CN106138104A - 美洲大蠊有效部位结肠片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种美洲大蠊有效部位结肠片及其制备方法，所述结肠片包括美洲大蠊冻干粉、填充剂、崩解剂、润湿剂和润滑剂，以质量比计美洲大蠊冻干粉：填充剂＝1:1.5，所述润滑剂用量为美洲大蠊冻干粉和填充剂总量的0.3％，所述崩解剂用量为美洲大蠊冻干粉和填充剂总量的3％。本发明的美洲大蠊有效部位结肠片，通过结肠包衣技术，有利于保持药效，促进吸收，从而提高药物生物利用度、掩盖药物的不良气味、保证了制剂的稳定性，减少了由于制剂的质量差异引起的治疗效果降低及不良反应的发生。片剂的制剂形式，服用剂量小、吸收迅速、质量稳定、方便携带、易保存，尤其适合工业化生产。

Description

美洲大蠊有效部位结肠片及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制剂技术领域，具体地说，涉及一种美洲大蠊有效部位结肠片及其制备方法

背景技术

癌症是仅次于心血管疾病的人类第二大杀手，严重危害人类健康，已逐渐成为重大的社会公共卫生问题。西医对肿瘤的治疗仍以手术、放疗和化疗为主，毒副作用严重和广泛，导致病人机体状况的恶化及生命质量的下降，多数患者因不能忍受而放弃治疗，甚至死于过度治疗。中医药对肿瘤的治疗起着不可估量的作用，恶性肿瘤属于中医“癌”、“岩”、“恶肿”、“积聚”等范畴，中药治疗恶性肿瘤立足于整体观念，扶正与祛邪相结合，标本兼治，从而增强疗效，具有西医不可比拟的独特优势(多途径、多靶点和多环节的共同作用)，逐渐成为抗肿瘤研究的热点。

美洲大蠊(Periplaneta americana(L.))为昆虫纲有翅亚纲蜚蠊目蜚蠊科大蠊属昆虫的干燥虫体，又名蟑螂、石姜、滑虫、偷油婆、茶婆子，入药始载于《神农本草经》，谓“味咸，寒。主血瘀、症坚、寒热，破积聚，喉咽痹，内寒，无子”，具有活血化瘀、解毒消疳、利水消肿等功效，用于治疗小儿疳积、疔疮、痈肿、喉蛾、无名肿毒、梅毒以及毒蛇、蜈蚣咬伤等疾病。含有蛋白质、氨基酸、肽类、糖类等多种有效成分，现代研究表明，在抗癌、提高免疫力、治疗心血管疾病、修复皮肤等方面具有显著的作用。

美洲大蠊具有高蛋白的资源优势，其体内粗蛋白质含量在20％-70％之间，远远高于猪肉、牛肉、鸡肉等肉类。美洲大蠊还富含氨基酸18种以上，包括人体半必需氨基酸2种和人体必需氨基酸7种。文献报道现已从美洲大蠊中分离鉴定出50多种神经肽，如神经肽原肛肽、昆虫抗菌肽等。其中昆虫抗菌肽是具有生物活性短链多肽，具对热稳定、广谱抗菌等特点，能抑制多种肿瘤细胞及动物实体瘤的生长，且不会对正常细胞造成伤害。廖吉在“蜚蠊油脂在保健食品和医药上的应用及制备方法”(CN1500495A)中指出：“蜚蠊含油酸，亚油酸，亚麻酸等不饱和脂肪酸，其含量高达71.903％，具有抗菌和修复创伤，增强免疫力等作用”。蒙松年、焦春香等采用GC-MS对美洲大蠊的提取物进行分析，发现含有较多烯醇、烯酸类和烷烃、多元醇、大环内酯类物质。此外，美洲大蠊体内还含有信息素、糖类(如粘多糖等)，酶，酯酶，辅酶A及丰富的矿物质和微量元素。

蟑螂的不同溶剂提取物对小鼠S₁₈₀抑瘤实验，抑瘤率为43％～63％。采用E玫瑰花环试验检测蟑螂油的细胞免疫反应，通过腹腔注射其蟑螂油可增强免疫反。蒋永新等研究指出康复新液(美洲大蠊提取物)有抑制肿瘤生长，阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡的作用。廖剑英使用“康复新”治疗恶性纤维组织细胞瘤，效果良好。陈利铭研究发现蟑螂提取物AT₂具有抗肿瘤活性，能增强小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，并使脾脏指数增加，在体外则可增加T淋巴细胞对ConA的转化反应。

以美洲大蠊为原料开发的“康复新”产品，经研究发现其含多元醇类、粘糖氨酸和表面细胞生长因子EGF等，能增强巨噬细胞和NK细胞的吞噬能力，消除炎症水肿，改善局部血液循环；能使伤口周围中性粒细胞数量和趋化功能增加，促进表皮细胞生长和肉芽组织增生，利于创面清理和加速创面修复。

口服制剂是中药制剂当中最为常见，因其服用方便、患者顺应性好，一直以来都是广大患者首选的剂型。然而该制剂同样存在一些缺点，尤其对于一些主要药效成分为蛋白质和多肽类的中药，其有效成分容易被胃中的酶、酸所降解，从而使得该中药失去药效，难以达到应有的疗效。近年来，伴随着口服结肠定位给药系统的发展和改进，恰好为研究这类药物口服给药提供了一定参考。如口服结肠定位给药系统(OCDDS)就比较适合某些有效成分容易受到胃中的酶、酸性环境影响的中药，将该类中药成分制成结肠制剂后使其不在胃和小肠释放，而使药物到达结肠后蚀解释放出药物，发挥应有疗效。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题是为了解决美洲大蠊的多肽类有效成分容易被胃中的酶、酸所降解，药效降低的问题，提供一种美洲大蠊有效部位结肠定位片及其制备方法。

本发明了一种美洲大蠊有效部位结肠片，包括美洲大蠊冻干粉、填充剂、崩解剂、润湿剂和润滑剂，以质量比计美洲大蠊冻干粉：填充剂＝1:1.5，所述润滑剂用量为美洲大蠊冻干粉和填充剂总量的0.3％，所述崩解剂用量为美洲大蠊冻干粉和填充剂总量的3％。

进一步的，所述填充剂包括微晶纤维素和磷酸氢钙，以质量比计，所述微晶纤维素：磷酸氢钙＝2:1。

进一步的，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。

进一步的，所述润湿剂为70％乙醇。

进一步的，所述润滑剂为微粉硅胶。

本发明还公开了上述美洲大蠊有效部位结肠片制备方法，包括以下步骤：取美洲大蠊冻干粉、填充剂和崩解剂一混合均匀，加入润湿剂制软才，将所述软才制粒，颗粒干燥后整粒，向颗粒中加入润滑剂和崩解剂二，混合均匀后压片，得到素片，将所述素片包衣即得。

进一步的，所述填充剂包括微晶纤维素和磷酸氢钙。

进一步的，以质量比计，所述美洲大蠊冻干粉：微晶纤维素：磷酸氢钙＝2:2:1。

进一步的，所述润湿剂包括70％乙醇。

进一步的，所述软才用20目筛制粒。

进一步的，所述颗粒干燥温度为45-50℃。

进一步的，所述整粒用20目筛。

进一步的，所述润滑剂包括微粉硅胶和/或硬脂酸镁。

进一步的，所述微粉硅胶加入量为颗粒重量的0.3％。

进一步的，所述崩解剂一和崩解剂二均为低取代羟丙基纤维素，崩解剂一和崩解剂二总量为冻干粉和填充剂总质量的3％，崩解剂一：崩解剂二＝3:1。

进一步的，所述包衣方法为包衣锅倾角45°，转速30-40r/min，吹入热风温度为40-50℃，素片加热至45℃，将包衣液在1kg/cm²的雾化压力下以12ml/min/kg的流速喷入，至素片增重7％，取出，45℃固化12h。

进一步的，所述包衣液为6％的聚丙烯酸树脂S100(Eudragit S100)溶液。

与现有技术相比，本发明可以获得包括以下技术效果：

1)本发明的美洲大蠊有效部位结肠片，通过结肠包衣技术，有利于保持药效，促进吸收，从而提高药物生物利用度、掩盖药物的不良气味、保证了制剂的稳定性，减少了由于制剂的质量差异引起的治疗效果降低及不良反应的发生。

2)片剂的制剂形式，服用剂量小、吸收迅速、质量稳定、方便携带、易保存，尤其适合工业化生产。

当然，实施本发明的任一产品必不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1为本发明实施例中临界相对湿度图；

图2为本发明实施例中DEP不同用量的释药曲线图；

图3为本发明实施例中不同包衣增重的释药曲线图。

具体实施方式

以下将配合附图和实施例来详细说明本发明的实施方式，藉此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。

实施例

一、美洲大蠊冻干粉素片的制备

1.1颗粒的制备

1.1.1制粒用辅料的筛选及用量考察

(1)填充剂

由于美洲大蠊提取物的冻干粉粘性大、引湿性较强，还含有少量的油脂，制粒困难，因此考虑加入吸湿性较低的填充剂，以降低其引湿性。微晶纤维素性质稳定，具有良好的压缩性，抗湿性强，压制的片剂硬度较大，同时其还兼具粘合、崩解等作用；磷酸氢钙常常作为中药富含油脂类和强吸湿性药物的吸收剂，性质稳定，无引湿性，流动性好，因此，拟以微晶纤维素和磷酸氢钙作为美洲大蠊冻干粉素片的填充剂。但含有钙盐的颗粒，硬度大，对冲模有一定的摩擦力，故考虑加入微粉硅胶，提高颗粒的稳定性并改善流动性。称取冻干粉与填充剂(微晶纤维素和磷酸氢钙)，按表1中不同比例要求加入填充剂，分别混合均匀，加入70％乙醇，制软材，过20目筛制粒干燥，整粒，加入润滑剂微粉硅胶，压片，比较不同处方颗粒的成型性、可压性、硬度，结果见表1。

表1填充剂考察结果

由表1可知，按照3、4、5号处方比例做成颗粒的形状、均匀性均较好，硬度也符合包衣的要求，但3号可压性一般，这可能是微晶纤维素在用量较低时，对片剂的压缩成形型改善较小，4号崩解时间较长，故选择5号处方，即冻干粉(药物)︰MCC︰CaHPO₄＝2︰1︰1进行制粒。

(2)润湿剂

粘合剂对于颗粒成形影响较大，美洲大蠊冻干粉本身粘性大，故只需要加入一定浓度的乙醇，诱发其粘性使物料易于聚集成粒，便于压片即可。故以制粒难易为指标，取适量冻干粉，加入筛选好的填充剂处方，分别加入不同浓度的乙醇，混合均匀，制粒，对60％、70％、80％三个不同浓度的乙醇浓度进行考察，结果见表2。

表2润湿剂种类的筛选

序号	乙醇浓度(％)	制粒情况
			1	60	粘性成块，不易过筛成型
2	70	粘结性好，颗粒大小均匀
			3	80	粘结性较差，细粉多，不均匀

从表2可知，以70％乙醇为润湿剂，制得的软材粘性适中，利于制粒。

1.1.2制粒工艺方法与参数的确定

通过“1.1.1制粒用辅料的筛选及比例考察”试验考察，拟定了该制剂的制粒工艺：按照冻干粉(药物)︰MCC︰CaHPO₄＝2︰1︰1的比例混合均匀，加入70％乙醇作为润湿剂，制软材，将制备的软材通过20目筛制粒，所得湿颗粒置50℃烘箱内鼓风干燥，过20目筛进行整粒，即得。

1.1.3颗粒物理性质考察

为保证压片工艺的顺利进行，对颗粒的含水量，吸湿性和临界相对湿度，休止角等进行了考察，为压片提供依据。

(1)颗粒含水量的测定

按2010年版《中国药典》(一部)附录IXH水分测定法第一法(烘干法)检查，测定结果见表3。

表3颗粒含水量的测定

试验号	1	2	3
				含水量(％)	3.54	3.86	3.28

由表3可知，颗粒含水量小于5％，符合进一步压片要求。

(2)临界相对湿度的测定

中药颗粒具有不同程度的吸湿性，常引起颗粒变软、流动性降低，给后续压片成型带来一定困难，这需对颗粒的吸湿性进行测定，从而确定生产过程中空气湿度的范围及操作条件。药物的吸湿程度可用吸湿平衡曲线及临界相对湿度来表示，即以药物的吸湿量与之相对应的相对湿度作图，即可绘出吸湿平衡曲线，得到临界相对湿度。分别称取按处方量制备的颗粒约2.0g，平铺于已干燥至恒重的称量瓶中，精密称定，置于7种不同浓度的硫酸溶液干燥器中(称量瓶盖揭开)，于25℃培养箱中放置7天(吸湿已经平衡)，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算样品的吸湿百分率，并以相对湿度为横坐标，吸湿率(％)为纵坐标作图，结果见表4和图1。

表4吸湿率

H2SO4:H2O(V:V)	相对湿度(％)	稀释百分率(％)
			79.6:100	20	0.57
69.4:100	30	1.95
			59.2:100	40	4.39
49.1:100	50	5.88
			38.9:100	60	10.27
28.7:100	70	21.81
			18.5:100	80	33.71

由图1可知，颗粒在25℃时的临界相对湿度为58％，表明颗粒在此湿度下吸湿变化不大，当湿度达到58％以上时颗粒吸湿性明显增加，因此，颗粒在制粒、压片、包装、贮存时，环境湿度应控制在58％以下，以减少水分对药物性质、制剂工艺及稳定性的影响。

(3)颗粒流动性的考察

流动性好的颗粒不仅能保证压片工艺的顺利进行，还能减少片剂的重量差异，保证片剂的质量，常常以休止角来衡量颗粒流动性好坏，故本试验采用固定漏斗法测定休止角，考察颗粒的流动性，结果见表5。

表5颗粒休止角的考察

试验号	1	2	3
				休止角α°	49.6	48.3	47.5

由表5可知，休止角在45-50°，表明该颗粒流动性差，需加入润滑剂增加颗粒的流动性后才能压片。

1.2素片的压制

1.2.1压片用辅料的筛选和用量考察

(1)润滑剂

润滑剂能使片剂的密度均匀，减少片重差异；增加颗粒的流动性，降低颗粒或片剂与冲模壁间摩擦力，以防止摩擦力大而使压片困难，避免粘冲；并使片剂表面光洁美观。目前生产常用的润滑剂有硬脂酸镁、微粉硅胶。硬脂酸镁易与颗粒混匀，片剂光滑美观，应用较广；微粉硅胶为优良的片剂助流剂，比重小，不易与颗粒分离，对药物溶出有促进作用，试验中发现本品颗粒流动性欠佳，需要加入润滑剂改善流动性，有利于压片，故以固定漏斗法测定颗粒的休止角，对润滑剂的种类和用量进行了考察，结果见表6。

表6润滑剂的考察

润滑剂	1％硬脂酸镁	0.1％硬脂酸镁	0.2％微粉硅胶	0.3％微粉硅胶
					休止角α°	31.5	40.6	34.8	29.3

从表6可知，微粉硅胶的助流效果要好于硬脂酸镁，随着微粉硅胶的用量增加，颗粒休止角减小，当其用量为颗粒重量的0.3％时助流效果最好，能满足压片的要求，而且用量较小，故加入0.3％的微粉硅胶。

(2)崩解剂

崩解剂的添加将会直接影响片剂中药物的释放，是片剂处方中非常重要的辅料，尤其是对含有粘性大、结合力强的药物崩解有明显改善作用。由表1可知，只加入微晶纤维素和磷酸氢钙时，片子的崩解时间较长，影响药物的溶出，影响药物疗效。为改善崩解效果，分别采用常用的高效崩解剂低取代羟丙纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)按不同的方式加入制粒，以片剂的外观、硬度、崩解时间为考察指标，优选出适宜于本品的崩解剂组方及用量。结果见表7。

表7崩解剂的考察

由表7可知，L-HPC外加的崩解效果要好于CMS-Na，但外加色泽不均匀，不易压片，而内加对崩解时间改变不显著，故采用内外加法，以3％的L-HPC以内加：外加(3:1)时片剂外观整洁美观，崩解较快。

1.2.2片重的计算

按制剂工艺路线得到的美洲大蠊冻干粉，其多肽含量为固形物的67.453％，对小鼠体内抗肿瘤试验结果表明，按50mg/kg/日灌胃给予肿瘤小鼠时，对荷H₂₂和S₁₈₀瘤小鼠有明显抑制作用，按比例折算，成人服用多肽提取物0.25g/日，即冻干粉为0.371g/日，其余辅料合计0.587g，共计为0.958g，若制成4片，则每片约重0.24g，故素片的重量确定为0.24g。

1.3素片制备工艺处方及验证试验

照上述试验结果，优选出制剂处方。

制剂处方：美洲大蠊冻干粉93g，微晶纤维素93g，磷酸氢钙46.5g，低取代羟丙基纤维素7.0g，微粉硅胶0.7g，制成1000片。

制法：称取美洲大蠊冻干粉93g，加入微晶纤维素93g、磷酸氢钙46.5g、低取代羟丙基纤维素5.2g，充分混合均匀，70％乙醇制软材，20目筛挤出制粒，45℃干燥，整粒，加入微粉硅胶0.7g和低取代羟丙基纤维素1.8g，混合均匀，制成1000片。

按照上述制备工艺压制三批素片，并对其外观、崩解时间、片重差异、硬度、碎脆度进行考察，测定结果见表8。

表8验证试验

表8中的结果表明，在该条件下压片，所得片剂外观光滑整洁、崩解度、片重差异、硬度、碎脆度均符合相关要求。

二、pH敏感型结肠定位片的包衣工艺研究

2.1包衣处方的筛选

2.1.1包衣用辅料的筛选

(1)成膜材料的确定

pH敏感型口服制剂是根据药物的溶出、扩散和胃肠道等的生理特性，采用适当的辅料和制剂学手段使药物在胃肠道低pH的释药延缓，到达结肠部位高pH才释放药物本试验欲将美洲大蠊有效部位制成pH敏感型结肠定位片，使药物在结肠才能逐渐释放发挥疗效，因而选择适宜的成膜材料成为制备此种制剂的关键。理想的结肠定位包衣材料，应该在胃液酸性情况下不溶解，而在中性或弱碱性的回肠末端才逐渐蚀解或溶解。丙烯酸树脂类目前主要用于pH敏感型结肠片的包衣材料，国内多采用EudragitⅡ或Eudragit Ⅲ，国外多采用Eudragit L100或Eudragit S100材料，其中以Eudragit L100作为包衣材料，药物释放大多发生在小肠中远段(pH值＞5.5)，达不到本试验的要求，而Eudragit S100为USP/NF收载品种，是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物，它不仅具有安全、稳定、惰性及无刺激等优点，还因为其分子内含有-COOH的阴离子聚合物，从胃到结肠，随着pH的升高，聚合物离子化而逐渐溶解，-COOH的比例增大，溶解所需的pH也随之增高，从而实现了药物在pH较低的胃液中不溶，而在到达呈中性或弱碱的结肠后才开始溶解或蚀解的目的。因此，本试验最终选用Eudragit S100为结肠包衣材料，以期达到较好的结肠定位效果。

(2)增塑剂种类的筛选和用量的确定

①增塑剂种类的考察

成膜材料常常为一些具有玻璃转化温度(Tg)的高分子聚合物，在这温度以下，包衣层容易变硬、变脆，甚至破裂，使得缓释或控释作用大大降低，而药物在包衣成型等过程中，温度大都低于Tg，故很少有成膜材料单独使用来满足制剂包衣的要求，大都需要加入一些增塑剂来满足制剂包衣的要求。增塑剂不仅能降低包衣材料玻璃化温度，改善衣膜对底物的粘附状态，还能增加衣膜的强度和柔韧性，使包衣材料在药物表面形成一层均匀致密、连续分散的衣膜。增塑的种类不同，溶解性能不同，对成膜材料的影响也不同，从而影响包衣制剂的释放性能。目前，适合甲基丙烯酸共聚物的增塑剂有：聚乙二醇(PEG)、柠檬酸三乙酯(TEC)、三醋酸甘油酯(TRI)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)等，本试验从中选择几种常见的增塑剂进行考察。

称取适量的Eudragit S100，用95％的乙醇充分研磨均匀，分别将不同种类的增塑剂(TEC，DEP，TRI)溶于95％的乙醇中，混合均匀后，倒入配制好的Eudragit S100液中，搅匀，过100目筛，即得到分别含TEC、DEP、TRI的不同包衣液，包衣，使素片增重7％，测定各包衣片的体外释放度，结果见表9。

表9不同增塑剂体外累积释放度的影响

由表9可知，用不同的增塑剂所做成包衣液在体外累积释放度存在较大差异，用含有DEP的包衣液做成的结肠片，药物在小肠释放最少，在结肠中能释放完全，故选择DEP为增塑剂配制包衣液。

②增塑剂用量的考察

包衣膜的玻璃化温度、药物通透性与增塑剂的用量密切相关，增塑剂的用量的不同，对包衣膜释放药物的效果有重要影响，选择适宜的增塑剂种类和用量，对于增进聚合物的成膜性，减少包衣制剂在各个环节中的损伤，改善制剂释药性能具有重要意义。

称取适量的Eudragit S100，用95％的乙醇充分研磨均匀，加入5％、10％、15％的DEP，配制成DEP不同含量的包衣液，包衣，使素片增重7％，测定各包衣片的体外释放度，采用f₂相似因子法分析各处方的释药曲线，结果见表10和图2。

表10比较药物不同DEP用量时的释药行为

类别	f2	结果
			5％与10％	39.97	不相似
5％与15％	38.66	不相似
			10％与15％	86.06	相似

由表10和图2可知，DEP用量为Eudragit S100的5％时，人工小肠液中包衣片的释药量较大，DEP用量为10％、15％的包衣片在人工小肠液中则释放较少，结肠定位效果较好，在结肠液中1h，DEP用量为10％时释放较15％释放完全，由f₂也可知，DEP用量为EudragitS100重量5％时，释药曲线与10％、15％的释药曲线相比，f₂＜50，表明释放曲线没有相似性，而10％与15％时的释药曲线具有相似性(f₂值＞50)，药物泄露量在人工小肠液中也基本相似，而在结肠液中也能很快释放，由此可知要想达到较好的结肠定位效果，DEP用量为Eudragit S100用量的10％，故确定增塑剂DEP用量为Eudragit S100的10％。

2.1.2包衣增重的考察

称取适量的Eudragit S100，用95％的乙醇制成含量为6％(w/v)的胶体溶液(其中DEP含量为Eudragit S100用量的10％)，包衣，使素片分别增重4％、7％、10％，测定各包衣片的释放度，采用f₂相似因子法分析各处方的释药曲线，结果见图3和表11。

表11比较不同包衣增重的释药行为

类别	f2	结果
			4％与7％	42.67	不相似
4％与10％	24.97	不相似
			7％与10％	31.33	不相似

由表11和图3可知，当包衣片增重4％时，药片在放置过程中出现裂缝，在小肠液4h后药物泄露较为明显，累积释放度＞20％，这主要因为包衣层太薄，不能有效保护药物通过胃和小肠，在没有到达结肠就开始释药；增重7％时，药物累积释放度在小肠液4h后低于10％，而在结肠液1h后达90％以上，基本释放完全，符合相关规定；增重10％时，在结肠液1h后，累积释放度只能达到60％左右，包衣层太厚，在结肠释放不完全，也增加成本；f₂值也表明释放曲线各不相似，变化较大，随着衣膜厚度的增加，药物通过包衣层的速率下降，释药时滞延长，故选择包衣片增重7％为好，能达到理想结肠定位效果。

2.1.3包衣工艺参数的确定

结肠包衣片，是在压制片的表面涂上一层均匀薄层，即将包衣液的雾化液滴喷洒在素片表面，随着水分挥发，聚合物粒子精密堆积、软化、融合，粒子间聚合物分子链交叉扩散，从而形成均匀连续的衣膜。因此，要想得到理想的结肠包衣片，除了素片质量、包衣材料的选择和包衣液处方的设计等主要因素外，包衣工艺也是一个不可忽视的重要环节。本试验拟采用滚转包衣法对素片进行包衣，并对影响包衣片质量的相关因素如包衣锅倾角与转速、包衣温度等进行考察，优选出较好的包衣工艺参数条件。

2.1.3.1包衣锅转速与倾角

包衣转速对素片滚动状态影响较大，为使包衣液雾滴在素片表面均匀铺展，这需要素片在包衣锅内有适宜的翻滚速度，获得最佳的整体运动状态，以使每个素片接触包衣液的机会相同，从而保证包衣片具有厚薄均匀的包衣膜，同时也不会因为包衣锅转速太快，药片在锅中剧烈翻滚相互碰撞，造成素片破损残缺不全。通过多次预试验得出，将包衣锅倾角设为45°，转速为30-40r/min。

2.1.3.2包衣液浓度

包衣液浓度不仅影响包衣片的质量，还对整个操作过程有一定影响，当浓度过高时，溶液粘度大，易堵塞枪头影响包衣的顺利进行，还产生粘锅、粘片现象，造成包衣片厚薄不匀；浓度过低又会造成资源浪费，费时费力。根据试验得出，包衣液浓度为6％(g/100ml)时较为适宜。

2.1.3.3包衣喷液速率

喷枪喷液速率对于衣膜的成型具有重要影响，喷液速率过快，大量雾滴聚集在素片表面，难以及时干燥，易产生粘片现象，开始适当减慢喷液速率，使素片表面初步形成一层连续性与均匀性较好的包衣膜，有助于获得稳定性好符合释放要求的包衣片。根据试验确定包衣液以12ml/min/kg的喷液流速较为适宜。

2.1.3.4进风温度

包衣温度具有干燥素片和软化聚合物粒子的作用，包衣效果的好坏对包衣温度有较高要求，还决定包衣成膜情况。包衣过程中应保持物料温度恒定。当进风温度过高时，聚合物粒子软化太过，出现粘片；而进风温度过低时，包衣液中乙醇不能及时挥发，导致粘片、干后衣膜裂缝，且未能及时干燥的液体易渗入素片，影响素片的质量。对于乙醇作为溶剂的包衣液，素片表面温度应高于最低成膜温度(MFT)10～20℃，根据试验得出，进风温度控制在40℃～50℃较为适宜。

2.1.3.5雾化压力

雾化压力直接影响雾滴扇面的大小与雾滴粒径，压力大，喷雾均匀，雾滴扇面覆盖面积大，液滴粒径小，使得包衣材料在素片表面均匀分散，形成的衣膜厚薄均匀、光滑连续性好，所得的包衣片有良好稳定的释放性能；压力过大又会造成包衣材料的过度浪费，增加成本。根据试验选择1kg/cm²的雾化压力，此压力下液滴粒径大小合适均匀，雾化扇面合适，包衣片表面厚薄均匀、光滑整洁，释放度符合要求。

2.1.3.6固化温度

包衣结束后，衣膜愈合尚不完全，放置过程中聚合物粒子常常发生进一步融合现象，从而形成更加致密的衣膜，本试验拟采用包衣后及时干燥以加速衣膜愈合。理想干燥温度应高于聚合物最低成膜温度的20-30℃。故固化温度为45℃，固化12h。

2.1.3.7包衣方法与包衣工艺参数的确定

根据以上的试验结果，拟定包衣工艺为：将筛去细粉的素片，置于转速设为30-40r/min的包衣锅内(倾角为45°)，开启热风机，吹入温度合适的热风(40℃～50℃)，将素片加热至45℃左右，将Eudragit S100用量为6％的包衣液在1kg/cm²的雾化压力下以12ml/min/kg的流速喷入，至药片增重7％，取出包衣片，置于45℃的烘箱中固化12h即得。

本发明的美洲大蠊有效部位结肠片，通过结肠包衣技术，有利于保持药效，促进吸收，从而提高药物生物利用度、掩盖药物的不良气味、保证了制剂的稳定性，减少了由于制剂的质量差异引起的治疗效果降低及不良反应的发生。片剂的制剂形式，服用剂量小、吸收迅速、质量稳定、方便携带、易保存，尤其适合工业化生产。

如在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定成分或方法。本领域技术人员应可理解，不同地区可能会用不同名词来称呼同一个成分。本说明书及权利要求并不以名称的差异来作为区分成分的方式。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。“大致”是指在可接收的误差范围内，本领域技术人员能够在一定误差范围内解决所述技术问题，基本达到所述技术效果。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然所述描述乃以说明本发明的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。

还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的商品或者系统不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种商品或者系统所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的商品或者系统中还存在另外的相同要素。

上述说明示出并描述了本发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种美洲大蠊有效部位结肠片，其特征在于，包括美洲大蠊冻干粉、填充剂、崩解剂、润湿剂和润滑剂，以质量比计美洲大蠊冻干粉：填充剂＝1:1.5，所述润滑剂用量为美洲大蠊冻干粉和填充剂总量的0.3％，所述崩解剂用量为美洲大蠊冻干粉和填充剂总量的3％。

2.如权利要求1所述的美洲大蠊有效部位结肠片，其特征在于，所述填充剂包括微晶纤维素和磷酸氢钙，以质量比计，所述微晶纤维素：磷酸氢钙＝2:1；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素；所述润湿剂为70％乙醇；所述润滑剂为微粉硅胶。

3.一种美洲大蠊有效部位结肠片制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取美洲大蠊冻干粉、填充剂和崩解剂一混合均匀，加入润湿剂制软才，将所述软才制粒，颗粒干燥后整粒，向颗粒中加入润滑剂和崩解剂二，混合均匀后压片，得到素片，将所述素片包衣即得。

4.如权利要求3所述的美洲大蠊有效部位结肠片制备方法，其特征在于，所述填充剂包括微晶纤维素和磷酸氢钙，以质量比计，所述美洲大蠊冻干粉：微晶纤维素：磷酸氢钙＝2:2:1。

5.如权利要求4所述的美洲大蠊有效部位结肠片制备方法，其特征在于，所述润湿剂包括70％乙醇。

6.如权利要求5所述的美洲大蠊有效部位结肠片制备方法，其特征在于，所述颗粒干燥温度为45-50℃。

7.如权利要求6所述的美洲大蠊有效部位结肠片制备方法，其特征在于，所述润滑剂包括微粉硅胶和/或硬脂酸镁，所述微粉硅胶加入量为颗粒重量的0.3％。

8.如权利要求7所述的美洲大蠊有效部位结肠片制备方法，其特征在于，所述崩解剂一和崩解剂二均为低取代羟丙基纤维素，崩解剂一和崩解剂二总量为冻干粉和填充剂总质量的3％，崩解剂一：崩解剂二＝3:1。

9.如权利要求8所述的美洲大蠊有效部位结肠片制备方法，其特征在于，所述包衣方法为包衣锅倾角45°，转速30-40r/min，吹入热风温度为40-50℃，素片加热至45℃，将包衣液在1kg/cm²的雾化压力下以12ml/min/kg的流速喷入，至素片增重7％，取出，45℃固化12h。

10.如权利要求9所述的美洲大蠊有效部位结肠片制备方法，其特征在于，所述包衣液为6％的聚丙烯酸树脂S100溶液。