물은 실시예 XV와 유사하게 수득된다:
(1) 1-(트리이소프로필실릴에티닐)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-에톡시-벤질)-벤젠
Figure 112006074522257-PCT00053
실시예 XVI
Figure 112006074522257-PCT00054
1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-하이드록시벤질)-벤젠
무수 디에틸 에테르 42 ㎖중 [4-(5-브로모-2-클로로-벤질)-펜옥시]-3급 부틸-디메틸-실란 4.0 g의 용액을 아르곤하에 -80 ℃로 냉각시킨다. 그 다음에, 펜탄중 3급 부틸리튬의 1.7M 용액 11.6 ㎖를 냉각된 용액에 서서히 적가하고, 용액을 -80 ℃에서 30분 동안 교반한다. 이 용액을 드라이아이스로 냉각시킨 전달 니들을 통해 -80 ℃로 냉각시킨, 디에틸 에테르 38 ㎖중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 4.78 g의 용액에 적가한다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 3시 간 동안 교반한다. 그 다음에, 메탄올 35 ㎖중 메탄설폰산 1.1 ㎖의 용액을 가하고, 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 용액을 고체 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트를 가한 다음, 메탄올을 에테르와 함께 제거한다. 탄산수소나트륨 수용액을 나머지 용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사는 아세토니트릴 30 ㎖ 및 디클로로메탄 30 ㎖에 용해시키고, 용액을 -10 ℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 4.4 ㎖를 가한 후에, 삼플루오르화붕소 에테레이트 2.6 ㎖를 적가하여, 온도가 -5 ℃를 초과하지 않도록 한다. 부가를 마친 후에, 용액을 -5 내지 -10 ℃에서 다시 5시간 동안 교반한 다음, 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 급냉시킨다. 유기상을 분리하고, 수성상은 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 제거하고, 잔사는 실리카 겔을 사용하여 정제한다. 이렇게 수득된 생성물은 β/α의 대략 6:1 혼합물로, 이는 디클로로메탄중 아세트산 무수물 및 피리딘에 의한 하이드록시 그룹의 전체 아세틸화 및 에탄올중 생성물의 재결정화에 의해 순수한 β-아노머로 전환될 수 있다. 이렇게 수득된 생성물은 4M 수산화칼륨 용액과 메탄올에서 반응시켜 표제 화합물로 전환시킨다.
수율: 1.6 g(이론치의 46%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 398/400[M+H]+
실시예 XVII
Figure 112006074522257-PCT00055
1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-벤질)-벤젠
4-디메틸아미노피리딘 10 ㎎을 무수 디클로로메탄 10 ㎖중 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-하이드록시벤질)-벤젠 0.38 g, 트리에틸아민 0.21 ㎖ 및 N,N-비스-(트리플루오로메탄설포닐)-아닐린 0.39 g의 용액에 가한다. 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 염화나트륨 수용액과 합한다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물은 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 제거한다. 잔사는 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0-> 4:1)을 통해 크로마토그래피한다.
수율: 0.33 g(이론치의 64%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 530/532(Cl)[M+NH4]+
실시예 XVIII
Figure 112006074522257-PCT00056
2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코피라논
새로이 활성화된 분자체 4Å 4 g 및 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 3.3 g을 디클로로메탄 140 ㎖중 2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-글루코피라노즈 10.0 g의 용액에 가한다. 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후에, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 0.3 g을 가한다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 티오황산나트륨 수용액 및 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔사는 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)을 통해 크로마토그래피한다.
수율: 8.2 g(이론치의 82%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 539[M+H]+
실시예 XIX
Figure 112006074522257-PCT00057
1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-하이드록시-D-글루코피라노즈-1-일)-3-[4-(3급 부틸-디메틸실릴옥시)-벤질]-4-메틸-벤젠
테트라하이드로푸란 3 ㎖중 [4-(5-브로모-2-메틸-벤질)-펜옥시]-3급 부틸-디메틸-실란 0.34 g의 용액을 아르곤하에 -80 ℃로 냉각시킨다. 헥산중 n-부틸리튬의 1.6M 용액 0.54 ㎖를 냉각된 용액에 서서히 적가하고, 용액을 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, -80 ℃로 냉각시킨, 테트라하이드로푸란 2.5 ㎖중 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코피라논 0.43 g의 용액을 전달 니들을 통해 이 용액으로 적가한다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응물은 테트라하이드로푸란 1 ㎖중 아세트산 0.1 ㎖의 용액으로 급냉시키고, 주위 온도로 가열한다. 그 다음에, 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사는 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 15:1-> 4:1)을 통해 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 0.48 g(대략 88% 순도)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 868[M+H]+
실시예 XX
Figure 112006074522257-PCT00058
1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노즈-1-일)-3-(4-하이드록시-벤질)-4-메틸-벤젠
무수 아세토니트릴 3.5 ㎖중 1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-하이드록시-D-글루코피라노실)-3-[4-(3급 부틸-디메틸-실릴옥시)-벤질]-4-메틸-벤젠 0.48 g(대략 88% 순도)의 용액을 아르곤하에 -40 ℃로 냉각시킨다. 트리이소프로필실란 0.13 ㎖ 및 삼플루오르화붕소 에테레이트 0.08 ㎖를 냉각된 용액에 적가한다. 용액을 -35 ℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 추가로 트리이소프로필실란 0.02 ㎖ 및 삼플루오르화붕소 에테레이트 0.01 ㎖를 가한다. -40 ℃에서 다시 2시간 후에, 수성 탄산칼륨을 가하고, 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음에, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시키고, 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1-> 4:1)을 통해 크로마토그래피로한다.
수율: 0.24 g(이론치의 68%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 738[M+NH4]+
실시예 XXI
Figure 112006074522257-PCT00059
1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노즈-1-일)-3-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-4-메틸-벤젠
테트라하이드로푸란-3-일 톨루엔-4-설포네이트 0.10 g을 디메틸포름아미드 2.5 ㎖중 1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노즈-1-일)-3-(4-하이드록시-벤질)-4-메틸-벤젠 0.24 g 및 탄산세슘 0.13 g의 혼합물에 가한다. 혼합물을 65 ℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 물을 가한다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 제거한다. 잔사는 정제된 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1-> 4:1)을 통해 정제한다.
수율: 0.23 g(이론치의 78%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 808[M+H]+
실시예 XXII
Figure 112006074522257-PCT00060
1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노즈-1-일)-3-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-벤질]-4-메틸-벤젠
무수 디클로로메탄 4.5 ㎖중 1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노즈-1-일)-3-(4-하이드록시벤질)-4-메틸-벤젠 0.62 g의 용액을 아르곤하에 -10 ℃로 냉각시킨다. 그 다음에, 피리딘 0.14 ㎖ 및 디클로로메탄 0.5 ㎖중 트리플루오로메탄설폰산 무수물 0.3 g의 용액을 냉각된 용액에 가한다. 용액을 -5 내지 -10 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 탄산수소나트륨 수용액을 가한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상은 수성 1M 염산으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔사는 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 15:1-> 7:1)을 통해 크로마토그래피한다.
수율: 0.62 g(이론치의 84%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 853[M+H]+
실시예 XXIII
Figure 112006074522257-PCT00061
1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노즈-1-일)-3-[4-(트리메틸실릴에티닐)-벤질]-4-메틸-벤젠
아르곤하에, 요오드화구리 27 ㎎, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드 49 ㎎, 트리에틸아민 0.30 ㎖ 및 마지막으로, 트리메틸실릴아세틸렌 0.14 ㎖를 디메틸포름아미드 3 ㎖중 1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노즈-1-일)-3-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-벤질]-4-메틸-벤젠 0.60 g의 용액에 가한다. 플라스크를 단단히 밀봉하고, 90 ℃에서 4시간 동안 교반한다. 그 다음에, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드 20 ㎎ 및 트리메틸실릴아세틸렌 0.6 ㎖를 추가로 가하고, 용액을 90 ℃에서 다시 4시간 동안 교반한다. 그 다음에, 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔사는 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 40:1-> 10:1)을 통해 크로마토그래피한다.
수율: 0.45 g(이론치의 80%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 818[M+NH4]+
최종 화합물의 제조:
실시예 1
Figure 112006074522257-PCT00062
1-클로로-2-(4-사이클로펜틸옥시벤질)-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-벤젠
요오도사이클로펜탄 0.16 ㎖를 디메틸포름아미드 2.5 ㎖중 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-하이드록시벤질)-벤젠 0.25 g 및 탄산세슘 0.4 g의 혼합물에 가한다. 혼합물을 45 ℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 추가로 탄산세슘 0.1 g 및 요오도사이클로펜탄 0.05 ㎖를 가한다. 45 ℃에서 다시 14시간 동안 교반한 후에, 염화나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한 다음, 잔사는 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0-> 5:1)을 사용하여 정제한다.
수율: 0.23 g(이론치의 78%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 466/468[M+NH4]+
하기의 화합물은 실시예 1과 유사하게 수득된다:
(2) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠
반응은 커플링 파트너로서 테트라하이드로푸란-3-일(S)-톨루엔-4-설포네이트를 사용하여 수행한다.
Figure 112006074522257-PCT00063
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 451/453(Cl)[M+H]+
(3) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠
반응은 커플링 파트너로서 테트라하이드로푸란-3-일(R)-톨루엔-4-설포네이트를 사용하여 수행한다.
Figure 112006074522257-PCT00064
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 451/453(Cl)[M+H]+
(4) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-(테트라하이드로푸란-2-온-3-일옥시)-벤질]-벤젠
반응은 커플링 파트너로서 3-브로모부티로락톤을 사용하여 수행한다.
Figure 112006074522257-PCT00065
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 465/467(Cl)[M+H]+
(5) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-사이클로부틸옥시-벤질)-벤젠
Figure 112006074522257-PCT00066
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 452/454(Cl)[M+NH4]+
(6) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-사이클로헥실옥시-벤질)-벤젠
Figure 112006074522257-PCT00067
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 480/482(Cl)[M+NH4]+
(7) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-벤질]-벤젠
Figure 112006074522257-PCT00068
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 487/489(Cl)[M+Na]+
(8) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤젠
반응은 친핵체로서 1-아세틸-4-메틸설포닐옥시-피페리딘을 사용하여 수행한다.
Figure 112006074522257-PCT00069
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 506/508(Cl)[M+H]+
(9) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-(1-3급 부틸옥시카보닐피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤젠
반응은 친핵체로서 1-3급 부틸옥시카보닐-4-메틸설포닐옥시-피페리딘을 사용하여 수행한다.
Figure 112006074522257-PCT00070
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 586/58(Cl)[M+Na]+
실시예 10
Figure 112006074522257-PCT00071
1-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-4-메틸-3-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠
에틸 아세테이트 3 ㎖중 1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노즈-1-일)-3-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-4-메틸-벤젠 0.21 g 및 목탄상 10% 수산화팔라듐 0.1 g의 혼합물을 1 atm의 수소 압력하에 주위 온도에서 24시간 동안 진탕시킨다. 그 다음에, 동일한 양의 촉매를 다시 가하고, 혼합물을 수소 대기하에 다시 24시간 동안 진탕시킨다. 이어서, 촉매를 여과하고, 여액은 증발시킨 다음, 잔사는 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0-> 5:1)을 통해 크로마토그래피한다.
수율:0.06 g(이론치의 49%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 448[M+NH4]+
실시예 11
Figure 112006074522257-PCT00072
1-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-4-메틸-3-[4-(2-트리메틸실릴-에틸)-벤질]-벤젠
에틸 아세테이트 3 ㎖중 1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노즈-1-일)-4-메틸-3-[4-(트리메틸실릴에티닐)-벤질]-벤젠 0.29 g 및 목탄상 10% 수산화팔라듐 0.25 g의 혼합물을 1 atm의 수소 압력하에 주위 온도에서 24시간 동안 진탕시킨다. 그 다음에, 추가로 촉매 0.2 g을 가하고, 용액을 수소 대기하에 다시 20시간 동안 진탕시킨다. 이어서, 촉매를 여과하고, 여액은 증발시킨 다음, 잔사는 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0-> 5:1)을 통해 크로마토그래피한다.
수율:0.08 g(이론치의 51%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 462[M+NH4]+
실시예 12
Figure 112006074522257-PCT00073
1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠
아르곤하에, 요오드화구리 25 ㎎, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드 44 ㎎, 트리에틸아민 0.30 ㎖ 및 마지막으로, 트리메틸실릴아세틸렌 0.14 ㎖를 디메틸포름아미드 3 ㎖중 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-벤질]-벤젠 0.32 g의 용액에 가한다. 플라스크를 단단히 밀봉하고, 90 ℃에서 8시간 동안 교반한다. 그 다음에, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드 25 ㎎ 및 트리메틸실릴아세틸렌 0.1 ㎖를 추가로 가하고, 용액을 90 ℃에서 다시 10시간 동안 교반한다. 그 다음에, 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 메탄올 5 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 0.12 g과 합한다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 1M 염산으로 중화시킨다. 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔사는 염화나트륨 수용액과 합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수거된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔사는 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0-> 5:1)을 통해 크로마토그래피한다.
수율: 0.095 g(이론치의 40%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 406/408(Cl)[M+NH4]+
이 화합물은 또한 실시예 14에 따라 수득할 수 있다.
실시예 13
Figure 112006074522257-PCT00074
1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-(피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤젠
트리플루오로아세트산 2 ㎖를 디클로로메탄 4 ㎖중 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-[4-(1-3급 부틸옥시카보닐피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤젠 0.19 g의 용액에 가한다. 용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산칼륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만든다. 유기상을 분리하고, 수성상은 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 완전히 제거한다.
수율: 0.060 g(이론치의 38%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 464/466(Cl)[M+H]+
실시예 14
Figure 112006074522257-PCT00075
1-플루오로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠
테트라하이드로푸란중 테트라부틸암모늄플루오라이드의 1M 용액 0.33 ㎖를 테트라하이드로푸란 1.5 ㎖중 1-플루오로-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(트리이소프로필실릴에티닐-벤질)-벤젠 0.23 g의 용액에 가한다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음에, 메탄올 1 ㎖ 및 4M 수산화칼륨 용액 1.5 ㎖를 가하고, 용액을 주위 온도에서 다시 1시간 동안 교반한다. 용액을 1M 염산으로 중화시킨 다음, 메탄올을 증발시킨다. 잔사를 염화나트륨 수용액과 합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수거된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔사는 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 19:1-> 2:1)을 통해 크로마토그래피한다.
수율: 0.060 g(이론치의 49%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 390[M+NH4]+
하기의 화합물은 실시예 14와 유사하게 수득될 수 있다:
(15) 1-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-3-(4-에티닐-벤질)-벤젠
Figure 112006074522257-PCT00076
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 372[M+NH4]+
(16) 1-에티닐-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-에톡시-벤질)-벤젠
Figure 112006074522257-PCT00077
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 416[M+NH4]+
(17) 1-메톡시-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠
Figure 112006074522257-PCT00078
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 402[M+NH4]+
실시예 (12)에 따르는 화합물(1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠)은 또한 실시예 14와 유사하게 합성할 수 있다. 임의로, 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의한 데실화 후에 수득되는, 중간체 단계, 1-클로로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠은 에탄올로부터 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
Figure 112006074522257-PCT00079
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 406/408(Cl)[M+NH4]+
하기의 화합물은 또한 상기 언급한 실시예 및 문헌에 공지된 다른 방법과 유사하게 제조된다:
Figure 112006074522257-PCT00080
Figure 112006074522257-PCT00081
Figure 112006074522257-PCT00082
Figure 112006074522257-PCT00083
Figure 112006074522257-PCT00084
Figure 112006074522257-PCT00085
이제, 제형의 일부 실시예를 기술할 것이고, 여기서, 용어 "활성 물질"은 이의 염을 포함하는, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물을 나타낸다. 앞서 기술한 바와 같은 하나 또는 부가의 활성 물질과의 혼합물중 하나인 경우에, 용어 "활성 물질"은 또한 부가의 활성 물질을 포함한다.
실시예 A
활성 물질 100 ㎎을 함유하는 정제
조성:
1개의 정제는 다음을 함유한다:
활성 물질 100.0 ㎎
락토즈 80.0 ㎎
옥수수 전분 34.0 ㎎
폴리비닐피롤리돈 4.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎
220.0 ㎎
제조 방법:
활성 물질, 락토즈 및 전분을 함께 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균일하게 습윤시킨다. 습윤된 조성물을 스크린(2.0 ㎜ 메시 사이즈)하고, 50 ℃에서 랙-형태 건조기로 건조시킨 후에, 다시 스크린(1.5 ㎜ 메시 사이즈)하고, 윤활제를 가한다. 가공된 혼합물을 압착시켜 정제를 형성한다.
정제 중량: 220 ㎎
직경: 10 ㎜, 바이플래너, 양 면에 자른 면이 있고, 한 면에 노치됨.
실시예 B
활성 물질 150 ㎎을 함유하는 정제
조성:
1개의 정제는 다음을 함유한다:
활성 물질 150.0 ㎎
분말 락토즈 89.0 ㎎
옥수수 전분 40.0 ㎎
콜로이드성 실리카 10.0 ㎎
폴리비닐피롤리돈 10.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.0 ㎎
300.0 ㎎
제조 방법:
활성 물질을 락토즈와 혼합하고, 옥수수 전분 및 실리카는 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시킨 다음, 메시 사이즈가 1.5 ㎜인 스크린을 통해 통과시킨다. 45 ℃에서 건조시킨 과립을 다시 동일한 스크린을 통해 통과시키고, 명시된 양의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 정제를 혼합물로부터 압착시킨다.
정제 중량: 300 ㎎
다이: 10 ㎜, 평면
실시예 C
활성 물질 150 ㎎을 함유하는 경질 젤라틴 캅셀제
조성:
1개의 캅셀제는 다음을 함유한다:
활성 물질 150.0 ㎎
옥수수 전분(건조) 대략 180.0 ㎎
락토즈(분말) 대략 87.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 3.0 ㎎
대략 420.0 ㎎
제조 방법:
활성 물질을 부형제와 혼합하고, 메시 사이즈가 0.75 ㎜인 스크린을 통해 통과시킨 다음, 적절한 장치를 사용하여 균질하게 혼합한다. 가공된 혼합물을 사이즈 1이 경질 젤라틴 캅셀으로 충전시킨다.
캅셀 충전: 대략 320 ㎎
캅셀 껍질: 사이즈 1의 경질 젤라틴 캅셀.
실시예 D
활성 물질 150 ㎎을 함유하는 좌제
조성:
1개의 좌제는 다음을 함유한다:
활성 물질 150.0 ㎎
폴리에틸렌글리콜 1500 550.0 ㎎
폴리에틸렌글리콜 6000 460.0 ㎎
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0 ㎎
2,000.0 ㎎
제조 방법:
좌제 매스를 용융시킨 후에, 활성 물질을 그 안에 균질하게 분포시키고, 용융물을 냉각된 금형에 붓는다.
실시예 E
활성 물질 10 ㎎을 함유하는 앰풀제
조성:
활성 물질 10.0 ㎎
0.01N 염산 충분량
이중-증류수 2.0 ㎖
제조 방법:
활성 물질을 통상의 염에 의해 등장성으로 만든, 필요한 양의 0.01N HCl에 용해시키고, 멸균 여과한 다음, 2 ㎖ 앰풀로 옮긴다.
실시예 F
활성 물질 50 ㎎을 함유하는 앰풀제
조성:
활성 물질 50.0 ㎎
0.01N 염산 충분량
이중-증류수 10.0 ㎖
제조 방법:
활성 물질을 통상의 염에 의해 등장성으로 만든, 필요한 양의 0.01N HCl에 용해시키고, 멸균 여과한 다음, 10 ㎖ 앰풀로 옮긴다.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 이의 토우토머, 이의 입체 이성체, 이의 혼합물 및 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112006074522257-PCT00086
    위의 화학식 I에서,
    R1은 그룹 A의 정의로부터 선택되고, R3이 그룹 B의 정의로부터 선택되는 경우에, R1은 또한 수소; 불소; 염소; 브롬; 요오드; C1-4 알킬; C2-4 알케닐-C1-4 알킬; C2-4 알키닐-C1-4 알킬; C2-4 알케닐-C1-4 알콕시; C2-4 알키닐-C1-4 알콕시; C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬; C5-7 사이클로알케닐-C1-4 알킬; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 그룹; 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 에틸 그룹; C1-4 알콕시; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메톡시 그룹; 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 에톡시 그룹; 하이드록시 또는 C1-3 알콕시 그룹에 의해 치환된 C1-4 알킬 그룹; 하이드록시 또는 C1-3 알콕시 그룹에 의해 치환된 C2-4 알콕시 그룹; C3-6 사이클 로알킬-C1-3 알콕시; 및 하이드록시로부터 선택될 수 있고, 여기서, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로, O 또는 CO에 의해 대체될 수 있고,
    R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노 또는 니트로이고, 여기서, 알킬 또는 알콕시 그룹은 불소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고,
    R3은 그룹 B의 정의로부터 선택되고, R1이 그룹 A의 정의로부터 선택되는 경우에, R3은 또한 수소; 불소; 염소; 브롬; 요오드; C1-6 알킬; C2-4 알케닐-C1-4 알킬; C2-4 알키닐-C1-4 알킬; C2-4 알케닐-C1-4 알콕시; C2-4 알키닐-C1-4 알콕시; C3-7 사이클로알킬; C5-7 사이클로알케닐; C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬; C5-7 사이클로알케닐-C1-4 알킬; C3-6 사이클로알킬리덴메틸; 하이드록시; C1-6 알콕시; C3-6 사이클로알킬-C1-3 알콕시; 아릴; 아릴-C1-3 알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-3 알킬; 아릴옥시; 아릴-C1-3 알킬옥시; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹; 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 C2-4 알킬 또는 C2-4 알콕시 그룹; 시아노 그룹에 의해 치환된 C1-4 알킬 그룹; 하이드록시 또는 C1-3 알킬옥시 그룹에 의해 치환된 C1-4 알킬 그룹; 시아노; 카복시; C1-3 알콕시카보닐; 아미노카보닐; (C1-3 알킬아미 노)카보닐; 디-(C1-3 알킬)아미노카보닐; 피롤리딘-1-일카보닐; 피페리딘-1-일카보닐; 모르폴린-4-일카보닐; 피페라진-1-일-카보닐; 4-(C1-3 알킬)-피페라진-1-일카보닐; (C1-4 알킬)카보닐아미노; C1-4 알킬설포닐아미노; C1-4 알킬설파닐; C1-4 알킬설피닐; C1-4 알킬설포닐; 아릴설포닐아미노; 아릴-C1-3 알킬설포닐아미노; 및 아릴설포닐로부터 선택될 수 있고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 또는 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시이고,
    A는 C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, C3-7 사이클로알킬, C5-7 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, 디-(C1-3 알킬)아미노카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 모르폴린-4-일카보닐, 피페라진-1-일-카보닐, 4-(C1-4 알킬)피페라진-1-일카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 아릴-C1-3 알콕시카보닐, 헤테로아릴-C1-3 알콕시카보닐, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-온-1-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-온-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3 알킬)피페라진- 1-일, C1-4 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, C3-7 사이클로알킬옥시, C5-7 사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C3-7 사이클로알킬설파닐, C3-7 사이클로알킬설피닐, C3-7 사이클로알킬설포닐, C5-7 사이클로알케닐설파닐, C5-7 사이클로알케닐설피닐, C5-7 사이클로알케닐설포닐, 아릴설파닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설파닐, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 시아노 또는 니트로이고, 여기서, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 불소 또는 염소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환은 서로 독립적으로, 불소 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로, O, S, CO, SO, SO2 또는 NRN에 의해 대체될 수 있고,
    B는 트리-(C1-4 알킬)실릴-C1-6 알킬, C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디-(C1-3 알킬)아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-온-1-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-온-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3 알킬)피페라진-1-일, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 니트로, C3-10 사이클로알킬옥시, C5-10 사이클로알케닐옥시, C3-10 사이클로알킬설파닐, C3- 10 사이클로알킬설피닐, C3-10 사이클로알킬설포닐, C5-10 사이클로알케닐설파닐, C5-10 사이클로알케닐설피닐, C5-10 사이클로알케닐설포닐, 아릴설파닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설파닐 또는 헤테로아릴설피닐이고, 여기서, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 불소 또는 염소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환은 서로 독립적으로, 불소 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로, O, S, CO, SO, SO2 또는 NRN에 의해 대체될 수 있고,
    RN은 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬카보닐 또는 C1-4 알킬설포닐이고,
    L1은 서로 독립적으로, 하이드록시, 시아노, 니트로, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, 디-(C1-3 알킬)아미노카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 모르폴린-4-일카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 아릴-C1-3 알콕시카보닐, 헤테로아릴-C1-3 알콕시카보닐, C1-4 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-4 알킬설파닐, 아릴설파닐, 헤테로아릴설파닐, C1-4 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, C1-4 알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로아릴설포닐로부터 선택되고,
    L2는 서로 독립적으로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-3 알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-3 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되고,
    R6, R7a, R7b 및 R7c는 서로 독립적으로, 수소, (C1-18 알킬)카보닐, (C1-18 알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 및 아릴-(C1-8 알킬)카보닐로부터 선택되는 의미를 가지며, 여기서, 상기 그룹의 정의에서 언급한 아릴 그룹은 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 그룹 L2에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고, 상기 그룹의 정의에서 언급한 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 테트라졸릴 그룹이거나, 1 또는 2개의 메틴 그룹이 질소 원자에 의해 대체되는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 또는 피리딜 그룹이거나, 1 내지 3개의 메틴 그룹이 질소 원자에 의해 대체되는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹이고, 상기 언급한 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 그룹 L2에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 달리 언급되지 않는 한, 상기 언급한 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
  2. 화학식 Ib의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체.
    화학식 Ib
    Figure 112006074522257-PCT00087
    위의 화학식 Ib에서,
    R1 내지 R6과, R7a, R7b 및 R7c는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    그룹 A가 C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, C3-7 사이클로알킬, C5-7 사이클로알케닐, C1-4 알킬카보닐, 아미노카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, 디-(C1-3 알킬)아미노카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 모르폴린-4-일카보닐, 피페라진-1-일-카보닐, 4-(C1-4 알킬)피페라진-1-일카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-온-1-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-온-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3 알킬)피페라진-1-일, C1-4 알킬카보닐아미노, C3-7 사이클로알킬옥시, C5-7 사이클로알케닐옥시, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C3-7 사이클로알킬설파닐, C3-7 사이클로알킬설피닐, C3-7 사이클로알킬설포닐, C5-7 사이클로알케닐설파닐, C5-7 사이클로알케닐설피닐, C5-7 사이클로알케닐설포닐, 시아노 또는 니트로이고, 여기서, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹이 불소 또는 염소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹이 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환이 서로 독립적으로, 불소 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹이 서로 독립적으로, O, S, CO, SO, SO2 또는 NRN에 의해 대체될 수 있고,
    L1 및 RN이 제1항에서 정의한 바와 같음을 특징으로 하는, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 B가 트리-(C1-4 알킬)실릴-C1-6 알킬, C2-6 알킨-1-일, C2-6 알켄-1-일, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디-(C1-3 알킬)아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-온-1-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-온-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3 알킬)피페라진-1-일, 니트로, C3-7 사이클로알킬옥시, C5-7 사이클로 알케닐옥시, C3-7 사이클로알킬설파닐, C3-7 사이클로알킬설피닐, C3-7 사이클로알킬설포닐, C5-7 사이클로알케닐설파닐, C5-7 사이클로알케닐설피닐 또는 C5-7 사이클로알케닐설포닐이고, 여기서, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹이 불소 또는 염소에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 언급한 알키닐 및 알케닐 그룹이 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환이 서로 독립적으로, 불소 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급한 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹이 서로 독립적으로, O, S, CO, SO, SO2 또는 NRN에 의해 대체될 수 있고,
    L1 및 RN이 제1항에서 정의한 바와 같음을 특징으로 하는, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 R3이 제1항 또는 제4항에 따르는 그룹 B의 정의로부터 선택됨을 특징으로 하는, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 R1이 수소; 불소; 염소; 브롬; 요오드; C1-4 알킬; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시; C2-4 알케닐-C1-4 알콕시; C2-4 알키닐-C1-4 알콕시; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸; 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 에틸; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메톡시; 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 에톡시; 하이드록시 또는 C1-3 알콕시 그룹에 의해 치환된 C1-4 알킬; 하이드록시 또는 C1-3 알콕시 그룹에 의해 치환된 C2-4 알콕시; C2-6 알케닐; C3-6 사이클로알킬; C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬; C3-7 사이클로알킬옥시; C3-6 사이클로알킬-C1-3 알콕시; C5-7 사이클로알케닐옥시; 하이드록시; 아미노; 니트로; 및 시아노로부터 선택되고, 여기서, C5-6 사이클로알킬 그룹에서, 메틸렌 그룹이 O에 의해 대체될 수 있음을 특징으로 하는, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 R1이 제1항 또는 제3항에 따르는 그룹 A의 정의로부터 선택됨을 특징으로 하는, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체.
  8. 제1항 내지 제4항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 R3이 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, 트리메 틸실릴에틸, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C3-7 사이클로알킬, C5-7 사이클로알케닐, C1-6 알킬옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, C3-7 사이클로알킬옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로푸라노닐옥시, C1-6 알킬설파닐, 사이클로프로필리덴메틸, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택됨을 특징으로 하는, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 R2가 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 또는 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸임을 특징으로 하는, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 R4 및/또는 R5가 서로 독립적으로, 수소 또는 불소임을 특징으로 하는, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 R6이 수소, (C1-8 알킬)옥시카보닐, C1-8 알킬카보닐 또는 벤조일, 바람 직하게는 수소임을 특징으로 하는, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 R7a, R7b 및 R7c가 수소임을 특징으로 하는, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제13항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT를 억제함으로써 영향을 줄 수 있는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제13항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  16. 대사성 질환의 치료 또는 예방에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제13항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 대사성 질환이 형태 1 및 형태 2 당뇨병, 당뇨 합병증, 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코즈 대사성 질환, 인슐린 내성, 대사성 증후군, 상이한 기원의 지혈증이상(dyslipidaemias), 아테롬성경화증 및 관련 질환, 비만, 고혈압, 만성 심부전, 부종 및 요산과다혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  18. 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT2 억제용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제13항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  19. 췌장 베타 세포의 변성을 예방하고/하거나, 췌장 베타 세포의 기능을 개선하고/하거나 회복하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제13항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  20. 이뇨제 및/또는 고혈압 치료제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제13항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  21. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제13항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 비화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제로 혼입시킴을 특징으로 하는, 제14항에 따르는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  22. 화학식 II의 화합물을 루이스 산 또는 브뢴스테드 산의 존재하에 환원제와 반응시키면서, 존재하는 보호 그룹을 동시에 또는 차례로 분해시키고,
    경우에 따라, 이렇게 수득된 R6이 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 아실화에 의해 상응하는 화학식 I의 아실 화합물로 전환시키고/시키거나,
    경우에 따라, 상기 기술한 반응에 사용된 보호 그룹을 분해시키고/시키거나,
    경우에 따라, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 입체 이성체로 분할하고/하거나,
    경우에 따라, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 II
    Figure 112006074522257-PCT00088
    위의 화학식 II에서,
    R'는 H, C1-4 알킬, (C1-18 알킬)카보닐, (C1-18 알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 및 아릴-(C1-3 알킬)카보닐이고, 여기서, 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고,
    R8a, R8b, R8c 및 R8d는 서로 독립적으로, 그룹 R6, R7a, R7b 및 R7c에 대해 제시되는 의미중 하나를 가지거나, 벤질 그룹, RaRbRcSi 그룹 또는 케탈이나 아세탈 그룹이고, 각 경우에 두 개의 인접한 그룹 R8a, R8b, R8c 및 R8d는 사이클릭 케탈 또는 아세탈 그룹을 형성하거나, 1,2-디(C1-3 알콕시)-1,2-디(C1-3 알킬)-에틸렌 브릿지를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 언급한 에틸렌 브릿지는 피라노즈 환의 두 개의 산소 원자 및 두 개의 결합된 탄소 원자와 함께, 치환된 디옥산 환을 형성하고, 알킬, 아릴 및/또는 벤질 그룹은 할로겐 또는 C1-3 알콕시에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 벤질 그룹은 또한 디-(C1-3 알킬)아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3 알킬이고, 여기서, 아릴 또는 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 여기서, 상기 그룹의 정의에서 언급한 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹이고,
    R1 내지 R5, R6, R7a, R7b 및 R7c는 제1항 내지 제12항에 제시된 의미를 갖는다.
  23. 제22항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 제24항 또는 제25항에 기술되는 방법에 의해 수득됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 화학식 IV의 할로겐-벤질벤젠 화합물의 탄소-할로겐 결합에서 할로겐-금속 교환에 의해 또는 금속을 이 결합으로 삽입시킨 다음, 임의로 금속 전달 반응에 의해 수득될 수 있는 화학식 V의 유기 금속 화합물을 화학식 VI의 글루코노락톤에 가한 다음, 수득된 부가물을 산의 존재하에 물 또는 R'가 임의로 치환된 C1-4 알킬인 알코올 R'-OH와 반응시키고, 임의로 물과의 반응으로 수득된 R'가 H인 생성물을 후속 반응에서 아실화제를 사용하여 R'가 명시된 바와 같이 치환될 수 있는 (C1-18 알킬)카보닐, (C1-18 알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴-(C1-8 알킬)카보닐인 화학식 II의 생성물로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    화학식 II
    Figure 112006074522257-PCT00089
    화학식 IV
    Figure 112006074522257-PCT00090
    화학식 VI
    Figure 112006074522257-PCT00091
    위의 화학식 II, IV 및 VI에서,
    R'는 H, C1-4 알킬, (C1-18 알킬)카보닐, (C1-18 알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 및 아릴-(C1-3 알킬)카보닐이고, 여기서, 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고,
    R8a, R8b, R8c 및 R8d는 서로 독립적으로, 그룹 R6, R7a, R7b 및 R7c에 대해 제시되는 의미중 하나를 가지거나, 벤질 그룹, RaRbRcSi 그룹 또는 케탈이나 아세탈 그 룹이고, 각 경우에 두 개의 인접한 그룹 R8a, R8b, R8c 및 R8d는 사이클릭 케탈 또는 아세탈 그룹을 형성하거나, 1,2-디(C1-3 알콕시)-1,2-디(C1-3 알킬)-에틸렌 브릿지를 형성하고, 상기 언급한 에틸렌 브릿지는 피라노즈 환의 두 개의 산소 원자 및 두 개의 결합된 탄소 원자와 함께, 치환된 디옥산 환을 형성할 수 있고, 알킬, 아릴 및/또는 벤질 그룹은 할로겐 또는 C1-3 알콕시에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 벤질 그룹은 또한 디-(C1-3 알킬)아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3 알킬이고, 여기서, 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 그룹의 정의에서 언급한 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹이고,
    R1 내지 R5, R6, R7a, R7b 및 R7c는 제1항 내지 제12항에 제시된 의미를 가지며,
    Hal은 Cl, Br 및 I이다.
  25. 제24항에 있어서, 유기 금속 화합물(V)이 리튬 또는 마그네슘 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  26. 화학식 III의 화합물을 가수분해시키고,
    경우에 따라, 이렇게 수득된 R6이 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 아실화에 의해 상응하는 화학식 I의 아실 화합물로 전환시키고/시키거나,
    경우에 따라, 상기 기술한 반응에 사용되는 보호 그룹을 분해시키고/시키거나,
    경우에 따라, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 입체 이성체로 분할시키고/시키거나,
    경우에 따라, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, R6, R7a, R7b 및 R7c가 수소인 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 III
    Figure 112006074522257-PCT00092
    위의 화학식 III에서,
    R8a, R8b, R8c 및 R8d는 서로 독립적으로, 그룹 R6, R7a, R7b 및 R7c에 대해 제시되는 의미중 하나를 가지고, 단, 그룹 R8a, R8b, R8c 및 R8d중 하나 이상은 수소가 아 니거나, 벤질 그룹, RaRbRcSi 그룹 또는 케탈이나 아세탈 그룹이고, 각 경우에 두 개의 인접한 그룹 R8a, R8b, R8c 및 R8d는 사이클릭 케탈 또는 아세탈 그룹을 형성하거나, 1,2-디(C1-3 알콕시)-1,2-디(C1-3 알킬)-에틸렌 브릿지를 형성하고, 상기 언급한 에틸렌 브릿지는 피라노즈 환의 두 개의 산소 원자 및 두 개의 결합된 탄소 원자와 함께, 치환된 디옥산 환을 형성하고, 알킬, 아릴 및/또는 벤질 그룹은 할로겐 또는 C1-3 알콕시에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 벤질 그룹은 또한 디-(C1-3 알킬)아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3 알킬이고, 여기서, 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 그룹의 정의에서 언급한 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹이고,
    R1 내지 R5, R6, R7a, R7b 및 R7c는 제1항 내지 제12항에 제시된 의미를 갖는다.
  27. 제26항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 제22항 또는 제23항에 따르는 방법에 의해 수득됨을 특징으로 하는 방법.
  28. 화학식 IV의 화합물.
    화학식 IV
    Figure 112006074522257-PCT00093
    위의 화학식 IV에서,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이고,
    그룹 R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항 또는 제3항 내지 제10항중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  29. 제28항에 있어서, 화학식 IVa의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 IV의 화합물.
    화학식 IVa
    Figure 112006074522257-PCT00094
    위의 화학식 IVa에서,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이고,
    그룹 R1, R2, R4 및 R5는 제1항, 제3항, 제6항, 제7항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    그룹 R3은 제1항 또는 제4항에 따르는 그룹 B로부터 선택된다.
  30. 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112006074522257-PCT00095
    위의 화학식 II에서,
    R'는 H, C1-4 알킬, (C1-18 알킬)카보닐, (C1-18 알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 및 아릴-(C1-3 알킬)카보닐이고, 여기서, 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고,
    R8a, R8b, R8c 및 R8d는 서로 독립적으로, 그룹 R6, R7a, R7b 및 R7c에 대해 제시되는 의미중 하나를 가지거나, 벤질 그룹, RaRbRcSi 그룹 또는 케탈이나 아세탈 그룹이고, 각 경우에 두 개의 인접한 그룹 R8a, R8b, R8c 및 R8d는 사이클릭 케탈 또는 아세탈 그룹을 형성하거나, 1,2-디(C1-3 알콕시)-1,2-디(C1-3 알킬)-에틸렌 브릿지를 형성할 수 있고, 상기 언급한 에틸렌 브릿지는 피라노즈 환의 두 개의 산소 원자 및 두 개의 결합된 탄소 원자와 함께, 치환된 디옥산 환을 형성하고, 알킬, 아릴 및/또는 벤질 그룹은 할로겐 또는 C1-3 알콕시에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있 고, 벤질 그룹은 또한 디-(C1-3 알킬)아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3 알킬이고, 여기서, 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있고, 상기 그룹의 정의에서 언급한 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹이,
    R1 내지 R5는 제1항 또는 제3항 내지 제10항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
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