KR20170005810A - 특발성 폐 섬유증의 치료 방법 - Google Patents

특발성 폐 섬유증의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

식(I)의 화합물, 그 대사 산물, 식(I)의 화합물의 에스테르, 또는 그 대사 산물, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염은 특발성 폐 섬유증, 이를 일으키는 질환, 및/또는 각각의 부정적인 영향에 유용하다(m, n, X1 및 X2은 본원에 정의되어 있다).

Description

특발성 폐 섬유증의 치료 방법{METHOD OF TREATING IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS}
관련 출원 상호 참조
본 출원은 2014년 5월 8일에 출원된 미국 가출원 제61/990,603호, 2014년 6월 2일에 출원된 미국 가출원 제62/006,692호, 2014년 9월 18일에 출원된 미국 출원 제14/490,623호의 우선권을 주장하고, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 기술은, 페녹시알킬카르복실산, 예를 들면, MN-001 및 MN-002을 투여함으로써 폐 섬유증, 이를 일으키는 질환, 및 이들 각각의 부정적인 영향을 억제 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
폐 섬유증(PF)은, 폐 조직이 두꺼워지고, 단단해지고, 반흔화되는 병태로 기재한다. 일부 경우에 섬유증(반흔화)의 원인이 결정될 수 있지만, 그 외의 경우에 섬유증(반흔화)의 원인은 알려져 있지 않다. 폐 섬유증의 발병 원인이 알려져 있지 않은 경우(그리고 폐 섬유증의 임의의 방사선 및/또는 병리적 기준을 충족하는 경우), 이러한 질환은 특발성 폐 섬유증 또는 IPF라고 칭해진다.
폐 관련 질환은, 간질성 폐 질환(interstitial lung diseases, ILD)로 공지되고, 또한 미만성 폐질환(diffuse parenchymal lung diseases) 또는 DPLD로도 칭해지는 것으로, 200종을 초과한다. 이러한 질환은 폐포 주위의 공간인 간질(interstitium)에 영향을 미치기 때문에, ILD는 하나의 그룹으로 분류된다. 그러나, ILD는 또한 폐의 기타 부분에도 영향을 미칠 수 있다. 많은 ILD는, IPF와 유사한 특성을 갖고 대부분 폐 섬유증을 일으킨다.
최근의 연구에 따르면, 미국에서 모든 ILD는 약 500,000명에게 발병한 것으로 추정되고, IPF가 가장 일반적이다. 미국에서, IPF는 132,000 내지 200,000명에게 영향을 미친다. 매년 대략 50,000 건의 새로운 케이스가 진단되고, IPF에 의해 매년 40,000명의 미국인들이 사망한다. 유럽 연합(EU)에서는 IPF 발병에 대한 정보가 제한된다. 현재 EU에서는, IPF 발병에 대해 37,000 내지 40,000명으로 추정하고 있고, 영국에서는 매년 5,000 건을 초과한 새로운 케이스가 진단되고 있다. IPF로 진단된 개인의 수가 지속적으로 증가할 것으로 예상된다. 이것은, 사람들의 수명이 늘어나고, IPF의 임상적 이해가 개선되며, 빠르고 정확하게 진단되는 것에 기인하는 경향이 있다.
IPF는 구체적인 인구 동태 프로파일(specific demographic profile)은 없지만, 도시 및 시골 환경에서 동일한 비율로 발견되고 있다. 흡연 이력 및 임의의 유전인자는 증가하는 IPF의 위험과 연관되고, 공개된 다양한 연구에 따르면, IPF에 걸린 개인 중의 약 2/3가 흡연 이력이 있는 것으로 나타난다. IPF는 여성에 비해 많은 남성에게 영향을 미치고 통상 50세 내지 70세의 사이에서 발생한다.
본 개시내용은 특발성 폐 섬유증(IPF)로 진단된 환자를 치료하는 방법으로, 상기 방법은 식(I)의 화합물, 식(I)의 화합물의 대사 산물, 식(I)의 화합물의 에스테르, 또는 식(I)의 화합물의 에스테르의 대사 산물, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
(m은 (2와 5를 포함하여)2 내지 5의 정수이고, n은 (3과 8을 포함하여)3 내지 8의 정수이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 황, 산소, 설피닐(-S(O)-)기, 또는 설포닐(-S(O)2-) 기를 나타내고, 단 X1 및 X2는 동시에 산소인 것은 아니다.)
일 실시형태에서 식(I)의 화합물은 식(IA)의 것이다.
[화학식 IA]
Figure pct00002
또 다른 실시형태에서 상기 식(I)의 화합물의 대사 산물은 식(IB)의 화합물이다.
[화학식 IB]
Figure pct00003
바람직하게, 상기 화합물이 경구 투여된다. 상기 화합물은 고체 투여 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있고, 바람직하게, 화합물은 사방정계 결정질 다형체로 존재한다. 화합물은 액체 투여 형태로 투여될 수 있다. 이러한 방법의 형태에서, 화합물은 약 100 mg/일 내지 약 4,000 mg/일 범위의 양을 1회, 2회, 또는 3회로 나눠서 투여된다.
이러한 방법의 일 형태에서, IPF 환자의 폐 반흔화가 억제된다. IPF 환자의 상승한 폐 하이드록시프롤린 레벨은 또한 감소하고 및/또는 억제될 수 있다. 일부 경우에는 IPF 환자의 상승한 폐 밀도가 감소하고, 또 다른 경우에는 기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)에서 IPF 환자의 상승한 총 세포수(total cell count, TCC)가 감소한다.
IPF로 진단된 환자를 치료하는 방법으로, 상기 방법은 식(IA)의 화합물, 식(IA)의 화합물의 대사 산물, 식(IA)의 화합물의 에스테르, 또는 식(IA)의 화합물의 에스테르의 대사 산물, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것이 기재된다.
[화학식 IA]
Figure pct00004
IPF로 진단된 환자를 치료하는 방법으로, 상기 방법은 식(IB)의 화합물, 식(IB)의 화합물의 에스테르, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다.
[화학식 IB]
Figure pct00005
IPF로 진단된 환자를 치료하는 또 다른 방법으로, 상기 방법은 식(IA)의 화합물, 식(IA)의 화합물의 대사 산물, 식(IA)의 화합물의 에스테르, 또는 식(IA)의 화합물의 에스테르의 대사 산물, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공되고, 상기의 각각은 사방정계 결정을 포함하는 고체 투여 형태로 제공된다. 고체 투여 형태가 바람직하게 경구 투여된다.
[화학식 IA]
Figure pct00006
본 개시내용은 폐 섬유증(한편으로 특발성 폐 섬유증 및 다른 한편으로 비-특발성 폐 섬유증)을 치료하는 방법을 제공하는 것에 유의한다.
또 다른 형태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에 폐 반흔화를 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 식(I)의 화합물, 그 에스테르, 또는 그 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 식(I)의 화합물은 상기 정의되어 있다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자의 폐에서 하이드록시프롤린 형성 또는 콜라겐 형성을 감소하고 및/또는 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 식(I)의 화합물, 그 에스테르, 또는 그 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 식(I)의 화합물이 상기 정의되어 있다. 일 실시형태에서, 환자는 폐 섬유증을 앓고 있다. 또 다른 실시형태에서, 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증이다. 또 다른 실시형태에서, 폐 섬유증은 비특발성 폐 섬유증이다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 상승한 폐 밀도를 감소하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 식(I)의 화합물, 그 에스테르, 또는 그 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 식(I)의 화합물이 상기 정의되어 있다. 일 실시형태에서, 환자는 폐 섬유증을 앓고 있다. 또 다른 실시형태에서, 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증이다. 또 다른 실시형태에서, 폐 섬유증은 비특발성 폐 섬유증이다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 기관지 폐포 세척액(BALF)에서 상승한 총 세포수(TCC)를 감소하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 식(I)의 화합물, 그 에스테르, 또는 그 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 식(I)의 화합물이 상기 정의되어 있다. 일 실시형태에서, 환자는 폐 섬유증을 앓고 있다. 또 다른 실시형태에서, 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증이다. 또 다른 실시형태에서, 폐 섬유증은 비특발성 폐 섬유증이다.
일 실시형태에서, 상기 방법은, 코르티코스테로이드(예를 들면, 프레드니손), 시클로포스파미드, 아자티오프린, N-아세틸시스테인, 프리페니돈, 및 추가의 산소 치료 중 하나 이상의 투여와 함께 수행된다.
도 1.1은 대조군 그룹, 비히클 그룹, 및 치료 그룹에서 0일에 폐 밀도를 그래프로 도시한다.
도 1.2는 대조군 그룹, 비히클 그룹, 및 치료 그룹에서 7일에 폐 밀도를 그래프로 도시한다.
도 1.3은 대조군 그룹, 비히클 그룹, 및 치료 그룹에서 20일에 폐 밀도를 그래프로 도시한다.
도 2는 대조군 그룹, 비히클 그룹, 및 치료 그룹에서 폐 하이드록시프롤린 함량을 그래프로 도시한다.
도 3은 대조군 그룹, 비히클 그룹, 및 치료 그룹에서 애시크로프트 점수를 그래프로 도시한다.
정의
본원 및 수반한 청구범위에서 사용되는, 단수형 "a", "an" 및 "the" 는 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수 레퍼런스를 포함한다.
환자에게 약물을 "투여하는 것" 또는 "투여"(및 이러한 어구의 문법적으로 상응하는 어구)란 자가 투여를 포함하는 직접적 투여 및 약물의 처방전 발행을 포함하는 간접적 투여를 포함한다. 예를 들면, 본원에 사용된 바와 같이, 의사가 환자에게 약물의 자가 투여를 지시하고 및/또는 환자에게 약물 처방전을 제공하는 것이 환자에게 약물을 투여하는 것이다.
그룹 앞에 있는 "Cx"는 이 그룹의 탄소 원자의 수가 X인 것을 의미한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 지환족 하이드로카르빌 라디칼을 의미한다. 알킬의 비제한 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3가 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
"아릴"은 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 1가 방향족 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 아릴의 비제한 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 방향족 환 내에서 산소, 질소, 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 및 4개의 이종 원자 및 1 내지 10개의 탄소 원자의 방향족기를 의미하고, 헤테로아릴의 질소 및/또는 황 원자는 선택적으로 산화된다(예를 들면, N-산화물, -S(O)- 또는 -S(0)2-). 이러한 헤테로아릴기는 단일환(예를 들면, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다가 축합환(예를 들면, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있고, 축합환은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있고 및/또는 헤테로원자를 함유하거나 헤테로원자를 함유하지 않을 수 있고, 단 방향족 헤테로아릴기의 원자를 통해서 부착된다. 헤테로아릴의 비제한 예는 피리딜, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸릴을 포함한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 비방향족 환상 하이드로카르빌 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬의 비제한 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 환 내에 산소, 질소, 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 내지 10개의 탄소 원자의 1가의 비방향족 환상기를 의미하고, 헤테로아릴의 질소 및/또는 황 원자는 선택적으로 산화된다(예를 들면, N-산화물, -S(O)- 또는 -S(0)2-). 이러한 헤테로아릴기는 단일환(예를 들면, 피페리디닐 또는 테트라하이드로푸라닐) 또는 복수의 축합환을 가질 수 있고, 축합환은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있고 및/또는 이종원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며, 단 비방향족 헤테로사이클릴기의 원자를 통해서 부착된다. 헤테로사이클릴의 비제한 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등을 포함한다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"알킬아미노"는 -NHRB를 의미하고, RB는 선택적으로 1 내지 3개의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴기로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
"디알킬아미노"는 -N(RB)2를 의미하고, RB는 상기 정의되어 있다.
"포함하는"은, 방법 및 조성물이 인용된 엘리먼트를 포함하지만 그 외의 것이 배제되지 않는 것을 의미한다. 방법 및 조성물을 정의하기 위해서 사용되는 "필수적으로 이루어지는"은, 기재한 목적을 위한 조합에 대해 임의의 필수적으로 중요한 것 외의 엘리먼트가 배제되는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 정의된 필수적으로 엘리먼트로 이루어진 조성물에는, 분리 및 정제 방법으로부터 미량의 오염물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 인산 완충 식염수, 보존제 등이 배제되지 않는다. "로 이루어지는"은 그 외의 성분의 미량 원소(trace element) 및 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 실질적인 방법 단계 또는 의도한 결과를 달성하거나 조성물을 생성하기 위한 공정 단계의 외의 것이 배제되는 것을 의미한다. 이러한 번역 용어 및 어구 각각에 의해서 정의되는 실시형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 이용되는 화합물의 "유효량"은, 본원에 기재된 치료될 환자에게 투여되는 경우, 환자 내의 의학 질환 중 하나 이상의 발현에 대해 의도된 치료 효과(예를 들면, 완화, 개선, 경감, 또는 제거)를 가질 수 있는 양이다. 충분한 치료 효과가, 반드시 하나의 투여량(또는 투약량)의 투여에 의해서 발생하는 것이 아니라, 일련의 투여량의 투여 후에 발생할 수도 있다. 따라서, 유효량은, 하나 이상의 투여량에 의해서 투여될 수 있다.
"폐 섬유증(PF)"는 폐 조직이 두꺼워지고, 단단해지고, 반흔화되는 병태로 기재한다. 폐 내의 폐포(air sacs) 및 혈관은 신체에 산소를 전달하는 기능을 한다. 폐 조직이 반흔화되고 두꺼워짐에 따라, 폐가 혈류에 산소를 전달하는 것이 어려워진다. 따라서, 뇌, 심장, 및 기타 기관이 적절하게 기능하기 위해서 필요한 산소가 얻어지지 않는다. 많은 경우, 섬유증(반흔화)의 원인은 알려져 있지 않다. 폐 섬유증의 발병의 원인이 알려져 있지 않은 경우(하지만 임의의 방사선 및/또는 병리학적 기준이 충족되는 경우), 이러한 질환은 "특발성 폐 섬유증" 또는 IPF로 칭해진다. 특정한 예에서, IPF는, 원인이 알려져 있지 않은, 만성, 진행성, 경화성 간질성 폐렴(fibrosing interstitial pneumonia)인 것을 특징으로 한다. 특정한 예에서, IPF는 고령자에게 영향을 미친다. 특정한 예에서, IPF는 UIP(일반적인 간질성 폐렴)의 병리조직 및/또는 방사선 패턴과 관련된다.
IPF는 또한, 정상적인 폐, 섬유증, 및 간질성 염증의 교대 영역으로서, 주변 및 흉막하 연조직(peripheral and subpleural parenchyma)에 영향을 미치는 것을 특징으로 할 수 있다. 섬유증의 특징으로는, 상피하 근섬유아세포/섬유아세포 병소(subepithelial myofibroblast/fibroblastic foci), 및 콜라겐과 세포외 기질의 증착 증가를 포함한다. 이러한 과도한 상처 조직은, 폐포 벽을 단단하게 하고 유순도(compliance)를 감소시켜, 전체 폐 능력을 비가역적으로 감소시키고 산소를 모세관으로 수송시키는 능력을 감소시킨다.
IPF는, 폐 섬유증을 일으키는 많은 간질성 폐 질환(ILD)과 유사한 특징을 갖는다. 폐 관련 질환은, ILD로 공지되고, 미만성 폐질환 또는 DPLD로도 칭해지는 것으로, 200종을 초과한다. 이러한 질환은 폐포 주위의 공간인 간질에 영향을 미치기 때문에, ILD는 하나의 그룹으로 분류된다. 그러나, ILD는 또한 폐의 기타 부분에도 영향을 미칠 수 있다.
ILD의 하위그룹은, 특발성 간질성 폐렴(IIP)으로 칭해지고, 여기서 폐 조직은 염증이 발생하고 반흔화가 발생할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "폐렴"은 박테리아 폐렴과 같은 감염이 아니라 염증을 기재하기 위해서 사용된다. IIP는 많은 병리학적 아형으로 분류될 수 있다. 이러한 아형은 일반적인 간질성 폐렴 (UIP), 비특이적 간질성 폐렴 (NSIP), 박리 간질성 폐렴 (DIP), 호흡 세기관지염 관련 간질성 폐 질환 (RB-ILD), 급성 간질성 폐렴 (AIP), 원인불명 조직 폐렴 (COP) 및 림프 구성 간질성 폐렴 (LIP)을 포함한다. IPF는, IIP의 아형이고, IPF에서 알려진 병리학적 패턴은 실질적으로 UIP의 것이다.
또 다른 질병 또는 폐 반흔화(섬유증)와 명백하게 관련된 섬유증이, PF를 일으키는 것으로 공지된 제제에 노출 또는 약물 부작용에 의한 것이면, 섬유증의 원인은 특발성으로 여겨지지 않고, 이러한 섬유증은 비특발성 폐 섬유증으로 칭해진다. 또 다른 질환(예를 들면, 피부경화증 또는 류마티스 관절염)과 명백하게 관련된 PF는, 피부경화증에 의해 발병하는 폐 섬유증 또는 류마티스 관절염에 의해 발병하는 폐 섬유증으로 칭해질 수 있다.
PF에 기여하는 팩터 중에서, 특정한 비제한 예는 흡연, 직업상 오염 물질 또는, 환경 오염 물질, 또는 먼지, 바이러스성 또는 세균성 폐 감염, 특정 약물, 예를 들면, 일부 항생제, 항부정맥제, 항경련제, 화학 요법제, 또는 치료 방사선, 산 역류 질환 (GERD), 유전성 소인(genetic predisposition)에의 장기간 노출을 포함한다.
대부분의 PF 환자는 시간에 걸쳐 폐 기능이 점진적으로 열화되지만, 일부 환자는 안정하게 유지된다. 일부 환자는 임상적으로 명백한 감염 또는 기타 원인 없이 폐 기능이 심각하게 열화되는 증상이 나타나고, 이러한 심각한 열화 증상을 "급성 악화"라고 한다. 일반적인 증상은, 호흡곤란이라 하는 숨가쁨이고, 이는 많은 환자가 무호흡을 느끼는 것으로 기재한다. 병태가 진행되고 폐에 대한 손상이 심각해 짐에 따라, 샤워 및 옷 입기와 같은 소수의 물리적 활동으로 무호흡이 발생할 수 있다. IPF의 약 50%의 환자는 혈액 중 산소 부족으로 인해 손가락 끝의 "곤봉증(clubbing)"을 가질 수 있다. 곤봉증은 손톱 아래의 피부가 두꺼워져서 손톱이 아래로 휘어지는 것이다. 기타 일반적인 증상은, 만성 건조, 마른 기침, 피로 및 허약, 가슴 통증, 식욕 부진, 그리고 원인 불명의 체중 감소를 포함한다.
다음 테스트 중 하나 이상이 PF 또는 IPF 앓고 있는 환자를 식별하는 데 유용하다: 의학적 이력 및 신체 검사, 흉부 X 선, 고해상도 컴퓨터 단층 촬영 (HRCT), 폐 기능 검사, 맥박 산소 측정기, 동맥혈 가스 (ABG) 결정, 기관지 내시경, 기관지 폐포 세척 (BAL), 수술 폐 생검, 운동 검사, 식도 조영(esophagram) 및 심 초음파도 (echocardiogram, ECHO).
특정한 예에서, IPF는 3개의 팩터: ILD의 기타 공지된 원인의 배제, 수술 폐 생검을 받지 않는 환자에서 고해상도 컴퓨터 단층 촬영 (HRCT)에 대한 UIP 패턴의 존재, 및 수술 폐 생검을 받은 환자에서 수술 폐 생검 패턴과 HRCT의 특정 조합에 기초해서 진단될 수 있다.
"약학적으로 허용되는"은 인간 환자를 포함하는 환자에게 투여하기 위해 적합하고 비독성인 것을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 환자에게 투여하기 적합하고 비독성인 염을 의미한다. 비제한 예는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 다양한 제1, 제2, 제3 암모늄염을 포함한다. 식(I)의 화합물의 에스테르가 양이온 부분을 포함하면, 예를 들면, 에스테르가 아미노산 에스테르를 포함하면, 그 염은 다양한 카르복실산, 술폰산, 및 광산염을 포함할 수 있다. 염의 특정한 비제한 예는 나트륨염, 칼륨염, 및 칼슘염을 포함한다.
"보호기"는 공지된 기능기로서, 기능기가 결합되면 화합물의 그 외의 부분에서 수행되는 반응 및 상응하는 반응조건에서 비활성인 보호된 기능기가 얻어지고, 탈보호 조건하에서 반응시켜서 고유의 기능성을 재생할 수 있는 것을 의미한다. 보호기는 분자의 나머지와 상용할 수 있도록 선택된다. "카르복실산 보호기"는 이들의 합성 중에 페녹시알킬카르복실산의 카르복실산 기능기를 보호한다. 카르복시산 보호기의 비제한 예는 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 알릴, 벤즈히드릴, 및 트리틸을 포함한다. 카르복실산 보호기의 추가의 예는, Organic Synthesis., 2d Ed., 1991, John Wiley & Sons, and McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press와 같은 표준 레퍼런스 작업에서 발견되었다. 본원에 개시된 카르복실산을 보호하고 탈보호하기 위한 방법은, 종래 기술, 구체적으로 상기 Greene and Wuts에서 발견되고, 본원에 참조로 인용된다.
의학 질환 또는 환자를 "치료하는 것"은, 임상 결과를 포함하는 이로운 또는 소망의 결과를 얻기 위한 단계를 취하는 것을 의미한다. 본 발명의 다양한 형태 및 실시형태의 목적으로, 이로운 또는 소망의 임상 결과는, 폐 섬유증의 하나 이상의 징후 또는 부정적인 영향의 감소, 완화 또는 개선, 하나 이상의 임상적인 결과의 개선, 섬유증 정도 감소, 섬유증 진행의 지연 또는 둔화, 섬유증 상태의 개선, 경감, 또는 안정화, 및 본원에 기재된 그 외의 이로운 결과를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
식(I)의 화합물, 그 대사 산물, 식(I)의 화합물의 에스테르, 또는 그 대사 산물, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 방법이 제공되고, 변수가 본원에 정의된다.
[화학식 I]
Figure pct00007
본원에 사용되는 "그 대사 산물"은 식(I)의 화합물과 실질적으로 유사한 치료 활성을 나타내는 대사 산물을 의미한다. 이러한 대사 산물의 비제한 예는, -0-(CH2)NC02H부를 함유하는 페닐기에 부착된 식(I)의 화합물의 -COCH3 기가 1-하이드록시에틸(-CH(OH)Me)기로 대사되는 화합물을 포함한다.
이러한 1-하이드록시에틸기를 함유하는 대사 산물은 1-하이드록시에틸기의 1 위치에 비대칭 중심을 포함한다. 라세미 혼합물을 포함하는 상응하는 거울상 이성질체 및 혼합물은 본원에 이용되는 식(I)의 화합물의 대사 산물 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 "그 에스테르"는, 식(I)의 화합물에 표시되는 카르복실산의 에스테르 및/또는 페놀성 하이드록시기의 에스테르, 및 식(I)의 화합물의 대사 산물의 1-하이드록시에틸기(지방족 하이드록시기)의 에스테르를 의미한다. 페놀성 및/또는 지방족 하이드록시기의 에스테르는, 제한 없이 상응하는 산으로서 카르복실산 RA-C02H을 포함할 수 있고, RA는 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C12 시클로알킬, 또는 C2-C8 헤테로사이클릴이고, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 1-4개의 C1-C3 알킬, 아릴, C02H, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노기로 치환된다. 또한, 1가, 2가, 또는 3가 인산과 같은 그 외의 산이 고려된다. 카르복실산의 에스테르는, 상응하는 알코올로서 제한 없이 식 RA-OH의 화합물을 포함할 수 있고, RA는 상기 정의되어 있다. 일 실시형태에서, 식(I)의 카르복실산만이 에스테르화된다. 또 다른 실시형태에서, 식(I)의 페놀성 하이드록시기만이 에스테르화된다. 또 다른 실시형태에서, RA는 C1-C4 알킬이다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 이러한 에스테르는 식(I)의 화합물 또는 그 염을 방출하기 위해서 생체 내에서 가수분해되는 프로드러그로서 작용한다.
일 실시형태에서, 식(I)의 화합물은 식(IA)의 화합물이다.
[화학식 IA]
Figure pct00008
또 다른 실시형태에서, 식(I) 및 (IA)의 화합물의 대사 산물은 식(IB)의 화합물이다.
[화학식 IB]
Figure pct00009
또 다른 실시형태에서, 화합물이 경구 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물이 정제 또는 캡슐로 투여된다. 다른 실시형태에서, 식(IA)의 화합물이 기타 다형체를 실질적으로 포함하지 않은 다형체 A로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 화합물은 액체 투여 형태로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물은 약 100 내지 약 4,000 mg/일 범위의 양을 1회, 2회, 또는 3회로 나눠서 투여된다.
본원에 이용되는 화합물의 효능은, 예를 들면, 블레오마이신-유도된 마우스 폐렴 섬유증 모델에서 당업자에게 공지된 방법에 의해서 실험될 수 있다.
합성
식(I)의 화합물의 합성 및 특정한 생물학적 활성은, 본원에 참조로 포함되어 있는 미국 특허 제4,985,585호에 기재되어 있다. 예를 들면, 식(IA)의 화합물은, 식(II)의 페놀을 식(III)의 화합물과 반응시켜서 식(IC)의 화합물을 제공함으로써 제조된다.
[화학식 II]
Figure pct00010
(R은 카르복실산 보호기이다)
[화학식 III]
Figure pct00011
[화학식 IC]
Figure pct00012
산보호기 또는 R기의 비제한 예는, C1-C6 알킬, 벤질, 벤즈하이드릴 및 트리틸을 포함하고, 벤질, 벤즈하이드릴, 또는 트리틸기는, 선택적으로 1-6개의 C1-C6 알킬, 할로, 및/또는 C1-C6 알콕시기로 치환된다. 식(III)의 브로모기 이외의 이탈기가 사용될 수 있는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 그 외의 이탈기의 비제한 예는 클로로 또는 토실레이트를 포함한다.
식(IC)의 보호된 카르복실산을 탈보호하면 식(IA)의 화합물이 제공된다. 본 개시내용에 기초해서 알 수 있듯이, 식(IC)의 화합물은, 일부 실시형태에서 본 발명에 따라서 유용하다. 탈보호 방법의 비제한 예는, Pd/C 또는 Pt/C와 같은 촉매 및 H2 하에서 알칼리 가수분해 및 수소화분해를 포함한다.
반응은, 비활성 유기 용매에서 수행되고, 비활성 유기 용매는, 예를 들면, 제한 없이 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 또는 디메틸포름아미드를 포함한다. 친핵성 치환 반응은 무기 염기, 예를 들면, 포타슘 카르보네이트, 또는 소디움 카르보네이트, 선택적으로 포타슘 이오다이드의 존재하에서 실온 미만의 온도에서 용매의 환류 온도까지 수행될 수 있다. 반응은 실질적으로 생성물을 제공하는 데에 충분한 시간 동안 수행되고, 박층 크로마토그래피 및 1H-NMR과 같은 공지된 방법에 의해서 결정된다. 본원에서 이용되는 그 외의 화합물은 출발 물질의 적합한 치환시에 본원에 기재된 절차에 따르고 및/또는 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조된다. 미국특허 제5,290,812호 참조(본원에 참조로 포함됨)
식(IA)의 화합물은, 필수적으로 순수한 사방정계 다형체(A형 결정이라고 함)를 제공하기 위한 제어된 조건 하에서 재결정된다(예를 들면, 90% 이상, 바람직하게는 적어도 95%의 A형). 다형체 A형 및 그 제조 공정은 미국 특허 제7,060,854 및 7,064,146호에 기재되어 있고, 본원에 전체 참조로 포함되어 있다. 식(I)의 화합물의 모든 다형체 형태는 활성이 있지만, 다형체 A형이 바람직하다. 특정 조건 하에서, 이러한 다형체의 용해도 및 생체이용률은 그 외의 다형체에 비해 우수하고, A형은 개선된 고체 제형 또는 고체 투여 형태를 제공할 수 있다.
황색 내지 오렌지 용액을 제공하기 위해서, 25℃ 내지 40℃에서 에탄올 5 내지 10 중량부 중에 식(IA)의 화합물을 용해하여 A형 결정이 얻어질 수 있다. 에탄올 용액에 1 내지 10부의 물을 주입하고, 20℃ 내지 25℃에서 15 내지 60분 동안 교반한 후, 5℃ 내지 10℃에서 추가의 1 내지 4시간, 바람직하게 2.0 내지 3.0 시간 동안 교반하여 회백색 현탁액이 얻어진다. 이 현탁액에 5 내지 15부의 물을 첨가하고, 혼합물을 5℃ 내지 10℃에서 추가의 1 내지 4시간, 바람직하게는 1.5 내지 2.0 시간 동안 교반한다. 고체의, 흰색 내지 회백색의 생성물은 진공 여과에 의해서 분리되고 여과 케이크를 물로 세정하고 25℃ 내지 40℃에서 12 내지 24 시간 동안 진공에서 건조한다.
거울상 이성질체 형태로 존재하는 본원에서 이용되는 화합물, 예를 들면, 식(I)의 화합물의 특정한 대사 산물(예를 들면, 식IB의 화합물)에 대해, 2개의 거울상 이성질체가 광학적으로 분해될 수 있다. 이러한 분해는, 예를 들면, 제한 없이 (S)-(-)-l-(l-나프틸) 에틸아민과 같은 염기와 상응하는 카르복실산 화합물의 부분입체 이성질체 염을 형성하거나, 키랄 칼럼 크로마토그래피를 사용해서 거울상 이성질체를 분리함으로써 수행된다. 거울상 이성질체 형태로 존재하는 이러한 화합물에 대한 중간체는, 마찬가지로 분해될 수 있다.
투여 및 제형
본원에 이용되는 화합물은 경구 또는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 경피적 방법에 의해 투여될 수 있다. 효과적인 투여량 레벨은, 예를 들면, 1일당 약 100 내지 4000 mg으로 다양하게 변화될 수 있다. 일 실시형태에서, 1일 투여량 범위는 250 내지 2,000 mg이고, 1회, 2회 또는 3회로 나눠서 제공된다. 일 실시형태에서, 1일 투여량의 범위는 100 내지 500 mg이고, 예를 들면, 100, 200, 300, 400, 또는 500 mg이고, 1회, 2회 또는 3회로 나눠서 제공된다. 일 실시형태에서, 1일 투여량 범위는 250 내지 2,000 mg이고, 예를 들면, 250, 500, 750, 1,000, 1,250, 1,500, 1,750, 또는 2,000이고, 1회, 2회 또는 3회로 나눠서 제공된다. 일 실시형태에서, 1일 투여량 범위는 1000 내지 4,000 mg이고, 예를 들면, 1,000, 2,000, 3,000, 또는 4,000 mg이고, 1회, 2회 또는 3회로 나눠서 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 투여량은 1000 mg으로 1일 2회 제공된다. 그 외의 실시형태에서, 적합한 투여량은 1000 mg qd, 1000 mg bid, 및 750 mg tid을 포함한다.
실제의 양은 치료되는 환자의 환경에 따라 다를 수 있다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 활성 물질의 작용을 변경하는 다양한 팩터는, 치료하는 의사에 의해 고려되는 것으로, 연령, 체중, 성별, 식이요법, 및 환자의 상태, 투여 시기, 투여 속도, 및 투여 경로이다. 소정의 조건에 대한 최적의 투여량은 종래의 투여량 결정 실험을 사용해서 당업자에 의해 인지될 수 있다.
본원에서 사용되는 화합물은 액체, 분말, 크림, 에멀젼, 알약, 트로치(troche), 좌제, 현탁액, 용액 등을 포함하는, 임의의 약학적으로 허용되는 형태로 형성될 수 있다. 본원에서 사용되는 이러한 화합물을 함유하는 치료 조성물은 공지된 관행에 따라서 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 성분으로 형성된다. 일반적으로, 정제(tablet)는, 담체(예를 들면, 개질된 전분)를, 단독으로 또는 카르복시메틸 셀룰로오스(상품명:Avicel)와 함께, 예를 들면, 약 10중량% 사용하여 형성된다. 제형은 정제 형성 공정에서 1,000 내지 3,000 파운드의 압력으로 압축된다. 정제는 바람직하게 평균 경도 약 1.5 내지 8.0 kp/cm2, 바람직하게는 5.0 내지 7.5 kp/cm2인 것을 나타낸다. 분해 시간은 약 30초로부터 약 15 또는 20 분까지 변화된다.
경구용 제형은, 본원에서 사용되는 치료 활성이 있는 화합물이 비활성 고체 희석제, 예를 들면, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제공되거나, 상기 화합물이 유성 매체, 예를 들면, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가간트, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아버터 등을 포함한다.
본원에 사용되는 화합물은, 수성 현탁액으로서, 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 현탁제, 예를 들면, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 소디움 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가간트 검 및 아카시아검; 분산 또는 습윤 제제, 예를 들면, 천연 발생 포스파타이드, 예를 들면, 레시틴 또는 지방산과 알칼리성 산화물의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 긴 사슬 지방족 알코올과 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌-옥시세타놀, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모놀레이트 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모놀레이트와 혼합해서 제조될 수 있다. 이러한 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들면, 에틸- 또는 -n-프로필-p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 솔비톨, 수크로오스, 사카린 또는 나트륨 또는 칼슘 시클라메이트를 포함할 수 있다.
적합한 제형은 미국 특허 제4,788,055; 4,816,264; 4,828,836; 4,834,965; 4,834,985; 4,996,047; 5,071,646; 및 5,133,974호에 기재된 지속 방출 투여 형태를 포함하고, 본원에 참조로 포함되어 있다.
경구 투여에 적합한 그 외의 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭서제(elixir), 수성용액을 포함하는 액체 형태 제제 또는 액체 형태 제제에 사용하기 직전에 변환되는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은, 용액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조되거나, 에멀젼화제, 예를 들면, 레시틴, 솔비탄 모노올레이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수성 용액은, 활성 성분을 물에 용해하고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는, 활성 성분과 함께, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본원에 사용되는 화합물은, 비경구 투여(예를 들면, 주사, 예를 들면, 일시 주사(bolus injection) 또는 지속적 주입)를 위해 제조될 수 있으며, 앰플, 사전 충진 시린지, 소량 주입(small volume infusion)에서 단일 투여 형태 또는 추가의 보존제를 포함하는 다수 회 투여 용기로 보존될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들면, 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들면, 올리브 오일) 및 주사 가능한 유기 에스테르(예를 들면, 에틸 올레이트)를 포함하고, 형성 제제, 예를 들면, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은, 멸균 고체의 무균 분리 또는 적합한 비히클과 사용하기 전에 구성하는 용액, 예를 들면, 멸균 발열성 물질 제거수로부터 동결건조(lyophilisation)에 의해서 얻어진 분말 형태일 수 있다.
본원에 사용되는 화합물은 비강 투여를 위해 제조될 수 있다. 용액 또는 현탁액이, 종래의 수단, 예를 들면, 점적기(dropper), 피펫, 또는 스프레이로 비강에 직접 적용된다. 제형은, 단일 또는 다수 회 투여 형태로 제공될 수 있다. 환자는 점적기 또는 피펫을 통해 용액 또는 현탁액의 적합한 소정의 부피를 투여할 수 있다. 스프레이는, 예를 들면, 계량된 분무 스프레이 펌프에 의해서 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 화합물은, 비강 투여를 포함하는, 구체적으로 기도에의 에어로졸 투여를 위해 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들면, 약 5 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는, 종래 기술에서 공지된 수단, 예를 들면, 마이크론화에 의해서 얻어질 수 있다. 활성 성분은, 적합한 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로카본(CFC)(예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄), 이산화탄소 또는 그 외의 적합한 기체로 가압 팩 내에 제공된다. 에어로졸은 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 또한, 활성 성분은, 건조 분말, 예를 들면, 적합한 분말 베이스, 예를 들면, 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘 중에서 상기 화합물의 분말 혼합물의 형태로서 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은, 예를 들면, 분말이 흡입장치에 의해서 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터(blister) 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에서 단일 투여 형태로 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 화합물은 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여하기 위해 제조될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 수성 또는 유성 베이스로 제조되고, 적합한 증점제 및/또는 겔제가 첨가된다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제조될 수 있고, 일반적으로 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제 중 하나 이상을 함유한다. 입에 국소 투여하는 데에 적합한 제형은, 향미 베이스에 활성화제를 포함하는 로젠지(lozenge), 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가간트; 비활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille), 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아; 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강 청결제(mouthwashes)를 포함한다.
본원에 사용되는 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제조될 수 있다. 이러한 제형에서, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아버터의 혼합물이 먼저 용해되고, 활성 성분이 예를 들면, 교반에 의해서 균일하게 분산된다. 용해된 균일한 혼합물이 편리한 크기의 몰드에 주입된 후 냉각하고 고체화한다.
본원에 사용되는 화합물은 질 내에 투여하기 위해 제조될 수 있다. 활성 성분과 함께 담체를 포함하는 페서리(Pessaries), 탐폰, 크림, 겔, 페이스, 폼, 또는 스프레이가 종래 기술에 적합한 것으로 공지되어 있다.
원하는 경우, 제형은 활성 성분의 지속 방출 투여 또는 제어 방출 투여를 위해서 변형된 장용성 코팅(enteric coating)에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서 사용될 수 있는 일반적인 형태의 제어 방출 형태는, 비활성 코어, 예를 들면, 당 스피어(sugar sphere), 내부의 약물-함유 제2층이 코팅된 제1층, 및 내층으로부터 약물 방출을 조절하기 위한 제3층 또는 외부의 멤브레인을 포함한다.
코어는 수용성 또는 팽창성 물질의 것이 바람직하고, 종래에 코어로서 사용되는 임의의 이러한 물질 또는 비드 또는 펠렛으로 제조된 임의의 다른 약학적으로 허용되는 수용성 또는 수-팽창성 물질일 수 있다. 코어는, 수크로오스/전분(Sugar Spheres NF), 수크로오스 결정과 같은 물질의 스피어, 또는 일반적으로 부형제, 예를 들면, 미세결정질 셀룰로오스 및 락토오스로 구성된, 압출되고 건조된 스피어일 수 있다.
제1층 내에서 실질적으로 수불용성 물질은, 일반적으로 (용매 내에 분산되고 용해된) "GI 불용성" 또는 "GI 부분적으로 불용성" 필름 형성 폴리머이다. 예로서는, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리메타크릴레이트, 예를 들면, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit NE-30-D) 및 아미노 메타크릴레이트 코폴리머 타입 A 및 B(Eudragit RL30D 및 RS30D), 및 실리콘 엘라스토머가 열거될 수 있다. 보통, 폴리머와 함께 가소제가 사용된다. 예시의 가소제는, 디부틸세바케이트, 프로필렌 글리콜, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 캐스터 오일, 아세틸화 모노글리세라이드, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 부틸시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리아세틴, 정제 코코넛 오일(중간 사슬 트리글리세라이드)을 포함한다.
활성 성분을 함유하는 제2층은 바인더로서 폴리머를 포함하거나 포함하지 않는 활성 성분(약물)으로 구성될 수 있다. 바인더가 사용되는 경우, 바인더는 보통 친수성이지만, 수용성 또는 수불용성일 수 있다. 활성 약물을 함유하는 제2층에서 사용되는 예시의 폴리머는, 친수성 폴리머, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리비닐 알코올, 전분 및 그 유도체, 셀룰로오스 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 아크릴산 폴리머, 폴리메타크릴레이트, 또는 임의의 그 외의 약학적으로 허용되는 폴리머이다. 제2층 내의 약물 대 친수성 폴리머의 비는 보통 1:100 내지 100:1(w/w)의 범위이다.
약물 방출을 제어하기 위한, 제3층 또는 멤브레인에서 사용하는 데에 적합한 폴리머는, 수불용성 폴리머 또는 pH 의존 용해도를 갖는 폴리머, 예를 들면, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리메타크릴레이트, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있고, 선택적으로 가소제(예를 들면, 상기 기재된 것)와 결합된다.
선택적으로, 제어된 방출층은, 제어된 방출층의 삼투성 및 방출 속도를 조절하기 위해서, 상기 폴리머와 함께 상이한 용해성을 갖는 또 다른 물질을 포함한다. 예를 들면, 에틸 셀룰로오스와 함께 개질제로서 사용될 수 있는 예시의 폴리머는, HPMC, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알코올, pH 의존 용해성을 갖는 폴리머, 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 및 메타크릴산 코폴리머 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 첨가제, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스, 및 약학적 등급 계면활성제는 필요에 따라 제어된 방출층 내에 포함될 수 있다.
또한, 단일 투여 형태의 제형이 본원에 제공된다. 이러한 형태에서, 제형은 활성 성분(예를 들면, 제한 없이, 식(I)의 화합물 또는 그 에스테르, 또는 각 염)의 적량을 함유하는 단일 투여량으로 분할된다. 단일 투여 형태는, 패키징된 제제일 수 있고, 제제의 별개의 양을 함유하는 패키지는, 예를 들면, 병 또는 앰플 내에 패키징된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단일 투여 형태는 캡슐, 정제, 카셰(cachet) 또는 로젠지이거나, 패키징 된 형태 내에 이들 중 어느 하나의 적정 갯수가 있을 수 있다.
그 외의 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa에 기재되어 있다.
이와 같이 일반적으로 기재된 본 발명은, 다음 실시예를 참조하여 더 용이하게 이해되고, 이는 설명하기 위해서 제공되는 것으로 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
다음 약어가 실시예에서 사용된다.
BAL: 기관지 폐포 세척
BALF: 기관지 폐포 세척액
BLM: 블레오마이신
CT: 컴퓨터 단층 촬영
FLAP: 5-리폭시게나아제 활성 단백질
IP: 복강 내
LTC4: 류코트리엔 C4
PBS: 인산 완충 식염수
ROI: 관심 영역
SD: 표준 편차
실시예 1: 블레오마이신 ( BLM )-유도된 폐 섬유증에서 MN-001의 치료학적으로 유리한 효과
병원균이 없는 7주령 암컷 C57BL/6J 마우스는 SLC Japan, Inc.사로부터 구입했다. 0일에, 40 마리의 마우스는, Microsprayer (Penn-Century, USA)를 사용하여 인산 완충 식염수(PBS) 중의 블레마이신 설페이트(BLM, Nippon Khyaku, Japan)를, 동물당 50 μL 부피로 3 mg/kg 투여량으로 기관지내 단일 투여(single intratracheal administration)함으로써 폐 섬유증을 발병하도록 유도했다. 치료 시작 전 날에 10마리의 마우스를 체중에 기초해서 4개 그룹으로 무작위 추출했다. 개개의 체중은 실험 기간 동안 매일 측정한다. 마우스의 생존, 임상 신호 및 거동은 매일 모니터링한다. 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔은 (BLM 투여 전)0일, (치료 전)7일, 및 (치료 후)20일에 수행된다.
그룹:
그룹 l (PBS, 대조군): 8마리의 정상 마우스는 임의의 치료 없이 PBS를 50 ㎕의 부피로 기관지 내에 투여한다.
그룹 2 (비히클): 10마리의 BLM-유도된 폐 섬유증 모델 마우스는 7 내지 20일에 비히클 (0.3% 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC))를 10 mL/kg의 부피로 경구 투여한다.
그룹 3 (MN 001 30 mg/kg): 10 마리의 BLM-유도된 폐 섬유증 모델 마우스는 0 내지 20일에 MN-001를 30 mg/kg 투여량으로 경구 투여한다.
그룹 4 (MN-001 100 mg/kg): 10 마리의 BLM-유도된 폐 섬유증 모델 마우스는 0 내지 20일에 MN-001를 100 mg/kg의 투여량으로 경구 투여한다.
그룹 5 (MN-001 300 mg/kg): 10 마리의 BLM-유도된 폐 섬유증 모델 마우스는 0 내지 20일에 MN-001를 300 mg/kg의 투여량으로 경구 투여한다.
모든 그룹의 마우스는 21일에 분석 후 희생시킨다. BALF(기관지 폐포 세척액)분석은, BALF 중의 세포를 혈구계로 카운팅한다.
생화학적 분석에 따르면, 폐 하이드록시프롤린은 가수분해법에 의해서 정량된다. (통상적인 방법에 따른)폐 절편의 병리조직 분석에서는, 메이슨의 트리크롬(Masson's Trichrome) 염색 및 애시크로프트 점수의 평가를 수행한다. 폐로부터 전체 RNA를 사용하는 유전자 발현 분석에 따르면, TIMP-1, 콜라겐 1형, α-SMA, 5-리폭시게나아제, FLAP, 및 LTC4 신타아제에 대해 실시간 RT-PCR 분석을 수행할 수 있다. 통계적 실험은, 본페로니 다중 검정법(Bonferroni Multiple Comparison Test)을 사용하여 수행한다. 생존 곡선은 카플란-마이어 생존법을 사용하여 작성되고, 로그 순위법(Log Rank)을 사용하여 비교한다. P 값이 0.05 미만이면, 통계적으로 유의한 것으로 고려될 수 있다.
실시예 2: 특발성 폐 섬유증의 치료
무작위로 추출된, 이중-맹검(double-blind), 플라세보-조절된 연구는, 특발성 폐 섬유증의 환자 40명에게 수행된다. 상기 환자는 MN-001 또는 MN-002(6 월까지 각각 500 mg의 일일 투여량) 또는 플라세보를 받도록 무작위로 추출한다.
환자는 다음의 측정을 행한다: 1) 베이스라인부터 12 주까지 6분 도보 거리(6MWD)의 변화, 2) 베이스라인부터 12 주까지 휴지시 혈류역학 변수(RHC)의 변화, 및 3) 베이스라인부터 12 주까지 뉴욕 심장 협회(NYHA)의 분류. 본 연구에서 제공된 기타 측정은, 1) 베이스라인으로부터 6주 및 12 주에서 6MWD 동안 O2 불포화 및 불포화 측정량의 변화, 2) 베이스라인부터 6주 및 12 주에 강제 폐활량 및 확산 능력(DLCO)의 변화, 3) 베이스라인부터 6주 및 12 주에 Borg 스케일을 사용하는 호흡 곤란 시의 변화, 및 4) 베이스라인부터 12 주까지 원형 형상을 사용하여 운동시 혈류역학(RHC)의 변화이다.
관리 표준화(standard of care)의 일부로서, 다음의 절차를 대상에 수행한다. 우심 카테터법, 경 흉부 심 초음파도, 6 분 걷기, 전체 폐 기능 검사, 심장 HRCT 및 일련의 혈액 검사 (B 형 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP), DDimer, CRP, 트로포닌 I, 및 간 기능 검사).
관리 혈액 검사의 표준화는, BNP, C 반응성 단백질, D-다이머, 트로포닌-I에 대한 카테터법 검사 및 간 기능 검사일에 수행한다. 연구 혈액 검사는 암녹색, 자색, 적색, 및 황색 토프(top)를 포함하는 4개의 튜브의 각각에 4cc 혈액을 포함한다. 혈액 검사(관리 표준 및 연구 혈액)는, 연구에 등록된 모든 환자의 스케줄 중에 반복한다.
Borg 호흡곤란 점수는 그 후 (이하 열거된) 스케줄에 대해 행해진 초기 6 MW에 및 다음의 6 MW에서 측정된다. NYHA 기능 분류는 초기에 본 연구에 이어서 다음 스케줄과 같이 해서 결정된다.
Figure pct00013
실시예 3: 특발성 폐 섬유증 및 이의 다양한 증상의 치료
이러한 실시예는 블레오마이신(BLM)-유도된 폐 섬유증에서 MN-001의 효과를 증명한다. 애시크로프트 점수 및 폐 하이드록시프롤린 함량에 의해서 입증된 바와 같이, 폐 섬유증은 모든 BLM-치료된 마우스에서 규정되었다. MN-001 치료에서는 21일에 비히클 그룹에 비해 애시크로프트 점수 및 폐 하이드록시프롤린 함량에서 상당히 감소하거나 감소하는 경향을 나타낸다. 본 연구에서, MN-001는 BLM 투여 7일 후에 투여되었다. BLM은 이미 7일에 섬유증 반응이 유도되기 때문에, 본 연구에서의 치료 스케줄은 "치료계획" 중인 것으로 고려된다. MN-001의 치료는, 마우스에서 BLM-유도된 폐 섬유증에서 섬유증을 검출한 후에 투여되는 경우 상당한 항-섬유증 효과를 갖는다.
재료 및 방법
실험 물질
투여 용액을 준비하기 위해서, MN-001 는 칭량하고, 비히클(0.3% CMC)에 용해했다.
동물
7주령의 암컷 C57BL/6 마우스(17~21 g) 은 Japan SLC (Japan)로부터 구입했다. 동물은 사육하고(housing) 종래의 조건 하에서 정상 식이를 공급했다(CE-2; CLEA Japan). 본 연구에서 사용되는 모든 동물은 적당한 가이드라인에 따라 관리되었다.
환경
동물은 종래의 조건하에서 동물 시설에서 유지했다.
동물 사육
동물은 케이지당 최대 5마리의 폴리카르보네이트 케이지 KN-600(Natume Seisakusho, Japan)에서 사육했다. 멸균된 Paper-Clean (Japan SLC)은 동물의 잠자리에 사용하고 일주일에 한 번 교체했다.
음식 및 음료
멸균된 정상 식이는, 용이한 접근을 위해서 상기 케이지의 윗면 및 플로어 상의 금속 뚜껑(metal lid) 에 배치되고, 자유롭게(ad libitum ) 제공되었다. 증류수는, 고무 마개 및 빨대 튜브가 갖춰진 물병으로부터 자유롭게 제공되었다. 물병은 일주일에 한 번 교체되었고, 청소하고, 오토클레이브에서 멸균되었고, 재사용되었다.
동물 및 케이지 식별
마우스는 귀고리에 새겨진 숫자에 의해 식별되었다. 각각의 케이지는 특정한 식별 코드로 표시되었다.
BLM-유도된 폐 섬유증 모델의 준비 및 무작위 추출
0일에, 20 마리의 마우스는, Microsprayer®(Penn-Century, USA)를 사용하여 0.9% 식염수 중의 BLM (Nippon Kayaku, Japan) 을 동물당 50 ㎕의 부피로 기관지 내에 투여되었다.
약물 투여 경로
MN-001 및 비히클은 10 mL/kg의 부피로 경구 투여에 의해서 투여되었다.
치료 투여량
MN-001는 매일 1회 30, 100, 300 mg/kg의 투여량으로 투여했다.
CT 평가
CT 스캔은 (BLM 투여 전)0일, (희생 전)7일 및 (희생 전)20일에 수행했다. 마우스는 홀더에 위치시키고 펜토바르비탈 나트륨(Kyoritu Seiyaku, Japan) 마취 하에서 X선 CT 시스템 (LCT-200, Aloka, Japan)에서 배치했다. 이미지는 DICOM 포맷으로 전환하고 Onis Viewer (DigitalCore, Japan)로 분석했다. 2개의 절편 슬라이드(상부:4번 흉추, 하부:7번 흉추)는 각각의 스캔 데이터 세팅으로부터 결정하고, 8개의 관심 영역(ROI)은 다음의 영역으로 정의되었다: 우측 상전 영역 및 우측 상후 영역(right upper anterior and posterior regions), 및 좌측 상전 영역 및 좌측 상후 영역. 8개의 ROI의 강도의 의미는 폐 밀도의 개개의 수준으로 정의되었다.
BALF 수집 및 분석
BALF 샘플은 폐를 호흡관을 통해 멸균 PBS로 3회 씻고 수집했다. 제1세척은 다른 2회와 별도로 유지되었다. BALF는 4℃에서 1,000 xg로 3분간 원심분리하여 상등액을 수집하고 사용할 때까지 -80℃에서 저장했다. 제1분획으로부터의 세포 펠렛 및 남은 세척액의 분획을 모았다. BALF의 전체 세포수는 혈구계로 카운팅했다.
폐 하이드록시프롤린 함량의 측정
폐 하이드록시프롤린 함량을 정량하기 위해서, 냉동된 좌측 폐 샘플(15-25 mg)을 다음과 같이 알칼리-산 가수분해법에 의해서 처리했다. 폐 샘플은 20 분간 121℃에서 6N HCl의 400㎕로 산 가수분해하고, 10 mg/mL 활성 탄소를 함유하는 4N NaOH의 400 ㎕ 로 중화했다. AC 완충액(2.2M 아세트산/0.48M 시트르산, 400 ㎕)은 샘플에 첨가한 후, 원심분리하여 상등액을 수집했다. 하이드록시프롤린의 표준 곡선은 16 ㎍/mL에서 시작하는 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린 (Sigma-Aldrich, USA)를 연속적으로 희석해서 제작했다. 준비된 샘플 및 표준(각 400 ㎕)은 400 ㎕ 클로로아민 T 용액(Wako Pure Chemical Industries Japan)과 혼합하고 실온에서 25분간 배양했다. 발색하기 위해서 샘플을 에를리히(Ehrlich') 용액(400 ㎕)과 혼합하고 65℃에서 20분간 가열했다. 샘플을 얼음으로 냉각하고 원심분리하여 침전물을 제거한 후, 각각 상등액의 광학 밀도를 560 nm에서 측정했다. 하이드록시프롤린의 농도는 하이드록시프롤린 표준 곡선으로부터 산출했다. 폐 하이드록시프롤린 레벨은 좌측 폐당 ㎍로 표시했다.
조직학적 분석
10% 중성 완충 포르말린에서 미리 고정된 우측 폐 조직은 파라핀 내에 포함되고 메이슨 트리크롬 염색시에 절단되고, 절편은 제조자의 지침에 따라 메이슨 트리크롬 염색 키트(Sigma, USA)로 염색했다. 폐 섬유증의 정도는 정량 이력 분석에 대해 애시크로프트 점수를 사용하여 평가했다(Ashcroft, T., et al., J Clin Pathol, 1988;41:467-70) .
통계적 실험
통계 분석은 GraphPad Prism 4에 대해 본페로니 다중 검정을 사용하여 수행했다(GraphPad Software, USA). P 값이 0.05 미만이면, 통계적으로 유의한 것으로 고려되었다. 편측 t 검정이 P 값 0.10 미만으로 돌아가는 경향을 가정했다. 결과는 평균±SD로서 표시했다.
실험 설계 및 치료
치료 그룹
그룹 l (PBS, 대조군):
8마리의 정상 마우스는 임의의 치료 없이 PBS를 50 ㎕의 부피로 기관지 내에 투여했다.
그룹 2 (비히클):
10마리의 BLM-유도된 폐 섬유증 모델 마우스는 7 내지 20일에 비히클 (0.3% CMC)를 10 mL/kg의 부피로 경구 투여했다.
그룹 3 (MN 001 30 mg/kg):
10 마리의 BLM-유도된 폐 섬유증 모델 마우스는 7 내지 20일에 MN-001를 30 mg/kg 투여량으로 경구 투여했다.
그룹 4 (MN-001 100 mg/kg):
10 마리의 BLM-유도된 폐 섬유증 모델 마우스는 7 내지 20일에 MN-001를 100 mg/kg의 투여량으로 경구 투여했다.
그룹 5 (MN-001 300 mg/kg):
10 마리의 BLM-유도된 폐 섬유증 모델 마우스는 7 내지 20일에 MN-001를 300 mg/kg의 투여량으로 경구 투여했다.
이하 표 1에는 치료 스케줄을 요약한다.
Figure pct00014
동물 모니터링 및 희생
생존능력, 임상 징후, 및 거동은 매일 모니터링 했다. 체중은 BLM 투여를 시작(0일)한 후 매일 기록했다. 동물을 펜토바르비탈 나트륨 마취(Kyoritsu, Japan)하에서 복부 대동맥을 통해 방혈에 의해서 희생했다.
결과
체중 변화 및 일반적인 병태
체중은 베이스라인(0일)으로부터 체중 변화율로서 표시했다.
PBS-대조군 그룹에서, 평균 체중은 연구기간 내내 점진적으로 증가했다. 평균 체중 손실은 9일 내지 20일에 PBS-대조군 그룹에 비해 비히클 그룹에서 상당히 컸다. 비히클 그룹과 임의의 치료 그룹 사이의 임의의 날짜에도 체중 변화에서 상당한 차이는 없었다.
희생 일에 평균 체중 손실에서, 비히클 그룹과, PBS-대조군 및 MN-001 치료 그룹 중 어느 하나와의 사이의 상당한 차이는 없었다(PBS-대조군: 112.4 ±4.5%, 비히클: 106.9±6.4%, MN-001 30 mg/kg: 104.8 ±3.7%, MN-001 100 mg/kg: 100.9±10.6%, MN-001 300 mg/kg: 104.2 ±4.1%)(표 2).
Figure pct00015
생존 분석
비히클 그룹에서, 실험 기간 중 10 마리 중 2마리가 사망했다. 비히클과, PBS-대조군 및 MN-001 치료 그룹 중 어느 하나와의 사이에서 생존율의 상당한 차이는 없었다.
치료 기간 중, 마우스는 21일에 도달하기 전에 비히클 그룹에서 10마리 중 2마리가 사망했다. MN-001 30 mg/kg 그룹에서 10마리 중 2마리가 사망했다.
CT 분석
비히클 그룹의 폐 밀도는 PBS-대조군 그룹에 비해 21일에 상당히 증가했다. 비히클 그룹과 임의의 MN-001 치료 그룹 사이에서 0, 7 및 21일의 폐 밀도의 상당한 차이는 없었지만(표 3), 상응하는 그래프에서 폐 밀도의 감소 경향이 시각적으로 관찰되었다(도 1.1 내지 1.3 참조)
Figure pct00016
BALF 분석의 세포 분석
비히클 그룹에서 BALF 중의 총 세포 수는 PBS-대조군 그룹에 비해 증가하는 경향이 있었다. 비히클 그룹과 임의의 MN-001 치료 그룹 사이의 총 세포수의 상당한 차이는 없었다(PBS-대조군: 3.4 ±1.0 (x105 세포)), 비히클: 82.9 ±63.0 (x105 세포)), MN-001 30 mg/kg: 65.1 ±26.1 (x 105 세포)), MN-001 100mg/kg: 124.4 ±127.3 (x104 세포)), MN-001 300mg/kg: 76.0 ±35.0 (x105 세포)).
폐 하이드록시프롤린 함량
폐 하이드록시프롤린 함량은 PBS 대조군 그룹에 비해 비히클 그룹에서 증가하는 경향이 있다. MN-001 30 mg/kg과 100 mg/kg 그룹에서의 폐 하이드록시프롤린 함량은 비히클 그룹에 비해 상당히 감소했다. MN-001 300 mg/kg 치료에서는 비히클 그룹에 비해 폐 하이드록시프롤린 함량을 감소시키는 경향이 있다(PBS-대조군: 30.8±9.8 ㎍/좌측 폐, 비히클: 70.0±13.5 ㎍/좌측 폐, MN-001 30 mg/kg: 49.8±7.9 ㎍/좌측 폐, MN-001 100 mg/kg: 56.1±10.1 ㎍/좌측 폐, MN-001 300 mg/kg: 56.4±12.7 ㎍/좌측 폐)(도 2 및 표 4)
Figure pct00017
조직학적 분석
메이슨 트리크롬 염색 및 애시크로프트 점수에 따르면, 애시크로프트 점수는 PBS-대조군 그룹에 비해 비히클 그룹에서 상당히 높았다. MN-001 300 mg/kg 그룹에서 애시크로프트 점수는 비히클 그룹에 비해 상당히 감소했다. MN-001 30 mg/kg 및 100 mg/kg 치료에서는 비히클 그룹에 비해 애시크로프트 점수를 감소하는 경향이 있다 (PBS-대조군: 0.2 ±0.1, 비히클: 3.1 ±0.3, MN-001 30 mg/kg: 2.0±0.7, MN-001 100 mg/kg: 2.2±0.8, MN-001 300 mg/kg: 1.8±0.6). (표 5 및 도 3).
Figure pct00018
특정한 실시형태가 설명되고 기재되지만, 당해 기술분야의 통상 기술에 의해 본원에서 이하 청구범위에 정의된 넓은 형태의 기술로부터 벗어나지 않고 변경할 수 있는 것이 이해되어야 한다
본원에 예시적으로 기재된 실시형태는, 구체적으로 본원에 개시되지 않은 임의의 엘리먼트, 제한 없이, 적절히 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 용어 "포함하는", "함유하는" 등은 넓게 제한 없이 이해될 것이다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 및 표현은 설명을 위해 사용되지만 이들로 제한되지 않으며, 이러한 용어 및 표현의 사용이, 도시되고 기재된 특성 또는 그 일부의 임의의 등가물을 배제하는 것으로 의도되지 않지만, 청구된 기술의 범위 내에서 다양한 변형이 가능한 것을 인식한다. 어구 "본질적으로 이루어진"은 구체적으로 언급된 엘리먼트 및 실질적으로 청구된 기술의 기본적인 신규한 특성에 영향을 미치지 않는 추가의 엘리먼트를 포함하는 것으로 이해된다. 어구 "이루어지는"은 지정되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
본 개시내용은 본 출원에 기재된 구체적인 실시형태에 의해서 제한되지 않아야 한다. 당업자에게 명백한 바와 같이 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있다. 본 발명에 열거된 것과 함께, 본 개시내용의 범위 내에서 기능적으로 등가의 방법 및 조성물은 상기 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변경은 첨부하는 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 첨부된 청구범위, 및 이러한 청구범위가 권리가 되는 등가물의 전체 범위에 의해서만 제한되어야 한다. 이러한 개시내용은 변경될 수 있는 구체적인 방법, 시약, 화합물, 조성물 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어는 단지 구체적인 실시형태를 설명하기 위한 것으로 제한되는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 개시내용의 특성 또는 형태가 마쿠시 그룹의 점에서 기재되는 경우, 당업자는 본 개시내용이 마쿠시 그룹의 부재의 임의의 개개의 부재 및 그 하위 그룹의 점에서 기재되는 것으로 인식될 것이다.
당업자에 의해서 이해되는 바와 같이, 모든 목적, 특히 기재된 설명을 제공하는 점에서 본원에 개시된 모든 범위는 모든 가능한 하위 범위 및 이러한 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위를 적어도 2등분, 3등분, 4등분, 5등분, 10등분 등으로 나눌 수 있는 것으로 충분히 기재되어 있는 것이 쉽게 인식될 수 있다. 비제한 예로서, 본원에 기재된 각 범위는 하위 1/3, 가운데 1/3, 상위 1/3로 쉽게 분할될 수 있다. 당업자에 의해서 알 수 있듯이, "최대", "최소", "을 상회", "미만" 등과 같은 용어는 모두 기재된 수치를 포함하고 게다가 위에서 설명한 바와 같이 하위범위로 분할 가능한 범위를 의미한다. 마지막으로, 당업자에게 알 수 있듯이, 범위는 각각 개개의 수치를 포함한다.
본 명세서에 기재된, 모든 공보, 특허 출원, 등록 특허, 및 기타 문헌은, 각각의 개별 공보, 특허 출원, 등록 특허, 또는 기타 문헌이 구체적으로 전체 참조로 개별적으로 포함되는 것 같이 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 텍스트 내에 포함된 정의가 본 개시 내용의 정의에 배치되는 부분은 제외된다.
기타 실시형태는 다음의 청구항에 기재된다.

Claims (30)

  1. 특발성 폐 섬유증(IPF)로 진단된 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은,
    식(I)의 화합물, 상기 식(I)의 화합물의 대사 산물, 상기 식(I)의 화합물의 에스테르, 또는 상기 식(I)의 화합물의 에스테르의 대사 산물, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00019

    (m은 (2와 5를 포함하여) 2 내지 5의 정수이고, n은 (3과 8을 포함하여)3 내지 8의 정수이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 황, 산소, 설피닐기, 또는 설포닐기를 나타내고, 단 X1 및 X2는 동시에 산소인 것은 아니다)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)의 화합물은 식(IA)의 것인, 방법.
    [화학식 IA]
    Figure pct00020

  3. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)의 화합물의 대사 산물은 식(IB)의 화합물인, 방법.
    [화학식 IB]
    Figure pct00021

  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 경구 투여되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 정제 또는 캡슐로서 투여되는, 방법.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 사방정계 결정질 다형체로 존재하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 액체 투여 형태로서 투여되는, 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 약 100 mg/일 내지 약 4,000 mg/일 범위의 양을 1회, 2회, 또는 3회로 나눠서 투여되는, 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 환자의 폐 반흔화가 억제되는, 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 환자의 상승한 폐 하이드록시프롤린 레벨이 감소하고 및/또는 억제되는, 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 환자의 상승한 폐 밀도가 감소하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    기관지 폐포 세척액(BALF)에서 상기 환자의 상승한 총 세포수(TCC)가 감소하는, 방법.
  13. IPF로 진단된 환자를 치료하는 방법으로, 상기 방법은,
    식(IA)의 화합물, 상기 식(IA)의 화합물의 대사 산물, 상기 식(IA)의 화합물의 에스테르, 또는 상기 식(IA)의 화합물의 에스테르의 대사 산물, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
    [화학식 IA]
    Figure pct00022

  14. 제13항에 있어서,
    상기 화합물이 경구 투여되는, 방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 화합물은 정제 또는 캡슐로서 투여되는, 방법.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 화합물은 액체 투여 형태로서 투여되는, 방법.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 화합물은 약 100 mg/일 내지 약 4,000 mg/일 범위의 양을 1회, 2회, 또는 3회로 나눠서 투여되는, 방법.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 환자의 폐 반흔화가 억제되는, 방법.
  19. 제13항에 있어서,
    상기 환자의 상승한 폐 하이드록시프롤린 레벨이 감소하고 및/또는 억제되는, 방법.
  20. 제13항에 있어서,
    상기 환자의 상승한 폐 밀도가 감소하는, 방법.
  21. 제13항에 있어서,
    기관지 폐포 세척액(BALF)에서 상기 환자의 상승한 총 세포수(TCC)가 감소하는, 방법.
  22. IPF로 진단된 환자를 치료하는 방법으로, 상기 방법은,
    식(IB)의 화합물, 상기 식(IB)의 화합물의 에스테르, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
    [화학식 IB]
    Figure pct00023

  23. 제22항에 있어서,
    상기 화합물이 경구 투여되는, 방법.
  24. IPF로 진단된 환자를 치료하는 방법으로, 상기 방법은,
    식(IA)의 화합물, 상기 식(IA)의 화합물의 대사 산물, 상기 식(IA)의 화합물의 에스테르, 또는 상기 식(IA)의 화합물의 에스테르의 대사 산물, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하고,
    상기의 각각은 사방정계 결정을 포함하는 고체 투여 형태로 제공되는, 방법.
    [화학식 IA]
    Figure pct00024

  25. 제24항에 있어서,
    상기 화합물은 약 100 mg/일 내지 약 4,000 mg/일 범위의 양을 1회, 2회, 또는 3회로 나눠서 투여되는, 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    상기 환자의 폐 반흔화가 억제되는, 방법.
  27. 제24항에 있어서,
    상기 환자의 상승한 폐 하이드록시프롤린 레벨이 감소하고 및/또는 억제되는, 방법.
  28. 제24항에 있어서,
    상기 환자의 상승한 폐 밀도가 감소하는, 방법.
  29. 제24항에 있어서,
    기관지 폐포 세척액(BALF)에서 상기 환자의 상승한 총 세포수(TCC)가 감소하는, 방법.
  30. 제24항에 있어서,
    상기 고체 투여 형태가 경구 투여되는, 방법.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016085954A1 (en) * 2014-11-26 2016-06-02 Medicinova, Inc. Geranygeranylacetone and analogs thereof and phenoxyalkylcarboxlic acids for treating fibrosis
KR102224539B1 (ko) * 2019-04-17 2021-03-09 충북대학교 산학협력단 피르페니돈 및 아세틸시스테인의 공융혼합물 및 이의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006134022A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mrp iv inhibitors for the treatment of respiratory diseases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
US4788055A (en) 1985-12-09 1988-11-29 Ciba-Geigy Corporation Resinate sustained release dextromethorphan composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
US4816264A (en) 1986-06-06 1989-03-28 Warner-Lambert Company Sustained release formulations
JPH07116125B2 (ja) * 1988-03-07 1995-12-13 杏林製薬株式会社 フェノキシアルキルカルボン酸誘導体及びその製造法
US4985585A (en) * 1988-03-07 1991-01-15 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process for their preparations
US4996047A (en) 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5290812A (en) 1991-01-18 1994-03-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process of preparing the same
US7060854B2 (en) 2003-06-24 2006-06-13 Medicinova, Inc. Process for making polymorphic form A of 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butyric acid
US7064146B2 (en) * 2003-06-24 2006-06-20 Medicinova, Inc. Pharmaceutical compositions of isolated orthorhombic crystalline 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butyric acid and methods of use
MXPA06012564A (es) * 2004-04-27 2007-01-31 Medicinova Inc Derivados de acido fenoxialquilcarboxilico en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
WO2009002746A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Decode Genetics Ehf. Dosing schedules of leukotriene synthesis inhibitors for human therapy
US8835499B2 (en) * 2011-12-08 2014-09-16 Medicinova, Inc. Method of treating non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006134022A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mrp iv inhibitors for the treatment of respiratory diseases

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