NO20140127L

NO20140127L - Glukopyranosylsubstituerte benzolderivater, medikamenter inneholdende slike forbindelser, deres anvendelse og fremstilling

Info

Publication number: NO20140127L
Application number: NO20140127A
Authority: NO
Inventors: Frank Himmelsbach; Leo Thomas; Matthias Eckhardt; Peter Eickelmann; Edward Leon Barsoumian
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2004-03-16
Filing date: 2014-02-04
Publication date: 2006-12-13
Also published as: BRPI0508830B1; EP2360164A2; NO335264B1; KR20120007088A; AR077512A2; EP2360165A2; NO20064201L; BRPI0508830A; SI1730131T1; US20140046046A1; HK1188776A1; HK1188777A1; CN103435581A; JP2008208127A; US20090326215A1; HK1188775A1; DK1730131T3; IL177043A0; JP2007246544A; AR077513A2

Abstract

Det beskrives glukopyranosyl-substituerte benzenderivater med den generelle formel hvor restene R1 til R6, samt R7a, R7b, R7c er som definert i krav 1, inklusive deres tautomerer, deres stereoisomerer, deres blandinger og deres salter. Forbindelsene er egnet til behandling av stoffskiftesykdommer.

Description

GLUKOPYRANOSYL-SUBSTITUERTE BENZENDERIVATER, MEDIKAMENTER INNEHOLDENDE SLIKE FORBINDELSER, DERES ANVENDELSE OG FREMSTILLING

Foreliggende oppfinnelse vedrører glukopyranosyl-substituerte benzenderivater med den generelle formel I

hvor restene R<1>til R6 samt R<7>a,R7b, R<7c>er som nedenfor definert, inklusivt deres tautomerer, deres stereoisomerer, deres blandinger og deres salter. Videre ved-rører denne oppfinnelse medikamenter som inneholder en forbindelse med

formel I følge oppfinnelsen og anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament til behandling av stoffskiftesykdommer. Dessuten vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av et medikament og en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

I litteraturen beskrives forbindelser som har en hemmende virkning på den natriumavhengige glukose-kotransportør SGLT2 til behandling av sykdommer, særlig diabetes.

Fra de internasjonale utlegningsskriftene WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 2004/080990, WO 2004/013118, WO 2004/052902, WO 2004/052903 og fra US-søknaden US 2003/0114390 er glukopyranosyl-substituerte aromater så vel som deres fremstilling og deres mulige virkning som SGLT2-inhibitorer kjent.

Oppfinnelsens formål

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å finne nye pyranosyl-substituerte benzenderivater, særlig slike som har en aktivitet med hensyn til den natriumavhengige glukose-kotransportør SGLT, særlig SGLT2. Et annet formål med foreliggende oppfinnelse består i tilveiebringelse av pyranosyl-substituerte benzenderivater som sammenlignet med kjente strukturlignende forbindelser, in vitro og/eller in vivo, har en sterkere inhiberende virkning med hensyn til den natriumavhengige glukose-kotransportør SGLT2, og/eller oppviser forbedrede farmakologiske eller farmakokinetiske egenskaper.

Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye medikamenter som er egnet til forebyggelse og/eller behandling av stoffskiftesykdommer, særlig diabetes.

Likeledes er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse vil umiddelbart innses av fagmannen ut fra omtalen ovenfor og i det følgende.

Gjenstand for oppfinnelsen

En første oppfinnelsesgjenstand for foreliggende oppfinnelse er glukopyranosyl-substituerte benzenderivater med den generelle formel I

hvor

R<1>er valgt innen gruppen A og

dersom R<3>er valgt innen gruppen B, kan R<1>dessuten også være valgt blant betydningene hydrogen, fluor, klor, brom, jod, Ci-4-alkyl, C2-4-alkenyl-Ci-4alkyl, C2-4-alkynyl-Ci-4alkyl, C2^-alkenyl-Ci-4alkoksy, C2-4-alkynyl-Ci-4alkoksy, C3-7cykloalkyl-Ci^-alkyl, C5-7-cykloalkenyl-Ci-4-alkyl, en metylgruppe som er substituert med 1 til 3 fluoratomer, en etylgruppe substituert med 1 til 5 fluoratomer, Ci-4-alkoksy, en metoksygruppe som er substituert med 1 til 3 fluoratomer, en etoksygruppe substituert med 1 til 5

fluoratomer, en Ci-4-alkylgruppe som er substituert med en hydroksy- eller Ci-3-alkoksygruppe, en C2-4-alkoksygruppe som er substituert med en hydroksy- eller Ci-3-alkoksygruppe, C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoksy eller hydroksy,

hvor i de ovennevnte cykloalkyl- og cykloalkenylringene én eller to metylengrupper uavhengig av hverandre, kan være erstattet med O eller CO, og R<2>betyr hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksy, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, cyano eller nitro, hvor alkyl- eller alkoksygruppen kan være mono- eller polysubstituert med fluor, og

R<3>er valgt innen betydningen angitt for gruppen B og

dersom R<1>er valgt innen betydningene for gruppe A, kan R3 dessuten være valgt blant betydningene hydrogen, fluor, klor, brom, jod, Ci-6-alkyl, C2-4-alkenyl-Ci-4alkyl, C2-4-alkynyl-Ci-4alkyl, C2-4-alkenyl-Ci-4alkoksy, C2-4-alkynyl-Ci-4alkoksy, C3-7cykloalkyl-, Cs-7-cykloalkenyl, C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, C5-7-cykloalkenyl-Ci-4-alkyl, C3-6-cykloalkylidenmetyl, hydroksy, C1-6-alkoksy, C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoksy, aryl, aryl-Ci-3-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-3-alkyl, aryloksy, aryl-Ci-3-alkyloksy, en metyl- eller metoksygruppe som er substituert med 1 til 3 fluoratomer, en C2^-alkyl- eller C2^-alkoksygruppe som er substituert med 1 til 5 fluoratomer, en Ci-4-alkyl-gruppe som er substituert med en cyanogruppe, en Ci-4-alkylgruppe som er substituert med en hydroksy- eller Ci-3-alkyloksygruppe, cyano, karboksy, Ci-3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci-3-alkylamino)karbonyl, di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, piperidin-1 -ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-1 -ylkarbonyl, 4-(Ci-3-alkyl)-piperazin-1 - ylkarbonyl, (Ci-4-alkyl)karbonylamino-, Ci-4-alkylsulfonylamino, Ci-4-alkyl-sulfanyl-, Ci-4-alkylsulfinyl-, Ci-4-alkylsulfonyl, arylsulfonylamino, aryl-Ci-3-alkylsulfonylamino eller arylsulfonyl,

R<4>, R5 uavhengig av hverandre, betyr hydrogen, fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro,

Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoksy, metyl eller metoksy substituert med 1 til 3 fluoratomer,

A betyr C2-6-alkyn-1-yl, C2-6-alken-1-yl, C3-7-cykloalkyl, C5-7-cykloalkenyl, aryl,

heteroaryl, Ci-4-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-4-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1-

ylkarbonyl, piperidin-1 -ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-1 - ylkarbonyl, 4-(Ci-4-alkyl)piperazin-1-ylkarbonyl, arylaminokarbonyl, heteroarylaminokarbonyl, Ci-4-alkoksykarbonyl, aryl-Ci-3-alkoksykarbonyl, heteroaryl-Ci-3-alkoksykarbonyl, amino, Ci-4-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)-amino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-on-1-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-on-1-yl, morfolin-4-yl, morfolin-3-on-4-yl, piperazin-1-yl, 4-(Ci-3-alkyl)piperazin-1-yl, Ci-4-alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, C3-7-cykloalkyloksy, Cs-7-cykloalkenyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, Ci^-alkylsulfinyl, Ci-4-alkylsulfonyl, C3-7-cykloalkylsulfanyl, C3-7-cykloalkylsulfinyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl, C5-7-cykloalkenylsulfanyl, C5-7-cykloalkenylsulfinyl, C5-7-cykloalkenylsulfonyl, arylsulfanyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfanyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, cyano eller nitro,

hvor de ovennevnte alkynyl- og alkenylgruppene kan være mono- eller polysubstituert med fluor eller klor, og

hvor de ovennevnte alkynyl- og alkenylgruppene kan være mono- eller disubstituert med like eller forskjellige rester L1, og hvor de ovennevnte cykloalkyl- og cykloalkenylringene uavhengig av hverandre, kan være mono- eller disubstituert med substituenter valgt blant fluor og Ci-3-alkyl, og

hvor én eller to metylengrupper i de ovennevnte cykloalkyl- og cykloalkenylringene uavhengig av hverandre, kan være erstattet med O, S, CO, SO,

SO2eller NR<N>

B betyr tri-(Ci-4-alkyl)silyl-Ci-6-alkyl, C2-6-alkyn-1-yl, C2-6-alken-1-yl, amino,

Ci-3-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)amino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-on-1-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-on-1-yl, morfolin-4-yl, morfolin-3-on-4-yl, piperazin-1-yl, 4-(Ci-3-alkyl)piperazin-1-yl, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, nitro, C3-io-cykloalkyloksy, Cs-iocykloalkenyloksy, C3-io-cykloalkylsulfanyl, C3-io-cykloalkylsulfinyl, C3-io-cykloalkylsulfonyl, C5-io-cykloalkenylsulfanyl, Cs-io-cykloalkenylsulfinyl, Cs-io-cykloalkenyl-sulfonyl, arylsulfanyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfanyl eller heteroarylsulfinyl, hvor de ovennevnte alkynyl- og alkenylgruppene kan være mono- eller polysubstituert med fluor eller klor, og hvor de ovennevnte alkynyl- og alkenylgruppene kan være mono- eller disubstituert med like eller forskjellige rester L1;

hvor de ovennevnte cykloalkyl- og cykloalkenylringene uavhengig av hverandre, kan være mono- eller disubstituert med substituenter valgt blant fluor og Ci-3-alkyl, og

hvor én eller flere metylengrupper i ovennevnte cykloalkyl- og cykloalkenylringer uavhengig av hverandre, kan være erstattet med O, S, CO, SO, SO2

eller NR<N>

R<N>betyr H, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkylkarbonyl eller Ci-4-alkylsulfonyl,

L1 uavhengig av hverandre, er valgt innen gruppen bestående av hydroksy,

cyano, nitro, C3-7-cykloalkyl, aryl, heteroaryl, Ci-4-a I kyl karbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-4-alkylaminokarbonyl, di(Ci-3-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, arylaminokarbonyl, heteroarylaminokarbonyl, C1-4-alkoksykarbonyl, aryl-Ci-3-alkoksykarbonyl, heteroaryl-Ci-3-alkoksykarbonyl, Ci-4-alkyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, Ci-4-alkylsulfanyl, arylsulfanyl, heteroarylsulfanyl, Ci-4-alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, Ch-alkylsulfonyl, arylsulfonyl og heteroarylsulfonyl; og

L2 uavhengig av hverandre, er valgt innen gruppen bestående av fluor, klor,

brom, jod, Ci-3-alkyl, difluormetyl, trifluormetyl, Ci-3-alkoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy og cyano; og

R6,R7a,

R<7b>, R<7>c uavhengig av hverandre, har en betydning valgt innen gruppen hydrogen,

(Ci-i8-alkyl)karbonyl, (Ci-i8-alkyl)oksykarbonyl, arylkarbonyl og aryl-(Ci-3-alkyl)karbonyl,

hvor det med de arylgrupper som er nevnt under definisjonen av de ovennevnte rester, skal forstås fenyl- eller naftylgrupper som uavhengig av hverandre, kan være mono- eller disubstituert med like eller forskjellige L2 rester; og med de heteroarylgrupper som er nevnt under definisjonen av ovennevnte rester skal forstås en pyrrolyl-, furanyl-, tienyl-, pyridyl-, indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-eller tetrazolylgruppe,

eller er å forstå som en pyrrolyl-, furanyl-, tienyl- eller pyridylgruppe hvor én eller to metingrupper er erstattet med nitrogenatomer,

eller er å forstå som en indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, kinolinyl- eller isokinolinylgruppe, hvor én til tre metingrupper er erstattet med nitrogenatomer, hvor de ovennevnte heteroarylgrupper uavhengig av hverandre, kan være mono-eller disubstituert med like eller forskjellige rester L2;

hvor om intet annet er nevnt, de ovennevnte alkylgrupper kan være rettkjedede eller forgrenede,

deres tautomerer, deres stereoisomerer deres blandinger og deres salter.

Forbindelsene mellom den generelle formel I og deres fysiologisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen, oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en hemmende virkning på den natriumavhengige glukose-kotransportør SGLT, særlig SGLT2. Dessuten kan forbindelser ifølge oppfinnelsen oppvise en hemmende virkning på den natriumavhengige glukose-kotransportør, SGLT1. Sammenlignet med en mulig hemmende virkning på SGLT1 inhiberer forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis selektivt SGLT2.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også de fysiologisk akseptable saltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med uorganiske eller organiske syrer.

En ytterligere gjenstand for denne oppfinnelse er medikamenter som inneholder minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge oppfinnelsen, foruten eventuelt én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.

Likeledes gjenstand for denne oppfinnelse er anvendelsen av minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, til fremstilling av et medikament som er egnet til behandling eller forebyggelse av sykdommer eller tilstander som kan påvirkes ved inhibering av den natriumavhengige glukose-kotransportør SGLT, særlig SGLT2.

En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et av dens fysiologisk akseptable salter, til fremstilling av et medikament som er egnet til behandling av stoffskiftesykdommer.

En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et av dens fysiologisk akseptable salter, til fremstilling av et medikament til inhibering av den natriumavhengige glukose-kotransportør SGLT, særlig SGLT2.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament, som kjennetegnes ved at en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et av dens fysiologisk akseptable salter, ad ikke-kjemisk vei innarbeides i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I, som kjennetegnes ved at a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I som er definert som ovenfor og nedenfor,

en forbindelse med den generelle formel II

hvor

R' betyr H, Ci-4-alkyl, (Ci-i8-alkyl)karbonyl, (Ci-i8-alkyl)oksykarbonyl, arylkarbonyl og aryl-(Ci-3-alkyl)karbonyl, hvor alkyl- eller arylgruppene kan være mono- eller polysubstituert med halogen;

R8a,R8b,

R<8>c,R<8d>uavhengig av hverandre, har en av de tidligere og nedenfor angitte betydninger for resteneR6,R7a,R7b,R7c, eller betyr en benzylgruppe eller en R<a>RR<c>Si-gruppe eller en ketal- eller acetalgruppe, særlig en alkyliden- eller arylalkyliden-ketal- eller acetalgruppe, hvor to nabostilte rester R8a,R8b,R8c,R8<d>kan danne en cyklisk ketal- eller acetalgruppe eller en 1,2-di(Ci-3-alkoksy)-1,2-di(Ci-3-alkyl)-etylenbro, hvor den nevnte etylenbro sammen med to oksygenatomer og de to tilhørende karbonatomer i pyranoseringen danner en substituert dioksanring, særlig en 2,3-dimetyl-2,3-di(Ci-3-alkoksy)-1,4-dioksanring, og hvor alkyl-, aryl-, og/eller benzylgrupper kan være mono- eller polysubstituert med halogen eller Ci-3-alkoksy, og benzylgrupper også kan være substituert

med en di-(Ci-3-alkyl)aminogruppe; og

Ra, R, R<c>uavhengig av hverandre, er Ci-4alkyl, aryl eller aryl-Ci-3alkyl, hvor aryl-eller alkylgruppene kan være mono- eller polysubstituert med halogen; hvor det med arylgrupper nevnt under definisjonen av de ovennevnte rester skal

forstås fenyl- eller naftylgrupper, fortrinnsvis fenylgrupper;

og hvor restene R<1>til R<5>ogR6, R<7>a,R7b, R<7c>er som ovenfor og nedenfor definert;

omsettes med et reduksjonsmiddel i nærvær av en Lewis- eller Brønstedsyre, idet de eventuelt forekommende beskyttelsesgrupper avspaltes samtidig eller senere; eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R<6>, R<7>a, R<7b>ogR<7>c betyr hydrogen,

en forbindelse med den generelle formel III

hvorR8a,R8b,R8c, R8<d>, samt R<1>til R<5>er som tidligere og nedenfor definert, men hvor minst én av restene erR8a,R8b,R8c,R8<d>ikke betyr hydrogen, hydrolyseres og en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, hvor R<6>utgjør et hydrogenatom, eventuelt overføres i en tilsvarende acylforbindelse med den generelle formel I ved acylering, og/eller om nødvendig en beskyttelsesrest benyttet under de ovenfor beskrevne omsetninger avspaltes og/eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, eventuelt spaltes i dens stereoisomerer og/eller

en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, eventuelt overføres i dens salter, for den farmasøytiske anvendelse særlig i dens fysiologisk akseptable salter.

En ytterligere gjenstand for denne oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser mellom den generelle formel II

hvor

R' betyr H, Ci-4-alkyl, (Ci-i8-alkyl)karbonyl, (Ci-i8-alkyl)oksykarbonyl,

arylkarbonyl og aryl-(Ci-3-alkyl)karbonyl, hvor alkyl- eller arylgruppene kan være mono- eller polysubstituert med halogen;

R8a,R8b,

R<8>c, R<8d>, uavhengig av hverandre, har en av de betydninger som er angitt for resteneR6,R7a,R7b, R<7c>eller betyr en benzylgruppe eller en RaRRcSi-gruppe eller en ketal- eller acetalgruppe, hvor hver to nabostilte resterR8a,R8b,R8c,R8<d>kan danne en cyklisk ketal- eller acetalgruppe, eller med to oksygenatomer i pyranoseringen kan danne en substituert en 2,3-oksydioksanring, særlig en 2,3-dimetyl-2,3-di(Ci-3-alkoksy)-1,4-dioksanring, og hvor alkyl-, aryl- og/eller benzylgrupper kan være mono- eller polysubstituert med halogen eller Ci-3-alkoksy, og benzylgrupper også kan være substituert med

en di-(Ci-3-alkyl)aminogruppe; og

Ra, Rb, Rc uavhengig av hverandre, betyr Ci^-alkyl, aryl eller aryl-Ci-3-alkyl,

hvor alkyl- eller arylgruppene kan være mono- eller polysubstituert

med halogen;

hvor det med de arylgrupper som er nevnt under definisjonen av de ovenfor angitte rester, skal forstås fenyl- eller naftylgrupper, fortrinnsvis fenylgrupper;

og R<1>tilR5,R6, R<7>a,R7b,R7c har de ovenfor og nedenfor angitte betydninger,

hvor en metallorganisk forbindelse (V) som kan oppnås ved halogen/metallutveksling eller ved innføring av et metall i karbon-halogenbindingen i en halogen-benzyl-benzen-forbindelse med den generelle formel IV hvor Hal betyr Cl, Br og I, og R<1>til R<5>er som tidligere og nedenfor definert, og eventuelt påfølgende om-metallering, adderes til et glukonolakton med den generelle formel VI

hvor R<8>a,R8b,R8c,R8<d>er som tidligere og nedenfor definert, og det oppnådde addukt, fortrinnsvis in situ, deretter omsettes med vann eller en alkohol R'-OH, hvor R' betyr eventuelt substituert Ci-4-alkyl, i nærvær av en syre som eksempelvis metansulfonsyre, svovelsyre, saltsyre, eddiksyre eller ammoniumklorid, og det produkt som oppnås etter omsetningen med vann, hvor R' betyr H, eventuelt i en påfølgende reaksjon med et acyleringsmiddel, som eksempelvis det tilsvarende syreklorid eller anhydrid, overføres i produktet med formel II, hvor R' betyr (Ci-is-alkyl)karbonyl, (Ci-i8-alkyl)oksykarbonyl, arylkarbonyl eller aryl-(Ci-3-alkyl)karbonyl, som kan være substituert som tidligere angitt.

De viste mellomprodukter, særlig de med formel IV, med formel II og med formel III utgjør likeledes gjenstand for denne oppfinnelse.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Om intet annet er angitt, har gruppene, restene og substituentene, særlig R<1>til R<5>, A, B, L1, L2,RN, R6,R7a,R7b,R7c,R8a,R8b,R8c,R8<d>, de tidligere og nedenfor angitte betydninger.

Dersom rester, substituenter eller grupper forekommer flere ganger i en forbindelse, kan disse ha like eller forskjellige betydninger.

I henhold til oppfinnelsen foretrekkes glukopyranosyl-substituerte benzenderivater med den generelle formel I

hvor

R<1>er valgt innen gruppen A og

dersom R<3>er valgt innen gruppen B, kan R<1>dessuten også være valgt blant betydningene hydrogen, fluor, klor, brom, jod, Ci-4-alkyl, C2-4-alkenyl-Ci-4-alkyl, C2-4-alkynyl-Ci-4alkyl, C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, C5-7-cykloalkenyl-Ci-4-alkyl, en metylgruppe som er substituert med 1 til 3 fluoratomer, en etylgruppe substituert med 1 til 5 fluoratomer, Ci^-alkoksy, en metoksygruppe som er substituert med 1 til 3 fluoratomer, en etoksygruppe substituert med 1 til 5 fluoratomer, en Ci-4-alkylgruppe som er substituert med en hydroksy-eller Ci-3-alkoksygruppe, en C2-4-alkoksygruppe som er substituert med en hydroksy- eller Ci-3-alkoksygruppe, C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoksy eller

hydroksy,

R<3>er valgt innen betydningene angitt for gruppen B, og

dersom R<1>er valgt innen betydningene for gruppe A, kan R<3>dessuten være valgt blant betydningene hydrogen, fluor, klor, brom, jod, Ci-6-alkyl, C2-4-alkenyl-Ci-4-alkyl, C2^-alkynyl-Ci-4-alkyl, C3-7-cykloalkyl, Cs-7-cykloalkenyl, C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkyl, C5-7-cykloalkenyl-Ci-4-alkyl, C3-6-cykloalkyliden-metyl, hydroksy, Ci-6-alkoksy, C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoksy, aryl, aryl-Ci-3-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-3-alkyl, aryloksy, aryl-Ci-3-alkyloksy, en metyl- eller metoksygruppe som er substituert med 1 til 3 fluoratomer, en C2-4-alkyl- eller C2-4-alkoksygruppe som er substituert med 1 til 5 fluoratomer, en Ci^-alkylgruppe som er substituert med en cyanogruppe, en Ci-4-alkylgruppe som er substituert med en hydroksy- eller C1-3- alkoksy-gruppe, cyano, karboksy, Ci-3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci-3-alkylamino)karbonyl, di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-1-yl-karbonyl, 4-(Ci-3-alkyl)piperazin-1 -ylkarbonyl, (Ci-4-alkyl)karbonylamino-, Ci-4-alkyl-sulfonylamino, Ci-4-alkylsulfanyl-, Ci-4-alkylsulfinyl-, Ci-4-alkylsulfonyl, arylsulfonylamino, aryl-Ci-3-alkylsulfonylamino eller arylsulfonyl,

R<4>, R<5>uavhengig av hverandre, betyr hydrogen, fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro,

Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoksy, metyl eller metoksy substituert med 1 til 3

fluoratomer,

heteroaryl, Ci-4-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-4-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-(Ci-4-alkyl)piperazin-1-ylkarbonyl, arylaminokarbonyl, heteroarylaminokarbonyl, Ci-4-alkoksykarbonyl, aryl-Ci-3-alkoksykarbonyl, heteroaryl-Ci-3-alkoksykarbonyl, amino, Ci-4-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)-amino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-on-1-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-on-1-yl, morfolin-4-yl, morfolin-3-on-4-yl, piperazin-1-yl, 4-(Ci-3-alkyl)piperazin-1-yl, Ci-4-alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, C3-7-cykloalkyloksy, C5-7-cykloalkenyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, Ci^-alkylsulfinyl, Ci-4-alkylsulfonyl, C3-7-cykloalkylsulfanyl, C3-7-cykloalkylsulfinyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl, C5-7-cykloalkenylsulfanyl, C5-7-cykloalkenylsulfinyl,

C5-7-cykloalkenylsulfonyl, arylsulfanyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfanyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, cyano eller nitro, hvor de ovennevnte alkynyl- og alkenylgruppene kan være mono- eller polysubstituert med fluor eller klor, og

SO2eller NR<N>

Ci-3-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)amino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-on-1-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-on-1-yl, morfolin-4-yl, morfolin-3-on-4-yl, piperazin-1-yl, 4-(Ci-3-alkyl)piperazin-1-yl, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, nitro, C3-7-cykloalkyloksy, C5-7-cykloalkenyloksy, C3-7-cykloalkylsulfanyl, C3-7-cykloalkylsulfinyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl, C5-7-cykloalkenylsulfanyl, C5-7-cykloalkenylsulfinyl, C5-7-cykloalkenylsulfonyl, arylsulfanyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfanyl eller heteroarylsulfinyl,

hvor de ovennevnte alkynyl- og alkenylgruppene kan være mono- eller disubstituert med like eller forskjellige rester L1;

hvor én eller flere metylengrupper i ovennevnte cykloalkyl- og cykloalkenylringer uavhengig av hverandre, kan være erstattet med O, S, CO, SO, SO2eller NR<N>

R<N>betyr H eller Ci-4-alkyl,

L1 uavhengig av hverandre, er valgt innen gruppen bestående av cyano, nitro,

aryl, heteroaryl, Ci-4-al kyl karbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci^-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, arylaminokarbonyl, heteroarylaminokarbonyl, Ci-4-alkoksykarbonyl, aryl-Ci-3-alkoksykarbonyl, heteroaryl-Ci-3-alkoksykarbonyl, Ci-4-alkyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, Ci-4-alkylsulfanyl, arylsulfanyl, heteroarylsulfanyl, Ci-4-alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, Ci-4-alkylsulfonyl, arylsulfonyl og heteroarylsulfonyl; og

L2 uavhengig av hverandre, er valgt innen gruppen bestående av fluor, klor,

R6,R7a,

hvor det med arylgrupper som er nevnt under definisjonen av de ovennevnte rester, skal forstås fenyl- eller naftylgrupper som uavhengig av hverandre kan være mono- eller disubstituert med like eller forskjellige L2 rester; og med de heteroarylgrupper som er nevnt ved definisjonen av ovennevnte rester skal forstås en pyrrolyl-, furanyl-, tienyl-, pyridyl-, indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, kinolinyl-, isokinolinylgruppe,

eller er å forstå som en pyrrolyl-, furanyl-, tienyl- eller pyridylgruppe, hvor én eller to metingrupper er erstattet med nitrogenatomer,

eller er å forstå som en indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, kinolinyl- eller isokinolinylgruppe hvor en til tre metingrupper er erstattet med nitrogenatomer, hvor de ovennevnte heteroarylgrupper uvahengig av hverandre kan være mono-eller disubstituert med like eller forskjellige rester L2;

deres tautomerer, deres stereoisomerer, deres blandinger og deres salter.

Nedenfor angis foretrukne betydninger av enkelte grupper og substituenter i forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Resten R<3>står fortrinnsvis i meta- eller parastilling til -Chte-broen slik at forbindelsene med de følgende formler 1.1 og I.2 , særlig formel I.2 foretrekkes:

Betegnelsen aryl som forekommer i gruppene L1, R<1>, R<3>, A og B betyr fortrinnsvis fenyl.

Betegnelsen heteroaryl som forekommer i gruppene L1, R<1>, R<3>, A og B betyr fortrinnsvis pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl eller tiadiazolyl.

Gruppen A betyr fortrinnsvis C2-6-alkyn-1-yl, C2-6-alken-1-yl, C3-7-cykloalkyl, C5-7-cykloalkenyl, CM-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-4-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-(Ci-4-alkyl)piperazin-1-ylkarbonyl, Ci^-alkoksykarbonyl, amino, Ci-4-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)amino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-on-1-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-on-1-yl, morfolin-4-yl, morfolin-3-on-4-yl, piperazin-1-yl, 4-(Ci-3-alkyl)piperazin-1-yl, Ci-4-alkylkarbonylamino, C3-7-cykloalkyloksy, C5-7-cykloalkenyloksy, C1 -4-a I ky I s u Ifi ny I, Ci-4-alkylsulfonyl, C3-7-cykloalkylsulfanyl, C3-7-cykloalkylsulfinyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl, C5-7-cyklo-alkenylsulfanyl, C5-7-cykloalkenylsulfinyl, C5-7-cykloalkenylsulfonyl, cyano og nitro, hvor de ovennevnte alkynyl- og alkenylgrupper kan være mono- eller polysubstituert med fluor eller klor, fortrinnsvis med fluor, og

hvor de ovennevnte alkynyl- og alkenylgrupper kan være mono- eller disubstituert med like eller forskjellige rester L1, og

hvor i ovennevnte cykloalkyl- og cykloalkenylringer én eller to metylengrupper uavhengig av hverandre, kan være erstattet med O, S, CO, SO, SO2eller NR<N>, fortrinnsvis O eller CO, helt spesielt foretrukket med O.

Særlig foretrukket betyr gruppen A C2-6-alkyn-1-yl, C2-6-alken-1-yl, C3-7-cykloalkyl, Cs-7-cykloalkenyl, C3-7-cykloalkyloksy, Cs-7-cykloalkenyloksy, C1-4-alkylsulfinyl, Ci-4-alkylsulfonyl, C3-7-cykloalkylsulfanyl, C3-7-cykloalkylsulfinyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl, C5-7-cykloalkenylsulfanyl, C5-7-cykloalkenylsulfinyl, C5-7-cykloalkenylsulfonyl, cyano og nitro,

hvor de ovennevnte alkynyl- og alkenylgrupper kan være mono- eller polysubstituert med fluor eller klor, fortrinnsvis med fluor, og

hvor i de ovennevnte C5-6-cykloalkylringene en metylengruppe kan være erstattet med O.

Helt spesielt foretrukket betyr gruppen A C2-6-alkyn-1-yl, C2-6-alken-1-yl, C3-7-cykloalkyl, C3-7-cykloalkyloksy, cyano, hvor en metylenenhet i Cs-6-cykloalkyl-gruppen kan være erstattet med O.

Eksempler på helt spesielt foretrukne betydninger av gruppen A er etynyl, prop-1-yn-1-yl, but-1-yn-1-yl, cyano, cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy.

Gruppen B betyr fortrinnsvis tri-(Ci-4-alkyl)silyl-Ci-6-alkyl, C2-6-alkyn-1-yl, C2-6-alken-1-yl, amino, Ci-3-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)amino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-on-1-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-on-1-yl, morfolin-4-yl, morfolin-3-on- 4-yl, piperazin-1-yl, 4-(Ci-3-alkyl)piperazin-1-yl, nitro, C3-7-cycloalkyloksy, C5-7-cykloalkenyloksy, C3-7-cykloalkylsulfanyl, C3-7-cykloalkylsulfinyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl, Cs-7-cykloalkenylsulfanyl, Cs-7-cykloalkenylsulfinyl, C5-7-cykloalkenylsulfonyl,

hvor de ovennevnte alkynyl- og alkenylgrupper kan være mono- eller polysubstituert med fluor eller klor, fortrinnsvis fluor, og

hvor de ovennevnte alkynyl- og alkenylgrupper kan være mono- eller disubstituert med like eller forskjellige rester L1;

hvor i de ovennevnte cykloalkyl- og cykloalkenylringene én eller to metylengrupper uavhengig av hverandre, kan være erstattet med O, S, CO, SO, SO2eller NR<N>, fortrinnsvis O, CO, S, SO2eller NR<N>, helt spesielt foretrukket med O eller CO.

Særlig foretrukket betyr gruppen B tri-(Ci-4-alkyl)silyl-Ci-6-alkyl, C2-6-alkyn-1-yl, C2-6-alken-1-yl, nitro, C3-7-cykloalkyloksy, C5-7-cykloalkenyloksy, C3-7-cykloalkylsulfanyl, C3-7-cykloalkylsulfinyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl, C5-7-cykloalkenylsulfanyl, C5-7-cykloalkenylsulfinyl, C5-7-cykloalkenylsulfonyl,

hvor ovennevnte alkynyl- og alkenylgrupper kan være mono- eller polysubstituert med fluor eller klor, fortrinnsvis fluor, og

hvor ovennevnte alkynyl- og alkenylgrupper kan være mono- eller disubstituert med like eller forskjellige rester L1;

Helt spesielt foretrukket betyr gruppen B tri-(Ci^-alkyl)silyl-Ci-6-alkyl, C2-6-alkyn-1-yl, C2-6-alken-1-yl, C3-7-cykloalkyloksy, C5-7-cykloalkenyloksy, C3-7-cykloalkylsulfanyl, C5-7-cykloalkenylsulfanyl, hvor de ovennevnte alkynyl- og alkenylgrupper kan være mono- eller polysubstituert med fluor eller mono-substituert med klor eller med resten L1, og hvor én eller to metylengrupper i cykloalkyl- og cykloalkenylgruppene uavhengig av hverandre, kan være erstattet med O, CO, S, SO2 eller NR<N>, særlig O eller CO.

Eksempler på helt spesielt foretrukne betydninger for gruppen B er trimetyIsilyletyl, etynyl, 1-propyn-1-yl, 1 -butyn-1-yl, tert-butyletynyl, 2-hydroksy-prop-2-yletynyl, 2-metoksyprop-2-yletynyl, 3-hydroksy-1-propyn-1-yl, 3-metoksy-1-propyn-1-yl, etenyl, 1-propenyl, 1-butenyl, tert-butyletenyl, cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, tetrahydrofuranyloksy, tetrahydrotiofenyloksy, 1,1-dioksotetrahydrotiofenyloksy, tetrahydropyranyloksy, tetrahydrotiopyranyloksy, 1,1-dioksotetrahydrotiopyranyloksy, tetrahydrofuranonyloksy, piperidinyloksy, piperidinonyloksy, pyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidinon-3-yloksy, tetrahydrofuranyl-sulfanyl, cyklopropylsulfanyl, cyklobutylsulfanyl, cyklopentylsulfanyl og cykloheksylsulfanyl, hvor-NH-gruppen i en piperidinyl-, piperidinonyl-, pyrrolidinyl- eller pyrrolidinonylring kan være substituert med R<N>, særlig Ci-3-alkyl eller acetyl.

Helt spesielt foretrukne betydninger er her trimetylsilyletyl, etynyl, 2-hydroksyprop-2-yletynyl, 2-metoksyprop-2-yletynyl, 3-hydroksy-1-propyn-1-yl, 3-metoksy-1-propyn-1-yl, cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydropyran-4-yloksy, piperidin-4-yloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy og N-acetylpiperidin-4-yloksy. Av disse eksempler skal særlig fremheves etynyl, trimetylsilyletyl, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, tetrahydrofuran-3-yloksy og tetrahydropyran-4-yloksy.

Dersom det i restene eller gruppene A, B, R<1>eller R<3>forekommer cykloalkyl- eller cykloalkenylringer hvor to metylengrupper er erstattet med O, S, eller NR<N>eller erstattet med S, NR<N>, CO, SO eller SO2, er disse metylengruppene fortrinnsvis ikke forbundet umiddelbart med hverandre. Er imidlertid to metylengrupper erstattet med O og CO eller med NR<N>og CO, kan disse være umiddelbart forbundet med hverandre slik at det dannes en -O-CO-, resp. -NR<N>-CO-gruppe.

Foretrukne betydninger av restene L1 er valgt innen gruppen bestående av hydroksy, cyano, C3-6-cykloalkyl, Ci-4-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-4-alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, CM-alkoksykarbonyl, Ci-4-alkyloksy, C1-4-alkylsulfanyl, Ci-4-alkylsulfinyl og Ci-4-alkylsulfonyl.

Særlig foretrukne betydninger av resten L1 er valgt fra gruppen bestående av hydroksy, Ci-4-alkyloksy og Ci-4-alkylsulfanyl.

Betyr L1 hydroksy er hydroksygruppen ikke umiddelbart bundet til et C-atom av en dobbelt- eller trippelbinding.

I henhold til oppfinnelsen kan en første utførelsesform av denne oppfinnelse beskrives gjennom den generelle formel I, særlig formlene 1.1 og I.2, særlig foretrukket formelen I.2, hvor,

R<3>er valgt blant en av de tidligere angitte betydninger av gruppen B, og de øvrige restene og substituentene er definert som tidligere og nedenfor,

inklusivt deres tautomerer, deres stereoisomerer, deres blandinger og deres salter.

Foretrukne betydninger av resten R<1>ifølge denne utførelsesform, er hydrogen, fluor, klor, brom, jod, Ci-4-alkyl, C2-6-alkynyl, Ci-4-alkoksy, C2-4-alkenyl-Ci-4-alkoksy, C2-4-alkynyl-Ci-4-alkoksy, metyl substituert med 1-3 fluoratomer, etyl substituert med 1 til 5 fluoratomer, metoksy substituert med 1 til 3 fluoratomer, etoksy substituert med 1 til 5 fluoratomer, Ci-4-alkyl substituert med en hydroksy-eller Ci-3-alkoksygruppe, med en hydroksy- eller Ci-3-alkoksygruppe substituert C2-4-alkoksy, C2-6-alkenyl, C3-6-cykloalkyl, C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkyl, C3-7-cykloalkyloksy, C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoksy, Cs-7-cykloalkenyloksy, hydroksy, amino, nitro eller cyano, hvor en metylengruppe i C5-6-cykloalkylgruppen kan være erstattet med O.

Særlig foretrukne betydninger er herunder hydrogen, fluor, klor, brom, cyano, metyl, etyl, isopropyl, difluormetyl, trifluormetyl, etynyl, prop-1-yn-1-yl, but-1-yn-1-yl, hydroksy, metoksy, etoksy, difluormetoksy, cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, særlig metyl og klor.

Forbindelser ifølge en andre utførelsesform av denne oppfinnelse kan beskrives gjennom den generelle formel I, særlig formlene 1.1 og 1.2, særlig foretrukket formel I.2, hvor

R<1>er valgt fra de tidligere angitte betydninger av gruppe A og

de øvrige rester og substituenter er som definert tidligere og nedenfor,

Foretrukne betydninger av resten R<3>i henhold til denne utførelsesform er hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksy, cyano, Ci-6-alkyl, trimetylsilyletyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, difluormetyl, trifluormetyl, C3-7-cykloalkyl, Cs-7-cykloalkenyl, Ci-6-alkyloksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, pentafluoretoksy, C3-7-cyklo-alkyloksy, tetrahydrofuranyloksy, tetrahydrofuranonyloksy, Ci-6-alkylsulfanyl, cyklopropylidenmetyl, aryl eller heteroaryl.

Særlig foretrukne betydninger av resten R<3>ifølge denne andre utførelses-form er hydrogen, fluor, klor, metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, etynyl, 1-propynyl, trimetylsilyletyl, difluormetyl, trifluormetyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, cyklopentyloksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, pentafluoretoksy, tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydrofuran-2-on-3-yloksy, metylsulfanyl, etylsulfanyl, isopropylsulfanyl, cyklopropylidenmetyl, fenyl, fluorfenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl eller tiadiazolyl.

Helt spesielt foretrukne betydninger av resten R<3>i henhold til denne andre utførelsesform er hydrogen, fluor, klor, metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, etynyl, 1-propynyl, trimetylsilyletyl, difluormetyl, trifluormetyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, cyklopentyloksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, pentafluoretoksy, tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydrofuran-2-on-3-yloksy, metylsulfanyl, etylsulfanyl, isopropylsulfanyl, cyklopropylidenmetyl. Eksempler på slike spesielt foretrukne betydninger er metyl, etyl, metoksy, etoksy, trimetylsilyletyl, etynyl, cyklopentyloksy, tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydrofuran-2- on-3-yloksy, særlig trimetylsilyletyl, etoksy, cyklopentyloksy og tetrahydrofuran-3- yloksy.

Nedenfor angis betydninger av ytterligere rester og substituenter som i henhold til den generelle formel I, formlene 1.1 og 1.2 og også i henhold til de tidligere beskrevne utførelsesformer som er å anse som foretrukne, er: foretrukne betydninger av resten R<2>er hydrogen, fluor, klor, brom, metyl, hydroksy, metoksy, etoksy, trifluormetoksy, cyano, nitro og metyl substituert med 1 til 3 fluoratomer.

Særlig foretrukne betydninger av resten R<2>er hydrogen, fluor, hydroksy, metoksy, etoksy og metyl, særlig hydrogen og metyl.

Foretrukne betydninger av resten R<4>er hydrogen og fluor, særlig hydrogen.

Foretrukne betydninger av resten R<5>er hydrogen og fluor, særlig hydrogen. Resten R<N>betyr fortrinnsvis H, metyl, etyl eller acetyl.

Resten R<6>betyr i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis hydrogen, (C1-8-alkyl)oksykarbonyl, Ci-8-alkylkarbonyl eller benzoyl, særlig hydrogen eller (C1-6-alkyl)oksykarbonyl, Ci-6-alkylkarbonyl, særlig foretrukket hydrogen, metylkarbonyl, metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, helt spesielt foretrukket hydrogen eller metoksykarbonyl.

Substituentene R<7a>,R7b,R7c betyr uavhengig av hverandre, fortrinnsvis hydrogen, (Ci-8-alkyl)oksykarbonyl, (Ci-i8-alkyl)karbonyl, benzoyl, særlig hydrogen eller (Ci-6-alkyl)oksykarbonyl, (Ci-8-alkyl)karbonyl, særlig foretrukket hydrogen, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, metylkarbonyl eller etylkarbonyl. Helt spesielt foretrukket betyrR7a,R7bogR<7>c hydrogen.

Forbindelsene med formel I hvorR6,R7a,R7b og R<7>c oppviser en betydning ifølge oppfinnelsen forskjellig fra hydrogen, eksempelvis Ci-8-alkylkarbonyl, egner seg fortrinnsvis som mellomprodukter ved syntesen av forbindelser med formel I, hvor R<7>a,R7b og R<7c>betyr hydrogen.

Særlig foretrukne forbindelser med den generelle formel I er valgt fra gruppen med formel l.2a til l.2d, særlig l.2c:

hvor restene R<1>til R<6>ogR7a, R<7b>ogR7c har en av de tidligere angitte betydninger, særlig en betydning angitt som foretrukket, særlig hvor

R<1>betyr hydrogen, fluor, klor, brom, jod, Ci-4-alkyl, C2-6-alkynyl, Ci-4-alkoksy,

C2-4-alkenyl-Ci-4-alkoksy, C2-4-alkynyl-Ci-4-alkoksy, metyl substituert med 1 til 3 fluoratomer, etyl substituert med 1 til 5 fluoratomer, metoksy substituert med 1 til 3 fluoratomer, etoksy substituert med 1 til 5 fluoratomer, Ci-4-alkyl substituert med en hydroksy- eller Ci-3-alkoksygruppe, med en hydroksy-eller Ci-3-alkoksygruppe substituert C2^-alkoksy, C2-6-alkenyl, C3-6-cykloalkyl, C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkyl, C3-7-cykloalkyloksy, C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoksy, Cs-7-cykloalkenyloksy, hydroksy, amino, nitro eller cyano, hvor en metylengruppe i Cs-6-cykloalkylgruppene kan være erstattet med O; særlig foretrukket hydrogen, fluor, klor, brom, cyano, metyl, etyl, isopropyl, difluormetyl, trifluormetyl, etynyl, prop-1-yn-1-yl, but-1-yn-1-yl, hydroksy, metoksy, etoksy, difluormetoksy, cyklopropyloksy, cyklobutyloksy,

cyklopentyloksy eller cykloheksyloksy; og

R<2>betyr hydrogen, fluor, hydroksy, metoksy, etoksy eller metyl, særlig

hydrogen eller metyl; og

R<3>er valgt fra gruppen B bestående av trimetylsilyletyl, etynyl, 1-propyn-1-yl,

1-butyn-1-yl, tert-butyletynyl, 2-hydroksyprop-2-yletynyl, 2-metoksyprop-2-

yletynyl, 3-hydroksy-1-propyn-1-yl, 3-metoksy-1-propyn-1-yl, etenyl, 1-propenyl, 1-butenyl, tert-butyletenyl, cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, tetrahydrofuranyloksy, tetrahydrotiofenyloksy, 1,1-dioksotetrahydrotiofenyloksy, tetrahydropyranyloksy, tetrahydrotiopyranyloksy, 1,1-dioksotetrahydrotiopyranyloksy, tetrahydrofuranonyloksy, piperidinyloksy, piperidinonyloksy, pyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidinon-3-yloksy, tetrahydrofuranylsulfanyl, cyklopropylsulfanyl, cyklobutylsulfanyl, cyklopentylsulfanyl og cykloheksylsulfanyl, hvor -NH-gruppen i en piperidinyl-, piperidinonyl-, pyrrolidinyl- eller pyrrolidinonylring kan være substituert med R<N>, særlig Ci-3-alkyl eller acetyl; særlig foretrukket valgt fra trimetylsilyletyl, etynyl, 2-hydroksyprop-2-yletynyl, 2-metoksyprop-2-yletynyl, 3-hydroksy-1 -propyn-1 -yl, 3-metoksy-1 -propyn-1 -yl, cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydropyran-4-yloksy, piperidin-4-yloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy og

N-acetylpiperidin-4-yloksy; og

R<4>betyr hydrogen eller fluor, særlig hydrogen; og

R<5>betyr hydrogen eller fluor, særlig hydrogen; og

R<6>betyr hydrogen, (Ci-6-alkyl)oksykarbonyl, (Ci-6-alkyl)karbonyl eller benzoyl,

særlig hydrogen, metylkarbonyl, metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, helt

spesielt foretrukket hydrogen;

R<7>a,R7b,R<7>c uavhengig av hverandre, betyr hydrogen, (Ci-6-alkyl)oksykarbonyl,

(Ci-8-alkyl)karbonyl eller benzoyl, særlig hydrogen, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, metylkarbonyl eller etylkarbonyl, særlig foretrukket

hydrogen;

I henhold til en variant av de tidligere angitte utførelsesformer foretrekkes også de forbindelsene hvor den fenylgruppe som bærer substituenten R<3>, minst oppviser en ytterligere, fra hydrogen forskjellig, substituent R<4>og/eller R<5>. Etter denne variant foretrekkes særlig de forbindelsene som oppviser en substituent R<4>i betydningen fluor.

Fenylresten som bærer substituenten R<3>er fortrinnsvis maksimalt mono-fluorert.

De forbindelser med den generelle formel I og deres derivater angitt i den etterfølgende eksperimentelle del og hvor R<6>har en betydning som er forskjellig fra hydrogen, særlig hvor R<6>betyr etoksykarbonyl eller metoksykarbonyl, inklusivt deres tautomerer, deres stereoisomerer og deres blandinger, foretrekkes i henhold til oppfinnelsen.

Særlig foretrukne forbindelser med den generelle formel I er valgt innen gruppen:

(1) 1 -klor-2-(4-cyklopentyloksybenzyl)-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-benzen

(2) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-((7?J-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzylj-benzen (3) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-((Sj-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzylj-benzen (4) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-(tetrahydrof uran-2-on-3-yloksy)-benzylj-benzen

(5) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-cyklobutyloksy-benzyl)-benzen

(6) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-cykloheksyloksy-benzyl)-benzen

(7) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-(tetrahydropyran-4-yloksy)-benzyl]-benzen (8) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-(1 -acetyl-piperidin-4-yloksy)-benzyl]-benzen (10) 1 -(p-D-glukopyranos-1 -yl)-4-metyl-3-[4-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen (11) 1-(p-D-glukopyranos-1-yl)-4-metyl-3-[4-(2-trimetylsilyl-etyl)-benzyl]-benzen

(12) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-etynyl-benzyl)-benzen

(13) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-(piperdin-4-yloksy)-benzyl]-benzen

(14) 1-fluor-4-(p-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-etynyl-benzyl)-benzen

(15) 1-(p-D-glukopyranos-1-yl)-3-(4-etynyl-benzyl)-benzen

(16) 1 -etynyl-4-(J3-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-etoksy-benzyl)-benzen

(17) 1 -metoksy-4-(|3-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-etynyl-benzyl)-benzen

samt deres derivater, hvor R<6>i henhold til oppfinnelsen har betydninger som er forskjellige fra hydrogen, hvor R<6>særlig betyr etoksykarbonyl eller metoksykarbonyl,

inklusivt deres tautomerer, deres stereoisomerer og deres blandinger.

I fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen har restene R<1>, R<2>, R<3>, R<4>ogR<5>fortrinnsvis de tidligere angitte foretrukne definisjoner. Dessuten betyr her R' fortrinnsvis H, Ci-3-alkyl eller benzyl, særlig H, etyl eller metyl. Restene R<8>a, R<8b>, R<8>c og R<8d>betyr uavhengig av hverandre, fortrinnsvis H, C1-4alkylkarbonyl eller benzyl, særlig H, metylkarbonyl, etylkarbonyl eller benzyl.

Som mellomprodukter eller utgangsstoffer ved syntesen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også forbindelser med den generelle formel IV, særlig den generelle formel IV

hvor Hal betyr klor, brom eller jod og restene R<1>, R<2>, R4 og R<5>er som tidligere definert, og resten R<3>er valgt innen gruppen B, gjenstand for denne oppfinnelse. Særlig foretrukket oppviser restene R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5>de definisjoner som er angitt i tilknytning til formlene 1.2a til l.2d. Helt spesielt foretrukket er forbindelser med den generelle formel IV, hvor Hal betyr klor, brom eller jod og restene R<1>, R<2>, R<4>og R<5>har de definisjoner som er angitt i tilknytning til formlene l.2a til l.2d, og resten R<3>betyr etynyl eller C3-6-1-alkyn-1-yl, hvor etynylgruppen kan være substituert med resten -SiR3, idet restene R uavhengig av hverandre, betyr Ci-4-

alkyl, Ci-4-alkoksy eller aryl, og hvor C3-6-1-alkyn-1-yl-gruppen kan være substituert med hydroksy eller Ci-3-alkoksy, særlig hydroksy eller metoksy.

Som mellomprodukter eller utgangsstoffer ved syntesen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også forbindelser med den generelle formel II, særlig den generelle formel II'

hvorR',R8a,R8b,R8<c>, R<8d>,R1,R2,R<3>,R<4>og R<5>er som definert tidligere og nedenfor; særlig hvor R' betyr H, Ci-3-alkyl eller benzyl, særlig H, etyl eller metyl; og resteneR8a,R8, R<8c>og R<8d>uavhengig av hverandre, betyr H, Ci-4-alkylkarbonyl eller benzyl, særlig H, metylkarbonyl, etylkarbonyl eller benzyl, og restene R<1>, R<2>, R4 og R<5>er som tidligere definert, og resten R<3>er valgt innen gruppen B, gjenstand for denne oppfinnelse. Særlig foretrukket oppviser resteneR<1>,R<2>, R<3>, R4 og R<5>de definisjoner som er angitt i tilknytning til formel l.2a til l.2d.

I det følgende gis en nærmere definisjon av begreper som tidligere og nedenfor er anvendt til beskrivelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Betegnelsen halogen betegner et atom valgt innen gruppen bestående av F, Cl, Br og I, særlig F, Cl og Br.

Betegnelsen Ci-n-alkyl, hvor n kan ha en verdi på fra 1 til 18, betyr en mettet, forgrenet eller uforgrenet hydrokarbongruppe med 1 til n C-atomer. Eksempler på slike grupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-heksyl, isoheksyl, etc.

Begrepet C2-n-alkynyl, hvor n har en verdi på fra 3 til 6, betegner en forgrenet eller uforgrenet hydrokarbongruppe med 2 til n C-atomer og en C=C-trippelbinding. Eksempler på slike grupper omfatter etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 3- heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl, etc. Om intet annet er angitt er alkynylgrupper forbundet via C-atomet i posisjon 1 med resten av molekylet. Betegnelser som 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, etc, er således ensbetydende med betegnelsen 1-propyn-1-yl, 2-propyn-1-yl, 1-butyn-1-yl, etc. Dette gjelder på analog måte også for C2-n-alkenylgrupper.

Begrepet Ci-n-alkoksy eller Ci-n-alkyloksy betegner en Ci-n-alkyl-O-gruppe, hvor Ci-n-alkyl er som ovenfor definert. Eksempler på slike grupper er metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, n-pentoksy, isopentoksy, neopentoksy, tert-pentoksy, n-heksoksy, isoheksoksy, etc.

Begrepet Ci-n-alkylkarbonyl betegner en Ci-n-alkyl-C(=0)-gruppe, hvor Ci-n-alkyl er som ovenfor definert. Eksempler på slike grupper er metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, n-butylkarbonyl, isobutylkarbonyl, sek-butylkarbonyl, tert-butylkarbonyl, n-pentylkarbonyl, isopentylkarbonyl, neo-pentylkarbonyl, tert-pentylkarbonyl, n-heksylkarbonyl, isoheksylkarbonyl, etc.

Begrepet C3-n-cykloalkyl betegner en mettet mono-, bi-, tri- eller spiro-karbocyklisk gruppe med 3 til n C-atomer, eksempler på slike grupper er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodekyl, bicyklo[3.2.1.]oktyl, spiro[4.5]dekyl, norpinyl, norbornyl, norkaryl, adamantyl, etc. Fortrinnsvis omfatter begrepet C3-7-cykloalkyl mettede monocykliske grupper.

Begrepet Cs-n-cykloalkenyl betegner en Cs-n-cykloalkylgruppe som er definert som ovenfor og dessuten har minst én umettet C=C-dobbeltbinding.

Begrepet C3-n-cykloalkylkarbonyl betegner en C3-n-cykloalkyl-C(=0)-gruppe, hvor C3-n-cykloalkyl er som ovenfor definert.

Begrepet tri-(Ci-4-alkyl)silyl omfatter silylgrupper som oppviser like eller to eller tre forskjellige alkylgrupper.

Begrepet di-(Ci-3-alkyl)amino omfatter aminogrupper som oppviser like eller to forskjellige alkylgrupper.

Den ovenfor og nedenfor anvendte skrivemåte, hvor en binding av en substituent i en fenylgruppe er fremstilt mot midten avfenylringen, betyr om intet annet er angitt at denne substituent kan være bundet til enhver fri H-atombærende posisjon i fenylringen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved anvendelse av prinsipielt kjente syntesemetoder. Fortrinnsvis oppnås forbindelsene etter de nedenfor nærmere belyste fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen.

Glukosederivatene med formel II ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres av D-glukonolakton eller et derivat derav, ved addisjon av den ønskede benzylbenzen-forbindelse i form av en metallorganisk forbindelse (Skjema 1).

Skjema 1: Addisjon av en metallorganisk forbindelse til et glukonolakton

Reaksjonen i henhold til Skjema 1 foretas fortrinnsvis ved å gå ut fra en halogenbenzylbenzenforbindelse med den generelle formel IV, hvor Hal betyr klor, brom eller jod. Ved å gå utfra halogenaromater IV kan de tilsvarende metallorganiske forbindelsene (V) fremstilles enten via en såkalt halogen-metallutveksling eller via en innføring av metallet i karbon-halogenbindingen. Halogen-metallutveksling med brom- eller jodsubstituerte aromater kan eksempelvis foretas med en litiumorganisk forbindelse, som f.eks. n-, sek- eller tert-butyllitium som derved fører til de tilsvarende litierte aromater. Den analoge magnesium-forbindelsen kan likeledes fremstilles via en halogen-metallutveksling med en egnet Grignardforbindelse, som f.eks. isopropylmagnesiumbromid eller diisopropylmagnesium. Reaksjonene foretas fortrinnsvis mellom 0 og -100°C, særlig foretrukket mellom -10 og -80°C, i et inert løsningsmiddel eller blandinger av slike, som eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran, toluen, heksan eller metylen klorid. De derved oppnådde magnesium-, resp. litiumforbindelser, kan eventuelt om-metalleres med metallsalter, som f.eks. cer-triklorid, til metallorganiske forbindelser (V) egnet for videre addisjon. Alternativt kan den metallorganiske forbindelse (V) også fremstilles ved innføring av et metall i karbonhalogen-bindingen av den halogenaromatiske forbindelse IV. Til dette er metaller som f.eks. litium eller magnesium egnet. Addisjonen av den metallorganiske forbindelse V til glukonolaktonet, resp. derivater derav, med formel VI, skjer fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og -100°C, særlig foretrukket ved -30 til -80°C, i et inert løsningsmiddel eller blandinger derav, under bibehold av forbindelsen med formel II. Litierings- og/eller koblingsreaksjonen kan for å unngå lave temperaturer, også foretas i mikroreaktorer og/eller mikroblandere, eksempelvis analogt med fremgangsmåtene beskrevet i WO 2004/076470.

Egnede løsningsmidler er f.eks. dietyleter, toluen, metylenklorid, heksan, tetrahydrofuran eller blandinger derav. Reaksjonene kan foretas uten ytterligere hjelpemidler, eller dersom det gjelder reaksjonstrege koblingspartnere, i nærvær av Lewis-syrer som f.eks. BF3<*>OEt2eller Me3SiCI (se M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994). Foretrukne betydninger av gruppeneR8a,R8,R8c ogR<8d>er her benzyl, substituert benzyl, trialkylsilyl, særlig foretrukket trimetylsilyl, triisopropylsilyl, 4-metoksybenzyl og benzyl. Når to nabostilte rester av gruppen bestående av R<8>a,R8b,R8c og R<8d>er forbundet med hverandre, er disse to restene fortrinnsvis komponenter av et benzylidenacetal, 4-metoksybenzyliden-acetal, isopropylketal eller utgjør en 2,3-dimetoksybutylengruppe som via butanets 2- og 3-stilling er forbundet med det nabostilte oksygenatom i pyranoseringen. Resten R' betyr fortrinnsvis hydrogen eller Ci-4-alkyl, særlig foretrukket hydrogen, metyl eller etyl. Resten R' innføres etter addisjonen av den metallorganiske forbindelse V eller et derivat derav, til glukonolakton VI. Reaksjonsløsningen med en alkohol som f.eks. metanol eller etanol eller vann, behandles da i nærvær av en syre som f.eks. metansulfonsyre, toluensulfonsyre, svovelsyre eller saltsyre.

Syntesen av halogenaromatene med formel IV kan foretas under anvendelse av standard transformasjoner innen den organiske kjemi eller etter organiske syntesemetoder kjent fra faglitteraturen (se bl.a. J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. utg., John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992, og der sitert litteratur). De nedenfor viste syntesestrategier skal demonstrere dette.

Skjema 2: Syntesestrategi 1

Syntesestrategi 1 (Skjema 2) viser fremstillingen av halogenaromater med formel II, ved å gå ut fra et benzoylklorid og en ytterligere aromat som ved hjelp av en Friedel-Krafts-acylering overføres i difenylketonderivatet. Denne klassiske reaksjonen har en stor substratbredde og foretas i nærvær av en katalysator som inngår katalytisk eller støkiometrisk, som f.eks. AlCb, FeCb, jod, jern, ZnCb, svovelsyre eller trifluormetansulfonsyre. I stedet for karboksylsyrekloridet kan også karboksylsyre, et anhydrid eller en ester av denne, eller også det tilsvarende benzonitril benyttes. Reaksjonen foretas fortrinnsvis i klorerte hydrokarboner som f.eks. diklormetan og 1,2-dikloretan ved temperaturer fra -30 til 120°C, fortrinnvis ved 30 til 100°C. Løsningsmiddelfrie omsetninger eller omsetninger i en mikro-bølgeovn er imidlertid også mulig. I et andre reaksjonstrinn reduseres difenyl-ketonet til difenylmetan. Denne reaksjon kan foretas i to trinn via den tilsvarende difenylmetanol, eller i ett trinn. I totrinns varianten reduseres ketonet med et reduksjonsmiddel, som eksempelvis et metallhydrid som f.eks. NaBhU, LiAlhUeller iBu2AIH til alkohol. Den resulterende alkohol lar seg omdanne i nærvær av en Lewis-syre som eksempelvis BF3<*>OEt2, trifluoreddiksyre, InCb eller AlCb med et reduksjonsmiddel som f.eks. Et3SiH, NaBhUeller PhteSiCIH til det ønskede difenyl metan. Ett-trinnsprosessen som går ut fra keton til difenylmetan, er mulig f.eks. med et silan, som f.eks. Et3SiH, et borhydrid som f.eks. NaBhUeller et aluminium-hydrid som LiAlhUi nærvær av en Lewis-syre, som eksempelvis BF3<*>OEt2, tris(pentafluorfenyl)boran, trifluoreddiksyre, aluminiumklorid eller InCb. Reaksjonene foretas fortrinnsvis i løsningsmidler som f.eks. halogenerte hydrokarboner som diklormetan, toluen eller acetonitril ved temperaturer fra -30 til 150°C, fortrinnsvis ved 20 til 100°C. Reduksjoner med hydrogen i nærvær av en overgangsmetallkatalysator som f.eks. Pd på kull er likeledes en mulig syntesevei. Reduksjoner etter Wolff-Kishner eller varianter derav er også mulig. Herunder overføres ketonet med hydrazin eller et derivat derav, som f.eks. 1,2-bis(tert-butyldimetylsilyl)hydrazin, først i hydrazonet, som under sterkt basiske reaksjons-betingelser og oppvarming, dekomponeres til difenylmetan og nitrogen. Reaksjonen kan foretas i ett reaksjonstrinn eller etter isolering av hydrazonet eller et derivat derav, i to separate reaksjonstrinn. Som baser finner f.eks. KOH, NaOH eller KOtBu i løsningsmidler som f.eks. etylenglykol, toluen, DMSO, 2-(2-butoksy-etoksy)etanol eller t-butanol anvendelse. Løsningsmiddelfrie omsetninger er likeledes mulig. Reaksjonene kan utføres ved temperaturer mellom 20 til 250°C, fortrinnsvis mellom 80 og 200°C. Et alternativ til de basiske betingelsene ved Wolff-Kishner reduksjonen er Clemmensen-reduksjonen som skjer under sure betingelser, som her likeledes kan anvendes.

Skjema 3: Syntesestrategi 2

Den andre syntesestrategi (Skjema 3) viser en annen mulighet til syntese av halogenaromatforbindelsen med formel II' med trimetylsilylacetylen-substituert difenylmetan som eksempel. Ved å gå ut fra en aromat som har to rester innen gruppen jod, brom, klor eller sulfonat, som f.eks. trifluormetylsulfonat, tilkobles en alkynrest via en overgangsmetallkatalysert monokobling i den mer reaktive ende av den dihalogenaromatiske forbindelse, jod-karbonbindingen (Trinn 1). Som katalysatorer anvendes eksempelvis elementært palladium eller nikkel eller salter eller komplekser av slike. Reaksjonen kan foretas med selve alkynet eller med metallacetylider av dette. Når selve alkynet anvendes kan koblingen foretas i nærvær av en base som f.eks. NEt3og en ko-katalysator som f.eks. et kobbersalt som Cul (Sonogashira-kobling). Reaksjonene er ikke begrenset til trimetylsilylacetylen, men tillater anvendelse av en rekke terminale alkyner. Reaksjonen er utførlig dokumentert i alle dens variasjoner i litteraturen (se P.J. Stang, F. Diederich, Metal- Catalysed Cross- Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997 og Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1566-1568 og der sitert litteratur. De to ytterligere trinn for fremstilling av difenylmetanderivatet bibeholder omfunksjonaliseringen av den alkynsubstituerte aromat til en metallert (Mg-, Li-) aromat som kan fremstilles som allerede beskrevet, eksempelvis ved hjelp av en halogen-metallutveksling (Trinn 2). Denne metallerte aromat som kan anvendes direkte eller etter en videre om-metallering, adderes til et benzaldehyd-derivat. Derved dannes den difenylmetanol som er avbildet i skjemaet. Alternativt kan også et benzoesyrederivat som f.eks. en benzoesyreester, -anhydrid, -klorid eller også selve syren eller benzonitrilet anvendes. I stedet for alkoholen dannes derved det tilsvarende keton, som er tilgjengelig også via den ovenfor allerede viste Friedel-Kraft-acylering. Den videre omsetning av alkoholen så vel som av ketonet til difenylmetanderivatet er allerede beskrevet ovenfor (Trinn 3). Den trimetylsilyletynylerte halogenaromat kan imidlertid også overføres i det ønskede produkt direkte etter om-metallering (Trinn 4). For dette omsettes litium- eller magnesium-aromatene oppnådd etter en halogenmetallutveksling, med en benzylelektrofil som f.eks. et benzylbromid eller -klorid. Reaksjonen kan foretas uten, eller bedre, i nærvær av en overgangsmetallkatalysator som f.eks. et kobbersalt eller et palladiumkompleks (se. f.eks. Org. Lett 2001, 3, 2871-2874 og der sitert litteratur). Litium- eller magnesiumaromaten kan imidlertid også først om-metalleres til de tilsvarende boronsyrer, boronsyreestere, stannaner, cilaner eller sinkforbindelser. Ved hjelp av et overgangsmetall som f.eks. palladium, nikkel, rhodium, kobber eller jern tilkobles deretter benzylresten (se. L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998). Omsetningene av den alkynsubstituerte aromat til mellomproduktet med formel II' i henhold til Trinn 2 og 3 eller Trinn 4, som her for R<3>eksempelvis er vist i betydingen etynyl, resp. trimetylsilyletynyl, kan analogt også foretas med andre R<3->substituerte aromater.

Skjema 4: Syntesestrategi 3

Syntesestrategi 3 (Skjema 4) angir en variant til Syntesestrategi 2 som likeledes klargjøres ved hjelp av en trimetylsilyletynylaromat 11', men som imidlertid ikke skal være begrenset til denne. Syntesen starter med en aromat som bærer så vel en gruppe Hal, som betyr et av halogenatomene klor, brom eller jod, eller en pseudohalogengruppe, som f.eks. trifluormetansulfonat, som et metallisk sentrum M, som f.eks. en B(OH)2-, Si(OAIk)3- eller SnBu3-rest. Begge de således "aktiverte" sentra kan kjemoselektivt utveksles etter hverandre. Syntesetrategi 3 klargjør dette med et eksempel hvor først halogenatomet Hal utveksles i en overgangsmetallkatalysert reaksjon, som f.eks. den såkalte Sonogashira-koblingen, mot en alkynsubstituent. I det andre trinn utveksles det metalliske sentrum M i en ytterligere overgangsmetallkatalysert kobling mot en benzylrest, som f.eks. er aktivert som benzylhalogenid, til det ønskede produkt (se. f.eks. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9255-9258 og der sitert litteratur). Begge trinn kan gjennomføres ved anvendelse av overgangsmetaller, som f.eks. palladium, rhodium, nikkel, kobber eller jern, eller komplekser av disse. Begge reaksjons-typene er utførlig beskrevet i litteraturen. Fremgangsmåten er ikke begrenset til det som her er omtalt, men kan også foretas i omvendt rekkefølge av de to reaksjonstrinnene. Deretter tilkobles først det metalliske sentrum M til benzylresten, hvorpå halogen- eller pseudohalogengruppen Hal utveksles mot alkynet.

For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omsettes i henhold til fremgangsmåter a) ifølge oppfinnelsen en forbindelse med den generelle formel II

hvor R', R<1>til R<5>er som tidligere definert, og

R8a,R8b,R8c,R8<d>er som tidligere definert og eksempelvis uavhengig av hverandre betyr acetyl, pivaloyl, benzoyl, tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, trialkylsilyl, benzyl eller substituert benzyl, eller respektivt to nabostilte rester R<8>a, R<8b>, R<8>c, R<8d>danner et benzylidenacetal eller isopropylidenketal eller en 2,3-dimetoksybutylengruppe som er forbundet via 2- og 3-stillingen av butylengruppen med pyranoseringens oksygenatom og danner substituert dioksan med denne,

og som tidligere beskrevet kan oppnås med et reduksjonsmiddel i nærvær av en Lewis- eller Brønstedsyre.

Som reduksjonsmiddel for omsetningen er eksempelvis silaner som trietyl-, tripropyl-, triisopropyl- eller difenylsilan, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, sinkborhydrid, boran, litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller samariumjodid egnet. Reduksjonen skjer uten eller i nærvær av en egnet Brønstedsyre, som f.eks. saltsyre, toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre eller eddiksyre, eller Lewissyre, som f.eks. bortrifluorideterat, trimetylsilyltriflat, titan-tetraklorid, tinntetraklorid, scandiumtriflat eller sinkjodid. Avhengig av reduksjons-midlet og syren kan reaksjonen foretas i et løsningsmiddel som eksempelvis metylenklorid, kloroform, acetonitril, toluen, heksan, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etanol, vann eller blandinger av disse, ved temperaturer mellom -60°C og 120°C. En særlig egnet reaksjonskombinasjon består eksempelvis av trietylsilan og bortrifluorideterat, som hensiktsmessig omsettes i acetonitril eller diklormetan ved temperaturer fra -60°C til 60°C. Dessuten kan hydrogen i nærvær av en overgangsmetallkatalysator, som f.eks. palladium på kull eller Raney-nikkel,

i løsningsmidler som tetrahydrofuran, etylacetat, metanol, etanol, vann eller eddiksyre, benyttes for den beskrevne transformasjonen.

Som alternativ for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I i henhold til fremgangsmåte b) ifølge oppfinnelsen, avspaltes beskyttelsesgruppen fra en forbindelse med den generelle formel III

hvor R<1>til R<5>er som tidligere definert og

R<8>a til R<8d>betyr en av de tidligere definerte beskyttelsesgrupper, som f.eks. en acyl-, arylmetyl-, acetal-, ketal- eller silylgruppe, og som kan oppnås eksempelvis fra forbindelsen med formel II ved reduksjon som tidligere beskrevet.

Avspaltningen av en anvendt acylbeskyttelsesrest skjer eksempelvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller aprotisk, f. eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 120°C fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 100°C. Avspaltningen av en trifluorace tyl rest skjer fortrinnsvis ved behandling med en syre som saltsyre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel som eddiksyre, ved temperaturer mellom 50 og 120°C eller ved behandling ved natronlut, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller metanol ved temperaturer mellom 0 og 50°C.

Avspaltningen av en anvendt acetal- eller ketalbeskyttelsesrest skjer eksempelvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, hydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, eller aprotisk, f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 100°C.

Avspaltningen av en trimetylsilylrest skjer eksempelvis i vann, en vandig løsningsmiddelblanding eller i en lavere alkohol som metanol eller etanol i nærvær av en base som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumkarbonat eller natrium-metylat. I vandige eller alkoholiske løsningsmidler er likeledes syrer som f.eks. saltyre, trifluoreddiksyre eller eddiksyre egnet. For avspaltning i organiske løsningsmidler som eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran eller diklormetan er også fluoridreagenser som f. eks. tetrabutylammoniumfluorid egnet.

Avspaltningen av en benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylrest foretas med fordel hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et egnet løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved romtemperaturer mellom 20 og 60°C og under et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis fra 3 til 5 bar. Avspaltningen av en 2,4-dimetoksybenzylrest foretas imidlertid fortrinnsvis i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.

Avspaltningen av en tert-butyl- eller tert-butyloksykarbonylrest skjer fortrinnsvis ved behandling med en syre som trifluoreddiksyre eller saltsyre eller ved behandling med jodtrimetylsilan, eventuelt under anvendelse av et løsnings-middel som metylenklorid, dioksan, metanol eller dietyleter.

Under de ovenfor beskrevne omsetningene kan eventuelt forekommende reaktive grupper som etynyl-, hydroksy-, amino-, alkylamino- eller iminogrupper beskyttes under omsetningen med vanlige beskyttelsesgrupper som avspaltes igjen som ovenfor beskrevet, etter omsetningen.

Som beskyttelsesgrupper for en etynylgruppe kommer eksempelvis trimetylsilyl- eller triisopropylgruppen i betraktning. Som beskyttelsesgruppe kan likeledes 2-hydroksyprop-2-ylgruppen finne anvendelse.

Som beskyttelsesrest for en hydroksygruppe kommer eksempelvis trimetylsilyl-, acetyl-, trityl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen i betraktning.

Som beskyttelsesrest for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe kommer eksempelvis formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, etoksykarbonyl-, tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzylgruppen i betraktning.

De oppnådde forbindelsene med den generelle formel I kan som allerede nevnt innledningsvis spaltes i deres enantiomerer og/eller diastereomerer. Således kan eksempelvis cis/trans-blandinger spaltes i deres cis- og transisomerer, og forbindelser med minst ett optisk aktivt karbonatom spaltes i deres enantiomerer.

Eksempelvis lar de således oppnådde cis/trans-blandingene seg spalte ved kromatografi i deres cis- og transisomerer, de oppnådde forbindelser med den generelle formel I som opptrer i racemater, lar seg spalte etter kjente fremgangsmåter (se Allinger N.L. og Eliel E.L. i "Topics in Stereochemistry", Bd. 6. Wiley Interscience, 1971) i deres optiske antipoder, og forbindelser med den generelle formel I med minst 2 asymmetriske karbonatomer lar seg spalte på grunn av deres fysikalsk-kjemiske forskjeller etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon, i deres diastereomerer som dersom de dannes i racemisk form, deretter kan spaltes i enantiomerene som nevnt ovenfor.

Enantiomerspaltningen skjer fortrinnsvis ved søylespaltning på kirale faser eller ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt løsningsmiddel eller ved omsetning med en optisk aktiv substans som danner salter eller derivater, som f.eks. estere eller amider, med den racemiske forbindelse, særlig syrer og deres aktiverte derivater, eller alkoholer, og separasjon av de diastereomere saltblandingene eller derivatene som er oppnådd på denne måte, f.eks. på grunn av forskjellige løseligheter, hvorved de frie antipodene kan frigjøres fra de rene diastereomere saltene eller derivatene ved innvirkning av egnede midler. Særlig anvendelige optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formene av vinsyre eller dibenzoylvinsyre, di-O-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparagin-syre eller kinasyre. Som optisk aktiv alkohol kommer eksempelvis (+)- eller (-)-mentol og som optisk aktiv acylrest i amider eksempelvis (+)- eller (-)-mentyloksy-karbonyl i betraktning.

Videre kan de oppnådde forbindelsene med formel I overføres i deres salter, for den farmasøytiske anvendelse, særlig i deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer for formålet kommer eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre i betraktning.

Videre kan de oppnådde forbindelsene overføres i blandinger, eksempelvis

i 1:1 eller 1:2 blandinger med aminosyrer, særlig med alfa-aminosyre som prolin eller fenylalanin, som kan oppvise særlig gunstige egenskaper, som f.eks. høy krystallinitet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan med fordel også oppnås etter

fremgangsmåtene beskrevet i de etterfølgende eksempler, hvor disse for formålet også kan kombineres med fremgangsmåter som fagmannen vil være kjent med fra litteraturen, særlig i WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836 og WO 2004/063209.

Som allerede nevnt innledningsvis oppviser forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk akseptable salter verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en hemmende virkning på natriumavhengig glukose-kotransportør, fortrinnsvis SGLT2.

De biologiske egenskapene til de nye forbindelsene kan undersøkes på følgende måte: Substansenes evne til å hemme SGLT2-aktiviteten kan vises i en forsøksinnretning hvor en CHO-K1 cellelinje (ATCC Nr. CCL61) eller alternativt en HEK293 cellelinje (ATCC Nr. CRL-1573), som er stabilt transformert med en ekspresjonsvektor pZeoSV (Invitrogen, EM BL tilgangsnummer L36849) som inneholder cDNA for den kodende sekvens for den humane natriumglukose-kotransportør 2 (Genbank tilgangsnummer NMJD03041) (CHO-hSGLT2 resp. HEK-hSGLT2). Disse cellelinjene transporterer natriumavhengig<14>C-markert alfa-metylglykopyranosid (<14>C-AMG, Amersham) i cellens indre.

SGLT2-testen foretas som følger:

CHO-hSGLT2-celler dyrkes i Ham's F12 medium (BioWhittaker) med 10% føtalt kalveserum og 250 |ag/mL zeocin (Invitrogen), HEK293-hSGLT2-celler i DMEM medium med 10% føtalt kalveserum og 250 |j,g/mL zeocin (Invitrogen). Cellene løsnes fra kulturflaskene ved to gangers vask med PBS og påfølgende behandling med trypsin/EDTA. Etter tilsetning av cellekulturmedium fra-sentrifugeres cellene, resuspenders i kulturmedium og telles i en Casy-celleteller. Deretter utsås 40.000 celler per brønn i en hvit, poly-D-lysinbelagt 96 brønns plate som inkuberes over natten ved 37°C, 5% CO2. Cellene vaskes to ganger med 300 jaL testbuffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCI, 5,4 mM KCI,

2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgSC-4 og 10 mM HEPES (pH 7,4), 50^g/mL gentamycin). Hver brønn tilsettes deretter 250 jaL testbuffer og 5 jaL testforbindelse og inkuberes i ytterligere 15 minutter i varmeskap. Som negativ kontroll anvendes 5 |aL 10% DMSO. Reaksjonen startes ved tilsetning av 5<14>C-AMG (0,05^Ci) i hver brønn. Etter inkubering i to timer ved 37°C, 5% CO2vaskes cellene på nytt med 300 PBS (20°C) og lyseres deretter ved tilsetning av 25 0,1 NaOH

(5 min ved 37°C). Hver brønn tilsettes 200 MicroScint 20 (Packard) og inkuberes i ytterligere 20 min ved 37°C. Etter denne inkubering måles radio-aktiviteten av den opptatte<14>C-AMG i en Topcount (Packard) ved hjelp av et<14>C-scintillasjonsprogram.

For bestemmelse av selektiviteten overfor det humane SGLT1 arrangeres en analog test hvor cDNAfor hSGLTI (Genbank tilgangsnummer NM 000343) uttrykkes i stedet for hSGLT2 cDNA i CHO-K1 resp. HEK293-celler.

Forbindelsene med den generelle formel I kan for eksempel oppvise EC50-verdier på under 1000 nM, særlig under 200 nM, særlig foretrukket under 50 nM.

Med henblikk på evnen til å hemme SGLT-aktiviteten er alle forbindelsene med den generelle formel I og deres tilsvarende farmasøytisk akseptable salter prinsipielt egnet til å behandle og/eller forebygge alle de tilstander eller sykdommer som kan påvirkes gjennom en hemming av SGLT-aktiviteten, særlig SGLT2-aktiviteten. Således er alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen egnet særlig til forebyggelse eller behandling av sykdommer, særlig stoffskiftesykdommer eller tilstander som diabetes mellitus typel og type 2, diabetiske komplikasjoner (som f.eks. retinopati, nefropati eller neuropatier, diabetesfot, sår, makroangiopatier), metabolsk acidose eller ketose, reaktiv hypoglykemi, hyperinsulinemi, glukosestoffskifteforstyrrelser, insulinresistens, metabolsk syndrom, dyslipidemier av ulik genese, aterosklerose og beslektede sykdommer, fedme, høyt blodtrykk, kronisk hjertesvikt, ødemer, hyperurikemi. Dessuten er disse substansene egnet til å forhindre beta-celledegenerasjon som f.eks. apoptose eller nekrose av pankreatiske betaceller. Substansene er videre egnet til å forbedre eller gjen-opprette funksjonaliteten av pankreatiske celler og dessuten øke antallet og størrelsen av pankreatiske betaceller. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er likeledes anvendelige som diuretika eller antihypertensiva og er egnet til forebyggelse og behandling av akutt nyresvikt.

Helt spesielt egnet er forbindelsene ifølge oppfinnelsen, inklusivt deres fysiologisk akseptable salter, til forebyggelse eller behandling av diabetes, særlig diabetes mellitus type 1 og type 2 og/eller diabetiske komplikasjoner.

Den nødvendige dosering for å oppnå en relevant virkning ved behandlingen eller profylaksen avhenger vanligvis av den forbindelse som skal administreres, av pasienten, av arten og graden av sykdommen eller tilstanden og av administrasjonsmåte og hyppighet og avgjøres av behandlende lege. Doseringen kan ved intravenøs administrering hensiktsmessig ligge i området fra 1 til 100 mg, fortrinnsvis fra 1 til 30 mg, og ved peroral administering i området fra 1 til 1000 mg, fortrinnsvis 1 til 100 mg, gitt 1 til 4 x daglig. For dette lar forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen seg innarbeide sammen med én eller flere inerte vanlige bærere og/eller fortynningsmidler, f.eks. maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinyl-pyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hårdfett eller deres egnede blandinger, i vanlige galeniske tilberedninger som tabletter, drasjéer, kapsler, pulvere, løsninger, suspensjoner eller stikkpiller.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes også i kombinasjon med andre virkestoffer, særlig til behandling og/eller forebyggelse av de tidligere angitte sykdommer og tilstander. For slike kombinasjoner kommer som ytterligere virkestoffer særlig slike i betraktning som eksempelvis forsterker den terapeutiske virkning av en SGLT-hemmer ifølge oppfinnelsen, med henblikk på en av de nevnte indikasjoner og/eller tillater en redusert dosering av en SGLT-hemmer ifølge oppfinnelsen. Egnede terapeutika for en slik kombinasjon er f.eks. anti-diabetika som metformin, sulfonylureaforbindelser (f. eks. glibenklamid, tolbutamid, glimepirid), nateglinid, repaglinid, tiazolidindioner (f.eks. rosiglitazon, pioglitazon), PPAR-gamma-agonister (f.eks. Gl 262570) og -antagonister, PPAR-gamma/alfa-modulatorer (f.eks. KRP 297), alfa-glukosidase-hemmere (f.eks. akarbose, voglibose), DPPIV-inhibitorer (f.eks. LAF237, MK-431), alfa2-antagonister, insulin og insulinanaloger, GLP-1 og GLP-1-analoger (f.eks. exendin-4) eller amylin. Ytterligere virkestoffer egnet som kombinasjonspartnere er dessuten inhibitorer av proteintyrosinfosfatase 1, substanser som påvirker en deregulert glukoseproduksjon i leveren, som f.eks. inhibitorer av glukose-6-fosfatase, eller fruktose-1,6-bisfosfatase, glykogenfosforylase, glukagonreseptor-antagonister og inhibitorer av fosfoenolpyruvatkarboksykinase, glykogensyntase-kinase eller pyruvatdehydrokinase, lipidsenkende midler, som f.eks. HMG-CoA-reduktasehemmere (f.eks. simvastatin, atorvastatin), fibrater (f.eks. bezafibrat, fenofibrat), nikotinsyre og dens derivater, PPAR-alfa-agonister, PPAR-delta-agonister, ACAT-inhibitorer (f.eks. avasimib), eller kolesterolresorpsjonsinhibitorer, som for eksempel ezetimib, gallesyrebindende substanser som for eksempel kolestyramin, hemmere av gallesyretransporten i ileum, HDL-økende forbindelser som for eksempel inhibitorer av CETP eller regulatorer av ABC1, eller virkestoffer til behandling av fedme, som f.eks. sibutramin eller tetrahydrolipstatin, dexfenfluramin, axokin, antagonister avcanabinoid 1-reseptorer, MCH-1-reseptorantagonister, MC4-reseptoragonister, NPY5- eller NPY2-antagonister eller 03-agonister som SB-418790 eller AD-9677, så vel som agonister av 5HT2c-reseptoren.

Egnet er dessuten en kombinasjon med medikamenter til påvirkning av høyt blodtrykk, kronisk hjertesvikt eller aterosklerose, som f.eks. A-ll-antagonister eller ACE-inhibitorer, ECE-inhibitorer, diuretika, (3-blokkere, Ca-antagonister, sentralt-virkende antihypertensiva, antagonister av den alfa-2-adrenerge reseptor, inhibitorer av nøytral endopeptidase, trombocytt-aggregasjonshemmere og andre, eller kombinasjoner av slike. Eksempler på angiotensin II reseptorantagonister er kandesertan, cileksetil, kaliumlosartan, eprosartanmesylat, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, medoksomil, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR9701, etc. Angiotensin II reseptorantagonister benyttes fortrinnsvis til behandling eller forebyggelse av høyt blodtrykk og diabetiske komplikasjoner, ofte i kombinasjon med et diuretikum som hydroklortiazid.

For behandling eller forebyggelse av urinsyregikt er en kombinasjon med urinsyresynteseinhibitorer eller urikosurika egnet.

Til behandling eller forebyggelse av diabetiske komplikasjoner kan en kombinasjon med GABA-reseptorantagonister, Na-kanalblokkere, topiramat, proteinkinase C-inhibitorer, "advanced glycation endproduct" inhibitorer eller aldosereduktaseinhibitorer anvendes.

Dosen for de ovenfor angitte kombinasjonspartnerne utgjør hensiktsmessig 1/5 av den vanligvis anbefalte laveste dosering opptil 1/1 av den normalt anbefalte dosering.

Denne oppfinnelse vedrører derfor dessuten anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse i kombinasjon med minst ett av de tidligere virkestoffer beskrevet som kombinasjonspartner, for fremstilling av et medikament som er egnet til behandling eller forebyggelse av sykdommer eller tilstander som lar seg påvirke gjennom inhibering av den natriumavhengige glukose-kotransportør SGLT. Det er her fortrinnsvis tale om en stoffskiftesykdom, særlig én av de tidligere angitte sykdommer eller tilstander, helt spesielt diabetes eller diabetiske komplikasjoner.

Anvendelsen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt av denne, i kombinasjon med et ytterligere virkestoff, kan skje samtidig eller tidsmessig forskjøvet, men særlig kort tid etter hverandre. Ved en samtidig anvendelse administreres pasienten begge virkestoffene sammen; med en tidsmessig forskjøvet anvendelse administreres begge virkestoffene pasienten innen et tidsrom som er mindre eller lik 12, særlig mindre eller lik 6 timer etter hverandre.

Oppfinnelsen vedrører følgelig dessuten et medikament som oppviser en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, samt minst én av de tidligere som kombinasjonspartner beskrevne virkestoffer, eventuelt sammen med ett eller flere inerte bærerstoffer og/eller fortynningsmidler.

Således oppviser eksempelvis et medikament ifølge oppfinnelsen en kombinasjon av en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, minst én angiotensin II reseptorantagonist, eventuelt i tillegg til ett eller flere inerte bærerstoffer og/eller fortynningsmidler.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt og ytterligere virkestoffer som kan kombineres med slike, kan sammen foreligge i en administrasjonsform, eksempelvis en tablett eller kapsel, eller adskilt i to like eller forskjellige administrasjonsformer, eksempelvis som såkalte "kit-of-parts".

Ovenfor og i det følgende vises ikke H-atomer i hydroksylgrupper i strukturformler alltid eksplisitt. De etterfølgende eksempler skal belyse foreliggende oppfinnelse nærmere uten å begrense denne.

Fremstilling av utgangsforbindelsene

Eksempel I

( 5- brom- 2- klor- fenvlM4- metoksy- fenyl)- metanon

Til en blanding av 100 g 5-brom-2-klor-benzoesyre i 500 ml_ diklormetan tilsettes 38,3 ml_ oksalylklorid og 0,8 ml_ dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 14 timer, hvorpå den filtreres og skilles fra alle flyktige komponenter på rotasjonsfordamper. Residuet løses i 150 mL diklormetan, løsningen avkjøles til -5°C og tilsettes 46,5 g anisol. Deretter tilsettes porsjonsvis 51,5 g aluminium-triklorid, slik at temperaturen ikke stiger høyere enn 5°C. Løsningen omrøres i ytterligere 1 time ved 1-5°C og helles over på is. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres tre ganger til med diklormetan. De samlede organiske fasene vaskes med vandig 1M saltsyre, to ganger med 1M natronlut og med mettet natriumkloridløsning. Deretter tørkes den organiske fase, løsnings-midlet fjernes og residuet om krystall ise res fra etanol.

Utbytte: 86,3 g (64% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 325/327/329 (Br+CI) [M+H]<+>

Analogt med Eksempel I oppnås følgende forbindelser: (1) (5-brom-2-jodfenyl)-(4-etoksy-fenyl)-metanon Massespektrum (ESI<+>): m/z = 431/433 (Br) [M+H]<+>(2) (5-brom-2-klor-fenyl)-(4-jodfenyl)-metanon Eksempel II

4- brom- 1- klor- 2-( 4- metoksy- benzyl)- benzen

En løsning av 86,2 g (5-brom-2-klor-fenyl)-(4-metoksy-fenyl)-metanon og 101,5 ml_ trietylsilan i 75 ml_ diklormetan og 150 mL acetonitril avkjøles til 10°C. Deretter tilsettes under omrøring 50,8 mL bortrifluorideterat, slik at temperaturen ikke overstiger 20°C. Løsningen omrøres i 14 timer ved romtemperatur før ytterligere 9 mL trietylsilan og 4,4 mL bortrifluorideterat tilsettes. Løsningen omrøres videre i 3 timer ved 45-50°C og avkjøles deretter til romtemperatur. Den tilsettes en løsning av 28 g kaliumhydroksyd i 70 mL vann og omrøres i 2 timer. Deretter skilles den organiske fase fra og den vandige fase ekstraheres tre ganger med diisopropyleter. De samlede organiske fasene vaskes to ganger med 2M kalilut og én gang med vandig natriumkloridløsning og tørkes deretter over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet omrøres residuet i etanol, fraskilles på nytt og tørkes ved 60°C.

Utbytte: 50,0 g (61% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 310/312/314 (Br+CI) [M+H]<+>

Analogt med Eksempel II oppnås følgende forbindelser: (1) 4-brom-1 -jod-2-(4-etoksy-benzyl)-benzen Massespektrum (ESI<+>): m/z =434/436 [M+NH4]<+>(2) 4-brom-1 -klor-2-(4-jod-benzyl)-benzen Eksempel III

4-( 5- brom- 2- klor- benzvl)- fenol

En løsning av 14,8 g 4-brom-1-klor-2-(4-metoksy-benzyl)-benzen i 150 mL diklormetan avkjøles i et isbad. Deretter tilsettes 50 mL av en 1M løsning av bortribromid i diklormetan og løsningen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen avkjøles på nytt i et isbad og tilsettes dråpevis mettet kaliumkarbonat-løsning. Ved romtemperatur innstilles blandingen på en pH på 1 med vandig 1M saltsyre, hvorpå den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres ytterligere tre ganger med etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes fullstendig.

Utbytte: 13,9 g (98% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI"): m/z = 295/297/299 (Br+CI) [M-H]"

Eksempel IV

[ 4-( 5- brom- 2- klor- benzvl)- fenoksvl- tert- butvl- dimetyl- silan

En løsning av 13,9 g 4-(5-brom-2-klor-benzyl)-fenol i 140 mL diklormetan avkjøles i et isbad. Deretter tilsettes 7,54 g tert-butyldimetylsilylklorid i 20 mL diklormetan etterfulgt av 9,8 mL trietylamin og 0,5 g dimetylaminopyridin. Løsningen omrøres i 16 timer ved romtemperatur og fortynnes deretter med 100 mL diklormetan. Den organiske fase vaskes to ganger med 1M vandig saltsyre og én gang med vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og tørkes deretter over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet filtreres residuet over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 100:1).

Utbytte: 16,8 g (87% av det teoretiske).

Massespektrum (El): m/z = 410/412/414 (Br+CI) [M]<+>

Eksempel V

1- brom- 4- triisopropylsilyletynyl- benzen

Under argon tilsettes en oksygenfri løsning av 15,0 g 1-brom-4-jod-benzen i 150 mL tørr tetrahydrofuran 11,6 mL triisopropylacetylen og 14,4 mL trietylamin etterfulgt av 0,2 g kobberjodid og 0,73 g bis-(trifenylfosfin)-palladiumdiklorid. Løsningen omrøres i 16 timer ved romtemperatur og filtreres deretter over Celite og inndampes. Residuet kromatograferes over kiselgel (cykloheksan).

Utbytte: 17,4 g (100% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 336/338 (Br) [M]<+>

Analogt med Eksempel V oppnås følgende forbindelser:

(1) 4-brom-1 -(triisopropylsilyletynyl)-2-(4-etoksy-benzyl)-benzen 4-brom-1-jod-2-(4-etoksy-benzyl)-benzen benyttes herunder som utgangsmateriale for den tidligere beskrevne koblingsreaksjon.

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 471/473 (Br) [M+H]<+>

(2) [ 4-( 5- brom- 2- klor- benzvl)- fenvletvnyl1- triisopropvl- silan 4-brom-1-klor-2-(4-jod-benzyl)-benzen benyttes som utgangsmateriale.

Denne forbindelsen kan også oppnås ifølge Eksempel X.

Eksempel VI

( 5- brom- 2- fluor- fenvlH4-[( triisopropvlsilvl)- etvnvll- fenyl|- metanol

Til en -78°C kald løsning av 17,4 g 1-brom-4-triisopropylsilyletynyl-benzen i 120 mL tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under argon 33,8 mL av en 1,6M

løsning n-butyllitium i heksan. Løsningen omrøres i 1 time -70°C. Deretter tilsettes dråpevis 10,8 g 5-brom-2-fluor-benzaldehyd løst i 30 mL tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter. Den resulterende løsning får oppvarmes til romtemperatur over natten i kjølebad. Den tilsettes vann og ekstraheres med etylacetat. De samlede

organiske fasene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet renses over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 4:1).

Utbytte: 14,3 g (60% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 461/463 (Br) [M+H]<+>

Analogt med Eksempel VI oppnås følgende forbindelser:

(1) (3-brom-fenyl)-{4-[(triisopropylsilyl)-etynyl]-fenyl}-metanol

Massespektrum (ESI"): m/z = 487/489 (Br) [M+HCOO]"

( 2) ( 5- brom- 2- metoksv- fenvl)-( 4- r( triisopropvlsilvl)- etvnvll- fenyll- metanol

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 473/475 (Br) [M+H]<+>

Eksempel VII

[ 4-( 5- brom- 2- fluor- benzvl)- fenvletvnyll- triisopropvl- silan

En løsning av 5,6 g (5-brom-2-fluor-fenyl)-{4-[(triisopropylsilyl)-etynyl]-fenyl}-metanol og 4,1 mL trietylsilan i 50 mL diklormetan avkjøles i et isbad. Deretter tilsettes langsomt dråpevis 4,7 mL trifluoreddiksyre og løsningen omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Løsningen fortynnes med diklormetan og vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Etter tørking over natriumsulfat fjernes løsningsmidlet og residuet renses over kiselgel (cykloheksan).

Utbytte: 2,6 g (48% av det teoretiske).

Massespektrum (El): m/z = 445/447 (Br) [M]<+>

Analogt med Eksempel VII oppnås følgende forbindelser:

(1) [4-(3-brom-benzyl)-fenyletynyl]-triisopropyl-silan

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 427/429 (Br) [M+H]<+>

(2) [4-(5-brom-2-metoksy-benzyl)-fenyletynyl]-triisopropyl-silan

Til forskjell fra den tidligere beskrevne fremgangsmåte, omrøres reaksjons-løsningen her i isbad i stedet for ved romtemperatur inntil fullstendig omsetning.

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 457/459 (Br) [M+H]<+>

Eksempel VIII

4- brom- 2- brommetyl- 1 - klor- benzen

Til en 5°C kald løsning av 5,0 g 4-brom-1-klor-2-hydroksymetyl-benzen og 5,9 g trifenylfosfin i 50 mL tetrahydrofuran tilsettes langsomt 4,0 g N-brom-succinimid. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur frafiltreres bunnfallet og løsningsmidlet fjernes i vakuum. Residuet renses over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 50:1).

Utbytte: 4,9 g (76% av det teoretiske).

Massespektrum (El): m/z = 282/284/286 (Br+CI) [M]<+>

Eksempel IX

( 4- iod- fenvletvnvl)- triisopropyl- silan

Under argon tilsettes en løsning av 20,0 g (4-brom-fenyletynyl)-triisopropylsilan 18,0 g natriumjodid (tørr), 0,6 g kobberjodid og 0,8 g N,N'-dimetyl-cykloheksan-1,2-diamin. Løsningen omrøres i 24 timer under tilbakeløpskjøling og avkjøles deretter til romtemperatur. Den tilsettes 1% ammoniakkløsning (100 mL) og ekstraheres med etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat fjernes løsnings-midlet og residuet renses over kiselgel (cykloheksan).

Utbytte: 21,0 g (92% av det teoretiske).

Massespektrum (El): m/z = 384 [M]<+>

Eksempel X

[ 4-( 5- brom- 2- klor- benzvl)- fenvletvnyl1- triisopropvl- silan

Under argon tilsettes dråpevis til en -25°C kald løsning av 0,50 g (4-jod-fenyletynyl)-triisopropyl-silan i 2,2 mL tørr tetrahydrofuran 0,66 mL av en 2M løsning av isopropylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran. Løsningen omrøres i 30 minutter ved -25°C og tilsettes deretter 0,26 mL av en 1M løsning av CuCN<*>2 LiCI i tetrahydrofuran (fremstilt ved oppløsning av CuCN og LiCI i forholdet 1:2). Kort deretter tilsettes 0,35 g 4-brom-2-brommetyl-1-klorbenzen og reaksjonsblandingen oppvarmes til -5°C i et kjølebad. Etter omrøring i 6 timer ved -5°C oppvarmes løsningen til romtemperatur og omrøres over natten. Deretter tilsettes en blanding av mettet ammoniumkloridløsning og 25% ammoniakkløsning (9:1), hvorpå den resulterende blanding helles over i vann. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres med etylacetat, de samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet renses over kiselgel (cykloheksan).

Utbytte: 0,28 g (50% av det teoretiske).

Massespektrum (El): m/z = 461/463/465 (Br+CI) [M+H]<+>

Eksempel XI

2, 3, 4, 6- tetrakis- Q-( trimetvlsilyl)- D- glukopyranon

En løsning av 20 g D-glukono-1,5-lakton og 98,5 mL N-metylmorfolin i

200 mL tetrahydrofuran avkjøles til -5°C. Deretter tilsettes dråpevis 85 mL trimetyl-silylklorid slik at temperaturen ikke overskrider 5°C. Løsningen omrøres deretter i 1 time ved romtemperatur, 5 timer ved 35°C og ytterligere 14 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 300 mL toluen avkjøles løsningen i et isbad og det tilsettes 500 mL vann, slik at temperaturen ikke overskrider 10°C. Den organiske fase fraskilles deretter og vaskes hver gang med vandig natriumdihydrogen-fosfatløsning, vann og mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet fjernes, residuet tas opp i 250 mL toluen og løsningsmidlet fjernes fullstendig på nytt. Utbytte: 52,5 g (ca. 90% rent).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 467 [M+H]<+>

Eksempel XII

1- fluor- 4-( 1- metoksv- D- glukopvranos- 1- vl)- 2-( 4- triisopropvlsilvletvnvl- benzyl)-benzen

En løsning av 4,46 g [4-(5-brom-2-fluor-benzyl)-fenyletynyl]-triisopropylsilan i 30 mL tørr dietyleter ble under argon avkjølt til -80°C. Den avkjølte løsningen tilsettes langsomt dråpevis 11,8 mL av en 1,7M løsning tert-butyllitium i pentan og omrøres deretter i 45 minutter ved -80°C. Til denne løsningen tilsettes dråpevis via en omtrykksnål (Umdrucknadel) en -80°C kald løsning av 5,19 g 2,3,4,6-tetrakis-0-(trimetylsilyl)-D-glukopyranon i 50 mL dietyleter. Den resulterende løsning omrøres i 3 timer ved -78°C. Deretter tilsettes en løsning av 1,7 mL metansulfonsyre i 50 mL metanol, kjølebadet fjernes og løsningen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Løsningen nøytraliseres deretter med etyldiisopropylamin og inndampes til tørrhet. Residuet renses over kiselgel (diklormetan/metanol 50:1->4:1).

Utbytte: 2,8 g (50% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 576 [M+NH4]<+>

Analogt med Eksempel XII oppnås følgende forbindelser:

(1) 1-metoksy-4-(1-metoksy-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen

Reaksjonsblandingen tilsettes her med fordel bare et lite overskudd av metansulfonsyre.

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 588 [M+NH4]<+>

(2) 1-klor-4-(1-metoksy-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 592/594 (Cl) [M+NH4]<+>

Eksempel XIII

1- fluor- 4-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- acetvl- B- D- glukopvranos- 1- vl)- 2-( 4- triisopropvlsilvletvnv^ benzvP- benzen

En løsning av 0,8 g 1-fluor-4-(1-metoksy-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen og 0,5 mL trietylsilan i 6 mL diklormetan og 10 mL acetonitril avkjøles til -10°C. Den avkjølte løsningen tilsettes dråpevis 0,27 mL bortrifluorideterat. Løsningen omrøres deretter i 3 timer i isbad. Løsningen tilsettes vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, løsnings-midlet fjernes og residuet tas opp i 6 mL diklormetan. Deretter tilsettes 1,2 mL pyridin, 1,3 mL eddiksyreanhydrid og 8 mg 4-dimetylaminopyridin. Løsningen omrøres i 1 time ved romtemperatur og tilsettes deretter vann. Blandingen ekstraheres med diklormetan, den organiske fase vaskes med 1M saltsyre og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet kromatograferes residuet over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 4:1->1:1).

Utbytte: 0,23 g (23% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 714 [M+NH4]<+>

Analogt med Eksempel XIII oppnås følgende forbindelser:

(1) 1 -metoksy-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 726 [M+NH4]<+>

(2) 1 -klor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 730/732 (Cl) [M+NH4]<+>

Eksempel XIV

1 -( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- acetyl- 1 - metoksv- D- glukopvranos- 1 - yl)- 3-( 4- triisopropylsilyletynyl- benzyD- benzen

En løsning av 2,6 g [4-(3-brom-benzyl)-fenyletynyl]-triisopropylsilan i 20 mL tørr dietyleter avkjøles under argon til -80°C. Den avkjølte løsningen tilsettes dråpevis langsomt 7,9 mL av en 1,7M løsning tert-butyllitium i pentan og løsningen omrøres deretter i 30 minutter ved -80°C. Denne løsningen tilsettes deretter via en omtrykksnål dråpevis en -80°C kald løsning av 3,2 g 2,3,4,6-tetrakis-0-(trimetylsilyl)-D-glukopyranon i 30 mL dietyleter. Den resulterende løsning omrøres i 2 timer ved -78°C og tilsettes deretter dråpevis en -80°C kald løsning av 1,0 g 2,3,4,6-tetrakis-0-(trimetylsilyl)-D-glukopyranon i 10 mL dietyleter. Etter omrøring i ytterligere 1 time ved -78°C tilsettes en løsning av 2 mL metansulfonsyre i 20 mL metanol, kjølebadet fjernes og løsningen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Løsningen nøytraliseres deretter med etyldiisopropylamin, løsningsmidlet fjernes fullstendig og residuet tas opp i 50 mL toluen. Det tilsettes 8,5 mL etyldiisopropylamin og løsningen avkjøles i et isbad. Deretter tilsettes 4,3 mL eddiksyreanhydrid og 0,15 g 4-dimetylaminopyridin. Løsningen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og tilsettes deretter vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den ekstraheres med etylacetat, de organiske fasene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet kromatograferes over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 4:1 ->1:3). Utbytte: 2,0 g (46% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 726 [M+NH4]<+>

Analogt med Eksempel XIV oppnås følgende forbindelse:

(1) 1-(triisopropylsilyletynyl)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1-metoksy-D-gl u kopyranos-1 -yl )-2-(4-etoksy-be nzyl )-benzen

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 770 [M+NH4]<+>

Eksempel XV

1-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- acetvl- B- D- qlukopvranos- 1- vl)- 3-( 4- triisopropvlsilvletvnvl-benzvD- benzen

Til en isavkjølt løsning av 1,0 g 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1-metoksy-D-glukopyranos-1-yl)-3-(4-triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen og 25 jaL vann i 10 mL acetonitril tilsettes dråpevis 1,2 mL trietylsilan og 0,36 mL bortrifluorideterat. Løsningen omrøres deretter i 3 timer i et isbad og 1 time ved romtemperatur. Deretter avkjøles løsningen på nytt i isbad og tilsettes igjen 1,2 mL trietylsilan og 0,36 mL bortrifluorideterat. Løsningen omrøres videre i 0,5 timer i isbad og i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen tilsettes deretter vandig natriumhydrogen- karbonatløsning og den resulterende løsning ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes.

Utbytte: 0,78 g (81% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 696 [M+NH4]<+>

Analogt med Eksempel XV oppnås følgende forbindelse:

(1) 1 -(triisopropylsilyletynyl)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-etoksy-benzyl)-benzen Eksempel XVI

1- klor- 4-( B- D- glukopyranos- 1- vl)- 2-( 4- hvdroksvbenzvl)- benzen

En løsning av 4,0 g [4-(5-brom-2-klor-benzyl)-fenoksy]-tert-butyl-dimetyl-silan i 42 mL tørr dietyleter avkjøles under argon til -80°C. Den avkjølte løsningen tilsettes langsomt dråpevis 11,6 mL av en 1,7M løsning tert-butyllitium i pentan, hvorpå løsningen omrøres i 30 minutter ved -80°C. Denne løsningen tilsettes deretter via en omtrykksnål som avkjøles med tørris, til en -80°C kald løsning av 4,78 g 2,3,4,6-tetrakis-0-(trimetylsilyl)-D-glukopyranon i 38 mL dietyleter. Den resulterende løsning omrøres i 3 timer ved -78°C. Deretter tilsettes en løsning av 1,1 mL metansulfonsyre i 35 mL metanol og løsningen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Løsningen nøytraliseres deretter med fast natriumhydrogen-karbonat, tilsettes etylacetat, hvorpå metanolen fjernes sammen med eteren. Den gjenværende løsning tilsettes vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres fire ganger med etylacetat. De organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet løses i 30 mL acetonitril og 30 mL diklormetan og løsningen avkjøles til -10°C. Etter tilsetning av 4,4 mL trietylsilan tilsettes dråpevis 2,6 mL bortrifluorideterat slik at temperaturen ikke overskrider-5°C. Etter fullstendig tilsetning omrøres løsningen i ytterligere 5 timer ved -5 til -10°C, og reaksjonen avbrytes deretter ved tilsetning av vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres fire ganger med etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat, løsnings-midlet fjernes og residuet renses over kiselgel. Det derved oppnådde produkt er en ca. 6:1-J3/a-blanding, som ved fullstendig acetylering av hydroksygruppene med acetanhydrid og pyridin i diklormetan og omkrystallisering av produktet fra etanol, kan overføres i den rene p-anomer. Det således oppnådde produkt overføres ved omsetning i metanol med 4M kalilut i tittelforbindelsen.

Utbytte: 1,6 g (46% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 398/400 (Cl) [M+H]<+>

Eksempel XVII

1- klor- 4-( B- D- glukopvranos- 1- vl)- 2-[ 4-( trifluormetvlsulfonvloksv)- benzyl1- benzen

Til en løsning av 0,38 g 1-klor-4-(p-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-hydroksy-benzyl)-benzen, 0,21 mL trietylamin og 0,39 g N,N-bis-(trifluormetansulfonyl)-anilin i 10 mL tørr diklormetan tilsettes 10 mg 4-dimetylaminopyridin. Løsningen omrøres i 4 timer ved romtemperatur og tilsettes deretter vandig natriumkloridløsning. Den ekstraheres med etylacetat, de organiske ekstraktene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet kromatograferes over kiselgel (diklormetan/metanol 1:0->4:1).

Utbytte: 0,33 g (64% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 530/532 (Cl) [M+NH4]<+>

Eksempel XVIII

2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- D- glukopyranon

Til en løsning av 10,0 g 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-a-D-glukopyranose i 140 mL diklormetan tilsettes 4 g ferskt aktivert molekylsikt 4Å og 3,3 g N-metylmorfolin-N-oksyd. Løsningen omrøres i 20 minutter ved romtemperatur før tilsetning av 0,3 g tetrapropylammoniumperrhutenat. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur fortynnes løsningen med diklormetan og filtreres over Celite. Filtratet vaskes med vandig natriumtiosulfatløsning og vann og tørkes deretter over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet kromatograferes residuet over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 4:1).

Utbytte: 8,2 g (82% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 539 [M+H]<+>

Eksempel XIX

1 -( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzvl- 1 - hydroksv- D- glukopyranos- 1 - vl)- 3-[ 4-( tert- butvl- dimetvl-silyloksy)- benzvl1- 4- metyl- benzen

En løsning av 0,34 g [4-(5-brom-2-metyl-benzyl)-fenoksy]-tert-butyl-dimetyl-silan i 3 mL tørr tetrahydrofuran avkjøles under argon til -80°C. Den avkjølte løsningen tilsettes dråpevis en løsning av 0,54 mL av en 1,6M løsning av n-butyllitium i heksan og løsningen omrøres i 1,5 timer ved -78°C. Denne løsningen tilsettes dråpevis via en omtrykksnål en -80°C kald løsning av 0,43 g 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glukopyranon i 2,5 mL tetrahydrofuran. Den resulterende løsning omrøres i 5 timer ved -78°C. Reaksjonen avbrytes med en løsning av 0,1 mL eddiksyre i 1 mL tetrahydrofuran og oppvarmes til romtemperatur. Deretter tilsettes vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og blandingen ekstraheres fire ganger med etylacetat. De organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet renses ved kromatografi på kiselgel (cykloheksan/etylacetat 15:1->4:1).

Utbytte: 0,48 g (ca. 88% rent).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 868 [M+H]<+>

Eksempel XX

1-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzvl- B- D- glukopvranos- 1- vl)- 3-( 4- hvdroksv- benzvl)- 4- metyl-benzen

En løsning av 0,48 g (ca. 88% ren) 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-1-hydroksy-D-glukopyranosyl)-3-[4-(tert-butyl-dimetyl-silyloksy)-benzyl]-4-metyl-benzen i 3,5 mL tørr acetonitril avkjøles under argon til -40°C. Til den avkjølte løsningen tilsettes dråpevis 0,13 mL triisopropylsilan og 0,08 mL bortrifluorideterat. Løsningen omrøres i 3 timer ved -35°C før ytterligere tilsetning av 0,02 mL triisopropylsilan og 0,01 mL bortrifluorideterat. Etter ytterligere 2 timer ved -40°C tilsettes vandig kaliumkarbonat og løsningen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Deretter fortynnes med vann og ekstraheres fire ganger med etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, konsentreres og kromatograferes over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 10:1->4:1).

Utbytte: 0,24 g (68% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 738 [M+NH4]<+>

Eksempel XXI

1-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzvl- B- D- glukopyranos- 1- vl)- 3- r4-( tetrahvdrofuran- 3- vloksv)-benzvll- 4- metvl- benzen

Til en blanding av 0,24 g 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranos-1-yl)-3-(4-hydroksy-benzyl)-4-metyl-benzen og 0,13 g cesiumkarbonat i 2,5 mL dimetylformamid tilsettes 0,10 g toluen-4-sulfonsyre-tetrahydrofuran-3-ylester. Blandingen omrøres i 4 timer ved 65°C før tilsetning av vann. Den ekstraheres tre ganger med etylacetat, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet renses over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 10:1->4:1).

Utbytte: 0,23 g (78% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 808 [M+H]<+>

Eksempel XXII

1-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzvl- B- D- glukopvranos- 1- vl)- 3-[ 4-( trifluormetvlsulfonyloksv)-benzvll- 4- metvl- benzen En løsning av 0,62 g 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranos-1-yl)-3-(4-hydroksy-benzyl)-4-metyl-benzen i 4,5 mL tørr diklormetan avkjøles under argon til -10°C. Den avkjølte løsningen tilsettes 0,14 mL pyridin og en løsning av 0,3 g trifluormetansulfonsyreanhydrid i 0,5 mL diklormetan. Løsningen omrøres i 0,5 timer ved -5 til -10°C før tilsetning av vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den ekstraheres tre ganger med diklormetan, de samlede organiske fasene vaskes med 1M vandig saltsyre og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet kromatograferes residuet over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 15:1->7:1).

Utbytte: 0,62 g (84% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 853 [M+H]<+>

Eksempel XXIII

1-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzvl- 3- D- glukopvranos- 1- vl)- 3- r4-( trimetvlsilvletvnyl)- benzv 4- metyl- benzen

Under argon tilsettes en løsning av 0,60 g 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranos-1-yl)-3-[4-(trifluormetylsulfonyloksy)-benzyl]-4-metyl-benzen i 3 mL dimetylformamid 27 mg kobberjodid, 49 mg bis-(trifenylfosfin)-palladiumdiklorid, 0,30 mL trietylamin og til sist 0,14 mL trimetylsilylacetylen. Kolben lukkes tett og omrøres i 4 timer ved 90°C. Deretter tilsettes ytterligere 20 mg bis-(trifenylfosfin)-palladiumdiklorid og 0,6 mL trimetylsilylacetylen og løsningen omrøres videre i 4 timer ved 90°C. Deretter tilsettes vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og det ekstraheres tre ganger med etylacetat, hvorpå de samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet kromatograferes residuet over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 40:1->10:1).

Utbytte: 0,45 g (80% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 818 [M+NH4]<+>

Fremstilling av sluttforbindelsene:

Eksempel 1

1- klor- 2-( 4- cvklopentvloksvbenzvl)- 4-( B- D- glukopyranos- 1- vl)- benzen

Til en blanding av 0,25 g 1-klor-4-(p-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-hydroksy-benzyl)-benzen og 0,4 g cesiumkarbonat i 2,5 mL dimetylformamid tilsettes 0,16 mL jodcyklopentan. Blandingen omrøres i 4 timer ved 45°C før tilsetning av ytterligere 0,1 g cesiumkarbonat og 0,05 mL jodcyklopentan. Etter videre omrøring i 14 timer ved 45°C tilsettes vandig natriumkloridløsning før ekstrahering med etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, løsningsmidlet fjernes og residuet renses over kiselgel (diklormetan/metanol 1:0->5:1).

Utbytte: 0,23 g (78% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 466/468 (Cl) [M+NH4]<+>

Analogt med Eksempel 1 oppnås følgende forbindelser:

(2) 1-klor-4-(p-D-glukopyranos-1-yl)-2-[4-((7?)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen

Reaksjonen foretas med (S)-toluen-4-sulfonsyre-tetrahydrofuran-3-ylester som koblingspartner.

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]<+>(3) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl^-^-^S^tetrahydrofuran-S-yloksyJ-benzyl]-benzen

Reaksjonen foretas med (R)-toluen-4-sulfonsyre-tetrahydrofuran-3-ylester som koblingspartner.

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]<+>

(4) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-(tetrahydrofuran-2-on-3-yloksy)-benzyl]-benzen

Reaksjonen foretas med 3-brombutyrolakton som koblingspartner.

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 465/467 (Cl) [M+H]<+>

(5) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-cyklobutyloksy-benzyl)-benzen

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 452/454 (Cl) [M+NH4]<+>

(6) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-cykloheksyloksy-benzyl)-benzen

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 480/482 (Cl) [M+NH4]<+>

(7) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-(tetrahydropyran-4-yloksy)-benzyl]-benzen

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 487/489 (Cl) [M+Na]<+>

(8) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-(1 -acetyl-piperidin-4-yloksy)-benzyl]-benzen

Omsetningen foretas med 1-acetyl-4-metylsulfonyloksy-piperidin som elektrofil.

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 506/508 (Cl) [M+H]<+>(9) 1-klor-4-(p-D-glukopyranos-1-yl)-2-[4-(1-tert-butyloksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-benzyl]-benzen

Omsetningen foretas med 1-tert-butyloksykarbonyl-4-metylsulfonyloksy-piperidin som elektrofil.

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 586/588 (Cl) [M+Na]<+>

Eksempel 10

1-( B- D- glukopvranos- 1- vl)- 4- metvl- 3-[ 4-( tetrahvdrofuran- 3- vloksv)- benzyll- benzen En blanding av 0,21 g 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranos-1-yl)-3-[4-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-4-metyl-benzen og 0,1 g 10% palladiumhydroksyd på kull i 3 mL etylacetat ristes i 24 timer under et hydrogentrykk på 1 atm. ved romtemperatur. Deretter tilsettes den samme mengde katalysator og ristingen fortsettes i ytterligere 24 timer under hydrogenatmosfære. Deretter frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes og residuet kromatograferes over kiselgel (diklormetan/metanol 1:0->5:1).

Utbytte: 0,06 g (49% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 448 [M+NH4]<+>

Eksempel 11

1-( B- D- glukopvranos- 1- vl)- 4- metvl- 3-[ 4-( 2- trimetvlsilvl- etyl)- benzvn- benzen

En blanding av 0,29 g 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranos-1-yl)-4-metyl-3-[4-(trimetylsilyletynyl)-benzyl]-benzen og 0,25 g 10% palladiumhydroksyd på kull i 3 mL etylacetat risetes i 24 timer under et hydrogentrykk på 1 atm. ved romtemperatur. Deretter tilsettes igjen 0,2 g katalysator, og løsningen ristes videre i 20 timer under hydrogenatmosfære. Deretter frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes og residuet kromatograferes over kiselgel

(diklormetan/metanol 1:0->5:1).

Utbytte: 0,08 g (51% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 462 [M+NH4]<+>

Eksempel 12

1- klor- 4-( 3- D- glukopvranos- 1- yl)- 2-( 4- etvnvl- benzyl)- benzen

Under argon tilsettes til en løsning av 0,32 g 1-klor-4-(p-D-glukopyranos-1-yl)-2-[4-(trifluormetylsulfonyloksy)-benzyl]-benzen i 3 mL dimetylformamid, 25 mg kobberjodid, 44 mg bis-(trifenylfosfin)-palladiumdiklorid, 0,30 mL trietylamin og til slutt 0,14 mL trimetylsilylacetylen. Kolben lukkes tett og omrøres i 8 timer ved 90°C. Deretter tilsettes igjen 25 mg bis-(trifenylfosfin)-palladiumdiklorid og 0,1 mL trimetylsilylacetylen og løsningen omrøres videre i 10 timer ved 90°C. Deretter tilsettes vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og det ekstraheres tre ganger med etylacetat, hvorpå de samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet løses residuet i 5 mL metanol og tilsettes 0,12 g kaliumkarbonat. Blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og nøytraliseres deretter med 1M saltsyre. Deretter inndampes metanolen, residuet tilsettes vandig natriumkloridløsning og ekstraheres med etylacetat. De samlede organiske ekstraktene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet kromatograferes over kiselgel (diklormetan/metanol 1:0->5:1).

Utbytte: 0,095 g (40% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]<+>

Denne forbindelsen kan også oppnås i henhold til Eksempel 14.

Eksempel 13

1- klor- 4-( B- D- qlukopyranos- 1- vl)- 2- r4-( piperidin- 4- vloksv)- benzvll- benzen

Til en løsning av 0,19 g 1-klor-4-(|3-D-glukopyranos-1-yl)-2-[4-(1-tert-butyloksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-benzyl]-benzen i 4 mL diklormetan tilsettes 2 mL trifluoreddiksyre. Løsningen omrøres i 1,5 timer ved romtemperatur og fortynnes deretter med etylacetat og gjøres basisk med vandig kaliumkarbonat-løsning. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og løsnings-midlet fjernes fullstendig.

Utbytte: 0,060 g (38% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 464/466 (Cl) [M+H]<+>

Eksempel 14

1 - fluor- 4-( B- D- glukopyranos- 1 - vl)- 2-( 4- etvnvl- benzvl)- benzen

Til en løsning av 0,23 g 1-fluor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-|3-D-glukopyranos-1-yl)-2-(triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen i 1,5 mL tetrahydrofuran tilsettes 0,33 mL av en 1M løsning tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. Løsningen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Deretter tilsettes 1 mL metanol og 1,5 mL 4M kalilut og løsningen omrøres videre i 1 time ved romtemperatur. Løsningen nøytraliseres med 1M saltsyre, hvorpå metanolen fordampes. Residuet tilsettes vandig natriumkloridløsning og ekstraheres med etylacetat. De samlede organiske ekstraktene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet kromatograferes over kiselgel (diklormetan/metanol 19:1->2:1).

Utbytte: 0,060 g (49% av det teoretiske).

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 390 [M+NH4]<+>

Analogt med Eksempel 14 oppnås følgende forbindelser:

(15) 1 -(p-D-glukopyranos-1 -yl)-3-(4-etynyl-benzyl)-benzen

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 372 [M+NH4]<+>

(16) 1 -etynyl-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-etoksy-benzyl)-benzen

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 416 [M+NH4] +

(17) 1-metoksy-4-(p-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-etynyl-benzyl)-benzen

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 402 [M+NH4]<+>

Forbindelsen ifølge Eksempel (12) (1-klor-4-(p-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-etynyl-benzyl)-benzen) kan også syntetiseres analogt med Eksempel 14. Eventuelt kan mellomtrinnet, 1-klor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-etynyl-benzyl)-benzen, som oppnås etter desilylering med tetrabutylammoniumfluorid, renses ved omkrystallisering fra etanol.

Massespektrum (ESI<+>): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]<+>

Analogt med de ovenfor nevnte eksempler og andre kjente fremgangsmåter kjent fra litteraturen, fremstilles også følgende forbindelser:

I det etterfølgende beskrives eksempler på administrasjonsformer, hvor betegnelsen "virkestoff' betyr én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, inklusivt deres salter. Dersom en av de beskrevne kombinasjoner omfatter ett eller flere ytterligere virkestoffer, omfatter begrepet "virkestoff' også de ytterligere virkestoffene.

Eksempel A

Tabletter med 100 mg virkestoff

Sammensetning:

Fremstillingsmåte:

Virkestoff, melkesukker og stivelse blandes og fuktes jevnt med en vandig løsning av polyvinylpyrrolidonet. Etter sikting av den fuktige masse (2,0 mm maskevidde) og tørking i en risttørker ved 50°C, siktes på nytt (1,5 mm maskevidde) og smøremidlet blandes inn. Den pressferdige blanding bearbeides til

tabletter.

Tablettvekt: 220 mg

Diameter: 10 mm, biplane med dobbeltsidig facett

og deleskår på den ene siden.

Eksempel B

Tabletter med 150 mg virkestoff

Sammensetning:

1 tablett inneholder:

Fremstilling:

Virkestoffet blandet melkesukker, masistivelse og kiselsyre fuktes med en 20% vandig polyvinylpyrrolidonløsning og siktes gjennom en sikt med 1,5 mm maskevidde.

Granulatet tørket ved 45°C, gnis igjen gjennom den samme sikt og blandes med den angitte mengde magnesiumstearat. Av blandingen presses tabletter.

Tablettvekt: 300 mg

Stempel: 10 mm, plant

Eksempel C

Hårdgelatin-kapsler med 150 mg virkestoff

Sammensetning:

1 kapsel inneholder:

Fremstilling:

Virkestoffet blandes med hjelpestoffene, siktes gjennom en sikt med 0,75 mm maskevidde og blandes homogent i et egnet apparat. Sluttblandingen fylles over i hårdgelatin-kapsler av størrelse 1.

Kapselfylling: ca. 320 mg

Kapselskall: Hårdgelatin-kapsler størrelse 1.

Eksempel D

Suppositorier med 150 mg virkestoff

Sammensetning:

1 stikkpille inneholder:

Fremstilling:

Etter smelting av suppositoriemassen fordeles virkestoffet homogent i denne og smeiten helles i på forhånd avkjølte former.

Eksempel E

Ampuller med 10 mg virkestoff

Sammensetning:

Virkestoff 10,0 mg

0,01 n saltsyre s.q.

Aqua bidest ad 2,0 mL

Fremstilling:

Virkestoffet løses i den nødvendige mengde 0,01 n HCI, gjøres isotonisk med koksalt, sterilfiltreres og fylles over på 2 mL ampuller.

Eksempel F

Ampuller med 50 mg virkestoff

Sammensetning:

Virkestoff 50,0 mg

0,01 n saltsyre s.q.

Aqua bidest ad 10,0 mL

Fremstilling:

Virkestoffet løses i den nødvendige mengde 0,01 n HCI, gjøres isotonisk med koksalt, sterilfiltreres og fylles over på 10 mL ampuller.

Claims

1. Medikament omfattende et glucopyranosyl-substituert benzenderivat eller et fysiologisk akseptabelt salt av et glucopyranosyl-substituert benzenderivat så vel som minst én aktiv substans valgt blant antidiabetiske midler bestående av metformin, sulfonylurinstoffer, nateglinid, repaglinid, tiazolidinedioner, PPAR-gamma-agonister og -antagonister, PPAR-gamma/alfa modulatorer, alfa-glucosidaseinhibitorer, DPPIV inhibitorer, alfa2-antagonister, insulin og insulinanaloger, GLP-1 og GLP-1 analoger og amylin, eventuelt i tillegg til én eller flere bærere og/eller fortynningsmidler, karakterisert ved at detglucopyranosyl-substituerte benzenderivatet har den generelle formel I

hvor R <1> er valgt fra definisjonene metyl og klor og R <2> betyr hydrogen og R <3> er valgt fra betydningene C3 -7 -cykloalkyloksy, hvor i de ovennevnte cykloalkylringer kan én metylengruppe være erstattet av O, R 4,R<5> betyr hydrogen, R<6> betyr hydrogen, R7 a, R7b ,R7<c> betyr hydrogen, tautomerene, stereoisomerene derav, blandingene derav og saltene derav.

2. Medikament ifølge krav 1, karakterisert ved at det glucopyranosyl- substituerte benzenderivatet har den generelle formel 1,2c

hvor gruppene R <1> til R6 og R <7> a,R7b og R <7c> er definert som i krav 1.

3. Medikament ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet er valgt blant forbindelsene (2), (3) og (10): (2) 1-klor-4-((J-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-(ff?)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen (3) 1-klor-4-((J-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-(fS)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen (10) 1 -(R-D-Glucopyranos-1 -yl)-4-metyl-3-[4-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen

4. Medikament ifølge krav 3, karakterisert ved at det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet er forbindelse (2): (2) 1-klor-4-((J-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-(f/?J-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen

5. Medikament ifølge krav 3, karakterisert ved at det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet er forbindelse (3): (3) 1-klor-4-((J-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-(fS> )-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen

6. Medikament ifølge ett eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet eller det fysiologisk akseptable saltet derav og den aktive substans i kombinasjon med gruppen antidiabetiske midler, er til stede sammen i et preparat eller separat i to like eller forskjellige preparater.

7. Medikament ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6, karakterisert ved at den aktive substans valgt blant de antidiabetiske midler er metformin.

8. Anvendelse av et glucopyranosyl-substituert benzenderivat eller et fysiologisk akseptabelt salt av et glucopyranosyl-substituert benzenderivat i kombinasjon med minst én aktiv substans valgt blant antidiabetiske midler bestående av metformin, sulfonylurinstoffer, nateglinid, repaglinid, tiazolidinediones, PPAR-gamma-agonister og -antagonister, PPAR-gamma/alfa modulatorer, alfa-glucosidaseinhibitorer, DPPIV inhibitorer, alfa2-antagonister, insulin og insulinanaloger, GLP-1 og GLP-1 analoger og amylin for fremstilling av et medikament egnet for behandling eller forebygging av sykdommer eller lidelser som kan påvirkes ved å hemme den natrium-avhengige glukose kotransportør SGLT, hvor det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet har den generelle formel I

hvor R <1> er valgt fra definisjonene metyl og klor og R<2> betyr hydrogen og R <3> er valgt fra betydningene C3-7-cykloalkyloksy, hvor i de ovennevnte cykloalkylringer kan én metylengruppe være erstattet av O, R4, R5 betyr hydrogen, R<6> betyr hydrogen, R7 a, R7b ,R7<c> betyr hydrogen, tautomerene, stereoisomerene derav, blandingene derav og saltene derav.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor sykdommene eller tilstandene som kan påvirkes ved å hemme den natrium-avhengige glukose kotransportør SGLT er valgt fra blant metabolske lidelser bestående av type 1 og type 2 diabetes mellitus, komplikasjoner ved diabetes, metabolsk acidose eller ketose, reaktiv hypoglykemi, hyperinsulinemi, glukosestoffskifteforstyrrelser, insulinresistens, metabolsk syndrom, dyslipidemier av ulik genese, aterosklerose og beslektede sykdommer, fedme, høyt blodtrykk, kronisk hjertesvikt, ødem og hyperurikemi.

10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor den metabolsk lidelsen er valgt fra gruppen bestående av type 1 og type 2 diabetes mellitus og komplikasjoner ved diabetes.

11. Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 8 til 10, hvor det glucopyranosyl- substituerte benzenderivatet har den generelle formel 1,2c

hvor gruppene R <1> til R6 og R <7> a,R7b og R <7c> er definert som i krav 8.

12. Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 8 til 11, hvor det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet er valgt blant forbindelsene (2), (3) og (10):

(2) 1-klor-4-((J-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-(f/?)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen

(3) 1-klor-4-((J-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-(fS)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen

(10) 1 -((J-D-Glucopyranos-1 -yl)-4-metyl-3-[4-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen

13. Anvendelse ifølge krav 12, hvor det glucopyranosyl-substituerte benzenderivat er forbindelse (2): (2) 1-klor-4-((J-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-(ff?)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen

14. Anvendelse ifølge krav 12, hvor det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet er forbindelse (3): (3) 1-klor-4-((J-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-(fSJ-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen

15. Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 8 til 14, hvor det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet eller det fysiologisk akseptable saltet derav og den aktive substans kombinert fra gruppen antidiabetiske midler, er til stede sammen i ett preparat eller separat i to like eller forskjellige preparater.

16. Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 8 til 15, hvor den aktive substans valgt fra blant antidiabetiske midler er metformin.

17. Preparat hvor et glucopyranosyl-substituert benzenderivat eller et fysiologisk akseptabelt salt av et slikt glucopyranosyl-substituert benzenderivat så vel som en ytterligere aktiv substans valgt fra blant antidiabetiske midler bestående av metformin, sulfonylurinstoffer, nateglinid, repaglinid, tiazolidinedioner, PPAR-gamma-agonister og -antagonister, PPAR-gamma/alfa modulatorer, alfa-glucosidaseinhibitorer, DPPIV inhibitorer, alfa2-antagonister, insulin og insulinanaloger, GLP-1 og GLP-1 analoger og amylin er til stede sammen, karakterisert ved at det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet har den generelle formel I

hvor R <1> er valgt fra definisjonene metyl og klor og R <2> betyr hydrogen og R <3> er valgt fra betydningene C3 -7 -cykloalkyloksy, hvor i de ovennevnte cykloalkylringer kan én metylengruppe være erstattet av O, R4, R5 betyr hydrogen, R<6> betyr hydrogen, R7 a, R7b ,R7<c> betyr hydrogen, tautomerene, stereoisomerene derav, blandingene derav og saltene derav.

18. Preparat ifølge krav 17, karakterisert ved at det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet er valgt blant forbindelsene (2), (3) og (10): (2) 1-klor-4-((J-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-(ff?)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen (3) 1-klor-4-((J-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-(fS)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen (10) 1 -((J-D-Glucopyranos-1 -yl)-4-metyl-3-[4-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen

19. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet er forbindelse (3): (3) 1-klor-4-((J-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-(fS)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen.

20. Preperat ifølge krav 17, 18 eller 19, karakterisert ved at fremstillingen er en tablett eller kapsel.

21. Preparat ifølge ett eller flere av kravene 17 til 20, karakterisert ved at den aktive substans valgt blant de antidiabetiske midler er metformin.