CN106232108A - 治疗特发性肺纤维化的方法 - Google Patents

Abstract

式(I)化合物、或式(I)化合物的代谢物、或式(I)化合物的酯、或式(I)化合物的酯的代谢物、或其各自的药学上可接受的盐用于抑制或治疗特发性肺纤维化、导致它的疾患或者由它引起的疾患、和/或其各自的副作用，其中，m、n、X¹和X²如本文所定义：

Description

治疗特发性肺纤维化的方法

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2014年5月8日提交的美国临时申请第61/990,603号、2014年6月2日提交的美国临时申请第62/006,692号和2014年9月18日提交的美国申请第14/490,623号的优先权，各个所述申请的内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及通过施用苯氧基烷基羧酸(诸如MN-001和MN-002)抑制或治疗肺纤维化、导致它的疾患或者由它引起的疾患、和/或其各自的副作用的方法。

背景技术

肺纤维化(PF)描述了一种肺组织变得增厚、僵硬和有疤痕的疾患。在一些情况下，纤维化(结疤)的原因可以确定，但在一些其他情况下，原因仍然是未知的。当不知道肺纤维化形成的原因(以及满足肺纤维化的某些射线照相术和/或病理学标准)时，该疾病被称为特发性肺纤维化或IPF。

存在多于200种相关的被称为间质性肺病(ILD)、也被称为弥漫性实质性肺病或DPLD的肺病。由于这些疾病影响间隙组织(肺泡周围的空间)，故ILD被归类为一组。然而，ILD也会影响肺的其他部位。许多ILD具有与IPF相似的特征，且大部分ILD导致肺纤维化。

最近的研究估算了在美国所有ILD的患病率大约为500000人，其中IPF是最常见的。在美国，IPF影响132000至200000人。每年诊断出大约50000例新的案例，且每年多达40000名美国人死于IPF。对于IPF在欧盟(EU)的患病率存在有限的信息。当前估算的IPF在EU的发病率为37000至40000人；在英国每年诊断出多于5000例新的案例。预期被诊断患有IPF的个体的数目将继续增加。这可能是人活得更长、对IPF的改进的临床理解以及更早且更精确的诊断的结果。

IPF不具有特殊的人口统计学特征；发现在城市环境和农村环境中具有相同的比例。吸烟史和某些遗传因素与增加的IPF风险相关，各种出版的研究已表明大约三分之二的患有IPF的个体具有吸烟史。IPF对男性的影响比对女性的影响更多，且通常出现在50岁和70岁之间。

发明内容

本申请提供一种治疗被诊断患有特发性肺纤维化(IPF)的患者的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式(I)化合物、式(I)化合物的代谢物、式(I)化合物的酯、或式(I)化合物的酯的代谢物、或上述各自的药学上可接受的盐：

其中，m是2至5的整数(包括2和5)，且n是3至8的整数(包括3和8)，X¹和X²各自独立地表示硫、氧、亚硫酰基(-S(O)-)或磺酰基(-S(O)₂-)，条件是X¹和X²不同时为氧。

在一个实施方式中，式(I)化合物具有式(IA)：

在另一个实施方式中，式(I)化合物的代谢物为式(IB)化合物：

优选地，所述化合物经口施用。所述化合物可被提供作为诸如片剂或胶囊剂的固体剂型，且更优选地，所述化合物以斜方晶系多晶型存在。所述化合物也可以以液体剂型施用。在这些方法的一个方面中，所述化合物可以以分成一份、两份或三份的大约100mg/天至大约4000mg/天的量施用。

在这些方法的一个方面中，IPF患者的肺结疤被抑制。IPF患者的升高的肺羟脯氨酸水平也可被降低和/或被抑制。有时，IPF患者的升高的肺密度被降低，在其他时候，IPF患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中升高的总细胞数(TCC)减少。

描述了一种治疗被诊断患有IPF的患者的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式(IA)化合物、式(IA)化合物的代谢物、式(IA)化合物的酯、或式(IA)化合物的酯的代谢物、或上述各自的药学上可接受的盐：

还提供了一种治疗被诊断患有IPF的患者的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式(IB)化合物、式(IB)化合物的酯、或上述各自的药学上可接受的盐：

所提供的又一方法为治疗被诊断患有IPF的患者的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式(IA)化合物、式(IA)化合物的代谢物、式(IA)化合物的酯、或式(IA)化合物的酯的代谢物、或上述各自的药学上可接受的盐：

其中，上述各个物质以包括斜方晶体的固体剂型提供。固体剂型优选经口施用。

应当注意，本申请一方面提供了治疗肺纤维化、特发性肺纤维化的方法，另一方面提供了治疗非特发性肺纤维化的方法。

在另一方面，本申请提供了抑制有此需要的患者中的肺结疤的方法。所述方法包括向患者施用有效量的式(I)化合物、或式(I)化合物的酯、或上述各自的药学上可接受的盐，其中，式(I)化合物如上定义。

在另一方面，本发明提供了减少和/或抑制有此需要的患者的肺中的羟脯氨酸形成或胶原形成的方法。所述方法包括向患者施用有效量的式(I)化合物、或式(I)化合物的酯、或上述各自的药学上可接受的盐，其中，式(I)化合物如上定义。在一个实施方式中，患者患有肺纤维化。在另一个实施方式中，肺纤维化为特发性肺纤维化。在另一个实施方式中，肺纤维化为非特发性肺纤维化。

在另一方面，本发明提供了降低有此需要的患者中的升高的肺密度的方法。所述方法包括向患者施用有效量的式(I)化合物、或式(I)化合物的酯、或上述各自的药学上可接受的盐，其中，式(I)化合物如上定义。在一个实施方式中，患者患有肺纤维化。在另一个实施方式中，肺纤维化为特发性肺纤维化。在另一个实施方式中，肺纤维化为非特发性肺纤维化。

在另一方面，本发明提供了减少有此需要的患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中升高的总细胞数(TCC)的方法。所述方法包括向患者施用有效量的式(I)化合物、或式(I)化合物的酯、或上述各自的药学上可接受的盐，其中，式(I)化合物如上定义。在一个实施方式中，患者患有肺纤维化。在另一个实施方式中，肺纤维化为特发性肺纤维化。在另一个实施方式中，肺纤维化为非特发性肺纤维化。

在一些实施方式中，本文所提供的方法以与施用皮质类固醇(例如强的松)、环磷酰胺、硫唑嘌呤、N-乙酰半胱氨酸、吡非尼酮、和补充氧疗法中的一者或多者组合来进行。

附图说明

图1.1图形化地示出在第0天对照组、媒介物组和治疗组中的肺密度。

图1.2图形化地示出在第7天对照组、媒介物组和治疗组中的肺密度。

图1.3图形化地示出在第20天对照组、媒介物组和治疗组中的肺密度。

图2图形化地示出对照组、媒介物组和治疗组中的肺羟脯氨酸含量。

图3图形化地示出对照组、媒介物组和治疗组中的Ashcroft评分。

具体实施方式

定义

如本文和随附权利要求中所用，除非上下文清楚地指出，否则单数形式“一”(a、an)和“所述”包括复数的指代物。

将药物“施用(Administering)”或“施用(Administration)”于患者(以及该短语的语法等同物)包括直接施用(包括自行施用)以及间接施用(包括开处方药物的行为)。例如，如本文所用，指导患者自行施用药物和/或为患者提供药物处方的医师正在将药物施用于患者。

“Cx”当置于基团之前时指在该基团中的碳原子数目为X。

“烷基”是指具有1个至12个碳原子的一价非环状烃基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

“芳基”是指具有多达10个碳原子的一价芳族烃基。芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。

“杂芳基”是指在芳族环内具有1个至10个碳原子以及1个至4个选自氧、氮、硫的杂原子的芳族基团，其中杂芳基的氮原子和/或硫原子可选地被氧化(例如，N-氧化物、-S(O)-或-S(O)₂-)。此类杂芳基可具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，吲哚嗪基或苯并噻吩基)，其中稠环可以是或可以不是芳族的和/或可以含有或可以不含有杂原子，条件是连接点通过芳族杂芳基的原子。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。

“环烷基”是指具有3个至12个碳原子的一价非芳族环状烃基。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“杂环基”是指在环内具有1个至10个碳原子以及1个至4个选自氧、氮、硫的杂原子的一价非芳族环状基团，其中杂芳基的氮原子和/或硫原子可选地被氧化(例如，N-氧化物、-S(O)-或-S(O)₂-)。此类杂芳基可具有单环(例如，哌啶基或四氢呋喃基)或多个稠环，其中稠环可以是或可以不是芳族的和/或可以含有或可以不含有杂原子，条件是连接点通过非芳族杂环基的原子。杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基等。

“氨基”是指-NH₂。

“烷基氨基”是指-NHR_B，其中R_B是任选地用1个至3个芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团取代的C₁-C₆烷基。

“二烷基氨基”是指-N(R_B)₂，其中R_B如上所定义。

“包括/包含”应意指方法和组合物包括列举的要素，但不排除其它要素。“基本上由……组成”，当用于定义方法和组合物时，应意指为了陈述的目的，排除对组合具有任何重要意义的其它要素。因此，基本上由本文所定义的要素组成的组合物将不排除来自分离和纯化方法的微量污染物及药学上可接受的载体、诸如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂等。“由……组成”应意指排除多于微量的其它成分要素及用于施用本发明的组合物的实质性方法步骤或者产生组合物或获得预期结果的方法步骤。由这些过渡术语和短语中的每一者定义的实施方式在本发明的范围内。

本文所用的化合物的“有效量”是当向如本文所治疗的患者施用时将具有预期疗效(如患者的医学病况的一种或多种表现的减轻、改善、缓解或消除)的量。完全疗效不一定通过施用一剂(或剂量)发生，并且可仅在施用连续剂量后发生。因此，有效量可以以一次或多次施用被施用。

“肺纤维化(PF)”描述了一种肺组织变得增厚、僵硬和有疤痕的疾患。肺内的肺泡(气囊)和血管负责向身体输送氧气。当肺组织变得有疤痕和增厚时，肺将氧气传输到血流中更加困难。结果是，脑、心脏和其他器官无法得到它们正常运行所需要的氧气。在许多情况下，纤维化(结疤)的原因仍然是未知的。当不知道肺纤维化形成的原因(但满足某些射线照相术和/或病理学标准)时，该疾病被称为“特发性肺纤维化”或IPF。在某些实例中，IPF以不知原因的慢性的、进行性的、纤维化间质性肺炎为特征。在某些实例中，IPF影响老年人。在某些实例中，IPF与UIP(寻常型间质性肺炎)的组织病理学和/或应用辐射学模式相关联。

IPF还可以以正常肺、纤维化和间质性肺炎的影响外周和胸膜下的薄壁组织的交替区域为特征。纤维化的标志包括上皮下的肌成纤维细胞/成纤维细胞病灶和增加的胶原和细胞外基质的沉积物。这种过多的疤痕组织引起肺泡壁变硬和顺应性降低，这导致肺总量不可逆转的减少以及将氧气输送至毛细血管中的能力降低。

IPF具有与许多间质性肺病(ILD)相似的特征，许多间质性肺病(ILD)导致肺纤维化。存在多于200种相关的被称为ILD、也被称为弥漫性实质性肺病或DPLD的肺病。由于这些疾病影响间隙组织(肺泡周围的空间)，故ILD被归类为一组。然而，ILD也会影响肺的其他部位。

存在被称为特发性间质性肺炎(IIP)的ILD的子组，其中，也会出现肺组织变得发炎和瘢痕化。如本文所用，“肺炎”被用于描述炎症，而不描述诸如细菌性肺炎的感染。IIP可被归类成许多病理学子类型。这些子类型包括寻常型间质性肺炎(UIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、呼吸性细支气管炎相关的间质性肺病(RB-ILD)、急性间质性肺炎(AIP)、隐源性机化性肺炎(COP)、和淋巴细胞间质性肺炎(LIP)。IPF为IIP的子类型，IPF中所看到的病理模式基本上是UIP的病理模式。

如果存在纤维化与另一种疾病的明确的联系或者肺结疤(纤维化)是来自药物或暴露于已知引起PF的试剂的副作用的结果，那么纤维化的原因不再被认为是特发性的，这类纤维化被称为非特发性肺纤维化。与另一种疾病(例如硬皮病或类风湿性关节炎)明确相关的PF可被称为继发于硬皮病的肺纤维化或继发于类风湿性关节炎的肺纤维化。

在促成PF的因素中，某些非限制性的实例包括吸烟、长期暴露于与职业有关的或环境的污染物或粉尘、病毒性或细菌性肺部感染、某些药品(诸如某些抗生素、抗心律失常药、抗痉挛药、化学治疗剂或治疗放射物)、胃食管反流病(GERD)和遗传易感性。

大多数PF患者具有随着时间逐渐恶化的肺功能，尽管一些仍然是稳定的。一些患者会经历肺功能急性恶化的发作，而没有临床上明显的感染或其它原因；这些急性恶化的发作被称为“急性加重”。常见症状是呼吸短促，也被称为呼吸困难，许多患者将它描述为气喘的感觉。当疾患进展和对肺的损伤变得更加严重时，随着诸如淋浴和穿衣服的较小的身体活动会出现气喘。大约50％的IPF患者由于血液中缺少氧气而会具有指甲的“杵状指”。杵状指是指甲下的肉的增厚，使指甲向下弯曲。其它的常见症状包括慢性干燥、干咳、疲劳和无力、胸部不适、食欲不振、和原因不明的消瘦。

下面的测试中的一者或多者用于识别患有PF或IPF的患者：病史和体检、胸透、高分辨率计算机化断层摄影术(HRCT)、肺功能测试、脉冲血氧测量、动脉血气(ABG)测定、支气管镜检、支气管肺泡灌洗(BAL)、外科肺活检、运动试验、esophogram、和超声心动图(ECHO)。

在某些实例中，基于下面三个因素诊断IPF：排除ILD的其它已知的原因、未经受外科肺活检的患者的高分辨率计算机化断层摄影术(HRCT)上的UIP模式的存在、和经受外科肺活检的患者的HRCT和外科肺活检模式的特定组合。

“药学上可接受的”是指无毒且适于施用给患者、包括人患者。

“药学上可接受的盐”是指无毒且适于施用给患者的盐。非限制性实例包括碱金属盐、碱土金属盐和各种伯铵盐、仲铵盐和叔铵盐。当式(I)化合物的酯包括阳离子部分时，例如当所述酯包括氨基酸酯时，其盐可包括各种羧酸盐、磺酸盐和矿物酸盐(miner acidsalt)。盐的某些非限制性实例包括钠盐、钾盐和钙盐。

“保护基团”是指众所周知的官能团，当结合至官能团时其使得所得的受保护的官能团对于待在化合物的其它部分上进行的反应以及相应的反应条件是惰性的，且该官能团可在去保护条件下反应再生原始官能度。保护基团被选择成与分子的剩余部分相容。“羧酸保护基团”在苯氧基烷基羧酸的合成期间保护苯氧基烷基羧酸的羧酸官能度。羧酸保护基团的非限制性实例包括苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、烯丙基、二苯甲基和三苯甲基。羧酸保护基团的另外实例见于标准参考著作中，诸如Greene和Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，1991，John Wiley&Sons和McOmie Protective Groups inOrganic Chemistry，1975，Plenum Press。用于保护和去保护本文公开的羧酸的方法可见于本领域中，且特别见于Greene和Wuts，同上及其引用的文献。

“治疗”医学疾患或患者是指采取步骤以获得有益的或所需的结果，包括临床结果。为了本发明的各方面和实施方式的目的，有益的或所需的临床结果包括但不限于减少、减轻或改善肺纤维化的一种或多种表现或副作用，改善一种或多种临床结果，减小纤维化的程度，延缓或减缓纤维化的进展，改善、缓解或稳定纤维化状态，及本文所述的其它有益结果。

本申请提供施用有效量的式(I)化合物或其代谢物、或式(I)化合物的酯或其代谢物、或上述各自的药学上可接受的盐，其中，变量如本文所定义：

如本文所用，“其代谢物”是指显示与式(I)化合物基本上类似的治疗活性的代谢物。此类代谢物的非限制性实例包括化合物，其中式(I)化合物的附接至含有-O-(CH₂)_nCO₂H部分的苯基的-COCH₃基团被代谢为1-羟乙基(-CH(OH)Me)基团。

含有此类1-羟乙基基团的代谢物在1-羟乙基基团的1-位上含有不对称中心。相应的对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)包括在如本文使用的式(I)化合物的代谢物的范围内。

如本文所用，“其酯”是指酚羟基基团的酯和/或式(I)化合物中显示的羧酸的酯，及式(I)化合物的代谢物的1-羟乙基(脂肪族羟基基团)基团的酯。酚羟基基团和/或脂肪族羟基基团的酯可包括但不限于作为相应的酸的羧酸R_A-CO₂H，其中R_A是C₁-C₆烷基、芳基、杂芳基、C₃-C₁₂环烷基或C₂-C₈杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基任选地被1个至4个C₁-C₃烷基、芳基、CO₂H、氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团取代。也考虑了其它酸，诸如单磷酸、二磷酸或三磷酸。羧酸酯可包括但不限于作为相应的醇的式R_A-OH化合物，其中R_A如上所定义。在一个实施方式中，仅式(I)中的羧酸被酯化。在另一个实施方式中，仅式(I)中的酚羟基基团被酯化。在另一个实施方式中，R_A是C₁-C₄烷基。如对于本领域技术人员将显而易见的是，此类酯用作前药，其在体内被水解以释放式(I)化合物或其盐。

在一个实施方式中，式(I)化合物是式(IA)化合物：

在另一个实施方式中，式(I)和式(IA)化合物的代谢物是式(IB)化合物：

在另一个实施方式中，所述化合物经口施用。在另一个实施方式中，所述化合物作为片剂或胶囊剂施用。在另一个实施方式中，式(IA)化合物以基本上不含其它多晶型的多晶型A存在。在另一个实施方式中，所述化合物作为液体剂型施用。在另一个实施方式中，所述化合物以分成一份、两份或三份的大约100mg/天至大约4000mg/天的量施用。

本文所用的化合物的功效可通过技术人员众所周知的方法(如在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中的方法)来测试。

合成

式(I)化合物的合成和某些生物活性描述于美国专利No.4,985,585中，其通过引用整体并入本文。例如，式(IA)化合物通过使式(II)的苯酚与式(III)化合物反应以提供式(IC)化合物来制备：

其中，R是羧酸保护基团，

酸性保护基团或R基团的非限制性实例包括C₁-C₆烷基、苄基、二苯甲基和三苯甲基，其中苄基、二苯甲基或三苯甲基基团任选地被1个至6个C₁-C₆烷基、卤素基团和/或C₁-C₆烷氧基基团取代。对于本领域技术人员显而易见的是可使用不同于式(III)中的溴基团的离去基团。此类其它离去基团的非限制性实例包括氯或甲苯磺酸根。

式(IC)的受保护的羧酸的脱保护提供了式(IA)化合物。基于本申请显而易见的是，式(IC)化合物在根据本发明的一些实施方式中是有用的。脱保护方法的非限制性实例包括碱性水解和在H₂以及诸如Pd/C或Pt/C的催化剂下的氢解。

反应在惰性有机溶剂中进行，该惰性有机溶剂例如且不限于丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮或二甲基甲酰胺。亲核取代反应可在低于室温的温度(高达溶剂回流温度)下在无机基质(诸如碳酸钾或碳酸钠)的存在下和任选地在碘化钾的存在下进行。反应进行一段足以提供如通过众所周知的方法(诸如薄层色谱法和¹H-NMR)确定的大量产物的时间段。本文利用的其它化合物通过遵循本文所描述的步骤以及起始材料的适当取代和/或遵循技术人员熟知的方法制得。还参见美国专利No.5,290,812(通过引用以其整体并入本文)。

将式(IA)化合物在控制的条件下重结晶以提供基本上纯的斜方晶系多晶型物，被称为A型晶体(如90％或更多、优选至少95％的A型)。多晶型A和用于产生其的方法描述于美国专利No.7,060,854和No.7,064,146中；其通过引用整体并入本文。式(I)化合物的所有多晶型是活性的，但多晶型A是优选的。在某些条件下，该多晶型物的溶解度和生物利用率优于其它多晶型物，并因此A型可提供改善的固体制剂或固体剂型。

A型晶体可例如通过在25℃至40℃下将式(IA)化合物溶解于5重量份至10重量份的乙醇中以得到黄色至橘色溶液而获得。向乙醇溶液装入1份至10份水，并在20℃至25℃下搅动约15分钟至60分钟，然后在5℃至10℃下再搅动1小时至4小时、优选2.0小时至3.0小时的额外的时间段，从而产生灰白色混悬液。向该混悬液添加5份至15份水，并将混合物在5℃至10℃下再搅动1小时至4小时、优选1.5小时至2.0小时。将固态的白色至灰白色的产物通过真空过滤分离，将滤饼用水洗涤并在25℃至40℃下真空干燥12小时至24小时。

对于本文利用的以对映体形式存在的化合物，如式(I)化合物的某些代谢物(例如，式IB化合物)，两种对映体可在光学上进行拆分。此类拆分通过例如但不限于与相应的羧酸化合物形成碱(如(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺)的非对映盐，或通过使用手性柱色谱法分离对映体来进行。此类化合物的中间体也可以进行类似地拆分，所述中间体也以对映体形式存在。

施用和配制

本文所用的化合物可经口或通过静脉内、肌内和皮下注射或透皮方法施用。有效的剂量水平可广泛变化，如约100mg/天至约4000mg/天。在一个实施方式中，每日剂量范围是250mg至2000mg，以一份、两份或三份给予。在一个实施方式中，每日剂量范围是100mg至500mg，如100mg、200mg、300mg、400mg或500mg，以一份、两份或三份给予。在一个实施方式中，每日剂量范围是250mg至2000mg，如250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、1500mg、1750mg或2000mg，以一份、两份或三份给予。在一个实施方式中，每日剂量范围是1000mg至4000mg，如1000mg、2000mg、3000mg或4000mg，以一份、两份或三份给予。在另一个实施方式中，所述剂量是1000mg，每天两次。在另外的实施方式中，适合的剂量包括1000mg qd(每天一次)、1000mgbid(每天两次)和750mg tid(每天三次)。

实际量应取决于正在治疗的患者的情况。如本领域技术人员公认的，改变活性物质作用的许多因素被治疗医师考虑在内，如患者的年龄、体重、性别、饮食和病况、施用时间、施用速率和途径。对于给定疾患组的最佳剂量可以由本领域技术人员使用常规的剂量测定试验来确定。

本文利用的化合物可以以任何药学上可接受的形式进行配制，包括液体、粉末、乳膏剂、乳剂、丸剂、锭剂、栓剂、混悬剂、溶液等。含有本文利用的化合物的治疗组合物将通常根据已知的且确定的实践与一种或多种药学上可接受的成分一起配制。通常，利用例如约10重量％的单独的或与羧甲基纤维素(Avicel)组合的载体(如改性淀粉)形成片剂。在片剂形成过程中，在1000磅至3000磅压力下压缩制剂。片剂优选显示出的平均硬度为约1.5kp/cm²至8.0kp/cm²，优选为5.0kp/cm²至7.5kp/cm²。崩解时间从约30秒变化至约15分钟或20分钟。

用于口服使用的制剂可以被提供为硬胶囊，其中本文利用的治疗活性化合物与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合；或者被提供为软胶胶囊，其中化合物与油性介质，例如液状石蜡或橄榄油混合。合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

本文利用的化合物可被配制为与药学上可接受的赋形剂混合的水性混悬剂，所述药学上可接受的赋形剂如悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、或者碱性氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene-oxycetanol))、或者环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或者环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯)。此类水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂(例如乙基-或-正丙基-对羟基苯甲酸酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(如甘油、山梨糖醇、蔗糖、糖精或环己基氨基磺酸钠或环己基氨基磺酸钙)。

适合的制剂还包括缓释剂型，诸如美国专利No.4,788,055；No.4,816,264；No.4,828,836；No.4,834,965；No.4,834,985；No.4,996,047；No.5,071,646；和No.5,133,974中描述的那些，其内容通过引用整体并入本文。

适合于口服施用的其它形式包括液体形式制剂(包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液)、或者固体形式制剂(其用来在使用前即刻转化成液体形式制剂)。乳剂可以在溶液中(例如，在丙二醇水溶液中)制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、山梨聚糖单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水并添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。固体形式制剂可以含有除活性组分之外的着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工甜味剂和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、溶解剂等。

本文利用的化合物可以被配制用于肠胃外施用(例如通过注射，例如快速注射或连续输注)并且可以以单位剂量形式存在于添加了防腐剂的安瓿、预装注射器、小体积输注或多剂量容器中。组合物可以采用诸如在油或水媒介物中的混悬剂、溶液或乳剂的形式，例如聚乙二醇水溶液的形式。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。可替选地，活性成分可以为通过无菌固体的无菌分离或通过溶液的冷冻干燥获得的粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌、无热原的水)复溶(constitution)。

本文所用的化合物可配制用于经鼻施用。将溶液或混悬剂通过常见方法例如用滴管、移液管或喷雾直接施加至鼻腔。所述制剂可以单剂量或多剂量形式提供。患者可经由滴管或移液管施用适当的预定体积的溶液或混悬剂。喷雾可例如通过计量雾化喷雾泵的方式施用。

本文利用的化合物可以被配制用于气溶胶施用，特别是至呼吸道并且包括鼻内施用。化合物将通常具有例如大约5微米或更小的小粒径。此类粒径可以通过本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。用合适的推进剂如氟氯化碳(CFC)(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合适的气体在加压包中提供活性成分。气溶胶还可以含有诸如卵磷脂的表面活性剂。药物的剂量可以通过计量阀门控制。可替选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷中的化合物的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在于例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中，该粉末可从所述明胶或泡罩包装的胶囊或药筒通过吸入器的方式施用。

本文利用的化合物可以被配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂、或者以透皮贴剂局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如用添加合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性基质或油性基质来配制。洗剂可以用水性基质或油性基质配制并且将通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于在口中局部施用的制剂包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中包含活性成分的糖果锭剂；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。

本文利用的化合物可以被配制成栓剂用于施用。在此类制剂中，低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后，将熔化的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，以使冷却和固化。

本文利用的化合物可以被配制用于阴道施用。除了活性成分之外含有此类载体的阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是本领域已知适当的。

当需要时，制剂可以制备有适合于活性成分的缓释或控释施用的肠溶包衣。可以用于本发明目的的常见类型的控释制剂包括惰性芯(如糖球)、第一层(其包被有含有内层药物的第二层)以及控制内层药物释放的外膜或第三层。

芯部优选是水溶性或可膨胀的材料，并且可以为常规地用作芯的任何此类材料或制成珠或球的任何其它药学上可接受的水溶性或水可膨胀的材料。芯可以为材料(如蔗糖/淀粉(糖球NF)、蔗糖晶体)的球体或通常由诸如微晶纤维素和乳糖的赋形剂组成的挤出的且干燥的球体。

第一层中基本上水不溶性材料通常是“GI不溶性”或“GI部分不溶性”成膜聚合物(分散或溶解于溶剂中)。作为例子可提及乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯(诸如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE-30-D)和甲基丙烯酸铵酯共聚物A型和B型(Eudragit RL30D和RS30D))、及硅酮弹性体。通常，增塑剂与所述聚合物一起使用。示例性增塑剂包括：癸二酸二丁酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、乙酰化单甘酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三醋精、分馏椰子油(中链甘油三酯)。

含有活性成分的第二层可以由含有或不含作为粘合剂的聚合物的活性成分(药物)组成。当使用时，粘合剂通常为亲水的，但是可以为水溶性的或水不溶性的。在含有活性药物的第二层中使用的示例性聚合物为亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，聚烷撑二醇(如聚乙二醇)，明胶，聚乙烯醇，淀粉及其衍生物，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素)，丙烯酸聚合物，聚甲基丙烯酸酯或任何其它药学上可接受的聚合物。在第二层中药物与亲水聚合物的比率通常在1:100至100:1(w/w)的范围内。

适用于第三层或膜中用于控制药物释放的聚合物可选自任选地与增塑剂(诸如上文提及的那些)组合的水不溶性聚合物或具有pH-依赖性溶解度的聚合物，诸如，例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、聚甲基丙烯酸酯或其混合物。

可选地，控释层包括除上述聚合物之外的具有不同溶解度特性的另外的物质以调节渗透性，从而调节控释层的释放速率。可以与例如乙基纤维素一起用作改性剂的示例性聚合物包括：HPMC、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、具有pH-依赖性溶解度的聚合物(如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸铵酯共聚物和甲基丙烯酸共聚物)、或它们的混合物。如果需要的话，添加剂，如蔗糖、乳糖和药物级表面活性剂也可以包括在控释层中。

本文还提供了制剂的单位剂型。在此类形式中，所述制剂被细分为含有适当量的活性组分(例如且不限于式(I)化合物或其酯、或者其各自的盐)的单位剂量。所述单位剂型可为包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，诸如于小瓶或安瓿中的包装的片剂、胶囊剂和粉剂。此外，单位剂型可为胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可为呈包装形式的适当数量的任何胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂。

其它适合的药物载体及其制剂描述于Remington：The Science and Practice ofPharmacy 1995，E.W.Martin编著，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pa中。

参考下面的实施例，将更加容易地理解由此一般地描述的本发明，该实施例通过说明提供且不用于限定本发明。

实施例

下面的缩写被用在实施例中。

BAL：支气管肺泡灌洗

BALF：支气管肺泡灌洗液

BLM：博来霉素

CT：计算机化断层摄影术

FLAP：5-脂氧合酶激活蛋白

IP：腹膜内

LTC4：白三烯C4

PBS：磷酸盐缓冲盐水

ROI：感兴趣区域

SD：标准偏差

实施例1：MN-001在博来霉素(BLM)诱导的肺纤维化中的治疗有益效果

从SLC Japan,Inc获得无病原体的7周龄的雌性C57BL/6J小鼠。在第0天，通过利用微型喷雾器(Penn-Century，美国)，以3mg/kg的剂量、每只动物50μL的量，单次气管内施用在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的硫酸博来霉素(BLM，Nippon Khyaku，日本)，将40只小鼠诱导发展成肺纤维化。在治疗开始前一天，基于体重，将BLM诱导的肺纤维化模型小鼠随机分成4组，每组10只小鼠。在实验周期期间，将每日测量个体体重。每日监控小鼠的存活力、临床体征和行为。在第0天(BLM施用之前)、在第7天(治疗之前)和在第20天(治疗之后)，进行计算机化断层摄影术(CT)扫描。

组：

组1(PBS，对照)：向八只正常小鼠以50μL的量气管内施用PBS而不经任何治疗。

组2(媒介物)：向十只BLM诱导的肺纤维化模型小鼠从第7天至第20天以10mL/kg的量经口施用媒介物(0.3％的羧甲基纤维素(CMC))。

组3(MN-001 30mg/kg)：向十只BLM诱导的肺纤维化模型小鼠从第0天至第20天以30mg/kg的剂量经口施用MN-001。

组4(MN-001 100mg/kg)：向十只BLM诱导的肺纤维化模型小鼠从第0天至第20天以100mg/kg的剂量经口施用MN-001。

组5(MN-001 300mg/kg)：向十只BLM诱导的肺纤维化模型小鼠从第0天至第20天以300mg/kg的剂量经口施用MN-001。

所有组中的小鼠将在第21天被处死用于下面的试验。分析BALF(支气管肺泡灌洗液)：BALF中的细胞将利用血细胞计数器进行计数。

生化分析：通过水解方法对肺羟脯氨酸进行定量。对于肺切片的组织病理学分析(根据常规方法)：进行Masson三色法染色和评估Ashcroft评分。利用来自肺的总RNA进行基因表达分析：可以对于TIMP-1、1型胶原、α-SMA、5-脂氧合酶、FLAP和LTC4合酶，进行实时RT-PCR分析。统计检验：使用Bonferroni多重比较检验进行统计检验。存活曲线利用Kaplan-Meier生存方法来建立且利用Log Rank检验进行比较。P值<0.05可被认为是统计学显著的。

实施例2：特发性肺纤维化的治疗

对40名具有特发性肺纤维化的患者进行随机双盲安慰剂对照研究。患者被随机接受MN-001或MN-002(其各自的每日剂量为500mg，持续长达6个月)或者安慰剂。

患者经历下面的测量：1)从基线至第12周的6分钟步行距离(6MWD)的变化，2)从基线至第12周的在静止时的血流动力学参数(RHC)的变化，以及3)从基线至第12周的纽约心脏病协会(NYHA)分级。在该研究中提供的其他测量是：1)在第6周和第12周，相对于基线的在6MWD期间减饱和测量中的氧减饱和以及减饱和量的变化，2)在第6周和第12周，相对于基线的强力肺活量(FVC)和扩散能力(DLCO)的变化，3)在第6周和第12周，相对于基线开始的利用呼吸困难指数的呼吸困难的变化，以及4)从基线至第12周的利用循环几何学的在运动时的血流动力学(RHC)的变化。

作为护理标准的一部分，对对象进行下面的程序：右心导管插入术、经胸超声心动图、6分钟步行检测、全面的肺功能检查、HRCT胸部、和一连串的血液检查(B型钠尿肽(BNP)、D-二聚体、CRP、肌钙蛋白I和肝功能测试)。

对于BNP、C反应蛋白、D-二聚体、肌钙蛋白-I和肝功能测试，在导管插入测试当天，完成护理血液标准的工作。研究血液的工作包括将4cc血液放入包括深绿色顶部、紫色顶部、红色顶部和黄色顶部的4支管的每一者中。按照预定计划的方式，对参与到该研究中的所有患者重复血液工作(护理标准和研究血液两者)。

在初始6MW时测量Borg呼吸困难评分，此后每个计划(下面所列的)完成随后的6MW。在最初到研究和此后照常确定NYHA功能分级。

实施例3：特发性肺纤维化及其各种症状的治疗

该实施例证明了MN-001在博来霉素(BLM)诱导的肺纤维化中的作用。正如通过Ashcroft评分和肺羟脯氨酸含量所证实的，在所有BLM处理的小鼠中形成了肺纤维化。在第21天，与媒介物组相比，MN-001治疗显示出Ashcroft评分和肺羟脯氨酸含量的显著下降或降低趋势。在本研究中，在施用BLM之后的第7天施用MN-001。由于在第7天BLM已经诱导了纤维发生的反应，在本研究中的治疗计划被认为是“治疗方案”。当在小鼠中检测到BLM诱导的肺纤维化中的纤维化之后施用时，利用MN-001的治疗具有显著的抗纤维发生的效果。

材料和方法

受试物

为了制备给药溶液，将MN-001称重并溶解于媒介物(0.3％CMC)中。

动物

从日本SLC(日本)获得7周龄雌性C57BL/6小鼠(17g至21g)。在常规条件下，为动物提供住所并用正常膳食(CE-2；CLEA日本)进行饲喂。按照适当的指导准则，护理本研究中所用的所有动物。

环境

在常规条件下在动物设施中维持动物。

动物饲养

将动物饲养在聚碳酸酯笼KN-600(Natsume Seisakusho，日本)中，其中每笼最多5只小鼠。灭菌Paper-Clean(日本SLC)用作动物垫草并每周替换一次。饮食

灭菌的正常膳食自由提供，置于笼顶部上的金属盖内和地板上以容易获取。还从水瓶任意地提供蒸馏水，该水瓶配备有橡皮塞和吸管。将水瓶每周替换一次、清洗并在高压釜内灭菌和再使用。

动物和笼识别

小鼠由雕刻在耳饰上的数字来识别。还将每个笼给予特定的识别码。

BLM诱导的肺纤维化模型的制备和随机化

在第0天，利用(Penn-Century，美国)，以每只动物50μL的量，向20只小鼠气管内施用在0.9％的盐水中的BLM(Nippon Kayaku，日本)。

药物施用途径

MN-001和媒介物以10mL/kg的量通过经口途径施用。

治疗剂量

MN-001以30mg/kg、100mg/kg和300mg/kg的剂量每日施用一次。

CT评估

在第0天(BLM施用之前)、在第7天和在第20天(处死前一天)，进行CT扫描。在戊巴比妥钠((Kyoritu Seiyaku，日本)麻醉下，将小鼠架置在支架上，然后放置在X射线CT系统(LCT-200，Aloka，日本)中。将图像转换成DICOM格式，然后利用Onis查看器(DigitalCore，日本)进行分析。从每个扫描数据集中确定两个切片(上部：第四胸椎，下部：第七胸椎)，且在下面的区域中限定八个感兴趣区域(ROI)：右上的前部和后部区域、左上的前部和后部区域。根据个体的肺密度水平限定八个ROI的强度平均值。

BALF的收集和分析

通过利用无菌PBS经由导管冲洗肺三次(每次0.8mL)来收集BALF样品。把第一次灌洗与其他两次灌洗分开。在1000xg和4℃下，将BALF离心3分钟，收集上清液且在-80℃下保存，直到使用。将来自灌洗液的第一部分和剩余部分的细胞聚合体合并。利用血细胞计数器对BALF的总细胞数计数。

肺羟脯氨酸含量的测量

为了定量肺羟脯氨酸含量，将冷冻的左肺样品(15mg-25mg)通过碱-酸水解方法如下处理。将肺样品在121℃下用400μL的6N HCl酸水解20分钟，并用含有10mg/mL活性炭的400μL的4N NaOH中和。将AC缓冲液(2.2M乙酸/0.48M柠檬酸，400μL)添加至样品，然后离心以收集上清液。用从16μg/mL开始的反式-4-羟基-L-脯氨酸(Sigma-Aldrich，美国)的连续稀释液建立羟脯氨酸的标准曲线。将制备的样品和标准品(各为400μL)与400μL氯胺T溶液(Wako Pure Chemical Industries，日本)混合并在室温下孵育25分钟。然后将所述样品与欧立希氏溶液(Ehrlich’s solution)(400μL)混合并在65℃下加热20分钟以显现颜色。在冰上冷却样品并离心以去除沉淀后，在560nm下测量每个上清液的光学密度。根据羟脯氨酸标准曲线计算羟脯氨酸浓度。肺羟脯氨酸水平以μg/左肺表示。

组织病理学分析

将预固定在10％中性缓冲福尔马林中的右肺组织包埋到石蜡中，然后在Masson三色染色下进行切片，利用Masson三色染色试剂盒(Sigma，美国)根据制造商的说明对切片进行染色。利用Ashcroft评分(Ashcroft,T.等，J Clin Pathol，1988；41：467-70)评估肺纤维化的程度用于定量组织学分析。

统计检验

统计分析使用GraphPad Prism 4(GraphPad Software，美国)上的Bonferroni多重比较检验进行。P值<0.05被认为是统计学显著的。当单尾t-检验回到P值<0.10时，假定趋势或倾向。结果被表达为平均值±SD。

实验设计和治疗

治疗组

组1(PBS-对照)：

向八只正常小鼠以50μL的量气管内施用PBS而不经任何治疗。

组2(媒介物)：

向十只BLM诱导的肺纤维化模型小鼠从第7天至第20天以10mL/kg的量经口施用媒介物(0.3％的CMC)。

组3(MN-001 30mg/kg)：

向十只BLM诱导的肺纤维化模型小鼠从第7天至第20天以30mg/kg的剂量经口施用MN-001。

组4(MN-001 100mg/kg)：

向十只BLM诱导的肺纤维化模型小鼠从第7天至第20天以100mg/kg的剂量经口施用MN-001。

组5(MN-001 300mg/kg)：

向十只BLM诱导的肺纤维化模型小鼠从第7天至第20天以300mg/kg的剂量经口施用MN-001。

下面的表1汇总了治疗计划表。

表1.治疗计划表

动物监测和处死

每日监测存活力、临床体征和行为。在开始施用BLM那天(第0天)之后每日记录体重。在戊巴比妥钠麻醉(Kyoritsu，日本)下将动物通过经由腹主动脉的驱血法处死。

结果

体重变化和总体情况

体重被表示为从基线(第0天)的体重变化百分比。

在PBS-对照组中，在整个研究期间，平均体重逐渐增加。从第9天至第20天，媒介物组中的平均体重减轻显著大于PBS-对照组。媒介物组与任何治疗组之间的在第任意天的体重变化没有显著差异。

对于处死当天的平均体重减轻，媒介物组与PBS-对照组、MN-001治疗组中的任何组之间没有显著差异(PBS-对照：112.4±4.5％，媒介物：106.9±6.4％，MN-001 30mg/kg：104.8±3.7％，MN-001 100mg/kg：100.9±10.6％，MN-001 300mg/kg：104.2±4.1％)(表2)。

表2.处死当天的体重变化

生存分析

在媒介物组中，在实验期间，10只小鼠中的2只小鼠死亡。在媒介物组与PBS-对照组、MN-001治疗组中的任何组之间的存活率没有显著差异。

在治疗期间，在到达第21天之前，小鼠死亡的情况如下：在媒介物组中，10只小鼠中的2只小鼠死亡。在MN-001 30mg/kg组中，10只小鼠中的2只小鼠死亡。

CT分析

与PBS-对照组相比，媒介物组的肺密度在第21天显著增加。尽管在媒介物组和任何MN-001治疗组之间的在第0天、在第7天和在第21天的肺密度没有显著差异(表3)，但在对应的图表中直观地观察到肺密度的下降趋势(参见图1.1至图1.3)。

表3. CT评估

BALF分析的细胞分析

与PBS-对照组相比，媒介物组的BALF中的总细胞数倾向于增加。在媒介物组和任何MN-001治疗组之间的总细胞数没有显著差异(PBS-对照：3.4±1.0(x10⁵个细胞)，媒介物：82.9±63.0(x10⁵个细胞)，MN-001 30mg/kg：65.1±26.1(x 10⁵个细胞)，MN-001 100mg/kg：124.4±127.3(x10⁴个细胞)，MN-001300mg/kg：76.0±35.0(x10⁵个细胞))。

肺羟脯氨酸含量

与PBS-对照组相比，媒介物组中的肺羟脯氨酸含量倾向于增加。与媒介物组相比，MN-001 30mg/kg组和MN-001 100mg/kg组中的肺羟脯氨酸含量显著下降。与媒介物组相比，MN-001 300mg/kg的治疗也倾向于降低肺羟脯氨酸含量(PBS-对照：30.8±9.8μg/左肺，媒介物：70.0±13.5μg/左肺，MN-001 30mg/kg：49.8±7.9μg/左肺，MN-001 100mg/kg：56.1±10.1μg/左肺，MN-001 300mg/kg：56.4±12.7μg/左肺)(图2和表4)。

表4.肺羟脯氨酸含量

组织学分析

基于Masson三色染色和Ashcroft评分，媒介物组中的Ashcroft评分显著高于PBS-对照组。与媒介物组相比，MN-001 300mg/kg组的Ashcroft评分显著降低。与媒介物组相比，MN-001 30mg/kg的治疗和MN-001 100mg/kg的治疗倾向于降低Ashcroft评分(PBS-对照：0.2±0.1，媒介物：3.1±0.3，MN-001 30mg/kg：2.0±0.7，MN-001 100mg/kg：2.2±0.8，MN-001 300mg/kg：1.8±0.6)(表5和图3)。

表5.组织病理学分析

虽然已阐明且描述了某些实施方式，但应当注意，根据本领域的普通技能可以在其中进行改变和修改，而不脱离如下面的权利要求所限定的在其更广泛的方面中的技术。

在没有未被本文明确公开的任何一个元素或多个元素、一个限制或多个限制的情况下，本文用作说明而描述的实施方式可适当地被实行。因此，例如，术语“包含(comprising)”、“包括(including)”、“含有(containing)”等应开放性地理解，而不受限制。此外，本文所用的术语和表述已被用作描述而非限制的措辞，且没有意图使用排除所示出和描述的特征或其部分的任何等同物的这类术语和表述，但应认识到，在所要求保护的技术的范围内可以进行各种修改。此外，短语“基本上由……组成”应被理解成包括那些明确列举的元素和那些实质上不会影响所要求保护的技术的基本的且新颖的特征的额外元素。短语“由……组成”排除任何未指明的元素。

本申请不受限于本申请中所描述的特定实施方式。正如对于本领域的技术人员显而易见的，可以进行许多修改和变动，而不脱离其宗旨和范围。对于本领域的技术人员来说，除了本文所列举的那些方法和组合物之外，在本申请的范围内的功能上等同的方法和组合物从前面的描述中将是显而易见的。这种修改和变动意图落在所附的权利要求的范围内。本申请仅受限于所附的权利要求项，连同这些权利要求有权要求的等同物的全部范围。应当理解，本申请不受限于无疑可以变化的特定的方法、试剂、化合物、组合物或生物系统。也应当理解，本文所用的用辞仅是出于描述特定实施方式的目的，而非用于限制。

此外，根据马库什群组描述本申请的特征或方面，本领域的技术人员将认识到，本申请也因此根据马库什群组的任何个体成员或成员的子群组而被描述。

如将被本领域的技术人员所理解，出于任何和全部目的，尤其在提供文字说明书方面，本文所公开的所有范围也包含任何和所有的可能的子范围及其子范围的组合。任何所列出的范围可以容易地被认为充分地描述相同的范围和使相同的范围能够分解成至少相等的两等份、三等份、四等份、五等份、十等份等。作为非限制性实施例，本文所讨论的每个范围可容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如将被本领域的技术人员所理解，所有诸如“多达”、“至少”、“大于”、“小于”等的所有措辞包括所引用的数字且指的是可随后被分解成如上所讨论的子范围的范围。最后，如将被本领域的技术人员所理解，范围包括各个单独的成员。

本说明书中引用的所有出版物、专利申请、授权专利和其他文献通过引用并入本文，犹如各个单独的出版物、专利申请、授权专利或其他文献被明确地且单独地表明通过引用以其全文并入。被包含在通过引用并入的文字中的定义在它们与本申请中的定义矛盾的意义上被排除在外。

在权利要求中陈述了其他实施方式。

Claims (30)

1.一种治疗被诊断患有特发性肺纤维化(IPF)的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物、所述式(I)化合物的代谢物、所述式(I)化合物的酯、或所述式(I)化合物的酯的代谢物、或上述各自的药学上可接受的盐：

其中，m是包括2和5的2至5的整数，且n是包括3和8的3至8的整数，X¹和X²各自独立地表示硫、氧、亚硫酰基或磺酰基，条件是X¹和X²不同时为氧。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式(I)化合物具有式(IA)：

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式(I)化合物的代谢物为式(IB)化合物：

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物经口施用。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述化合物作为片剂或胶囊剂施用。

6.根据权利要求2所述的方法，其中，所述化合物以斜方晶系多晶型存在。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物作为液体剂型施用。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物以大约100mg/天至大约4000mg/天的量分成一份、两份或三份施用。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述患者的肺结疤被抑制。

10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述患者的升高的肺羟脯氨酸水平被降低和/或被抑制。

11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述患者的升高的肺密度被降低。

12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的升高的总细胞数(TCC)被减少。

13.一种治疗被诊断患有IPF的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(IA)化合物、所述式(IA)化合物的代谢物、所述式(IA)化合物的酯、或所述式(IA)化合物的酯的代谢物、或上述各自的药学上可接受的盐：

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述化合物经口施用。

15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述化合物作为片剂或胶囊剂施用。

16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述化合物作为液体剂型施用。

17.根据权利要求13所述的方法，其中，所述化合物以大约100mg/天至大约4000mg/天的量分成一份、两份或三份施用。

18.根据权利要求13所述的方法，其中，所述患者的肺结疤被抑制。

19.根据权利要求13所述的方法，其中，所述患者的升高的肺羟脯氨酸水平被降低和/或被抑制。

20.根据权利要求13所述的方法，其中，所述患者的升高的肺密度被降低。

21.根据权利要求13所述的方法，其中，所述患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的升高的总细胞数(TCC)被减少。

22.一种治疗被诊断患有IPF的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(IB)化合物、所述式(IB)化合物的酯、或上述各自的药学上可接受的盐：

23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述化合物经口施用。

24.一种治疗被诊断患有IPF的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(IA)化合物、所述式(IA)化合物的代谢物、所述式(IA)化合物的酯、所述式(IA)化合物的酯的代谢物、或上述各自的药学上可接受的盐：

其中，上述各个物质以包括斜方晶体的固体剂型提供。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述化合物以大约100mg/天至大约4000mg/天的量分成一份、两份或三份施用。

26.根据权利要求24所述的方法，其中，所述患者的肺结疤被抑制。

27.根据权利要求24所述的方法，其中，所述患者的升高的肺羟脯氨酸水平被降低和/或被抑制。

28.根据权利要求24所述的方法，其中，所述患者的升高的肺密度被降低。

29.根据权利要求24所述的方法，其中，所述患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的升高的总细胞数(TCC)被减少。

30.根据权利要求24所述的方法，其中，所述固体剂型经口施用。