ES2611852T3 - Donadores de nitroxilo para el tratamiento de la hipertensión pulmonar - Google Patents
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Abstract
Un donador de nitroxilo para su uso en un método para tratar la hipertensión pulmonar, comprendiendo dicho método administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz del donador de nitroxilo, en donde el donador de nitroxilo es un compuesto de fórmula I**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es H; R2 es H; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo.
Description
que se encuentra en riesgo de desarrollar, un trastorno o afección. Un individuo "en riesgo" puede tener o no una enfermedad o afección detectable, y puede haber mostrado o no una enfermedad o afección detectable antes de los métodos de tratamiento descritos en la presente memoria. "En riesgo" indica que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una
5 enfermedad o afección y que se conocen en la técnica. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afección que un individuo sin estos factores de riesgo.
"Nitroxilo" se refiere a las especies HNO.
10 "Donador de nitroxilo" o "donador de HNO" se refiere a un compuesto que dona nitroxilo en condiciones fisiológicas. Como se usa en el presente documento, los donadores de nitroxilo pueden denominarse como alternativa como "un compuesto" o "el compuesto". En algunas realizaciones, el donador de nitroxilo es capaz de donar una cantidad eficaz de nitroxilo in vivo y tiene un perfil se seguridad que indica que el compuesto sería tolerado por un individuo, en la cantidad necesaria para conseguir un efecto terapéutico. Un experto en la materia sería capaz de determinar la
15 seguridad de administrar compuestos particulares y dosis a sujetos vivos. Un experto en la materia también puede determinar si un compuesto es un donador de nitroxilo evaluando si este libera HNO en condiciones fisiológicas. La donación de nitroxilo de los compuestos se ensaya fácilmente con experimentos de rutina. Aunque es poco práctico medir directamente si el nitroxilo se dona, se aceptan varios ensayos para determinar si un compuesto dona hidroxilo. Por ejemplo, el compuesto de interés puede ponerse en solución, por ejemplo, en una solución salina tamponada con
20 fosfato (PBS) o una solución tamponada con fosfato a un pH de aproximadamente 7,4, en un recipiente cerrado herméticamente. Después de que haya pasado un tiempo suficiente para la disociación, tal como de varios minutos a varias horas, se retira el gas de la cámara de aire y se analiza para determinar su composición, tal como por cromatografía de gases y/o espectroscopía de masas. Si se forma gas N2O (lo que sucede por dimerización de HNO), en ensayo es positivo para donación de nitroxilo y el compuesto es un donador de nitroxilo. El nivel de capacidad de
25 donación de nitroxilo puede expresarse como un porcentaje de un máximo retórico del compuesto. Un compuesto que dona un "nivel significativo de nitroxilo" se refiere a un compuesto que dona un 40 % o más, o un 50 % o más de su cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas realizaciones, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 60 % o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas realizaciones, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 70 % o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas
30 realizaciones, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 80 % o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas realizaciones, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 90 % o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas realizaciones, los compuestos para su uso en el presente documento donan entre aproximadamente el 70 % y aproximadamente el 90 % de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas realizaciones, los compuestos para su uso en el presente documento donan entre
35 aproximadamente un 85 % y aproximadamente un 95 % de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas realizaciones, los compuestos para su uso en el presente documento donan entre aproximadamente un 90 % y aproximadamente un 95 % de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. Los compuestos que donan menos del 40 % o menos del 50 % de su cantidad teórica de nitroxilo todavía son donadores de nitroxilo y pueden usarse en la invención desvelada en el presente documento. Un compuesto que dona menos del 50 % de la cantidad teórica de nitroxilo
40 puede usarse en los métodos descritos, y puede requerir niveles de dosificación más altos en comparación con compuestos que donan un nivel significativo de nitroxilo. La donación de nitroxilo también puede detectarse exponiendo el compuesto de ensayo a metmioglobina (Mb3+). El nitroxilo reacciona con Mb3+ para formar un complejo de Mb2+NO, que puede detectarse por cambios en el espectro ultravioleta/visible o por resonancia paramagnética electrónica (RPE). El complejo de Mb2+NO tiene una señal de RPE centrada en torno a un valor g de
45 aproximadamente 2. El óxido nítrico, por su parte, reacciona con Mb3+ para formar un complejo de Mb3+NO que es mudo para RPE. Por consiguiente, si el compuesto candidato reacciona con Mb3+ para formar un complejo detectable por método comunes, tales como ultravioleta/visible o RPE, entonces el ensayo es positivo para donación de nitroxilo. El ensayo para donación de nitroxilo puede realizarse a un pH fisiológicamente relevante. Los ejemplos de donadores de nitroxilo incluyen, sin limitación, dioxotrinitrato sódico ("sal de Angeli" o "AS"), Nhidroxibencenosulfonamida ("ácido
50 de Piloty" o "PA"), y los compuestos desvelados en la Patente de Estados Unidos N.º 6.936.639, Las publicaciones de Patente de Estados Unidos N.º 2004/0038947, 2007/0299107 y 2009/0163487, y las publicaciones PCT N.º WO/2007/002444, WO/2005/074598 y WO/2009/137717.
"Hipertensión pulmonar" o "HP" se refiere a una afección en la que la presión arterial pulmonar está elevada. La
55 definición hemodinámica actual de HP es la presión arterial pulmonar media (MPAP) en reposo mayor que o igual a 25 mmHg.2 Los ejemplos de HP incluyen, pero sin limitación, las afecciones listadas en la clasificación actualidad de HP (tabla 1).3
Tabla 1. Clasificación de la hipertensión pulmonar (HP):
1. Hipertensión de la arteria pulmonar (HAP)
- o 1.1. HAP idiopática
- o 1.2. Hereditaria
- �
- 1.2.1. BMPR2
- �
- 1.2.2. ALK1, endoglina (con o sin telangectasia hemorrágica hereditaria)
- � 1.2.3. Desconocida o 1.3. Inducida por fármacos y toxinas o 1.4. Asociada con: � 1.4.1. Enfermedades del tejido conectivo � 1.4.2. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) � 1.4.3. Hipertensión portal � 1.4.4. Enfermedades cardíacas congénitas � 1.4.5. Esquistosomiasis o 1.5 Hipertensión pulmonar persistente del neonato 1’. Enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD) y/o hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH) 2. Hipertensión pulmonar debida a insuficiencia cardíaca del lado izquierdo o 2.1. Disfunción sistólica o 2.2. Disfunción diastólica o 2.3. Enfermedad valvular 3. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad pulmonar y/o hipoxemia o 3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica o 3.2. Enfermedad pulmonar intersticial
- o 3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrón restrictivo y obstructivo mixto o 3.4. Trastornos respiratorios del sueño o 3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar o 3.6. Exposición crónica a altitudes elevadas o 3.7. Anomalías del desarrollo 4. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH) 5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no claros o 5.1. Trastornos hematológicos: trastornos mieloproliferativos, esplenectomía o 5.2. Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de células de Langerhans: linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis o 5.3. Trastornos metabólicos: enfermedad de almacenamiento de glucógeno, enfermedad de Gaucher, trastornos tiroideos o 5.4 Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica durante la diálisis
- 2 Badesc S55S66 D. et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (Supl.): S55S66 3 Simonneau. G. et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (1 Supl): S4354
Métodos para tratar la hipertensión pulmonar
Algunas realizaciones de la invención proporcionan un donador de HNO, una de sus sales farmacéuticamente
5 aceptables, o una composición farmacéutica que comprende el donador de HNO o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento, prevención o retraso de la aparición o desarrollo de la hipertensión pulmonar.
Un individuo se encuentra "en necesidad del mismo" si el individuo tiene, se sospecha que tiene o se encuentra en
10 riesgo de tener o desarrollar hipertensión pulmonar. La identificación de un individuo que necesita dicho tratamiento puede ser según el criterio de un médico, personal clínico, personal de emergencias u otro profesional sanitario y puede ser subjetiva (por ejemplo, opinión) u objetiva (por ejemplo, medible mediante un método de ensayo o diagnóstico). En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el individuo es un ser humano.
15 En algunas realizaciones, la hipertensión pulmonar se selecciona entre las enfermedades y afecciones listadas anteriormente en la tabla 1. En algunas realizaciones, la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar (HAP). En algunas realizaciones, la hipertensión pulmonar es hipertensión pulmonar debida a enfermedad cardíaca del lado izquierdo. En algunas realizaciones, la enfermedad cardíaca del lado izquierdo es insuficiencia cardíaca del
20 lado izquierdo. En algunas realizaciones, la insuficiencia cardíaca del lado izquierdo es insuficiencia cardíaca sistólica. En algunas realizaciones, la insuficiencia cardíaca del lado izquierdo es insuficiencia cardíaca diastólica. En algunas
heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo.
En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (I) y: 5 R1 es H;
R2 es H;
10 R3 ,R4 ,R5 ,R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, halo, alquilsulfonilo, Nhidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo, con la condición de que:
15 (1) unodeR3 y R7 es distinto de H;
(2) al menos uno de R3,R4,R5,R6 y R7 es distinto de halo;
(3) cuando uno de R3 oR7 es halo y el R3 oR7 que no es halo es H y uno de R4 oR6 es halo y el R4 oR6 que no 20 eshaloesH,R5 es distinto de halo o hidrógeno;
- (4)
- cuando R4,R5 y R6 son H y uno de R3 y R7 es H, el R3 oR7 que no es H es distinto de nitro o alquilo;
- (5)
- cuando R4 y R6 son H y R3 y R7 are alquilo, R5 es distinto de alquilo.
25 En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (I) y R3 es halo, alquilsulfonilo, perhaloalquilo, alquilo inferior, nitro o ciano.
En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (I); R3 es halo, alquilsulfonilo, 30 perhaloalquilo, alquilo inferior, nitro o ciano; y al menos tres de R4,R5,R6 y R7 son H.
En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (I); R3 es halo, alquilsulfonilo, perhaloalquilo, alquilo inferior, nitro o ciano; y R4,R5,R6 y R7 son H.
35 En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (I) y R3 es halo, metilsulfonilo, perfluorometilo, perfluorometoxi, isopropilo, nitro o ciano.
En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (I); R3 es halo, metilsulfonilo, perfluorometilo, perfluorometoxi, isopropilo, nitro o ciano; y al menos tres de R4,R5,R6 y R7 son H.
40 En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (I); R3 es halo, metilsulfonilo, perfluorometilo, perfluorometoxi, isopropilo, nitro o ciano; y R4,R5,R6 y R7 son H.
Los compuestos representativos de fórmula (I) incluyen, pero sin limitación, los compuestos enumerados en la Tabla 2. 45 Tabla 2. Compuestos representativos de Fórmula (I):
En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (III); y cada R8 se selecciona independientemente entre Cl, F, I, Br, SO2CH3 SO2NHOH, CF3, CH3, NO2, fenilo, CN, OCH3, OCF3, tBu, OiPr, 4nitrofeniloxi (OPh4NO2), propano2tiilo (SCH(CH3)2), propano2sulfinilo (S(O)CH(CH3)2), morfolino, Nmetilpiperazino, dimetilamino, piperidino, ciclohexiloxi, ciclopentilsulfanilo, fenilsulfanilo y fenilsulfinilo.
5 En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (III); y cada R8 se selecciona independientemente entre F, Br, Cl, CF3, fenilo, metilo, SO2NHOH, morfolino, piperidino, y 4metilpiperazino.
Las siguientes realizaciones adicionales se incluyen en cualquiera de las realizaciones de fórmula (III) descritas 10 anteriormente.
En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (III); R1 es H; y R2 es H, bencilo o tetrahidropiran2ilo. En algunas realizaciones, n es 0; y C es un tiofeno, isoxazol, pirazol, pirrol, imidazol, furano, tiazol, triazol Nmetilimidazol o tiadiazol. En algunas realizaciones, n es 0; y C es un tiofeno, isoxazol, pirazol, pirrol, imidazol,
15 furano, tiazol, triazol Nmetilimidazol o tiadiazol; y (1) b es 1 y R8 es un halo (tal como Cl o Br), nitro, alquilo (tal como metilo), ciano o (2) b es 2 y cada R8 es independientemente un halo. En algunas realizaciones, n es 1; y C es una pirimidina, pirazina o piridina. En algunas realizaciones, n es 1; C es una pirimidina, pirazina o piridina; b es 0 o 1; y R8 es halo o heterociclilo si b es 1. En algunas realizaciones, n es 1; y C es una pirimidina, pirazina o piridina; b es 1; y R8 es cloro, morfolino, piperidino o Nmetilpiperizino. En algunas realizaciones, C es tiofeno; y b es 1. En algunas
20 realizaciones, C es tiofeno; b es 1; y R8 es halo. En algunas realizaciones, C es tiofeno y b es 0. En algunas realizaciones, C es tiofeno; b es 1; R8 es F, Br, Cl. CF3, fenilo, metilo, SO2CH3, SO2NHOH, morfolino, piperidino, y 4metilpiperazino.
Los compuestos representativos de fórmula (III) incluyen, pero sin limitación, los compuestos enumerados en la Tabla
25 4. Tabla 4. Compuestos representativos de Fórmula (III).
En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (IV)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
5 R1 es H;
R2 es H, aralquilo o heterociclilo;
10 T es alquilo o alquilo sustituido (que incluye un cicloalquilo o cicloalquilo sustituido); y
Z es un grupo de retirada de electrones.
En algunas realizaciones, T es alquilo ramificado de C1 aC6, tal como isopropilo, tbutilo o secbutilo. En algunas 15 realizaciones, T es alquilo ramificado de C1 aC6, tal como isopropilo, tbutilo o secbutilo; y Z es F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, SH, C(O)H, C(O)alquilo, C(O)Oalquilo, C(O)OH, C(O)Cl, S(O)2OH, S(O)2NHOH o NH3.
Las siguientes realizaciones se incluyen en cualquiera de las realizaciones de fórmula (IV) descritas anteriormente. En algunas realizaciones, R1 es H; y R2 es H, bencilo o tetrahidropiran2ilo. 20 Los compuestos representativos de fórmula (IV) incluyen, pero sin limitación, los compuestos enumerados en la Tabla
5.
Tabla 5. Compuestos representativos de Fórmula (IV). 25
En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de la fórmula (Ia):
5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es H;
R2 es H, aralquilo o heterociclilo;
10 R3 ,R4 ,R5 ,R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, halo, alquilsulfonilo, Nhidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo, arilsulfinilo, carboxilo, éster de carboxilo, acilamino y sulfonilamino, con la condición de que al menos uno de R3,R4 ,
15 R5,R6 y R7 es carboxilo, éster de carboxilo, acilamino o sulfonilamino.
En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (Ia), en la que:
R1 es H; 20 R2 es H, aralquilo o heterociclilo;
R4,R5 y R6 son independientemente H, halo, alquilsulfonilo, Nhidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, 25 heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo, arilsulfinilo, carboxilo, éster de carboxilo, acilamino o sulfonilamino;
al menos uno de R3 y R7 es un grupo de retirada de electrones o un grupo que impide estéricamente el resto sulfonilo; 30 con la condición de que al menos uno de R3,R4,R5,R6 y R7 es carboxilo, éster de carboxilo, acilamino o sulfonilamino.
En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (Ia), en la que al menos uno de R3 y R7 es un grupo de retirada de electrones.
35 En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (Ia) , en el que ambos R3 y R7 son grupos de retirada de electrones.
En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (Ia), en la que al menos uno de R3 y R7 es 40 un grupo que impide estéricamente el resulto sulfonilo del compuesto (Ia).
En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (Ia), en la que al menos uno de R3 y R7 es un grupo alquilo ramificado, tal como ipropilo o tbutilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
halo, y R1 y R2 son H. En algunas realizaciones, R4 es C(O)NRaRb en el que Ra es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o hidrógeno, Rb es alquilo inferior sustituido, R3,R5 y R6 son H, y R7 es halo. En algunas realizaciones, cuando Rb es un grupo alquilo inferior sustituido, es un alquilo inferior sustituido con hidroxilo, carboxilo, amino o alcoxi. Por ejemplo, la invención abarca compuestos en los que R4 es C(O)NRaRb en el que Ra es hidrógeno, metilo, etilo, o un alquilo inferior sustituido con hidroxilo o alcoxi, Rb es un alquilo inferior sustituido con hidroxilo, carboxilo, amino o alcoxi, R3,R5 y R6 son H, y R7 es halo; en realizaciones adicionales, R1 y R2 son H. En algunas realizaciones, al menos uno de R3,R4,R5,R6 y R7 es C(O)NRaRb en el que Ra y Rb son independientemente alquilo. En algunas realizaciones, R4 es C(O)NRaRb en el que Ra y Rb son independientemente alquilo, R3,R5 y R6 son H, y R7 es halo. En algunas realizaciones, R4 es C(O)NRaRb en el que Ra y Rb son independientemente alquilo, R3 y R5 son hidrógeno y uno de R6 y R7 es SR11, arilo, OR11 , nitro, ciano, acilo, S(O)2NHOH, sulfonamino, perfluoroalquilo C1C2, alquilo inferior o amino, y el R6 oR7 que no es SR11, arilo, OR11, nitro, ciano, acilo, S(O)2NHOH, sulfonamino, C1C2Perfluoroalquilo, alquilo inferior o amino es hidrógeno. En algunas realizaciones, R4 es C(O)NRaRb en el que Ra y Rb son independientemente alquilo, R3,R5 y R6 son H, R7 es halo, y R1 y R2 son H. Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes, por ejemplo, Ra y Rb pueden ser ambos metilo o etilo, o uno es metilo y el otro es etilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R3,R4,R5,R6 y R7 es C(O)NRaRb en el que Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido. En algunas realizaciones, R4 es C(O)NRaRb en el que Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido. En algunas realizaciones, R4 es C(O)NRaRb en el que Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido, R3,R5 y R6 son H y R7 es halo. En algunas realizaciones, R4 es C(O)NRaRb en el que Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido, R3,R5 y R6 son H, R7 es halo, y R1 y R2 son H. En algunas realizaciones, Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico, tal como morfolino. En algunas realizaciones, R4 es C(O)NRaRb,y Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico seleccionado entre piperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo y morfolinilo. En algunas realizaciones, R4 es C(O)NRaRb,y Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico sustituido con 1 o 2 restos seleccionados entre alquilo inferior, éster de carboxilo, acilo, halo, amino, hidroxilo, alquilo inferior sustituido, oxo y alcoxi. Por ejemplo, en realizaciones en las que R4 es C(O)NRaRb,Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico sustituido seleccionado entre 2,6dimetilpiperaz4ilo, 1isopropilpiperaz4ilo, 1(piperazin4il)etanona, piperaz4il1carboxilato de tercbutilo, 4fluoropiperidilo, 4,4difluoropiperidilo, 4aminopiperidilo, 4hidroxipiperidilo, 4oxopiperidinilo, 4metoxipiperidilo, 4(2hidroxietil)piperidilo, 2(piperid4il)etoxietanol, 3hidroxiazetidinilo, 2oxopiperazin4ilo y 1metil2oxopiperazin4ilo.
En algunas realizaciones, al menos uno de R3,R4,R5,R6 y R7 es SO2NH2.
En algunas realizaciones, al menos uno de R3,R4,R5,R6 y R7 es SO2NRalquilo en el que R es hidrógeno. En algunas realizaciones, al menos uno de R3,R4,R5,R6 y R7 es SO2NRalquilo en el que R es alquilo. En algunas realizaciones, R4 es SO2NRalquilo en el que R es alquil y R3,R5,R6 y R7 son hidrógeno. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R4 es SO2N(alquilo inferior)2 y R3,R5,R6 y R7 son hidrógeno, en el que los sustituyentes de alquilo inferior pueden ser iguales o diferentes, por ejemplo, R4 puede ser SO2N(Et)2 o SO2N(Et)(Me).
En algunas realizaciones, al menos uno de R3,R4,R5,R6 y R7 es SO2NR2, en el que los dos grupos R se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido. En algunas realizaciones, R3 es SO2NR2, en el que los dos grupos R se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido. En algunas realizaciones, R3 es SO2NR2, en el que los dos grupos R se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y R4,R5,R6 y R7 son H. En algunas realizaciones, R3 es SO2NR2, en el que los dos grupos R se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido, R4,R5 , R6 y R7 son H, y R1 y R2 son H. En algunas realizaciones, al menos uno de R3,R4,R5,R6 y R7 es SO2NR2, en el que los dos grupos R se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico, tal como un anillo morfolino.
Los compuestos representativos de la fórmula (Ia) incluyen, pero sin limitación, los compuestos enumerados en la Tabla 6.
Tabla 6. Compuestos representativos de Fórmula (Ia):
5
10
15
20
25
30
35
40
número entero de 1 a 3 o y es un número entero de 2 a 4.
Las realizaciones adicionales descritas más adelante se incluyen en cualquiera de las realizaciones de fórmula (IIa) descritas anteriormente.
En algunas realizaciones, R1 es H y R2 es H, bencilo o tetrahidropiran2ilo. En algunas realizaciones, A y B forman un benzofurano, benzotiofeno, benzoimidazol, Nalquilbenzoimidazol (tal como Nmetilbenzoimidazol), Nacilbenzoimidazol (tal como NC(O)CH3benzoimidazol), benzotiazol o benzooxazol. En algunas realizaciones, A y B son distintos de naftilo o quinolina. En algunas realizaciones, A y B son naftilo o quinolina. En algunas realizaciones, A y B forman benzofurano. En algunas realizaciones, A y B forman un benzofurano. En algunas realizaciones, A y B forman benzotiofeno. En algunas realizaciones, A y B forman benzotiofeno, y es 0 y x es 1. En algunas realizaciones, A y B forman naftilo, x es 0 e y es 1. En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo y el anillo B es heteroarilo, tal como cuando los anillos A y B forman quinolina y el anillo B es el anillo que contiene nitrógeno. La invención también abarca compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de fórmula (IIa) en la que y es 0, x es 1 y R9 es halo, alquilo
o perhaloalquilo. La invención también abarca compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de fórmula (IIa) en la que x es 2 e y es 0.
En algunas realizaciones, al menos uno de R8 y R9 es CONHalquilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R8 y R9 es CONRalquilo en el que R es alquilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R8 y R9 es CONR2 en el que cada R es independientemente alquilo. En algunas realizaciones, y es 0, x es 1 y R9 es CONR2 en el que cada R es independientemente alquilo. En algunas realizaciones, y es 0, x es 1 y R9 es CONR2 en el que cada R es independientemente alquilo inferior, en el que cada alquilo inferior puede ser igual (por ejemplo, CON(Me)2) o diferente. En algunas realizaciones, al menos uno de R8 y R9 es CONR2 en el que cada R se toma junto con el nitrógeno al que está unido para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido. En algunas realizaciones, al menos uno de R8 y R9 es CONR2 en el que cada R es independientemente alquilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R8 y R9 es NRaSO2NRalquilo en el que Ra y R son independientemente hidrógeno o alquilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R8 y R9 es SO2NH2. En algunas realizaciones, al menos uno de R8 y R9 es SO2NH2. En algunas realizaciones, al menos uno de R8 y R9 es SO2NRalquilo, en el que R es hidrógeno o alquilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R8 y R9 es SO2NR2, en el que los dos grupos R se toman juntos, y junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un heterocíclico o heterocíclico sustituido. En algunas realizaciones, y es 0, x es 1 y R9 es SO2NR2, en el que los dos grupos R se toman juntos, y junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo heterocíclico, En algunas realizaciones, y es 0, x es 1 y R9 es SO2NR2, en el que los dos grupos R se toman juntos, y junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo morfolino.
Los compuestos representativos de la fórmula (IIa) incluyen, pero sin limitación, los compuestos enumerados en la Tabla 7.
Tabla 7. Compuestos representativos de Fórmula (IIa):
En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (IIIa)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es H; 5 R2 es H, aralquilo o heterociclilo;
n es un número entero de 0 a 1;
10 b es un número entero de 1 a 4;
C es un anillo heteroaromático que contiene restos de anillo Q9,Q10,Q11,Q12,Q13 y Q14 que se seleccionan independientemente entre C, CH2, CH, N, NR10, O y S, con la condición de que al menos uno de Q9,Q10,Q11,Q12 , Q13 y Q14 es N, NR10, O o S;
15 cada R8 se selecciona independientemente entre halo, alquilsulfonilo, Nhidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, NH2, OH, C(O)OH, C(O)Oalquilo, NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alquilC(O)alquilo, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2, OalquilC(O)Oalquilo, NHC(O)alquilo,
20 C(=NOH)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo, arilsulfinilo, carbonilamino y sulfonilamino, con la condición de que al menos un R8 es carbonilamino o sulfonilamino; y
R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo.
25 En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de fórmula (IIIa) y cada R8 se selecciona independientemente entre Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH, CF3, CH3, NO2, fenilo, CN, OCH3, OCF3, tBu, O/Pr, 4nitrofeniloxi (OPh4NO2), propano2tiilo (SCH(CH3)2), propano2sulfinilo (S(O)CH(CH3)2), morfolino, Nmetilpiperazino, dimetilamino, piperidino, ciclohexiloxi, ciclopentilsulfanilo, fenilsulfanilo, fenilsulfinilo, carbonilamino y sulfonilamino, con la condición de que al menos un R8 es carbonilamino o sulfonilamino.
30 En algunas realizaciones, el donador de HNO es un compuesto de la fórmula (IIIa) y cada R8 se selecciona independientemente entre F, Br, Cl, CF3, fenilo, metilo, SO2NHOH, morfolino, piperidino, 4metilpiperazino, carbonilamino y sulfonilamino, con la condición de que al menos un R8 es carbonilamino o sulfonilamino.
35 Las siguientes realizaciones adicionales se incluyen en cualquiera de las realizaciones de fórmula (IIIa) descritas anteriormente.
En algunas realizaciones, R1 es H y R2 es H, bencilo o tetrahidropiran2ilo. En algunas realizaciones, n es 0 y C es un tiofeno, isoxazol, pirazol, pirrol, imidazol, furano, tiazol, triazol Nmetilimidazol o tiadiazol. En algunas realizaciones, C 40 es distinto de tienilo. En algunas realizaciones, n es 0 y C es un tiofeno, isoxazol, pirazol, pirrol, imidazol, furano, tiazol, triazol Nmetilimidazol o tiadiazol. En algunas realizaciones, n es 1 y C es pirimidina, pirazina o piridina. En algunas realizaciones, n es 1, C es pirimidina, pirazina o piridina, y b es 1. En algunas realizaciones, n es 1, C es pirimidina, pirazina o piridina, b es 1, y al menos un R8 es cloro, morfolino, piperidino o Nmetilpiperizino. En algunas realizaciones, C es tiofeno y b es 1. En algunas realizaciones, C es tiofeno, b es 1 y al menos un R8 es halo. En algunas
45 realizaciones, C es tiofeno.
En algunas realizaciones, al menos un R8 es CONH2. En algunas realizaciones, C es tiofeno sustituido con CONH2,y opcionalmente sustituido con un R8 adicional, tal como amino. En algunas realizaciones, al menos un R8 es CONHalquilo. En algunas realizaciones, R8 es CONHalquilo inferior (por ejemplo, isopropilo). En algunas 50 realizaciones, al menos un R8 es CONHalquilo sustituido. En algunas realizaciones, un C es tiofeno, R1 y R2 son ambos H, y al menos un R8 es CONHalquilo sustituido. En algunas realizaciones, al menos un R8 es CONRalquilo en el que R es alquilo. En algunas realizaciones, al menos un R8 es CONR2 en el que cada R es independientemente alquilo, tal como CON(Me)2. En algunas realizaciones, C es tiofeno, b es 2, uno de R8 es CONR2 en el que cada R es independientemente alquil (tal como CON(Me)2) y el otro R8 es S(O)2alquilo, arilo, heteroarilo, o Salquilo. En 55 algunas realizaciones, al menos un R8 es CONR2 en el que cada R es independientemente un alquilo sustituido, tal como CH2CH2OCH3. En algunas realizaciones, al menos un R8 es CONR2 en el que cada R se toma junto con el
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