CN109718252A - 美洲大蠊提取物在制备治疗和预防化疗致肠道黏膜炎药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种美洲大蠊提取物在治疗和预防化疗致肠道黏膜炎的药物中的应用。

Description

美洲大蠊提取物在制备治疗和预防化疗致肠道黏膜炎药物中 的应用

技术领域

本发明涉美洲大蠊提取物在制备治疗或者预防癌症患者化疗所致肠黏膜炎(CIM)中的用途。

背景技术

肿瘤治疗中一种较为有效的方式为化学治疗，已经近50年广泛使用，然而这种方式虽然可以有效的治疗癌症，但是由化疗中使用的抗癌药物在杀灭肿瘤细胞的过程中，对正常细胞也造成较大损伤，进而损伤人体的正常组织和器官，引起不同程度的不良反应，导致许多并发症如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发、心脏毒性、口腔及胃肠道黏膜炎等。其中化疗致肠道黏膜炎是化疗引起的一种常见不良反应，肠黏膜炎常导致溃疡形成、出血、腹泻、疼痛等症状，降低患者生活质量，增加感染概率和死亡率，也影响了化疗进程。因此改善化疗致肠道黏膜炎引起的不良反应，对改善患者的生活质量和提高肿瘤患者的预后具有极高的临床应用价值和社会效益。

近年的研究结果表明：化疗药物引起的肠黏膜炎涉及内皮细胞、胞外基质、黏膜下层细胞间以及免疫细胞间相互作用、互动调控的一个复杂过程。目前解决化疗致肠道黏膜炎方法大多集中用相应药物抑制化学药物引起的肠道黏膜炎，如5－氨基水杨酸改善5－FU引起的肠道黏膜炎，米诺环素通过降低TNF－α和IL－1β的mRNA表达，抑制5-FU诱导的PARP－1的活性，降低细胞凋亡指数，且并不影响正常的细胞增殖，进而改善化疗导致的肠黏膜炎，褪黑色素预防给药对甲氨蝶呤诱导的小肠结构形态有剂量改善化疗导致的肠黏膜炎(中国临床药理学与治疗学2014，May；19(5)：573－578)。因此治疗化疗药物引起的肠黏膜炎是个复杂的过程，与治疗常规的肠黏膜炎大不相同。

美洲大蠊为昆虫纲有翅亚纲蜚蠊目蜚蠊科大蠊属昆虫，俗称“蟑螂”。美洲大蠊的有效成分具有抗肿瘤、提高免疫力、保护肝脏修复、抗炎镇痛等功效。现市售的大部分产品基本上都是由美洲大蠊的乙醇提取物或水提取物开发而成形式。例如康复新液，载于中华人民共和国卫生部药品标准中成药第十九册及WS3-B-3674-2000(Z)“康复新液”，是由美洲大蠊提取物制成的制剂，具有通利血脉，养阴生肌的功效，用于瘀血阻滞，胃痛出血，胃、十二指肠溃疡以及阴虚肺痨，肺结核的辅助治疗收到良好效果，因其疗效好，见效快，而被广泛应用于临床。

发明内容

本发明的目的在于提供一种美洲大蠊提取物在治疗和预防癌症患者化疗致肠道黏膜炎中的用途。

其中所述美洲大蠊原料可以是美洲大蠊干粉、美洲大蠊干虫体、或者美洲大蠊新鲜成虫。

所述的美洲大蠊提取物优选为美洲大蠊提乙醇取物，可根据本领域常规技术获得。

美洲大蠊提取物满足国家执行标准WS3-B-3674-2000(Z)中对“美洲大蠊Peripleneta ameri Cana干燥虫体的提取物”的限定标准即可。按照干燥品计算，含总氨基酸不得少于7.0％，如市售的康复新。另外，也可以使用目前常见的美洲大蠊提取物制备方法所述美洲大蠊乙醇提取物中的总氨基酸含量以丙氨酸计不低于美洲大蠊乙醇提取物干重的7wt％，更优选8wt％，最优选10wt％。乙醇浓度可以选择80～90％v/v，例如80％v/v、81％v/v、82％v/v、83％v/v、84％v/v、85％v/v、86％v/v、87％v/v、88％v/v、89％v/v、90％v/v。

本发明所述的美洲大蠊乙醇提取物可通过以下方法获得：以蜚蠊科美洲大蠊干燥成虫或新鲜成虫为原料，在常温或加热，常压或减压状态下，以20％-100％的乙醇溶液浸提(60℃)三次；滤过，合并3次滤液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味。再加适量纯化水脱脂，分离并弃去沉淀、油层，水溶液滤过，减压浓缩，即制得美洲大蠊乙醇提取物。也可用其他提取方法获得美洲大蠊提取物，并不局限于此。

在一些实施方式中，美洲大蠊乙醇提取物可配制成用于口服、静脉注射、局部、鼻腔、皮下给药方式的具体制剂形式。制剂形式也均可以采用片剂、胶囊、口服液、贴剂等常规制剂实现形式，优选为口服剂型。药物组合物中，可选药物常规载体，所述的药物常规各种药理学载体，如各种药理学可接受的载体，如稀释剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，以及防腐剂、着色剂、矫味剂、增塑剂、薄膜包衣剂等等。稀释剂的实例包括但不限于乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉、预胶凝淀粉、微晶纤维素、硅酐(lightsilicicanhydride)、合成硅酸铝、铝酸偏硅酸镁、微晶纤维素101、木糖醇等。润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硬脂酰富马酸钠等。粘合剂的实例包括但不限于羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的实例包括但不限于羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。防腐剂的实例包括但不限于对氧苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。着色剂的优选实例包括但不限于水不溶性沉淀色料(lakepigment)、天然色素(如β-胡萝卜素、叶绿素、红氧化铁)、黄氧化铁、红氧化铁、黑氧化铁等。矫味剂的优选实例包括但不限于糖精钠、甘草酸二钾、天冬甜精、甜菊素(stevia)、薄荷味粉末香精等。增塑剂的实例包括但不限于甘油脂肪酸酯、枸橼酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇等。薄膜包衣剂的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等。

本发明所提供的美洲大蠊提取物在治疗化疗药物引起的肠黏膜炎中效果显著，此结果在小鼠试验中得到了很好的验证。

具体实施方式

本发明的美洲大蠊提取物为主要成分的康复新液来源于浙江京新药业股份有限公司生产的(规格为10ml剂量产品，国药准字Z15020805)。

临床剂量：一般理解为目前上市的药品中常规成年人日用量中的活性物质的量，如美洲大蠊提取物康复新液规格为10ml，日服用3*10ml，其中美洲大蠊提取物大约为1％的质量比体积溶度。

实施例1

动物实验

1.实验目的：复制伊立替康诱导的小鼠小肠黏膜炎模型，然后考察康复新液对化疗毒性诱发小肠黏膜炎的改善作用，进而对康复新液的药效进行初步的评价。

2.实验材料

2.1盐酸伊立替康三水合物

2.1.1性状和理化性质：固体粉末，纯度99.1％，分子量677，(1.2g盐酸伊利替康三水合物和1g伊利替康相当。)(实际购买4g)

2.1.2保存条件：遮光，存放于4℃。

2.1.3提供单位：商业购得。

2.1.4防护措施：常规(口罩、手套、工作服)。

2.2实验动物

2.2.1 ICR小鼠。

2.2.2动物级别：SPF级。

2.2.3性别和数量：雄性，共200只。

2.2.4动物体重：28-30g。

2.2.5实验动物来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司，生产许可证号为：SCXK(沪)2013-0016。

2.2.6动物饲养条件与管理：SPF级环境动物室，实验动物使用许可证号：SYXK(沪)2015-0005。

3、实验方法

3.1实验分组

200只雄性ICR小鼠，适应喂养2周后筛选体重在28-30g体重小鼠128只，诱导为小鼠小肠黏膜炎模型。按体重随机分为空白组(未造模)、模型组、洛哌丁胺阳性对照组(6mg/kg)、康复新液(临床1倍等效量)，每组14只ICR小鼠，做出两次评价。临床剂量临床等效量按照康复新液临床人体用量按照本领域技术人员常规换算方式折算而成。

3.2造模及给药

康复新液按照临床等效剂量。

4、考察指标：

小鼠体重、摄食量、小鼠腹泻评分(0正常；1轻度腹泻，湿便，肛门周围无粪便黏着；2中度腹泻，湿便，粪便不成形，肛周有黏着；3严重腹泻，水样便，肛门周围大面积粪便黏着)、小鼠死亡率、留取小鼠粪便样品和小肠(十二指肠)、结肠样品(结肠末端)(甲醛固定)，总共有2次实验评价防治治疗的药效，结果显示在表1和表2中。

总共有2次实验评价康复新液单用治疗CIM的药效。结果显示，康复新液临床1倍剂量能有效降低CIM导致的死亡率，对腹泻效果较弱。

表1

表2

Claims (6)

1.美洲大蠊提取物在制备治疗和预防化疗致肠道黏膜炎药物中的应用。

2.如权利要求1美洲大蠊提取物为美洲大蠊乙醇提取物。

3.如权利要求2美洲大蠊提取物含总氨基酸不得少于7.0％。

4.如权利要求2美洲大蠊提取物，通过以下方法获得：以蜚蠊科美洲大蠊干燥成虫或新鲜成虫为原料，在常温或加热，常压或减压状态下，以20％-100％的乙醇溶液在60℃浸提三次；滤过，合并3次滤液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味，加适量纯化水脱脂，分离并弃去沉淀、油层，水溶液滤过，减压浓缩，即制得美洲大蠊乙醇提取物。

5.如权利要求1，所述美洲大蠊提取物为口服制剂形式。

6.如权利要求7，所述美洲大蠊提取物为片剂、胶囊或口服液的口服制剂。