ES2941628T3 - Método de tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática - Google Patents

Abstract

La solicitud se refiere a compuestos que tienen utilidad terapéutica. En particular, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), así como sus metabolitos, y ésteres de los compuestos de Fórmula (I) o sus metabolitos, y sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de ellos, en donde m, n, X1 y X2 son como se define en este documento. Estos compuestos son particularmente útiles para inhibir o tratar la fibrosis pulmonar idiopática, las condiciones que conducen o surgen de la misma y/o los efectos negativos de cada una de ellas. Estos y otros usos también se proporcionan. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método de tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

[0001] Esta solicitud reivindica la prioridad respecto de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 61/990.603, depositada el 8 de mayo de 2014, la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/006.692, depositada el 2 de junio de 2014 y la solicitud de EE. UU. N.° 14/490.623, depositada el 18 de septiembre de 2014

CAMPO

[0002] Esta tecnología se refiere a métodos para inhibir o tratar la fibrosis pulmonar, las afecciones que la provocan o surgen de ella y/o los efectos negativos de cada uno de ellas mediante la administración de ácidos fenoxialquilcarboxílicos como MN-001 y MN-002.

ANTECEDENTES

[0003] La fibrosis pulmonar (FP) describe una afección en la que el tejido pulmonar se vuelve más grueso, rígido y cicatrizado. En algunos casos, se puede determinar la causa de la fibrosis (cicatrización), pero en otros casos la causa sigue siendo desconocida. Cuando no existe una causa conocida para el desarrollo de la fibrosis pulmonar (y se cumplen ciertos criterios radiográficos y/o patológicos para la fibrosis pulmonar), la enfermedad se denomina fibrosis pulmonar idiopática o FPI.

[0004] Hay más de 200 enfermedades pulmonares relacionadas conocidas como enfermedades pulmonares intersticiales (EPI), que también se conocen como enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas o EPPD. Debido a que estas enfermedades afectan al intersticio, el espacio alrededor de los alvéolos, las EPI se clasifican como un grupo. Sin embargo, las EPI también pueden afectar otras partes de los pulmones. Muchas EPI tienen características similares a la FPI y la mayoría dan lugar a fibrosis pulmonar.

[0005] Un estudio reciente estima la prevalencia de todas las EPI en los Estados Unidos en alrededor de 500 000, siendo la FPI la más común. En los Estados Unidos, la FPI afecta de 132000 a 200 000 personas. Cada año se diagnostican aproximadamente 50 000 casos nuevos y hasta 40 000 estadounidenses mueren de FPI cada año. Hay información limitada sobre la prevalencia de la FPI en la Unión Europea (UE). La estimación actual de la incidencia de FPI en la UE es de 37000 a 40000 personas; en el Reino Unido se diagnostican más de 5000 nuevos casos cada año. Se espera que el número de personas diagnosticadas con FPI continúe aumentando. Es probable que esto sea el resultado de que las personas viven más tiempo, una mejor comprensión clínica de la FPI y un diagnóstico más temprano y preciso.

[0006] La FPI no tiene un perfil demográfico específico; se encuentra en proporciones iguales en ambientes urbanos y rurales. Los antecedentes de tabaquismo y ciertos factores genéticos se han asociado con un mayor riesgo de FPI, y una variedad de estudios publicados han indicado que alrededor de dos tercios de las personas con FPI tienen antecedentes de tabaquismo. La FPI afecta a más hombres que mujeres y generalmente ocurre entre los 50 y los 70 años.

[0007] WO2006/134022 describe un medicamento que comprende un inhibidor de MRP4 y el antagonista de LDT4, MN-001, para uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, incluidos los fibromas pulmonares idiopáticos.

[0008] Obsérvese que las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia de esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en esos métodos.

RESUMEN

[0009] La presente divulgación proporciona el compuesto con la fórmula (IB), un éster del compuesto con la fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, para usar en un método de tratamiento de un paciente diagnosticado con fibrosis pulmonar idiopática (FPI). tal como se define en las reivindicaciones

[0010] Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral. El compuesto se puede administrar en una forma de dosificación sólida, por ejemplo, un comprimido o una cápsula y, más preferiblemente, el compuesto está presente en una forma polimórfica cristalina ortorrómbica. El compuesto también se puede administrar en una forma de dosificación líquida. En un aspecto de estos métodos, el compuesto se administra en una cantidad que oscila entre aproximadamente 100 y aproximadamente 4000 mg/día, divididos en una, dos o tres porciones.

[0011] En un aspecto de estos métodos, se inhibe la cicatrización pulmonar del paciente con FPI. Los niveles elevados de hidroxiprolina pulmonar del paciente con FPI también pueden reducirse y/o inhibirse. Unas veces, se reduce la densidad pulmonar elevada del paciente con FPI y otras veces, se reduce el recuento celular total (TCC) elevado del paciente con FPI en el líquido de lavado broncoalveolar (LLBA).

[0012] También se describe un método para tratar a un paciente diagnosticado con FPI, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula (IB), un éster del compuesto con la fórmula (IB):

[0013] Cabe señalar que la presente descripción proporciona métodos para tratar la fibrosis pulmonar, la fibrosis pulmonar idiopática por un lado y la fibrosis pulmonar no idiopática (no reivindicada) por el otro.

[0014] En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para inhibir la cicatrización pulmonar en un paciente que lo necesite. El método incluye administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula (IB), o un éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en el que el compuesto con la fórmula (IB) se define de la manera anterior.

[0015] En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un método para reducir y/o inhibir la formación de hidroxiprolina o la formación de colágeno en el pulmón de un paciente que lo necesite. El método incluye administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula (IB), o un éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en el que el compuesto con la fórmula (IB) se define de la manera anterior. En una realización, el paciente sufre fibrosis pulmonar. Según la presente invención, la fibrosis pulmonar es fibrosis pulmonar idiopática. En un aspecto no reivindicado, la fibrosis pulmonar es fibrosis pulmonar no idiopática.

[0016] En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un método para reducir la densidad pulmonar elevada en un paciente que lo necesite. El método incluye administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula (IB), o un éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en el que el compuesto con la fórmula (IB) se define de la manera anterior. En una realización, el paciente sufre fibrosis pulmonar. Según la presente invención, la fibrosis pulmonar es fibrosis pulmonar idiopática. En un aspecto no reivindicado, la fibrosis pulmonar es fibrosis pulmonar no idiopática.

[0017] En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un método para reducir el elevado recuento celular total (TCC) en el líquido de lavado broncoalveolar (LLBA) en un paciente que lo necesita. El método incluye administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula (IB), o un éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en el que el compuesto con la fórmula (IB) se define de la manera anterior. En una realización, el paciente sufre fibrosis pulmonar. Según la presente invención, la fibrosis pulmonar es fibrosis pulmonar idiopática. En un aspecto no reivindicado, la fibrosis pulmonar es fibrosis pulmonar no idiopática.

[0018] En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento se realizan en combinación con la administración de uno o más corticosteroides (como prednisona), ciclofosfamida, azatioprina, N-acetilcisteína, pirfenidona y oxigenoterapia suplementaria.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0019]

La figura 1.1 ilustra gráficamente la densidad pulmonar en el día 0 en los grupos de control, vehículo y tratamiento.

La figura 1.2 ilustra gráficamente la densidad pulmonar en el día 7 en los grupos de control, vehículo y tratamiento.

La figura 1.3 ilustra gráficamente la densidad pulmonar en el día 20 en los grupos de control, vehículo y tratamiento.

La figura 2 ilustra gráficamente el contenido de hidroxiprolina pulmonar en los grupos de control, vehículo y tratamiento.

La figura 3 ilustra gráficamente las puntuaciones de Ashcroft en los grupos de control, vehículo y tratamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Definiciones

[0020] Tal como se usa en este documento, y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno/a" y "el/la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0021] "Administrar" o "administración de" un fármaco a un paciente (y los equivalentes gramaticales de esta frase) incluyen tanto la administración directa, incluida la autoadministración, como la administración indirecta, incluido el acto de recetar un fármaco. Por ejemplo, tal como se utiliza en el presente documento, un médico que instruye a un paciente para que se autoadministre un fármaco y/o proporciona al paciente una receta para un fármaco, le está administrando el fármaco al paciente.

[0022] "C^x", cuando se coloca antes de un grupo, se refiere a que el número de átomos de carbono en ese grupo es X.

[0023] "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarbilo acíclico monovalente que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares.

[0024] "Arilo" se refiere a un radical hidrocarbilo aromático monovalente que tiene hasta 10 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de arilo incluyen fenilo y naftilo.

[0025] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, azufre dentro del anillo aromático, en donde el(los) átomo(s) de nitrógeno y/o azufre del heteroarilo están opcionalmente oxidados (por ejemplo, N-óxido, -S(O)- o -S(O)²-). Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) donde los anillos condensados pueden o no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo siempre que el punto de unión sea a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. Los ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen piridilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo y furilo.

[0026] "Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbilo cíclico no aromático monovalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

[0027] "Heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico no aromático monovalente de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, azufre dentro del ciclo, donde el(los) átomo(s) de nitrógeno y/o de azufre del heteroarilo está(n) opcionalmente oxidado(s) (por ejemplo, N óxido, -S(O)- o -S(O)²-). Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piperidinilo o tetrahidrofuranilo) o múltiples anillos condensados donde los anillos condensados pueden o no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo siempre que el punto de unión sea a través de un átomo del grupo heterociclilo no aromático. Los ejemplos no limitantes de heterociclilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y similares.

[0028] "Amino" se refiere a -NH2.

[0029] "Alquilamino" se refiere a -NHR^b, donde R^b es alquilo C¹-C⁶ opcionalmente sustituido con 1-3 grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo.

[0030] "Dialquilamino" se refiere a -N(R^b)² , donde R^b se define como antes.

[0031] "Que comprende" significará que los métodos y composiciones incluyen los elementos enumerados, pero no excluyen otros. Cuando se usa para definir métodos y composiciones, "que consta esencialmente de" significará la exclusión de otros elementos de importancia esencial en la combinación para el propósito establecido. Por lo tanto, una composición que consiste esencialmente en los elementos definidos en el presente documento no excluiría las trazas de contaminantes del método de aislamiento y purificación y portadores farmacéuticamente aceptables, tales como soluciones salinas tamponadas con fosfato, conservantes y similares. "Que consiste en" significa excluir más que los elementos traza de otros ingredientes y pasos del método sustanciales para administrar las composiciones de esta invención o los pasos de proceso para producir una composición o lograr un resultado previsto. Las realizaciones definidas por cada uno de estos términos y frases de transición están dentro del alcance de esta invención.

[0032] La "cantidad eficaz" de un compuesto utilizado en el presente documento es una cantidad que, cuando se administra a un paciente tratado como en el presente documento, tendrá el efecto terapéutico previsto, por ejemplo, alivio, mejora, paliación o eliminación de una o más manifestaciones de la afección médica en el paciente. El efecto terapéutico completo no ocurre necesariamente con la administración de una dosis (o dosificación), y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Así, una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones.

[0033] La fibrosis pulmonar (FP) describe una afección en la que el tejido pulmonar se vuelve más grueso, rígido y cicatrizado. Los alvéolos (sacos de aire) y los vasos sanguíneos dentro de los pulmones son responsables de llevar oxígeno al cuerpo. A medida que el tejido pulmonar se cicatriza y se vuelve más grueso, es más difícil para los pulmones transferir oxígeno al torrente sanguíneo. Como resultado, el cerebro, el corazón y otros órganos no reciben el oxígeno que necesitan para funcionar correctamente. En muchos casos, la causa de la fibrosis (cicatrización) sigue siendo desconocida. Cuando no existe una causa conocida para el desarrollo de la fibrosis pulmonar (pero se cumplen ciertos criterios radiográficos y/o patológicos), la enfermedad se denomina "fibrosis pulmonar idiopática" o FPI. En ciertos casos, la FPI se caracteriza por una neumonía intersticial fibrosante progresiva y crónica de causa desconocida. En ciertos casos, la FPI afecta a los adultos mayores. En ciertos casos, la ^f Pⁱ se asocia con el patrón histopatológico y/o radiológico de la NIU (neumonía intersticial usual).

[0034] La FPI también se puede caracterizar por áreas alternas de pulmón normal, fibrosis e inflamación intersticial que afecta el parénquima periférico y subpleural. Las características distintivas de la fibrosis incluyen miofibroblastos subepiteliales/focos de fibroblastos y mayor deposición de colágeno y matriz extracelular. Este exceso de tejido cicatricial provoca el endurecimiento de las paredes alveolares y una disminución de la distensibilidad, lo que conduce a la pérdida irreversible de la capacidad pulmonar total y a la reducción de la capacidad para transportar oxígeno a los capilares.

[0035] La FPI tiene características similares a las de muchas enfermedades pulmonares intersticiales (EPI), muchas de las cuales dan lugar a fibrosis pulmonar. Hay más de 200 enfermedades pulmonares relacionadas conocidas como EPI, que también se conocen como enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas o EPPD. Debido a que estas enfermedades afectan al intersticio, el espacio alrededor de los alvéolos, las EPI se clasifican como un grupo. Sin embargo, las EPI también pueden afectar otras partes de los pulmones.

[0036] Existe un subgrupo de EPI denominadas neumonías intersticiales idiopáticas (NII), en las que el tejido pulmonar se inflama y también se puede producir cicatrización. Tal como se usa en este documento, "neumonía" se usa para describir uno inflamación y no una infección como, por ejemplo, la neumonía bacteriana. Las NII se pueden clasificar en varios subtipos patológicos. Estos subtipos incluyen neumonía intersticial usual (NIU), neumonía intersticial no específica (NINE), neumonía intersticial descamativa (NID), bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial (BR-EPI), neumonía intersticial aguda (NIA), neumonía organizada criptogénica ( NOC) y neumonía intersticial linfocítica (NIL). La PFI es un subtipo de NII, el patrón patológico visto en la PFI es sustancialmente el de la NIU.

[0037] Si existe una asociación clara de la fibrosis con otra enfermedad o si la cicatrización pulmonar (fibrosis) es el resultado de un efecto secundario de un medicamento o una exposición a un agente que se sabe que causa la FP, entonces la causa de la fibrosis ya no se puede considerar idiopática y dicha fibrosis se denomina fibrosis pulmonar no idiopática. La FP claramente asociada a otra enfermedad, como la esclerodermia o la artritis reumatoide, puede denominarse fibrosis pulmonar debida a la esclerodermia o debida a la artritis reumatoide.

[0038] Entre los factores que contribuyen a la FP, algunos ejemplos no limitantes incluyen el tabaquismo, la exposición prolongada a contaminantes o polvos relacionados con el lugar de trabajo o ambientales, infecciones pulmonares virales o bacterianas, ciertos medicamentos, como algunos antibióticos, antiarrítmicos, anticonvulsivos, agentes quimioterapéuticos o radiación terapéutica, enfermedad por reflujo ácido (ERGE) y predisposición genética.

[0039] La mayoría de los pacientes con FP tienen un empeoramiento gradual de la función pulmonar con el tiempo, aunque algunos permanecen estables. Algunos pacientes pueden experimentar episodios de empeoramiento agudo de la función pulmonar sin una infección clínica aparente u otra causa; estos episodios de empeoramiento agudo se denominan "exacerbaciones agudas". Un síntoma común es la dificultad para respirar, también conocida como disnea, que muchos pacientes describen como una sensación de ahogo. A medida que la afección avanza y el daño a los pulmones se vuelve más severo, se puede presentar dificultad para respirar con actividad física menor, como ducharse y vestirse. Alrededor del 50 % de los pacientes con FPI pueden tener "palillos de tambor" en las yemas de los dedos debido a la falta de oxígeno en la sangre. Los palillos de tambor son un engrosamiento de la carne debajo de las uñas, lo que hace que las uñas se curven hacia abajo. Otros síntomas comunes incluyen, sequedad crónica, tos seca, fatiga y debilidad, molestias en el tórax, pérdida de apetito y pérdida de peso inexplicable.

[0040] Una o varias de las siguientes pruebas son útiles para identificar a un paciente que sufre de FP o FPI: historial médico y examen físico, radiografía de tórax, tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), pruebas de función pulmonar, oximetría de pulso, gasometría arterial (GA), broncoscopia, lavado broncoalveolar (LBA), biopsia pulmonar quirúrgica, prueba de esfuerzo, esofagrama y ecocardiograma (ECO).

[0041] En ciertos casos, la FPI se puede diagnosticar basándose en tres factores: exclusión de otras causas conocidas de EPI, presencia de un patrón de NIU en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) en pacientes que no se sometieron a una biopsia pulmonar quirúrgica y combinaciones específicas de TCAR y patrón de biopsia pulmonar quirúrgica en pacientes sometidos a biopsia pulmonar quirúrgica.

[0042] "Farmacéuticamente aceptable" significa no tóxico y adecuado para la administración a un paciente, incluido un paciente humano.

[0043] "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que no son tóxicas y son adecuadas para administrar a pacientes. Los ejemplos no limitantes incluyen metales alcalinos, metales alcalinotérreos y varias sales de amonio primarias, secundarias y terciarias. Cuando el éster del compuesto con la fórmula (I) incluye una porción catiónica, por ejemplo, cuando el éster incluye un éster de aminoácido, las sales del mismo pueden incluir diversas sales de ácido carboxílico, ácido sulfónico y ácido mineral. Ciertos ejemplos no limitantes de sales incluyen sales de sodio, potasio y calcio.

[0044] Los "grupos protectores" se refieren a grupos funcionales bien conocidos que, cuando se unen a un grupo funcional, hacen que el grupo funcional protegido resultante sea inerte para la reacción que se va a llevar a cabo en otras porciones de un compuesto y las condiciones de reacción correspondientes, y que pueden reaccionar para regenerar la funcionalidad original en condiciones de desprotección. El grupo protector se selecciona para que sea compatible con el resto de la molécula. Un "grupo protector de ácido carboxílico" protege la funcionalidad carboxílica de los ácidos fenoxialquilcarboxílicos durante su síntesis. Los ejemplos no limitantes de grupos protectores de ácido carboxílico incluyen bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, alilo, benzhidrilo y tritilo. Se encuentran ejemplos adicionales de grupos protectores de ácido carboxílico en trabajos de referencia estándar como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2.a edición, 1991, John Wiley & Sons, y McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press. Los métodos para proteger y desproteger los ácidos carboxílicos descritos en este documento se pueden encontrar en la técnica, y específicamente en Greene y Wuts, supra, y las referencias allí citadas.

[0045] "Tratar" una afección médica o un paciente se refiere a tomar medidas para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo los resultados clínicos. Para los fines de los diversos aspectos y realizaciones de la presente invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, reducción, alivio o mejora de una o varias manifestaciones o efectos negativos de la fibrosis pulmonar, mejora en uno o varios resultados clínicos, disminución de la extensión de la fibrosis, retraso o ralentización de la progresión de la fibrosis, mejora, paliación o estabilización del estado de fibrosis y otros resultados beneficiosos descritos en el presente documento.

[0046] En el presente documento se describen métodos que administran una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula (IB), un éster del compuesto con la fórmula (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en donde las variables se definen como en el presente documento.

[0047] Tal como se usa en el presente documento, "un éster del mismo" se refiere a un éster del grupo hidroxi fenólico y/o un éster del ácido carboxílico que se muestra en el compuesto con la fórmula (IB), y un éster de 1-hidroxietilo (un grupo hidroxi alifático) de un metabolito del compuesto con la fórmula (IB). Un éster de los grupos hidroxi fenólicos y/o alifáticos puede incluir, sin limitación, como ácido correspondiente, un ácido carboxílico R^a-CO²H, donde R^a es alquilo, arilo, heteroarilo C¹-C⁶ , cicloalquilo C³-C¹², o heterociclilo C²-C⁸ , donde el alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 4 grupos alquilo, arilo, CO2H, amino, alquilamino o dialquilamino C¹-C³. También se contemplan otros ácidos tales como ácidos mono-, di- o trifosfóricos. Un éster del ácido carboxílico puede incluir, sin limitación, como alcohol correspondiente, un compuesto con la fórmula RA-OH, en donde R^a se define como anteriormente. En una realización, solo se esterifica el ácido carboxílico de la fórmula (IB). En otra realización, solo se esterifica el grupo hidroxi fenólico de la fórmula (IB). En otra realización, R^a es alquilo C¹-C⁴. Como será evidente para el experto en la materia, dichos ésteres actúan como profármacos que se hidrolizan in vivo para liberar el compuesto con la fórmula (IB) o una de sus sales.

[0048] En otra realización, el compuesto se administra por vía oral. En otra realización, el compuesto se administra como comprimido o cápsula. En otra realización, el compuesto se administra como una forma de dosificación líquida. En otra realización, el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 4000 mg/día, divididos en una, dos o tres porciones.

[0049] La eficacia de un compuesto utilizado en el presente documento puede probarse mediante métodos bien conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, en el modelo de fibrosis pulmonar de ratón inducida por bleomicina.

Síntesis

[0050] La síntesis y cierta actividad biológica de los compuestos con la fórmula (I) se describen en la patente de EE. UU. n.°.4.985.585. Se prepara un compuesto con la fórmula (IA) haciendo reaccionar un fenol con la fórmula (II):

donde, R es un grupo protector de ácido carboxílico, con un compuesto con la fórmula (III):

para proporcionar un compuesto con la fórmula (IC):

[0051] Los ejemplos no limitantes de grupos protectores de ácidos, o grupos R, incluyen alquilo, bencilo, benzhidrilo y tritilo C¹-C⁶, donde el grupo bencilo, benzhidrilo o tritilo se sustituye opcionalmente con 1 a 6 grupos alquilo, halo C¹-C⁶ y/o alcoxi C¹-C⁶. Será evidente para el experto en la técnica que se puede usar un grupo saliente distinto del grupo bromo de la fórmula (III). Los ejemplos no limitantes de tales otros grupos salientes incluyen cloro o tosilato.

[0052] La desprotección del ácido carboxílico protegido con la fórmula (IC) proporciona el compuesto con la fórmula (IA). Como es evidente basándose en esta divulgación, los compuestos con la fórmula (IC) son útiles en algunas realizaciones de acuerdo con esta invención. Los ejemplos no limitantes de métodos de desprotección incluyen hidrólisis alcalina e hidrogenólisis bajo H2 y un catalizador tal como Pd/C o Pt/C.

[0053] Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo, entre otros, acetona, metiletilcetona, dietilcetona o dimetilformamida. La reacción de desplazamiento nucleofílico se puede realizar a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, en presencia de una base inorgánica, como carbonato potásico o carbonato sódico, y opcionalmente en presencia de yoduro potásico. Las reacciones se llevan a cabo durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar un producto sustancial determinado por métodos bien conocidos como la cromatografía en capa fina y 1H-RMN. Los compuestos utilizados en el presente documento se elaboran siguiendo los procedimientos descritos en el presente documento y tras la sustitución adecuada de los materiales de partida y/o siguiendo métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Véase también, la patente de EE. UU. n.° 5.290.812.

[0054] El compuesto con la fórmula (IA) se recristaliza en condiciones controladas para proporcionar un polimorfo ortorrómbico esencialmente puro, conocido como cristales de forma A (por ejemplo, 90 % o más, preferiblemente al menos 95 % de forma A). La forma A polimórfica y los procesos para producirla se describen en las patentes de EE. UU. n.°. 7.060.854 y 7.064.146; todas las formas polimórficas del compuesto con la fórmula (I) están activas, pero se prefiere la forma A polimórfica. Bajo ciertas condiciones, la solubilidad y la biodisponibilidad de este polimorfo son superiores a los otros polimorfos y, por lo tanto, la forma A puede ofrecer formulaciones sólidas mejoradas o formas de dosificación sólidas.

[0055] Los cristales de forma A se pueden obtener, por ejemplo, disolviendo el compuesto con la fórmula (IA) en 5 a 10 partes en peso de etanol a una temperatura de 25 °C a 40 °C para dar una solución de color amarillo a naranja. La solución de etanol se carga con 1 a 10 partes de agua y se agita a una temperatura de 20 °C a 25 °C durante aproximadamente 15 a 60 minutos y luego a una temperatura de 5 °C a 10 °C durante un período adicional de 1 a 4 horas, preferiblemente de 2.0 a 3.0 horas, dando como resultado una suspensión blanquecina. A esta suspensión se añaden de 5 a 15 partes de agua y la mezcla se agita a una temperatura de 5 a 10 °C durante 1 a 4 horas adicionales, preferiblemente de 1.5 a 2.0 horas. Se aísla un producto sólido de color blanco a blanquecino mediante filtración al vacío y la torta del filtro se lava con agua y se seca al vacío a una temperatura entre 25 °C y 40 °C durante 12 a 24 horas.

[0056] Para los compuestos que existen en formas enantioméricas, como el compuesto con la fórmula IB, los dos enantiómeros pueden resolverse ópticamente. Tal resolución se lleva a cabo, por ejemplo, y sin limitación, formando una sal diastereoisómera de una base como (S)-(-)-1-(1-naftil)etilamina con el correspondiente compuesto de ácido carboxílico, o separando los enantiómeros mediante cromatografía en columna quiral. Los intermedios de tales compuestos, los cuales también existen en formas enantioméricas, pueden resolverse de manera similar.

Administración y formulación

[0057] Los compuestos utilizados en el presente documento se pueden administrar por vía oral, o mediante inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea, o métodos transdérmicos. Los niveles de dosificación efectivos pueden variar ampliamente, por ejemplo, desde alrededor de 100 a alrededor de 4000 mg por día. En una realización, el intervalo de dosificación diaria es de 250 a 2000 mg, administrados en una, dos o tres porciones. En una realización, el intervalo de dosificación diaria es de 100 a 500 mg, por ejemplo, 100, 200, 300, 400 o 500 mg administrados en una, dos o tres porciones. En una realización, el intervalo de dosificación diaria es de 250 a 2000 mg, por ejemplo, 250, 500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750 o 2000 mg administrados en una, dos o tres porciones. En una realización, el intervalo de dosificación diaria es de 1000 a 4000 mg, por ejemplo, 1000, 2000, 3000 o 4000 mg, administrados en una, dos o tres porciones. En otra realización, la dosis es de 1000 mg dos veces al día. En otras realizaciones, las dosis adecuadas incluyen 1000 mg una vez al día, 1000 mg dos veces al día y 750 mg tres veces al día.

[0058] Las cantidades reales dependerán de las circunstancias del paciente que esté siendo tratado. Como reconocen los expertos en la técnica, el médico tratante tendrá en cuenta muchos factores que modifican la acción del principio activo, como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta y el estado del paciente, el momento de la administración, la tasa y la vía de administración. Los expertos en la técnica pueden determinar las dosis óptimas para un conjunto dado de condiciones usando pruebas de determinación de dosis convencionales.

[0059] Los compuestos utilizados en el presente documento pueden formularse en cualquier forma farmacéuticamente aceptable, incluyendo líquidos, polvos, cremas, emulsiones, píldoras, trociscos, supositorios, suspensiones, soluciones y similares. Las composiciones terapéuticas que contienen los compuestos utilizados en el presente documento normalmente se formularán con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la práctica conocida y establecida. En general, los comprimidos se forman utilizando un vehículo tal como almidón modificado, solo o en combinación con carboximetilcelulosa (Avicel), por ejemplo, en aproximadamente un 10 % en peso. Las formulaciones se comprimen a una presión de 1000 a 3000 libras en el proceso de formación de comprimidos. Los comprimidos exhiben preferentemente una dureza media de aproximadamente 1.5 a 8.0 kp/cm2, preferiblemente de 5.0 a 7.5 kp/cm2. El tiempo de desintegración varía desde alrededor de 30 segundos hasta alrededor de 15 o 20 minutos.

[0060] Las formulaciones para uso oral se pueden administrar como cápsulas de gelatina dura en las que los compuestos terapéuticamente activos utilizados en el presente documento se mezclan con un diluyente sólido inerte como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que los compuestos se mezclan con un medio oleaginoso, por ejemplo, parafina líquida o aceite de oliva. Los portadores adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.

[0061] Los compuestos utilizados en el presente documento se pueden formular como suspensiones acuosas mezcladas con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido alcalino con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, o condensación productos de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo, monoleato de sorbitol polioxietilenado o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monoleato de sorbitán polioxietilenado. Dichas suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etil- o n-propil-p-hidroxi benzoato, uno o varios agentes colorantes, uno o varios agentes aromatizantes y uno o varios agentes edulcorantes, como glicerol, sorbitol, sacarosa, sacarina o ciclamato de sodio o de calcio.

[0062] Las formulaciones adecuadas también incluyen formas de dosificación de liberación sostenida, como las descritas en las patentes de EE. UU. n.°. 4.788.055; 4.816.264; 4.828.836; 4.834.965; 4.834.985; 4.996.047; 5.071.646; y 5.133.974

[0063] Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse poco antes de su uso en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones se pueden preparar en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga. Las soluciones acuosas se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, sabores, estabilizantes y agentes espesantes adecuados. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.

[0064] Los compuestos utilizados en el presente documento pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en portadores oleosos o acuosos como, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos oleosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tales como conservantes, humectantes, agentes emulsionantes o suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de la solución para reconstitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos.

[0065] Los compuestos utilizados en el presente documento pueden formularse para administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con cuentagotas, pipeta o aerosol. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma de dosis única o multidosis. El paciente puede administrar un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión a través de un cuentagotas o una pipeta. Se puede administrar un aerosol, por ejemplo, por medio de una bomba de aerosol atomizadora dosificadora.

[0066] Los compuestos utilizados en el presente documento pueden formularse para administración en aerosol, particularmente en el tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal.

[0067] El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 5 micrómetros o menos. Dicho tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propelente adecuado como un clorofluorocarbono (CFC) (por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano), dióxido de carbono u otros gases adecuados. El aerosol también puede contener un tensioactivo como la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden administrarse en forma de polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada como lactosa, almidón y derivados de almidón como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina. El portador de polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o blísteres desde los que se puede administrar el polvo por medio de un inhalador.

[0068] Los compuestos utilizados aquí pueden formularse para administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que incluyen agentes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que incluyen el ingrediente activo en una base inerte como, por ejemplo, gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que incluyen el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.

[0069] Los compuestos utilizados en el presente documento pueden formularse para su administración como supositorios. En una formulación de este tipo, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, como, por ejemplo, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.

[0070] Los compuestos utilizados en el presente documento pueden formularse para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del ingrediente activo, los portadores que se sabe que son apropiados en la técnica.

[0071] Si se desea, las formulaciones se pueden preparar con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Un tipo común de formulación de liberación controlada que se puede usar para los fines de la presente invención comprende un núcleo inerte, como una esfera de azúcar, una primera capa recubierta con una segunda capa interna que contiene el fármaco y una membrana externa o tercera capa que controla la liberación del fármaco desde la capa interna.

[0072] Los núcleos son preferiblemente de un material soluble en agua o hinchable, y pueden ser cualquier material que se use convencionalmente como núcleos o cualquier otro material soluble en agua o hinchable en agua farmacéuticamente aceptable convertido en perlas o gránulos. Los núcleos pueden ser esferas de materiales tales como sacarosa/almidón (Sugar Spheres NF), cristales de sacarosa o esferas extruidas y secas compuestas típicamente de excipientes tales como celulosa microcristalina y lactosa.

[0073] El material sustancialmente insoluble en agua de la primera capa es generalmente un polímero formador de película "insoluble GI" o "parcialmente insoluble GI" (disperso o disuelto en un disolvente). Como ejemplos se pueden citar la etilcelulosa, el acetato de celulosa, el butirato de acetato de celulosa, los polimetacrilatos como el copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo (Eudragit NE-30-D) y el copolímero de metacrilato de amonio tipos A y B (Eudragit RL30D y RS30D), y los elastómeros de silicona. . Por lo general, se usa un plastificante junto con el polímero. Los plastificantes ejemplares incluyen: sebacato de dibutilo, propilenglicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados, citrato de trietilo y acetilo, citrato de butilo y acetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, triacetina, aceite de coco fraccionado (triglicéridos de cadena media).

[0074] La segunda capa que contiene el ingrediente activo puede estar compuesta por el ingrediente activo (fármaco) con o sin un polímero como aglutinante. El aglutinante, cuando se usa, normalmente es hidrofílico pero puede ser soluble en agua o insoluble en agua. Ejemplos de polímeros para usar en la segunda capa que contiene el fármaco activo son polímeros hidrofílicos como polivinilpirrolidona, polialquilenglicol como polietilenglicol, gelatina, alcohol polivinílico, almidón y sus derivados, derivados de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos o cualquier otro polímero farmacéuticamente aceptable. La proporción de fármaco con respecto a polímero hidrofílico en la segunda capa suele estar en el intervalo de 1:100 a 100:1 (p/p).

[0075] Los polímeros adecuados para usar en la tercera capa, o membrana, para controlar la liberación del fármaco pueden seleccionarse de polímeros insolubles en agua o polímeros con solubilidad dependiente del pH, como, por ejemplo, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, polimetacrilatos o mezclas de los mismos, opcionalmente combinados con plastificantes, tales como los mencionados anteriormente.

[0076] Opcionalmente, la capa de liberación controlada comprende, además de los polímeros anteriores, otra(s) sustancia(s) con diferentes características de solubilidad, para ajustar la permeabilidad y, por lo tanto, la velocidad de liberación de la capa de liberación controlada. Los ejemplos de polímeros que se pueden usar como modificador junto con, por ejemplo, etilcelulosa incluyen: HPMC, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico, polímeros con solubilidad dependiente del pH, tales como ftalato de acetato de celulosa o copolímero de metacrilato de amonio y copolímero de ácido metacrílico, o mezclas de los mismos. Si se desea, también se pueden incluir aditivos tales como sacarosa, lactosa y tensioactivos de calidad farmacéutica en la capa de liberación controlada.

[0077] También se proporcionan en este documento formas de dosificación unitaria de las formulaciones. En dichas formas, la formulación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo (por ejemplo, y sin limitación, un compuesto con la fórmula (I) o un éster del mismo, o una sal de cada uno de ellos). La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, donde el paquete contiene cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos empaquetados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, una oblea o una pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma de paquete.

[0078] Otros portadores farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pa.

[0079] La presente invención, así descrita en general, se entenderá más fácilmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden ser limitativos de la presente invención.

EJEMPLOS

[0080] En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas.

LBA: Lavado broncoalveolar

LLBA: Líquido de lavado broncoalveolar

BLM: bleomicina

TC: Tomografía computarizada

FLAP: Proteína activadora de la 5-lipoxigenasa

IP: intraperitoneal

LTC4: Leucotrieno C4

PBS: Solución salina tamponada con fosfato

RDI: Región de interés

DE: Desviación estándar

Referencia

Ejemplo 1: Efectos terapéuticamente beneficiosos de MN-001 en la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (BLM)

[0081] Se obtienen ratones hembra C57BL/6J de 7 semanas libres de patógenos de SLC Japan, Inc. En el día 0, se inducirán 40 ratones para desarrollar fibrosis pulmonar mediante una única administración intratraqueal de sulfato de bleomicina (BLM, Nippon Khyaku, Japón) en solución salina tamponada con fosfato (PBS) con una dosis de 3 mg/kg, en un volumen de 50 pL por animal usando Microsprayer (Penn-Century, EE. UU.). Los ratones modelo de fibrosis pulmonar inducida por BLM se aleatorizan en 4 grupos de 10 ratones en función del peso corporal el día anterior al inicio del tratamiento. El peso corporal individual se medirá diariamente durante el período experimental. La supervivencia, los signos clínicos y el comportamiento de los ratones se monitorizarán diariamente. Se realizarán tomografías computarizadas (TC) el día 0 (antes de la administración de BLM), el día 7 (antes del tratamiento) y el día 20 (después del tratamiento).

[0082] Grupos:

Grupo 1 (PBS, control): A ocho ratones normales se les administrará PBS por vía intratraqueal con un volumen de 50 pl sin ningún tratamiento.

Grupo 2 (vehículo): A diez ratones modelo de fibrosis pulmonar inducida por BLM se les administrará el vehículo por vía oral (0.3 % de carboximetilcelulosa (CMC)) con un volumen de 10 ml/kg del día 7 al 20. Grupo 3 (MN 001 30 mg/kg): A diez ratones modelo de fibrosis pulmonar inducida por BLM se les administrará por vía oral MN-001 con una dosis de 30 mg/kg desde el día 0 al 20.

Grupo 4 (MN-001 100 mg/kg): a diez ratones modelo de fibrosis pulmonar inducida por BLM se les administrará por vía oral MN-001 con una dosis de 100 mg/kg desde el día 0 al 20.

Grupo 5 (MN-001 300 mg/kg): A diez ratones modelo de fibrosis pulmonar inducida por BLM se les administrará por vía oral MN-001 con una dosis de 300 mg/kg desde el día 0 al 20.

[0083] Los ratones de todos los grupos se sacrificarán para los siguientes ensayos el día 21. Análisis de LLBA (líquido de lavado broncoalveolar): las células en LLBA se contarán con un hemocitómetro.

[0084] Ensayo bioquímico: La hidroxiprolina pulmonar se cuantificará mediante un método de hidrólisis. Ensayos histopatológicos para secciones de pulmón (según métodos de rutina): realizar tinción Tricrómica de Masson y estimación de Ashcroft Score. Ensayos de expresión génica utilizando ARN total del pulmón: se pueden realizar análisis de RT-PCR en tiempo real para TIMP-1, colágeno tipo 1, a-SMA, 5-lipooxigenasa, FLAP y LTC4 sintasa. Pruebas estadísticas: Las pruebas estadísticas se realizarán utilizando la prueba de comparación múltiple de Bonferroni. La curva de supervivencia se establecerá mediante el método de supervivencia de Kaplan-Meier y se comparará mediante la prueba Log Rank. Los valores de p < 0.05 pueden considerarse estadísticamente significativos.

Ejemplo 2: Tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática

[0085] Se realiza un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 40 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Los pacientes se aleatorizan para recibir MN-001 o Mⁿ-002 (cada uno en una dosis diaria de 500 mg durante un máximo de 6 meses) o placebo.

[0086] Los pacientes se someten a las siguientes mediciones: 1) cambio desde el valor de referencia hasta la semana 12 en una distancia caminada de 6 minutos (DC6M), 2) cambio desde el valor de referencia hasta la semana 12 en los parámetros hemodinámicos (RHC) en reposo, y 3) la clase de la New York Heart Association (NYHA) desde la referencia hasta la semana 12. Otras medidas proporcionadas en este estudio son: 1) cambio desde el valor de referencia de la desaturación de O² y la cantidad de medidas de desaturación durante la DC6M en las semanas 6 y 12, 2) cambio desde el valor de referencia de la capacidad vital forzada (CVF) y la capacidad de difusión (DLCO) en las semanas 6 y 12, 3) cambio desde el valor de referencia en la disnea usando la escala de Borg en las semanas 6 y 12, y 4) cambio desde el valor de referencia hasta la semana 12 en la hemodinámica (RHC) en el ejercicio utilizando la geometría de ciclo.

[0087] Como parte del estándar de cuidados, se realizan los siguientes procedimientos en los sujetos: cateterismo cardiaco derecho, ecocardiograma transtorácico, caminata de 6 minutos, pruebas completas de la función pulmonar, TCAR de tórax y una batería de análisis de sangre (péptido natriurético tipo B (PNB), dímero D, PCR, troponina I y pruebas de función hepática).

[0088] El análisis de sangre estándar de atención se realiza el día de la prueba de cateterismo para PBN, proteína C reactiva, dímero D, troponina-I y prueba de función hepática. El análisis de sangre del estudio incluye 4 cc de sangre en cada uno de los cuatro tubos, incluyendo los de color verde oscuro, morado, rojo y amarillo. Los análisis de sangre (tanto el estándar de atención como el del estudio) se repiten de forma programada para todos los pacientes inscritos en el estudio.

[0089] La puntuación de disnea de Borg se mide a los C6M iniciales y luego se realizan C6 M según lo programado (enumerados a continuación). La clase funcional de la NYHA se determina al inicio del estudio y según lo programado posteriormente.

DIAGRAMA DE FLUJO DE PUNTOS DE TIEMPO DE DATOS

Inicial 6 semanas 12 semanas 6 meses 1 Año

Cateterismo cardíaco D Cateterismo cardíaco D C6M C6M C6M C6M C6M

ETT ETT

Disnea Disnea Disnea Disnea Disnea

Puntuación Puntuación Puntuación Puntuación Puntuación

Sangre Sangre Sangre

análisis (laboratorio) análisis (laboratorio) análisis (laboratorio) CDV CDV

índice índice

Espirómetro Espirómetro Espirómetro

DLCO (laboratorio) DLCO (laboratorio) DLCO (laboratorio) NYHA/OMS NYHA/OMS

clase clase

TCAR TCAR

tórax tórax

Referencia

Ejemplo 3: Tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática y de varios síntomas de la misma

[0090] Este ejemplo demuestra los efectos del MN-001 en la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (BLM). Como lo demuestra la puntuación de Ashcroft y el contenido de hidroxiprolina pulmonar, se estableció fibrosis pulmonar en todos los ratones tratados con BLM. El tratamiento con MN-001 mostró una reducción significativa o una tendencia decreciente en la puntuación de Ashcroft y el contenido de hidroxiprolina pulmonar en comparación con el grupo del vehículo en el día 21. En el presente estudio, se administró MN-001 el día 7 después de la administración de BLM. Dado que BLM indujo una reacción fibrogénica ya en el día 7, el programa de tratamiento en el presente estudio se considera un "régimen terapéutico". El tratamiento con MN-001 tiene un efecto antifibrogénico significativo cuando se administra después de detectar fibrosis en la fibrosis pulmonar inducida por BLM en ratones.

MATERIALES Y MÉTODOS

Sustancia de prueba

[0091] Para preparar la solución de dosificación, se pesó MN-001 y se disolvió en el vehículo (0.3 % de CMC). animales

[0092] Se obtuvieron ratones hembra C57BL/6 de siete semanas de edad (17~21 g) de Japan SLC (Japón). Los animales se alojaron y alimentaron con una dieta normal (CE-2; CLEA Japón) en condiciones convencionales. Todos los animales utilizados en este estudio fueron cuidados siguiendo las pautas apropiadas.

Entorno

[0093] Los animales se mantuvieron en una instalación para animales en condiciones convencionales.

Alojamiento de los animales

[0094] Los animales se alojaron en jaulas de policarbonato KN-600 (Natume Seisakusho, Japón) con un máximo de 5 ratones por jaula. Se usó papel de limpieza esterilizado (Japan SLC) como lecho para animales y se reemplazó una vez por semana.

Comida y bebida

[0095] Se proporcionó dieta normal esterilizada ad libitum, que se colocó en una tapa metálica en la parte superior de la jaula y en el suelo para permitir un fácil acceso. También se proporcionó agua destilada ad libitum de una botella de agua equipada con un tapón de goma y un tubo sipper. Las botellas de agua se reemplazaban una vez por semana, se limpiaban, esterilizaban en un autoclave y se reutilizaban.

Identificación de animales y jaulas

[0096] Los ratones se identificaban mediante números grabados en aretes. Cada jaula también recibió un código de identificación específico.

Preparación y aleatorización del modelo de fibrosis pulmonar inducida por BLM

[0097] El día 0, a veinte ratones se les administró por vía intratraqueal BLM (Nippon Kayaku, Japón) en solución salina al 0.9 % en un volumen de 50 pl por animal usando un Microsprayer.® (Penn-Century, EE. UU.).

Vías de administración de medicamentos

[0098] El MN-001 y el vehículo se administraron por vía oral en un volumen de 10 ml/kg.

Dosis de tratamiento

[0099] MN-001 se administró en dosis de 30, 100, 300 mg/kg una vez al día.

Evaluación por TC

[0100] Las tomografías computarizadas se realizaron el día 0 (antes de la administración de BLM), el día 7 y el día 20 (el día antes del sacrificio). Los ratones se montaron en un soporte y se colocaron en el sistema de tomografía computarizada de rayos X (LCT-200, Aloka, Japón) bajo anestesia con pentobarbital sódico (Kyoritu Seiyaku, Japón). Las imágenes se convirtieron a formato DicOm y se analizaron con Onis Viewer (DigitalCore, Japón). Se determinaron dos diapositivas de sección (superior: cuarta vértebra dorsal, inferior: séptima vértebra dorsal) de cada conjunto de datos de escaneo, y se definieron ocho regiones de interés (RDI) en las siguientes áreas: las regiones anterior y posterior superior derecha, las regiones anterior y posterior superior izquierda. Las medias de la intensidad de las ocho RDI se definieron como el nivel de densidad pulmonar de un individuo. Recolección y análisis de LLBA

[0101] Las muestras de LLBA se recogieron lavando el pulmón a través de la tráquea con PBS estéril tres veces (0.8 ml cada una). El primer lavado se mantuvo separado de los otros dos. El LLBA se centrifugó a 1000 xg durante 3 minutos a 4 °C y el sobrenadante se recogió y almacenó a -80 °C hasta su uso. Se agruparon el sedimento celular de la primera fracción y las fracciones restantes del fluido de lavado. El número total de células de LLBA se contó con un hemocitómetro.

Medición del contenido de hidroxiprolina pulmonar

[0102] Para cuantificar el contenido de hidroxiprolina pulmonar, se procesaron muestras de pulmón izquierdo congeladas (15-25 mg) mediante un método de hidrólisis de ácido alcalino de la siguiente manera. Las muestras de pulmón se hidrolizaron al ácido con 400 pl de HCl 6N a 121 °C durante 20 minutos y se neutralizaron con 400 l_il de NaOH 4N que contenía 10 mg/ml de carbón activado. Se añadió tampón AC (ácido acético 2.2 M/ácido cítrico 0.48 M, 400 pl) a las muestras, seguido de centrifugación para recoger el sobrenadante. Se construyó una curva estándar de hidroxiprolina con diluciones en serie de trans-4-hidroxi-L-prolina (Sigma-Aldrich, EE. UU.) a partir de 16 pg/ml. Las muestras preparadas y los estándares (400 pl cada uno) se mezclaron con 400 pl de solución de cloramina T (Wako Pure Chemical Industries Japón) y se incubaron durante 25 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las muestras se mezclaron con solución de Ehrlich (400 pl) y se calentaron a 65 °C durante 20 minutos para desarrollar el color. Después de enfriar las muestras en hielo y centrifugarlas para eliminar los precipitados, se midió la densidad óptica de cada sobrenadante a 560 nm. Las concentraciones de hidroxiprolina se calcularon a partir de la curva estándar de hidroxiprolina. Los niveles de hidroxiprolina pulmonar se expresaron como pg por pulmón izquierdo.

Análisis histopatológicos

[0103] Los tejidos del pulmón derecho prefijados en formalina tamponada neutra al 10 % se embebieron en parafina y se seccionaron con tinción tricrómica de Masson, las secciones se tiñeron con el kit de tinción tricrómica de Masson (Sigma, EE. UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El grado de fibrosis pulmonar se evaluó mediante la escala de Ashcroft (Ashcroft, T., et al., J Clin Pathol, 1988;41:467-70) para el análisis histológico cuantitativo.

Pruebas estadísticas

[0104] Los análisis estadísticos se realizaron utilizando la prueba de comparación múltiple de Bonferroni en el GraphPad Prism 4 (GraphPad Software, EE. UU.). Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos. Se asumió un patrón o tendencia cuando una prueba t de una cola arrojó valores de P < 0.10. Los resultados se expresaron como una media ± DE.

DISEÑO EXPERIMENTAL Y TRATAMIENTO

Grupos de tratamiento

Grupo 1 (PBS-control):

[0105] A ocho ratones normales se les administró PBS por vía intratraqueal en un volumen de 50 |_il sin ningún tratamiento.

Grupo 2 (vehículo):

[0106] A diez ratones modelo de fibrosis pulmonar inducida por BLM se les administró por vía oral el vehículo (0.3 % de CMC) con un volumen de 10 ml/kg desde el día 7 al 20.

Grupo 3 (MN-001 30 mg/kg):

[0107] A diez ratones modelo de fibrosis pulmonar inducida por BLM se les administró por vía oral MN-001 con una dosis de 30 mg/kg desde el día 7 al 20.

Grupo 4 (MN-001 100 mg/kg):

[0108] A diez ratones modelo de fibrosis pulmonar inducida por BLM se les administró por vía oral MN-001 con una dosis de 100 mg/kg desde el día 7 al 20.

Grupo 5 (MN-001 300 mg/kg):

[0109] A diez ratones modelo de fibrosis pulmonar inducida por BLM se les administró por vía oral MN-001 con una dosis de 300 mg/kg desde el día 7 al 20.

[0110] La tabla 1 a continuación resume el programa de tratamiento.

Tabla 1. Pro rama de tratamiento

Monitorización y sacrificio de animales

[0111] La viabilidad, los signos clínicos y el comportamiento fueron monitorizados todos los días. El peso corporal se registró diariamente después del día de inicio de la administración de BLM (día 0). Los animales se sacrificaron por desangrado a través de la aorta abdominal bajo anestesia con pentobarbital sódico (Kyoritsu, Japón).

RESULTADOS

Cambios en el peso corporal y estado general

[0112] El peso corporal se expresó como porcentaje de cambio del peso corporal desde el inicio (día 0).

[0113] En el grupo PBS-control, el peso corporal medio aumentó gradualmente durante el periodo de estudio. La pérdida de peso corporal promedio fue significativamente mayor en el grupo del vehículo en comparación con el grupo de control con PBS del día 9 al día 20. No hubo diferencias significativas en los cambios de peso corporal en ningún día entre el grupo del vehículo y cualquiera de los grupos de tratamiento.

[0114] En la pérdida de peso corporal promedio el día del sacrificio, no hubo diferencias significativas entre el grupo del vehículo y cualquiera de los grupos PBS-control tratados con, MN-001 (PBS-control: 112.4 ± 4.5 %, vehículo: 106.9 ± 6.4 %, MN-001 30 mg/kg: 104.8 ± 3.7 %, MN-001 100 mg/kg: 100.9 ± 10.6 %, MN-001 300 mg/kg: 104.2 ± 4.1%) (Tabla 2).

______________________ Tabla 2. Cambios en el peso corporal el día del sacrificio______________________ Media de parámetro ± PBS-control Vehículo MN-001 30 MN-001 100 mg/kg MN-001 300 DE (n=8) (n=8) mg/kg (n=8) (n=10) mg/kg (n=10) Cambios en el peso 112.4±4.5 106.9±6.4 104.8±3.7 100.9±10.6 104.2±4.1 corporal (%)

Análisis de supervivencia

[0115] En el grupo del vehículo, dos de cada 10 ratones murieron durante el período experimental. No hubo diferencias significativas en la tasa de supervivencia entre el grupo del vehículo y cualquiera de los grupos PBS-control tratados con MN-001.

[0116] Durante el periodo de tratamiento, los ratones murieron antes de llegar al día 21 de la siguiente manera; dos de cada 10 ratones murieron en el grupo del vehículo. Dos de cada 10 ratones murieron en el grupo de 30 mg/kg de MN-001.

Análisis por tomografía computarizada

[0117] La densidad pulmonar del grupo del vehículo aumentó significativamente el día 21 en comparación con el grupo PBS-control. Aunque no hubo diferencias significativas en la densidad pulmonar los días 0, 7 y 21 entre el grupo del vehículo y cualquiera de los grupos tratados con MN-001 (Tabla 3), se observó visualmente una tendencia a la baja en la densidad pulmonar en los gráficos correspondientes (ver figuras 1.1 a 1.3).

Tabla 3. Evaluación por TC

media±DE Parámetro PBS-control Vehículo MN-001 30 MN-001 100 MN-001 300

(n=8) (n=8) mg/kg (n=8) mg/kg (n=10) mg/kg (n=10) Densidad pulmonar -432 ± 21 -435 ± 17 -445 ± 17 -444 ± 18 -423 ± 19 el día 0

Densidad pulmonar 420 ± 13 -357 ± 63 -375 ± 77 -343 ± 84 415 ± 83 el día 7

Densidad pulmonar -415 ± 11 -207 ± 115 -186 ± 84 -200± 122 -260± 107 el día 21

Análisis celular de análisis LLBA

[0118] El número total de células en el LLBA en el grupo del vehículo tendió a aumentar en comparación con el grupo PBS-control. No hubo diferencias significativas en el número total de células entre el grupo del vehículo y cualquier grupo tratado con MN-001 (PBS-control: 3.4 ± 1.0 (*105 células), vehículo: 82.9 ± 63.0 (*105 células), MN-001 30 mg/kg: 65.1 ± 26.1 (* 105 células), MN-001 100 mg/kg: 124.4 ± 127.3 (*104 células), MN-001 300 mg/kg: 76.0 ± 35.0 (*105 células)).

Contenido de hidroxiprolina pulmonar

[0119] El contenido de hidroxiprolina pulmonar tendió a aumentar en el grupo del vehículo en comparación con el grupo de PBS-control. El contenido de hidroxiprolina pulmonar en los grupos de 30 mg/kg y 100 mg/kg de MN-001 disminuyó significativamente en comparación con el grupo del vehículo. El tratamiento con 300 mg/kg de MN-001 también tendió a disminuir el contenido de hidroxiprolina pulmonar en comparación con el grupo del vehículo (PBS-control: 30.8 ± 9.8 pg/pulmón izquierdo, vehículo: 70.0 ± 13.5 pg/pulmón izquierdo, MN-001 30 mg/kg: 49.8 ± 7.9 pg/pulmón izquierdo, MN-001 100 mg/kg: 56.1 ± 10.1 pg/pulmón izquierdo, MN-001 300 mg/kg: 56.4 ± 12.7 pg/pulmón izquierdo). (Figura 2 y tabla 4).

__________________________ Tabla 4. Contenido de hidroxiprolina pulmonar___________________________ Media de parámetro ± DE PBS-control Vehículo MN-001 30 MN-001 100 MN-001 300

(n=8) (n=8) mg/kg (n=8) mg/kg (n=10) mg/kg (n=10) Hip pulmonar (pg/mg 30.8 ± 9.8 70.0 ± 13.5 49.8 ± 7.9 56.1 ± 10.1 56.4 ± 12.7 pulmón izquierdo)

Análisis histológico

[0120] Según la tinción tricrómica de Masson y la puntuación de Ashcroft, la puntuación de Ashcroft fue significativamente mayor en el grupo del vehículo en comparación con el grupo de PBS-control. La puntuación de Ashcroft en el grupo de 300 mg/kg de MN-001 disminuyó significativamente en comparación con el grupo del vehículo. El tratamiento con 30 mg/kg y 100 mg/kg de Mn-001 tendió a disminuir la puntuación de Ashcroft en comparación con el grupo del vehículo (PBS-control: 0.2 ± 0.1, vehículo: 3.1 ± 0.3, m N-001 30 mg/kg: 2.0 ± 0.7, MN-001 100 mg/kg: 2.2 ± 0.8, MN-001 300 mg/kg: 1.8 ± 0.6). (Tabla 5 y figura 3).

Tabla 5. Análisis histopatológico

Media de parámetro PBS-control Vehículo MN-001 30 mg/kg MN-001 100 mg/kg MN-001 300 mg/kg ± DE (n=8) (n=8) (n=8) (n=10) (n=10) Puntuación Ashcroft 0.2 ± 0.1 3.1 ± 0.3 2.0 ± 0.7 22 ± 0.8 1.8 ± 0.6

[0121] Si bien se han ilustrado y descrito ciertas realizaciones, debe entenderse que se pueden realizar cambios y modificaciones de acuerdo con la experiencia ordinaria en la técnica sin apartarse de la tecnología en sus aspectos más amplios como se define en las siguientes reivindicaciones.

[0122] Además, cuando las características o aspectos de la divulgación se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la divulgación también se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush.

[0123] Como entenderá un experto en la técnica, para todos y cada uno de los propósitos, particularmente en términos de proporcionar una descripción escrita, todos los rangos descritos en el presente documento también abarcan todos y cada uno de los posibles subrangos y combinaciones de subrangos los mismos. Cualquier rango enumerado se puede reconocer fácilmente como una descripción suficiente y que permite que el mismo rango se divida al menos en mitades, tercios, cuartos, quintos, décimos, etc. iguales. Como ejemplo no limitante, cada rango discutido en este documento se puede dividir fácilmente en un tercio inferior, un tercio medio y un tercio superior, etc. Como también entenderá un experto en la técnica, todos los términos como "hasta", "al menos", "mayor que", "menor que" y similares, incluyen el número citado y se refieren a rangos que pueden ser subsecuentemente divididos en subrangos como se ha discutido anteriormente. Finalmente, como entenderá un experto en la técnica, un rango incluye cada miembro individual.

[0124] Otras realizaciones se exponen en las siguientes reivindicaciones.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto con la fórmula (IB):

un áster del compuesto con la fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, para usar en un método de tratamiento de un paciente diagnosticado con fibrosis pulmonar idiopática (FPI).

2. Compuesto, éster o sal para su uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se administra por vía oral, preferentemente donde el compuesto se administra en forma de comprimido o cápsula.

3. Compuesto, éster o sal para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se administra como una forma de dosificación líquida.

4. Compuesto, éster o sal para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 4000 mg/día, divididos en una, dos o tres porciones.

5. Compuesto, éster o sal para su uso según la reivindicación 1, en el que se inhibe la cicatrización pulmonar del paciente.

6. Compuesto, éster o sal para su uso según la reivindicación 1, en el que se reducen y/o inhiben los niveles elevados de hidroxiprolina pulmonar del paciente.

7. Compuesto, éster o sal para su uso según la reivindicación 1, en el que se reduce la densidad pulmonar elevada el paciente.

8. Compuesto, éster o sal para su uso según la reivindicación 1, donde se reduce el elevado recuento celular total (TCC) del paciente en el líquido de lavado broncoalveolar (LLBA).

9. Compuesto con la fórmula (IB):

un éster del compuesto con la fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, para usar en un método de tratamiento de un paciente diagnosticado con FPI, en el que cada uno de los anteriores se administra como una forma de dosificación sólida que comprende cristales ortorrómbicos, preferiblemente en el que el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 4000 mg/día, divididos en una, dos o tres porciones.

10. Compuesto, éster o sal para su uso según la reivindicación 9, en el que se inhibe la cicatrización pulmonar del paciente.

11. Compuesto, éster o sal para su uso según la reivindicación 9, donde los niveles elevados de hidroxiprolina pulmonar del paciente se reducen y/o inhiben.

12. Compuesto, éster o sal para su uso según la reivindicación 9, en el que se reduce la densidad pulmonar elevada el paciente.

13. Compuesto, éster o sal para su uso según la reivindicación 9, donde se reduce el elevado recuento celular total (TCC) del paciente en el líquido de lavado broncoalveolar (LLBA).

14. Compuesto, éster o sal para su uso según la reivindicación 9, en el que la forma de dosificación sólida se administra por vía oral.