PT1730131E - Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo, produtos farmacêuticos contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação - Google Patents

Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo, produtos farmacêuticos contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação Download PDF

Info

Publication number
PT1730131E
PT1730131E PT05715979T PT05715979T PT1730131E PT 1730131 E PT1730131 E PT 1730131E PT 05715979 T PT05715979 T PT 05715979T PT 05715979 T PT05715979 T PT 05715979T PT 1730131 E PT1730131 E PT 1730131E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
group
groups
compound
substituted
Prior art date
Application number
PT05715979T
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Matthias Eckhardt
Leo Thomas
Peter Eickelmann
Edward Leon Barsoumian
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34962236&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1730131(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE102004012676A external-priority patent/DE102004012676A1/de
Priority claimed from DE102004040168A external-priority patent/DE102004040168A1/de
Priority claimed from DE102004061145A external-priority patent/DE102004061145A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of PT1730131E publication Critical patent/PT1730131E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE BENZENO SUBSTITUÍDOS COM GLUCOPIRANOSILO, PRODUTOS FARMACÊUTICOS CONTENDO ESTES COMPOSTOS, SUA UTILIZAÇÃO E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO"
Objecto da presente invenção são derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo da fórmula geral I
em que os resíduos R1 a R6, bem como R7a, R7b, R7c são definidos em seguida, inclusivamente os seus tautómeros, seus estereoisómeros, suas misturas e seus sais. Um objecto adicional desta invenção refere-se a produtos farmacêuticos contendo um composto da fórmula I de acordo com a invenção, bem como à utilização de um composto de acordo com a invenção para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento de doenças metabólicas. Objecto desta invenção são, para além disso, processos para a preparação de um produto farmacêutico, bem como de um composto de acordo com a invenção.
Na literatura são propostos compostos que possuem um efeito inibidor sobre o co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT2 para o tratamento de doenças, em particular da diabetes. 1 A partir das publicações internacionais WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 2004/080990, WO 2004/013118, WO 2004/052902, WO 2004/052903 e do pedido de patente U.S. 2003/0114390, conhecem-se compostos aromáticos substituídos com glucopiranosilo, bem como a sua preparação e a sua possível actividade como inibidores do SGLT2.
Objectivo da invenção A presente invenção tem por base o objectivo de divulgar novos derivados de benzeno substituídos com piranosilo, em particular os que possuem uma actividade relativamente ao co-transportador de glicose dependente de sódio, SGLT, em particular SGLT2. Um objectivo adicional da presente invenção consiste em divulgar derivados de benzeno substituídos com piranosilo que possuem, in vitro e/ou in vivo, um efeito inibidor, relativamente ao co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT2, mais elevado em comparação com compostos semelhantes, em termos de estrutura conhecidos e/ou que apresentam propriedades farmacológicas ou farmacocinéticas melhoradas.
Objectivo da presente invenção é ainda o de disponibilizar novos produtos farmacêuticos que são adequados para a profilaxia e/ou tratamento de doenças metabólicas, em particular de diabetes.
Igualmente objectivo desta invenção é o de disponibilizar um processo para a preparação dos compostos de acordo com a invenção. 2
Objectivos adicionais da presente invenção emergem, para o especialista, directamente das formas de realização anteriores e seguintes.
Objecto da invenção
Um primeiro objecto da presente invenção são derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo da fórmula geral I
na qual R1 é seleccionado entre os significados hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, alquilo (Ci_4) , alcinilo (C2-8) , alcoxilo (Ci_4) , alcenil (C2-4) -alcoxilo (Ci_4) , alcinil (C2-4)-alcoxilo (Ci-4) , metilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor, etilo substituído com 1 a 5 átomos de flúor, metoxilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor, etoxilo substituído com 1 a 5 átomos de flúor, alquilo (C1-4) substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxilo (C1-3) , alcoxilo (C2-4) substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxilo (C1-3) , alcenilo (C2-8) , cicloalquilo (C3-6) »· cicloalquil (C3-6) -alquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-7) oxilo, cicloalquil (C3_6) -alcoxilo (Ci_3) , cicloalcenil (C5-7) oxilo, hidroxilo, amino, nitro ou 3 R2
R 3 o, cenil (C5-7) sulfanilo, e ciano em que, nos grupos cicloalquilo (C5-6) , um grupo metileno pode estar substituído com 0 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo (C1-4) , alcoxilo (Ci_4) , ciano ou nitro, em que o grupo alquilo ou alcoxilo pode estar mono ou polissubstituído com flúor, e seleccionado entre os significados ri - (alquil (C1-4) )silil-alquilo(Ci_6) , alcin (C2-6) -1-ilo, lcen (C2-6)-1-ilo, amino, alquil (C1-3) amino, i-(alquil (C1-3) ) amino, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-n-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-on-l-ilo, orfolin-4-ilo, morfolin-3-on-4-ilo, piperazin-l-ilo, - (alquil (C1-3) ) piperazin-l-ilo, nitro, icloalquil (C3-7) oxilo, cicloalcenil (C5-7) oxilo, icloalquil (C3_7) sulfanilo, cicloalquil (C3-7) sulf inil icloalquil (C3-7) sulfonilo, cicloal icloalcenil (C5-7) sulf inilo ninai em que os grupos alcinilo e alcenilo mencionados anteriormente podem estar mono ou polissubstituídos com flúor ou cloro, de um modo preferido com flúor, e em que os grupos alcinilo e alcenilo mencionados anteriormente podem estar mono ou dissubstituídos com resíduos LI iguais ou diferentes; em que os anéis cicloalquilo e cicloalcenilo mencionados anteriormente podem estar mono ou 4 dissubstituídos, independentemente uns dos outros, com substituintes seleccionados de flúor e alquilo (C1-3) , e em que, nos anéis cicloalquilo e cicloalcenilo mencionados anteriormente, um ou dois grupos metileno podem estar substituídos, independentemente um do outro, com 0, S, CO, SO, S02 ou NRn, de um modo preferido 0, CO, S, S02 ou NRn, de um modo muito particularmente preferido, com 0 ou CO, são, independentemente um do outro, hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, alquilo (C1-3) , alcoxilo (C1-3) , metilo ou metoxilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor, é H, alquilo (C1-4) , alquil (Ci_4) carbonilo ou alquil (C1-4) sulfonilo, sao seleccionados, independentemente uns dos outros, do hidroxilo, arilo, ciano, nitro, heteroarilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_3) ) - grupo composto por cicloalquilo (C3_7) , alquil (Ci-4) carbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil (Ci-4) aminocarbonilo, aminocarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alcoxi (Ci-4) carbonilo, aril-alcoxi (Ci_3) carbonilo, heteroaril-alcoxi (Ci_3) carbonilo, alquil (Ci_4) oxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquil (Ci_4) sulfanilo, arilsulfanilo, alquil (C1-4) sulfinilo heteroarilsulfanilo, r arilsulfinilo 5 heteroarilsulf inilo, alquil (Ci_4) sulfonilo, arilsulfonilo e heteroarilsulfonilo; e L2 são seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, iodo, alquilo (Ci-3) , dif luorometilo, trif luorometilo, alcoxilo(Ci-3), difluorometoxilo, trifluorometoxilo e ciano; e R6 é hidrogénio, (alquil (Ci-ε) ) oxicarbonilo ou alquil (Ci-6) carbonilo, R7a, R7b, R7c são hidrogénio, em que, pelos grupos arilo mencionados na definição dos resíduos mencionados anteriormente, se deve entender grupos fenilo ou naftilo, os quais podem estar mono ou dissubstituídos, independentemente uns dos outros, com resíduos L2 iguais ou diferentes; e pelos grupos heteroarilo mencionados na definição dos resíduos mencionados anteriormente, se deve entender um grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou tetrazolilo, ou deve entender-se um grupo pirrolilo, furanilo, tienilo ou piridilo, no qual um ou dois grupos metino estão substituídos com átomos de azoto, 6 ou deve entender-se um grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo ou isoquinolinilo, no qual um ou três grupos metino estão substituídos com átomos de azoto, em que os grupos heteroarilo mencionados anteriormente podem estar mono ou dissubstituídos, independentemente uns dos outros, com resíduos L2 iguais ou diferentes; em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, seus tautómeros, seus estereoisómeros, suas misturas e seus sais.
Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção e seus sais fisiologicamente aceitáveis apresentam propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito inibidor sobre o co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT, em particular SGLT2. Os compostos de acordo com a invenção podem apresentar ainda um efeito inibidor sobre o co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT1. Quando comparado com um possível efeito inibidor sobre o SGLT1, os compostos de acordo com a invenção inibem, de um modo preferido, selectivamente o SGLT2.
Objecto da presente invenção são também os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção, com ácidos inorgânicos ou orgânicos.
Um objecto adicional desta invenção são produtos farmacêuticos, contendo, pelo menos, um composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável de acordo com a 7 invenção, eventualmente a par de um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
Um objecto adicional desta invenção é a utilização de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção, ou de um dos sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um produto farmacêutico, que é adequado para o tratamento de doenças metabólicas seleccionadas do grupo composto por diabetes mellitus do tipo 1 e tipo 2, complicações diabéticas, acidose metabólica ou cetose, hipoglicemia reactiva, hiperinsulinemia, distúrbio do metabolismo da glicose, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemias de diferente génese, aterosclerose e doenças relacionadas, adipose, pressão arterial elevada, insuficiência cardíaca crónica, edemas, hiperuricemia.
Um objecto adicional desta invenção é a utilização de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção, ou de um dos sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um produto farmacêutico para a inibição do co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT, em particular SGLT2.
Um objecto adicional desta invenção é a utilização de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção, ou de um dos sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um produto farmacêutico para impedir a degeneração de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou repor a funcionalidade de células beta pancreáticas.
Um objecto adicional desta invenção é a utilização de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção, ou de um dos sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de agentes diuréticos e/ou agentes anti-hipertensivos. É ainda objecto desta invenção, um processo para a preparação de um produto farmacêutico de acordo com a invenção, caracterizado por um composto de acordo com a invenção, ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, ser incorporado, por uma via não química, num ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
Objecto da presente invenção é também um processo para a preparação dos compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção, caracterizado por a) para a preparação de compostos da fórmula geral I, que está definida como anteriormente e posteriormente,
transforma-se um composto da fórmula geral II R1 R2 R4
na qual R' é H, alquilo (Ci_4) , (alquil (Ci-is) ) carbonilo, (alquil (Ci-is) ) oxicarbonilo, arilcarbonilo e aril-(alquil (C1-3) )-carbonilo, em que os grupos alquilo ou arilo podem estar mono ou polissubstituídos com halogéneo; 9 R8a, -Q co ÇC R8c, R8d são seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo hidrogénio, (alquil (Cis-8) ) carbonilo, (alquil (Ci_i8) ) - oxicarbonilo, arilcarbonilo e aril-(alquil (Ci_3) ) -carbonilo, ou são um grupo benzilo ou um grupo RaRbRcSi ou um grupo cetal ou acetal, em particular um grupo alquilideno cetal ou alquilideno acetal ou arilalquilideno cetal ou arilalquilideno acetal, em que dois residuos R8a, R8b, R8c, R8d vizinhos, respectivamente, podem formar um grupo ciclico cetal ou acetal ou uma ponte 1,2-di (alcoxi (C1-3) ) 1,2-di (alquil (C1-3) ) -etileno, em que a ponte etileno mencionada forma, em conjunto com dois átomos de oxigénio e os dois átomos de carbono associados do anel piranose, um anel dioxano substituído, em particular um anel 2,3-dimetil-2,3-di (alcoxi (Ci_3) )-1, 4-dioxano, e em que grupos alquilo, arilo e/ou benzilo podem estar mono ou polissubstituídos com halogéneo ou alcoxilo (Ci_3) e os grupos benzilo também podem estar substituídos com um grupo di-(alquil (C1-3) ) amino; e
Ra, Rb, Rc são, independentemente uns dos outros, alquilo (C1-4) , arilo ou aril-alquilo (Ci_3) , em que os grupos arilo ou alquilo podem estar mono ou polissubstituídos com halogéneo; em que, pelos grupos arilo mencionados na definição dos resíduos mencionados anteriormente, se deve entender grupos fenilo ou naftilo, de um modo preferido grupos fenilo; 10 e na qual os resíduos R1 a R5 são definidos como anteriormente e posteriormente; com um agente redutor, na presença de um ácido de Lewis ou de Bronsted, em que os grupos de protecção eventualmente presentes são dissociados simultânea ou posteriormente; ou b) para a preparação de compostos da fórmula geral I, na qual R6 é hidrogénio,
hidrolisa-se um composto da fórmula geral III ri R2 R4
- R3 III R5 ORou definidos como menos um dos na qual R8a, R8b, R8c, R8d, bem como R1 a R5 são anteriormente e posteriormente, contudo pelo resíduos R8a, R8b, R8c, R8d não é hidrogénio, e se desejado, converte-se um composto assim obtido, da fórmula geral I, na qual R6 representa um átomo de hidrogénio, por acilação, num composto acilo correspondente da fórmula geral I, e/ou se necessário, dissocia-se novamente um resíduo de protecção utilizado nas transformações anteriormente descritas, e/ou 11 se desejado, separa-se um composto assim obtido, da fórmula geral I, nos seus estereoisómeros e/ou se desejado, converte-se um composto assim obtido, da fórmula geral I, nos seus sais, para a aplicação farmacêutica, em particular, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Um objecto adicional desta invenção é um processo para a preparação de compostos da fórmula geral II
Ri R2 R4
na qual R' é H, alquilo (Ci_4) , (alquil (Ci-is) ) carbonilo, (alquil (Ci-is) ) oxicarbonilo, arilcarbonilo e aril-(alquil (C^) )-carbonilo, em que os grupos alquilo ou arilo podem estar mono ou polissubstituidos com halogéneo; R8c, R8d são seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo hidrogénio, (alquil (Ci-is) ) carbonilo, (alquil (Ci-ig) ) oxicarbonilo, arilcarbonilo e aril-(alquil (Ci_3) )-carbonilo, ou é um grupo benzilo ou um grupo RaRbRcSi ou um grupo cetal ou acetal, em 12 vizinhos, que dois resíduos R8a, R8b, R8c, R8d respectivamente, podem formar um grupo cíclico cetal ou acetal ou podem formar um anel 2.3- oxidioxano substituído com os dois átomos de oxigénio do anel piranose, em particular um anel 2.3- dimetil-2,3-di (alcoxi (Ci_3) )-1, 4-dioxano, e em que os grupos alquilo, arilo e/ou benzilo podem estar mono ou polissubstituídos com halogéneo ou alcoxilo (Ci_3) e os grupos benzilo também podem estar substituídos com um grupo di-(alquil (C1-3) ) amino; e
Ra, Rb, Rc são, independentemente uns dos outros, alquilo (C1-4) , arilo ou aril-alquilo (C1-3) , em que os grupos alquilo ou arilo podem estar mono ou polissubstituídos com halogéneo; em que, pelos grupos arilo mencionados na definição dos resíduos mencionados anteriormente, se deve entender grupos fenilo ou naftilo, de um modo preferido grupos fenilo; e R1 a R5, R6 possuem os significados indicados anteriormente e posteriormente,
no qual se adiciona um composto organometálico (V) , que pode ser obtido por permuta halogéneo-metal ou por inserção de um metal na ligação carbono-halogéneo de um composto de halogéneo-benzilbenzeno da fórmula geral IV 13
na qual Hal é Cl, Br e I e R1 a R5 são definidos como anteriormente e posteriormente, e eventualmente subsequente transmetalação, a uma gluconolactona da fórmula geral VI ORed
na qual R8a, R8b, R8c, R8d sao definidos como anteriormente e posteriormente, e subsequentemente, se transforma o aducto obtido, de um modo preferido in situ, com água ou um álcool R'-OH, em que R1 é alquilo(C1-4) eventualmente substituído, na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido metanossulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido acético ou cloreto de amónio, e, opcionalmente, se converte o produto obtido na transformação com água, no qual R' é H, numa reacção subsequente com um agente de acilação, tal como, por exemplo, do cloreto ou anidrido ácido correspondente, no produto da fórmula II, em que R' é (alquil (Ci-is) ) carbonilo, (alquil (Ci_i8) ) oxicarbonilo, arilcarbonilo ou aril-(alquil (Ci_3) )-carbonilo, que pode estar substituído como indicado. 14
Os produtos intermédios desvendados, em particular os da fórmula IV e da fórmula II, representam igualmente objectos desta invenção.
Um objecto adicional desta invenção, são derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo da fórmula geral I
na qual R1 a R5 sao definidos como anteriormente e posteriormente e R6, R7a, R7b, R7c possuem, independentemente uns dos outros, um significado seleccionado do grupo (alquil (Ci-is) ) carbonilo, (alquil (Ci_i8) ) oxicarbonilo, arilcarbonilo e aril-(alquil (Ci_3) ) -carbonilo, L2 são seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, iodo, alquilo (Ci_3) , dif luorometilo, trif luorometilo, alcoxilo (Ci_3) , difluorometoxilo, trifluorometoxilo e ciano; e em que, pelos grupos arilo mencionados na definição dos resíduos mencionados anteriormente, se deve entender grupos fenilo ou naftilo, os quais podem estar mono ou dissubstituídos, 15 independentemente uns dos outros, com resíduos L2 iguais ou diferentes; e em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, seus tautómeros, seus estereoisómeros, suas misturas e seus sais.
Um objecto adicional desta invenção é um produto farmacêutico, que apresenta um composto de acordo com a invenção, ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto, bem como, pelo menos, uma substância activa seleccionada do grupo dos agentes anti-diabéticos, eventualmente a par de um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
Um objecto adicional desta invenção é um produto farmacêutico, que apresenta um composto de acordo com a invenção, ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto, bem como, pelo menos, uma substância activa selecionada do grupo de inibidores da proteína tirosina fosfatase 1, substâncias que influenciam uma produção desregulada de glicose no fígado, tais como, p. ex., inibidores da glicose-6-fosfatase ou da frutose-1,6-bisfosfatase, a glicogénio fosforilase, antagonistas do receptor de glucagina e inibidores da fosfoenolpiruvato carboxicinase, da glicogénio sintase cinase ou da piruvato desidrocinase, redutores lipídicos, tais como, por exemplo, inibidores da HMG-CoA-redutase, fibratos, ácido nicotínico e seus derivados, agonistas do PPAR-alfa, agonistas do PPAR-delta, inibidores da ACAT ou inibidores da absorção do colesterol, substâncias que se ligam a ácidos biliares, inibidores do transporte ilíaco de 16 ácido biliar, compostos que aumentam os HDL, tais como, por exemplo, inibidores da CETP ou reguladores de ABC1 ou substâncias activas para o tratamento de obesidade, tais como, por exemplo, sibutramina ou tetra-hidrolipstatina, dexfenfluramina, axocina, antagonistas do receptor canabinóide 1, antagonistas do receptor MCH-1, agonistas do receptor MC4, antagonistas do NPY5 ou NPY2 ou agonistas do B3 e agonistas do receptor 5HT2c, eventualmente a par de um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
Um objecto adicional desta invenção é um produto farmacêutico, que apresenta um composto de acordo com a invenção, ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto, bem como, pelo menos, uma substância activa seleccionada do grupo dos medicamentos destinados a influenciar a pressão arterial elevada, a insuficiência cardíaca crónica ou a aterosclerose, tais como, p. ex., antagonistas da A-II ou inibidores da ACE, inibidores da ECE, agentes diuréticos, bloqueadores β, antagonistas do Ca, agentes anti-hipertensivos de actividade central, antagonistas do receptor alfa-2-adrenérgico, inibidores da endopeptidase neutra, e inibidores da agregação trombocitária ou combinações destes, eventualmente a par de um ou vários veículos e/ou diluentes inertes. produto com a um tal activa úrico e vários
Um objecto adicional desta invenção é um farmacêutico, que apresenta um composto de acordo invenção, ou um sal fisiologicamente aceitável de composto, bem como, pelo menos, uma substância seleccionada do grupo de inibidores da síntese de ácido agentes uricosúricos, eventualmente a par de um ou veículos e/ou diluentes inertes. 17
Um objecto adicional desta invenção é um produto farmacêutico, que apresenta um composto de acordo com a invenção, ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto, bem como, pelo menos, uma substância activa seleccionada do grupo de antagonistas do receptor GABA, bloqueadores do canal Na, topiramato, inibidores da proteína cinase C, inibidores dos produtos finais da glicosilação avançada e inibidores da aldose redutase, eventualmente a par de um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
Descrição detalhada da invenção
Salvo indicações em contrário, os grupos, resíduos e substituintes, em particular, R1 a R5, Ll, L2, RN, R6, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c, R8d possuem os significados indicados anteriormente e posteriormente.
Caso os resíduos, substituintes ou grupos ocorram mais de uma vez num composto, então estes podem apresentar o mesmo significado ou significados diferentes.
Em seguida indicam-se significados preferidos para os grupos e substituintes individuais dos compostos de acordo com a invenção. 0 resíduo R3 está localizado, de um modo preferido, em posição meta ou para relativamente à ponte de -CH2, de modo que são preferidos os compostos de acordo com as fórmulas 1.1 e 1.2 seguintes, em particular da fórmula 1.2: 18 R1 R2 R4
A designação de arilo que surge nos grupos LI significa, de um modo preferido, fenilo. A designação de heteroarilo que surge nos grupos LI significa, de um modo preferido, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo ou tiadiazolilo.
De um modo particularmente preferido, tri- (alquil (C1-4) ) silil-alquilo (Ci-ε) , nitro, alcen (C2-6) -1-ilo, cicloalcenil (C5-7) oxilo, cicloalquil (C3-7) sulfinilo, cicloalcenil (C5_7) sulfanilo, cicloalcenil (C5-7) sulfonilo, o grupo R3 significa alcin (C2-6) -1-ilo, cicloalquil (C3-7) oxilo, cicloalquil (C3-7) sulfanilo, cicloalquil (C3-7) sulfonilo, cicloalcenil (C5-7) sulfinilo, 19 em que os grupos alcinilo e alcenilo mencionados anteriormente podem estar mono ou polissubstituídos com flúor ou cloro, de um modo preferido com flúor, e em que os grupos alcinilo e alcenilo mencionados anteriormente podem estar mono ou dissubstituidos com resíduos Ll iguais ou diferentes; em que os anéis cicloalquilo e cicloalcenilo mencionados anteriormente podem estar mono ou dissubstituidos, independentemente uns dos outros, com substituintes seleccionados de flúor e alquilo (C1-3) , e em que nos anéis cicloalquilo e cicloalcenilo mencionados anteriormente, um ou dois grupos metileno podem estar substituídos, independentemente um do outro, com 0, S, CO, SO, SO2 ou NRn, de um modo preferido 0, CO, S, SO2 ou NRn, de um modo muito particularmente preferido, com 0 ou CO.
De um modo muito particularmente preferido, o grupo R3 significa tri- (alquil (Ci_4) ) silil-alquilo (Ci_6) , alcin (C2-6> -1-ilo, alcen (C2-6) -1-ilo, cicloalquil (C3_7) oxilo, cicloalcenil (C5_7) oxilo, cicloalquil (C3_7) sulfanilo, cicloalcenil (C5_7) sulfanilo, em que os grupos alcinilo e alcenilo mencionados anteriormente podem estar mono ou polissubstituídos com flúor ou monossubstituidos com cloro ou com o resíduo Ll e em que, nos grupos cicloalquilo e cicloalcenilo, um ou dois grupos metileno podem estar substituídos, independentemente um do outro, com 0, CO, S, S02 ou NRn, em particular 0 ou CO.
Exemplos de significados muito particularmente preferidos do grupo R3 são trimetilsililetilo, etinilo, 1-propin-l-ilo, 20 1- butin-l-ilo, terc-butiletinilo, 2-hidroxiprop-2-iletinilo, 2- metoxi-prop-2-iletinilo, 3-hidroxi-l-propin-l-ilo, 3-metoxi-l- propin-l-ilo, etenilo, 1-propenilo, 1-butenilo, terc-butiletenilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, tetra-hidrofuraniloxilo, tetra-hidrotiofeniloxilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiofeniloxilo, tetra-hidropiraniloxilo, tetra-hidrotiopiraniloxilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiraniloxilo, tetra-hidrofuranoniloxilo, piperidiniloxilo, piperidinoniloxilo, pirrolidin-3-iloxilo, pirrolidinon-3-iloxilo, tetra-hidrofuranil-sulfanilo, ciclopropilsulfanilo, ciclobutilsulfanilo, ciclopentilsulfanilo e ciclo-hexilsulf anilo, em que o grupo -NH, num anel piperidinilo, piperidinonilo, pirrolidinilo ou pirrolidinonilo, pode estar substituído com RN, em particular alquilo (C1-3) ou acetilo.
Significados muito particularmente preferidos são, neste caso, trimetilsililetilo, etinilo, 2-hidroxiprop-2-iletinilo, 2-metoxiprop-2-iletinilo, 3-hidroxi-l-propin-l-ilo, 3-metoxi-l-propin-l-ilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, tetra-hidrofuran-3-iloxilo, tetra-hidropiran-4-iloxilo, piperidin-4-iloxilo, N-metilpiperidin-4iloxilo e N-acetilpiperidin-4-iloxilo. Os exemplos a ser particularmente destacados são o etinilo, trimetilsililetilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, tetra-hidrofuran-3-iloxilo e tetra-hidropiran-4-iloxilo.
Se nos resíduos ou grupos R1 ou R3 estiverem presentes anéis cicloalquilo ou cicloalcenilo, nos quais dois grupos metileno estão substituídos com 0, S ou NRn ou estão substituídos com S, NRn, CO, SO ou SO2, então, de um modo preferido, estes grupos 21 metileno não estão directamente ligados um ou outro. Contudo, se dois grupos metileno estiverem substituídos com 0 e CO ou com NRn e CO, então estes podem estar directamente ligados um com o outro, formando um grupo -0-C0- ou -NRn-CO.
Significados preferidos do resíduo LI são seleccionados do grupo composto por hidroxilo, ciano, cicloalquilo (C3-6) , alquil (Ci-4) carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-4) aminocarbonilo, di-(alquil(C1-3))aminocarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, alcoxi (C1-4) carbonilo, alquil (Ci_4) oxilo, alquil (Ci_4) sulfanilo, alquil (C1-4) sulfinilo, e alquil (C1-4) sulfonilo .
Significados particularmente preferidos do resíduo LI são seleccionados do grupo composto por hidroxilo, alquil(C1-4)oxilo e alquil (C1-4) sulfanilo .
Se LI significar hidroxilo, então o grupo hidroxilo não está directamente ligado um átomo de C de uma ligação dupla ou tripla.
Significados preferidos do resíduo R1 são hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, alquilo (Ci_4) , alcinilo (C2-6) t alcoxilo (Ci_4) , alcenil (C2-4) -alcoxilo (Ci_4) , alcinil (C2-4) -alcoxilo (Ci_4) , metilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor, etilo substituído com 1 a 5 átomos de flúor, metoxilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor, etoxilo substituído com 1 a 5 átomos de flúor, alquilo (Ci_4) substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxilo (Ci_3), alcoxilo (C2-4) substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxilo (C1-3) , alcenilo (C2-8) , cicloalquilo (C3_6) , cicloalquil (C3_6) -alquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_7) oxilo, cicloalquil (C3-6) -alcoxilo (C3-3) , cicloalcenil (C5-7) oxilo, 22 hidroxilo, amino, nitro ou ciano em que, nos grupos cicloalquilo (C5-6) , um grupo metileno pode estar substituído com 0.
Significados particularmente preferidos são, neste caso, hidrogénio, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, etinilo, prop-l-in-1-ilo, but-l-in-l-ilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, em particular metilo e cloro.
Em seguida indicam-se os significados de resíduos e substituintes adicionais que devem ser encarados como preferidos de acordo com a fórmula geral I, as fórmulaa 1.1 e 1.2, bem como de acordo com as formas de realização anteriormente descritas:
Significados preferidos do resíduo R2 são hidrogénio, flúor, cloro, bromo, metilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro e metilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor.
Significados particularmente preferidos do resíduo R2 são hidrogénio, flúor, hidroxilo, metoxilo, etoxilo e metilo, em particular hidrogénio e metilo.
Significados preferidos do resíduo R4 são hidrogénio e flúor, em particular hidrogénio.
Significados preferidos do flúor, em particular hidrogénio. resíduo R5 são hidrogénio e 23 0 resíduo RN significa, de um modo preferido, H, metilo, etilo ou acetilo. 0 resíduo R6 significa, de um modo particularmente preferido, de acordo com a invenção, hidrogénio, metilcarbonilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, de um modo muito particularmente preferido, hidrogénio ou metoxicarbonilo.
Os compostos da fórmula I, nos guais R6, R7a, R7b e R7c apresentam, de acordo com a invenção, um significado diferente de hidrogénio, por exemplo, alquil(Ci-s)carbonilo, adequam-se, de um modo preferido, como produtos intermédios na síntese de compostos da fórmula I, nos quais R7a, R7b e R7c significam hidrogénio.
Compostos da fórmula geral I particularmente preferidos são seleccionados do grupo das fórmulas I.2a a I.2d, em particular 1.2c: R2 R4
em que os resíduos R1 a R6 e R7a, R7b, R7c apresentam um dos significados indicados anteriormente, em particular, um dos significados indicados como sendo preferidos; em particular em que R1 é hidrogénio , flúor, cloro, bromo, iodo, alquilo (C1-4) , alcinilo (C2-6 ) , alcoxilo (C1-4) , alcenil (C2-4) - alcoxilo (C1-4 ) , alcinil (C2-4) -alcoxilo (Ci_4) , metilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor, etilo substituído com 1 a 5 átomos de flúor, metoxilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor, etoxilo substituído com 1 a 5 átomos de flúor, alquilo (C1-4) substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxilo (Ci_3) , alcoxilo (C2-4 ) substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxilo (Ci_3 ) , alcenilo (C2-6) , cicloalquilo (C3_6) , cicloalquil (C3_6) -alquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_7) oxilo, cicloalquil (C3_6) -alcoxilo (C3_3) , ciclo-alcenil (C5_7) - 25 oxilo, hidroxilo, amino, nitro ou ciano em que, nos grupos cicloalquilo (C5-e) , um grupo metileno pode estar substituído com 0; é, de um modo particularmente preferido, hidrogénio, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, etinilo, prop-l-in-l-ilo, but-l-in-1-ilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo ou ciclo-hexiloxilo; e é hidrogénio, flúor, hidroxilo, metoxilo, etoxilo ou metilo, em particular hidrogénio ou metilo; e é seleccionado do grupo composto por trimetilsililetilo, etinilo, 1-propin-l-ilo, 1-butin-l-ilo, terc-butiletinilo, 2-hidroxiprop-2-iletinilo, 2- metoxiprop-2-iletinilo, 3-hidroxi-1-propin-l-ilo, 3- metoxi-l-propin-l-ilo, etenilo, 1-propenilo, 1-butenilo, terc-butiletenilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, tetra-hidrofuraniloxilo, tetra-hidrotiofeniloxilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiofeniloxilo, tetra-hidropi- raniloxilo, tetra-hidrotiopiraniloxilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiraniloxilo, tetra-hidrofuranoniloxilo, piperidiniloxilo, piperidinoniloxilo, pirrolidin-3-iloxilo, pirrolidinon-3-iloxilo, tetra-hidrofuranil-sulfanilo, ciclopropilsulfanilo, ciclobutilsulfanilo, ciclopentilsulfanilo e ciclo-hexilsulfanilo, em que o grupo -NH pode estar substituído, num anel piperidinilo, piperidinonilo, pirrolidinilo ou pirrolidinonilo, com RN, em particular alquilo (Ci_3) ou acetilo; é seleccionado, de um modo particularmente 26 preferido, de trimetilsililetilo, etinilo, 2- hidroxiprop-2-iletinilo, 2-metoxiprop-2-iletinilo, 3- hidroxi-l-propin-l-ilo, 3-metoxi-l-propin-l-ilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, tetra-hidrofuran-3-iloxilo, tetra-hidropiran-4-iloxilo, piperidin-4-iloxilo, N-metilpiperidin-4-iloxilo e N-acetilpiperidin-4-iloxilo; e R4 é hidrogénio ou flúor, em particular hidrogénio; e R5 é hidrogénio ou flúor, em particular hidrogénio; e R6 é hidrogénio, (alguil (Ci-6) ) oxicarbonilo, ou (alquil (Ci-6) ) carbonilo, em particular hidrogénio, metilcarbonilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, de um modo muito particularmente preferido, hidrogénio; e R7a, R7b, R7c é hidrogénio; inclusivamente os seus tautómeros, seus estereoisómeros, suas misturas e seus sais.
De acordo com uma variante das formas de realização anteriormente apresentadas, são também preferidos os compostos nos quais o grupo fenilo, que comporta o substituinte R3, apresenta, pelo menos, um substituinte adicional, R4 e/ou R5, diferente de hidrogénio. Segundo esta variante, são particularmente preferidos os compostos que apresentam um substituinte R4 com o significado de flúor. 27 0 resíduo fenilo que comporta o substituinte R3 é, de um modo preferido, no máximo, monofluorado. São preferidos, de acordo com a invenção, os compostos da fórmula geral I indicados em seguida, na parte experimental, bem como os seus derivados, nos quais R1 apresenta um significado, de acordo com a invenção, diferente de hidrogénio, em particular em que R1 significa etoxicarbonilo ou metoxicarbonilo, inclusivamente seus tautómeros, seus estereoisómeros e suas misturas.
Os compostos da fórmula geral I particularmente preferidos são seleccionados do grupo: (1) l-Cloro-2-(4-ciclopentiloxibenzil)-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-benzeno (2) l-Cloro-4-(B-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((R)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno (3) l-Cloro-4-(B-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno (4) l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(tetra-hidrofuran-2-on-3-iloxi)-benzil]-benzeno (5) l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-ciclobutiloxi-benzil)-benzeno 28 1 l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-ciclo-hexiloxi-benzil)-benzeno (7) l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(tetra-hidropiran-4-iloxi)-benzil]-benzeno (8) l-Cloro-4-(B-0-glucopiranos-l-il)-2-[4-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-benzeno (10) l-(B-D-Glucopiranos-l-il)-4-metil-3-[4-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno (11) l-(B-D-Glucopiranos-l-il)-4-metil-3-[4-(2-trimetilsilil-etil)-benzil]-benzeno (12) l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno (13) l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(piperidin-4-iloxi)-benzil]-benzeno (14) l-Fluoro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno (15) l-(b-D-Glucopiranos-l-il)-3-(4-etinil-benzil)-benzeno (17) l-Metoxi-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno bem como seus derivados, nos quais R6 apresenta um significado, de acordo com a invenção, diferente de hidrogénio, em particular em que R6 significa etoxicarbonilo ou metoxicarbonilo, inclusivamente seus tautómeros, seus estereoisómeros e suas misturas. 29
Nos processos de acordo com a invenção, os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5 apresentam, de um modo preferido, as definições indicadas anteriormente como sendo preferidas. R' significa ainda, neste caso, de um modo preferido, H, alquilo (Ci_3) ou benzilo, em particular, H, etilo ou metilo. Os resíduos R8a, R8b, R8c e R8d significam, de um modo preferido, independentemente uns dos outros, H, alquil(Ci-4)carbonilo ou benzilo, em particular, H, metilcarbonilo, etilcarbonilo ou benzilo.
Os compostos da fórmula geral IV, em particular da fórmula geral IV'
na qual Hal é cloro, bromo ou iodo e os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como anteriormente, são também objecto desta invenção, como produtos intermédios ou substâncias de partida na síntese dos compostos de acordo com a invenção. De um modo particularmente preferido, os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5 apresentam, neste caso, as definições indicadas no seguimento das fórmulas I.2a a I.2d. São muito particularmente preferidos os compostos da fórmula geral IV', na qual Hal é cloro, bromo ou iodo e os resíduos R1, R2, R4 e R5 apresentam as definições indicadas no seguimento das fórmulas I.2a a I.2d e o resíduo R3 é etinilo ou alcinil-1-(C3-6)-1-ilo, em que o grupo etinilo pode estar substituído com o resíduo -SiR3, em que os resíduos R são, independentemente uns dos outros, alquilo (C1-4) , alcoxilo (C1-4) ou arilo, e em que o grupo alcinil-1-(C3-6)-1-ilo pode estar 30 substituído com hidroxilo ou alcoxilo (C1-3) , em particular hidroxilo ou metoxilo.
Os compostos da fórmula geral II, em particular da fórmula geral 11'
na qual R', R8a, R8b, R8c, R8d, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como anteriormente e posteriormente; em particular na qual R' é H, alquilo (C1-3) ou benzilo, em particular H, etilo ou metilo; e os resíduos R8a, R8b, R8c e R8d são, independentemente uns dos outros, H, alquil (C1-4) carbonilo ou benzilo, em particular H, metilcarbonilo, etilcarbonilo ou benzilo e os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como anteriormente, são também objecto desta invenção, como produtos intermédios ou substâncias de partida na síntese dos compostos de acordo com a invenção. De um modo particularmente preferido, os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5 apresentam, neste caso, as definições indicadas no seguimento das fórmulas I.2a a I.2d.
Em seguida definem-se mais detalhadamente os termos utilizados anteriormente e posteriormente para a descrição dos compostos de acordo com a invenção. 31 A designação halogéneo designa um átomo seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br e I, em particular F, Cl e Br. A designação alquilo (Ci_n) , em que n pode possuir um valor de 1 a 18, significa um grupo hidrocarboneto, ramificado ou linear, saturado, com 1 a n átomos de C. Exemplos de tais grupos compreendem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, terc-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc. 0 termo alcinilo (C2-n) , em que n possui um valor de 3 a 6, designa um grupo hidrocarboneto ramificado ou linear com 2 a n átomos de C e uma ligação tripla C=c. Exemplos de tais grupos compreendem etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4- pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5- hexinilo etc. Salvo indicações em contrário, os grupos alcinilo estão ligados com o resíduo da molécula por via do átomo de C na posição 1. Por conseguinte, designações, tais como, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, etc. têm o mesmo significado que designações 1-propin-l-ilo, 2-propin-l-ilo, 1-butin-l-ilo, etc. Isto é também válido, numa aplicação análoga, para os grupos alcenilo (C2-n) · 0 termo alcoxilo (Ci_n) ou alquiloxilo (Ci_n) designa um grupo alquilo (Ci-n)-0, em que alquilo (Ci_n) é definido como acima. Exemplos de tais grupos compreendem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo, iso-pentoxilo, neo-pentoxilo, terc-pentoxilo, n-hexoxilo, iso-hexoxilo etc. 32 0 termo alquil (Ci_n) carbonilo designa um grupo alquilo (Ci_n) -0(=0), em que alquilo (Ci_n) é definido como acima. Exemplos de tais grupos compreendem metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, iso-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo, iso-butilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, iso-pentilcarbonilo, neo-pentilcarbonilo, terc-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, iso-hexilcarbonilo, etc. 0 termo cicloalquilo (C3_n) designa um grupo, mono, bi, tri ou spirocarbociclico, saturado, com 3 a n átomos de C. Exemplos de tais grupos compreendem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, biciclo[3.2.1.]octilo, spiro[4.5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc. 0 termo cicloalquilo (C3_7) compreende, de um modo preferido, grupos monocíclicos saturados. 0 termo cicloalcenilo (C5-n) designa um grupo cicloalquilo (C5-n) , que é definido como acima e tem adicionalmente, pelo menos, uma ligação dupla C=C insaturada. 0 termo cicloalquilcarbonilo (C3_n) designa um grupo cicloalquilo (C3_n)-C (=0) , em que cicloalquilo (C3_n) é definido como acima. 0 termo tri-(alquilo (C1-4) ) sililo compreende grupos sililo, que apresentam grupos alquilo iguais ou dois ou três diferentes. 0 termo di-(alquil (Ci_3) ) amino compreende grupos amino, que apresentam grupos alquilo iguais ou dois diferentes. 33 A notação utilizada anteriormente e posteriormente, na qual uma ligação de um substituinte a um grupo fenilo é representada em direcção ao centro do anel fenilo significa, salvo indicações em contrário, que este substituinte pode estar ligado a qualquer posição livre do anel de fenilo, que comporte um átomo de H.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos por aplicação de processos de síntese em princípio conhecidos. Os compostos são obtidos, de um modo preferido, segundo os processos de preparação de acordo com a invenção, explicados mais detalhadamente em seguida.
Os derivados de glicose da fórmula II, de acordo com a invenção, podem ser formados a partir de D-gluconolactona ou de um derivado desta, por adição do composto de benzilbenzeno desejado, na forma de um composto organometálico (esquema 1). 34
Esquema glucolactona 1: Adição de um composto organometálico a uma R1 R2 R4
A reacção de acordo com o esquema 1 é realizada, de um modo preferido, partindo de um composto de halogéneo-benzilbenzeno da fórmula geral IV, na qual Hal é cloro, bromo ou iodo. Partindo do composto haloaromático IV, o composto organometálico (V) correspondente pode ser preparado por via de uma, assim denominada, permuta halogéneo-metal ou por via de uma inserção do metal na ligação carbono-halogéneo. A permuta halogéneo-metal com compostos aromáticos substituídos com bromo ou iodo pode ser realizada, por exemplo, com um composto de organolitio, tal como, p. ex., n-, sec- ou terc-butil-litio e fornece, nesse caso, o composto aromático litiado correspondente. 0 composto de magnésio análogo pode ser igualmente gerado por via de uma permuta halogéneo-metal com um composto de Grignard adequado, tal como, p. ex., brometo de isopropilmagnésio ou 35 diisopropilmagnésio. As reacções são realizadas, de um modo preferido, entre 0 e -100 °C, de um modo particularmente preferido, entre -10 e -80 °C, num solvente inerte ou misturas destes, tais como, por exemplo, éter dietilico, tetra- hidrofurano, tolueno, hexano ou cloreto de metileno. Os compostos de magnésio ou de litio assim obtidos podem sofrer eventualmente uma transmetalação com sais metálicos, tais como, p. ex., tricloreto de cério, para formar compostos organometálicos (V) adequados para a adição adicional. Alternativamente, o composto organometálico (V) também pode ser preparado por inserção de um metal na ligação carbono-halogéneo do composto haloaromático IV. Para este efeito, adequam-se metais, tais como, p. ex., litio ou magnésio. A adição do composto organometálico V à gluconolactona, ou a derivados desta, da fórmula VI efectua-se, de um modo preferido, a temperaturas entre 0 e -100 °C, de um modo particularmente preferido, a -30 até -80 °C, num solvente inerte ou misturas destes, obtendo-se o composto da fórmula II. A reacção de litiação e/ou de acoplamento também pode ser realizada em microreactores e/ou micromisturadoras para evitar temperaturas mais baixas; por exemplo, analogamente aos processos descritos no documento WO 2004/076470.
Como solventes adequam-se, p. ex., éter dietilico, tolueno, cloreto de metileno, hexano, tetra-hidrofurano ou misturas destes. As reacções podem ser realizadas sem agentes auxiliares adicionais ou, no caso de parceiros de acoplamento pouco reactivos, na presença de ácidos de Lewis, tais como, p. ex., BF3*OEt2 ou MesSiCl (ver M. Schlosser, Organometallics in
Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New
York/Brisbane/Toronto/Singapura, 1994). Neste caso, os significados preferidos dos grupos R , R , R e R sao benzilo, 36 benzilo substituído, trialquilsililo, de um modo particularmente preferido, trimetilsililo, triisopropilsililo, 4-metoxibenzilo e benzilo. Quando dois resíduos vizinhos do grupo composto por R8a, R8b, R8c e R8d estiverem ligados entre si, então estes dois resíduos são, de um modo preferido, parte constituinte de um benzilidenacetal, 4-metoxibenzilidenacetal, isopropilcetal ou representam um grupo 2,3-dimetoxi-butileno, que está ligado pela posição 2 e 3 do butano com os átomos de oxigénio vizinhos do anel de piranose. 0 resíduo R' significa, de um modo preferido, hidrogénio ou alquilo(C1-4) , de um modo particularmente preferido hidrogénio, metilo ou etilo. 0 resíduo R' é introduzido na gluconolactona VI após a adição do composto metalo-orgânico V ou de um derivado deste. Para 0 efeito, a solução reaccional é tratada com um álcool, tal como, p. ex., metanol ou etanol ou água, na presença de um ácido, tal como, p. ex., ácido metanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido sulfúrico ou ácido clorídrico. A síntese de compostos haloaromáticos da fórmula IV pode ser realizada aplicando-se transformações padrão na Química Orgânica ou, pelo menos, métodos conhecidos na literatura da especialidade na síntese orgânica (ver, entre outros, J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4a edição, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 e literatura aí citada). As estratégias de síntese apresentadas em seguida pretendem demonstrá-lo representativamente. 37
Esquema 2: Estratégia de síntese 1
Ri R2 R4
A estratégia de síntese 1 (esquema 2) mostra a preparação do composto haloaromático da fórmula II partindo de um cloreto de benzoílo e de um segundo composto aromático, que é convertido por via de uma acilação de Friedel-Crafts no derivado de difenilcetona. Esta reacção clássica tem uma grande amplitude de substratos e é realizada na presença de um catalisador, que é empregue em quantidades catalíticas ou estequiométricas, tal como, p. ex., AICI3, FeCl3, iodo, ferro, ZnCl2, ácido sulfúrico ou ácido trifluorometanossulfónico. No lugar do cloreto de ácido carboxílico também podem ser empregues o ácido carboxílico, um anidrido ou éster deste, ou também o benzonitrilo correspondente. As reacções são realizadas, de um modo preferido, em hidrocarbonetos clorados, tais como, p. ex., diclorometano e 1,2-dicloroetano a temperaturas de -30 a 120 °C, 38 de um modo preferido a 30 até 100 °C. São contudo também possíveis transformações sem recurso a solvente ou transformações num forno de microondas. Num segundo passo reaccional, a difenilcetona é reduzida para formar o difenilmetano. Esta reacção pode ser executada em duas etapas, passando pelo difenilmetanol correspondente, ou numa etapa. Na variante em duas etapas, a cetona é reduzida com um agente redutor, tal como, por exemplo, um hidreto metálico, tal como, p. ex., NaBH4, LiAlH4 ou ÍBU2AIH, para formar o álcool. O álcool resultante pode ser transformado no difenilmetano desejado, na presença de um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, BF3*OEt2, ácido trifluoroacético, InCl3 ou AICI3, com um agente redutor, tal como, p. ex. EtsSiH, NaBH4, ou Ph2SiClH. O processo de uma etapa partindo da cetona para formar o difenilmetano é possível, p. ex., com um silano, tal como, p. ex., EtsSiH, um boro-hidreto tal como, p. ex., NaBH4 ou um hidreto de alumínio, tal como, LÍAIH4, na presença de um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, BF3*OEt2, tris(pentafluorofenil)borano, ácido trifluoroacético, cloreto de alumínio ou InCl3. As reacções são realizadas, de um modo preferido, em solventes, tais como, p. ex., hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, tolueno ou acetonitrilo a temperaturas de -30 a 150 °C, de um modo preferido, a 20 até 100 °C. As reduções com hidrogénio, na presença de um catalisador de metais de transição, tal como, p. ex., Pd sobre carvão, são igualmente uma via de síntese possível. São também possíveis as reduções segundo Wolff-Kishner ou variantes destas.
Nesse caso, a cetona é convertida com hidrazina ou um derivado desta, tal como, p. ex., 1,2-bis(terc- butildimetilsilil)hidrazina, em primeiro lugar, na hidrazona, a qual se decompõe sob condições reaccionais fortemente básicas e aquecimento, para formar o difenilmetano e azoto. A reacção pode ser realizada num passo reaccional ou, após isolamento da 39 hidrazona ou de um derivado desta, em dois passos reaccionais separados. Como bases aplicam-se, p. ex., KOH, NaOH ou KOtBu em solventes, tais como, p. ex., etilenoglicol, tolueno, DMSO, 2-(2-butoxietoxi)etanol ou t-butanol; são igualmente possíveis transformações sem recurso a solvente. As reacções podem ser realizadas a temperaturas entre 20 a 250 °C, de um modo preferido, entre 80 a 200 °C. Uma alternativa às condições básicas da redução de Wolff-Kishner é a redução Clemmensen que decorre sob condições ácidas, que também pode ter aplicação neste caso.
Esquema 3: Estragégia de síntese 2
40 A segunda estratégia de síntese (esquema 3) mostra uma possibilidade adicional para formar o composto aromático de halogéneo da fórmula II' tomando como exemplo um difenilmetano substituído com trimetilsililacetileno. Partindo de um composto aromático, que comporta dois resíduos do grupo iodo, bromo, cloro ou sulfonato, tal como, p. ex., trifluorometilsulfonato, acrescenta-se um resíduo alcino, por via de um mono acoplamento catalisado por um metal de transição, à extremidade mais reactiva do comoposto aromático di-halogenado, a da ligação iodo-carbono, (passo 1). Como catalisadoes empregam-se, por exemplo, paládio elementar ou níquel ou sais ou complexos destes. As reacções podem ser realizadas com o próprio alcino ou com o acetilideno metálico deste. Quando se emprega o próprio alcino, o acoplamento pode ser realizado na presença de uma base, tal como, p. ex., NEt3 e de um co-catalisador, tal como, p. ex., um sal de cobre, tal como, Cul (acoplamento de
Sonogashira). As reacções não estão limitadas ao trimetilsililacetileno, permitindo, pelo contrário, a utilização de um grande número de alcinos terminais. A reacção está pormenorizadamente documentada, em todas as suas variações, na literatura (ver P.J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-
Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997 e Angew. Chem.
Int. Ed. 2003, 42, 1566-1568 e literatura aí citada) . As duas etapas adicionais para a preparação do derivado de difenilmetano incluem a transfuncionalização do composto aromático substituído com alcino, para formar um composto aromático metalado (Mg, Li), que pode ser preparado, por exemplo, por meio de uma permuta halogéneo-metal, tal como já anteriormente descrito (passo 2).
Este composto aromático metalado, que pode ser empregue directamente ou após uma transmetalação adicional, é adicionado a um derivado de benzaldeído. Isto origina o difenilmetanol que está retratado no esquema. Alternativamente, também pode ser 41 empregue um derivado do ácido benzóico, tal como, p. ex., um éster um anidrido ou cloreto do ácido benzóico, ou também o próprio ácido ou o benzonitrilo. Nesse caso, em vez do álcool, origina-se a cetona correspondente, a gual também é acessível por via da acilação de Friedel-Crafts já apresentada acima. A transformação adicional, tanto do álcool, como também da cetona, para formar o derivado de difenilmetano, foi já descrita acima (passo 3) . 0 composto aromático halogenado trimetilsililetinilado também pode, contudo, ser convertido directamente após a transmetalação, para formar o produto desejado (passo 4). Para o efeito, transforma-se o composto aromático de litio ou magnésio, obtido após uma permuta halogéneo-metal, com um agente electrofilico benzilico, tal como, p. ex., um brometo ou cloreto de benzilo. A reacção pode ser realizada sem, ou melhor, na presença de um catalisador de metal de transição, tal como, p. ex., de um sal de cobre ou de um complexo de paládio, (ver p. ex. Org. Lett. 2001, 3, 2871-2874 e literatura aí citada). 0 composto aromático de litio ou magnésio também pode, contudo, sofrer, em primeiro lugar, uma transmetalação, por exemplo, para formar os ácidos borónicos, ésteres do ácido borónico, estanhos, silanos ou compostos de zinco correspondentes. Em seguida, o resíduo de benzilo é ligado por meio de um metal de transição, tal como, p. ex., paládio, níquel, ródio, cobre ou ferro (ver L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998). As transformações do composto aromático substituído com alcino para formar o produto intermédio da fórmula II', de acordo com os passos 2 e 3 ou passo 4, que estão aqui representadas, a título de exemplo, para R3 com o significado de etinilo ou trimetilsililetinilo, também podem ser realizadas, numa 42 aplicaçao análoga, com outros compostos aromáticos substituídos com R3.
Esquema 4: Estratégia de síntese 3 R4
Acoplamento de Sonogashira
Siv^ \
Hal R5
Hal = Cl, Br, I, OTf M = p.ex. B(OR)2, SnBUg R1 R2 Acoplamento de Suzuki ou de Stille
Hal
A estratégia de síntese 3 (esquema 4) representa uma variante à estratégia de síntese 2, que é igualmente clarificada com base num composto aromático de trimetilsililetinilo II', mas que não deve ficar limitada ao mesmo. A síntese inicia-se com um composto aromático, que comporta tanto um grupo Hal, que significa um átomo de halogéneo cloro, bromo ou iodo, ou um grupode pseudohalogéneo, tal como, p. ex., trifluorometanossulfonato, como também um centro metálico M, tal como, p. ex., um resíduo B(OH)2, Si(OAlqu)3 ou SnBu3. Os dois centros assim "activados" podem ser sucessivamente permutados 43 quimiosselectivamente. A estratégia de síntese 3 clarifica-o num exemplo, no qual o átomo de halogéneo Hal é, em primeiro lugar, permutado numa reacção catalisada por um metal de transição, tal como, p. ex., o, assim denominado, acoplamento de Sonogashira, com um substituinte alcino. No segundo passo, o centro metálico M é permutado, num acoplamento adicional, catalisado com um metal de transição, com um resíduo de benzilo que está activado, p. ex., como halogeneto de benzilo, para formar o produto desejado (ver, p. ex., Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9255-9258 e literatura aí citada). Ambos os passos podem ser realizados empregando-se metais de transição, tais como, p. ex., paládio, ródio, níquel, cobre ou ferro, ou complexos destes. Ambos os tipos de reacção estão descritos pormenorizadamente na literatura. 0 processo não está limitado ao aqui ilustrado, podendo ser realizado, pelo contrário, invertendo a sequência dos dois passos reaccionais. De acordo com isto, o centro metálico M é, em primeiro lugar, ligado ao resíduo benzilo e o grupo de halogéneo, ou de pseudohalogéneo, Hal é depois permutado com o alcino.
Para a preparação de compostos da fórmula geral I, transforma-se, de acordo com o processo a) de acordo com a invenção, um composto da fórmula geral II R1 R2 R4
44
II na qual R', R1 a R5 são definidos como anteriormente e R8a, R8b, R8c, R8d são definidos como anteriormente e significam, por exemplo, independentemente uns dos outros, acetilo, pivaloilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, trialquilsililo, benzilo ou benzilo substituído, ou dois resíduos RSa, R8b, RSc, RSd vizinhos, respectivamente, formam um benzilidenacetal ou isopropilidencetal, ou um grupo 2,3-dimetoxi-butileno, que está ligado pela posição 2 e 3 do grupo butileno aos átomos de oxigénio do anel de piranose e forma, com este, um dioxano substituído, que pode ser obtido, tal como descrito anteriormente, com um agente redutor na presença de um ácido de Lewis ou de Bronsted.
Agentes redutores adequados para a transformação são, por exemplo, silanos, tais como, trietilo, tripropilo, triisopropilo ou difenilsilano, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de zinco, borano, hidreto de alumínio e lítio, hidreto de diisobutilalumínio ou iodeto de samário. As reduções têm lugar na ausência ou na presença de um ácido de
Bronsted adequado, tal como, p. ex., ácido clorídrico, ácido toluenossulfónico, ácido trifluoroacético ou ácido acético, ou um ácido de Lewis, tal como, p. ex., eterato de trifluoreto de boro, triflato de trimetilsililo, tetracloreto de titânio, tetracloreto de estanho, triflato de escândio ou iodeto de zinco. Consoante o agente redutor e o ácido, a reacção pode ser realizada num solvente, tal como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrilo, tolueno, hexano, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, etanol, água ou misturas destes a temperaturas entre -60 °C e 120 °C. Uma combinação de reagentes particularmente adequada consiste, por exemplo, em que é trietilsilano e eterato de trifluoreto de boro, 45 convenientemente empregue em acetonitrilo ou diclorometano a temperaturas de -60 °C e 60 °C. Para a transformação representada pode aplicar-se, além disso, hidrogénio na presença de um catalisador de metais de transição, tal como, p. ex. paládio sobre carvão ou níquel de Raney, em solventes, tais como tetra-hidrofurano, acetato de etilo, metanol, etanol, água ou ácido acético.
Alternativamente, para a preparação de compostos da fórmula geral I de acordo com o processo b) de acordo com a invenção, dissociam-se os grupos de protecção num composto da fórmula geral III R1 R2 R4
na qual R1 a R5 sao definidos como anteriormente e R8a a R8d são um dos grupos de protecção definidos anteriormente, tais como, p. ex., um grupo acilo, arilmetilo, acetal, cetal ou sililo, e que podem ser obtidos, por exemplo, por redução, a partir do composto da fórmula II, tal como descrito anteriormente. A dissociação de um resíduo acilo de protecção utilizado efectua-se, por exemplo, por via hidrolítica num solvente aquoso, p. ex., em água, isopropanol/água, ácido acético/água, 46 tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido, tal como, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base alcalina, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou em meio aprótico, p. ex., na presença de trimetilsilano de iodo, a temperaturas entre 0 e 120 °C, de um modo preferido a temperaturas entre 10 e 100 °C. A dissociação de um resíduo de trifluoracetilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, tal como, ácido clorídrico, eventualmente na presença de um solvente, tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 e 120 °C ou por tratamento com lixívia sódica, eventualmente na presença de um solvente, tal como tetra-hidrofurano ou metanol, a temperaturas entre 0 e 50 °C. A dissociação de um resíduo acetal ou cetal de protecção utilizado efectua-se, por exemplo, por via hidrolítica num solvente aquoso, p. ex., em água, isopropanol/água, ácido acético/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido, tal como, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou em meio aprótico, p. ex., na presença de trimetilsilano de iodo, a temperaturas entre 0 e 120 °C, de um modo preferido a temperaturas entre 10 e 100 °C. A dissociação de um resíduo de trimetilsililo efectua-se por exemplo em água, numa mistura aquosa de solventes ou num álcool inferior, tal como, metanol ou etanol, na presença de uma base, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio ou metilato de sódio. Em solventes aquosos ou alcoólicos adequam-se igualmente ácidos, tais como, p. ex., ácido clorídrico, ácido trifluoroacético ou ácido acético. Para a dissociação em solventes orgânicos, tal como, por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano ou diclorometano, adequam-se 47 também reagentes de fluoretos, tais como, p. ex., fluoreto de tetrabutilamónio. A dissociação de um resíduo benzilo, metoxibenzilo ou benziloxicarbonilo efectua-se vantajosamente por via hidrolítica, p. ex., com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como paládio/carvão num solvente adequado, tal como metanol, etanol, éster etílico do ácido acético ou ácido acético glacial, eventualmente sob adição de um ácido, tal como, ácido clorídrico, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido, contudo, a temperaturas ambiente entre 20 e 60 °C, e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, de um modo preferido contudo, de 3 a 5 bar. A dissociação de um resíduo 2, 4-dimetoxibenzilo efectua-se, contudo, de um modo preferido, em ácido trifluoroacético na presença de anisol. A dissociação de um resíduo terc-butilo ou terc-butiloxicarbonilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, tal como, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou por tratamento com trimetilsilano de iodo, eventualmente utilizando-se um solvente, tal como, cloreto de metileno, dioxano, metanol ou éter dietílico.
Nas transformações descritas anteriormente, os grupos reactivos, tais como, etinilo, hidroxilo, amino, alquilamino ou imino eventualmente presentes podem ser protegidos durante a transformação por grupos de protecção habituais, que são novamente dissociados após a transformação, tal como descrito acima, entre outros.
Como resíduo de protecção para um grupo etinilo considera-
se, por exemplo, o grupo trimetilsililo ou triisopropilo. O 48 grupo 2-hidroxisoprop-2-ilo também pode ser igualmente aplicado como grupo de protecção.
Como resíduo de protecção para um grupo hidroxilo considera-se, por exemplo, o grupo trimetilsililo, acetilo, tritilo, benzilo ou tetra-hidropiranilo.
Como resíduos de protecção para um grupo amino, alquilamino ou imino consideram-se, por exemplo, o grupo formilo, acetilo, trifluoracetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo, metoxibenzilo ou 2,4-dimetoxibenzilo.
Tal como já foi mencionado no início, os compostos da fórmula geral I obtidos podem ser ainda separados nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros. As misturas cis/trans, por exemplo, podem ser assim separadas nos seus isómeros cis e trans, e compostos com, pelo menos, um átomo de carbono opticamente activo, nos seus enantiómeros. É assim possível separar, por exemplo, as misturas cis-/trans obtidas, por cromatografia, nos seus isómeros cis e trans, os compostos da fórmula geral I obtidos que ocorram em racematos, por métodos em si conhecidos (ver Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971)), nos seus antípodas ópticos e compostos da fórmula geral I com, pelo menos, 2 átomos de carbono assimétricos, nos seus diastereómeros, com base nas suas diferenças físico-químicas, segundo métodos em si conhecidos, p. ex., por cromatografia e/ou cristalização fraccionada, que, caso estes se formem na forma racémica, podem ser subsequentemente separados nos enantiómeros, tal como mencionado acima. 49 A separação em enantiómeros efectua-se, de um modo preferido, por separação em coluna em fases quirálicas ou por recristalização a partir de um solvente opticamente activo ou por transformação com uma substância opticamente activa, em particular ácidos e seus derivados activados ou álcoois, que forme sais ou derivados com o composto racémico, tais como, p. ex., ésteres ou amidas e separação da mistura de sais, ou de derivado, diastereoméricos obtidos deste modo, p. ex., com base nas diferentes solubilidades, em que, por acção de agentes adequados, é possível separar os antípodas livres a partir dos sais, ou derivados, diastereoméricos, puros. Os ácidos opticamente activos particularmente úteis são, p. ex., as formas D e L do ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, ácido di-O-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido glutamínico, ácido aspártico ou ácido quínico. Como álcool opticamente activo considera-se, por exemplo, (+)- ou (-)-mentol e como resíduo acilo opticamente activo em amidas, por exemplo, o (+) ou (-)-mentiloxicarbonilo.
Além disso, os compostos da fórmula I obtidos podem ser convertidos nos seus sais, com ácidos inorgânicos ou orgânicos, para a aplicação farmacêutica, em particular, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Consideram-se como ácidos, para o efeito, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico.
Os compostos obtidos podem ser, além disso, convertidos em misturas, por exemplo em misturas 1:1 ou 1:2, com aminoácidos, em particular, com alfa-aminoácidos, tais como, prolina ou 50 fenilalanina, que possam apresentar propriedades particularmente favoráveis, tal como uma elevada cristalinidade.
Os compostos de acordo com a invenção também são vantajosamente acessíveis pelos processos descritos nos exemplos que se seguem, em que, para o efeito, estes podem também ser combinados com o processo conhecido do especialista, por exemplo, a partir da literatura, em particular os processos descritos nos documentos WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836 e WO 2004/063209.
Tal como já mencionado no início, os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito inibidor sobre o co-transportador de glicose dependente de sódio, de um modo preferido SGLT2.
As propriedades bilógicas dos novos compostos podem ser testadas como se segue: A capacidade das substâncias inibirem a actividade do SGLT-2 pode ser demonstrada numa construção de ensaio em que uma linha celular CHO-K1 (ATCC No. CCL 61) ou, alternativamente, uma linha celular HEK293 (ATCC No. CRL-1573), é estavelmente transfectada com um vector de expressão pZeoSV (Invitrogen, EMBL número de acesso L36849), que contém o ADNc para a sequência codificante do co-transportador de sódio-glicose 2 humano (Genbank n° de acesso NM_003041) (CHO-hSGLT2 ou HEK-hSGLT2).
Estas linhas celulares transportam, de forma dependente do sódio, alfa-metil-glucopiranósido (14C-AMG, Amersham) marcado com 14C para o interior da célula. 51 0 ensaio do SGLT-2 é realizado como se segue:
Cultivam-se as células CH0-hSGLT2 em meio de Ham F12 (BioWhittaker) com 10% de soro fetal bovino e 250 pg/mL de zeocina (Invitrogen) e células HEK2 93-hSGLT2 em meio DMEM com 10% de soro fetal bovino e 250 pg/mL de zeocina (Invitrogen).
Libertam-se as células dos frascos de cultura através de dupla lavagem com PBS e subsequente tratamento com tripsina/EDTA. Após a adição de meio de cultura celular, separam-se as células por centrifugação, ressupendem-se em meio de cultura e contam-se num contador celular Casy. Subsequentemente inoculam-se 40000 células por poço, numa placa de 96 poços branca revestida com poli-D-lisina, e incuba-se durante a noite a 37 °C, 5% de CO2. Lavam-se as células duas vezes com 300 pL de tampão de ensaio (solução salina equilibrada de Hanks, NaCl 137 mM, KCI 5,4 mM, CaCl2 2,8 mM, MgSCq 1,2 mM e HEPES 10 mM (pH 7,4), 50 pg/mL de gentamicina). Juntam-se depois 250 pL de tampão de ensaio e 5 pL de composto em teste a cada poço e incuba-se durante 15 minutos adicionais na incubadora. Como controlo negativo empregam-se 5 pL de DMSO a 10%. A reacção é iniciada através da adição de 5 pL de 14C-AMG (0,05 pCi) em cada poço. Após uma incubação durante 2 horas a 37 °C, 5% de C02, lavam-se as células novamente com 300 pL de PBS (20 °C) e subsequentemente provoca-se a lise através da adição de 25 pL de NaOH 0,1 N (5 min a 37 °C). Por cada poço adicionam-se 200 pL de MicroScint20 (Packard) e incuba-se durante 20 min adicionais a 37 °C. Após esta incubação, mede-se a radioactividade do 14C-AMG absorvido num aparelho Topcount (Packard) por meio de um programa de cintilação de 14C. 52
Para determinar a selectividade face ao SGLT1 humano, constrói-se um teste análogo no qual o ADNc para o hSGLTl (Genbank Acc. No. NM000343) é expresso no lugar do ADNc do hSGLT2 em células CH0-K1 e células HEK293, respectivamente.
Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção podem apresentar, por exemplo, valores EC50 abaixo de 1000 nM, em particular abaixo de 200 nM, de um modo particularmente preferido, abaixo de 50 nM.
Relativamnete á capacidade de inibir a actividade do SGLT, os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I, e os seus correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados, em princípio, para tratar e/ou tratar de forma preventiva, todos os estados ou doenças que possam ser influenciados por uma inibição da actividade do SGLT, em particular da actividade do SGLT-2. Por conseguinte, os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados para a profilaxia ou tratamento de doenças, em particular de doenças metabólicas, ou estados, tais como a diabetes mellitus do tipo 1 e tipo 2, complicações diabéticas (tais como, p. ex., retinopatia, nefropatia ou neuropatias, pé diabético, úlceras, macroangiopatias), acidose metabólica ou cetose, hipoglicemia reactiva, hiperinsulinemia, distúrbio do metabolismo da glicose, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemias de diferente génese, aterosclerose e doenças relacionadas, adipose, pressão arterial elevada, insuficiência cardíaca crónica, edemas, hiperuricemia. Para além disso, estas substâncias são adequadas para impedir a degeneração de células beta, tal como, p. ex., apoptose ou necrose de células beta pancreáticas. As substâncias são adicionalmente adequadas para melhorar ou repor aumentando a funcionalidade de células pancreáticas, 53 paralelamente o número e dimensão das células beta pancreáticas. Os compostos de acordo com a invenção podem ser igualmente empregues como agentes diuréticos ou agentes anti-hipertensivos e são adequados para a profilaxia e tratamento da falha renal aguda.
Os compostos de acordo com a invenção, inclusivamente os seus sais fisiologicamente aceitáveis, são adequados, muito em particular, para a profilaxia ou tratamento da diabetes, em particular da diabetes mellitus do tipo 1 e tipo 2 e/ou de complicações diabéticas. A dosagem necessária para alcançar um efeito apropriado no tratamento ou profilaxia depende habitualmente do composto a administrar, do doente, do tipo e severidade da doença ou do estado e do tipo e frequência da administração e fica ao critério do médico assistente. Convenientemente, a dosagem pode situar-se, no caso da toma intravenosa, na gama de 1 a 100 mg, de um modo preferido 1 a 30 mg, e, no caso da toma oral, na gama de 1 a 1000 mg, de um modo preferido 1 a 100 mg, 1 a 4 x por dia, respectivamente. Para este efeito os compostos da fórmula I, preparados de acordo com a invenção, podem ser convertidos, eventualmente em combinação com outras substâncias activas, em conjunto com um ou vários veículos e/ou diluentes inertes habituais, p. ex., com amido de milho, lactose, açúcar de cana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcellulose ou substâncias gordurosas, tais como gordura sólida ou suas misturas adequadas, 54 em preparações galénicas habituais, tais como, comprimidos, drageias, cápsulas, pós, soluções, suspensões ou supositórios.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados em combinação com outras substâncias activas, em particular para o tratamento e/ou profilaxia das doenças e estados anteriormente indicados. Como substâncias activas adicionais, para tais combinações, consideram-se, em particular, as gue, por exemplo, intensificam a eficácia terapêutica de um inibidor do SGLT de acordo com a invenção, tendo em vista uma das indicações mencionadas e/ou gue permitem uma redução da dosagem de um inibidor do SGLT de acordo com a invenção. Os agentes terapêuticos adeguados para uma combinação deste tipo incluem, p. ex., agentes anti-diabéticos, tal como, por exemplo, metformina, ureias de sulfonilo (p. ex., glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinidas, repaglinidas, tiazolidindionas (p. ex. rosiglitazona, pioglitazona), agonistas e antagonistas do PPAR-gama (p. ex. GI 262570), moduladores do PPAR-gama/alfa (p. ex. KRP 29.7), inibidores da alfa-glucosidase (p. ex. acarbose , voglibose' ), inibidores da DPPIV (p. ex. LAF237, MK-431), antagonistas alfa 2, insulina e análogos de insulina, GLP-1 < e análogos do GLP-1 (P· ex. Exendin-4) ou amilina. Substâncias activas adicionais adequadas como parceiras de combinação são, a par destas, os inibidores da proteína tirosina fosfatase 1, substâncias que influenciam uma produção desregulada de glicose no fígado, tais como, p. ex., inibidores da glicose-6-fosfatase ou da frutose-1,6-bisfosfatase, da glicogénio fosforilase, antagonistas do receptor de glucagina e inibidores da fosfoenol piruvato carboxicinase, da glicogénio sintase cinase ou da piruvato desidrocinase, redutores lipídicos, tais como, por exemplo, inibidores da HMG-CoA- redutase (p. ex. simvastatina, atorvastatina), fibratos 55 fenofibrato) (p. ex. bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotinico e seus derivados, agonistas do PPAR-alfa, agonistas do PPAR-delta, inibidores da ACAT (p. ex. avasimibe) ou inibidores da absorção do colesterol, tais como, por exemplo, ezetimibe, substâncias que se ligam a ácidos biliares tais como, por exemplo, colestiramina, inibidores do transporte ilíaco de ácido biliar, compostos que aumentam os HDL tais como, por exemplo, inibidores de CETP ou reguladores de ABC1 ou substâncias activas para o tratamento de obesidade, tais como, por exemplo, sibutramina ou tetra-hidrolipstatina, dexfenfluramina, axocina, antagonistas do receptor canabinóide 1, antagonistas do receptor MCH-1, agonistas do receptor MC4, antagonistas do NPY5 ou NPY2 ou agonistas do B3, tais como, SB-418790 ou AD-9677, assim como agonistas do receptor 5HT2c. A par disto, é adequada uma combinação com medicamentos destinados a influenciar a pressão arterial elevada, a insuficiência cardíaca crónica ou a aterosclerose, tais como, p. ex., antagonistas da A-II ou inibidores da ACE, inibidores da ECE, agentes diuréticos, bloqueadores β, antagonistas do Ca, agentes anti-hipertensivos de actividade central, antagonistas do receptor alfa-2-adrenérgico, inibidores da endopeptidase neutra, inibidores da agregação trombocitária e outros ou combinações destes. Exemplos de antagonistas do receptor de angiotensina II são candesartan cilexetilo, losartan de potássio, mesilato de eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, medoxomil, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, para o tratamento ou elevada e complicações etc. Os antagonistas do receptor de angiotensina II são utilizados, de um modo preferido, profilaxia de pressão arterial 56 diabéticas, frequentemente em combinação com um agente diurético, tal como, hidroclorotiazida.
Para o tratamento ou profilaxia da gota é adequada uma combinação com inibidores da síntese de ácido úrico ou agentes uricosúricos.
Para o tratamento ou profilaxia de complicações diabéticas pode efectuar-se uma combinação com antagonistas do receptor GABA, bloqueadores do canal de Na, topiramato, inibidores da proteína cinase C, inibidores dos produtos finais da glicosilação avançada ou inibidores da aldose redutase. A dose para os parceiros de combinação expostos acima perfaz, neste caso, convenientemente 1/5 da dosagem mais baixa habitualmente recomendada até 1/1 da dosagem normalmente recomendada.
Por conseguinte, um objecto adicional desta invenção refere-se à utilização de um composto de acordo com a invenção, ou a um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto, em combinação com, pelo menos, uma das substâncias activas descritas anteriormente como parceiro de combinação para a preparação de um produto farmacêutico, que é adequado para o tratamento ou profilaxia de doenças ou estados, que sejam influenciáveis pela inibição do co-transportador de glicose dependente de sódio, SGLT. Trata-se, neste caso, de um modo preferido, de uma doença metabólica, em particular, uma das doenças ou estados anteriormente expostos, muito em particular da diabetes ou de complicações diabéticas. 57 A utilização do composto de acordo com a invenção, ou de um sal fisiologicamente aceitável deste, em combinação com uma substância activa adicional pode efectuar-se simultaneamente ou de forma temporalmente desfasada, em particular contudo, temporalmente próxima. No caso de uma utilização simultânea, as duas substâncias activas são administradas em conjunto ao doente; no caso de uma utilização temporalmente desfasada, as duas substâncias activas são administradas ao doente num intervalo de tempo menor ou igual a 12, em particular menor ou igual a 6 horas.
Consequentemente, um objecto adicional desta invenção refere-se a um produto farmacêutico, que apresenta um composto de acordo com a invenção, ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto, bem como, pelo menos, uma das substâncias activas descritas anteriormente como parceiro de combinação, eventualmente a par de um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
Um produto farmacêutico de acordo com a invençõa apresenta assim, por exemplo, uma combinação de um composto de acordo com a invenção da fórmula I, ou de um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto, bem como, pelo menos, um antagonista do receptor de angiotensina II, eventualmente a par de um ou vários veículos e/ou diluentes inertes. 0 composto de acordo com a invenção, ou um sal fisiologicamente aceitável, e a substância activa adicional a combinar com este, podem estar presentes juntos numa forma de administração, por exemplo um comprimido ou cápsula, ou separados, em duas formas de administração iguais ou diferentes, por exemplo na forma de um, assim denominado, kit de partes. 58
Anteriormente e em seguida, os átomos de H dos grupos hidroxilo nas fórmulas estruturais não estão representados explicitamente em todos os casos. Os exemplos seguintes pretendem explicar mais detalhadamente a presente invenção sem restringir a mesma:
Preparação dos compostos de partida:
Exemplo I
(5-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona A uma mistura de 100 g de ácido 5-bromo-2-cloro-benzóico em 500 mL de diclorometano juntam-se 38,3 mL de cloreto de oxalilo e 0,8 mL de dimetilformamida. Agita-se a mistura reaccional durante 14 h, em seguida filtra-se e separa-se de todos os constituintes voláteis no evaporador rotativo. Dissolve-se o resíduo em 150 mL de diclorometano, arrefece-se a solução até aos -5 °C, e adicionam-se 46,5 g de anisol. Em seguida adicionam-se 51,5 g de tricloreto de alumínio, em porções, de um modo tal, que a temperatura não ultrapasse 5 °C. Agita-se a solução durante mais lha 1-5 °C e verte-se subsequentemente sobre gelo. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a aquosa mais três vezes com diclorometano. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com ácido clorídrico aquoso 1 M, duas vezes com lixívia 59 sódica 1 M e com solução saturada de cloreto de sódio. Em seguida seca-se a fase orgânica, remove-se o solvente e recristaliza-se o resíduo em etanol.
Rendimento: 86,3 g (64% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 325/327/329 (Br+Cl) [M+H] +
Analogamente ao exemplo I obtêm-se os seguintes compostos: (1) (5-Bromo-2-iodo-fenil)-(4-etoxi-fenil)-metanona
Espectro de massa (ESI+): m/z = 431/433 (Br) [M+H] (2) (5-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-iodo-fenil)-metanona
60
Exemplo II
Cl
4-Brorno-1-cloro-2- (4-metoxi-benzil) -benzeno
Arrefece-se uma solução de 86,2 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona e 101,5 mL de trietilsilano em 75 mL de diclorometano e 150 mL acetonitrilo até aos 10 °C. Adicionam-se depois, sob agitação, 50,8 mL de eterato de trifluoreto de boro de um modo tal que a temperatura não ultrapasse os 20 °C. Agita-se a solução durante 14 h à temperatura ambiente, antes de se adicionarem novamente 9 mL de trietilsilano e 4,4 mL de eterato de trifluoreto de boro. Agita-se a solução durante 3 h adicionais a 45-50 °C e arrefece-se depois até à temperatura ambiente. Adiciona-se uma solução de 28 g de hidróxido de potássio em 70 mL de água e agita-se durante 2 h. Em seguida separa-se a fase orgânica e extrai-se a aquosa mais três vezes com éter diisopropílico. Lavam-se as fases orgânicas reunidas duas vezes com lixívia potássica 2 M e uma vez com solução aquosa de cloreto de sódio e subsequentemente seca-se sobre sulfato de sódio. Após separação do solvente, agita-se o resíduo em etanol, separa-se novamente e seca-se a 60 °C.
Rendimento: 50,0 g (61% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 310/312/314 (Br+Cl) [M+H]+ 61
Analogamente ao exemplo II obtêm-se os seguintes compostos: (1) 4-Bromo-l-iodo-2-(4-etoxi-benzil)-benzeno
(2) 4-Brorno-1-cloro-2-(4-iodo-benzil)-benzeno
Exemplo III
Cl
4-(5-Bromo-2-cloro-benzil)-fenol
Arrefece-se uma solução de 14,8 g de 4-bromo-l-cloro-2-(4-metoxi-benzil)-benzeno em 150 mL de diclorometano no banho de gelo. Adicionam-se depois 50 mL de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano e agita-se a solução durante 2 h à 62 temperatura ambiente. Arrefece-se em seguida a solução novamente em banho de gelo, e junta-se, gota a gota, solução saturada de carbonato de potássio. À temperatura ambiente, ajusta-se com ácido clorídrico aquoso 1 M a um valor de pH de 1, separa-se a fase orgânica e extrai-se a aquosa mais três vezes com acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, e remove-se completamente o solvente.
Rendimento: 13,9 g (98% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI~) : m/z = 295/297/299 (Br+Cl) [M-H]~~
Exemplo IV
[4-(5-Bromo-2-cloro-benzil)-fenoxi]-terc-butil-dimetil-silano
Arrefece-se uma solução de 13,9 g de 4-(5-bromo-2-cloro-benzil) -fenol em 140 mL de diclorometano no banho de gelo. Adicionam-se depois 7,54 g de cloreto de terc-butildimetilsililo em 20 mL de diclorometano seguidos de 9,8 mL de trietilamina e 0,5 g de dimetilaminopiridina. Agita-se a solução durante 16 h à temperatura ambiente e dilui-se depois com 100 mL de diclorometano. Lava-se a fase orgânica duas vezes com ácido clorídrico aquoso 1 M e uma vez com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e seca-se subsequentemente sobre 63 sulfato de sódio. Após separação do solvente, filtra-se o resíduo sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 100:1). Rendimento: 16,8 g (87% do valor teórico)
Espectro de massa (EI): m/z = 410/412/414 (Br+Cl) [M] +
Exemplo V
l-Bromo-4-triisopropilsililetinil-benzeno
Sob árgon, juntam-se 11,6 mL de triisopropilacetileno e 14,4 mL de trietilamina seguidos de 0,2 g de iodeto de cobre e 0,73 g de dicloreto de bis-(trifenilfosfino)-paládio a uma solução, desprovida de oxigénio, de 15,0 g de l-bromo-4-iodo-benzeno em 150 mL tetra-hidrofurano seco. Agita-se a solução durante 16 h à temperatura ambiente e filtra-se depois através de celite e concentra-se. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel (ciclo-hexano).
Rendimento: 17,4 g (100% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 336/338 (Br) [M]+
Analogamente ao exemplo V obtêm-se os seguintes compostos: (1) 4-Bromo-l-(triisopropilsililetinil)-2-(4-etoxi-benzil) - benzeno
Neste caso utiliza-se 4-bromo-l-iodo-2-(4-etoxi-benzil)-benzeno como material de partida para a reacção de acoplamento anteriormente descrita.
r°
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 471/473 (Br) [M+H] + (2) [4-(5-Bromo-2-cloro-benzil)-feniletinil]-triisopropil-silano como
Utiliza-se 4-brorno-1-cloro-2-(4-iodo-benzil)-benzeno material de partida.
65
Este composto também pode ser obtido de acordo com o exemplo X.
Exemplo VI
B
O (5-Bromo-2-fluoro-fenil)-{4-[(triisopropilsilil)-etinil]-fenil}-metanol A uma solução fria, a -78 °C, de 17,4 g de l-bromo-4-triisopropilsililetinil-benzeno em 120 mL de tetra-hidrofurano seco juntam-se, gota a gota, sob árgon, 33,8 mL de uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano. Agita-se a solução durante 1 h a -70 °C. Em seguida juntam-se, gota a gota, ao longo de 15 min, 10,8 g de 5-bromo-2-fluoro-benzaldeido dissolvido em 30 mL de tetra-hidrofurano. Deixa-se a solução resultante a aquecer durante a noite no banho frio até à temperatura ambiente. Em seguida adiciona-se água e extrai-se com acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente. Purifica-se o resíduo sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 4:1).
Rendimento: 14,3 g (60% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 461/463 (Br) [M+H] + 66
Analogamente ao exemplo VI obtêm-se os seguintes compostos: (1) (3-Bromo-fenil)-{4-[(triisopropilsilil)-etinil]-fenil} metanol
Espectro de massa (ESI-): m/z = 487/489 (Br) [M+HCOO] (2) (5-Bromo-2-metoxi-fenil)-{4-[(triisopropilsilil)-etinil] fenil}-metanol
O
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 473/475 (Br) [M+H] 67
Exemplo VII
silano
Arrefece-se uma solução de 5,6 g de (5-bromo-2-fluoro-fenil)-{4-[(triisopropilsilil)-etinil]-fenil}-metanol e 4,1 mL de triet ilsilano em 50 mL de diclorometano no banho de gelo. Junta-se depois lentamente, gota a gota, 4,7 mL de ácido trifluoroacético e agita-se a solução durante 4 h à temperatura ambiente. Dilui-se a solução com diclorometano e lava-se com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio, remove-se o solvente e purifica-se o resíduo sobre sílica gel (ciclo-hexano).
Rendimento: 2,6 g (48% do valor teórico)
Espectro de massa (EI) : m/z = 445/447 (Br) [M] +
Analogamente ao exemplo VII obtêm-se os seguintes compostos: 68 (1) [4-(3-Bromo-benzil)-feniletinil]-triisopropil-silano
Espectro de massa (ESI+): m/z = 427/429 (Br) [M+H] (2) [4-(5-Bromo-2-metoxi-benzil)-feniletinil]-triisopropil- silano
De forma diferente do processo descrito anteriormente, agita-se aqui a solução reaccional em banho de gelo em vez de à temperatura ambiente até à transformação completa.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 457/459 (Br) [M+H] 69
Exemplo VIII
Cl
Br 4-Bromo-2-bromometil-l-clorobenzeno A uma solução fria, a 5 °C, de 5,0 g de 4-bromo-l-cloro-2-hidroximet il-benzeno e 5,9 g de trif enilf osf ina em 50 mL de tetra-hidrofurano, juntam-se lentamente 4,0 g de N-bromossuccinimida. Após 1 h em agitaçao à temperatura ambiente, separa-se o precipitado por filtração e remove-se o solvente no vácuo. Purifica-se o resíduo sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 50:1).
Rendimento: 4,9 g (76% do valor teórico)
Espectro de massa (EI): m/z = 282/284/286 (Br+Cl) [M]+ 70
Exemplo IX
(4-Iodo-feniletinil)-triisopropil-silano
Sob árgon, juntam-se 18,0 g de iodeto de sódio (seco), 0,6 g de iodeto de cobre e 0,8 g de N, N'-dimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina a uma solução de 20,0 g de (4-bromo-feniletinil)-triisopropil-silano. Agita-se a solução durante 24 h sob refluxo e arrefece-se depois até à temperatura ambiente. Adiciona-se uma solução de amoníaco a 1% (100 mL) e extrai-se com acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio, remove-se o solvente e purifica-se o resíduo sobre sílica gel (ciclo-hexano). Rendimento: 21,0 g (92% do valor teórico)
Espectro de massa (EI): m/z = 384 [M]+ 71
Exemplo X
Cl
[4-(5-Bromo-2-cloro-benzil)-feniletinil]-triisopropil-silano
Sob árgon, juntam-se, gota a gota, 0,66 mL de um solução 2 M de cloreto de isopropilmagnésio em tetra-hidrofurano a uma solução fria, a -25 °C, de 0,50 g de (4-iodo-feniletinil)- triisopropil-silano em 2,2 mL de tetra-hidrofurano seco. Agita-se a solução durante 30 min a -25 °C e mistura-se depois com 0,26 mL de uma solução 1 M de CuCN*2 LiCl em tetra-hidrofurano (preparada por dissolução de CuCN e LiCl na relação de 1:2). Logo em seguida, adicionam-se 0,35 g de 4-bromo-2-bromo-metil-l-clorobenzeno e aquece-se a mistura reaccional em banho frio até aos -5 °C. Após 6 h em agitação a -5 °C, aquece-se a solução até à temperatura ambiente e agita-se durante a noite. Em seguida, adiciona-se uma mistura de solução saturada de cloreto de amónio e solução a 25% de amoníaco (9:1) e junta-se a mistura resultante em água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a aquosa com acetato de etilo, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente. Purifica-se o resíduo sobre sílica gel (ciclo-hexano).
Rendimento: 0,28 g (50% do valor teórico) 72
Espectro de massa (EI): m/z = 461/463/465 (Br+Cl) [M+H]
Exemplo XI
Si> 2,3,4,6-Tetraguis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
Arrefece-se uma solução de 20 g de D-glucono-1,5-lactona e 98,5 mL de N-metilmorfolina em 200 mL de tetra-hidrofurano até aos -5 °C. Juntam-se depois, gota a gota, 85 mL de cloreto de trimetilsililo de um modo tal que a temperatura não ultrapasse os 5 °C. Agita-se a solução em seguida durante 1 h à temperatura ambiente, durante 5 h a 35 °C e novamente durante 14 h à temperatura ambiente. Após adição de 300 mL de tolueno, arrefece-se a solução em banho de gelo, e adicionam-se 500 mL de água de um modo tal que a temperatura não ultrapasse os 10 °C. Separa-se subsequentemente a fase orgânica e lava-se uma vez com, respectivamente, solução aquosa de di-hidrogenofosfato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Remove-se o solvente, recolhe-se o resíduo em 250 mL de tolueno e remove-se de novo completamente o solvente.
Rendimento: 52,5 g (cerca de 90% puro)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 467 [M+H] + 73
Exemplo XII
l-Fluoro-4-(1-metoxi-D-qlucopiranos-l-il)-2-(4-triisopropilsililetinil-benzil)-benzeno
Arrefece-se uma solução de 4,46 g de [4-(5-bromo-2-fluoro-benzil)-feniletinil]-triisopropil-silano em 30 mL de éter dietílico seco, sob árgon, até aos -80 °C. À solução arrefecida juntam-se lentamente, gota a gota, 11,8 mL de uma solução 1,7 M de terc-butil-lítio em pentano e agita-se depois a solução durante 45 min a -80 °C. A esta solução junta-se então, gota a gota, através de uma agulha transferidora, uma solução fria, a -80 °C, de 5,19 g de 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D- glucopiranona em 50 mL de éter dietílico. Agita-se a solução resultante durante 3 h a -78 °C. Em seguida, adiciona-se uma solução de 1,7 mL de ácido metanossulfónico em 50 mL de metanol, remove-se o banho frio e agita-se a solução durante 16 h à temperatura ambiente. Neutraliza-se subsequentemente a solução com etildiisopropilamina e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo sobre sílica gel (diclorometano/metanol 50:1->4:1). Rendimento: 2,8 g (50% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+ 74
Analogamente ao exemplo XII obtêm-se os seguintes compostos: (1) l-Metoxi-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-l-il)-2-(4- triisopropilsililetinil-benzil)-benzeno
Neste caso mistura-se vantajosamente a mistura reaccional apenas com um reduzido excesso de ácido metanossulfónico.
O
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 588 [M+NH4] + (2) l-Cloro-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-l-il)-2-(4- triisopropilsililetinil-benzil)-benzeno
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 592/594 (Cl) [M+NH4] 75
Exemplo XIII
l-Fluoro-4-(2,3,4,6-tetra-Q-acetil-B-D-qlucopiranos-l-il)-2-(4-triisopropilsililetinil-benzil)-benzeno
Arrefece-se uma solução de 0,8 g de 1-fluoro-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-triisopropilsililetinil-benzil)-benzeno e 0,5 mL de trietilsilano em 6 mL de diclorometano e 10 mL de acetonitrilo até aos -10 °C. À solução arrefecida, juntam-se, gota a gota, 0,27 mL de eterato de trifluoreto de boro. Agita-se depois a solução durante 3 h em banho de gelo. Junta-se solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio à solução e extrai-se depois com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, remove-se o solvente e recolhe-se o resíduo em 6 mL de diclorometano. Adicionam-se depois 1,2 mL de piridina, 1,3 mL de anidrido do ácido acético e 8 mg de 4-dimetilaminopiridina. Agita-se a solução durante 1 h à temperatura ambiente e mistura-se depois com água. Extrai-se a mistura com diclorometano, lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico 1 M e seca-se sobre sulfato de sódio. Após separação 76 do solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 4:1 — >1:1) .
Rendimento: 0,23 g (23% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 714 [M+NH4]+
Analogamente ao exemplo XIII obtêm-se os seguintes compostos: (1) l-Metoxi-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-triisopropilsililetinil-benzil)-benzeno
77 (2) l-Cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-triisopropilsililetinil-benzil)-benzeno
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 730/732 (Cl) [M+NH4]
Exemplo XIV
1-(2,3,4,6-Tetra-O-acetil-l-metoxi-D-glucopiranos-l-il)-3-(4-triisopropilsililetinil-benzil)-benzeno
Arrefece-se uma solução de 2,6 g de [4-(3-bromo-benzil)-feniletinil]-triisopropil-silano em 20 mL de éter dietílico 78 seco, sob árgon, até aos -80 °C. Juntam-se lentamente, gota a gota, 7,9 mL de uma solução 1,7 M de terc-butil-lítio em pentano à solução arrefecida e agita-se depois a solução durante 30 min a -80 °C. A esta solução junta-se então, gota a gota, através de uma agulha transferidora, uma solução fria, a -80 °C, de 3,2 g de 2,3,4,β-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona em 30 mL de éter dietilico. Agita-se a solução resultante durante 2 h a -78 °C e em seguida junta-se, gota a gota, novamente uma solução fria, a -80 °C, de 1,0 g de 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona em 10 mL de éter dietilico. Após uma hora adicional em agitação a -78 °C, adiciona-se uma solução de 2 mL de ácido metanossulfónico em 20 mL de metanol, remove-se o banho frio e agita-se a solução durante 16 h à temperatura ambiente. Neutraliza-se subsequentemente a solução com etildiisopropilamina, remove-se completamente o solvente e recolhe-se o resíduo em 50 mL de tolueno. Adicionam-se 8,5 mL de etildiisopropilamina e arrefece-se a solução no banho de gelo. Em seguida adicionam-se 4,3 mL de anidrido do ácido acético e 0,15 g de 4-dimetilaminopiridina. Agita-se a solução durante 2 h à temperatura ambiente e mistura-se depois com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com acetato de etilo, secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel (ciclo-hexano/ acetato de etilo 4:1->1:3).
Rendimento: 2,0 g (46% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 726 [M+NH4]+ 79
Analogamente ao exemplo XIV obtém-se o seguinte composto: (1) 1-(Triisopropilsililetinil)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-l- metoxi-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-etoxi-benzil)-benzeno
Espectro de massa (ESI+) m/ z 770 [M+NH4] 80
Exemplo XV
1-(2,3,4,6-Tetra-O-acetίΙ-β-D-qlucopiranos-l-il)-3-(4-triisopropilsililetinil-benzil)-benzeno A uma solução gelada de 1,0 g de 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-metoxi-D-glucopiranos-l-il)-3-(4-triisopropilsililetinil-benzil)-benzeno e 25 pL de água em 10 mL de acetonitrilo juntam-se, gota a gota, 1,2 mL de trietilsilano e 0,36 mL de eterato de trifluoreto de boro. Agita-se depois a solução durante 3 h em banho de gelo e durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida arrefece-se a solução de novo em banho de gelo e adicionam-se novamente 1,2 mL de trietilsilano e 0,36 mL de eterato de trifluoreto de boro. Agita-se a solução durante 0,5 h adicionais em banho de gelo e durante 2 h à temperatura ambiente. Junta-se depois solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio à solução e extrai-se a solução resultante com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente. Rendimento: 0,78 g (81% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 696 [M+NH4]+ 81
Analogamente ao exemplo XV obtém-se o seguinte composto: (1) 1-(Triisopropilsililetinil)4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-β-D- glucopiranos-l-il)-2-(4-etoxi-benzil)-benzeno
Exemplo XVI
O l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno
Arrefece-se uma solução de 4,0 g de [ 4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenoxi]-terc-butil-dimetil-silano em 42 mL de éter dietílico seco, sob árgon, até aos -80°C. À solução arrefecida juntam-se lentamente, gota a gota, 11,6 mL de uma solução 1,7 M 82 de terc-butil-lítio em pentano e agita-se depois a solução durante 30 min a -80 °C. Junta-se então esta solução, gota a gota, através de uma agulha transferidora, que é arrefecida com gelo seco, a uma solução fria, a -80 °C, de 4, 78 g de 2,3,4,6-tetraquis-0-(trimetilsilil)-D-glucopiranona em 38 mL de éter dietilico. Agita-se a solução resultante durante 3 h a - 78 °C. Em seguida adiciona-se uma solução de 1,1 mL de ácido metanossulfónico em 35 mL de metanol e agita-se a solução durante 16 h à temperatura ambiente. Neutraliza-se a solução subsequentemente com hidrogencarbonato de sódio sólido, adiciona-se acetato de etilo e remove-se o metanol em conjunto com o éter. Junta-se solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio à solução remanescente e extrai-se quatro vezes com acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentram-se. Dissolve-se o resíduo em 30 mL de acetonitrilo e 30 mL de diclorometano e arrefece-se a solução até aos -10 °C. Após adição de 4,4 mL de trietilsilano, juntam- se, gota a gota, 2,6 mL de eterato de trifluoreto de boro de um modo tal que a temperatura não ultrapasse -5 °C. Completada a adição, agita-se a solução durante mais 5 h a -5 a -10°C e extingue-se subsequentemente mediante adição de solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a aquosa quatro vezes com acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, remove-se o solvente e purifica-se o resíduo sobre sílica gel. O produto obtido em seguida é uma mistura β/α a cerca de 6:1, a qual pode ser convertida no anómero β puro, através da acetilação completa dos grupos hidroxilo com anidrido acético e piridina em diclorometano e recristalização do produto em etanol. Converte- se o produto assim obtido no composto em título por transformação em metanol com lixívia potássica 4 M.
Rendimento: 1,6 g (46% do valor teórico) 83
Espectro de massa (ESI+): m/z = 398/400 (Cl) [M+H]
Exemplo XVII
*0
HF
F l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-benzil]-benzeno A uma solução de 0,38 g de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno, 0,21 mL de trietilamina e 0,39 g de N,N-bis-(trifluorometanossulfonil)-anilina em 10 mL de diclorometano seco, juntam-se 10 mg de 4-dimetilaminopiridina. Agita-se a solução durante 4 h à temperatura ambiente e mistura-se depois com solução aquosa de cloreto de sódio. Extrai-se com acetato de etilo, secam-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol 1:0->4:1). Rendimento: 0,33 g (64% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 530/532 (Cl) [M+NH4]+ 84
Exemplo XVIII
2,3,4,6-Tetra-O-benzil-D-glucopiranona A uma solução de 10,0 g de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-a-D-glucopiranose em 140 mL de diclorometano, juntam-se 4 g de crivo molecular 4Â activado de fresco e 3,3 g de N-óxido de N-metilmorfolina. Agita-se a solução durante 20 min à temperatura ambiente, antes de se adicionarem 0,3 g de perrutenato de tetrapropilamónio. Após 2 h em agitação à temperatura ambiente, dilui-se a solução com diclorometano e filtra-se através de celite. Lava-se o filtrado com solução aquosa de tiossulfato de sódio e água e seca-se depois sobre sulfato de sódio. Após separação do solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 4:1).
Rendimento: 8,2 g (82% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ 85
Exemplo XIX
1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzil-l-hidroxi-D-qlucopiranos-l-il)-3-[4-(terc-butil-dimetil-sililoxi)-benzil]-4-metil-benzeno
Arrefece-se uma solução de 0,34 g de [4-(5-bromo-2-metil-benzil)-fenoxi]-terc-butil-dimetil-silano em 3 mL de tetra-hidrof urano seco, sob árgon, até aos -80 °C. À solução arrefecida, juntam-se, gota a gota, 0,54 mL de uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano e agita-se a solução durante 1,5 h a -78 °C. A esta solução junta-se, gota a gota, por meio de uma agulha transferidora, uma solução fria, a -80 °C, de 0,43 g de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucopiranona em 2,5 mL de tetra-hidrofurano. Agita-se a solução resultante durante 5 h a -78 °C. Extingue-se a reacção com uma solução de 0,1 mL de ácido acético em 1 mL de tetra-hidrofurano e aquece-se até à temperatura ambiente. Adiciona-se então solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se quatro vezes com acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentram-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 15:1->4:1). 86
Rendimento: 0,48 g (cerca de 88% puro) Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 868 [M+H]
Exemplo XX
1-(2,3,4,6-Tetra-Q-benzil-L-D-qlucopiranos-l-il)—3—(4— hidroxi-benzil)-4-metil benzeno
Arrefece-se uma solução de 0,48 g (cerca de 88% puro) de 1-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-l-hidroxi-D-glucopiranosil)-3-[4-(terc-butildimetil-sililoxi)-benzil]-4-metil-benzeno em 3,5 mL de acetonitrilo seco, sob árgon, até aos -40 °C. À solução arrefecida junta-se, gota a gota, 0,13 mL de triisopropilsilano e 0,08 mL de eterato de trifluoreto de boro. Agita-se a solução durante 3 h a -35 °C, antes de adicionar novamente 0,02 mL de triisopropilsilano e 0,01 mL de eterato de trifluoreto de boro. Após 2 h adicionais a -40 °C, adiciona-se carbonato de potássio aquoso e agita-se a solução durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida dilui-se com água e extrai-se quatro vezes com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de 87 sódio, concentra-se e submete-se a cromatografia sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 10:1->4:1).
Rendimento: 0,24 g (68% do valor teórico).
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 738 [M+NH4] +
Exemplo XXI
1-(2,3,4,6-Tetra-0-benzil-5-D-glucopiranos-l-il)—3 —[4 — (tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-4 metil-benzeno A uma mistura de 0,24 g de l-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-f-D-glucopiranos-l-il)-3-(4-hidroxi-benzil)-4-metil-benzeno e 0,13 g de carbonato de césio em 2,5 mL de dimetilformamida, juntam-se 0,10 g de éster tetra-hidrofuran-3-ílico do ácido tolueno-4-sulfónico. Agita-se a mistura durante 4 h a 65 °C, antes de se adicionar água. Extrai-se três vezes com acetato de etilo, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente. Purifica-se o resíduo sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 10:1->4:1).
Rendimento: 0,23 g (78% do valor teórico).
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 808 [M+H] + 88
Exemplo XXII
1-(2,3,4,6-Tetra-Q-benzil-E-D-glucopiranos-l-il)—3 —[4— (trifluorometilsulfoniloxi)-benzil]-4-metil-benzeno
Arrefece-se uma solução de 0,62 g de l-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-E-D-glucopiranos-l-il)-3-(4-hidroxibenzil)-4-metil-benzeno em 4,5 mL de diclorometano seco, sob árgon, até aos — 100C. Juntam-se 0,14 mL de piridina e uma solução de 0,3 g de anidrido do ácido trifluorometanossulfónico em 0,5 mL de diclorometano à solução arrefecida. Agita-se a solução durante 0,5 h a -5 a -10 °C, antes de se adicionar solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se três vezes com diclorometano, lavam-se as fases orgânicas reunidas com ácido clorídrico aquoso 1 M e seca-se sobre sulfato de sódio. Após a separação do solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 15:1->7:1). Rendimento: 0,62 g (84% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 853 [M+H]+ 89
Exemplo XXIII
Si
\ 1-(2,3,4,6-Tetra-Q-benzil-B-D-glucopiranos-l-il)-3-[4-(trimetilsililetinil)-benzil]-4-metil-benzeno A uma solução de 0,60 g de 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-h-D-glucopiranos-l-il)-3-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-benzil]-4-metil-benzeno em 3 mL de dimetilformamida, juntam-se, sob árgon, 27 mg de iodeto de cobre, 49 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfino)-paládio, 0,30 mL de trietilamina e por fim 0,14 mL de trimetilsililacetilenoa. Fecha-se o balão de forma estanque e agita-se durante 4 h a 90 °C. Em seguida, adicionam-se novamente 20 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfino)-paládio e 0,6 mL de trimetilsililacetileno e agita-se a solução durante 4 h adicionais a 90 °C. Subsequentemente adiciona-se solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se três vezes com acetato de etilo e secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio. Após a separação do solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 40:l-> 10:1). 90
Rendimento: 0,45 g (80% do valor teórico) Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 818 [M+NH4]
Preparação dos compostos finais:
Exemplo 1
l-Cloro-2-(4-ciclopentiloxibenzil)-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-benzeno A uma mistura de 0,25 g de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno e 0,4 g de carbonato de césio em 2,5 mL de dimetilf ormamida, juntam-se 0,16 mL de iodociclopentano. Agita-se a mistura durante 4 h a 45 °C, antes de se adicionar novamente 0,1 g de carbonato de césio e 0,05 mL de iodociclopentano. Após 14 h adicionais em agitação a 45 °C, adiciona-se solução aquosa de cloreto de sódio e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, remove-se o solvente e purifica-se o resíduo sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0—>5:1).
Rendimento: 0,23 g (78% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 466/468 (Cl) [M+NH4] + 91
Analogamente ao exemplo 1 obtêm-se os seguintes compostos: (2) l-Cloro-4-(B-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((R)-tetra- hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno
Realiza-se a reacção com éster tetra-hidrofuran-3-ίlico do ácido (S)-tolueno-4-sulfónico como parceiro de acoplamento.
(3) l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetra- hidrof uran-3-iloxi ) -benzil]-benzeno
Realiza-se a reacçao com éster tetra-hidrofuran-3-ίlico do ácido (R)-tolueno-4-sulfónico como parceiro de acoplamento.
Espectro de massa (ESI + ) : m/z= 451/453 (Cl) [M+H] 92 (4) l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(tetra-hidrofuran-2- on-3-iloxi)-benzil]-benzeno
Realiza-se a reacção com 3-bromobutirolactona como parceiro de acoplamento.
(5) l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-ciclobutiloxi- benzil)-benzeno
Espectro de massa (ESI+): m/z = 452/454 (Cl) [M+NH4] 93 (6) l-Cloro-4-(B-0-glucopiranos-l-il)-2-(4-ciclo-hexiloxi benzil)-benzeno
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 480/482 (Cl) [M+NH4] (7) l-Cloro-4-(B-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(tetra-hidropiran-4
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 487/489 (Cl) [M+Na] 94 (8) l-Cloro-4-(h-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(1-acetil-piperidin- 4-iloxi)-benzil]-benzeno
Realiza-se a transformação com 1-acetil-4-metilsulfoniloxi-piperidina como agente electrofílico.
Exemplo 10
l-(B-D-Glucopiranos-l-il)-4-metil-3-[4-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno
Agita-se uma mistura de 0,21 g de 1-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-h-D-glucopiranos-l-il)-3-[4-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-4-metil-benzeno e 0,1 g de hidróxido de paládio a 10% sobre carvão em 3 mL de acetato de etilo, durante 24 h, sob uma pressão de hidrogénio de 1 atm e à temperatura ambiente. Em 95 seguida adiciona-se novamente a mesma quantidade de catalisador e agita-se durante 24 h adicionais sob atmosfera de hidrogénio. Separa-se depois o catalisador por filtração, concentra-se o filtrado e submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0 — >5:1) .
Rendimento: 0,06 g (49% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 448 [M+NH4]+
Exemplo 11
l-(h-D-Glucopiranos-l-il)-4-metil-3-[4-(2-trimetilsilil-etil)-benzil]-benzeno
Agita-se uma mistura de 0,29 g de 1-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-h-D-glucopiranos-l-il)-4-metil-3-[4- (trimetilsililetinil)-benzil]-benzeno e 0,25 g de hidróxido de paládio a 10% sobre carvão em 3 mL de acetato de etilo, durante 24 h, sob uma pressão de hidrogénio de 1 atm e à temperatura ambiente. Em seguida adicionam-se novamente 0,2 g de catalisador e agita-se a solução durante 20 h adicionais sob atmosfera de hidrogénio. Separa-se depois o catalisador por filtração, 96 concentra-se o filtrado e submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 1:0->5:1).
Rendimento: 0,08 g (51% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 462 [M+NH4]+
Exemplo 12
l-Cloro-4-(fi-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno
Sob árgon, juntam-se 25 mg de iodeto de cobre, 44 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfino)-paládio, 0,30 mL de trietilamina e por fim 0,14 mL de trimetilsililacetileno a uma solução de 0,32 g de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-benzil]-benzeno em 3 mL de dimetilformamida. Fecha-se o balão de forma estanque e agita-se durante 8 h a 90 °C. Em seguida adicionam-se novamente 25 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfino)-paládio e 0,1 mL de trimetilsililacetileno e agita-se a solução durante 10 h adicionais a 90 °C. Subsequentemente adiciona-se solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se três vezes com acetato de etilo e secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio. Após a separação do solvente, dissolve-se o resíduo em 97 5 mL de metanol e mistura-se com 0,12 g de carbonato de potássio. Agita-se a mistura durante 1 h à temperatura ambiente e neutraliza-se depois com ácido clorídrico 1 M. Em seguida separa-se o metanol por evaporação, mistura-se o resíduo com solução aguosa de cloreto de sódio e extrai-se com acetato de etilo. Secam-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol 1:0->5:1). Rendimento: 0,095 g (40% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]+
Este composto também pode ser obtido de acordo com o exemplo 14.
Exemplo 13
l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(piperidin-4-iloxi)-benzil]-benzeno A uma solução de 0,19 g de l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il )-2-[4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-benzil]-benzeno em 4 mL de diclorometano juntam-se 2 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se a solução durante 1,5 h à temperatura ambiente e dilui-se depois com acetato de etilo e ajusta-se à 98 basicidade com solução aquosa de carbonato de potássio. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a aquosa com acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e remove-se completamente o solvente.
Rendimento: 0,060 g (38% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 464/466 (Cl) [M+H]+
Exemplo 14
l-Fluoro-4-(β-glucopiranos-l-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno A uma solução de 0,23 g de 1-fluoro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-h-D-glucopiranos-l-il)-2-(triisopropilsililetinilbenzil)-benzeno em 1,5 mL de tetra-hidrofurano juntam-se 0,33 mL de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano. Agita-se a solução durante 1 h à temperatura ambiente. Adiciona-se depois 1 mL de metanol e 1,5 mL de lixívia potássica 4 M e agita-se a solução durante uma hora adicional à temperatura ambiente. Neutraliza-se a solução com ácido clorídrico 1 M e em seguida separa-se o metanol por evaporação. Mistura-se o resíduo com solução aquosa de cloreto de sódio e extrai-se com acetato de etilo. Secam-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente. Submete- 99 se o resíduo a cromatografia sobre sílica gel (diclorometano/metanol 19:1 — >2:1) .
Rendimento: 0,060 g (49% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 390 [M+NH4] +
Analogamente ao exemplo 14 obtêm-se os seguintes compostos: (15) l-(B-D-Glucopiranos-l-il)-3-(4-etinil-benzil)-benzeno
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 372 [M+NH4] (17) l-Metoxi-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-etinil-benzil) - benzeno
O
Espectro de massa (ESI+): m/z = 402 [M+NH4] 100 0 composto de acordo com o exemplo (12), (l-cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno), também pode ser sintetizado analogamente ao exemplo 14. Optionalmente, o composto intermédio, l-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno, que é obtido após a dessililação com fluoreto de tetrabutilamónio, pode ser purificado, neste caso, por recristalização em etanol.
O
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4] +
Analogamente aos exemplos mencionados anteriormente e a outros processos conhecidos da literatura preparam-se também os seguintes compostos:
101 (continuação)
102 (continuação)
Ex. Estrutura Ex. Estrutura (30) V Br 0""^^ ''Ό 0 (31) 9 o''' y^’''o o (32) ° rr 0' '0 0 (33) ο'''γ^''ο 0 (34) 9> 9 0 (35) γ 9 ° Λ fY o""^y ""o 0 (37) 9 0 JCjL· XI jj o" "o 0 103 (continuação)
104 (continuação)
105 (continuação)
Em seguida descrevem-se exemplos de formas de administração, em que a indicação "substância activa" significa um ou vários compostos de acordo com a invenção, inclusivamente seus sais. No caso de uma das combinações descritas, com um ou várias substâncias activas adicionais, o termo "substância activa" compreende também as substâncias activas adicionais.
Exemplo A
Comprimidos com 100 mg de substância activa
Composição: 100,0 mg 80.0 mg 34.0 mg 4.0 mg 2.0 mg 220,0 mg 1 Comprimido contém: Substância activa Lactose
Amido de milho Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio 106
Processo de preparaçao:
Misturam-se a substância activa, lactose e amido e humedece-se uniformemente com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. Após a crivagem da massa húmida (largura de malha, 2,0 mm) e secagem na estufa de tabuleiros a 50 °C, criva-se de novo (largura de malha, 1,5 mm) e mistura-se o lubrificante. Converte-se a mistura pronta a prensar em comprimidos.
Peso de comprimidos: 220 mg
Diâmetro: 10 mm, biplano com faceta bilateral e entalhe parcial unilateral
Exemplo B
Comprimidos com 150 mg de substância activa
Composição: 1 Comprimido contém:
Substância activa 150,0 mg Lactose em pó 89, 0 mg Amido de milho 40, 0 mg Sílica gel coloidal 10, 0 mg Polivinilpirrolidona 10, 0 mg Estearato de magnésio 1,0 mg 300, 0 mg 107
Preparaçao;
Humede-se a substância activa misturada com lactose, amido de milho e ácido silicico com uma solução aquosa a 20% de polivinilpirrolidona e calca-se através de um crivo com uma largura de malha de 1,5 mm.
Pressiona-se friccionando o granulado seco a 45 °C novamente através do mesmo crivo e mistura-se a com a quantidade indicada de estearato de magnésio. Prensam-se comprimidos a partir da mistura.
Peso de comprimidos: 300 mg
Cunho: 10 mm, plano
Exemplo C Cápsulas de gelatina dura com 150 mg de substância activa
Composição: 1 Cápsula contém:
Substância activa 150, 0 mg Amido de milho seco 180, 0 mg Lactose em pó Cerca de. 87, 0 mg Estearato de magnésio Cerca de 3, 0 mg Cerca de 420,0 mg 108
Preparaçao:
Mistura-se a substância activa com as substâncias auxiliares, pensa-se através de um crivo com uma largura de malha de 0,75 mm e mistura-se homogeneamente num aparelho adequado.
Enche-se a mistura final em cápsulas de gelatina dura da dimensão 1.
Enchimento da cápsula: cerca de 320 mg
Invólucro da cápsula: cápsula de gelatina dura de dimensão 1
Exemplo D
Supositórios com 150 mg de substância activa
Composição: 1 Supositório contém: 150,0 mg 550.0 mg 460.0 mg 840.0 mg 2000,0 mg
Substância activa Polietilenoglicol 1500 Polietilenoglicol 6000
Monostearato de polioxietilenosorbitano
Preparaçao:
Após a fundição da massa de supositórios a substância activa é distribuída nesta homogeamente e a massa fundida é vertida em moldes pré-arrefecidos. 109
Exemplo E
Ampolas com 10 mg de substância activa
Composição: 10,0 mg
Substância activa
Acido clorídrico 0,01 N Agua bidest q. s .
ad 2,0 mL
Preparaçao:
Dissolve-se a substância activa na quantidade necessária em HC1 0,01 N, ajusta-se à isotonocidade com cloreto de sódio, filtra-se à esterilidade e enche-se em ampolas 2 mL.
Exemplo F
Ampolas com 50 mg de substância activa
Composição:
Substância activa ácido clorídrico 0,01 N q.s. 50,0 mg
Aqua bidest ad 10,0 mL 110
Preparaçao;
Dissolve-se a substância activa na quantidade necessária de HC1 0,01 N, ajusta-se à isotonicidade com cloreto de sódio, filtra-se à esterilidade e enche-se em ampolas de 10 mL.
Lisboa, 1 de Junho de 2012 111

Claims (47)

  1. REIVINDICAÇÕES Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo da fórmula geral I
    na qual R1 é seleccionado entre os significados hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, alquilo (Ci_4) , alcinilo (C2-6)/· alcoxilo (Ci_4) , alcenil (C2-4) - alcoxilo (Ci-4) , alcinil (C2-4)-alcoxilo (C1-4) , metilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor, etilo substituído com 1 a 5 átomos de flúor, metoxilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor, etoxilo substituído com 1 a 5 átomos de flúor, alquilo (C1-4) substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxilo (C1-3) , alcoxilo (C2-4) substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxilo (C1-3) , alcenilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-6) , cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-3) , cicloalquil (C3-7) oxilo, cicloalquil (C3-6) - alcoxilo (C1-3) , cicloalcenil (C5-7) oxilo, hidroxilo, amino, nitro ou ciano em que, nos grupos cicloalquilo (C5_6) , um grupo metileno pode estar substituído com 0 r2 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo (Ci_4) , alcoxilo (C1-4) , ciano ou nitro, em que o grupo alquilo ou alcoxilo pode estar mono ou polissubstituído com flúor, e r3 é seleccionado entre os significados tri - (alquil (C1-4) )silil-alquilo(Ci-6) , alcin (C2-6) -1-ilo, alcen (C2-6)-1-ilo, amino, alquil (C1-3) amino, di- (alquil (C1-3) ) amino, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-on-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-on-l-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-3-on-4-ilo, piperazin-l-ilo, 4-(alquil (C1-3) ) piperazin-l-ilo, nitro, cicloalquil (C3-7) oxilo, cicloalcenil (C5-7) oxilo, cicloalquil (C3-7) sulfanilo, cicloalquil (C3-7) sulf inilo, cicloalquil (C3-7) sul- fonilo, cicloalcenil (C5-7) sulfanilo, cicloalcenil (C5_7) sulf inilo e cicloalcenil (C5_7) sul-fonilo, em que os grupos alcinilo e alcenilo mencionados anteriormente podem estar mono ou polissubstituídos com flúor ou cloro, de um modo preferido com flúor, e em que os grupos alcinilo e alcenilo mencionados anteriormente podem estar mono ou dissubstituídos com resíduos LI iguais ou diferentes; 2 em que os anéis cicloalquilo e cicloalcenilo mencionados anteriormente podem estar mono ou dissubstituídos, independentemente uns dos outros, com substituintes seleccionados de flúor e alquilo (Ci_3) , e em que, nos anéis cicloalquilo e cicloalcenilo mencionados anteriormente, um ou dois grupos metileno podem estar substituídos, independentemente um do outro, com 0, S, CO, SO, SO2 ou NRn, de um modo preferido 0, CO, S, SO2 ou NRn, de um modo muito particularmente preferido com 0 ou CO, são, independentemente um do outro, hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, alquilo (C1-3) , alcoxilo (C1-3) , metilo ou metoxilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor, é H, alquilo (Ci-4) , alquil (Ci_4) carbonilo ou alquil (C2-4) sulfonilo, são seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por hidroxilo, ciano, nitro, cicloalquilo (C3_7) , arilo, heteroarilo, alquil (Ci_4) carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, alquil (Ci_4) aminocarbonilo, di- (alquil (C1-3) ) aminocarbonilo, pirrolidin-1- ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, morfolin-4- ilcarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alcoxi (Ci_4) carbonilo, 3 aril-alcoxi (Ci_3) carbonilo, heteroaril-alcoxi (Ci_3) carbonilo, alquil (Ci_4) oxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquil (Ci_4) sulfanilo, arilsulfanilo, heteroarilsulfanilo, alquil (Ci_4) sulfinilo, arilsulf inilo, heteroarilsulf inilo, alquil (Ci_4) sulfonilo, arilsulfonilo e heteroarilsulfonilo; e L2 são seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, iodo, alquilo (C1-3) , dif luorometilo, trif luorometilo, alcoxilo (C1-3) , dif luorometoxilo, trifluorometoxilo e ciano; e R é hidrogénio, (alquil (Ci-ε) ) oxicarbonilo alquil (C1-6) carbonilo, ou R7a, R7b, R 7c sao hidrogénio, em que, pelos grupos arilo mencionados na definição dos resíduos mencionados anteriormente, se deve entender grupos fenilo ou naftilo, os quais podem estar mono ou dissubstituídos, independentemente uns dos outros, com resíduos L2 iguais ou diferentes; e pelos grupos heteroarilo mencionados na definição dos resíduos mencionados anteriormente, se deve entender um grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou tetrazolilo, 4 ou deve entender-se um grupo pirrolilo, furanilo, tienilo ou piridilo, no qual um ou dois grupos metino estão substituídos com átomos de azoto, ou deve entender-se um grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo ou isoquinolinilo, no qual um a três grupos metino estão substituídos com átomos de azoto, em que os grupos heteroarilo mencionados anteriormente podem estar mono ou dissubstituídos, independentemente uns dos outros, com resíduos L2 iguais ou diferentes; em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, seus tautómeros, seus estereoisómeros, suas misturas e seus sais.
  2. 2. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo da fórmula geral 1.2 R1 R2 R4
    em que os resíduos R1 a R6 e R7a, R7b e R7c são definidos como na reivindicação 1. 5
  3. 3. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo da fórmula geral I.2c
    em que os resíduos R1 a R1 e R7a, R7b e R7c sao definidos como como na reivindicação 1.
  4. 4. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3, caracterizados por o grupo R1 ser seleccionado entre os significados hidrogénio, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, etinilo, prop-l-in-l-ilo, but-l-in-l-ilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo.
  5. 5. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizados por o grupo R1 ser seleccionado entre os significados metilo e cloro.
  6. 6 1 Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 5, caracterizados por o grupo R3 ser seleccionado entre os significados tri- (alquil (CM) ) silil-alquilo (Ci-6) , alcin (C2-6)-1-ilo, alcen (C2-6)-1-ilo, cicloalquil (C3-7) oxilo, cicloalcenil (C5_7) oxilo, cicloalquil (C3_7) sulf anilo, cicloalcenil (C5_7) sulf anilo, em que os grupos alcinilo e alcenilo mencionados anteriormente podem estar mono ou polissubstituidos com flúor ou monossubstituidos com cloro ou com o residuo Ll, e em que nos grupos cicloalquilo e cicloalcenilo, um ou dois grupos metileno podem estar substituídos, independentemente um do outro, com 0, CO, S, SO2 ou NRn, em particular 0 ou CO, e Ll e Rn são definidos como na reivindicação 1.
  7. 7. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 5, caracterizados por o grupo R3 ser seleccionado entre os significados trimetilsililetilo, etinilo, 1-propin-l-ilo, 1-butin-l-ilo, terc-butiletinilo, 2-hidroxiprop-2- iletinilo, 2-metoxiprop-2-iletinilo, 3-hidroxi-l-propin-l-ilo, 3-metoxi-l-propin-l-ilo, etenilo, 1-propenilo, 1-butenilo, terc-butiletenilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, tetra-hidrofuraniloxilo, tetra-hidrotiofeniloxilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiofeniloxilo, tetra-hidropiraniloxilo, tetra-hidrotiopiraniloxilo, 1,1-dioxotetra- hidrotiopiraniloxilo, tetra-hidrofuranoniloxilo, piperidiniloxilo, piperidinoniloxilo, pirrolidin-3-iloxilo, pirrolidinon-3-iloxilo, tetra-hidrofuranil-sulfanilo, ciclopropilsulfanilo, ciclobutilsulfanilo, ciclopentilsulfanilo e ciclo-hexilsulfanilo, em que o grupo -NH, num anel piperidinilo, piperidinonilo, pirrolidinilo ou pirrolidinonilo, pode estar substituído com alquilo(C1-3) ou acetilo. 7
  8. 8. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 5, caracterizados por o grupo R3 ser seleccionado entre os significados trimetilsililetilo, etinilo, 2-hidroxiprop-2-iletinilo, 2-metoxiprop-2-iletinilo, 3-hidroxi-l-propin-l- ilo, 3-metoxi-l-propin-l-ilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, tetra-hidrofuran-3-iloxilo, tetra-hidropiran-4-iloxilo, piperidin-4-iloxilo, N-metilpiperidin-4-iloxilo e N-acetilpiperidin-4-iloxilo.
  9. 9. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados por o grupo R3 ser seleccionado entre os significados etinilo, trimetilsililetilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, tetra-hidrofuran-3- iloxilo e tetra-hidropiran-4-iloxilo.
  10. 10. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados por o resíduo R2 ser hidrogénio, flúor, cloro, bromo, metilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro ou metilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor.
  11. 11. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com a reivindicação 10, caracterizados por o resíduo R2 ser hidrogénio ou metilo.
  12. 12. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, 8 serem caracterizados por os resíduos R4 e/ou R5 independentemente uns dos outros, hidrogénio ou flúor.
  13. 13. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com a reivindicação 12, caracterizados por o resíduo R4 ser hidrogénio.
  14. 14. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com a reivindicação 12, caracterizados por o resíduo R5 ser hidrogénio.
  15. 15. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados por o resíduo R6 ser hidrogénio.
  16. 16. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 10, caracterizados por o resíduo RN ser H, metilo, etilo ou acetilo.
  17. 17. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 16, caracterizados por o resíduo LI ser seleccionado do grupo composto por hidroxilo, ciano, cicloalquilo (C3_6) , alquil (Ci_4) carbonilo, aminocarbonilo, alquil (Ci_4) aminocarbonilo, di-(alquil (C1-3) ) aminocarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, alcoxi (C1-4) carbonilo, alquil (Ci_4) oxilo, alquil (C1-4) sulfanilo, alquil (C4_4) sulfinilo, e alquil (Ci_4) sulfonilo . 9
  18. 18. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 16, caracterizados por o resíduo LI ser seleccionado do grupo composto por hidroxilo, alquil (C1-4) oxilo e alquil (Ci_4) sulf anilo .
  19. 19. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 18 seleccionados do grupo dos compostos (1) a (8), (10) a (15) e (17) : (1) l-Cloro-2-(4-ciclopentiloxibenzil)-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-benzeno (2) l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((R)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno (3) l-Cloro-4-(B-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno (4) 1-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(tetra-hidrofuran-2-on-3-iloxi)-benzil]-benzeno (5) l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-ciclobutiloxi-benzil)-benzeno (6) l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-ciclo-hexiloxi-benzil)-benzeno (7) l-Cloro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(tetra-hidropiran-4-iloxi)-benzil]-benzeno 10 (8) l-Cloro-4-(B-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(l-acetil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-benzeno (10) l-(B-D-Glucopiranos-l-il)-4-metil-3-[4-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno (11) l-(B-D-Glucopiranos-l-il)-4-metil-3-[4 —(2 — trimetilsilil-etil)-benzil]-benzeno (12) l-Cloro-4-(B-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno (13) l-Cloro-4-(B-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-(piperidin-4-iloxi)-benzil]-benzeno (14) l-Fluoro-4-(β-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno (15) l-(B-D-Glucopiranos-l-il)-3-(4-etinil-benzil)-benzeno (17) l-Metoxi-4-(B-D-glucopiranos-l-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno
  20. 20. Derivado de benzeno substituído com glucopiranosilo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o derivado de benzeno substituído com glucopiranosilo ser o composto (2): (2) l-Cloro-4-(B-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((R)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzil]-benzeno. 11
  21. 21. Derivado de benzeno substituído com glucopiranosilo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o derivado de benzeno substituído com glucopiranosilo ser o composto (3): (3) l-Cloro-4-(B-D-glucopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-benzi1]-benzeno.
  22. 22. Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 21, com ácidos inorgânicos ou orgânicos.
  23. 23. Produtos farmacêuticos, contendo um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal fisiologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 22, eventualmente a par de um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
  24. 24. Utilização de, pelo menos, um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 21, ou de um sal fisiologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 22, para a preparação de um produto farmacêutico, que é adequado para o tratamento ou prevenção de doenças metabólicas seleccionadas do grupo composto por diabetes mellitus do tipo 1 e tipo 2, complicações diabéticas, acidose metabólica ou cetose, hipoglicemia reactiva, hiperinsulinemia, distúrbio do metabolismo da glicose, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemias de diferente génese, aterosclerose e doenças relacionadas, adipose, pressão arterial elevada, insuficiência cardíaca crónica, edemas, hiperuricemia. 12
  25. 25. Utilização de acordo com a reivindicação 24, caracterizada por a doença metabólica ser seleccionada do grupo composto por diabetes mellitus do tipo 1 e tipo 2 e complicações diabéticas.
  26. 26. Utilização de, pelo menos, um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 21, ou de um sal fisiologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 22, para a preparação de um produto farmacêutico para a inibição do co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT2.
  27. 27. Utilização de, pelo menos, um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 21, ou de um sal fisiologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 22, para a preparação de um produto farmacêutico para impedir a degeneração de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou repor a funcionalidade de células beta pancreáticas.
  28. 28. Utilização de, pelo menos, um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 21, ou de um sal fisiologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 22, para a preparação de agentes diuréticos e/ou agentes anti-hipertensivos.
  29. 29. Processo para a preparação dos compostos da fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1 a 21, caracterizado por se transformar um composto da fórmula geral II 13 R1 R2 R4 R'
    na qual r' é H, alquilo (Ci_4) , (alquil (Ci_i8) ) carbonilo, (alquil (Ci_ia) ) oxicarbonilo, arilcarbonilo ou aril-(alquil (Ci_3) )-carbonilo, em que os grupos alquilo ou arilo podem estar mono ou polissubstituidos com halogéneo; R8a,R8b, R8c,R8d são seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo hidrogénio, (alquil (Ci-is) ) carbonilo, (alquil (Ci-is) ) - oxicarbonilo, arilcarbonilo e aril-(alquil (Ci_3) ) -carbonilo, ou é um grupo benzilo ou um grupo RaRbRcSi ou um grupo cetal ou acetal, em que dois resíduos R8a, R8b, R8c, R8d vizinhos, respectivamente, podem formar um grupo cíclico cetal ou acetal ou uma ponte 1,2-di (alcoxi (C1-3) ) -1, 2-di (alquil (C1-3) )-etileno, em que a ponte etileno mencionada forma, em conjunto com dois átomos de oxigénio e os dois átomos de carbono associados do anel piranose, um anel dioxano substituído, e em que os grupos alquilo, arilo e/ou benzilo podem estar mono ou 14 polissubstituídos com halogéneo ou alcoxilo (C1-3) e os grupos benzilo também podem estar substituídos com um grupo di-(alquil (C1-3) ) amino; e Ra, Rb, Rc são, independentemente uns dos outros, alquilo (C1-4) , arilo ou aril-alquilo (C1-3) , em que os grupos alquilo ou arilo podem estar mono ou polissubstituídos com halogéneo; em que, pelos grupos arilo mencionados na definição dos resíduos mencionados anteriormente, se deve entender grupos fenilo ou naftilo, de um modo preferido grupos fenilo; e R1 a R5 possuem os significados indicados nas reivindicações 1 a 21, com um agente redutor, na presença de um ácido de Lewis ou de Bronsted, em que se dissocia os grupos de protecção eventualmente presentes simultânea ou posteriormente; se desejado, se converte um composto assim obtido, da fórmula geral I, na qual R6 representa um átomo de hidrogénio, por acilação, num composto acilo correspondente da fórmula geral I, e/ou se necessário, se dissocia novamente um resíduo de protecção utilizado nas transformações anteriormente descritas e/ou se desejado, se separa um composto assim obtido, da fórmula geral I, nos seus estereoisómeros e/ou 15 se desejado, se converte um composto assim obtido, da fórmula geral I, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
  30. 30. Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por o composto da fórmula geral II ser obtido de acordo com o processo descrito na reivindicação 31 ou 32.
  31. 31. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral II R1 R2 Λ*] R8dO ^ R8aO' "OR80 OR8b
    II na qual R' é H, alquilo (Ci_4) , (alquil (Ci_i8) ) carbonilo, (alquil (Ci-ig) ) oxicarbonilo, arilcarbonilo ou aril-(alquil (C1-3) )-carbonilo, em que os grupos alquilo ou arilo podem estar mono ou polissubstituidos com halogéneo; p8a r8c, RSd são seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo hidrogénio, (alquil (Ci-is) ) carbonilo, (alquil (Ci-ig) ) oxicarbonilo, arilcarbonilo e aril-(alquil (C1-3) )-carbonilo, ou é um grupo benzilo ou um grupo RaRbRcSi ou um grupo cetal ou acetal, em que dois resíduos R8a, R8b, R8c, R8d 16 vizinhos, respectivamente, podem formar um grupo ciclico cetal ou acetal ou uma ponte 1, 2-di (alcoxi (Ci_3) ) -1,2-di (alquil (Ci_3> ) -etileno, em que a ponte etileno mencionada forma, em conjunto com dois átomos de oxigénio e os dois átomos de carbono associados do anel piranose, um anel dioxano substituído, e em que os grupos alquilo, arilo e/ou benzilo podem estar mono ou polissubstituídos com halogéneo ou alcoxilo (Ci_3> e os grupos benzilo também podem estar substituídos com um grupo di-(alquil (C1-3) ) amino; e Ra, Rb, Rc são, independentemente uns dos outros, alquilo (C1-4) , arilo ou aril-alquilo (C1-3) , em que os grupos alquilo ou arilo podem estar mono ou polissubstituídos com halogéneo; em que, pelos grupos arilo mencionados na definição dos resíduos mencionados anteriormente, se deve endender grupos fenilo ou naftilo, de um modo preferido grupos fenilo; e R1 a R5 possuem os significados indicados nas reivindicações 1 a 21, no qual se adiciona um composto organometálico (V) , o qual pode ser obtido por permuta halogéneo-metal ou por inserção de um metal na ligação carbono-halogéneo de um composto de halogéneo-benzilbenzeno da fórmula geral IV 17 IV R1 R2 R4
    na qual Hal é anteriormente, transmetalação, Cl, Br e I e R1 a R5 são definidos como e, eventualmente, subsequente a uma gluconolactona da fórmula geral VI OR8d
    o-, o u, pftH · na qual R , R , R , R sao definidos como anteriormente, e subsequentemente, se transforma o aducto obtido com água ou com um álcool R'-OH, em que R' é alquilo (C1-4) eventualmente substituído, na presença de um ácido e, opcionalmente, se converte o produto obtido na transformação com água, no qual R' é H, numa reacção subsequente com um agente de acilação no produto da fórmula II, em que R' é (alquil (Ci-ig) ) carbonilo, (alquil (Ci-is) ) oxicarbonilo, arilcarbonilo ou aril-(alquil (C1-3) )-carbonilo, que pode estar substituído como indicado.
  32. 32. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o composto organometálico (V) ser um composto de lítio ou magnésio. 18
  33. 33. Processo para a preparação dos compostos da fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1 a 21, no qual R6 é hidrogénio, caracterizado por se hidrolisar um composto da fórmula geral III Ri R2 R4
    na qual R8a, R8b, r8c, R8d são seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo hidrogénio, (alquil (Ci-is) ) carbonilo, (alquil (Ci-is) ) oxicarbonilo, arilcarbonilo e aril-(alquil (C1-3) )-carbonilo, contudo, pelo menos, um dos resíduos R8a, R8b, R8c, R8d não é hidrogénio, ou é um grupo benzilo ou um grupo RaRbRcSi ou um grupo cetal ou acetal, em que dois resíduos R8a, R8b, R8c, R8d vizinhos, respectivamente, podem formar um grupo cíclico cetal ou acetal ou uma ponte 1,2-di (alcoxi (C1-3) ) -1,2-di (alquil (C1-3) ) -etileno, em que a ponte etileno mencionada forma em conjunto com dois átomos de oxigénio e os dois átomos de carbono associados do anel piranose, um anel dioxano substituído, e em que grupos alquilo, arilo e/ou 19 benzilo podem estar mono ou polissubstituídos com halogéneo ou alcoxilo (Ci_3) e os grupos benzilo também podem estar substituídos com um grupo di- (alquil (Ci_3) ) amino; e Ra, Rb, Rc são, independentemente uns dos outros, alquilo (Ci-4) , arilo ou aril-alquilo (Ci_3) , em que os grupos alquilo ou arilo podem estar mono ou polissubstituídos com halogéneo; em que, pelos grupos arilo mencionados na definição dos resíduos mencionados anteriormente, se deve entender grupos fenilo ou naftilo, de um modo preferido grupos fenilo; e R1 a R5 possuem os significados indicados nas reivindicações 1 a 21, e se desejado, se converter um composto assim obtido, da fórmula geral I, na qual R6 representa um átomo de hidrogénio, por acilação, num composto acilo correspondente da fórmula geral I, e/ou se necessário, se dissociar novamente um resíduo de protecção utilizado nas transformações anteriormente descritas e/ou se desejado, se separar um composto assim obtido, da fórmula geral I, nos seus estereoisómeros e/ou se desejado, se converter um composto assim obtido, da fórmula geral I, nos seus sais, para a aplicação 20 farmacêutica, em particular, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
  34. 34. Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por o composto da fórmula III ser obtido por meio de um processo de acordo com a reivindicação 29 ou 30.
  35. 35. Composto da fórmula geral IV R1 R2 R4íiV^l fW-R3
    IV na qual Hal é cloro, bromo ou iodo e R1 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, etinilo, prop-l-in-l-ilo, but-l-in-l-ilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo ou ciclo-hexiloxilo; e R2 é hidrogénio ou metilo; e R3 é seleccionado de trimetilsililetilo, etinilo, 2- hidroxiprop-2-iletinilo, 2-metoxiprop-2-iletinilo, 3- hidroxi-l-propin-l-ilo, 3-metoxi-l-propin-l-ilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, tetra-hidrofuran-3-iloxilo, tetra- hidropiran-4-iloxilo, piperidin-4-iloxilo, 21 N-metilpiperidin-4-iloxilo e N-acetilpiperidin-4-iloxilo; e R4 é hidrogénio ou flúor; e R5 é hidrogénio ou flúor.
  36. 36. Composto da fórmula IV de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pela fórmula R1 R2 R4^tvr3 IV
    na gual Hal é cloro, bromo ou iodo e os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como na reivindicação 35.
  37. 37. Composto da fórmula geral II R1 R2
    na gual R' é H, alquilo (Ci_4) , (alquil (Ci-ig) ) carbonilo, (alquil (C1-18) ) oxicarbonilo, arilcarbonilo ou aril-(alquil (C1-3) )-carbonilo, em que os grupos 22 alquilo ou arilo podem estar mono ou polissubstituídos com halogéneo; R8a, R8b, R8c,R8d são seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo hidrogénio, (alquil (Ci-is) ) carbonilo, (alquil (Ci-is) ) - oxicarbonilo, arilcarbonilo e aril-(alquil (C1-3) ) -carbonilo, ou é um grupo benzilo ou um grupo RaRbRcSi ou um grupo cetal ou acetal, em que dois resíduos, R8a, R8b, R8c, R8d vizinhos, respectivamente, podem formar um grupo cíclico cetal ou acetal ou uma ponte 1,2-di (alcoxi (C1-3) ) -1,2-di (alquil (C1-3) )-etileno, em que a ponte etileno mencionada forma, em conjunto com dois átomos de oxigénio e os dois átomos de carbono associados do anel piranose, um anel dioxano substituído, e em que os grupos alquilo, arilo e/ou benzilo podem estar mono ou polissubstituídos com halogéneo ou alcoxilo (Ci_3) e os grupos benzilo também podem estar substituídos com um grupo di-(alquil (Ci-3) ) amino; e Ra, Rb, Rc são, independentemente uns dos outros, alquilo (Ci_4) , aril ou aril-alquil (Ci_3) , em que os grupos alquilo ou arilo podem estar mono ou polissubstituídos com halogéneo; em que, pelos grupos arilo mencionados na definição dos resíduos mencionados anteriormente, se deve entender grupos fenilo ou naftilo, de um modo preferido grupos fenilo; 23 e R1 a R5 sao definidos como numa ou várias das reivindicações 1 e 4 a 14.
  38. 38. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo da fórmula geral I
    na qual R1 a R5 sao definidos como numa ou várias das reivindicações 1 a 21 e R6, R7a, R7b,R7c possuem, independentemente uns dos outros, um significado seleccionado do grupo (alquil (Ci-i8) ) carbonilo, (alquil (Cus) ) - oxicarbonilo, arilcarbonilo e aril-(alquil (Ci_3) ) -carbonilo, L2 são seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, iodo, alquilo (Ci_3) , dif luorometilo, trif luorometilo, alcoxilo (Ci_3) , dif luorometoxilo, trifluorometoxilo e ciano; e em que, pelos grupos arilo mencionados na definição dos resíduos mencionados anteriormente, se deve entender grupos fenilo ou naftilo, os quais podem estar mono ou 24 dissubstituídos, independentemente uns dos outros, com resíduos L2 iguais ou diferentes; e em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, seus tautómeros, seus estereoisómeros, suas misturas e seus sais.
  39. 39. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com a reivindicação 38, caracterizados pela fórmula I.2 R1 R2 R4
    na qual R1 a R5 e R6, R7a, R7b, R7c são definidos como na reivindicação 38.
  40. 40. Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo de acordo com a reivindicação 38, caracterizados pela fórmula I.2c 25
    na qual R1 a R5 e R6, R7a, R7b, R7c são definidos como na reivindicação 38.
  41. 41. Produto farmacêutico que apresenta um composto de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 21, ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto, bem como, pelo menos, uma substância activa seleccionada do grupo dos agentes antidiabéticos, eventualmente a par de um ou vários veiculos e/ou diluentes inertes.
  42. 42. Produto farmacêutico que apresenta um composto de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 21, ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto, bem como, pelo menos, uma substância activa seleccionada do grupo de inibidores da proteína tirosina fosfatase 1, substâncias, que influenciam uma produção desregulada de glicose no fígado, tais como, p. ex. inibidores da glicose-6-fosfatase ou da frutose-1,6-bisfosfatase, da glicogénio fosforilase, antagonistas do receptor de glucagina e inibidores da fosfoenolpiruvato carboxicinase, da glicogénio sintase cinase ou da piruvato desidrocinase, redutores lipídicos, tais como, por exemplo, inibidores da HMG-CoA-redutase, fibratos, ácido nicotínico e seus derivados, agonistas do PPAR-alfa, agonistas do PPAR-delta, inibidores da ACAT ou 26 inibidores da absorção do colesterol, substâncias que se ligam a ácidos biliares, inibidores do transporte ilíaco de ácido biliar, compostos que aumentam as HDL, tais como, por exemplo, inibidores de CETP ou reguladores de ABC1 ou substâncias activas para o tratamento de obesidade, tais como, por exemplo, sibutramina ou tetra-hidrolipstatina, dexfenfluramina, axocina, antagonistas do receptor canabinóide 1, antagonistas do receptor MCH-1, agonistas do receptor MC4, antagonistas do NPY5 ou NPY2 ou agonistas do B3 e agonistas do receptor 5HT2c, eventualmente a par de um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
  43. 43. Produto farmacêutico que apresenta um composto de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 21, ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto, bem como, pelo menos, uma substância activa seleccionada do grupo dos medicamentos destinados a influenciar a pressão arterial elevada, a insuficiência cardíaca crónica ou a aterosclerose, tais como, p. ex., antagonistas da A-II ou inibidores da ACE, inibidores da ECE, agentes diuréticos, bloqueadores β, antagonistas do Ca, agentes anti-hipertensivos de actividade central, antagonistas do receptor alfa-2-adrenérgico, inibidores da endopeptidase neutra e inibidores da agregação trombocitária, ou combinações destes, eventualmente a par de um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
  44. 44. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 43, caracterizado por a substância activa do grupo dos antagonistas do receptor de angiotensina II ser seleccionado do grupo composto por candesartan cilexetil, losartan de potássio, mesilato de eprosartan, valsartan, 27 telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, medoxomil, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-9 0 423, BR-9701.
  45. 45. Produto farmacêutico que apresenta um composto de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 21, ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto, bem como, pelo menos, uma substância activa seleccionada do grupo de inibidores da síntese de ácido úrico e agentes uricosúricos, eventualmente a par de um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
  46. 46. Produto farmacêutico que apresenta um composto de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 21, ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto, bem como, pelo menos, uma substância activa seleccionada do grupo de antagonistas do receptor GABA, bloqueadores do canal Na, topiramato, inibidores da proteína cinase C, inibidores dos produtos finais da glicosilação avançada e inibidores da aldose redutase, eventualmente a par de um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
  47. 47. Produto farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 46, caracterizado por o composto de acordo com a invenção, ou o seu sal fisiologicamente aceitável, e a substância activa adicional a combinar com este, estarem presentes em conjunto, numa forma de administração, ou separados, em duas formas de administração iguais ou diferentes. Lisboa, 1 de Junho de 2012 28
PT05715979T 2004-03-16 2005-03-11 Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo, produtos farmacêuticos contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação PT1730131E (pt)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004012676A DE102004012676A1 (de) 2004-03-16 2004-03-16 Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004040168A DE102004040168A1 (de) 2004-08-18 2004-08-18 Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004061145A DE102004061145A1 (de) 2004-12-16 2004-12-16 Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP05002628 2005-02-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1730131E true PT1730131E (pt) 2012-06-15

Family

ID=34962236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT05715979T PT1730131E (pt) 2004-03-16 2005-03-11 Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo, produtos farmacêuticos contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação

Country Status (31)

Country Link
US (6) US7579449B2 (pt)
EP (4) EP2360165A3 (pt)
JP (3) JP4181605B2 (pt)
KR (2) KR20120007088A (pt)
CN (4) CN103030617A (pt)
AR (3) AR048041A1 (pt)
AT (1) ATE557013T1 (pt)
AU (1) AU2005225511C1 (pt)
BR (1) BRPI0508830B8 (pt)
CA (1) CA2557801C (pt)
CY (2) CY1112948T1 (pt)
DK (1) DK1730131T3 (pt)
EA (1) EA011158B1 (pt)
EC (1) ECSP066855A (pt)
ES (1) ES2387881T3 (pt)
HK (3) HK1188777A1 (pt)
HR (1) HRP20120627T1 (pt)
HU (1) HUS1400056I1 (pt)
IL (2) IL177043A (pt)
LU (1) LU92555I2 (pt)
ME (1) ME01422B (pt)
MY (1) MY151336A (pt)
NO (3) NO335264B1 (pt)
NZ (1) NZ550464A (pt)
PL (1) PL1730131T3 (pt)
PT (1) PT1730131E (pt)
RS (1) RS52365B (pt)
SG (1) SG151271A1 (pt)
SI (1) SI1730131T1 (pt)
TW (1) TWI323264B (pt)
WO (1) WO2005092877A1 (pt)

Families Citing this family (231)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
SG151271A1 (en) * 2004-03-16 2009-04-30 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2574451A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1828216B1 (en) 2004-12-16 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
JP5264183B2 (ja) * 2005-02-23 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
CA2605245A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
JP5128474B2 (ja) 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE602006017566D1 (de) * 2005-08-30 2010-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
JP5345846B2 (ja) * 2005-09-08 2013-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼンの結晶形態、その製造方法及び薬剤製造のためのそれらの使用
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EP1989191B1 (en) 2006-02-15 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
ES2369016T3 (es) * 2006-02-15 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benzonitrilo sustituidos por glucopiranosilo, composiciones farmacéuticas que contienen tales tipos de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricación.
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014512A (es) * 2006-05-19 2008-11-27 Taisho Pharma Co Ltd Compuesto de c-fenil glucitol para el tratamiento de diabetes.
EP2019679B1 (en) * 2006-05-23 2018-06-20 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
CA2656847A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
PL2097102T3 (pl) 2006-09-07 2012-10-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Szczepionka skojarzona o zmniejszonej ilości antygenu wirusa polio
JP2010502719A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ロード アイランド ホスピタル アルコール誘発性脳疾患の治療、予防および回復
CA2664095A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
JPWO2008044762A1 (ja) * 2006-10-13 2010-02-18 中外製薬株式会社 チオグルコーススピロケタール誘導体、およびその糖尿病治療薬としての使用
EP2086991A1 (en) 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
EP2079753A1 (en) * 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
NZ598778A (en) * 2006-11-09 2013-09-27 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
EP2105442A4 (en) 2006-12-21 2013-01-23 Astellas Pharma Inc PROCESS FOR PREPARING A C-GLYCOSIDE DERIVATIVE AND SYNTHETIC INTERMEDIATE PRODUCT THEREFOR
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
CA2676620A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
WO2008101938A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2679310A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008109591A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
CN101652377A (zh) 2007-04-02 2010-02-17 泰拉科斯有限公司 苄基化糖苷衍生物及其用法
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
JP4809931B2 (ja) 2007-08-23 2011-11-09 セラコス・インコーポレイテッド ベンジルベンゼン誘導体およびその使用方法
UA105480C2 (uk) * 2007-09-10 2014-05-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Спосіб одержання сполук, які застосовують як інгібітори натрійзалежного переносника глюкози
PE20091211A1 (es) * 2007-11-30 2009-09-14 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirazolopirimidina como moduladores de pde9a
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
CN101969944B (zh) * 2008-01-31 2013-04-10 安斯泰来制药有限公司 脂肪性肝病的治疗用医药组合物
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
MX2010012656A (es) 2008-05-22 2010-12-20 Squibb Bristol Myers Co Metodo para tratar la hiperuricemia empleando un inhibidor de sglt2 y composicion que contiene el mismo.
BRPI0916769A2 (pt) 2008-07-15 2017-09-26 Theracos Inc derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PL2324002T3 (pl) 2008-08-22 2017-03-31 Theracos Sub, Llc Sposoby otrzymywania inhibitorów sglt2
PE20110288A1 (es) * 2008-08-28 2011-05-26 Pfizer Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
AP2011005780A0 (en) 2009-02-13 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient.
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
SG10201600204YA (en) * 2009-02-13 2016-02-26 Boehringer Ingelheim Int SGLT-2 Inhibitor For Treating Type 1 Diabetes Mellitus, Type 2 Diabetes Mellitus, Impaired Glucose Tolerance Or Hyperglycemia
CA2757231A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
ES2416459T3 (es) 2009-07-10 2013-08-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Procedimiento de cristalización para 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno
TW201118099A (en) * 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
WO2011035250A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs
IN2012DN02751A (pt) 2009-09-30 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Int
KR101811997B1 (ko) 2009-09-30 2017-12-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 １­클로로­４­（베타­ｄ­글루코피라노스­１­일）­２­（４­（（ｓ）­테트라하이드로푸란­３­일옥시）벤질）벤젠의 결정형의 제조방법
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
DK2488515T3 (en) * 2009-10-14 2017-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USED AS INHIBITORS OF SGLT2
NZ599945A (en) 2009-11-02 2014-05-30 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
WO2011120923A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
ES2596291T3 (es) 2010-05-11 2017-01-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenceno como inhibidores de sglt
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
EP3725325B1 (en) 2010-06-24 2023-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
PL2595980T3 (pl) 2010-07-22 2015-03-31 Gilead Sciences Inc Sposoby i związki do leczenia infekcji wirusowych Paramyxoviridae
PL2603511T3 (pl) 2010-08-12 2017-08-31 Boehringer Ingelheim Int Pochodne 6-cykloalkilo-1,5-dihydropirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-onu i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE9A
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) * 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
EP2635268A1 (en) 2010-11-02 2013-09-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
CN102643256B (zh) * 2011-02-18 2014-12-24 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
PT2697218T (pt) 2011-04-13 2016-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Processo para preparação de compostos úteis como inibidores da sglt2
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
JP5835598B2 (ja) * 2011-06-03 2015-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 神経弛緩剤で治療されている患者において代謝性障害を治療するためのｓｇｌｔ−２阻害剤
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR101719758B1 (ko) * 2011-06-25 2017-03-24 수안주 파마 코포레이션 리미티드 씨 글루코사이드 유도체
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN103781788B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 勃林格殷格翰国际有限公司 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
RU2500407C2 (ru) * 2012-02-20 2013-12-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Средство, обладающее мочегонным действием
RU2517091C2 (ru) * 2012-02-20 2014-05-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации) Средство, обладающее мочегонным действием
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
KR20150014488A (ko) 2012-05-09 2015-02-06 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 대사 장애의 치료를 위한 약제학적 병용물
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9145434B2 (en) * 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103864737B (zh) * 2012-12-17 2016-08-17 天津药物研究院 含脱氧葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP2968375B1 (en) 2013-03-14 2019-06-12 MSD International GmbH Methods for preparing sglt2 inhibitors
EP4245765A3 (en) 2013-04-04 2024-03-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Treatment of metabolic disorders in equine animals
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
PT2986304T (pt) 2013-04-18 2022-02-25 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica, métodos para o tratamento e suas utilizações
CN104250272B (zh) * 2013-06-27 2018-10-09 上海方楠生物科技有限公司 一种利用微反应器制备列净类药物中间体的方法
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
WO2015063726A1 (en) * 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
DK3082829T3 (da) 2013-12-17 2021-05-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt2-inhibitorer til behandlingen af metaboliske lidelser i kattedyr
US9902751B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of empagliflozin
CN106349201B (zh) * 2014-01-03 2018-09-18 山东轩竹医药科技有限公司 光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物
ES2593050T3 (es) 2014-01-03 2016-12-05 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Derivados bencil-4-clorofenil-C-glucósidos ópticamente puros como inhibidores del SGLT (diabetes mellitus)
US9315438B2 (en) 2014-01-03 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative
CN103739581B (zh) * 2014-01-23 2016-11-23 中国药科大学 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
DK3096765T3 (en) 2014-01-23 2019-03-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in dogs
CN104861002A (zh) * 2014-02-26 2015-08-26 天津药物研究院 含3,6-脱水葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
ES2811261T3 (es) 2014-04-01 2021-03-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos
CN105001213B (zh) * 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
WO2016046150A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
TWI687432B (zh) * 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
DE102014018230B4 (de) * 2014-12-04 2016-10-27 Mann + Hummel Gmbh Akkumulator-Anordnung für ein Fahrzeug
EP3256482B1 (en) * 2015-02-09 2019-11-27 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
CZ2015110A3 (cs) 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
CZ2015279A3 (cs) 2015-04-24 2016-11-02 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního empagliflozinu
CN106336403A (zh) * 2015-07-14 2017-01-18 江苏豪森药业集团有限公司 依帕列净的工业制备方法
AU2016310535B2 (en) 2015-08-27 2021-08-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising SGLT-2 inhibitors
WO2017046730A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Laurus Labs Private Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
ES2918585T3 (es) 2015-09-16 2022-07-19 Gilead Sciences Inc Métodos para el tratamiento de infecciones por el virus Arenaviridae
EP3362055B1 (en) * 2015-10-15 2023-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
RU2614142C1 (ru) * 2016-01-14 2017-03-23 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Способ получения мета-хлорбензгидриламина - полупродукта в синтезе противосудорожного препарата галодиф
WO2017130217A1 (en) * 2016-01-27 2017-08-03 Msn Laboratories Private Limited The present invention relates to process for the preparation of d-glucitol, 1,5- anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4-[[(3s)-tetrahydro-3-furanyl] oxy]phenyl] methyl]phenyl]-, (1s) and its crystalline forms thereof.
WO2017141202A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.
CN107641139A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净中间体的晶型及其制备方法
PL3526229T3 (pl) 2016-10-13 2021-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób wytwarzania glukopiranozylo-podstawionych pochodnych benzylo-benzenu
JP2019531320A (ja) 2016-10-19 2019-10-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｓａｏ／ｖａｐ−１阻害剤とｓｇｌｔ２阻害剤とを含む組合せ、その使用
JP2019533709A (ja) 2016-11-10 2019-11-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物、治療方法及びその使用
CN108285439B (zh) * 2017-01-09 2023-05-02 江苏天士力帝益药业有限公司 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂
WO2018163194A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center A process for the preparation of d-glucitol, 1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4- [[(3s)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]phenyl]methyl]phenyl]-, ( 1 s)
EP3595672B1 (en) 2017-03-14 2023-09-06 Gilead Sciences, Inc. Compounds for use in methods of treating feline coronavirus infections
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2938859T3 (es) 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
US11312740B2 (en) 2017-05-09 2022-04-26 Piramal Pharma Limited Process for the preparation of SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
WO2018224957A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 Laurus Labs Limited Novel process for preparation of empagliflozin or its co-crystals, solvates and their polymorphs thereof
CN107163092B (zh) * 2017-06-13 2020-05-19 杭州科巢生物科技有限公司 Sglt-2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法
CN111278845A (zh) * 2017-07-04 2020-06-12 尹图赛利有限公司 包含可裂解接头的化合物及其用途
EP3651734A1 (en) 2017-07-11 2020-05-20 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
JP2021515767A (ja) 2018-03-07 2021-06-24 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト Ｅｒｋ５阻害剤の同定及び使用
WO2019201752A1 (en) 2018-04-17 2019-10-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CZ2018188A3 (cs) 2018-04-18 2019-10-30 Zentiva, K.S. Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek
CN110117300A (zh) * 2018-04-23 2019-08-13 中国科学院成都生物研究所 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途
CN108610385A (zh) * 2018-04-23 2018-10-02 中国科学院成都生物研究所 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
CN108774275A (zh) * 2018-07-16 2018-11-09 西北大学 一步合成全乙酰基-α-O-苄基糖的方法
PE20210644A1 (es) 2018-07-19 2021-03-23 Astrazeneca Ab METODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA
WO2020020896A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Empagliflozin for use in treating alport syndrome
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
WO2020050361A1 (ja) * 2018-09-06 2020-03-12 株式会社トクヤマ β－Ｃ－アリールグリコシド誘導体の製造方法
WO2020084560A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glucopyranose derivatives useful as sglt2 inhibitors
WO2020242253A1 (ko) * 2019-05-30 2020-12-03 동아에스티 주식회사 Sglt-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체
CN112047915B (zh) * 2019-06-05 2023-02-17 北京惠之衡生物科技有限公司 C-糖苷类衍生物新的制备工艺
WO2021004388A1 (zh) 2019-07-05 2021-01-14 山东丹红制药有限公司 一种SGLTs抑制剂的晶型及其应用
US20220259247A1 (en) * 2019-07-26 2022-08-18 Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Sglts/dpp4 inhibitor and application thereof
BR112022010385A2 (pt) 2019-11-28 2022-08-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inibidores de sglt-2 na secagem de mamíferos não humanos
EP4076402A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 KRKA, d.d., Novo mesto Dosage form comprising amorphous solid solution of empagliflozin with polymer
KR102111248B1 (ko) 2019-12-30 2020-05-14 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
EP4106744A1 (en) 2020-02-17 2022-12-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
AU2021230562A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating APOL-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
TWI785528B (zh) 2020-03-12 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 1’-氰基核苷之製備方法
KR102207319B1 (ko) 2020-03-23 2021-01-25 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
KR20220164784A (ko) 2020-04-06 2022-12-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형
KR102150825B1 (ko) 2020-04-06 2020-09-03 유니셀랩 주식회사 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정
US20230110193A1 (en) 2020-04-07 2023-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for the treatment of headache disorders
CN115916197A (zh) 2020-04-22 2023-04-04 拜耳公司 用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病的非奈利酮和sglt2抑制剂的组合
EP4157272A1 (en) 2020-05-29 2023-04-05 Gilead Sciences, Inc. Remdesivir treatment methods
WO2021250565A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Hikal Limited An improved process for preparation of empagliflozin and its crystalline polymorph
TWI819321B (zh) 2020-06-24 2023-10-21 美商基利科學股份有限公司 1'-氰基核苷類似物及其用途
WO2022011239A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-13 Rosalind Franklin University Of Medicine And Science Gliflozins and a method for their delivery during resuscitation from cardiac arrest to improve survival outcomes
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
TW202228722A (zh) 2020-08-27 2022-08-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之化合物及方法
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
KR20220068805A (ko) 2020-11-19 2022-05-26 한미약품 주식회사 신규한 글루코스 유도체
EP4023644A1 (en) 2020-12-30 2022-07-06 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Process for the preparation of a pharmaceutical agent
WO2022160737A1 (zh) * 2021-01-26 2022-08-04 东宝紫星(杭州)生物医药有限公司 四氢吡喃环类化合物的晶型及其制备方法
US20240212818A1 (en) 2021-04-01 2024-06-27 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodiumglucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
CN117715639A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗非人哺乳动物中的肾脏病的用途
EP4376819A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
KR20240041966A (ko) 2021-07-28 2024-04-01 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
CN113773194B (zh) 2021-08-16 2023-05-02 浙江奥翔药业股份有限公司 作为降糖药合成原料的5-溴-2-氯-苯甲酸的制备方法
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
EP4320128A1 (en) 2022-03-02 2024-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
WO2023213715A1 (en) 2022-05-04 2023-11-09 Société des Produits Nestlé S.A. Ampk activator (cbda) and sglt2 inhibitor for metabolic health
WO2023227492A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
WO2024033288A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Société des Produits Nestlé S.A. Salicin derivatives as inhibitors of sglt2
WO2024033287A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Société des Produits Nestlé S.A. Hydroxycholest-5-ene glycosides as inhibitors of sglt2
WO2024038011A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Société des Produits Nestlé S.A. Methylated phloretin analogs as inhibitors of sglt2
WO2024056498A1 (en) 2022-09-12 2024-03-21 Société des Produits Nestlé S.A. Oxindole alkaloid derivatives as inhibitors of sglt2
WO2024068511A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Société des Produits Nestlé S.A. Diterpenoid derivatives as inhibitors of sglt2
EP4378455A1 (en) 2022-11-29 2024-06-05 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising empagliflozin

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
JPS5639056A (en) * 1980-07-16 1981-04-14 Kanebo Ltd Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786755A (en) * 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) * 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
HN1998000086A (es) * 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
TR200202200T2 (tr) * 2000-03-17 2002-12-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glükopiranosiloksibenzilbenzen türevleri, bu türevleri ihtiva eden tıbbi bileşimler ve türevlerin hazırlanması için ara-maddeler.
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EA005994B1 (ru) 2000-09-29 2005-08-25 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные глюкопиранозилоксибензилбензола и содержащие их лекарственные композиции
AU2002223127A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
TWI255817B (en) * 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1385856B1 (en) 2001-04-11 2006-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2003031458A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
US6908939B2 (en) * 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
JP3567162B1 (ja) * 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
EP1581543A4 (en) 2003-01-03 2008-03-19 Bristol Myers Squibb Co METHODS FOR PRODUCING SGLT2 GLYCOSIS C-ARYL INHIBITORS
US7164015B2 (en) 2003-02-27 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Non-cryogenic process for forming glycosides
TWI310033B (en) * 2003-03-14 2009-05-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd C-glycoside derivatives or salts thereof
US7772192B2 (en) * 2003-06-03 2010-08-10 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
WO2005012318A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted fused heterocyclic c-glycosides
SI1651658T2 (sl) 2003-08-01 2020-12-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nove spojine, ki imajo inhibitorno aktivnost proti transporterju, ki je odvisen od natrija
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2005085265A1 (ja) 2004-03-04 2005-09-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2005219779B2 (en) 2004-03-04 2011-04-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
SG151271A1 (en) * 2004-03-16 2009-04-30 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
CA2574451A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1828216B1 (en) * 2004-12-16 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5264183B2 (ja) 2005-02-23 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
CA2605245A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5128474B2 (ja) * 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
DE602006017566D1 (de) 2005-08-30 2010-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
JP5345846B2 (ja) * 2005-09-08 2013-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼンの結晶形態、その製造方法及び薬剤製造のためのそれらの使用
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EP1989191B1 (en) * 2006-02-15 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
CA2656847A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2086991A1 (en) * 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
EP2079753A1 (en) * 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
NZ598778A (en) * 2006-11-09 2013-09-27 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
CA2676620A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
CA2679310A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
WO2009117836A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Quanser Consulting Inc. Drill assembly and method to reduce drill bit plunge
PL2395983T3 (pl) * 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
SG10201600204YA (en) * 2009-02-13 2016-02-26 Boehringer Ingelheim Int SGLT-2 Inhibitor For Treating Type 1 Diabetes Mellitus, Type 2 Diabetes Mellitus, Impaired Glucose Tolerance Or Hyperglycemia
AP2011005780A0 (en) * 2009-02-13 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient.
IN2012DN02751A (pt) * 2009-09-30 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Int

Also Published As

Publication number Publication date
SI1730131T1 (sl) 2012-08-31
ECSP066855A (es) 2006-11-24
US20050209166A1 (en) 2005-09-22
EP2360164A3 (de) 2012-01-04
KR101174726B1 (ko) 2012-08-17
IL218714A (en) 2013-02-28
JP5147314B2 (ja) 2013-02-20
NO20140127L (no) 2006-12-13
PL1730131T3 (pl) 2012-10-31
HRP20120627T1 (hr) 2012-08-31
EP1730131A1 (de) 2006-12-13
IL218714A0 (en) 2012-05-31
KR20060133021A (ko) 2006-12-22
NO335264B1 (no) 2014-10-27
HK1188776A1 (en) 2014-05-16
HK1188777A1 (en) 2014-05-16
IL177043A (en) 2013-03-24
JP2008208127A (ja) 2008-09-11
HK1188775A1 (zh) 2014-05-16
CY1112948T1 (el) 2015-12-09
CA2557801C (en) 2013-06-25
CN103450129A (zh) 2013-12-18
JP4181605B2 (ja) 2008-11-19
AR077512A2 (es) 2011-08-31
EA200601584A1 (ru) 2007-04-27
EP2295422A2 (de) 2011-03-16
JP2007246544A (ja) 2007-09-27
MY151336A (en) 2014-05-15
US7579449B2 (en) 2009-08-25
EP2360165A3 (de) 2012-01-04
SG151271A1 (en) 2009-04-30
TWI323264B (en) 2010-04-11
EP2295422A3 (de) 2012-01-04
AU2005225511C1 (en) 2023-04-13
WO2005092877A8 (de) 2006-01-26
EP1730131B1 (de) 2012-05-09
AU2005225511B2 (en) 2009-01-08
TW200538463A (en) 2005-12-01
US20090326215A1 (en) 2009-12-31
CN103467423A (zh) 2013-12-25
US20140046046A1 (en) 2014-02-13
US20090023913A1 (en) 2009-01-22
CN103450129B (zh) 2015-08-12
EA011158B1 (ru) 2009-02-27
NZ550464A (en) 2010-10-29
NO2014028I2 (no) 2016-08-01
US20110178033A1 (en) 2011-07-21
NO20064201L (no) 2006-12-13
IL177043A0 (en) 2006-12-10
LU92555I9 (pt) 2019-01-15
JP5147469B2 (ja) 2013-02-20
AR048041A1 (es) 2006-03-22
EP2360164A2 (de) 2011-08-24
HUS1400056I1 (hu) 2016-08-29
AR077513A2 (es) 2011-08-31
CY2014042I1 (el) 2015-12-09
EP2360165A2 (de) 2011-08-24
US20120296080A1 (en) 2012-11-22
CN103435581A (zh) 2013-12-11
CN103030617A (zh) 2013-04-10
BRPI0508830B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0508830A (pt) 2007-08-14
CY2014042I2 (el) 2015-12-09
JP2007522143A (ja) 2007-08-09
AU2005225511A1 (en) 2005-10-06
DK1730131T3 (da) 2012-08-13
NO2014028I1 (no) 2014-11-17
RS52365B (en) 2012-12-31
WO2005092877A1 (de) 2005-10-06
BRPI0508830B1 (pt) 2018-06-12
CN103467423B (zh) 2016-03-16
CN103435581B (zh) 2015-08-19
ME01422B (me) 2013-12-20
KR20120007088A (ko) 2012-01-19
CA2557801A1 (en) 2005-10-06
ATE557013T1 (de) 2012-05-15
ES2387881T3 (es) 2012-10-03
LU92555I2 (fr) 2014-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1730131E (pt) Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo, produtos farmacêuticos contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação
JP5102621B2 (ja) Ｄ−ピラノシル置換フェニル、該化合物を含む薬物、その使用、及びその製造方法
JP5164568B2 (ja) Ｄ−キシロピラノシル置換フェニル、前記化合物を含む薬物、その使用、及びその製造方法
JP5372759B2 (ja) グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法
CA2645638C (en) Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
ES2338041T3 (es) Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo en calidad de inhibidores de sglt.
CA2679310A1 (en) Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2668623A1 (en) Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007000445A1 (en) Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2008535895A5 (pt)
ES2369016T3 (es) Derivados de benzonitrilo sustituidos por glucopiranosilo, composiciones farmacéuticas que contienen tales tipos de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricación.
MXPA06009841A (en) Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof