ES2563902T3 - Derivados de N-(heteroaril)-sulfonamida útiles como inhibidores de S100 - Google Patents
Derivados de N-(heteroaril)-sulfonamida útiles como inhibidores de S100 Download PDFInfo
- Publication number
- ES2563902T3 ES2563902T3 ES14723807.5T ES14723807T ES2563902T3 ES 2563902 T3 ES2563902 T3 ES 2563902T3 ES 14723807 T ES14723807 T ES 14723807T ES 2563902 T3 ES2563902 T3 ES 2563902T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- chloro
- hydroxypyridin
- sulfonamide
- methanesulfonamide
- dichlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde W es N o CH; X es N o CR1; Y es N o CR2; Z es N o CR3; al menos uno y a lo sumo dos de W, X, Y y Z son N; R1 es H, halógeno, S(O)2alquilo C1-C3, ciano, o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); R2 es H, halógeno, ciano, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-C3, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más F; hidroxi-alquilo C1-C3, S(O)2alquilo C1-C3, S(O)2cicloalquilo C3-C6 o S(O)2hidroxialquilo C1-C3; 3 es H, halógeno o ciano; V es (CHR4)m; m es 0 ó 1; R4 es H o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); Ar es **Fórmula** R5 es H, halógeno o ciano; R6 es H o halógeno; R7 es H, halógeno, alquilo C1-C3, ciano, S(O)2alquilo C1-C3, o fenilo; R8 es H, halógeno, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más F; fenoxi, NHR11, o NR11R12; R9 es H, halógeno, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más F; alquiltio C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más F; o C(O)NR13R14; R10 es H, halógeno, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más F; alquiltio C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más F; o C(O)NR13R14; R11 es alquilo C1-C3; R12 es alquilo C1-C3; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos, forman un anillo de fórmula **Fórmula** R13 es H o alquilo C1-C3; y R14 es H o alquilo C1-C3; siempre que el compuesto no se seleccione a partir de 3,4-difluoro-N-(2-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida, N-[5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il]-4-metilbencenosulfonamida, N-(1,2-dihidro-2-oxo-3-piridinil)-2-(trifluorometil)-bencenosulfonamida, 4-cloro-N-(1,2-dihidro-2-oxo-3-piridinil)-3-(trifluorometil)-bencenosulfonamida, 4-cloro-N-(3-hidroxi-2-piridinil)-bencenosulfonamida, 3-trifluorometil-N-(3-hidroxi-2-piridinil)-bencenosulfonamida, 4-metil-N-(3-hidroxi-2-piridinil)-bencenosulfonamida, 4-metil-N-(2-hidroxi-3-piridinil)-bencenosulfonamida, y 4-metil-N-(2,3-dihidro-3-oxo-4-piridazinil)-bencenosulfonamida o su tautómero 4-metil-N-(3-hidroxi-4-piridazinil)-bencenosulfonamida.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Campo de la Invencion
La presente invencion se refiere a derivados de sulfonamida, a composiciones farmaceuticas de estos derivados y a su uso como medicamentos. Mas particularmente la invencion se refiere a derivados de sulfonamida para usarse en el tratamiento de cancer, trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios y trastornos neurodegenerativos.
Antecedentes de la Invencion
La S100A9 pertenece a la familia S100 de protefnas de union al calcio y ha sido reconocido como un objetivo terapeutico novedoso atractivo para el tratamiento de por ejemplo, autoinmunidad, enfermedad inflamatoria, enfermedad neurodegenerativa y cancer. Otras protefnas de S100 tienen distintos papeles en muchos procesos biologicos diferentes y estan conectados a un numero de enfermedades que incluyen cancer, cardiomiopatfas, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer y enfermedades inflamatorias. Veintiuno de los genes humanos, que incluyen S100A9, estan localizados en la region cromosomica 1q21, la cual esta frecuentemente alterada en tumores (Marenholz et al., 2004). De manera interesante, aunque la secuencia primaria diverge entre los miembros de la familia, las estructuras 3D de las diferentes protefnas son muy similares.
La S100A9 es a menudo co-expresada con S100A8, otro miembro de la familia de protefnas S100, y estan altamente expresadas en las celulas mieloides, tales como neutrofilos y monocitos, pero tambien pueden ser inducidas en otras celulas o tejidos (Srikrishna 2012). Forman homo y heterocomplejos no covalentes que pueden ser especfficamente liberados en respuesta a la activacion celular (Foell et al., 2007, Ryckman et al., 2003). La S100A9 puede funcionalmente ser descrita como una molecula de patron molecular asociada con el dano (DAMP, por sus siglas en ingles) la cual es liberada en tejidos e induce la senalizacion interactuando con receptores tales como RAGE y TLR4 (Foell et al., 2007, abajo). Como para muchas otras moleculas de DAMP, la S100A9 tambien tiene papeles intracelulares ademas de sus funciones extracelulares, por ejemplo, por union al citoesqueleto e influencia en las reorganizaciones citoesqueleticas y de este modo en la migracion celular (Srikrishna 2012).
Un papel pro-inflamatorio para S100A9 es soportado por niveles elevados en suero de S100A9 en enfermedades inflamatorias y por altas concentraciones de S100A9 en sitios locales de la inflamacion, por ejemplo en el fluido sinovial de pacientes con artritis reumatoide (Foell y Roth, 2004) o pacientes con osteoartritis (van Lent 2012) donde altos niveles se correlacionan con la destruccion de la articulacion. Tambien, estudios preclfnicos con ratones con inactivacion genica de S100A9 muestran una implicacion de S100A9 en muchos procesos inflamatorios que incluyen activacion sinovial y destruccion del cartflago durante la osteoartritis (van Lent 2012). Altos niveles de S100A9 tambien se han encontrado en varias formas de cancer y se ha mostrado que un alto nivel de expresion se correlaciona con la pobre diferenciacion de tumor en algunas de estas formas de cancer (Arai et al., 2001). Niveles elevados de S100A9 en condiciones patologicas de la inflamacion cronica asf como tambien en cancer argumentan un papel posible en la carcinogenesis asociada con la inflamacion.
Un papel para S100A9 en el acoplamiento entre el sistema inmune y cancer tambien es soportado por estudios que muestran que S100A8 y S100A9 estan altamente expresados en, y son importantes para la funcion de las celulas supresoras derivadas de mieloides (MDSCs, por sus siglas en ingles) (Cheng et al., 2008, Sinha et al., 2008, Wang et al., 2013), una mezcla de celulas mieloides inmaduras que suprime la activacion de celulas T y NK y promueve la angiogenesis y crecimiento del tumor. Interfiriendo con la acumulacion regulada por S100A9 de MDSCs de infiltracion del tumor, el equilibrio entre estos procesos puede cambiar en favor de un medio menos inmunosupresor y anti-angiogenico con progreso del tumor inhibido. Ademas, existen datos que sugieren un papel para S100A9 en el reclutamiento tanto de celulas inflamatorias como celulas tumorales en sitios metastasicos (Hiratsuka et al., 2006, Acharyya et al. 2012, Hibino et al., 2013). De este modo, el bloqueo de la funcion de S100A9 puede proporcionar una nueva estrategia para la prevencion de metastasis.
Aunque un numero de posibles funciones biologicas de S100A9 ha sido propuesto, el papel exacto de S100A9 en la inflamacion, en cancer y en otras enfermedades es todavfa desconocido. Los miembros de la familia de protefnas S100 han sido reportados por interactuar con la molecula pro-inflamatoria RAGE y estudios mostraron que S100A9 es el enlazador RAGE mas fuerte dentro de la familia S100 en la presencia de niveles fisiologicos de Ca2+ y Zn2+ (Bjork et al. 2009). Estos estudios demostraron ademas que S100A9 interactua con el receptor 4 similar a toll (TLR4, por sus siglas en ingles). Como para la interaccion de S100A9-RAGE, la interaccion de S100A9-TLR4 parece ser estrictamente dependiente de la presencia de niveles fisiologicos tanto de Ca2+ como Zn2+. Otro receptor para S100A9 que puede ser importante en cancer es EMMPRIN (CD147), esta protefna es expresada en diferentes tipos de celulas y se ha mostrado que la interaccion de S100A9-EMMPRIN esta involucrada en metastasis de melanoma (Hibino et al., 2013).
Las protefnas S100A8 y S100A9 han sido predominantemente descritas como protefnas citoplasmicas que son secretadas a partir de celulas mieloides despues de la activacion. En general se cree que las principales funciones biologicas relevantes a la inflamacion requieren la liberacion de las protefnas S100 al espacio extracelular. En este modelo, la S100A9 extracelular podrfa unirse a por ejemplo, los receptores pro-inflamatorios RAGE y TLR4 y resultar
5
10
15
20
25
30
35
40
45
en una respuesta inflamatoria. Esto es soportado por estudios que muestran que S100A9 induce la produccion de TNFa en monocitos humanos mediante TLR4 (Riva et al. 2012, Cesaro et al. 2012). Tambien, S100A9 en complejo con S100A8 ha mostrado actividad estimuladora del crecimiento directamente en las celulas tumorales mediante la senalizacion de RAGE (Ghavami et al., 2008). La S100A9 tambien existe en una forma asociada a la membrana en monocitos (Bhardwaj et al., 1992). La S100A9 asociada a la membrana abre la posibilidad de senalizacion celula- celula o celula-ECM que involucra S100A9.
Los datos recogidos sugieren que la S100A9 tiene papeles importantes en la inflamacion, crecimiento de cancer, metastasis de cancer y sus conexiones. Novedosos compuestos que inhiben la actividad de S100A9 en estos procesos, y de este modo alteran el microambiente del tumor, podrfan ser atractivos en el tratamiento de cancer de diferentes tipos.
Ademas del cancer, la inflamacion y autoinmunidad, la S100A9 tiene fuertes conexiones con la enfermedad neurodegenerativa. La S100A9 es regulada al alza en el cerebro en pacientes con enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en ingles) y en modelos de enfermedad de raton (Shepherd et al., 2006, Ha et al., 2010). Ademas, la inactivacion o supresion de S100A9 en modelos de raton de AD inhibe el decline de cognicion y carga de la placa en el cerebro (Ha et al., 2010, Chang et al., 2012). Un papel para RAGE tambien es evidente en Ad donde la inhibicion de RAGE reduce la enfermedad en un modelo AD de raton (Deane et al., 2013). La inhibicion de S100A9 y sus interacciones representan una nueva estrategia prometedora para intervencion terapeutica en AD y otras enfermedades neurodegenerativas.
WO2002/122723 describe inhibidores del complejo S100A8/S100A9 y US20060004085 describe inhibidor de la interaccion protefna-protefna S100- p53.
Las sulfonamidas se conocen en la tecnica anterior. De este modo, por ejemplo, en el documento EP1661889 A1 N- [5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il]-4-metilbencenosulfonamida se describe como un intermediario de la sfntesis. Los compuestos N-(1,2-dihidro-2-oxo-3-piridinil)-2-(trifluorometil)-bencenosulfonamida y 4-cloro-N-(1,2-dihidro-2-oxo-3- piridinil)-3-(trifluorometil)-bencenosulfonamida se describen en una base de datos qufmica (Base de Datos Chemcats XP002698561) y Enamine Advanced HTS Collection. En Hsieh Jui-Hua et al, J Comp-Aid Mol Des, 22(9), 593, 2008, se describe 4-cloro-N-(3-hidroxi-2-piridinil)-bencenosulfonamida. En Andersen K et al, J Org Chem, 53(20), 4667, 1988, se describe 3-trifluorometil-N-(3-hidroxi-2-piridinil)-bencenosulfonamida. En Andersen K et al, J Org Chem, 47(10), 1884, 1982, se describe 4-metil-N-(3-hidroxi-2-piridinil)-bencenosulfonamida. En Koshiro A, Chem Pharm Bull, 7, 725, 1959, se describe 4-metil-N-(2-hidroxi-3-piridinil)-bencenosulfonamida. En Nakagone T et al, Chem Pharm Bull, 14(10), 1074, 1966, se describen 4-metil-N-(2,3-dihidro-3-oxo-4-piridazinil)-bencenosulfonamida y su tautomero 4-metil-N-(3-hidroxi-4-piridazinil)-bencenosulfonamida.
Resumen de la Invencion
En un primer aspecto, se proporcionan nuevos compuestos de sulfonamida, de conformidad con la formula (I)
o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable; en donde W es N o CH;
X es N o CR1;
Y es N o CR2;
Z es N o CR3;
al menos uno y a lo sumo dos de W, X, Y y Z son N;
R1 es H, halogeno, S(O)2alquilo C1-C3, ciano, o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas halogeno(s);
R2 es H, halogeno, ciano, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-C3, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; hidroxi-alquilo C1-C3, S(O)2alquilo C1-C3, S(O)2cicloalquilo C3-C6 o S(O)2hidroxialquilo C1-C3;
R3 es H, halogeno o ciano;
(I)
V es (CHR4)m;
m es 0 o 1;
5
10
15
20
25
30
35
40
Ar es
r\8 im
o
R5 es H, halogeno o ciano;
R6 es H o halogeno;
R7 es H, halogeno, alquilo C1-C3, ciano, S(O)2alquilo C1-C3, o fenilo;
Re es H, halogeno, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; fenoxi, NHR11, o NR11R12;
Rg es H, halogeno, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alquiltio C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; o C(O)NR13R14;
R10 es H, halogeno, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alquiltio C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; o C(O)NR13R14;
R11 es alquilo C1-C3;
R12 es alquilo C1-C3; o
R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al cual estan ambos unidos, forman un anillo de formula
R13 es H o alquilo C1-C3; y R14 es H o alquilo C1-C3;
siempre que el compuesto no se seleccione a partir de
3,4-difluoro-N-(2-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida,
N-[5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il]-4-metilbencenosulfonamida,
N-(1,2-dihidro-2-oxo-3-piridinil)-2-(trifluorometil)-bencenosulfonamida,
4-cloro-N-(1,2-dihidro-2-oxo-3-piridinil)-3-(trifluorometil)-bencenosulfonamida,
4-cloro-N-(3-hidroxi-2-piridinil)-bencenosulfonamida,
3- trifluorometil-N-(3-hidroxi-2-piridinil)-bencenosulfonamida,
4- metil-N-(3-hidroxi-2-piridinil)-bencenosulfonamida,
4-metil-N-(2-hidroxi-3-piridinil)-bencenosulfonamida, y 4-metil-N-(2,3-dihidro-3-oxo-4-piridazinil)-bencenosulfonamida o su tautomero 4-metil-N-(3-hidroxi-4-piridazinil)-bencenosulfonamida.
Los compuestos de formula (I) como se definen en la presente anteriormente son utiles como inhibidores de las interacciones entre S100A9 y las parejas de interaccion tales como RAGE, TLR4 y EMMPRIN. De este modo, de conformidad con un aspecto adicional, se proporcionan compuestos de formula (I) como se define en la presente anteriormente para usarse como inhibidores de las interacciones de S100A9 y sus parejas de interaccion y para usarse en el tratamiento de trastornos asociados con las funciones de S100A9, por ejemplo, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes y cancer.
De conformidad con un aspecto, se proporcionan compuestos de formula (I) para usarse en terapia, por ejemplo, para el tratamiento de un trastorno seleccionado a partir de enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes y cancer.
Los compuestos de formula (I) pueden usarse en la fabricacion de un medicamento para usarse en el tratamiento de 5 un trastorno seleccionado a partir de enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes y cancer.
De conformidad con un aspecto adicional, se proporciona una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de formula (I), o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica de la invencion es util para el tratamiento de 10 enfermedades seleccionadas a partir de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas y cancer.
Breve Descripcion de las Figuras
La Figura 1 es una representacion esquematica de un ensayo de la inhibicion de la interaccion entre S100A9 humana biotinilada y RAGE-Fc humana usando un enlazador de S100A9 que es una molecula pequena.
15 La Figura 2 es una grafica que muestra la union competitiva del compuesto del Ejemplo 59 (ABR-238901) a S100A9 en la presencia de (A) RAgE, (B) TLR4/MD2 y (C) EMMPRIN. En el ensayo, S100A9 se inyecto (2 min; 30 pL/min) a ~ 1.3 pg/mL sobre rAgE/Fc humano acoplado a amina (densidad ~ 3,0 kRU), TLR4/MD2 (densidad ~ 3,9 kRU) o EMMPRIN/Fc (densidad ~ 2,9 kRU) + 0,049-100 pM ABR-238901. La union de S100A9 a (A) RAGE, (B) TLR4/MD2 o (C) EMMPRIN en la ausencia o presencia de un competidor se expresa como respuestas en unidades de 20 resonancia (RU) en el eje-Y y se representa frente a la concentracion del competidor y se ajusta en un modelo de respuesta a la dosis sigmoidal para el calculo de la concentracion que proporciona 50% de inhibicion (CI50). Tampon de ensayo - 10 mM de HEPES, 0,15 M de NaCl, pH 7,4 (tampon HBS), que contiene 0,005% v/v de Tensioactivo P20, 1 mM de Ca2+ y 20 pM de Zn2+. Despues de cada ciclo, la regeneracion se hizo por un pulso de 30 pL de 3 mM de EDTA en tampon HbS.
25 La Figura 3 es una grafica de barras que muestra el efecto del tratamiento del compuesto en el crecimiento del tumor MC38-C215. Se inocularon ratones con celulas tumorales s.c. y el tratamiento con (A) el Ejemplo 63 (ABR- 238581) o (B) el Ejemplo 59 (ABR-238901) se inicio al siguiente dfa. El tratamiento (30 mg/kg) se proporciono diariamente oralmente. En el punto final (dfa 15 y 16, respectivamente), los ratones se sacrificaron y los tumores se escindieron y pesaron. Las barras de error indican SEM. La diferencia en peso del tumor entre los grupos de 30 tratamiento fue evaluada estadfsticamente por la prueba U de Mann-Whitney no parametrica.
Descripcion Detallada de la Invencion
Para el proposito de la presente invencion, el termino alquilo, ya sea solo o como parte de un radical, incluye alquilo de cadena recta o ramificada de la formula general CnH2n+1.
El termino alquilo C1-C3 incluye metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
35 El termino fenilo se refiere a un radical C6H5 de la formula
Para el proposito de la presente invencion, el termino halogeno se refiere a F, Cl, Br e I.
El termino hidroxi se refiere a un radical de la formula -OH.
40 El termino hidroxi-alquilo C1-C3 se refiere a un radical alquilo sustituido con un hidroxi, por ejemplo, 1-hidroxipropan- 2-ilo.
El termino alquiltio C1-C3 se refiere a un radical de la formula -SR, en donde R es alquilo C1-C3.
El termino alcoxi C1-C3 se refiere a un radical de la formula -OR, en donde R es alquilo C1-C3.
El termino fenoxi se refiere a un radical de la formula -OR en donde R es fenilo.
45 El termino ciano se refiere a un radical de formula
—C=N
(es decir, -CN).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Asj°
3R
en donde R es alquilo C1-C3.
El termino S(O)2cicloalquilo C3-C6 se refiere a un radical de formula
/'s"°
3R
en donde R es cicloalquilo C3-C6.
El termino S(O)2hidroxialquilo C1-C3 se refiere a un radical de formula
Asj°
3R
en donde R es hidroxialquilo C1-C3.
El termino C(O)Oalquilo C1-C3 se refiere a un radical de formula
V
O
en donde R es alquilo C1-C3.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede pero no necesita ocurrir, y que la descripcion incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no ocurre.
“Farmaceuticamente aceptable” significa que el cual es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que es en general segura, no toxica, y no biologicamente ni de otro modo indeseable e incluye aquella la cual es aceptable para uso farmaceutico veterinario asf como humano.
El termino sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto se refiere a una sal que es farmaceuticamente aceptable, como se define en la presente, y que posee la actividad farmacologica deseada del compuesto precursor. Sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos, por ejemplo, acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico; o formadas con acidos organicos, por ejemplo, acido acetico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido canforsulfonico, acido cftrico, acido etanosulfonico, acido fumarico, acido glucoheptonico, acido gluconico, acido glutamico, acido glicolico, acido hidroxinaftoico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido lactico, acido maleico, acido malico, acido malonico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido muconico, acido 2-naftalenosulfonico, acido propionico, acido salicflico, acido succfnico, acido tartarico, acido p-toluenosulfonico, acido trimetilacetico; o sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto precursor bien se reemplaza por un ion de metal, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinoterreo, o un ion de aluminio; o coordinados con una base organica o inorganica. Las bases organicas aceptables incluyen por ejemplo, dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, morfolina, y trometamina. Las bases inorganicas aceptables incluyen por ejemplo, amonfaco, hidroxido de aluminio, hidroxido de calcio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio e hidroxido de sodio.
Siempre que un carbono quiral este presente en una estructura qufmica, se pretende que todos los estereoisomeros asociados con ese carbono quiral esten abarcados por la estructura, a menos que se especifique de otro modo. Usando el sistema notacional RS de Cahn-Ingold-Prelog, cualquier atomo de carbono asimetrico puede estar presente en la configuracion (R) o (S), y el compuesto puede estar presente como una mezcla de sus estereoisomeros, por ejemplo, una mezcla racemica, o un estereoisomero unicamente.
Algunos de los compuestos de la invencion pueden existir en formas tautomericas, por ejemplo, 2-hidroxipiridina y su tautomero 2-piridona. Se contempla que cualquiera de tales tautomeros esta dentro del alcance de la invencion.
Tambien, en un compuesto de formula (I) como se define en la presente, cualquier atomo de hidrogeno puede ser reemplazado por un deuterio (2H), y se considera que cualquiera de tal compuesto deuterado de formula (I), que comprende uno o mas deuterios en lugar del numero correspondiente de atomos de hidrogeno, esta dentro del alcance de la invencion.
Los compuestos de formula (I) llevan un grupo hidroxi en el anillo que contiene W, X, Y y Z. Se ha encontrado que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
los compuestos alcoxi correspondientes, es decir, donde tal grupo hidroxilo esta alquilado, son profarmacos de los compuestos de formula (I).
“Cantidad terapeuticamente efectiva” significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para el estado de enfermedad. La “cantidad terapeuticamente efectiva” variara dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad a ser tratado, la severidad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la ruta y forma de administracion, el juicio del medico que atiende o practicante veterinario, etc..
Como se usa en la presente los terminos “tratamiento” o “tratar” es una estrategia para obtener resultados beneficos o deseados que incluyen resultados clfnicos. Los resultados clfnicos beneficiosos o deseados pueden incluir, pero no se limitan a, mejora o alivio de uno o mas sfntomas o condiciones, disminucion del grado de la enfermedad, estado de enfermedad estabilizado (es decir, sin empeoramiento), prevencion de dispersion de la enfermedad, retardo o ralentizacion del progreso de la enfermedad, alivio o paliacion del estado de la enfermedad y remision (ya sea parcial o total) ya sea detectable o indetectable. El termino tambien puede significar prolongar la supervivencia comparado con la supervivencia esperada sin el tratamiento.
El termino mamffero se refiere a un ser humano o cualquier animal mamffero, por ejemplo, un primate, un animal de granja, un animal de mascota, o un animal de laboratorio. Ejemplos de tales animales son monos, vacas, ovejas, caballos, cerdos, perros, gatos, conejos, ratones, ratas, etc. Preferiblemente, el mamffero es un ser humano.
El termino cancer se refiere a cualquier crecimiento maligno o tumor causado por la division celular anormal e incontrolada; puede dispersarse a otras partes del cuerpo a traves del sistema linfatico o la corriente sangufnea e incluye tanto tumores solidos como tumores que se originan en la sangre. Los canceres ejemplares incluyen carcinoma adrenocortical, canceres relacionados con SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cancer anal, cancer anorrectal, cancer de apendice, astrocitoma cerebelar infantil, astrocitoma cerebral infantil, carcinoma de celulas basales, cancer biliar, cancer del conducto biliar extrahepatico, cancer del conducto biliar intrahepatico, cancer de la vejiga urinaria, cancer de huesos y articulacion, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, tumor cerebral, glioma troncal cerebral, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, glioma de la ruta visual e hipotalamico, cancer de mama, adenomas bronquiales/carcinoides, cancer del sistema nervioso, linfoma del sistema nervioso, cancer del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cancer cervical, canceres infantiles, leucemia linfocftica cronica, leucemia mielogena cronica, trastornos mieloproliferativos cronicos, cancer de colon, cancer colorrectal, linfoma de celulas-T cutaneas, neoplasma linfoide, micosis fungoides, sfndrome de Sezary, cancer endometrial, cancer esofagico, tumor de celulas germinales extracraneales, tumor de celulas germinales extragonadales, cancer ocular, retinoblastoma, cancer de vesfcula biliar, cancer gastrico (estomago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST, por sus siglas en ingles), tumor de celulas germinales, tumor de celulas germinales de ovario, glioma de tumor trofoblastico gestacional, cancer de cabeza y cuello, cancer hepatocelular (hfgado), linfoma de Hodgkin, cancer hipofarfngeo, cancer ocular, sarcoma Kaposi, cancer renal, cancer de laringe, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia de celulas pilosas, cancer de la cavidad oral y labial, cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de pulmon de celulas pequenas, linfoma no de Hodgkin, linfoma del sistema nervioso central primario, macroglobulinemia de Waldenstrom, melanoma intraocular (ojo), carcinoma de celulas Merkel, mesotelioma maligno, cancer de cuello escamoso metastasico, cancer de la lengua, sfndrome de neoplasia endocrina multiple, sfndromes mielodisplasicos, enfermedades mielodisplasicas/mieloproliferativas, cancer nasofarfngeo, neuroblastoma, cancer oral, cancer de la cavidad oral, cancer orofarfngeo, cancer de ovario, cancer epitelial de ovario, tumor potencial maligno bajo de ovario, cancer pancreatico, cancer pancreatico de celulas de islotes, cancer de seno paranasal y de la cavidad nasal, cancer paratiroide, cancer de pene, feocromocitoma, pineoblastoma y tumores neuroectodermicos primitivos suprasensorial, tumor pituitario, neoplasma de celulas del plasma/mieloma multiple, blastoma pleuropulmonar, cancer de prostata, rabdomiosarcoma, cancer de la glandula salival, familia de tumores de sarcoma de Ewing, sarcoma de tejido blando, cancer uterino, sarcoma uterino, cancer de piel (no melanoma), cancer de piel (melanoma), cancer de intestino delgado, carcinoma de celulas escamosas, cancer testicular, cancer de garganta, timoma, timoma y carcinoma tfmico, cancer tiroideo, cancer de celulas transicionales de la pelvis renal y ureter y otros organos urinarios, tumor trofoblastico gestacional, cancer uretral, cancer vaginal, cancer vulvar, y tumor de Wilm.
El termino trastorno autoinmune (o enfermedad autoinmune) se refiere a cualquier trastorno que se origina a partir de una respuesta inmune inapropiada del cuerpo contra las sustancias y tejidos normalmente presentes en el cuerpo (autoinmunidad). Tal respuesta pude estar restringida a ciertos organos o involucrar un tejido particular en diferentes lugares. Los trastornos autoinmunes ejemplares son encefalomielitis diseminada aguda (ADEM, por sus siglas en ingles), enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, alopecia areata, esclerosis lateral amiotrofica, espondilitis anquilosante, sfndrome antifosfolfpido, sfndrome antisintetasa, alergia atopica, dermatitis atopica, anemia aplasica autoinmune, cardiomiopatfa autoinmune, enteropatfa autoinmune, anemia hemolftica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad del ofdo interno autoinmune, sfndrome linfoproliferativo autoinmune, neuropatfa periferica autoinmune, pancreatitis autoinmune, sfndrome poliendocrino autoinmune, dermatitis de progesterona autoinmune, purpura trombocitopenica autoinmune, urticaria autoinmune, uveitis autoinmune, esclerosis concentrica Balo/enfermedad de Balo, enfermedad de Behpet, enfermedad de Berger, encefalitis de Bickerstaff, sfndrome de Blau, penfigo bulloso, enfermedad de Castleman, enfermedad celiaca, enfermedad de Chagas, polineuropatfa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
desmielinante inflamatoria cronica, osteomielitis multifocal recurrente cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, smdrome de Churg-Strauss, penfigo cicatricial, smdrome de Cogan, enfermedad de aglutinina fria, deficiencia del componente 2 del complemento, dermatitis de contacto, arteritis craneal, smdrome de CREST, enfermedad de Crohn (uno de los dos tipos de enfermedad intestinal inflamatoria idiopatica “IBD”, por sus siglas en ingles), smdrome de Cushing, angiitis leucocitoclastica cutanea, enfermedad de Dego, enfermedad de Dercum, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, esclerosis sistemica cutanea difusa, smdrome de Dressler, lupus inducido por farmaco, lupus eritematoso discoide, eccema, endometriosis, artritis relacionada con entesitis, fasciitis eosinofflica, gastroenteritis eosinofflica, epidermolisis bullosa adquirida, eritema nodoso, eritroblastosis fetal, crioglobulinemia mixta esencial, smdrome de Evan, fibrodisplasia osificante progresiva, alveolitis fibrosante (o fibrosis pulmonar idiopatica), gastritis, penfigo gastrointestinal, glomerulonefritis, smdrome de Goodpasture, enfermedad de Grave, smdrome de Guillain-Barre (GBS, por sus siglas en ingles), encefalopatia de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, purpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional (tambien conocido como penfigo gestacional), Hidradenitis supurativa, smdrome de Hughes-Stovin, hipogammaglobulinemia, enfermedades desmielinantes inflamatorias idiopaticas, fibrosis pulmonar idiopatica, purpura trombocitopenica idiopatica, nefropatia de IgA, miositis de cuerpos de inclusion, polineuropatia desmielinante inflamatoria cronica, cistitis intersticial, artritis idiopatica juvenil (conocida como artritis reumatoide juvenil), enfermedad de Kawasaki, smdrome miastenico de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclastica, liquen plano, liquen escleroso, enfermedad de IgA lineal (LAD, por sus siglas en ingles), hepatitis lupoide (conocida como hepatitis autoinmune), lupus eritematoso, smdrome de Majeed, enfermedad de Meniere, poliangiitis microscopica, enfermedad del tejido conectivo mixto, morfea, enfermedad de Mucha-Habermann (conocida como pitiriasis liquenoide y varioliformis aguda), esclerosis multiple, miastenia grave, miositis, narcolepsia, neuromielitis optica (tambien enfermedad de Devic), neuromiotoma, penfigo cicatricial ocular, smdrome opsoclonos-mioclonus, tiroiditis de Ord, reumatismo palindromico, PANDAS (trastornos neuropsiquiatricos autoinmunes pediatricos asociados con estreptococos), degeneracion cerebelar paraneoplasica, hemoglobinuria nocturna paroxismal (PNH, por sus siglas en ingles), smdrome de Parry Romberg, smdrome de Parsonage-Turner, pars planitis, penfigo vulgar, anemia perniciosa, encefalomielitis perivenosa, smdrome de POEMS, poliarteritis nodosa, polimialgia reumatica, polimiositis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, neuropatia inflamatoria progresiva, psoriasis, artritis psoriasica, pioderma gangrenoso, aplasia de celulas rojas pura, encefalitis de Rasmussen, fenomeno de Raynaud, policondritis recidivante, smdrome de Reiter, smdrome de las piernas inquietas, fibrosis retroperitoneal, artritis reumatoide, fiebre reumatica, sarcoidosis, esquizofrenia, smdrome de Schmidt otra forma de APS, smdrome de Schnitzler, Escleritis, Escleroderma, Enfermedad de Suero, smdrome de Sjogren, espondiloartropatia, smdrome de persona rigida, endocarditis bacteriana subaguda (SBE, por sus siglas en ingles), smdrome de Susac, smdrome de Sweet, oftalmia simpatetica, lupus eritematoso sistemico, arteritis de Takayasu, arteritis temporal (tambien conocida como “arteritis de celulas gigantes”), trombocitopenia, smdrome de Tolosa-Hunt, mielitis transversal, colitis ulcerativa (uno de los dos tipos de enfermedad intestinal inflamatoria idiopatica “IBD”), enfermedad del tejido conectivo no diferenciado diferente de la enfermedad del tejido conectivo mixto, espondiloartropatia no diferenciada, vasculitis urticarial, vasculitis, vitiligo, y granulomatosis de Wegener.
El termino trastorno inflamatorio (o enfermedad inflamatoria) se refiere a un estado patologico asociado con la inflamacion, tipicamente causado por infiltracion de leucocitos. El trastorno inflamatorio puede ser agudo o cronico. Los trastornos inflamatorios ejemplares incluyen enfermedades inflamatorias de la piel, que incluyen, sin limitacion, psoriasis y dermatitis atopica, escleroderma sistemico y esclerosis, respuestas asociadas con la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), trastornos de reperfusion isquemica que incluyen lesion por reperfusion de tejido quirurgica, condiciones de isquemia miocardica tales como infarto de miocardio, paro cardiaco, reperfusion despues de la cirugfa cardiaca y constriccion despues de la angioplastia coronaria transluminal percutanea, apoplejfa, y aneurismas aorticos abdominales, edema cerebral secundario a apoplejfa, trauma craneal, choque hipovolemico, asfixia, smdrome de angustia respiratoria de adulto, lesion pulmonar aguda, enfermedad de Behcet, dermatomiositis; polimiositis; esclerosis multiple (MS, por sus siglas en ingles); dermatitis; meningitis; encefalitis; uveitis, osteoartritis, lupus nefritis, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide (RA, por sus siglas en ingles), smdrome de Sjorgen, vasculitis, enfermedades que involucran diapedesis de leucocitos, trastorno inflamatorio del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en ingles), smdrome de lesion de organo multiple secundario a septicemia o trauma, hepatitis alcoholica, neumoma bacteriana, enfermedades mediadas por el complejo de antigeno-anticuerpo que incluyen glomerulonefritis, sepsia, sarcoidosis, respuestas inmunopatologicas a trasplante de tejido u organo, inflamaciones del pulmon, que incluyen pleuresfa, alveolitis, vasculitis, neumoma, bronquitis cronica, bronquiectasia, panbronquiolitis difusa, neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar idiopatica (IPF, por sus siglas en ingles), y fibrosis qrnstica, etc.
El termino trastorno neurodegenerativo (o enfermedad neurodegenerativa) se refiere a trastornos asociados con una perdida progresiva de la estructura o funcion de neuronas que afectan la estructura o funcion del cerebro, medula espinal o sistema nervioso periferico. Los trastornos neurodegenerativos ejemplares incluyen encefalomiopatias mitocondriales y smdromes de dismotilidad intestinal, smdromes de ataxia que incluyen ataxia de Friedreich y ataxia espinocerebelar (SCA, por sus siglas en ingles), lesion de la medula espinal, esclerosis lateral amiotrofica familiar y esporadica (FALS y ALS, por sus siglas en ingles, respectivamente), enfermedad de Parkinson esporadica y familiar, enfermedad de Alzheimer esporadica y familiar, enfermedad de Huntington, atrofia olivopontocerebelar, atrofia de sistema multiple, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de cuerpos lewy difusos, y sinucleinopatias, smdrome de Down, degeneracion corticodentatonigral, epilepsia mioclonica familiar progresiva, degeneracion estrionigral, distoma de torsion, temblor familiar, smdrome de Gilles de la Tourette, y enfermedad de Hallervorden-
5
10
15
20
25
30
35
40
Spatz.
El termino excipiente se refiere a qufmicos farmaceuticamente aceptables, tales como aquellos conocidos por los expertos en la tecnica de farmacia para ayudar a la administracion del agente medicinal. Es un compuesto que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica, en general seguro, no toxico y ni biologicamente ni de otro modo indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso farmaceutico veterinario, asf como uso humano. Los excipientes ejemplares incluyen aglutinantes, tensioactivos, diluyentes, disgregantes, antiadherentes, y lubricantes.
De conformidad con un primer aspecto, se proporciona un compuesto de formula (I)
como se define en la presente anteriormente.
En algunas modalidades, en un compuesto de formula (I),
W es N o CH;
X es N o CRi;
Y es N o CR2;
Z es N o CR3;
al menos uno y a lo sumo dos de W, X, Y y Z son N;
R1 es H o halogeno;
R2 es H, halogeno, ciano, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-C3, alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, o S(O)2alquilo C1-C3; R3 es H o halogeno;
V es (CHR4)m; m es 0 o 1;
R4 es H o metilo;
Ar es
R5 es H o halogeno;
R6 es H o halogeno;
R7 es H, halogeno, alquilo C1-C3, o fenilo;
Re es H, halogeno, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F, fenoxi, NHR11, o NR11R12;
Rg es H, halogeno, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F, o C(O)NR13R14;
R10 es H, halogeno, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F, o C(O)NR13R14;
R11 es alquilo C1-C3;
R12 es alquilo C1-C3; o
(I)
g
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Rii y R12, junto con el atomo de nitrogeno al cual estan ambos unidos, forman un anillo de formula
R13 es H o alquilo C1-C3; y R14 es H o alquilo C1-C3.
En un compuesto de formula (I), W es N o CH; X es N o CR1; Y es N o CR2; y Z es N o CR3; y al menos uno y a lo sumo dos de W, X, Y y Z son N.
En un compuesto de formula (I), R1 es H, halogeno, por ejemplo, Cl o Br; S(O)2alquilo C1-C3, por ejemplo, CH3S(O)2; ciano, o alquilo C1-C3, por ejemplo, metilo, opcionalmente sustituido con uno o mas F, tal como CF3; R2 es H, halogeno, ciano, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-C3, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F, hidroxi-alquilo C1-C3, S(O)2alquilo C1-C3, S(O)2cicloalquilo C3-C6 o S(O)2hidroxialquilo C1-C3; y R3 es H, halogeno o ciano.
En algunas modalidades, R1 es H o halogeno, por ejemplo, H o Cl; R2 es H, halogeno, por ejemplo, Cl o Br; ciano; C(O)OH; C(O)Oalquilo C1-C3, por ejemplo, C(O)OcHs; alquilo C1-C3, por ejemplo, CH(Ch3)2; hidroxi-alquilo C1-C3, por ejemplo, CH(CH3)CH2OH; o S(O)2alquilo C1-C3, por ejemplo, SO2CH3; y R3 es H o halogeno, por ejemplo, H, Cl o Br, por ejemplo, Cl o Br.
En algunas modalidades, la porcion R1 es H, halogeno, por ejemplo, Cl o Br, por ejemplo, Cl; S(O)2alquilo C1-C3, por ejemplo, CH3S(O)2; ciano, o alquilo C1-C3, por ejemplo, metilo, opcionalmente sustituido con uno o mas F, por ejemplo, CF3.
En algunas modalidades, R1 es H o halogeno, por ejemplo, H, Cl, o Br, en particular H o Cl. En algunas modalidades, R1 es halogeno, por ejemplo, R1 es Cl o Br, en particular Cl. En algunas otras modalidades, R1 es H.
En algunas modalidades, R1 se selecciona a partir de H, Cl, Br, CH3S(O)2, ciano y CF3.
La porcion R2 es H, halogeno, ciano, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-C3, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F, hidroxi-alquilo C1-C3, S(O)2alquilo C1-C3, S(O)2cicloalquilo c3-C6 o S(O)2hidroxialquilo C1-C3.
Cuando R2 es halogeno, por ejemplo, puede ser Cl, Br o I, en particular Cl o Br, mas particularmente Cl.
Cuando R2 es C(O)Oalquilo C1-C3, por ejemplo, puede ser C(O)Oalquilo C1-C2, por ejemplo, C(O)OCH3.
Cuando R2 es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F, por ejemplo, puede ser CF3.
Cuando R2 es hidroxi-alquilo C1-C3, por ejemplo, puede ser CH(CH3)CH2OH.
Cuando R2 es S(O)2alquilo C1-C3, por ejemplo, puede ser CH3S(O)2, CH3CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2 o CH3CH2CH2SO2.
Cuando R2 es S(O)2cicloalquilo C3-C6, por ejemplo, puede ser S(O)2cicloalquilo C4-C6, o S(O)2cicloalquilo C4-C5, por ejemplo, ciclopentanosulfonilo.
Cuando R2 es S(O)2hidroxialquilo C1-C3, por ejemplo, puede ser OHCH2CH2CH2S(O)2 (3-hidroxipropanosulfonilo).
En algunas modalidades, R2 es H, halogeno, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-C3, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F, hidroxi-alquilo C1-C3, S(O)2alquilo C1-C3, S(O)2cicloalquilo c3-C6 o S(O)2hidroxialquilo C1-C3.
En algunas modalidades, R2 es H, halogeno, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-C3, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F, S(O)2alquilo C1-C3, S(O)2cicloalquilo c3-C6 o S(O)2hidroxialquilo C1-C3.
En algunas modalidades, R2 es H, halogeno, C(O)Oalquilo C1-C3, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F, S(O)2alquilo C1-C3, S(O)2cicloalquilo c3-C6 o S(O)2hidroxialquilo C1-C3.
En algunas modalidades, R2 es H, Cl, Br, I, ciano, C(O)OH, C(O)OCH3, CH(CH3)2, CF3, (CH2OH)(CH3)CH-), CH3S(O)2, CH3CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2, CH3CH2CH2S(O)2, ciclopentanosulfonilo, o CH2(OH)CH2CH2S(O)2.
En algunas modalidades, R2 es H, halogeno, ciano, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-C3, alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1- C3, o S(O)2alquilo C1-C3. Por ejemplo, R2 puede ser seleccionado a partir de H, Cl, Br, ciano, COOH, COOCH3, CH3, CH3CH2, CH(CH3)2, CH(CH3)CH2OH, y SO2CH3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En algunas modalidades, R2 es H, halogeno, ciano, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-C3, alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1- C3, o S(O)2alquilo C1-C3. Por ejemplo, R2 puede ser seleccionado a partir de H, Cl, Br, ciano, COOH, COOCH3, CH3, CH3CH2, CH(CHa)2, CH(CHs)CH2OH, y SO2CH3.
En algunas modalidades, R2 se selecciona a partir de H, halogeno, C(O)Oalquilo C1-C3, alquilo C1-C3, hidroxi- alquilo C1-C3, y S(O)2alquilo C1-C3. Por ejemplo, R2 puede ser seleccionado a partir de H, Cl, Br, C(O)OCH3, CH3 CH3CH2, (CH3)2CH, CH(CH3)CH2OH, y SO2CH3.
En algunas modalidades, R2 es H, halogeno, ciano, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, o S(O)2alquilo C1-C3, por ejemplo, H, halogeno, hidroxi-alquilo C1-C3, o S(O)2alquilo C1-C3. Por ejemplo, R2 puede ser seleccionado a partir de H, Cl, Br, ciano, C(O)OH, COOCH3, CH(CH3)CH2OH, y SO2CH3.
En algunas modalidades, R2 es H, halogeno, ciano, S(O)2alquilo C1-C3, S(O)2cicloalquilo C3-C6 o S(O)2hidroxialquilo C1-C3, por ejemplo, R2 es H, halogeno, ciano o S(O)2alquilo C1-C3; por ejemplo, H, halogeno, o s(O)2alquilo C1-C3; o S(O)2alquilo C1-C3.
En algunas modalidades, R2 es H, halogeno, o S(O)2alquilo C1-C3, S(O)2cicloalquilo C3-C6 o S(O)2hidroxialquilo C1- C3, por ejemplo, R2 es H, S(O)2alquilo C1-C3, S(O)2cicloalquilo C3-C6 o S(O)2hidroxialquilo C1-C3.
En algunas modalidades, R2 es H, ciano, S(O)2alquilo C1-C3, S(O)2cicloalquilo C3-C6 o S(O)2hidroxialquilo C1-C3, por ejemplo, R2 es H, ciano, o S(O)2alquilo C1-C3.
En algunas modalidades, R2 es H o halogeno o ciano, por ejemplo, H o ciano.
En algunas modalidades, R2 es H o halogeno, por ejemplo, R2 es H, Cl o Br; o R2 es H o Cl.
En algunas modalidades, R2 es como se define en la presente, pero R2 no es H.
La porcion R3 es H, halogeno o ciano. En algunas modalidades, R3 es H o halogeno, por ejemplo, H, Cl o Br, en particular H o Cl. En algunas modalidades, R3 es H. En algunas otras modalidades, R3 es halogeno, por ejemplo, Cl o Br, en particular Cl.
En algunas modalidades, R1 es H, R2 es como se define en la presente, y R3 es H.
En algunas modalidades, R1, R2 y R3 son como se definen en la presente, pero al menos uno de R1, R2 y R3 no es H.
En algunas otras modalidades, R1, R2 y R3 son como se definen en la presente, pero al menos uno de R1, R2 y R3 es H. En algunas otras modalidades, R1, R2 y R3 son como se definen en la presente, pero al menos dos de R1, R2 y R3 son H. En algunas otras modalidades, R1, R2 y R3 son todos H.
En algunas modalidades, W es N o CH; X es N o CH; Y es N o CR2; y Z es N o CH; al menos uno y a lo sumo dos de W, X, Y y Z son N; y R2 es como se define en la presente.
En la formula (I), al menos uno y a lo sumo dos de W, X, Y y Z son N. En algunas modalidades, W es N; X es N o CR1; Y es N o CR2; y Z es N o CR3, y a lo sumo uno de X, Y y Z es N, y el compuesto puede entonces ser representado por la formula (la)
en donde Ar, V, X, Y y Z son como se definen en la presente.
En algunas modalidades particulares, W es N, Y es CR2, y Z es CH; y el compuesto puede entonces ser representado por la formula (la-1)
en donde Ar y V son como se definen en la presente, X es N o CR1, y R2 es como se define en la presente, por ejemplo, R2 es halogeno, ciano o S(O)2alquilo C1-C3, en particular R2 es halogeno o S(O)2alquilo C1-C3.
En algunas otras modalidades, W es N o CH; X es N; Y es N o CR2; y Z es N o CR3, y a lo sumo uno de W, Y y Z es N, y el compuesto puede entonces ser representado por la formula (lb)
X*
(la)
(la-1)
5
10
15
20
25
30
35
40
Ar
H
.N
W.
OH
(lb)
en donde Ar, V, W, Y y Z son como se definen en la presente.
En todavfa otras modalidades, W es N o CH; X es N o CR1; Y es N; y Z es N o CR3, y a lo sumo uno de W, X y Z es N, y el compuesto puede entonces ser representado por la formula (Ic)
Ar"\^N
en donde Ar, V, W, X y Z son como se definen en la presente.
En otras modalidades, W es N o CH; X es N o CR1; Y es N o CR2; y Z es N, y a lo sumo uno de W, X e Y es N, y el compuesto puede entonces ser representado por la formula (Id)
(Id)
en donde Ar, V, W, X e Y son como se definen en la presente.
En algunas modalidades particulares, W es CH o N, X es CH, Y es CR2, y Z es N, y el compuesto puede entonces ser representado por la formula (Id-1)
Ar-
-V,
H
VN
rV O
O W.
OH
N
(Id-1)
en donde Ar, V, y R2 son como se definen en la presente, por ejemplo, R2 es ciano; por ejemplo, R2 es halogeno o S(O)2alquilo C1-C3,
halogeno o S(O)2alquilo C1-C3,
En algunas otras modalidades particulares, W es CH, X es CH, Y es CR2, y Z es N, y el compuesto puede entonces ser representado por la formula (Id-2)
Ar
(Id-2)
en donde Ar, V, y R2 son como se definen en la presente, por ejemplo, R2 es ciano; por ejemplo, R2 es halogeno o S(O)2alquilo C1-C3,
halogeno o S(O)2alquilo C1-C3,
En algunas otras modalidades particulares, W es CH, X es CR1, Y es CH, y Z es N, y el compuesto puede entonces ser representado por la formula (Id-3)
Ar
(Id-3)
en donde Ar, V, y R1 son como se definen en la presente, por ejemplo, R1 es halogeno.
En algunas modalidades, solamente uno de W, X, Y y Z es N. Por ejemplo, W es N; X es CR1; Y es CR2; y Z es CR3, y el compuesto puede entonces ser representado por la formula (Ie)
5
10
15
20
25
30
35
Ar
r3
r2
(le)
en donde Ar, V, Ri, R2 y R3 son como se definen en la presente.
En algunas modalidades particulares, W es N; X es CH; Y es CR2; y Z es CH, y el compuesto puede entonces ser representado por la formula (Ie-1)
Ar
(le-1)
en donde Ar, V y R2 son como se definen en la presente, por ejemplo, R2 es
En algunas otras modalidades, cuando solamente uno de W, X, Y y Z es N, y el compuesto puede entonces ser representado por la formula (If)
S(O)2 alquilo C1-C3,
X es N, W es CH, Y es CR2, y Z es CR3,
Ar
•V.
V N
o'"°
OH
N
r3
r2
(If)
en donde Ar, V, R2 y R3 son como se definen en la presente.
En algunas modalidades particulares, X es N, W e Y son ambos CH, y Z es CR3, y el compuesto puede entonces ser representado por la formula (If-1)
Ar
-V,
OH
N
r3
(lf-1)
en donde Ar, V y R3 son como se definen en la presente, por ejemplo, R3 es halogeno.
En algunas otras modalidades particulares, X es N, y W, Y y Z son todos CH, y el compuesto puede entonces ser representado por la formula (If-2)
(lf-2)
en donde Ar y V son como se definen en la presente.
En otras modalidades, cuando solamente uno de W, X, Y y Z es N, W es CH, X es CR1, Y es CR2 y Z es N.
En algunas modalidades de conformidad con las formulas (Ia), (Ib), y (Id) Y es CR2, en donde R2 es como se define en la presente.
En algunas modalidades, en un compuesto de formula (Ia), X es CH, Y es CR2, y Z es CH; el compuesto puede entonces ser representado por la formula (Ig)
5
10
15
20
25
30
35
40
Ar
R2
(Ig)
en donde Ar, V, y R2 son como se definen en la presente.
En algunas modalidades, dos de W, X, Y y Z son N, por ejemplo, W y X o W y Z son N. En algunas modalidades, los dos N son adyacentes, por ejemplo, W y X son N. En algunas otras modalidades, los dos N no son adyacentes por ejemplo, W y Z son N, o Z y X son N.
De este modo, en algunas modalidades, W y X son N, y el compuesto de la invencion puede ser representado por la formula (Ih)
en donde Ar, V, R2 y R3 son como se definen en la presente.
En algunas modalidades particulares, W y X son N, Y es CR2, y Z es CH, y el compuesto de la invencion puede ser representado por la formula (Ih-1)
Ar
(lh-1)
'N R2
en donde Ar, V, y R2 son como se definen en la presente, por ejemplo, R2 es halogeno o S(O)2alquilo C1-C3.
En algunas otras modalidades, W y Z son N, y el compuesto de la invencion puede ser representado por la formula
(Ij)
(U)
en donde Ar, V, R1 y R2 son como se definen en la presente.
En algunas modalidades particulares, W es N, X es CH, Y es CR2 y Z es N, y el compuesto de la invencion puede ser representado por la formula (Ij-1)
\/ H Ar-Vn_.N
rV O
O N
OH
N
(U-1)
en donde Ar, V, R2 son como se definen en la presente, por ejemplo, R2 es halogeno, S(O)2alquilo C1-C3 o ciano.
En todavfa otras modalidades, W e Y son N, y el compuesto de la invencion puede ser representado por la formula (Ik)
(Ik)
en donde Ar, V, R1 y R3 son como se definen en la presente.
5
10
15
20
25
30
35
En todavfa otras modalidades, X y Z son N, y el compuesto de la invencion puede ser representado por la formula (Im)
(Im)
en donde Ar, V y R2 son como se definen en la presente.
En algunas modalidades particulares, la porcion
OH
Z
w'x^
se selecciona a partir de:
5
10
15
20
25
30
35
OH OH OH OH OH
En un compuesto de formula (I) como se define en la presente, V es (CHR4)m, en donde m es 0 o 1, y R4 es H o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F. En algunas modalidades, R4 es H o metilo, opcionalmente sustituido con uno o mas F, por ejemplo, R4 es H o CF3, o R4 es H.
En algunas modalidades, m es 0, es decir, el compuesto puede ser representado por la formula (In)
(In)
en donde Ar, W, X, Y y Z son como se definen en la presente.
En algunas otras modalidades, m es 1, es decir, el compuesto puede ser representado por la formula (lo)
(lo)
en donde Ar, R4, W, X, Y y Z son como se definen en la presente.
La porcion R4 es H o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F. En algunas modalidades R4 es H o CH3. En algunas modalidades, R4 es H, y un compuesto de formula (lo) puede entonces ser representado por la formula (Ip)
H
Ar"'\_.N
o'"°
OH
w.xi
(IP)
en donde Ar, W, X, Y y Z son como se definen en la presente. En la formula (I), la porcion Ar es
o
5
10
15
20
25
30
35
40
Re
y el compuesto de formula (I) puede entonces ser representado por la formula (Iq)
en donde R5, R6, V, W, X, Y y Z son como se definen en la presente.
(Iq)
En un compuesto de formula (Iq), R5 es H, halogeno o ciano, por ejemplo, R5 es H o halogeno, y R6 es H o halogeno. En algunas modalidades, R5 es halogeno o ciano y R6 es H o halogeno. En algunas modalidades, al menos uno de R5 y R6 es halogeno. En algunas modalidades, ambos R5 y R6 son halogeno, por ejemplo, ambos R5 y R6 son Cl. En algunas modalidades, R5 es ciano y R6 es H o halogeno, en particular H.
En algunas modalidades, en un compuesto de formula (Iq), la porcion
Re
es 2,5-diclorotiofen-3-ilo o 5-cianotiofen-3-ilo. En algunas modalidades, Ar es
Re N'
y el compuesto de formula (I) puede entonces ser representado por la formula (Ir)
en donde R7, Rs, V, W, X, Y y Z son como se definen en la presente.
En un compuesto de formula (Ir), R7 es H, halogeno, alquilo C1-C3, ciano, S(O)2alquilo C1-C3, o fenilo, por ejemplo, H, halogeno, alquilo C1-C3 o fenilo; y Rs es H, halogeno, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F, fenoxi, NHR11, o NR11R12. Por ejemplo, en algunas modalidades, R7 es H, Cl, Br o CH3SO2; y Rs es H, Cl, CH3, CF3, CH3O, CH3CH2O, (CH3)2CHO, fenoxi, ((CH3)2CH)NH, (CH3)2N, azetidin-1-ilo. pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo.
En algunas modalidades, R7 es H, halogeno, alquilo C1-C3, ciano o S(O)2alquilo C1-C3; por ejemplo, H, halogeno, alquilo C1-C3, o S(O)2alquilo C1-C3; o H, halogeno, o S(O)2alquilo C1-C3.
Cuando R7 es halogeno, por ejemplo, es Cl o Br, en particular Br.
Cuando R7 es S(O)2alquilo C1-C3, por ejemplo, es CH3S(O)2.
Por ejemplo, en algunas modalidades, R7 es H, halogeno, metilo, fenilo o S(O)2alquilo C1-C3; por ejemplo, H, halogeno o S(O)2alquilo C1-C3; en particular H o halogeno; y Rs es H, halogeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, fenoxi, NHR11, o NR11R12.
5
10
15
20
25
30
35
40
En algunas modalidades, R7 es como se define en la presente, pero R7 no es H. En algunas otras modalidades, R7
La porcion Re es H, halogeno, alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; fenoxi, NHR11, o NR11R12.
Cuando Re es halogeno, por ejemplo, puede ser Cl.
Cuando Re es alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido con uno o mas F; por ejemplo, puede ser CH3 o CF3, en particular puede ser CF3.
Cuando Re es alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; por ejemplo, puede ser CH3O, CH3CH2O o (CH3)2CHO, en particular CH3O.
En algunas modalidades, Re es H, halogeno, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; NHR11 o NR11R12; por ejemplo, Re es H, Cl, metoxi, trifluorometilo, NHR11, o NR11R12.
Por ejemplo, R7 es H o Br; y Re es H, Cl, metoxi, trifluorometilo, NH(CH(CH3)2) o pirrolidin-1-ilo.
En NR11R12, las porciones R11 y R12 son seleccionadas independientemente a partir de alquilo C1-C3, por ejemplo, ambos son metilo; o R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al cual estan ambos unidos, forman un anillo de formula
es H.
en particular
es decir, un anillo seleccionado a partir de
X
En algunas modalidades, cuando NR11R12 forma un anillo, el anillo es de 4 o 5 elementos, es decir, es azetidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo. En algunas otras modalidades, cuando el NR11R12 forma un anillo, el anillo es de 5 o 6 elementos, es decir, es pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo. En particular pirrolidin-1-ilo.
En algunas modalidades, la porcion
se selecciona a partir de:
H
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En algunas modalidades de un compuesto de formula (I), Ar es
y el compuesto de formula (I) puede entonces ser representado por la formula (Is)
en donde R9, R10, V, W, X, Y y Z son como se definen en la presente.
En un compuesto de formula (Is), R9 y R10 son seleccionados independientemente a partir de H, halogeno, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alquiltio C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; y C(O)NR13R14. Por ejemplo, R9 y R10 pueden ser seleccionados independientemente a partir de H, F, Cl, Br, CN, CH3, C3H7 (por ejemplo, CH3CH2CH2), CF3, CH3CH2S, CH3O, CF3O, C(O)NH2, y C(O)N(CH2CH3)2.
En algunas modalidades, R9 y R10 son seleccionados independientemente a partir de H, F, Cl, Br, CN, CF3 CF3O y C(O)NH2.
En algunas modalidades, R9 y R10 son seleccionados independientemente a partir de H, halogeno, ciano, alcoxi C1- C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; y C(O)NR^R14.
En algunas modalidades, uno de R9 y R10, se selecciona a partir de H y halogeno, por ejemplo, a partir de H, F, Cl y Br; o a partir de H, F y Cl, por ejemplo, H y Cl. En otras modalidades, ambos R9 y R10 se seleccionan a partir de H y halogeno, por ejemplo, a partir de H, F, Cl y Br; o a partir de H, F y Cl, por ejemplo, H y Cl. Por ejemplo, ambos R9 y R10 son halogeno, por ejemplo, F, Cl o Br, tal como F o Cl, en particular Cl.
En algunas modalidades, uno de R9 y R10 es halogeno y el otro se selecciona a partir de H, halogeno, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alquiltio C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; y C(O)NR13R14. Por ejemplo, uno de R9 y R10 es halogeno y el otro es una porcion como se define en la presente, es decir, se selecciona a partir de H, halogeno, ciano, alquilo C1- C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alquiltio C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1- C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; y C(O)NR13R14; tal como a partir de F, Cl, Br, CN, CH3, C3H7 (por ejemplo, CH3CH2CH2), CF3, CH3CH2S, CH3O, CF3O, C(O)NH2, y C(O)N(CH2CH3)2.
En algunas otras modalidades, uno de R9 y R10 es halogeno y el otro se selecciona a partir de H, halogeno, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; y C(O)NR13R14. Por ejemplo, uno de R9 y R10 es halogeno y el otro es una porcion como se define en la presente, es decir, se selecciona a partir de H, halogeno, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; y C(O)NR13R14; tal como a partir de F, Cl, Br, CN, CF3, CF3O, y C(O)NH2.
5
10
15
20
25
30
35
40
En algunas modalidades, Rg es como se define en la presente, pero es diferente de H. Por ejemplo, Rg es diferente de H y se localiza en la posicion meta o para.
En algunas modalidades, por ejemplo, cuando al menos Rg es diferente de H, o ambos Rg y R10 son diferentes de H, Rg y R10 estan localizados en la posicion meta y meta', es decir, el compuesto de formula (I) puede ser representado por la formula (It)
en donde Rg, R10, V, W, X, Y y Z son como se definen en la presente.
En algunas otras modalidades, por ejemplo, cuando al menos R10 es diferente de H, o ambos Rg y R10 son diferentes de H, Rg y R10 estan localizados en la posicion meta y para, es decir, el compuesto de formula (I) puede ser representado por la formula (lu)
%
V H ?H
'VN-Az
AT 1
0 w <x
A
en donde Rg, R10, V, W, X, Y y Z son como se definen en la presente.
MO
(lu)
En todavfa otras modalidades, por ejemplo, cuando al menos Rg es diferente de H, o ambos Rg y R10 son diferentes de H, Rg esta en la posicion orto, es decir, el compuesto de formula (I) puede ser representado por la formula (Iv)
(Iv)
en donde Rg, R10, V, W, X, Y y Z son como se definen en la presente.
En la porcion C(O)NR13R14, R13 y R14 son seleccionadas independientemente a partir de H y alquilo C1-C3, por ejemplo, a partir de H, metilo y etilo, o a partir de H y metilo. En algunas modalidades, ambos R13 y R14 son H. En algunas otras modalidades, ambos R13 y R14 son alquilo C1-C3, por ejemplo, metilo o etilo. Por ejemplo, ambos R13 y R14 pueden ser etilo.
En algunas modalidades la porcion
Rg
MO
se selecciona a partir de
O
5
10
15
20
25
30
35
40
De lo anterior, parece que el compuesto de formula (I) puede variar con respecto a las caracterfsticas de esencialmente tres partes principales del compuesto de formula (I), es decir, el anillo que contiene W, X, Y y Z, como por ejemplo, representado por las formulas (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik) y (Im); la porcion V, como por ejemplo, representado por las formulas (In), (Io) y (Ip), y la porcion Ar, como por ejemplo, representada por las formulas (Iq), (Ir), (Is), (It), (Iu) y (Iv). Debe tenerse en cuenta que cualquier combinacion de las varias modalidades que se refieren a estas tres partes principales es una modalidad dentro del alcance de la invencion y esta cubierta por la formula (I).
Por ejemplo, en algunas modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ia), en particular la formula (Ie), o la formula (Ig), o la formula (Ih), (Ij) o (Ik), m es 0, y Ar es como se define en general en la formula (I).
En algunas otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ia), en particular la formula (Ie), o la formula (Ig), o la formula (Ih), (Ij) o (Ik), m es 1, y Ar es como se define en general en la formula (I).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ib), en particular la formula (If), (Ih) o (Im), m es 0, y Ar es como se define en general en la formula (I).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ib), en particular la formula (If), (Ih) o (Im), m es 1, y Ar es como se define en general en la formula (I).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ic), m es 0, y Ar es como se define en general en la formula (I).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ic), m es 1, y Ar es como se define en general en la formula (I).
En otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Id), en particular la formula (Ij) o (Im), m es 0, y Ar es como se define en general en la formula (I).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Id), en particular la formula (Ij) o (Im), m es 1, y Ar es como se define en general en la formula (I).
En algunas modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ia), en particular la formula (Ie), o la formula (Ig), o la formula (Ih), (Ij) o (Ik), V es como se define en general en la formula (I), y Ar es como se representa en la formula (Iq).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (la), en particular la formula (le), o la formula (Ig), o la formula (Ih), (Ij) o (Ik), V es como se define en general en la formula (I), y Ar es como se representa en la formula (Ir).
En otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ia), en particular la formula (Ie), o la formula (Ig), o la formula (Ih), (Ij) o (Ik), V es como se define en general en la formula (I), y Ar es como se representa en la formula (Is).
En algunas modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ib), en particular la formula (If), V es como se define en general en la formula (I), y Ar es como se representa en la formula (Iq).
En algunas modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ib), en particular la formula (If), (Ih) o (Im), V es como se define en general en la formula (I), y Ar es como se representa en la formula (Ir).
En algunas modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ib), en particular la formula (If), (Ih) o (Im), V es como se define en general en la formula (I), y Ar es como se representa en la formula (Is).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ic), V es como se define en general en la formula (I), y Ar es como se representa en la formula (Iq).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ic), V es como se define en general en la formula (I), y Ar es como se representa en la formula (Ir).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ic), V es como se define en general en la formula (I), y Ar es como se representa en la formula (Is).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Id), en particular la formula (Ij) o (Im), V es como se define en general en la formula (I), y Ar es como se representa en la formula (Iq).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Id), en particular la formula (Ij) o (Im), V es como se define en general en la formula (I), y Ar es como se representa en la formula (Ir).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Id), en particular la formula (Ij) o (Im), V es como se define en general en la formula (I), y Ar es como se representa en la formula (Is).
Ademas, en algunas modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ia), en particular la formula (Ie), o la formula (Ig), o la formula (Ih), (Ij) o (Ik), m es 0, y Ar es como se define en la formula (Iq).
En algunas modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ia), en particular la formula (Ie), o la formula (Ig), o la formula (Ih), (Ij) o (Ik), m es 0, y Ar es como se define en la formula (Ir).
En algunas modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ia), en particular la formula (Ie), o la formula (Ig), o la formula (Ih), (Ij) o (Ik), m es 0, y Ar es como se define en la formula (Is).
En algunas otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ia), en particular la formula (Ie), o la formula (Ig), o la formula (Ih), (Ij) o (Ik), m es 1, y Ar es como se define en la formula (Iq).
En algunas otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ia), en particular la formula (Ie), o la formula (Ig), o la formula (Ih), (Ij) o (Ik), m es 1, y Ar es como se define en la formula (Ir).
En algunas otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ia), en particular la formula (Ie), o la formula (Ig), o la formula (Ih), (Ij) o (Ik), m es 1, y Ar es como se define en la formula (Is).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ib), en particular la formula (If), (Ih) o (Im), m es 0, y Ar es como se define en la formula (Iq).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ib), en particular la formula (If), (Ih) o (Im), m es 0, y Ar es como se define en la formula (Ir).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ib), en particular la formula (If), (Ih) o (Im), m es 0, y Ar es como se define en la formula (Is).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ib), en particular la formula (If), (Ih) o (Im), m es 1, y Ar es como se define en la formula (Iq).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ib), en particular la formula (If), (Ih) o (Im), m es 1, y Ar es como se define en la formula (Ir).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ib), en particular la formula (If), (Ih) o (Im), m es 1, y Ar es como se define en la formula (Is).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ic), m es 0, y Ar es como se define en la formula (Iq).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ic), m es 0, y Ar es como se define en la formula (Ir).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Ic), m es 0, y Ar es como se define en la formula (Is).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Id), en particular la formula (Ij) o (Im), m es 1, y Ar es como se define en la formula (Iq).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Id), en particular la formula (Ij) o (Im), m es 1, y Ar es como se define en la formula (Ir).
En todavfa otras modalidades, el compuesto es como se representa por la formula (Id), en particular la formula (Ij) o (Im), m es 1, y Ar es como se define en la formula (Is).
Los estudios han mostrado la eficacia de los compuestos de la invencion in vitro e in vivo en ratones y, aunque los compuestos han sido desarrollados hacia la inhibicion de S100A9, tambien pueden mostrar actividad para otras protefnas S100. La presente invencion por lo tanto, se refiere a compuestos como se define en la presente, como inhibidores de la protefna S100, principalmente como inhibidores de S100A9 para su uso en el tratamiento o prevencion de enfermedades relacionadas con la protefna S100, en particular enfermedades relacionadas con la actividad de la protefna S100A9.
En particular, la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) como se define en la presente, a composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, a tales composiciones para uso en el tratamiento terapeutico de condiciones seleccionadas de en particular cancer, pero tambien a enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y enfermedades neurodegenerativas, y a tales compuestos para uso en el tratamiento de condiciones seleccionadas de en particular cancer, pero tambien a enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y enfermedades neurodegenerativas.
La presente invencion incluye composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de conformidad con la formula (I), o un isomero individual, mezcla racemica o no racemica de isomeros o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, junto con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, un portador, y opcionalmente otros ingredientes terapeuticos y/o profilacticos.
Una composicion farmaceutica de conformidad con la invencion puede ser para administracion topica (local) o sistemica, por ejemplo, para administracion enterica, tal como administracion rectal u oral, o para administracion parenteral a un mamffero (especialmente un ser humano), y comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la invencion o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, como ingrediente activo, en asociacion con un excipiente farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, un portador farmaceuticamente aceptable. La cantidad terapeuticamente efectiva del ingrediente activo es como se define en la presente anteriormente y depende por ejemplo, de la especie de mamffero, el peso corporal, la edad, la condicion individual, los datos de farmacocinetica individuales, la enfermedad a ser tratada y el modo de administracion.
Por administracion enterica, por ejemplo, oral, los compuestos de la invencion pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de dosificacion. Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invencion o sales de los mismos farmaceuticamente aceptable(s) como el componente activo. Los portadores farmaceuticamente aceptables pueden ser bien solidos, o lfquidos. Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, tabletas, pfldoras, grageas, capsulas, sobres, supositorios y granulos dispersables. Un portador solido puede ser una o mas sustancias las cuales tambien actuan como diluyentes, agentes saporfferos, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspension, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregacion de comprimidos, o un material encapsulante. En polvos, el portador en general es un solido finamente dividido el cual es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo en general es mezclado con el portador que tiene la capacidad de union necesaria en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamano deseado. Los portadores adecuados incluyen pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, pectina, dextrina, almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusion, manteca de cacao, y similares. La formulacion del compuesto activo puede comprender un material encapsulante como portador, proporcionando una capsula en la cual el componente activo, con o sin los portadores, es rodeado por un portador, el cual esta en asociacion con este.
Otras formas adecuadas para administracion oral incluyen preparaciones en forma lfquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, disoluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en forma solida, las cuales estan propuestas para ser convertidas prontamente antes del uso a preparaciones en forma lfquida. Las emulsiones pueden ser preparadas en disoluciones, por ejemplo, en disoluciones acuosas de propilenglicol, o pueden contener agentes emulsificantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitan, o goma arabiga. Las disoluciones acuosas pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes adecuados,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
saporfferos, estabilizadores, y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sinteticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspension bien conocidos. Las preparaciones en forma solida incluyen disoluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, ademas del componente activo, colorantes, saporfferos, estabilizadores, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
Las composiciones ejemplares para administracion rectal incluyen supositorios los cuales pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, esteres de glicerido sinteticos o polietilenglicoles, los cuales son solidos a temperaturas ordinarias, pero se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el farmaco.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser administrados parenteralmente, por ejemplo, por inhalacion, inyeccion o infusion, por ejemplo, por inyeccion o infusion intravenosa, intraarterial, intraosea, intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional, intracraneal, intratumoral, intracutanea y subcutanea.
De este modo, para administracion parenteral, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden estar en la forma de una preparacion infusible o inyectable esteril, por ejemplo, como una disolucion acuosa u oleaginosa esteril. Esta suspension puede ser formulada de conformidad con tecnicas conocidas en el arte usando agentes humectantes o dispersantes adecuados (por ejemplo, Tween 80), y agentes de suspension. La preparacion infusible o inyectable esteril tambien puede ser una disolucion o suspension infusible o inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico. Por ejemplo, la composicion farmaceutica puede ser una disolucion en 1,3-butanodiol. Otros ejemplos de vehfculos y disolventes adecuados que pueden ser empleados en las composiciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, manitol, agua, disolucion de Ringer, y disolucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, los aceites fijados esteriles son convencionalmente empleados como un disolvente o medio de suspension. Para este proposito, cualquier aceite fijado blando puede ser empleado, que incluye mono- o digliceridos sinteticos. Los acidos grasos, tales como acido oleico y sus derivados gliceridos son utiles en la preparacion de inyectables, como lo son los aceites farmaceuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones aceitosas tambien pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga.
Las disoluciones para uso parenteral tambien pueden contener agentes estabilizantes adecuados, y si es necesario, sustancias tamponadoras. Los agentes estabilizantes adecuados incluyen agentes antioxidantes, tales como bisulfato de sodio, sulfito de sodio o acido ascorbico, ya sea solo o combinado, acido cftrico y sus sales y EDTA sodico. Las disoluciones parenterales tambien pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno, y clorobutanol.
Para inhalacion o administracion nasal, las formulaciones farmaceuticas adecuadas son como partfculas, aerosoles, polvos, vahos o gotitas, por ejemplo, con un tamano medio de aproximadamente 10 p de diametro o menos. Por ejemplo, las composiciones para inhalacion pueden ser preparadas como disoluciones en salino, empleando alcohol bencflico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la tecnica.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden ser administradas topicamente, en la piel o en una membrana mucosa. Para aplicacion topica, la composicion farmaceutica puede ser por ejemplo, una locion, un gel, una pasta, una tintura, un parche transdermico, un gel para suministro transmucosal. La composicion puede ser formulada con un unguento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para administracion topica de los compuestos de esta invencion incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petroleo lfquido, petroleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietilen polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, la composicion farmaceutica puede ser formulada como una locion o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, ceras de cetilesteres, alcohol cetearflico, 2-octildodecanol, alcohol bencflico y agua. Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien pueden ser aplicadas topicamente en el tracto intestinal inferior por formulacion de supositorio rectal o en una formulacion de enema adecuada.
Los excipientes farmaceuticos adecuados, por ejemplo, portadores, y metodos para preparar formas de dosificacion farmaceuticas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, como texto de referencia estandar en la tecnica de la formulacion de farmacos.
Las composiciones farmaceuticas pueden comprender desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 95%, preferiblemente desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 90% de un compuesto de formula (I), junto con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En general, los compuestos de la invencion seran administrados en una cantidad terapeuticamente efectiva por cualquiera de los modos de administracion aceptados para agentes que sirven utilidades similares. Las dosificaciones diarias adecuadas tfpicamente varfan desde 1 hasta 1.000 mg, por ejemplo, 1-500 mg diariamente, o 1-50 mg diariamente, dependiendo de numerosos factores tales
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
como la severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad y la salud relativa del paciente, la potencia del compuesto usado, la ruta y forma de administracion, y la indicacion hacia la cual se dirige la administracion, etc. Un experto en la tecnica de tratar tales enfermedades sera capaz, sin experimentacion indebida y dependiendo del conocimiento personal y la descripcion de esta solicitud, de evaluar una cantidad terapeuticamente efectiva de los compuestos de la presente invencion para una enfermedad dada. Los compuestos de la invencion pueden ser administrados como formulaciones farmaceuticas que incluyen aquellas para administracion enterica o parenteral adecuadas. La manera preferida de administracion es en general oral usando un regimen de dosificacion diario conveniente el cual puede ser ajustado de conformidad con el grado de afliccion.
Tambien se describe en la presente un metodo de tratamiento de una enfermedad que responde a la inhibicion de un miembro de la familia de la protefna S100, por ejemplo, S100A9, por ejemplo, un cancer, una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria, o una enfermedad neurodegenerativa, en el cual el metodo comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I), o sal del mismo farmaceuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, por ejemplo, un ser humano, en necesidad de tal tratamiento.
El trastorno tratado puede ser un cancer, por ejemplo, un cancer tal como se define en la presente anteriormente.
Ademas, el trastorno tratado puede ser un trastorno autoinmune, por ejemplo, un trastorno autoinmune tal como se define en la presente anteriormente.
Ademas, el trastorno tratado puede ser un trastorno inflamatorio, por ejemplo, un trastorno inflamatorio tal como se define en la presente anteriormente.
Ademas, el trastorno tratado puede ser un trastorno neurodegenerativa, por ejemplo, un trastorno neurodegenerativo tal como se define en la presente anteriormente.
La preparacion de compuestos dentro del alcance de la formula (I) esta tambien dentro de la capacidad del experto en la tecnica. Por ejemplo, un compuesto de formula (I) puede ser preparado haciendo reaccionar un cloruro de sulfonilo 1 con una amina 2 en un medio de disolvente adecuado, como se ilustra en el siguiente esquema de reaccion:
de acoplamiento, por llevar a la practica la
presente invencion. Estos ejemplos, sin embargo, no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invencion, sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma.
Ejemplos
Toda la piridina usada se almaceno sobre tamices de 4A mol activados.
“Metodo de pH bajo” se refiere a una purificacion por HPLC usando una fase movil que consiste en 0,2% de acido formico en un gradiente de 0-100% de MeCN en agua. La fase estacionaria consiste en una columna C18 de Waters Sunfire, tamano de partfcula de 10 pm, 30 x 100mm.
“Metodo de pH alto” se refiere a una purificacion por HPLC usando una fase movil que consiste en 0,2% de amonfaco en un gradiente de 0-100% de MeCN en agua. La fase estacionaria consiste en una columna C18 Waters X-bridge, tamano de partfcula de 10 pm, 30 x 100mm.
Se llevo a cabo SCF usando una columna Chiralpak AD-H con una fase movil de CO2 supercrftico y metanol que contiene 0,1% de acido formico.
Procedimiento general para el acoplamiento de cloruros de sulfonilo a aminopiridinas metoxi- o hidroxi sustituidas, procedimiento A:
A una disolucion enfriada en hielo de la aminopiridina metoxi- o hidroxi sustituida (1 mmol, en diclorometano (4 mL) y piridina (4 mmoles), se agrego gota a gota una disolucion de cloruro de sulfonilo (1,2 mmoles) disuelto en diclorometano (2 mL). La mezcla se dejo agitar a temperatura ambiente hasta que la TLC (heptano/acetato de
Ar'Vcl
d'"°
OH
H,N
II ?
W'X*Y
Ar^v
H ?H
S'NnAZ
AI 1
0 W *Y
A
(I)
Si es necesario, el grupo hidroxi de la amina 2 puede ser protegido durante la reaccion ejemplo, como un grupo metoxi.
Los siguientes ejemplos permitiran a un experto en la tecnica entender mas claramente y
etilo/acido acetico 1:3:0,16) mostro desaparicion completa de la aminopiridina (usualmente 1-18 horas). Las muestras para TLC se tomaron a partir de la mezcla y se agiotaron con una mezcla de acetato de etilo y agua. La TLC se corrio en la fase organica. Cuando la TLC indico la reaccion completa, la mezcla se concentro en un evaporador rotatorio, despues se disolvio en una mezcla de etanol (5 mL) y NaOH (1 M, 2 mL) y se calento a 60°C 5 durante 2 horas. La mezcla se enfrio y se agrego acido acetico (0,5 mL) lo cual usualmente resulta en la precipitacion del producto deseado. Si no hubo precipitacion, la mezcla en lugar de esto fue dividida entre acetato de etilo y agua, la fase organica se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa instantanea (sflice, mezclas de acetato de etilo/heptano).
Procedimiento general para la escision del grupo metoxi para preparar sulfonamidas hidroxi sustituidas, 10 procedimiento B:
A 1 mmol de compuesto mexoti-sustituido (logrado usando el procedimiento A) se agregaron 4 mL de diclorometano bajo nitrogeno, la mezcla se enfrio en un bano de hielo y se agrego gota a gota BBr3 (disolucion 1 M en CH2Ch, 2 equiv., 2 mL,). El bano de enfriamiento se retiro y la mezcla se agito hasta que la TLC (heptano/acetato de etilo/acido acetico 1:3:0,16) mostro la desaparicion completa del compuesto metoxi (usualmente 2-4 horas). 15 Eventualmente un equiv. adicional de BBr3 se agrego para completar la reaccion. Cuando la reaccion se completo la mezcla se enfrio en un bano de hielo y se agrego 1 mL de 1,2-propanodiol (jexotermico!) seguido por la adicion de 5 mL de n-propanol. La mezcla se concentro para eliminar el diclorometano, despues se diluyo con n-propanol (5 mL) y 0,5 ml de HCl 5M y se calento a 80°C hasta que la mezcla se volvio clara. Despues la mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se agrego agua para precipitar el producto deseado. El precipitado se filtro, se seco y 20 recristalizo. La recristalizacion se realizo disolviendo el material en una mezcla de 5 mL de etanol y aproximadamente 2 mL de NaOH 1M a pH >11, todas las insolubilidades se eliminaron por filtraron y la mezcla se acidifico por adicion de HCl o acido acetico. Eventualmente, se agrego agua para iniciar la cristalizacion. Alternativamente, la recristalizacion se logro por disolucion en acido acetico caliente y precipitacion con agua. Si no existe precipitacion de solidos despues de la etapa de calentamiento a 80°C y adicion de agua, la mezcla se extrajo 25 con acetato de etilo y se purifico por cromatograffa instantanea (SiO2, mezclas de acetato de etilo/heptano).
Se prepararon cloruros de sulfonilo o aminopiridinas metoxi- o hidroxi sustituidas no comerciales, usando los metodos de la bibliograffa o los metodos descritos en esta solicitud de patente.
Intermediarios
6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida
30 A una disolucion de 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina (1,50 g, 9,46 mmoles), preparada de conformidad con la bibliograffa (Solicitud Internacional No. PCT/US2011/020414; Publ. No. WO 2011085126) en piridina (15 mL) se agrego hidrocloruro de cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfonilo (2,35 g, 9,46 mmoles) y la disolucion se agito a temperatura ambiente durante 64 hrs. El disolvente se evaporo y la mezcla se dividio entre DCM (60 mL) y agua (20 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y 35 el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un solido morado el cual se sometio a cromatograffa en sflice (columna SNAP 100g, eluyendo con 15-40% de EtOAc en heptano), proporcionando 6-cloro-N-(5-cloro-3- metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida como un aceite naranja (360 mg, 11%); m/z 333,8, 335,8 (MH)+.
3-metoxi-2-nitro-5-(prop-1-en-2-il)piridina
A una disolucion de 5-bromo-3-metoxi-2-nitropiridina (1,30g, 5,58 mmoles), preparada por un metodo de la 40 bibliograffa (Solicitud Internacional No. PCT/EP2010/052589; Publ. No. WO 2010100127) en una mezcla de 1,4- dioxano (13 mL) y agua (5 mL) se agregaron trifluoroborato de isopropenil potasio (908 mg, 6,14 mmoles), carbonato de cesio (5,46g, 16,7 mmoles) y complejo dicloruro 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen-paladio (II) diclorometano (70 mg, 0,086 mmoles) y la mezcla se agito a 70oC durante 1 hr bajo una atmosfera de nitrogeno. Despues se agregaron salmuera (10 mL) y EtOAc (50 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (5 mL), se seco 45 (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite naranja el cual se sometio a cromatograffa en sflice (heptano/EtOAc 4:1) para proporcionar 3-metoxi-2-nitro-5-(prop-1-en-2-il)piridina como un solido amarillo (740 mg, 68%); m/z= 195,0 (mH)+.
3-metoxi-5-(propan-2-il)piridin-2-amina
Una disolucion de 3-metoxi-2-nitro-5-(prop-1-en-2-il)piridina (250 mg, 1,29 mmoles) en EtOH (10 mL) se trato con 50 10% de Pd/C (25 mg), se desgasifico tres veces bajo nitrogeno/vacfo y se hidrogeno durante 3 hrs a presion
atmosferica. La mezcla se filtro a traves de Celite y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar 3-metoxi-5- (propan-2-il)piridin-2-amina como un aceite morado (240 mg a 78% de pureza, 87% de rendimiento); m/z= 167,0 (MH)+.
(+/-)-2-(5-metoxi-6-nitropiridin-3-il)propan-1-ol
55 Una disolucion de 3-metoxi-2-nitro-5-(prop-1-en-2-il)piridina (400 mg, 2,06 mmoles) en THF (10 mL) se agito a 0oC. Se agrego complejo de borano dimetilsulfuro (2M en THF, 1,54 mL, 3,08 mmoles) y la mezcla se dejo calentar hasta
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
temperatura ambiente y se agito durante 1 hr. Despues se agrego gota a gota 30% de peroxido de hidrogeno (2,3 mL, 20 mmoles), seguido por disolucion de hidroxido de sodio 5M (2,0 mL, 10 mmoles), tambien gota a gota. PRECAUCION-ocurre efervescencia y exoterma rapidas. La mezcla se agito durante 30 min y se dividio entre EtOAc y NaOH 5M adicional. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite naranja el cual se sometio a cromatograffa en sflice (heptano: EtOAc 1:1) para proporcionar (+/-)-2-(5-metoxi-6-nitropiridin-3-il)propan-1-ol como un aceite incoloro (170 mg, 39%); m/z= 212,9 (MH)+.
(+/-)-2-(6-amino-5-metoxipiridin-3-il)propan-1-ol
Una disolucion de (+/-)-2-(5-metoxi-6-nitropiridin-3-il)propan-1-ol (170 mg, 0,801 mmoles) en EtOH (10 mL) se trato con 10% de Pd/C (30 mg), se desgasifico tres veces bajo nitrogeno/vacfo despues se hidrogeno durante 16 hrs a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves de Celite y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar (+/-)-2-(6-amino-5-metoxipiridin-3-il)propan-1-ol como un aceite amarillo (130 mg, 89%); m/z= 182,9 (MH)+.
5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida
A una disolucion de 2-amino-5-cloro-3-metoxipiridina (1,00 g, 4,92 mmoles) en piridina (10 mL) se agrego cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (2,00g, 6,89 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1h. El disolvente se evaporo y la purificacion del residuo se llevo a cabo por cromatograffa en sflice para proporcionar 50% de 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida pura, contaminada con amina de partida (1,84g a 50% de pureza, 45%); m/z= 411,6, 413,6.
1-{[(2,5-diclorotiofen-3-il)metil]sulfanil}etan-1-ona
A una disolucion de 3-(bromometil)-2,5-diclorotiofeno (3,60g, 14,6 mmoles), preparada por un procedimiento de la bibliograffa (Solicitud Internacional No. PCT/CA2010/000779; Publ. No. wO 2010132999) en acetona (150 mL) se agrego carbonato de potasio (6,07g, 43,9 mmoles) y acido tioacetico (1,34g, 17,6 mmoles) y la mezcla se sometio a reflujo 45 min. El disolvente despues se evaporo, se agregaron DCM (100 mL) y agua (15 mL) al residuo. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (10 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar 1-{[(2,5-dicloro-tiofen-3-il)metil]sulfanil}etan-1-ona como un aceite marron (3,53g, 97%); 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 2,27 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 6,65 (s, 1H).
Cloruro de (2,5-diclorotiofen-3-il)metanosulfonilo
Una disolucion de 1-{[(2,5-diclorotiofen-3-il)metil]sulfanil}etan-1-ona (130 mg, 0,518 mmoles) en una mezcla de AcOH (2,2 mL) y agua (0,3 mL) a temperatura ambiente se saturo con gas cloro y se agito hasta que se observo la desaparicion del material de partida por TLC. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 mL) y salmuera (20 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (2x 10 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar cloruro de (2,5-diclorotiofen-3-il)metanosulfonilo como un aceite amarillo (130 mg, 82%); 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 4,74 (s, 2H), 6,92 (s, 1H).
1-{[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]sulfanil}etan-1-ona
Se uso el procedimiento para la preparacion de 1-{[(2,5-diclorotiofen-3-il)metil]-sulfanil}etan-1-ona, excepto que 1- (bromometil)-3-cloro-5-fluorobenceno se sustituyo por 3-(bromometil)-2,5-diclorotiofeno (97% de rendimiento); 1H RMN (250 MHz, CDCla) 6 2,37 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,08 (s, 1H).
Cloruro de (3-cloro-5-fluorofenil)metanosulfonilo
Se uso el procedimiento para la preparacion de cloruro de (2,5-diclorotiofen-3-il)metanosulfonilo cloruro, excepto que 1-{[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]sulfanil}etan-1-ona se sustituyo por 1-{[(2,5-diclorotiofen-3-il)metil]sulfanil}etan-1-ona (80% de rendimiento); 1H RMN (500 MHz, CDCh) 6 4,83 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H).
3-metoxi-5-(metilsulfanil)-2-nitropiridina
A una disolucion de 5-bromo-3-metoxi-2-nitropiridina (2,00g, 8,58 mmoles) en DMF (10 mL) se agrego metanotiolato de sodio (541 mg, 7,72 mmoles) en partes de manera que la temperatura no se elevo por encima de 30oC. Se agrego mas metanotiolato de sodio (155 mg, 2,21 mmoles) en un intento para conducir la reaccion a su finalizacion. Se agrego agua (100 mL) seguido por EtOAc (300 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua (2x20 mL) y salmuera (20mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron el cual se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: heptano: EtOAc 3:1 cayendo a 2:1) para proporcionar 3-metoxi-5-(metilsulfanil)-2-nitropiridina como un solido naranja (307 mg, 18%); m/z= 200,9.
3-metoxi-5-(metilsulfanil)piridin-2-amina
A una suspension de 3-metoxi-5-(metilsulfanil)-2-nitropiridina (220 mg, 1,10 mmoles) en EtOH (15 mL) se agrego cloruro de estano (II) anhidro (870 mg, 4,40 mmoles) y la mezcla se calento a 90oC durante 2 hrs. El disolvente se evaporo y el residuo se dividio entre DCM (100 mL) y NaOH 2M (60 mL). Las fases se separaron y la fase organica
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
se lavo con mas NaOH 2M (20 mL), salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar 3-metoxi-5-(metilsulfanil)piridin-2-amina como un aceite amarillo el cual cristalizo en reposo (96% de rendimiento); m/z= 170,9.
1-{[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]sulfanil}etan-1-ona
Se uso el procedimiento para la preparacion de 1-{[(2,5-diclorotiofen-3-il)metil]sulfanil}-etan-1-ona, excepto que 1- (bromometil)-5-cloro-2-fluorobenceno se sustituyo por 3-(bromometil)-2,5-diclorotiofeno (82%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 2,36 (s, 3H), 4,09 (d, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,35 (dd, 1H).
Cloruro de (5-cloro-2-fluorofenil)metanosulfonilo
A una disolucion agitada de N-clorosuccinimida (855 mg, 6,44 mmoles) en acetonitrilo (5mL) se agrego HCl 2M (5 gotas) y la mezcla de reaccion se enfrio hasta 0oC. A esta mezcla se agrego una disolucion de 1-{[(5-cloro-2- fluorofenil)metil]sulfanil}etan-1-ona (350 mg, 1,60 mmoles) en acetonitrilo (1mL) y la mezcla de reaccion resultante se agito a 0oC. En la desaparicion del material de partida (juzgado por TLC), el disolvente se evaporo y se uso cloruro de (5-cloro-2-fluorofenil)metanosulfonilo crudo en la siguiente etapa (98%).
(+/-)-1 -(3,5-diclorofenil)etan-1-ol
A una disolucion de 1-(3,5-diclorofenil)etan-1-ona (1,00g, 5,29 mmoles) en EtOH (10 mL) a temperatura ambiente se agrego NaBH4 solido (100 mg, 2,64 mmoles) en tres partes durante 5 min con agitacion. El disolvente se evaporo y el solido blanco resultante se trato con HCl 1M (20 mL) y DCM (70 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar (+/-)-1-(3,5-diclorofenil)etan-1-ol como un aceite turbio (1.025 mg, 100%); 1H rMn (250 mHz, CDCh) 6 1,47 (d, 3H), 4,85 (q, 1H), 7,24 - 7,28 (m, 3H).
(+/-)-1-{[1-(3,5-diclorofenil)etil]sulfanil}etan-1-ona
A una disolucion de (+/-)-1-(3,5-diclorofenil)etan-1-ol (650 mg, 3,40 mmoles) en DCM (5 mL) se agrego tribromuro de fosforo (967 mg, 3,57 mmoles) y la mezcla se agito durante 15 min. Se agrego mas DCM (30 mL) seguido por NaHCO3 saturado (15 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (5 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar el bromuro crudo el cual se disolvio inmediatamente en acetona (15 mL), se agrego acido tioacetico (285 mg, 3,74 mmoles) seguido por K2CO3 (705 mg, 5,10 mmoles) y la mezcla se agito a 50oC durante 1h. El disolvente se evaporo y se agrego DCM (60 mL) y K2CO3 saturado (15 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (5 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron el cual se sometio a cromatograffa (heptano: EtOAc 12:1) para proporcionar (+/-)-1-{[1-(3,5-diclorofenil)etil]sulfanil}etan-1-ona como un aceite naranja (310 mg, 37%); 1H RMN (250 MHz, CDCla) 6 1,54 (d, 3H), 2,24 (s, 3H), 4,58 (q, 1H), 7,13 - 7,18 (m, 3H).
Cloruro de (+/-)-1-(3,5-diclorofenil)etan-1-sulfonilo
Se uso el procedimiento para la preparacion de cloruro de (2,5-diclorotiofen-3-il)metanosulfonilo, excepto que (+/-)-1- {[1-(3,5-diclorofenil)etil]sulfanil}etan-1-ona se sustituyo por 1-{[(2,5-diclorotiofen-3-il)metil]sulfanil}etan-1-ona (245 mg, 75%); no se tomaron datos, ya que el material se uso inmediatamente en la siguiente etapa.
5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida
Se combinaron 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina (200 mg, 1,26 mmoles) y cloruro de 5-bromopiridin-3-sulfonilo (350 mg, 1,39 mmoles) en un tubo sellado y se calento a 110°C durante 16 hrs. La mezcla de reaccion se disolvio en 10% de metanol en DCM (10 mL) y el disolvente se evaporo para proporcionar un residuo marron, el cual se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: acetona: DCM, 1:9) para proporcionar 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)- piridin-3-sulfonamida (60 mg, 12%) como un solido blanquecino; m/z= 378,3, 380,3 (MH)+.
N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida, excepto que cloruro de 3-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo se sustituyo por cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. La cromatograffa en sflice (eluyente: MeOH: DCM, 1:19 que contiene 1% de amonfaco acuoso) proporciono N-(5- cloro-3-metoxipiridin-2-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida (100 mg, 28%) como un solido blanco; m/z= 383,3, 385,3 (MH)+.
5-bromo-3-metoxipiridin-2-amina
A una disolucion de 3-metoxipiridin-2-amina (1,00 g, 8,06 mmoles) en acido acetico (10 mL) se agrego bromo (0,414 mL, 8,06 mmoles) durante 30 min. La mezcla de reaccion despues se agito a temperatura ambiente durante 18 hrs. Se evaporo el acido acetico in vacuo y el pH del residuo se ajusto a 7-8 por adicion lenta de una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x 50 mL) y las fases organicas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron para proporcionar un residuo crudo el cual se trituro en acetato de etilo y n-pentano para proporcionar 5-bromo-3-metoxi-piridin-2-amina (750 mg, 46%) como un solido rojo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 3,85 (d, 3H), 4,69 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,71 (d,1H).
N-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)benceno sulfonamida
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida excepto que cloruro de bencenosulfonilo se sustituyo por cloruro de dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonilo y 5-bromo-3- metoxipiridin-2-amina se sustituyo por 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina. El producto crudo se purifico por trituracion en acetato de etilo y n-hexano para proporcionar N-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-benceno sulfonamida (100 mg, 60%) como un solido blanquecino; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 3,85 (s, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,54 - 7,62 (m, 2H), 7,89 (d, J = 1H), 8,11- 8,17 (m, 2H).
N-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2,5-diclorotiofen-3-sulfonamida
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)benceno sulfonamida excepto que cloruro de 2,5-diclorotiofen-3-sulfonilo se sustituyo por cloruro de bencenosulfonilo.
N-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida, excepto que cloruro de 3-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo se sustituyo por cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo y 5-bromo-3-metoxipiridin-2-amina se sustituyo por 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina. La purificacion se llevo a cabo por cromatograffa en sflice (eluyente: MeOH: DCM, 1:9 que contiene 1% de amonfaco acuoso) para proporcionar N- (5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida (44%) como un solido marron; m/z= 427,3, 429,3 (MH)+.
N-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida excepto que cloruro de 6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonilo se sustituyo por cloruro de dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonilo y 5- bromo-3-metoxipiridin-2-amina se sustituyo por 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina. El compuesto crudo se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: EtOAc:Hexano, 3:7) para proporcionar N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-6- (trifluorometil)piridin-3-sulfonamida (58%) como un solido blanquecino; m/z= 412,3, 414,3 (MH)+.
5- bromo-N-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-cloropiridin-3-sulfonamida
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida excepto que cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo se sustituyo por cloruro de dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonilo y 5- bromo-3-metoxipiridin-2-amina se sustituyo por 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina. El compuesto crudo se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: EtOAc: Hexano, 3:7) para proporcionar 5-bromo-N-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6- cloropiridin-3-sulfonamida (41%) como un solido blanquecino; m/z= 458,0, 460,0 (MH)+.
N-(3-metoxipiridin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida, excepto que cloruro de 6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonilo se sustituyo por cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo y 3-metoxi-piridin-2-amina se sustituyo por 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina. La cromatograffa en sflice (eluyente: Metanol: DCM, 3:97) proporciono N-(3-metoxipiridin-2-il)-6-(trifluoro-metil)piridin-3-sulfonamida (13%) como un solido blanquecino; m/z= 334,4 (MH)+.
6- amino-5-metoxipiridin-3-carboxilato de metilo
En un tubo sellable, se disolvio acido 5-hidroxipiridin-3-carboxflico (1,00 g, 5,95 moles) en H2SO4 concentrado (1,34 mL). Despues se agrego acido nftrico fumante (1,35 mL) gota a gota a 0-5 °C y la mezcla de reaccion se llevo a temperatura ambiente lentamente y se agito durante 16 hrs antes de ser vertida en agua enfriada con hielo. El pH se ajusto a 3 con 50% de disolucion de NaOH y despues se extrajo con alcohol isopropflico:cloroformo (1:19, 4*45 mL). Despues de la separacion de las capas y eliminacion del disolvente bajo presion reducida, se obtuvo un solido amarillo palido (1,2 g), que consistfa de una mezcla del material de partida y acido 5-hidroxi-6-nitropiridin-3- carboxflico en una proporcion 2:3.
Esta mezcla se disolvio en DMF (7 mL) y se agrego K2CO3 (1,50 g, 10,9 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 min, se enfrio hasta 5-10°C y se agrego lentamente yoduro de metilo (0,680 mL, 10,9 mmoles) como una disolucion en DMF (3 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas mas, despues se vertio en agua enfriada con hielo. Un solido amarillo precipito, el cual se filtro y lavo secuencialmente con agua, despues hexanos y se seco bajo vacfo para proporcionar 5-metoxi-6-nitropiridin-3- carboxilato de metilo (0,5 g, 43%) como un solido amarillo.
A una disolucion de 5-metoxi-6-nitropiridin-3-carboxilato de metilo (1 g, 4,71 mmoles) en metanol, se agregaron
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
polvo de hierro (390 mg, 7,07 mmoles) y acido acetico (3,8 mL) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 hrs. La mezcla resultante se concentro a casi sequedad, se agrego 30% de disolucion de hidroxido de amonio (18 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y el compuesto crudo se trituro con n-pentano para proporcionar 6-amino-5-metoxipiridin-3-carboxilato de metilo (0,5 g, 58%) como un solido rojo, m/z 183,3 (MH)+.
6-(2,5-diclorotiofen-3-sulfonamido)-5-metoxipiridin-3-carboxilato de metilo
Se uso el procedimiento usado para preparar N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida, excepto que cloruro de 2,5-diclorotiofen-3-sulfonilo se sustituyo por cloruro de dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonilo y 6-amino-
5- metoxipiridin-3-carboxilato de metilo se sustituyo por 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina. El producto crudo se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: EtOAc:Hexano, 2:8) para proporcionar 6-(2,5-diclorotiofen-3-sulfonamido)-5- metoxipiridin-3-carboxilato de metilo (40%) como un solido gris; m/z= 397,3, 399,3 (MH)+.
6- bencenosulfonamido-5-metoxipiridin-3-carboxilato de metilo
Se uso el procedimiento usado para preparar N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida, excepto que cloruro de bencenosulfonilo se sustituyo por cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilo y 6-amino-5- metoxipiridin-3-carboxilato de metilo se sustituyo por 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina. El compuesto crudo se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: EtOAc:Hexano, 2:8) para proporcionar 6-benceno-sulfonamido-5-metoxipiridin-3- carboxilato de metilo (68%) como un solido gris; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 3,89 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,46 - 7,61 (m, 5H), 8,17 (d, 2H), 8,46 (s, 1H).
N-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3-(trifluorometoxi)bencen-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida, excepto que 5-cloro-2-metoxipiridin-3-amina, preparada de conformidad con la bibliograffa (Solicitud Internacional No. PCT/EP2010/062300; Publ. No. WO 2011023677), se sustituyo por 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina y cloruro de 3- (trifluorometoxi)-bencenosulfonilo se sustituyo por cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. El producto crudo se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: MeOH: DCM, 1:19 que contiene 1% de amonfaco acuoso) para proporcionar N-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida (28%) como un solido blanco; m/z= 381,3, 383,3 (MH)+.
N-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida, excepto que 5-cloro-2-metoxipiridin-3-amina se sustituyo por 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina y cloruro de 6- (trifluorometil)piridin-3-sulfonilo se sustituyo por cloruro de dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonilo. El producto crudo se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: MeOH:DCM, 1:19) para proporcionar N-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-6- (trifluorometil)piridin-3-sulfonamida (42%) como un solido gris; m/z= 368,3, 370,3 (MH)+.
5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida
Se uso el procedimiento usado para preparar N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida, excepto que cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo se sustituyo por cloruro de dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonilo y 5- cloro-2-metoxipiridin-3-amina se sustituyo por 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina. El producto crudo se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: 0-30% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-2- metoxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida como un solido blanquecino; m/z 412,2, 414,2 (MH)+.
5-yodo-3-metoxipiridin-2-amina
A una disolucion de 3-metoxipiridin-2-amina (20 g, 160 mmoles) en una mezcla de acido acetico (200 mL) y agua (20 mL) se agrego I2 solido (41 g, 160 mmoles) y la mezcla se calento a 50oC durante 1 hr. Se agregaron otros 20g de yodo y la mezcla se calento durante unas 4 hrs adicionales. A la mezcla de reaccion enfriada se agrego EtOAc (1L) y tiosulfato de sodio 1M (3x 400 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (3x 200 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron que contenfa el producto deseado, el cual se purifico por cromatograffa en sflice instantanea (eluyente 3:7 EtOAc: hexano) para obtener el compuesto del tftulo como un solido amarillo (5,5 g, 14%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 3,76 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).
1-(3,5-diclorofenil)-N-(5-yodo-3-metoxipiridin-2-il)metanosulfonamida
A una disolucion agitada de 5-yodo-3-metoxipiridin-2-amina (4,8 g, 0,019 moles) en piridina (50 mL) se agrego cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo (5,0 g, 0,019 moles) y la mezcla de reaccion se agito durante 16 hrs, despues se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (3x 150 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, la capa organica se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se concentro a sequedad para obtener el producto crudo, el cual se purifico por cromatograffa en sflice (eluyente: 20% de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido amarillo (5,5 g, 60%); m/z= 471,3, 473,3 (MH)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Una disolucion agitada de 1-(3,5-diclorofenil)-N-(5-yodo-3-metoxipiridin-2-il)metanosulfonamida (1,00 g, 2,11 mmoles), propano-2-tiol (161 mg, 2,11 mmoles), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (123 mg, 0,211 mmoles) en 1,4-dioxano (30 mL) se desgasifico durante 15 min corriendo una corriente de nitrogeno a traves de la disolucion. Se agrego DIPEA (547 mg, 4,23 mmoles) seguido por (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona-paladio (3:2) (61 mg, 0,05 mmoles) y la mezcla se desgasifico durante unos 5 min adicionales antes de ser calentada a 90oC durante 16 hrs. La mezcla se enfrio y se filtro, despues el filtrado se concentro para obtener producto crudo el cual se disolvio en EtOAc y lavo con agua, despues con salmuera saturada. La capa organica se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se concentro a sequedad para obtener el compuesto del tftulo como un solido marron (790 mg, 89%). m/z= 421,4, 423,4 (MH)+.
1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-sulfonil)piridin-2-il]metanosulfonamida
A una disolucion agitada de 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-ilsulfanil)piridin-2-il]metanosulfonamida (750 mg,1,78 mmoles) en CHCh (5 mL) se agrego en porciones mCPBA solido (523 mg, 3,03 mmoles). Y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 hrs. La mezcla despues se diluyo con CHCl3 (50 mL), se lavo con agua (25 mL) y NaHCO3 saturado (2x25mL) y la capa organica se seco sobre sulfato de sodio, la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar el producto crudo el cual se purifico por cromatograffa en sflice instantanea, (eluyente 10-50% de EtOAc en hexano para remover los productos de acido benzoico seguido por 1% de MeOH en DCM, para eluir el compuesto el cual se aislo como un solido blanquecino (550 mg, 68%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,26 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,86 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H).
4,6-dibromopiridazin-3-amina y 4-bromo-6-yodopiridazin-3-amina
A una mezcla de 6-yodopiridazin-3-amina (500 mg, 2,26 mmoles), NaHCO3 (230 mg, 2,71 mmoles) en MeOH (5 mL) se agrego bromo (117 pl, 2,26 mmoles) gota a gota. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 hrs. La disolucion se filtro y el filtrado se concentro in vacuo. El residuo se disolvio en agua, y el producto se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo para dar un solido rojo oscuro el cual se purifico por cromatograffa en sflice instantanea (eluyente: 20% de EtOAc:Hexano) para dar una mezcla 60:40 de los compuestos del tftulo como un solido blanquecino (250 mg); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 5,49 (s, 4H), 7,66 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).
6-bromo-4-metoxipiridazin-3-amina y 6-yodo-4-metoxipiridazin-3-amina
A una disolucion agitada de una mezcla de 4,6-dibromopiridazin-3-amina y 4-bromo-6-yodopiridazin-3-amina (10 g, compuestos no separados en la etapa previa, estimado 34 mmoles) en metanol (90 mL) se agrego metoxido de sodio solido (3,6 g, 67 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito a 90°C durante 16hrs. Se agrego mas metoxido de sodio regularmente hasta que todo el material de partida se ha consumido. La disolucion enfriada se concentro in vacuo y el residuo se vertio en agua (200 mL). La disolucion resultante se extrajo con EtOAc tres veces y las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4), y se concentraron in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de sflice (eluyente: cloroformo:metanol (98:0,2 a 90:10) para proporcionar la mezcla del tftulo de eteres de metoxi (3,0g, tomados en las siguientes etapas sin purificacion adicional); 1H RMN (400 MHz, CDCfj) 6 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,05 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,91 (s, 1H).
4-cloro-3-(hidroximetil)benzonitrilo
A una disolucion agitada de 4-cloro-3-formilbenzonitrilo (5,00 g, 30,2 mmoles) en etanol (50 mL), se agrego por lotes NaBH4 (571 mg, 15,1 mmoles) durante 1 minuto bajo agitacion a temperatura ambiente. Despues de 1 hr, la mezcla de reaccion se concentro in vacuo para proporcionar un solido blanquecino, se trato con HCl 2M (200 mL) y DCM (260 mL), hasta que ocurrio efervescencia y disolucion. Las capas se separaron, la capa organica se seco sobre Na2SO4, la mezcla se filtro y se concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del tftulo (4,86 g, 96%) como un solido blanquecino; 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 4,58 (d, 2H), 5,63 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,85 - 7,94 (m, 1H).
3-(bromometil)-4-clorobenzonitrilo
A una disolucion agitada de 4-cloro-3-(hidroximetil)benzonitrilo (4,86 g, 29,0 mmoles) en DCM (100 mL) a temperatura ambiente, se agrego en partes PBr3 (3,35 mL, 35,3 mmoles) y la agitacion continuo durante 1 hr. La mezcla de reaccion se paro con adiciones lentas de NaHCO3 saturado hasta que la fase acuosa fue neutra. La fase organica obtenida por separacion de fase se lavo con agua (100 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y el filtrado se concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (3,36 g, 50%) de un solido blanquecio; 1H RMN (500 MHz, CDCfj) 6 4,56 (s, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
3-[(acetilsulfanil)metil]-4-clorobenzonitrilo
A una disolucion agitada de 3-(bromometil)-4-clorobenzonitrilo (3,36 g, 14,6 mmoles) en acetona (30 mL) se agrego
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
tioacetato de potasio (2,0 g, 17,5 mmoles) y la mezcla se dejo bajo agitacion a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reaccion naranja se concentro in vacuo ante de ser diluida en DCM (130 mL) y se lavo con agua (100 mL). La fase organica obtenida se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido naranja 2,79 g, 85%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 2,36 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 1H).
Cloruro de (2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonilo
Una suspension agitada de 3-[(acetilsulfanil)metil]-4-clorobenzonitrilo (500 mg, 2,22 mmoles) en AcOH:agua (30: 3 mL) a temperatura ambiente se saturo con cloro gas tres veces y se dejo agitar durante 30 mins. La mezcla de reaccion se desgasifico con N2 (para remover exceso de cloro), se diluyo con EtOAc (60 mL), se lavo con agua (2x40 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (358 mg, 65%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 3,94 (s, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H).
N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida
A una disolucion agitada de 6-cloro-4-metoxipiridazin-3-amina (319 mg, 2,00 mmoles) en piridina (5 mL) a temperatura ambiente bajo N2 se agrego cloruro de (2-cloro-5-cianofenil)-metanosulfonilo (500 mg, 2,00 mmoles) y la mezcla se agito 30 mins. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo para proporcionar aceite naranja viscoso el cual se diluyo en EtOAc (100 mL) y se lavo con agua (2x 80 mL). Las capas acuosas se combinaron y se extrajo mas producto con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido naranja (649 mg, 42%); m/z= 372,8, 374,8 (MH)+.
6-cloro-4-metoxipiridin-3-amina
A una suspension de 2-cloro-4-metoxi-5-nitropiridina (300 mg, 1,59 mmoles), preparada de conformidad con un procedimiento de la bibliograffa (Solicitud Internacional PCT (2003), WO 2003080610 A1 20031002) en EtOH (3 mL) se agrego SnCl2.2H2O (1,44g, 6,36 mmoles) y la mezcla se calento a 90oC durante 1hr. Los disolventes se evaporaron y el residuo se dividio entre NaOH 3M (50 mL) y DCM (100mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (174 mg, 69%); m/z= 158,9, 160,8 (MH)+.
N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-1 -(3-clorofenil)metanosulfonamida
A una disolucion de 5-bromo-3-metoxipirazin-2-amina (500 mg, 2,45 mmoles) en piridina (5 mL) a temperatura ambiente se agrego cloruro de 3-clorofenil)metanosulfonilo (552 mg, 2,45 moles) durante 5 min. La mezcla se agito 10 mins, la piridina se evaporo, despues se agregaron DCM (60 mL) y agua (10 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (5 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite naranja el cual se sometio a cromatograffa en sflice (Heptano: EtOAc 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido marron claro (483 mg, 48%); m/z= 393,7, 395,7 (MH)+.
1-(3-clorofenil)-N-[5-(etilsulfanil)-3-metoxipirazin-2-il]metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-ilsulfanil)-piridin-2- il]metanosulfonamida excepto que N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-1-(3-clorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-(5-yodo-3-metoxipiridin-2-il)metanosulfonamida y tioetoxido de sodio se sustituyo por propan-2-tiol (77%); m/z= 373,8, 376,9 (MH)+.
1-(3-clorofenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3-metoxipirazin-2-il]metanosulfonamida
A una disolucion de 1-(3-clorofenil)-N-[5-(etilsulfanil)-3-metoxipirazin-2-il]-metanosulfonamida (285 mg, 0,732 mmoles) en acetona (12 mL) y agua (2 mL) se agrego OXONE® (1,34 g, 2,20 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La acetona se evaporo, se agrego agua (10 mL) seguido por DCM (80 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (5 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un solido amarillo (333 mg a 81% de pureza, 91% de rendimiento) el cual puede ser usado sin purificacion adicional; m/z= 406,1, 408,1 (MH)+.
6-bromo-3-metoxipiridin-2-amina
A una suspension agitada de 6-bromo-3-metoxi-2-nitropiridina, la cual puede ser preparada por metodos de la bibliograffa (por ejemplo, M. Lawson et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 11(22), 3664-3673; 2013), (3,90 g, 16,7 mmoles) en EtOH:Agua 1:1 (100 mL) se agrego polvo de hierro (4,67 g, 83,7 mmoles) y cloruro de amonio solido (4,48 g, 83,7 mmoles). La mezcla despues se calento a 75oC durante 30 mins y la mezcla se filtro mientras estaba caliente. La torta de filtro negra se lavo con mas etanol caliente (2 x 50 mL) y los filtrados combinados se evaporaron a casi sequedad despues se sometio a suspension con agua. La filtracion dio un solido tostado que contiene principalmente el compuesto del tftulo (1,67 g, 44%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 3,76 (bs, 3H), 6,16 (bs,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2H), 6,62 (bs, 1H), 6,94 (bs, 1H).
6-bromo-5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina
A una disolucion de 6-bromo-3-metoxipiridin-2-amina (1,54 g, 6,83 mmoles) en AcOH (10 mL) se agrego N- clorosuccinimida (1,00g, 7,51 mmoles) y la mezcla marron se agito durante la noche. El disolvente se evaporo y se agregaron DCM (20 mL) y NaHCO3 saturado (20 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (3 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un solido marron el cual se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente heptano:EtOAc 5:1 despues 5:3) para proporcionar principalmente el compuesto del tftulo como un solido amarillo (570 mg, 35%) m/z= 238,8 (MH)+.
N-(6-bromo-5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-(5-yodo-3-metoxipiridin-2-il)-metanosulfonamida, excepto que 6-bromo-5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina se sustituyo por 5-yodo-3-metoxipiridin-2-amina (34%); m/z= 460,7(MH)+.
5-cloro-3-(hidroximetil)benzonitrilo
Se uso el procedimiento para preparar 4-cloro-3-(hidroximetil)benzonitrilo excepto que 5-cloro-3-formilbenzonitrilo se sustituyo por 4-cloro-3-formilbenzonitrilo (62%); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 6 4,77 (s, 2H), 7,55 - 7,61 (m, 2H), 7,63 (d, 1H).
3-[(acetilsulfanil)metil]-5-clorobenzonitrilo
A una disolucion de 5-cloro-3-(hidroximetil)benzonitrilo (1,25 g, 7,48 mmoles) en DCM (100 mL) se agrego PBr3 puro (2,43g, 7,48 mmoles) y la mezcla se agito 1 hr. La mezcla se paro por la adicion de NaHCO3 saturado hasta que la fase acuosa fue neutra o ligeramente basica. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar el bromo intermediario como un aceite incoloro. Este se disolvio en acetona (100 mL), se agrego acido tioacetico (569 mg, 7,48 mmoles) y K2CO3 (1,55 g, 11,2 mmoles) y la mezcla se agito 1 hr. Despues se agregaron DCM (100 mL) y salmuera saturada (30 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con mas salmuera (10 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron, que contiene el compuesto del tftulo deseado (880 mg, 44%); 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 2,41 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 7,47 - 7,59 (m, 3H).
Cloruro de (3-cloro-5-cianofenil)metanosulfonilo
Se uso el procedimiento para preparar cloruro de (2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonilo excepto que 3- [(acetilsulfanil)metil]-5-clorobenzonitrilo se sustituyo por 3-[(acetil-sulfanil)metil]-4-clorobenzonitrilo (54%); 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 6 4,87 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,80 (s, 1H).
1-(2-clorofenil)-N-(6-yodo-4-metoxipiridazin-3-il)metanosulfonamida
A una disolucion de 6-yodo-4-metoxipiridazin-3-amina (614 mg, 2,34 mmoles) en piridina (3 mL) a 80oC se agrego cloruro de (2-clorofenil)metanosulfonilo (500 mg, 2,21 mmoles) durante 5 min. La mezcla se agito 10 min, la piridina se evaporo y el residuo se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: EtOAc: Heptano 2:1) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido marron claro (180 mg, 15%); m/x 439,7 (MH)+.
Nota: el material de partida y el producto tambien contenfan el bromo piridazina (vease anteriormente).
1-(2-clorofenil)-N-[4-metoxi-6-(metilsulfanil)piridazin-3-il]metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-ilsulfanil)-piridin-2- il]metanosulfonamida excepto que 1-(2-clorofenil)-N-(6-yodo-4-metoxipiridazin-3-il)metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-(5-yodo-3-metoxipiridin-2-il)metanosulfonamida y tiometoxido de sodio se sustituyo por propan-2-tiol (25%); m/z= 359,8, 361,9 (MH)+.
1-(2-clorofenil)-N-(6-metanosulfonil-4-metoxipiridazin-3-il)metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3-clorofenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3-metoxipirazin-2-il]metanosulfonamida excepto que 1-(2-clorofenil)-N-[4-metoxi-6-metilsulfanil)piridazin-3-il]metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3-cloro- fenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3-metoxipirazin-2-il]metanosulfonamida (57%); m/z= 391,9, 393,8 (MH)+.
3-[(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)sulfamoil]benzoato de metilo
A una disolucion agitada de 3-amino-5-cloropiridin-4-ol (500 mg, 3,46 mmoles) en piridina (3 mL) se agrego DMAP (10 mg, 0,08 mmoles) y 3-(clorosulfonil)benzoato de metilo (812 mg, 3,46 mmoles). La reaccion se agito a 40°C bajo nitrogeno durante 4 hrs. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo, se diluyo en EtOAc (140 mL), la capa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
organica se lavo con agua (2x100 mL) y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido naranja (185 mg, 14%); m/z= 342,8, 344,9 (MH)+.
Acido 3-[(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)sulfamoil]benzoico
A una disolucion agitada de 3-[(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)sulfamoil]benzoato de metilo, 203 mg, 0,59 mmoles) en etanol (10 mL) a temperatura ambiente se agrego hidroxido de sodio acuoso (2 M, 1,5 mL) y la reaccion se agito a 40°C bajo nitrogeno durante 1 hr. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo antes de ser acidificada con HCl 2 M hasta que se logro un pH de 1. El solido precipitado se recogio por filtracion en vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido naranja (108 mg, 57%); m/z= 328,8 (MH)+.
1-(3,4-difluorofenil)-N-(6-yodo-4-metoxipiridazin-3-il)metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (3,4-difluorofenil)metano-sulfonilo se sustituyo por cloruro de (2-cloro-5- cianofenil)metanosulfonilo y 6-yodo-4-metoxipiridazin-3-amina se sustituyo por 6-cloro-4-metoxipiridazin-3-amina; (57%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 3,92 (d, 3H), 4,88 (br.s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,44 (qd, 2H), 7,50 - 7,68 (m, 1H), 10,55 (br.s, 1H).
1-(3,4-difluorofenil)-N-[4-metoxi-6-(metilsulfanil)piridazin-3-il]metanosulfonamida
Se cargaron 1-(3,4-difluorofenil)-N-(6-yodo-4-metoxipiridazin-3-il)metanosulfonamida (680 mg, 1,43 mmoles), metanotiolato de sodio (121 mg, 1,72 mmoles) (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona-paladio (3:2) (65 mg, 0,07 mmoles), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (85 mg, 0,14 mmoles) y dioxano anhidro (12 mL) en un matraz de fondo redondo, se agrego DIPEA (498 pL, 2,87 mmoles) y la mezcla se desgasifico burbujeando nitrogeno durante aproximadamente 5 min. La mezcla se sello bajo nitrogeno y se agito a 75°C durante 1 h. Se agregaron EtOAc (70 mL) y agua (20 mL) y las fases se separaron. Lo acuoso se extrajo nuevamente con EtOAc (2 x 10 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentro in vacuo. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna instantanea sobre sflice (cartucho SNAP 25 g Biotage) eluido con heptano:EtOAc 1:0 hasta 6:4 hasta 2:8 para proporcionar el compuesto del tftulo (518 mg, 99%) como un solido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 6 2,50 (s, 3h), 3,93 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,10 (dt, 1H), 7,14 - 7,20 (m, 1H), 7,29 (ddd, 1H).
1-(3,4-difluorofenil)-N-(6-metanosulfonil-4-metoxipiridazin-3-il)metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-sulfonil)-piridin-2- il]metanosulfonamida excepto que 1-(3,4-difluorofenil)-N-[4-metoxi-6-(metilsulfanil)piridazin-3-il]metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-ilsulfanil)piridin-2-il]metanosulfonamida y el pH de la disolucion se llevo a 1 con HCl 1M antes de la extraccion; (44%) 1H RmN (500 MHz, CDCh) 6 3,36 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,81 (d, 2H), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 7,27 - 7,31 (m, 1H), 7,37 (s, 1H).
N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-1 -(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
A una disolucion agitada de 5-bromo-3-metoxipirazin-2-amina (1,50 g, 7,35 mmoles) en piridina (15 mL), se agrego DMAP (15 mg, 0,12 mmoles) y cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo (1,91 g, 7,34 mmoles). La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 2 hrs.
Una adicion mas de cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo (0,20 g, 0,77 mmoles) se agrego a la mezcla de reaccion la cual despues se dejo agitar durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo resultando en una mezcla naranja viscosa la cual despues se diluyo con EtOAc (100 mL), se lavo con agua (2 x 80 mL), la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo para proporcionar un solido naranja. Este se disolvio en EtOAc (30 mL) se acidifico con HCl (2M, 20 mL), lo cual resulto en la precipitacion del compuesto del tftulo como un solido blanco. La capa organica y acuosa subsecuentemente se separaron, la capa organica se lavo con agua (3 x 30 mL), se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo para proporcionar una segunda cosecha del compuesto del tftulo como un solido naranja (rendimiento combinado 1,73g, 54%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 3,93 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,63 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
N-(5-ciano-3-metoxipirazin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
A una disolucion de N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida (250 mg, 0,585 moles) en NMP (10 mL) se agrego cianuro de cobre(I) solido (262 mg, 2,93 mmoles) y la mezcla se calento a 170oC durante 1 hr. La mezcla de reaccion enfriada despues se trato con EtOAc (50mL) y amomaco diluido (15 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (5 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron que contiene NMP y el producto deseado. Se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional; m/z= 372,8, 374,9 (MH)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Una disolucion agitada de N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)-metanosulfonamida (800 mg, 2,09 mmoles), propano-1-tiol (159 mg, 2,09 mmoles), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (121 mg, 0,21 mmoles) en 1,4-Dioxano (18 mL) se desgasifico durante 15 min, despues seguido por adicion gota a gota de DIPEA (540 mg, 4,18 mmoles) despues (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona-paladio (3:2) (72 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasifico durante 5 min adicionales despues se agito a 90oC durante 3,5 hrs. La mezcla enfriada se filtro, el filtrado se concentro y el residuo se disolvio en EtOAc, y la capa resultante se lavo con agua y salmuera. La capa organica se concentro y los residuos se purificaron por cromatograffa en sflice instantanea (eluyente 25% de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido amarillo (450 mg, 51%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 0,98 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,57 (s, 1H).
1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propan-1-sulfonil)piridazin-3-il]-metanosulfonamida
Se uso el metodo usado para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-sulfonil)piridin-2- iljmetanosulfonamida excepto que 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propilsulfanil)piridazin-3-il]metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-ilsulfanil)piridin-2-il]metanosulfonamida (51%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 0,97 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 3,49 - 3,62 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,62 (s, 2H), 11,21 (s, 1H).
5-cloro-2-nitropiridin-3-ol
Se disolvio 5-cloropiridin-3-ol (2,00 g, 15,4 mmoles) en H2SO4 concentrado (15 mL) a 5°C. Despues se agrego acido cftrico concentrado (1,0 mL). La reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 3 hrs. La disolucion de reaccion se vertio en agua helada (25 mL). El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua y se seco durante la noche a 40°C in vacuo para proporcionar un polvo amarillo, (1,80g, 67%); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 7,68 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,29 (s, 1H).
5-cloro-2-nitro-3-(prop-2-en-1 -iloxi)piridina
A una disolucion de 5-cloro-2-nitropiridin-3-ol (1,5 g, 8,59 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) se agrego K2CO3 (2,38 g, 17,2 mmoles) y la mezcla se agito durante 15 mins seguido por adicion gota a gota de 3-bromoprop-1-eno (1,25 g, 10,31 mmoles). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 16 hrs, se enfrio y se filtro. El filtrado se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa en sflice instantanea (eluyente 1:9 EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido amarillo (1,40 g, 76%); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 4,72 (dt, 2H), 5,45 (m, 2H), 6,01 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,04 (d,1H).
5-cloro-3-(prop-2-en-1 -iloxi)piridin-2-amina
A una disolucion agitada de 5-cloro-2-nitro-3-(prop-2-en-1-iloxi)piridina (1,40 g, 6,52 mmoles) en etanol (150 mL) se agrego polvo de hierro (3,64 g, 65,2 mmoles) y 1 mL de HCl concentrado a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla enfriada se filtro a traves de Celite y el filtrado se concentro a sequedad. Se agrego NaOH 1M para hacer la mezcla basica y esta despues se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el filtrado se concentro para obtener el compuesto del tftulo como un solido marron (0,800 g, 66%); 1H RmN (400 MHz, CDCla) 6 4,55 (d, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,49 - 5,26 (m, 2H), 6,03 (ddd, 1H), 6,89 (d,1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
N-[5-cloro-3-(prop-2-en-1 -iloxi)piridin-2-il]-1 -(3,5-dimetoxifenil)metanosulfonamida
A 1-(bromometil)-3,5-dimetoxibenceno (1,00 g, 4,33 mmoles) en acetona (18 mL) se agrego sulfito de disodio (0,55 g, 4,33 mmoles) en agua (5 mL) y la mezcla se sometio a reflujo. Despues del termino de la reaccion, como se juzgo por la desaparicion del material de partida en TLC, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. El precipitado blanco resultante se retiro por filtracion y el solido se lavo con DCM (30 mL) despues se seco bajo alto vacfo para dar el (3,5-dimetoxifenil)metanosulfonato de sodio (780 mg,71%)
Una disolucion agitada de (3,5-dimetoxifenil)metanosulfonato de sodio (800 mg, 3,15 mmoles) en DCM (25 mL) y una pocas gotas de DMF se enfrio a -20°C despues se agrego cloruro de oxalilo (2.690pl, 31,4 mmoles). La mezcla se agito durante 30 min a esta temperatura despues se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 2hrs. Se agrego DCM y la fase organica se lavo con agua y salmuera (2x 40mL). La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro para obtener cloruro (3,5-dimetoxifenil)metanosulfonilo como un lfquido amarillo el cual se uso inmediatamente (678 mg).
A una disolucion agitada de 5-cloro-3-(prop-2-en-1-iloxi)piridin-2-amina (500 mg, 2,71 mmoles) en DCM (15mL), se agrego DIPEA (1.050 mg, 8,12 mmoles). Despues de 10-15 mins., se agrego cloruro de (3,5- dimetoxifenil)metanosulfonilo (678 mg, 2,71 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 hrs. Despues se concentro y el residuo se suspendio en agua y se extrajo con EtOAc (3x 50 mL). La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el tftulo (35 mg, 3%) como un solido blanquecino; m/z= 399
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(MH)+.
Se disolvio 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina (250 mg, 1,58 mmoles) en piridina (2 mL). La disolucion se enfrio a 0-5 °C. A esta disolucion enfriada, se agrego cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo (389 mg, 1,58 mmoles) y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla de reaccion, se agrego agua y se extrajo con DCM. La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico usando cromatograffa en sflice instantanea (20% de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (70 mg, 11%); m/z= 368,3, 370,3 (MH)+.
5-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)piridin-3-sulfonamida
Una disolucion de 5,6-dicloro-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida (150 mg, 0,41 mmoles) y 40% de dimetilamina acuosa (50 mg, 0,45 mmoles) en THF (5 mL) se mezclo en un tubo sellable. El tubo se sello y se calento 12 hrs a 90°C. A esta mezcla de reaccion se agrego agua (3 mL) y se extrajo con DCM (3x5 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (145 mg, 95%); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 3,18 (s, 6h), 3,86 (s, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,73 (d, 1H).
2-cloro-4-metoxipirimidin-5-amina
Se agrego gota a gota metoxido de sodio 5,4M (100 pL, 0,54 mmoles) a una disolucion agitada de 2,4- dicloropirimidin-5-amina (89 mg, 0,54 mmoles) en metanol (2 mL) a 0°C bajo nitrogeno. La reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 hr. La reaccion se trato con mas metoxido de sodio 5,4M (10 pL) y se agito durante 1 hr adicional, despues se dejo reposar a temperatura ambiente durante 64 hrs. La reaccion se paro con acido acetico (1 mL) y se concentro in vacuo. El residuo se disolvio en EtOAc (20 mL) y lavo con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 6 mL), salmuera (6 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y el filtrado se concentro in vacuo. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna instantanea sobre sflice (cartucho SNAP 10 g Biotage) eluyendo con heptano:EtOAc, gradiente suave 1:0 hasta 7:3 para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (80 mg, 83%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 3,93 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
N-(2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
Se agrego cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo (128 mg, 0,49 mmoles) a una disolucion de 2-cloro-4- metoxipirimidin-5-amina (75 mg, 0,47 mmoles) y DIPEA (123 pL, 0,71 mmoles) en DCM (2 mL). La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 18 hrs. La reaccion se trato con mas cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo (20 mg, 0,08 mmoles) y se agito durante 4 hrs adicionales. La reaccion se diluyo con DCM (15 mL), se lavo con acido cftrico acuoso saturado (2 x 6 mL), NaHCO3 acuoso saturado (2 x 6 mL), salmuera (6 mL), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y el filtrado se concentro in vacuo. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna instantanea sobre sflice (cartucho SNAP 10 g Biotage) eluyendo con Heptano:EtOAc gradiente constante 1:0 hasta 7:3 para proporcionar el compuesto del tftulo (108 mg, 60 %) como un solido blanco; m/z= 381,8, 383,9 (MH)+.
1-(3,5-diclorofenil)-N-[5-(etanosulfanil)-3-metoxipiridin-2-il]metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-il-sulfanil)piridin-2-
iljmetanosulfonamida excepto que etanotiol se sustituyo por propano-2-tiol (59%); m/z= 407,3, 405,3 (MH)+.
1-(3,5-diclorofenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3-metoxipiridin-2-il]metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propano-2-sulfonil)-piridin-2-
iljmetanosulfonamida excepto que 1-(3,5-diclorofenil)-N-[5-(etanosulfanil)-3-metoxipiridin-2-il]metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-ilsulfanil)piridin-2-il]metanosulfonamida (70%); m/z= 439,4, 441,4 (MH)+.
1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etilsulfanil)-4-metoxipiridazin-3-il]metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para la preparacion de 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propil-sulfanil)piridazin-3-
il]metanosulfonamida excepto que etanotiol se sustituyo por propano-1-tiol. La purificacion se llevo a cabo despues del desarrollo usando recristalizacion en eter/pentano (65%); 1H RMN (400 mHz, CDCh), 6 1,34 (t, 3H), 3,01-3,04 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,34 (d, 2H).2
1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-4-metoxipiridazin-3-il]metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para la preparacion de 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-sulfonil)piridin-2-
il]metanosulfonamida excepto que 1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etilsulfanil)-4-metoxipiridazin-3-il]metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-ilsulfanil)piridin-2-il]metanosulfonamida (51%); 1H RMN (400 MHz, DMSO), 6 1,21 (t, 3H), 3,57-3,62 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,63 (s, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se uso el procedimiento para la preparacion de 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propil-sulfanil)piridazin-3- iljmetanosulfonamida excepto que N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida y metanotiolato de sodio se sustituyo por propano-1-tiol; (94% ); m/z= 393,8, 395,9 (MH)+.
1-(3,5-diclorofenil)-N-(5-metanosulfonil-3-metoxipirazin-2-il)metanosulfonamida
A una disolucion de 1-(3,5-diclorofenil)-N-(5-metanosulfanil-3-metoxipirazin-2-il)metanosulfonamida (418 mg, 1,06 mmoles) en DCM (15 mL) se agrego mCPBA (522 mg, 70%, 2,12 mmoles) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 hrs. Se agrego mas mCPBA cada hora (200 mg cada vez) hasta que todo el intermediario sulfoxido se ha convertido en sulfona, como se juzgo por LCMS. El disolvente se evaporo y el solido se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: heptano: EtOAc 3:1 despues 1:1 despues EtOAc puro) para proporcionar el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (213 mg, 47%); m/z= 425,8, 427,9 (MH)+.
2,5-dicloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)tiofen-3-sulfonamida
Una mezcla de 6-cloro-4-metoxipiridazin-3-amina (200 mg, 1,25 mmoles) y cloruro de 2,5-diclorotiofen-3-sulfonilo (347 mg, 1,38 mmoles) se disolvio en DCM (5 mL). A esta solucion, se agrego piridina (991 mg, 13 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12h. Se agrego agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x 30 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y el filtrado se evaporo para dar el compuesto del tftulo crudo como un solido blanquecino el cual se uso sin purificacion adicional (180 mg a 51%, 19%); m/z= 374,1, 376,1 (MH)+.
5-bromo-6-cloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)piridin-3-sulfonamida
A una suspension de 6-cloro-4-metoxipiridazin-3-amina (3,00g, 18,8 mmoles) en dimetoxietano seco (60 mL), se agrego hidruro de sodio (752 mg, 60%, 18,8 mmoles) y la mezcla se agito 5 mins. Despues se agrego cloruro de 5- bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (4,92 g, 16,9 mmoles) y la mezcla se agito 1 hr. Se agrego EtOAc (100 mL) seguido por agua (15 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa despues se acidifico (HCl 1M) resultando en una emulsion blanca. Se agrego mas EtOAc (50 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (15 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un solido blanquecino que contiene el compuesto del tftulo (1,03g, 13%); m/z= 412,7, 414,7 (MH)+.
N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida
Se agrego exceso de NaH (301mg, pureza baja) a una disolucion agitada de 6-cloro-4-metoxi- piridazin-3-amina (200 mg, 1,26 mmoles) en DME (6 mL) bajo nitrogeno a temperatura ambiente. Despues de 1 hr, se agrego cloruro de 3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonilo (359 mg, 1,38 mmoles) y la mezcla resultante se agito durante 2 hrs a temperatura ambiente. Se agrego acido cftrico acuoso y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x 30mL). Las capas organicas combinadas se secaron en Na2SO4, se filtraron y el filtrado se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo crudo como un solido marron (210 mg a 81% de pureza, 35%); m/z= 384,2, 386,2 (MH)+.
1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propan-2-ilsulfanil)piridazin-3-il]-metanosulfonamida
Se uso el metodo para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propilsulfanil)-piridazin-3-il]metanosulfonamida excepto que propan-2-tiol se sustituyo por propan-1-tiol (51%); m/z= 422,4, 424,4 (Mh)+.
1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propan-2-sulfonil)piridazin-3-il]-metanosulfonamida
Se uso el metodo para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propano-2-sulfonil)-piridin-2-il]metanosulfonamida excepto que 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propan-2-ilsulfanil)piridazin-3-il]metanosulfonamida se sustituyo por 1- (3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-sulfanil)piridin-2-il]metan-sulfonamida (52%); m/z= 454,4, 456,4 (MH)+.
5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)piridin-3-sulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 5-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-6-(dimetil-amino)piridin-3-sulfonamida excepto que 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida se sustituyo por 5,6-dicloro-N-(5- cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida (81%);%); m/z= 421,3, 423,3 (MH)+.
N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-3-cianobenceno-1-sulfonamida
A una suspension de 2-metilpropan-2-olato de potasio (70 mg, 0,63 mmoles) en THF (4 mL) a 0°C se agrego 6- cloro-4-metoxipiridazin-3-amina (100 mg, 0,63 mmoles) y se agito durante 30 mins. Se agrego cloruro de 3- cianobenceno-1-sulfonilo (126 mg, 0,63 mmoles) a la mezcla de reaccion y se agito durante 18 hrs a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (15mL) y se lavo con HCl acuoso 1M (10 mL). La fase organica se seco usando Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo crudo se purifico usando cromatograffa en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
columna de sflice (DCM: MeOH 90:10) para proporcionar el compuesto del tftulo (63 mg, 30%); m/z= 323,0, 325,0 (MH)+.
1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propilsulfanil)piridin-2-il]metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-ilsulfanil)-piridin-2-
iljmetanosulfonamida excepto que propano-1-tiol se sustituyo por propan-2-tiol (65%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 0,97 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,41 (d,1H), 7,61 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 9,97 (s, 1H).
1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-1-sulfonil)piridin-2-il]metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-sulfonil)-piridin-2-
iljmetanosulfonamida excepto que 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propilsulfanil)piridin-2-il]metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-ilsulfanil)piridin-2-il]metanosulfonamida (61%); m/z= 453,0, 455,0 (MH)+.
1-(3,5-diclorofenil)-N-(6-metanosulfanil-4-metoxipiridazin-3-il)metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propilsulfanil)-piridazin-3- il]metanosulfonamida excepto que metanotiolato de sodio se sustituyo por propano-1-tiol (56%); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 2,45 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,26 - 7,39 (m, 3H).
1-(3,5-diclorofenil)-N-(6-metanosulfonil-4-metoxipiridazin-3-il)metanosulfonamida
A una disolucion de 1-(3,5-diclorofenil)-N-(6-metanosulfanil-4-metoxipiridazin-3-il)metanosulfonamida (800 mg, 2,03 mmoles) en cloroformo (25 mL) se agrego mCPBA (1,05 g, 6,09 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito durante 16 hrs a temperatura ambiente. El cloroformo se evaporo y el residuo crudo se purifico directamente por cromatograffa en sflice (eluyente DCM : MeOH (95:5) para proporcionar el compuesto del tftulo (500 mg a 64% de pureza, 37%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 3,39 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,91 (s, 2H).
4-(bromometil)tiofen-2-carbonitrilo
Se disolvio 4-metiltiofen-2-carbonitrilo (900 mg, 7,31 mmoles) en tetracloruro de carbono (20 mL) despues se agregaron N-bromosuccinimida (1,43 g, 8,03 mmoles) y AIBN (120 mg, 0,73 mmoles) y la mezcla de reaccion resultante se sometio a reflujo durante 8 hrs. A la mezcla de reaccion enfriada se agrego agua y el producto se extrajo con EtOAc (3x 10 mL). Las capas organicas combinadas se secaron en Na2SO4, la mezcla se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en sflice (eluyente: 2% de EtOAc en n-hexano) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (810 mg, 49%); (400 MHz, CDCla) 6 4,44 (s, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,61 - 7,67 (m, 1H).
4- [(acetilsulfanil)metil]tiofen-2-carbonitrilo
Se disolvio 4-(bromometil)tiofen-2-carbonitrilo (800 mg, 3,96 mmoles) en acetona, despues se agrego tioacetato de potasio (1,13 g, 9,91 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se agrego agua a la mezcla de reaccion y el compuesto se extrajo con EtOAc (3x 30 mL). Las capas organicas combinadas se secaron en Na2SO4, los disolventes se evaporaron. El residuo crudo se purifico por cromatograffa en sflice (eluyente 2% de EtOAc en n-hexano) para proporcionar el compuesto del tftulo como un aceite marron (710 mg, 86%); (400 MHz, CDCfa) 6 2,37 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,52 (s, 1H).
N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-1-(5-cianotiofen-3-il)metanosulfonamida
Una disolucion de 4-[(acetilsulfanil)metil]tiofen-2-carbonitrilo (400 mg, 2,03 mmoles) en una mezcla de acido acetico (16 mL) y agua (4 mL) se trato con cloro gaseoso y se agito hasta que el color cambio de marron a amarillo palido. El exceso de cloro se elimino haciendo pasar una corriente de gas N2 a traves de la disolucion. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y salmuera. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera, se seco en Na2SO4 y se evaporo para proporcionar el cloruro de sulfonilo intermediario el cual se disolvio en DCM, despues se agrego al mismo 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina (354 mg, 2,22 mmoles) seguido por piridina (3 mL). La mezcla de reaccion despues se agito a temperatura ambiente durante 12 hrs. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purifico por TLC preparativa (eluyente 2% de MeOH en DCM) dos veces para proporcionar el compuesto del tftulo (190 mg, 26%) como un solido blanquecino; m/z= 343,0, 345,0 (MH)+.
5- amino-2-(trifluorometil)piridin-4-ol
A una disolucion agitada de 5-nitro-2-(trifluorometil)piridin-4-ol, hecha por un metodo de la bibliograffa (U.S. 7767687, 2010) (720 mg, 3,46 mmoles) en MeOH (5 mL) a temperatura ambiente, se agrego cloruro de amonio (925 mg, 17,3 mmoles) en agua (25 mL). Despues se agrego polvo de hierro (966 mg, 17,3 mmoles) a la suspension agitada y la reaccion se calento a 80oC durante la noche. El disolvente se elimino y el solido crudo residual se sonico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
secuencialmente con diclorometano (20 mL) despues 1:1 CHCl3/propan-2-ol (30 mL). Las disoluciones combinadas se evaporaron para dar el compuesto del tttulo como un solido marron (528 mg, 85%); 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) 6 5,31 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 10,81 (s, 1H).
N-(5-cloro-6-ciano-3-metoxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
Una disolucion de N-(6-bromo-5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)-metanosulfonamida (220 mg a 70% de pureza, 0,334 mmoles) en NMP (1 mL) se trato con CuCN solido (150 mg, 1,67 mmoles) y la mezcla se agito a 165oC durante 2 hrs. La mezcla de reaccion enfriada despues se dividio entre EtOAc (50 mL) y NH3 0,5M (50 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua (2x 5 mL), salmuera (5 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron que contiene algo del compuesto del tttulo el cual se llevo a la etapa final sin purificacion adicional 135 mg a 36% de pureza, 66% de rendimiento); m/z= 405,8, 407,8 (MH)+.
N-[5-(ciclopentanosulfanil)-3-metoxipiridin-2-il]-1 -(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-ilsulfanil)-piridin-2- iljmetanosulfonamida excepto que ciclopentanotiol se sustituyo por propano-2-tiol (60%); m/z= 447,4, 449,4 (MH)+.
N-[5-(ciclopentanosulfonil)-3-metoxipiridin-2-il]-1 -(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-sulfonil)piridin-2- iljmetanosulfonamida excepto que N-[5-(ciclopentanosulfanil)-3-metoxipiridin-2-il]-1-(3,5-
diclorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-ilsulfanil)piridin-2- il]metanosulfonamida (76%); m/z= 479,4, 481,4 (MH)+.
N-(5-cloro-6-metanosulfanil-3-metoxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)-metanosulfonamida
A una disolucion agitada de N-(6-bromo-5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida (1,48 g, 3,20 mmoles) en 1,4-dioxano (40 mL), se agregaron NaSMe (898 mg, 12,8 mmoles), (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4- dien-3-ona-paladio (3:2) (293 mg, 0,32 mmoles), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (371 mg, 0,64 mmoles) y DIPEA (1,66 g, 12,8 mmoles) todos a la mezcla de reaccion bajo agitacion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se desgasifico con N2 durante 2 mins antes de dejarla con agitacion durante 2 hrs a 80 C. La mezcla de reaccion se trato nuevamente con todos los reactivos a las mismas cantidades y se dejo agitar durante 2 hrs adicionales a 80°C. Finalmente, la mezcla de reaccion se trato nuevamente con todos los reactivos a la mitad de las cantidades originalmente usadas y se dejaron bajo agitacion durante 2 hrs adicionales a 100°C. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (120 mL) y lavo con salmuera (2 x 80 mL). Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con EtOAc (5 x 120 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo solido marron se purifico mediante cromatograffa en columna (eluyente 15 - 30% de EtOAc en heptano), para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido amarillo (586 mg, 39%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 2,56 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,62 (dd, 2H), 10,25 (s, 1H).
N-(5-cloro-6-metanosulfonil-3-metoxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)-metanosulfonamida
Se uso el metodo para preparar 1-(3-clorofenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3-metoxipirazin-2-il]metanosulfonamida excepto que N-(5-cloro-6-metanosulfanil-3-metoxi-piridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3- cloro-fenil)-N-[5-(etilsulfanil)-3-metoxipirazin-2-il]metanosulfonamida (80%); 1H RMN (500 MHz, DMsO) 6 3,42 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)piridin-3-sulfonamida
Una disolucion de 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida (1,40 g, 3,39 mmoles) y 40% dimetilamina acuosa (0,573 g, 5,08 mmoles) en THF (10 mL) se calento durante 12 hrs a 90°C en un tubo sellado. La mezcla enfriada se diluyo con agua (5 mL) y se extrajo con DCM (3x 15 mL). La fraccion organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se evaporo bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (1,3 g, 86%); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 3,17 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,77 (d, 1H).
N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)-5-(metilsulfanil)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla de 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)piridin-3-sulfonamida (150 mg, 0,356 mmoles), metanotiolato de sodio (38 mg, 0,534 mmoles) y K2CO3 (73 mg, 0,534 mmoles) en una mezcla de dioxano (3 mL) y agua (1 mL) se desgasifico durante 15 mins usando argon. Se agrego 1,1'-bis(difenilfosfanil)ferroceno- dicloropaladio (1:1) (25 mg, 0,034 mmoles) y la mezcla de reaccion se calento en un tubo sellado a 90°C durante la noche. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con mas agua y EtOAc agregados. La fase organica se separo y se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico usando cromatograffa en sflice instantanea (eluyente 35% de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (40 mg, 26%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 2,47 (s, 3H), 3,09 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 7,02
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(m, 1H), 7,58 (s,1H), 7,82 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,65 (d, 1H).
N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)-5-metanosulfonilpiridin-3-sulfonamida
Se disolvio N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)-5-(metilsulfanil)piridin-3-sulfonamida (60 mg, 0,15 mmoles) en DCM (3 mL) y se agrego mCPBA (143 mg, 77% de pureza, 0,46 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro y se hizo basica usando NaHCO3 acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x15 mL). Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el filtrado se evaporo a sequedad. El residuo se purifico usando cromatograffa en columna de sflice (eluyente 45 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (60 mg a 29% de pureza, 13%); m/z= 421,3, 421,5 (MH)+.
1-(3,5-diclorofenil)-N-{4-metoxi-6-[(3-metoxipropil)sulfanil]piridazin-3-il}metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propilsulfanil)-piridazin-3-
iljmetanosulfonamida excepto que 3-metoxipropano-1-tiol se sustituyo por propano-1-tiol (39%); 1H RMN (400 MHz, CDCla), 6 1,88- 1,94 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,35 (s,3H), 3,47 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,34 (s , 2H).
1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(3-metoxipropanosulfonil)piridazin-3-il]metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-sulfonil)-piridin-2-
iljmetanosulfonamida excepto que 1-(3,5-diclorofenil)-N-{4-metoxi-6-[(3-metoxipropil)sulfanil]piridazin-3- il}metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-ilsulfanil)piridin-2- il]metanosulfonamida (52%); 1H RMN (400 MHz, DMSO), 6 1,86-1,93 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,63 (s, 2H).
N-[6-(ciclopentilsulfanil)-4-metoxipiridazin-3-il]-1-(3,5-diclorofenil)-metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propilsulfanil)piridazin-3-
il]metanosulfonamida excepto que ciclopentanotiol se sustituyo por propan-1-tiol (59%); m/z= 448,4, 450,4 (MH)+.
N-[6-(ciclopentanosulfonil)-4-metoxipiridazin-3-il]-1-(3,5-diclorofenil)-metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-sulfonil)-piridin-2-
il]metanosulfonamida excepto que N-[6-(ciclopentil-sulfanil)-4-metoxipiridazin-3-il]-1-(3,5-
diclorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-ilsulfanil)piridin-2- il]metanosulfonamida (65%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), 6 1,63 (m, 4H), 1,93 (dt, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,13 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,62 (d, 2H).
(+/-)-1 -(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol
Se agrego lentamente (metilsulfanil)metano-borano 2M (1:1) (3,12 mL, 6,24 mmoles) a una disolucion agitada de 1- (3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (1,52 g, 6,24 mmoles) en THF anhidro (18 mL) bajo nitrogeno. La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 1 hr. La reaccion se paro por la adicion cuidadosa de MeOH (5 mL) a 0°C, despues se concentro in vacuo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna instantanea sobre sflice (cartucho SNAP 25 g Biotage, eluyente: un gradiente de heptano:EtOAc 1:0 a 8,5:1,5) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,44 g, 88 %) como un lfquido incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 4,99 (dt, 1H), 7,34 - 7,46 (m, 3H).
(+/-)-1 -(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-diclorobenceno
Se agrego en partes N-bromo succinimida (1,99 g, 0,01 moles) a 0°C a una disolucion agitada de (+/-)-1-(3,5- diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol (1,44 g, 0,01 moles) y trifenil fosfito (2,93 mL, 0,01 moles) en DCM (15 mL). La reaccion se sello bajo nitrogeno, se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 18 hrs. La reaccion se concentro in vacuo y el residuo se sometio a suspension en Et2O (50 mL), se filtro sobre papel filtro de fibra de vidrio y la almohadilla del filtro se lavo con Et2O (4 x 30 mL). Los filtrados combinados se concentraron in vacuo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna instantanea sobre sflice (cartucho SNAP 25 g Biotage, eluyente: gradiente de heptano:EtOAc 1:0 a 8,5:1,5) para proporcionar el compuesto del tftulo como un lfquido marron palido (1,35 g, 79%); 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 5,03 (q, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 3H).
(+/-)-1-{[1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]sulfanil}etan-1-ona
Se uso el procedimiento para preparar 4-[(acetilsulfanil)metil]tiofen-2-carbonitrilo excepto que (+/-)-1-(1-bromo-2,2,2- trifluoroetil)-3,5-diclorobenceno se sustituyo por 4-(bromometil)tiofen-2-carbonitrilo; 1H RmN (500 MHz, CDCh) 6 2,43 (s, 3H), 5,15 (q, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,37 (t, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Cloruro de (+/-)-1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-sulfonilo
Se uso el procedimiento para preparar cloruro de (2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonilo excepto que (+/-)-1-{[1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]sulfanil}-etan-1-ona se sustituyo por 3-[(acetilsulfanil)metil]-4- clorobenzonitrilo; 1H RMN (250 MHz, CDCla) 6 5,20 (q, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,59 (t, 1H).
(+/-)-N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoro-etan-1-sulfonamida
Se agrego cloruro de (+/-)-1 -(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1 -sulfonilo (165 mg, 0,48 mmoles) a una disolucion de 5-bromo-3-metoxipirazin-2-amina (107 mg, 0,53 mmoles) en piridina anhidra (5 mL). La reaccion se sello bajo nitrogeno y se agito a temperatura ambiente durante 60 min, despues a 60°C durante 45 min. La reaccion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, despues se concentro in vacuo. El residuo se purifico sobre sflice (cartucho SNAP 10 g Biotage) eluido con Heptano:EtOAc 1:0 a 8:2 a 6:4 a 4:6 para proporcionar el compuesto del tftulo (20 mg, 7%) como un solido marron claro. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 4,06 (s, 3H), 5,71 (q, 1H), 7,36 (br.s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,49 (m,1H), 8,03 (s, 1H).
3-[(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)sulfamoil]benzoato de metilo
Se uso el procedimiento para preparar N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-1-(3-clorofenil)-metanosulfonamida excepto que 3-(clorosulfonil)benzoato de metilo se sustituyo por cloruro de 3-clorofenil)metanosulfonilo. Ademas, la reaccion se llevo a cabo a 60oC en lugar de a temperatura ambiente (15%); m/z= 401,9, 403,9 (MH)+.
Acido 3-[(5-bromo-3-hidroxipirazin-2-il)sulfamoil]benzoico
A una disolucion agitada de 3-[(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)sulfamoil]benzoato de metilo (300 mg, 0,75 mmoles) en DCM (30 mL) se agrego BBr3 (1M en DCM, 3,0 mL, 2,99 mmoles) y la mezcla de reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se realizaron adiciones complementarias de BBr3 cada 2 hrs hasta que ambos grupos metoxi se han eliminado, como se juzgo por LCMS. La mezcla de reaccion se paro con agua (60 mL) y se diluyo con DCM (120 mL). Las capas organica y acuosa se separaron y las capas acuosas combinadas se lavaron con DCM (2 x 100 mL). Lo ultimo acuoso se concentro in vacuo a la mitad de su volumen antes de ser extrafdo con EtOAc (2 x 120 mL). Las capas organicas de EtOAc se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido beige (150 mg, 49%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6
7,72 (m, 1H), 8,02 - 8,32 (m, 3H), 8,51 (s, 1H).
N-(2-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
A una disolucion agitada de 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina (295 mg, 1,65 mmoles) en MeCN (10 mL), se agregaron (3,5-diclorofenil)metanosulfonamida (un compuesto de la bibliograffa, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(4), 1235-1238, 396 mg, 1,65 mmoles) y K2CO3 (273 mg, 1,98 mmoles) y la mezcla se calento bajo reflujo durante 18 hrs. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el residuo se recupero en DCM (50 mL). Se agrego agua (15 mL) se acidifico hasta aproximadamente pH 2 (HCl 2M). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo usando mas DCM (4X 50mL). Las capas organicas se combinaron, se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido amarillo (450 mg a 40% de pureza, 29%; m/z= 381,9, 383,9 (MH)+.
3.4- dicloro-N-(2-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)benceno-1-sulfonamida
Un tubo para microondas que contiene 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina (350 mg, 1,96 mmoles) y 3,4-diclorobenceno-1- sulfonamida (442 mg, 1,96 mmoles) en MeCN (2 mL) se calento a 80oC en un microondas Discover CEM durante 1 min. El disolvente se elimino in vacuo y el residuo se disolvio en DCM despues se lavo con disolucion de HCl 0,5M, se seco sobre MgSO4, se filtro y el filtrado se evaporo. La cromatograffa de sflice (EtOAc en heptano como eluyente, 20-100%) dio el compuesto del tftulo (400mg, 55%) m/z= 367,8, 369,7 (MH)+.
3.5- dicloro-N-(2-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)benceno-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 3,4-dicloro-N-(2-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)benceno-1-sulfonamida excepto que 3,5-diclorobenceno-1-sulfonamida se sustituyo por 3,4-diclorobenceno-1-sulfonamida. El calentamiento con microondas fue a 130oC durante 2x 1 hr (37%); m/z= 367,8, 369,7 (MH)+.
3-[(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)sulfamoil]benzoato de metilo
A una suspension de 6-cloro-4-metoxipiridazin-3-amina (1,00 g, 6,27 mmoles) en DME seco (30 mL), se agrego hidruro de sodio (60%, 238 mg, 5,85 mmoles) y la mezcla se agito 5 mins. Despues se agrego 3- (clorosulfonil)benzoato de metilo (1,47 g, 6,27 mmoles) y la mezcla se agito 1 hr. Se agrego EtOAc (100 mL) seguido por HCl 1M (30 mL) y las fases se separaron. La fase organica se lavo con salmuera (15 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un solido blanquecino que contiene el compuesto del tftulo
(1,84g a 47% de pureza, 38% de rendimiento); m/z= 357,8, 359,9 (MH)+.
(1,84g a 47% de pureza, 38% de rendimiento); m/z= 357,8, 359,9 (MH)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
3-[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)sulfamoil]benzoato de metilo
A una disolucion agitada de 3-[(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)sulfamoil]benzoato de metilo (1,3g, 1,82 mmoles) en DCM (30 mL) se agrego BBr3 1m en DCM (3,0 mL, 3,0 mmoles) y la mezcla de reaccion se dejo bajo agitacion a temperatura ambiente durante 3 hrs. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (30 mL) y se lavo con agua (2x 50 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo para proporcionar un solido amarillo el cual era una mezcla del compuesto del tftulo y acido 3-[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)sulfamoil]benzoico (480 mg, aproximadamente 1:2 de mezcla) m/z= 343,8, 345,8 (MH)+.
Acido 3-[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)sulfamoil]benzoico
A una disolucion agitada de 3-[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)sulfamoil]-benzoato de metilo (481 mg, 0,70 mmoles) en EtOH (50 mL) se agrego disolucion de NaOH (5 M, 0,42 mL, 2,10 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 mins. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo y el residuo se acidifico con HCl 1M y se extrajo con EtOAc (120 mL). La fase organica se lavo con agua (2 x 80 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y el filtrado se concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del tftulo (311 mg, 97%) como un solido amarillo m/z= 329,8, 331,8 (MH)+.
N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(4-cianofenil)metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (4-cianofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonilo (40%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 3,93 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,84 (d, 2H).
3-(bromometil)-4-fluorobenzonitrilo
A una disolucion de 4-fluoro-3-(hidroximetil)benzonitrilo (1,10 g, 7,0 mmoles) en DCM (10 mL) se agrego PBr3 (0,76 mL, 7,0 mmoles). La mezcla de reaccion se agito durante 4 hrs y despues se paro por la adicion lenta de NaHCO3 saturado hasta que la fase acuosa fue neutra. La fase organica se lavo con salmuera (30 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar 3-(bromometil)-4-fluorobenzonitrilo como un solido amarillo (800 mg, 50%); 1H RMN (250 MHz, CDCh) 6 4,48 (s, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,60 - 7,67 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H).
3-[(acetilsulfanil)metil]-4-fluorobenzonitrilo
Se uso el procedimiento para preparar 3-[(acetilsulfanil)metil]-4-clorobenzonitrilo excepto que 3-(bromometil)-4- fluorobenzonitrilo se sustituyo por 3-(bromometil)-4-clorobenzonitrilo (94%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 2,36 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,86 (ddd, 1H), 7,92 (dd, 1H).
Cloruro de (5-ciano-2-fluorofenil)metanosulfonilo
A una disolucion agitada de N-clorosuccinimida (2,04 g, 15,3 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) a 0°C se agrego HCl 2M (2 mL) seguido por una disolucion de 3-[(acetilsulfanil)metil]-4-fluorobenzonitrilo (800 mg, 3,82 mmoles) en acetonitrilo (2 mL). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 30 mins., despues se concentro bajo presion reducida para dar un solido blanco. Se agrego eter dietflico (20 mL) y la mezcla se sonico, despues se filtro. El filtrado despues se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (84%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 3,79 (s, 2H), 7,27 - 7,46 (m, 1H), 7,78 (ddd, 1H), 7,87 (dd, 1H).
N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(5-ciano-2-fluorofenil)metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (5-ciano-2-fluorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (2-cloro-5- cianofenil)metanosulfonilo (15%); m/z 356,6, 358,6 (MH)+.
3-fluoro-5-(hidroximetil)benzonitrilo
A una disolucion de acido 3-ciano-5-fluorobenzoico (2 g, 0,01 moles) agitada en THF anhidro (40 mL) se agrego carbonil diimidazol (2,16 g, 0,01 moles) y la mezcla de reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 3 hrs bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C y se agrego en partes NaBH4 (1,37 g, 0,04 moles) durante 30 mins y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hr adicional a 0°C antes de dejarla calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante otra 1 hr. Despues se enfrio hasta 0°C y se paro con cloruro de amonio saturado. La mezcla se concentro bajo presion reducida para eliminar el THF y la suspension acuosa resultante se extrajo en EtOAc (3 x 25 mL). Los organicos se combinaron y lavaron con salmuera (3 x 15 mL), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo, el cual se purifico por cromatograffa en sflice (heptano:EtOAc, eluyente: 35% de EtOAc), para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (1,22 g, 65%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 4,56 (d, 2H), 5,53 (t, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,68 - 7,73 (m, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo
Se uso el procedimiento para preparar 3-(bromometil)-4-clorobenzonitrilo excepto que 3-fluoro-5- (hidroximetil)benzonitrilo se sustituyo por 4-cloro-3-(hidroximetil)benzonitrilo (50%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5
4.73 (s, 2H), 7,70 - 7,75 (m, 1H), 7,80 - 7,84 (m, 2H).
3-[(acetilsulfanil)metil]-5-fluorobenzonitrilo
Se uso el procedimiento para preparar 3-[(acetilsulfanil)metil]-4-clorobenzonitrilo excepto que 3-(bromometil)-5- fluorobenzonitrilo se sustituyo por 3-(bromometil)-4-clorobenzonitrilo (89%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 2,37 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 7,50 - 7,57 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,69 - 7,82 (m, 1H).
Cloruro de (3-ciano-5-fluorofenil)metanosulfonilo
Se uso el procedimiento para preparar cloruro de (5-ciano-2-fluorofenil)metanosulfonilo excepto que 3- [(acetilsulfanil)metil]-5-fluorobenzonitrilo se sustituyo por 3-[(acetilsulfanil)metil]-4-fluorobenzonitrilo (73%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 3,81 (s, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,68 (ddd, 1H).
N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(3-ciano-5-fluorofenil)metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (3-ciano-5-fluorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (2-cloro-5- cianofenil)metanosulfonilo (15%); m/z 356,6, 358,6 (MH)+.
(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida
A una disolucion agitada de cloruro de (2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonilo (500 mg, 2,0 mmoles) en DCM (15 mL) se agrego hidroxido de amonio (0,76 mL, 20 mmoles) la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 hrs. Se agrego agua (20 mL) y la disolucion se acidifico hasta aproximadamente pH 2 usando HCl 1M. La mezcla se extrajo usando DCM (3x30 mL), se seco (Na2SO4), se filtro y el filtrado se concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (400 mg, 70%); 1H RMN (250 MHz, DMSO) 5 4,51 (s, 2H), 7,11 (s, 2H),
7.74 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H).
1- (2-cloro-5-cianofenil)-N-(2-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 3,4-dicloro-N-(2-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)benceno-1-sulfonamida excepto que (2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida se sustituyo por 3,4-diclorobenceno-1-sulfonamida y el calentamiento con microondas fue a 135oC durante 2,5 hrs (30%); m/z= 372,8, 374,8 (MH)+.
2- cloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-4-cianobenceno-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de 2-cloro-4-cianobencenosulfonilo se sustituyo por cloruro de (2-cloro-5-cianofenil) metanosulfonilo (38 %); m/z= 358,9, 360,9 (MH)+.
3- cloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-4-fluorobenceno-1-sulfonamida
A una suspension de NaH (60%, 25 mg, 0,63 mmoles) en THF (5 mL) a 0°C se agrego 6-cloro-4-metoxipiridazin-3- amina (100 mg, 0,63 mmoles), se agrego y se agito durante 30 minutos, se agrego cloruro de 3-cloro-4- fluorobencenosulfonilo (144 mg, 0,63 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 hrs a temperatura ambiente. El THF se elimino bajo presion reducida y el residuo se recupero en EtOAc y lavo con HCl 1M (2x10mL). La capa organica se seco usando Na2SO4, se filtro y se concentro in vacuo para proporcionar un residuo marron el cual se purifico usando cromatograffa en columna de sflice (Gradiente: EtOAc en heptano, 0 a 100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (19%); m/z= 351,8, 353,8 (MH)+.
3- cloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-5-fluorobenceno-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 3-cloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-4-fluorobenceno-1-sulfonamida excepto que cloruro de 3-cloro-5-fluorobencenosulfonilo se sustituyo por cloruro de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonilo (21%); m/z= 351,8, 353,8 (MH)+.
4- metoxi-2-(metilsulfanil)-5-nitropiridina
A una disolucion de 2-cloro-4-metoxi-5-nitropiridina (500 mg, 2,65 mmoles) en DMF anhidro (10 mL) a 0°C, se agrego metanotiolato de sodio (220 mg, 3,18 mmoles) por partes durante 5 mins. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y despues se agito durante 2 hrs adicionales. Se agrego una parte adicional de metanotiolato de sodio (110 mg, 1,59 mmoles) y la mezcla se dejo agitar durante 1 hr adicional. Se agrego agua (50 mL) seguido por DCM (100 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua (2x 20 mL) salmuera (20 mL) y se seco sobre Na2SO4. El filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo como
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
un solido blanquecino (512 mg, 96%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 2,60 (s, 3H), 4,01(s, 3H), 7,24 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
2- metanosulfonil-4-metoxi-5-nitropiridina
A una disolucion de 4-metoxi-2-(metilsulfanil)-5-nitropiridina (510 mg, 2,55 mmoles) en metanol (12 mL) se agrego OXONE (5:1:1:2) (1,56 g, 2,55 mmoles) como una disolucion en agua (15 mL) gota a gota. La mezcla de reaccion resultante (la cual formo un precipitado blanco en adicion) se agito a 50°C durante 1 hr. Se agrego una parte adicional de Oxone (1,56 g, 2,55 mmoles) y la mezcla se agito durante 1 hr adicional a 50°C. El disolvente se evaporo parcialmente y el residuo acuoso se extrajo con DCM (50 mL). La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro bajo presion reducida para obtener el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (650 mg, 109%); m/z= 232,9 (MH)+.
6-metanosulfonil-4-metoxipiridin-3-amina
A una disolucion de 2-metanosulfonil-4-metoxi-5-nitropiridina (650 mg, 2,80 mmoles) en una mezcla de MeOH (4 mL), agua (4 mL) y HCl concentrado (0,3 mL) se agrego polvo de hierro (630 mg, 11,2 mmoles). La suspension resultante se agito a 80°C durante 2 hrs despues se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. El solido se lavo adicionalmente con MeOH y el filtrado recogido se evaporo a sequedad para proporcionar un solido amarillo claro que contiene el compuesto del tftulo (599 mg, >100% debido a la presencia de residuos de hierro); m/z= 202,9 (MH)+.
3.5- dicloro-N-(6-metanosulfonil-4-metoxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida
A una disolucion de 6-metanosulfonil-4-metoxipiridin-3-amina (400 mg, 1,98 mmoles) en piridina (10 mL) se agrego cloruro de 3,5-diclorobenceno-1-sulfonilo (243 mg, 0,99 mmoles) por partes. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 2 hrs, despues se evaporo a sequedad, el residuo se re- disolvio en EtOAc (50 mL) y se lavo con agua (25 mL) seguido por NaHCO3 saturado (25 mL) (para eliminar residuos de acido sulfonico). Las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente y los organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo crudo resultante se purifico por cromatograffa en sflice (eluyente: heptano: EtOAc 20-50%) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido amarillo (185 mg, 22%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 3,26 (s, 3H), 3,81 (s,3H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 8,00 (t, 1H), 8,45 (s, 1H).
3.5- dicloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 3,5-dicloro-N-(6-metanosulfonil-4-metoxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida excepto que 6-cloro-4-metoxipiridin-3-amina se sustituyo por 6-metanosulfonil-4-metoxipiridin-3-amina; m/z= 366,7, 368,7 (MH)+.
1-(3,5-diclorofenil)-N-[5-metoxi-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 3,4-dicloro-N-(2-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)benceno-1-sulfonamida excepto que (3,5-diclorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por 3,4-diclorobenceno-1-sulfonamida, 4-cloro-5-metoxi-2- (trifluorometil)pirimidina se sustituyo por 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina y el calentamiento en microondas fue a 120oC durante 2 hrs (66%); m/z= 415,8, 417,8 (MH)+.
3- cloro-5-fluorobenceno-1-sulfonamida
Se suspendio cloruro de 3-cloro-5-fluorobenceno-1-sulfonilo (100 mg, 0,437 mmoles) en DCM (5 mL) y se agito a temperatura ambiente. Se agrego hidroxido de amonio (0,165 mL) y la disolucion se agito a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se agrego cloruro de amonio saturado (5 mL). Las capas se separaron y lo acuoso se extrajo con DCM (2 x 20 mL). Los organicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta un solido que contiene el compuesto del tftulo; m/z= 208,0, 210,0 (MH)+.
3-cloro-5-fluoro-N-[5-metoxi-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]benceno-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 3,4-dicloro-N-(2-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)benceno-1-sulfonamida excepto que 3-cloro-5-fluorobenceno-1-sulfonamida se sustituyo por 3,4-diclorobenceno-1-sulfonamida, 4-cloro-5-metoxi-2- (trifluorometil)pirimidina se sustituyo por 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina y el calentamiento en microondas fue a 120oC durante 2 hrs (66%); m/z= 385,8, 387,8 (MH)+.
N-(5-bromo-3-hidroxipirazin-2-il)-3,5-diclorobenceno-1-sulfonamida
A una suspension agitada de hidruro de sodio (60%, 196 mg, 4,9 mmoles) y THF (10 mL) a 0oC, bajo N2, se agrego
5-bromo-3-metoxipirazin-2-amina (1,00 g, 4,9 mmoles) en una parte. Esto se agito a 0oC durante 30 min antes de la adicion de cloruro de 3,5-diclorobenceno-1-sulfonilo (120 mg, 0,49 mmoles) en una parte. La reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 hrs. La reaccion se acidifico a pH 2 con HCl 2 M, se diluyo con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo como un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
aceite marron, el cual se purifico usando cromatograffa de sflice (eluyente 12% a 50% de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco (866 mg, 39%); m/z= 411,7, 413,6 (MH)+
3.5- dicloro-N-[3-metoxi-5-(metilsulfanil)pirazin-2-il]benceno-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para la preparacion de 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propilsulfanil)piridazin-3- iljmetanosulfonamida excepto que N-(5-bromo-3-hidroxipirazin-2-il)-3,5-diclorobenceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida y metanotiolato de sodio se sustituyo por propano-1-tiol; (94% 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 3,93 (s, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,89 - 7,92 (m, 2H), 7,95 - 7,99 (m, 1H).
3.5- dicloro-N-(5-metanosulfonil-3-metoxipirazin-2-il)benceno-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 2-metanosulfonil-4-metoxi-5-nitropiridina excepto que 3,5-dicloro-N-[3-metoxi- 5-(metilsulfanil)pirazin-2-il]benceno-1-sulfonamida se sustituyo por 4-metoxi-2-(metilsulfanil)-5-nitropiridina. La extraccion fue con EtOAc en lugar de DCM (65%); 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 6 3,18 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,90 - 7,99 (m, 3H), 8,14 (s, 1H).
Cloruro de 2-cloro-4-cianobenceno-1-sulfonilo
Se hizo gotear cloruro de tionilo (15 mL) en agua (60 mL) con agitacion y enfriamiento de manera que la temperatura no se eleve por encima de -5oC. Despues se agrego cloruro de cobre(I) (19 mg).
En paralelo, se disolvio 4-amino-3-clorobenzonitrilo (1,50g, 9,83 mmoles) en HCl concentrado (30 mL), enfriado a - 5oC despues de lo cual se agrego una disolucion de nitrito de sodio (746 mg, 10,8 mmoles) en agua (15 mL). Despues de que la adicion se completo, la disolucion de sal de diazonio se agrego durante 2 mins a la primera disolucion, tanto a -5 como a 0°C (se observo evolucion de gas) y se formo una espuma en la parte superior de la disolucion. Se dejo que la temperatura llegara hasta temperatura ambiente y la fase acuosa despues se extrajo con DCM (3 x 70 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera (5 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un solido amarillo que contiene el compuesto del tftulo (1,88 g, 88%); 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 7,83 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
2- cloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-4-cianobenceno-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-6-cloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)piridin-3-sulfonamida excepto que cloruro de 2-cloro-4-cianobenceno-1-sulfonilo se sustituyo por cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3- sulfonilo (46%); m/z= 359,0, 361,0 (MH)+.
Acido 3-cloro-4-[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)sulfamoil]benzoico
Una suspension de 2-cloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-4-cianobenceno-1-sulfonamida (480 mg, 1,34 mmoles) se sometio a reflujo durante 2 hrs en HCl concentrado. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con agua (25 mL) y se filtro. El solido se lavo en mas agua y se seco al aire para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido tostado (62%); m/z= 363,8, 365,8 (MH)+.
3- cloro-5-(dietilcarbamoil)benzoato de metilo
A una disolucion de 5-clorobenceno-1,3-dicarboxilato de 1,3-dimetilo (4,00 g, 17,5 mmoles) en dioxano (50 mL) y agua (50 mL) se agrego NaOH (700 mg, 17,5 mmoles). La suspension resultante se agito vigorosamente a 40oC durante 2 hrs y despues durante 16 hrs adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se evaporo a sequedad, se re-disolvio en agua (~200 mL) se acidifico a pH 3 usando HCl 1M. El precipitado blanco resultante se sonico durante 2 mins y se filtro. El solido blanco se lavo adicionalmente con agua y despues se seco en un horno a vacfo durante la noche. Esto proporciono un solido blanco (3,6 g), el cual fue una mezcla de 3 productos que incluye acido 3-cloro-5-(metoxicarbonil)benzoico.
Este solido se disolvio en DMF (150 mL) a 0°C y se agregaron dietilamina (2,56 g, 0,03 moles), DIPEA (6,09 ml, 0,03 moles) y HATU (6,64 g, 0,02 moles). La mezcla de reaccion despues se agito a temperatura ambiente durante 6 hrs., despues se evaporo a sequedad, se re-disolvio en EtOAc (200 mL) y se lavo con agua (3 x 200 mL) y salmuera (2 X200 mL). Los organicos combinados despues se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto crudo. Esto se purifico por cromatograffa en sflice (Biotage: cartucho SNAP 100g) eluyendo con 0-80% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (880 mg (28%); 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 1,13 (br. s, 3H), 1,26 (t, 3H), 3,24 (br.s, 2H), 3,54 (br. s, 2H), 3,93 (s, 3H),7,55 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,04 (m, 1H).
3-cloro-N,N-dietil-5-(hidroximetil)benzamida
A una disolucion de 3-cloro-5-(dietilcarbamoil)benzoato de metilo (880 mg, 3,26 mmoles) en DCM (50 mL) y MeOH (50 mL) a 0°C bajo nitrogeno, se agrego NaBH4 (247 mg, 6,53 mmoles). La disolucion resultante se dejo calentar hasta temperatura ambiente y despues se agito durante 4 hrs. Se agrego mas NaBH4 (247 mg, 6,53 mmoles) y la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
mezcla de reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 48 hrs., despues se paro a 0°C con NH4CI saturado (10 mL) y despues se extrajo en EtOAc (3 x 50 mL). Los organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad.
El residuo (una mezcla del material de partida y el producto deseado) se re-disolvio en THF (50 mL) y MeOH (10 mL). Se agrego mas NaBH4 (247 mg, 6,53 mmoles) a 0°C y despues la mezcla de reaccion se calento a 50°C durante 2 hrs. Se agrego una parte final de NaBH4 (247 mg, 6,53 mmoles) y la mezcla se agito durante 2 hrs adicionales a 50°C.
La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C, se paro con NH4Cl saturado (20 mL) y se evaporo hasta aproximadamente 20 mL. La disolucion resultante se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo en EtOAc (3 x 50 mL). Los organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (741 mg, 94%); 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 1,11 (br. s, 3H), 1,25 (br. s, 3H), 3,23 (s,2H), 3,53 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,20 (s,1H), 7,24 (s, 1H), 7,37 (s, 1H).
3-(bromometil)-5-cloro-N,N-dietilbenzamida
Se uso el procedimiento para preparar 3-(bromometil)-4-clorobenzonitrilo excepto que 3-cloro-N,N-dietil-5- (hidroximetil)benzamida se sustituyo por 4-cloro-3-(hidroximetil)benzonitrilo (79%); 1H RmN (500 MHz, CDCla) 6 1,13 (br.s, 3H), 1,25 (br.s, 4H), 3,24 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,27 - 7,29 (m, 2H), 7,41 (d, 1H).
3-[(acetilsulfanil)metil]-5-cloro-N,N-dietilbenzamida
El procedimiento para preparar 3-[(acetilsulfanil)metil]-4-clorobenzonitrilo se uso excepto que 3-(bromometil)-5-cloro-
N, N-dietilbenzamida se sustituyo por 3-(bromometil)-4-clorobenzonitrilo (98%); 1H RMN (500 MHz, CDCh) 6 1,11 (br. s, 3H), 1,17 - 1,30 (br. m, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,22 (br. s, 2H), 3,52 (br. s, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,17 (m,1H), 7,23 (m, 1H), 7,31 (m, 1H).
3- cloro-5-{[(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)sulfamoil]metil}-N,N-dietilbenzamida
Una disolucion de 3-[(acetilsulfanil)metil]-5-cloro-N,N-dietilbenzamida (695 mg, 2,32 mmoles) en acido acetico (10 mL) y agua (2 mL) a temperatura ambiente, se saturo con cloro gas con agitacion hasta que se observo la desaparicion del material de partida por TLC (1:1 EtOAc/ heptano). La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 mL) y salmuera (50 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (2x 25 mL), se seco (Na2SO4) y la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar el cloruro de sulfonilo intermediario como un aceite amarillo, el cual se uso inmediatamente en la siguiente reaccion (700 mg, 93%).
A una disolucion de 6-cloro-4-metoxipiridazin-3-amina (344 mg, 2,16 mmoles) en THF anhidro (30 mL) a 0°C bajo nitrogeno se agrego NaH (60%, 104 mg, 2,59 mmoles). La disolucion resultante, se agito a 0°C durante 30 mins y despues se agrego el cloruro de sulfonilo intermediario (700 mg, 2,16 mmoles) en THF anhidro (2 mL). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 hrs., despues se paro con NH4Cl saturado (aproximadamente 10 mL), se diluyo con agua (50 mL), se acidifico a pH 5 usando HCl 1M y se extrajo en EtOAc (3 X 50 mL). Los organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido amarillo oscuro (360 mg, 37%); m/z= 446,9, 448,9 (Mh)+.
N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-3-ciano-5-fluorobenceno-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-6-cloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)piridin-3-sulfonamida excepto que cloruro de 3-ciano-5-fluorobenceno-1-sulfonilo se sustituyo por cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3- sulfonilo (rendimiento no determinado).
4- bromo-6-(trifluorometil)piridazin-3-amina
A una disolucion de 6-(trifluorometil)piridazin-3-amina (480 mg, 0,003 moles) e hidrogencarbonato de sodio (297 mg,
O, 004 moles) en MeOH (10 mL) se agrego bromo (0,159 mL, 0,003 moles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 hrs antes de evaporar el disolvente, se agrego agua (30 mL) y el solido producido se aislo por filtracion. El solido obtenido se seco bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido marron (671 mg, 89%); 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5,69 (s, 2H), 7,73 (s, 1H).
4-metoxi-6-(trifluorometil)piridazin-3-amina
A una disolucion de 4-bromo-6-(trifluorometil)piridazin-3-amina (671 mg, 2,63 mmoles) en MeOH (10 mL) se agrego metoxido de sodio (5,4M en MeOH, 3,16 mmoles) y la disolucion se agito a 90oC durante 1,5 hrs. El MeOH se evaporo, se agrego agua (100 mL) y la mezcla se filtro. El solido marron crudo se purifico usando cromatograffa de sflice (0-100% de acetato de etilo en heptano) para proporcionar el compuesto del tftulo (230 mg, 45%); ^H RMN (500 MHz, CDCla) 6 4,03 (s, 3H), 5,49 (s, 2H), 6,91 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se uso el procedimiento para preparar 3-cloro-5-fluorobenceno-1-sulfonamida excepto que cloruro de (3,4- diclorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de 3-cloro-5-fluorobenceno-1-sulfonilo (94%); 1H RMN (250 MHz, DMSO) 6 4,32 (s, 2H), 6,93 (s, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 2H).
1-(3,4-diclorofenil)-N-[5-metoxi-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 3,4-dicloro-N-(2-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)benceno-1-sulfonamida excepto que (3,4-diclorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por 3,4-diclorobenceno-1-sulfonamida, 4-cloro-5-metoxi-2- (trifluorometil)pirimidina se sustituyo por 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina y el calentamiento en microondas fue a 140oC durante 2 hrs (83%); m/z= 415,8, 417,8 (MH)+.
N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2,5-diclorotiofen-3-il)metanosulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (2,5-diclorotiofen-3-il)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (2-cloro-5- cianofenil)metanosulfonilo (27%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 3,94 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,46 (s, 1H).
3.5- dicloro-N-(6-yodo-4-metoxipiridazin-3-il)benceno-1-sulfonamida
A una disolucion de 6-yodo-4-metoxipiridazin-3-amina (1,35 g, 5,38 mmoles, pero que contiene grandes cantidades del subproducto bromo) agitando en THF anhidro (10 mL) a 0°C se agrego NaH (60%, 215 mg, 5,38 mmoles). La mezcla de reaccion se dejo agitar durante 30 mins. Despues de este tiempo, se agrego en partes cloruro de 3,5- diclorobencenosulfonilo (1,32 g, 5,38 mmoles) y la mezcla se agito durante 2 hrs. Despues se enfrio hasta 0°C y se paro con cloruro de amonio saturado. Una vez que la efervescencia ha cesado, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 15 min adicionales, despues se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) y se secaron sobre MgSO4 despues se concentraron bajo presion reducida. La purificacion se logro con exito por cromatograffa en sflice (0-100% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del tftulo (que tambien contiene el analogo bromo) como un solido gris (300 mg, 12%); m/z= 413,6, 459,7 (MH)+.
3.5- dicloro-N-[4-metoxi-6-(metilsulfanil)piridazin-3-il]benceno-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para la preparacion de 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propilsulfanil)piridazin-3- iljmetanosulfonamida excepto que 3,5-dicloro-N-(6-yodo-4-metoxipiridazin-3-il)benceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida y metanotiolato de sodio se sustituyo por propano-1-tiol (35%); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 2,53 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,80 - 7,95 (m, 3H).
3.5- dicloro-N-(6-metanosulfonil-4-metoxipiridazin-3-il)benceno-1-sulfonamida
Se uso el procedimiento para preparar 2-metanosulfonil-4-metoxi-5-nitropiridina excepto que 3,5-dicloro-N-[4-metoxi-
6-(metilsulfanil)piridazin-3-il]benceno-1-sulfonamida se sustituyo por 4-metoxi-2-(metilsulfanil)-5-nitropiridina. El calentamiento fue a 60oC durante 2 hrs (54%); m/z= 411,8, 413,8 (MH)+.
4-amino-2-cloro-3-metoxipiridina
Se uso el procedimiento para la preparacion de 3-amino-5-cloro-4-hidroxi-piridina excepto que 2-cloro-3-metoxi-4- nitropiridina se sustituyo por 3-cloro-4-hidroxi-5-nitropiridina. 1H RMN (500 mHz, DMSO) 6 3,68 (s, 3H), 6,3 (bs, 2H), 6,59 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
3-amino-5-cloropiridin-4-ol
Una disolucion de 3-cloro-4-hidroxi-5-nitropiridina (7,31 g, 42 mmoles) en MeOH (400 mL) se trato con Ni de Raney (1 cucharadita) y se hidrogeno durante 8 hrs a presion atmosferica. La mezcla se filtro a traves de Celite cuidadosamente sin secar el celite/residuo y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar 3-amino-5-cloro-4- hidroxi-piridina como un solido morado oscuro (5,8 g a 95% de pureza, 96% de rendimiento); 1H RMN (500 mHz, DMSO) 6 4,79 (bs, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 11,50 (bs, 1H).
3-amino-6-cloro-2-metoxipiridina
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2,6-dicloropiridina comercial por la siguiente secuencia; nitracion a 120°C en una mezcla de acido nftrico fumante y acido sulfurico concentrado (1/2) seguido por reaccion con 1,0 equiv. de metanol e hidruro de sodio en THF. La reduccion del grupo nitro se logro usando gas hidrogeno y nfquel de Raney en THF. 1H RMN para 3-amino-6-cloro-2-metoxipiridina; (500 mHz, DMSO) 6 3,88 (s, 3H), 5,09 (bs, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,93 (d, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2,6-dicloropiridina comercial usando la siguiente secuencia; nitracion a 120°C en una mezcla de acido nftrico fumante y acido sulfurico concentrado (1/2) seguido por reaccion con etanotiolato de sodio en THF y oxidacion con Oxone en etanol/agua. La reduccion del grupo nitro se logro usando hidrogeno y nfquel de Raney en THF. 1H RMN para 3-amino-6-etanosulfonil-2-metoxipiridina; (500 mHz, DMSO) 6 1,12 (t, 3H), 3,26 (q, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,07 (bs, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,44 (d, 1H).
Cloruro de 1-(5,6-dicloropiridin-3-il)metanosulfonilo
Se preparo el compuesto del tftulo como un solido cristalino de acido 5,6-dicloronicotfnico comercial usando la secuencia; la formacion del cloruro de acido carboxflico usando cloruro de oxalilo y DMF catalftico en diclorometano seguido por reduccion con borohidruro de sodio en agua, despues reaccion con oxicloruro fosforoso/DMF en cloroformo para dar la clorometilpiridina seguido por sustitucion con acido tioacetico/carbonato de potasio en acetona y finalmente clorosulfonilacion usando NCS en acetonitrilo/agua/acido clorhfdrico. 1H RMN para cloruro de 1-(5,6-dicloropiridin-3-il)metanosulfonilo; (500 mHz, DMSO) 6 3,83 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).
3- amino-5,6-dicloro-2-metoxipiridina
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 3-amino-5-cloro-2-metoxipiridina (comercial) por cloracion con 1 equiv. de NCS en DMF. Despues de la agitacion durante 18 h a temperatura ambiente, la mezcla se dividio entre diclorometano y agua, la fase organica se concentro y se purifico por cromatograffa instantanea (SiO2, acetato de etilo/heptano; 1:10) lo cual dio el compuesto del tftulo con 15% de rendimiento. "h RMN para 3-amino-5,6-dicloro-2- metoxipiridina; (500 mHz, DMSO) 6 3,84 (s, 3H), 5,44 (bs, 2H), 7,04 (s, 1H).
4- fluoro-3-(hidroximetil)benzonitrilo
Una disolucion de acido 5-ciano-2-fluorobenzoico (1,90 g, 11,5 mmoles) en cloruro de tionilo (7 mL, 96,5 mmoles) se sometio a reflujo durante 3 hrs. El exceso de cloruro de tionilo se evaporo. El residuo se disolvio en EtOH (20 ml) y THF (15 ml). Se agrego lentamente borohidruro de sodio (1,31 g, 34,5 mmoles) a 0oC. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hr a 0°C y despues durante 3 dfas a temperatura ambiente. La reaccion se paro por la adicion de agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad. El producto crudo se purifico usando cromatograffa de sflice (eluyente 0% a 10% de MeOH en DCM) para dar 4-fluoro-3- (hidroximetil)benzonitrilo como un solido amarillo (1,10 g, 60%); 1H RMN (500 MHz, CDCh) 6 4,81 (s, 2H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H).
N-(5-ciano-3-metoxipiridin-2-il)-1 -(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
Una suspension de 1-(3,5-diclorofenil)-N-(5-yodo-3-metoxipiridin-2-il)metanosulfonamida (200 mg, 0,42 mmoles) y cianuro de cobre(I) (189 mg, 2,11 mmoles) en NMP (4 mL) se calento a 145oC durante 3hrs. La mezcla de reaccion enfriada se dividio entre EtOAc (100 mL) y agua (30 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua (3 x 15 mL) y salmuera (5 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar N-(5-ciano-3-metoxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida como un aceite marron el cual se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional (183 mg, 91%); m/z= 371,8, 373,8 (MH)+.
Cloruro de 5-cloro-6-metilpiridin-3-sulfonilo
Se agrego gota a gota cloruro de tionilo (3 mL) en agua con mezclado y enfriamiento de manera que la temperatura no se elevo por encima de -5oC, despues se agrego cloruro de cobre(I) (3 mg, 0,04 mmoles). En paralelo, se disolvio
5- cloro-6-metilpiridin-3-amina (250 mg, 1,75 mmoles), preparada por un metodo de la bibliograffa (Solicitud Internacional pCT, 2006067445, 29 junio 2006) en HCl concentrado (6 mL), enfriada a -5oC, despues de lo cual se agrego una disolucion de nitrito de sodio (133 mg, 1,93 mmoles) en agua (4 mL) para formar la sal de diazonio. Con ambas soluciones enfriadas a -5 hasta 0oC, la disolucion de sal de diazonio se agrego a la primera disolucion durante 2 min. Despues de agitacion durante 30 min, la mezcla de reaccion se llevo hasta pH 7 por la adicion de NaHCO3, La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 70 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar cloruro de 5- cloro-6-metilpiridin-3-sulfonilo como un aceite verde (256 mg, 58%); 1H RMN (500 mHz, CDCh) 6 2,71 (s, 3H), 8,16 (d, 1H), 8,92 (d, 1H).
N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-5-fenilpiridin-3-sulfonamida
Un matraz cargado con 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida (300 mg, 0,79 mmoles), acido fenilboronico (97 mg, 0,79 mmoles) 1,4-dioxano (5 mL) y Na2CO3 2M (0,6 mL) y tetraquis(trifenilfosfano)paladio(0) (10 mg, 0,01 mmoles) se desgasifico con argon y despues se calento a 80oC durante 3 hrs. La mezcla despues se diluyo con EtOAc (10 mL) y agua (10 mL). La capa organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad. El producto crudo se purifico usando cromatograffa de sflice (eluyente 10% de MeOH en DCM) para dar N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-5-fenilpiridin-3-sulfonamida (150 mg, 50%); m/z= 376,4
(MH)+.
Ejemplo 1
5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida
ABR-238823
10
15
Se disolvio 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida (250 mg, 0,605 mmoles) en DCM (15 mL) y la mezcla de reaccion se enfrio hasta -10°C seguido por adicion de BBr3 puro (454 mg, 1,82 mmoles) gota a gota. La mezcla de reaccion despues se agito a temperatura ambiente durante 16 hrs, se diluyo con DCM (5 mL) y se neutralizo con bicarbonato de sodio hasta pH 7-8. Se agrego mas DCM (5 mL), las fases se separaron, la fase organica se lavo con salmuera (15 mL), se seco (Na2SO4) se filtro y el filtrado se concentro bajo vacfo para proporcionar el compuesto crudo el cual se sometio a cromatograffa en sflice (5% de metanol en DCM) para proporcionar 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida (90 mg, 37%) como un solido blanco.
Ejemplo 2
N-(4-hidroxipiridin-3-il)bencenosulfonamida
ABR-238066
20
°,N
\
HO’
N
A una disolucion agitada de 3-amino-piridin-4-ol (94 mg, 0,850 mmoles) en DCM (4 mL) y DIPEA (220 mg, 1,70 mmoles) a 0oC, se agrego gota a gota una disolucion de cloruro de benceno-sulfonilo (150 mg, 0,85 mmoles) en DCM (4 mL) bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 16 hrs, 25 antes de ser lavada con disolucion de HCl 3M (2x10 mL) y agua (2x10 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con DCM (10 mL), despues las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo vacfo. El residuo se recristalizo (EtOH/agua) y la purificacion adicional se llevo a cabo por cromatograffa en sflice (eluyente: 10% MeOH en DCM) para proporcionar N-(4-hidroxipiridin-3- il)bencenosulfonamida (7 mg, 3%).
30 Ejemplo 3
N-(4-hidroxipiridin-3-il)-4-(trifluorometil)benceno-1-sulfonamida
ABR-238845
35
Una mezcla de 3-amino-piridin-4-ol (100 mg, 0,908 mmoles) y cloruro de 4-trifluorometil)-benceno-1-sulfonilo (222 mg, 0,908 mmoles) se calento a 120oC durante 2 hrs bajo nitrogeno. El residuo enfriado se dividio entre agua y EtOAc, y la fase organica se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 (5 mL) seguido por salmuera (5 mL). Despues se seco (MgSO4), la mezcla se filtro y el filtrado se concentro in vacuo. La purificacion se llevo a cabo por 40 HPLC preparativa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar N-(4-hidroxipiridin-3-il)-4- (trifluorometil)benceno-1-sulfonamida como un solido rosa (22 mg, 8%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-238846
Se uso el procedimiento para preparar N-(4-hidroxipiridin-3-il)-4-(trifluorometil)benceno-1-sulfonamida excepto que cloruro de 4-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonilo se uso en lugar de cloruro de 4-trifluorometil)-benceno-1-sulfonilo (14%).
Ejemplo 5
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-fenilmetanosulfonamida
ABR-239202
A una disolucion de 2-amino-5-cloro-3-metoxipiridina (100 mg, 0,631 mmoles), preparada de conformidad con la bibliograffa (Solicitud Internacional WO 2011085126) en piridina (0,5 mL), se agrego cloruro de bencil sulfonilo (120mg, 0,631 mmoles) y la disolucion se agito a 50oC durante 1h. La piridina se evaporo, se agrego DCM (10 mL) seguido por una disolucion de BBr3 1M en DCM gota a gota (0,95 mL, 0,95 mmoles). Despues de 1 hr la mezcla se paro con NaHCO3 5M (10 mL), y se agrego mas DCM (30 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (2 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite naranja el cual se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: heptano: EtOAc 1:1) para proporcionar el producto como un solido blanquecino. La purificacion adicional se logro suspendiendo el solido en DCM/heptano 1:5 (5 mL) seguido por filtracion (66 mg, 35%).
Ejemplo 6
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-sulfonamida
ABR-239224
Una disolucion de 6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida (100 mg, 0,299 mmoles) en pirrolidina (1 mL) se calento a 80oC durante 2 hrs. La pirrolidina se evaporo y se agrego DCM (3 mL). Despues se agrego BBr3 1M en DCM (3 mL, 3 mmoles) y la mezcla se agito durante 3 hrs antes de hacerse alcalina con NaHCO3 saturado. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (2 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite azul oscuro, el cual se sometio a HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3- sulfonamida como la sal de formato (29 mg, 27%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239225
A una disolucion de 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina (100 mg, 0,631 mmoles) en piridina (1 mL), se agrego hidrocloruro de cloruro de piridin-3-sulfonilo (135 mg, 0,631 mmoles) y la disolucion se agito a temperatura ambiente durante 1hr. La piridina se evaporo, se agrego DCM (5 mL) seguido por BBr3 1M en DCM (0,95 mL, 0,95 mmoles) y la disolucion se agito durante la noche. Se agregaron NaHCO3 saturado (5 mL) y mas DCM (30 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (2 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite naranja el cual se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: heptano: EtOAc 2:1 despues EtOAc:MeOH 9:1) para proporcionar el producto como un aceite verde. La purificacion adicional se logro usando HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH alto) para proporcionar N-(5-cloro-3- hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida como un solido marron (29 mg, 16%).
Ejemplo 8
6-cloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida
ABR-239226
Cl
N
Cl
Se desprotegio 6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida con BBr3 1M en DCM y la 6-cloro-N-(5- cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-piridin-3-sulfonamida resultante se purifico como se describe en el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il) piridin-3-sulfonamida, excepto que se uso HPLC usando el metodo de pH bajo, lo que proporciono la sal de formato (5%).
Ejemplo 9
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239247
Cl
Cl
A una disolucion de 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina (167 mg, 0,821 mmoles) en piridina (3 mL), se agrego cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo (213 mg, 0,821 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 64 hrs. El disolvente se evaporo y una purificacion desigual se llevo a cabo por cromatograffa en sflice (eluyente: heptano: EtOAc 2:1). Las fracciones que contienen el producto se combinaron, evaporaron, se disolvieron en DCM (5 mL), despues se trato con BBr3 1M en DCM (0,82 mL, 0,82 mmoles) y la disolucion se agito durante 3 hrs. La reaccion se paro con exceso de NaHCO3 saturado y se agrego mas DCM (15 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (3 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un solido gris morado, el cual se purifico por suspension en heptano:EtOAc para proporcionar N-(5- cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida como un solido blanco (55 mg, 18%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239248
Una disolucion de 6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida (60 mg, 0,180 mmoles) en isopropilamina (1 mL) se calento a 145oC en un microondas Discover CEM durante 4 hrs (aproximadamente 50% de conversion). El disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en DCM (5 mL), despues se trato con BBr3 1M en DCM (0,18 mL, 0,18 mmoles) y la disolucion se agito durante la noche. La reaccion se paro con exceso de NaHCO3 saturado y se agrego mas DCM (15 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (3 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite naranja el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH alto) para proporcionar N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)-6-[(propan-2-il)amino]piridin-3-sulfonamida como un aceite marron (5 mg, 8%).
Ejemplo 11
5-bromo-6-cloro-N-[3-hidroxi-5-(propan-2-il)piridin-2-il]piridin-3-sulfonamida
ABR-239249
A una disolucion de 3-metoxi-5-(propan-2-il)piridin-2-amina (117 mg, 0,549 mmoles) en piridina (1 mL) se agrego cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (160 mg, 0,549 mmoles) y la mezcla se agito durante 1 hr a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo y se llevo a cabo purificacion rudimentaria por cromatograffa en sflice (eluyente: heptano: EtOAc 2:1). Las fracciones que contienen el producto se combinaron, evaporaron, se disolvieron en DCM (5 mL), despues se trataron con BBr3 1M en DCM (2,2 mL, 2,2 mmoles) y la disolucion se agito durante 3 hrs. La reaccion se paro con exceso de NaHCO3 saturado y se agrego mas DCM (15 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (3 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite naranja el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH alto) para proporcionar 5-bromo-6-cloro-N-[3-hidroxi-5-(propan-2-il)piridin-2-il]piridin-3-sulfonamida como un solido verde (28 mg, 12%).
Ejemplo 12
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(3-cianofenil)metanosulfonamida
ABR-239254
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (3-cianofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo (18%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239269
Se uso el procedimiento para la preparacion de 5-bromo-6-cloro-N-[3-hidroxi-5-(propan-2-il)-piridin-2-il]piridin-3- sulfonamida, excepto que (+/-)-2-(6-amino-5-metoxi-piridin-3-il)propan-1-ol se sustituyo por 3-metoxi-5-(propan-2- il)piridin-2-amina (3%).
Ejemplo 14
5-bromo-6-cloro-N-(3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida
ABR-239270
Se uso el procedimiento para la preparacion de 5-bromo-6-cloro-N-[3-hidroxi-5-(propan-2-il)piridin-2-il]piridin-3- sulfonamida, excepto que 2-amino-3-metoxi-piridina se sustituyo por 3-metoxi-5-(propan-2-il)piridin-2-amina. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter (7%).
Ejemplo 15
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(2,4-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239271
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (2,4-diclorofenil)-metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (18%).
Ejemplo 16
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(4-cianofenil)metanosulfonamida
ABR-239272
Se uso el procedimiento fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (4-cianofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH alto) (27%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239290
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que la sal trifluoroacetato de cloruro de piridin-3-ilmetanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (7%).
Ejemplo 18
5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-sulfonamida
ABR-239291
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-sulfonamida excepto que 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida se sustituyo por 6-cloro-N-(5-cloro- 3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida. Ademas, se realizaron varios intentos ineficaces para purificar el compuesto metoxi intermediario por cromatograffa (7%).
Ejemplo 19
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(3,5-difluorofenil)metanosulfonamida
ABR-239314
Cl
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (3,5-difluorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH alto) (14%).
Ejemplo 20
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(2,5-diclorotiofen-3-il)metanosulfonamida
ABR-239315
Cl
Cl
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dicloro-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (2,5-diclorotiofen-3-il)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (35%).
Ejemplo 21
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239316
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (3,4-diclorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo. Se agrego una carga extra de cloruro de sulfonilo (0,3 equivalentes molares) 16 hrs despues de la adicion inicial y la agitacion continuo durante 30 minutos adicionales. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (17%).
Ejemplo 22
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(3-cloro-5-fluorofenil)metanosulfonamida
ABR-239317
Cl
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (3-cloro-5-fluorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo. Se agrego una carga extra de cloruro de sulfonilo (0,3 equivalentes molares) 16 hrs despues de la adicion inicial y la agitacion continuo durante 30 minutos adicionales. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (23%).
Ejemplo 23
1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-hidroxipiridin-3-il)metanosulfonamida
ABR-239318
A una disolucion de 3-amino-4-metoxipiridina (120 mg, 0,754 mmoles) en piridina (3 mL) a 50oC, se agrego cloruro de (2,4-diclorofenil)metanosulfonilo y la mezcla se agito durante 2 hrs a esta temperatura. La piridina se evaporo, se agrego DCM (60 mL) seguido por HCl 1M (20 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron el cual se disolvio en DCM (10 mL) y se agrego BBr3 1M en DCM (2,26 mL, 2,26 mmoles). La mezcla se agito durante 1 hr antes de ser parada con exceso de NaHCO3 saturado. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (20mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron el cual se purifico por HPLC preparativa de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (6 mg, 2%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239321
Cl
Cl
Se uso el procedimiento para la preparacion de 1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-hidroxipiridin-3-il)metanosulfonamida, excepto que cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (2,4-diclorofenil)metanosulfonilo. La purificacion por HPLC se llevo a cabo usando el metodo de pH alto (1%).
Ejemplo 25
3,5-dicloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239331
A una disolucion de 2-amino-5-cloro-3-metoxipiridina (150 mg, 0,738 mmoles) en piridina (3 mL) a temperature ambiente, se agrego cloruro de 3,5-diclorobenceno-1-sulfonilo (181 mg, 0,738 mmoles) y la mezcla se agito durante 2 hrs. La piridina se evaporo, se agrego DCM (60 mL) seguido por HCl 1M (20 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron el cual se disolvio en DCM (10 mL) y se agrego BBr3 1M en DCM (2,21 mL, 2,21 mmoles). La mezcla se agito durante 1 hr antes de ser parada con NaHCO3 saturado. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron el cual se purifico por HPLC preparativa de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (120 mg, 46%).
Ejemplo 26
3,4-dicloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239332
H
Cl
H
Se uso el procedimiento para la preparacion de 3,5-dicloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-benceno-1-sulfonamida, excepto que cloruro de 3,4-diclorobenceno-1-sulfonilo se sustituyo por cloruro de 3,5-diclorobenceno-1-sulfonilo (51%).
Ejemplo 27
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(3-clorofenil)metanosulfonamida
ABR-239333
5
10
15
20
25
30
35
40
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (3-clorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo. Se agrego una carga extra de cloruro de sulfonilo (0,2 equivalentes molares) 2 hrs despues de la adicion inicial y la agitacion continuo durante 30 minutos adicionales. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (19%).
Ejemplo 28
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(4-clorofenil)metanosulfonamida
ABR-239334
Cl
//
HO.
O
/
Cl
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo. Se agrego una carga extra de cloruro de sulfonilo (0,2 equivalentes molares) 2 hrs despues de la adicion inicial y la agitacion continuo durante 30 minutos adicionales. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (22%).
Ejemplo 29
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(2-clorofenil)metanosulfonamida
ABR-239335
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (2-clorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo. Se agrego una carga extra de cloruro de sulfonilo (0,2 equivalentes molares) 2 hrs despues de la adicion inicial y la agitacion continuo durante 30 minutos adicionales. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (33%).
Ejemplo 30
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(2,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239336
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (2,5-diclorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo. Se agrego una carga extra de cloruro de sulfonilo (0,2 equivalentes molares) 2 hrs despues de la adicion inicial y la agitacion continuo durante 30 minutos adicionales. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (36%).
5
10
15
20
25
30
35
ABR-239337
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (3,4-difluorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo. Se agrego una carga extra de cloruro de sulfonilo (0,2 equivalentes molares) 2 hrs despues de la adicion inicial y la agitacion continuo durante 30 minutos adicionales. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (47%).
Ejemplo 32
1-(3,5-diclorofenil)-N-(3-hidroxi-5-metanosulfonilpiridin-2-il)metanosulfonamida
ABR-239338
A una disolucion de 3-metoxi-5-(metilsulfanil)piridin-2-amina (191 mg, 0,875 mmoles) en piridina (3 mL) se agrego cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo (227 mg, 0,875 mmoles) y la mezcla se agito durante 1 hr. El disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en DCM (25 mL), despues se trato con acido m-cloroperbenzoico (70% de pureza, 367 mg, 1,49 mmoles) en tres partes. Despues de 15 min, se agrego BBr3 1M en DCM (2,62 mL, 2,62 mmoles) y la disolucion se agito durante 3 hrs. La reaccion se paro con exceso de NaHCO3 saturado y se agrego mas DCM (15 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (3 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (17 mg, 5%).
Ejemplo 33
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(3-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida
ABR-239514
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,4-difluorofenil)-metanosulfonamida excepto que cloruro de (3-cloro-5-cianofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,4- difluorofenil)metanosulfonilo y 5-cloro-3-metoxipiridin-2-amina se sustituyo por 6-cloro-4-metoxipiridazin-3-amina (21%).
5
10
15
20
25
30
35
40
3-cloro-5-{[(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)sulfamoil]metil}benzamida
239520
Cl
A una disolucion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3-clorocianofenil)-metanosulfonamida (35 mg, 0,098 mmoles) en DMSO (1,5 mL) se agrego K2CO3 (14 mg, 0,098 mmoles) y 27% de H2O2 (acuoso, 36pL, 0,293 mmoles). La mezcla se agito durante 3 hrs a 45oC, despues se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (3 mg, 7%).
Ejemplo 35
1-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)metanosulfonamida
ABR-239359
- J.
- ^ F H W- O
- "■ci
- HO
- Se uso el procedimiento para la
- preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dicloro
fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (5-cloro-2-fluorofenil)metanosulfonilo de se sustituyo por cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo. El intermediario metoxi eter se aislo por procesamiento con EtOAc/agua y se purifico por cromatograffa en sflice (eluyente: DCM: MeOH 9:1). Despues de la desproteccion usual (5 equivalentes de BBr3 a 0oC) y procesamiento, el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (26%).
Ejemplo 36
N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239372
Cl
A una disolucion de 6-cloro-4-metoxipiridazin-3-amina, preparada usando un procedimiento de la bibliograffa (WO2004108690A1) (403 mg, 1,97 mmoles), en piridina (3 mL) se agrego cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo (511 mg, 1,97 mmoles) y la mezcla se agito durante 1 hr. El disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en DCM (100 mL), despues se trato con BBr3 1M en DCM (3,9 mL, 3,9 mmoles) y la disolucion se agito 3 hrs. Se agregaron 2 mL adicionales de la disolucion de BBr3 con agitacion adicional durante 3 hrs. La reaccion se paro con exceso de NaHCO3 saturado y se agrego mas DCM (15 mL). Una cantidad significativa de solido precipito, asf que la mezcla se filtro y el filtrado se reservo. El solido se trato con HCl 3M hasta que la efervescencia se detuvo y nuevamente se agrego cuidadosamente a la mezcla DCM/NaHCO3, asegurando que el pH no cayera por debajo de 7.
Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (3x 40 mL). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar aceite marron, el cual se purifico por HPLC de fase inversa (metodo de pH bajo). Despues de la eliminacion del disolvente, el residuo se sometio a suspension con EtOAc/Heptano caliente (1:1, 5 mL) y se filtro para proporcionar N-(6-cloro-4- hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida como un solido tostado (90 mg, 12%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239373
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (2,3-diclorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo. La reaccion inicial se completo en 1 hr. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo).
Ejemplo 38
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(2,6-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239374
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (2,6-diclorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo. La reaccion inicial se completo en 1hr. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y el compuesto objetivo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (34%).
Ejemplo 39
(a) (1R)-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)etano-1-sulfonamida, y (b) (1S)-N-(5-cloro-3-
hidroxipiridin-2-il)-1 -(3,5-diclorofenil)-etano-1-sulfonamida
ABR-239405 y ABR-239406
Cl
Cl
Se uso el procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida excepto que cloruro de (+/-)-1-(3,5-diclorofenil)etano-1-sulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo. La reaccion inicial se completo en 1hr. No se llevo a cabo purificacion cromatografica del intermediario metoxi eter y la mezcla racemica se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) (29%).
El racemato se resolvio por SFC para proporcionar enantiomeros separados (1 R)-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1- (3,5-diclorofenil)etano-1-sulfonamida y (1 S)-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)etano-1-sulfonamida, no se asigno estereoqufmica.
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239183
Br-
N
Cl
Se disolvio 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida (50 mg, 0,13 mmoles) en DCM (2 mL) y la mezcla de reaccion se enfrio hasta -10°C seguido por adicion gota a gota de BBr3 (1,50 mL, 1,50 mmoles) como una disolucion DCM 1M y agitacion a temperatura ambiente durante 16 hrs. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (5 mL) y se paro con bicarbonato de sodio saturado. Se agrego mas DCM (10 mL), las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (2 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se concentro bajo vacfo y el residuo se purifico por TLC preparativa (eluyente: 10% de acetona en DCM) para proporcionar 5-bromo-N-(5-cloro-3- hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida (5 mg, 10%) como un solido marron.
Ejemplo 41
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
ABR-239239
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida, excepto que cloruro de 6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonilo se sustituyo por 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3- sulfonamida. El compuesto crudo se purifico por TLC preparativa (eluyente: 30% de MeOH en DCM) para proporcionar N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida (30%) como un solido blanquecino.
Ejemplo 42
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida
ABR-239262
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida, excepto que N- (5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida se sustituyo por 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxi- piridin-2-il)piridin-3-sulfonamida (rendimiento 44%, aceite marron).
Ejemplo 43
N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)benceno sulfonamida
ABR-239049
5
10
15
20
25
30
35
40
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida, excepto que N- (5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)bencenosulfonamida se sustituyo por 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)piridin-3- sulfonamida. El producto crudo se purifico por TLC preparativa (eluyente: 2% de MeOH en DCM) para proporcionar N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)bencenosulfonamida (21%) como un solido blanquecino.
Ejemplo 44
N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-2,5-diclorotiofen-3-sulfonamida
ABR-239050
Cl
Br
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida, excepto que N- (5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfonamida se sustituyo por 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2- il)piridin-3-sulfonamida. El producto crudo se purifico por TLC preparativa (eluyente: 2% de MeOH en DCM) para proporcionar N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfonamida (24%) como un solido blanquecino.
Ejemplo 45
N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida
ABR-239275
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida, excepto que N- (5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-3-(trifluorometoxi)-benceno-1-sulfonamida se sustituyo por 5-bromo-N-(5-cloro-3- metoxi-piridin-2-il)piridin-3-sulfonamida. El producto crudo se purifico por TLC preparativa eluyendo con 10% de MeOH en DCM para proporcionar N-(5-bromo-3-hidroxi-piridin-2-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida (25%) como un aceite marron.
Ejemplo 46
5-bromo-N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-6-cloropiridin-3-sulfonamida
ABR-239304
Una disolucion de 5-bromo-N-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-cloropiridin-3-sulfonamida (230 mg, 0,500 mmoles) en DCM (2 mL) se enfrio hasta 0°C seguido por adicion de BBr3 puro (3.850 pL, 24,5 mmoles) gota a gota. La mezcla de reaccion despues se agito a temperatura ambiente durante 16 hrs. La mezcla de reaccion se diluyo con 5 mL de DCM y la mezcla de reaccion se llevo a pH 7-8 con bicarbonato de sodio. Se agrego mas DCM (5 mL), las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (2 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se concentro bajo vacfo. El residuo se sometio a cromatograffa en sflice (10% de MeOH en DCM) para proporcionar 5- bromo-N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-6-cloropiridin-3-sulfonamida (50 mg, 22%) como un solido blanquecino.
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239327
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida, excepto que N- (5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida se sustituyo por 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxi- piridin-2-il)piridin-3-sulfonamida. El producto crudo se purifico por TLC preparativa eluyendo con 10% de MeOH en DCM para proporcionar N-(5-bromo-3-hidroxi-piridin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida (16%) como un solido blanquecino.
Ejemplo 48
5-bromo-N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida
ABR-239345
A una disolucion de 5-bromo-N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-6-cloropiridin-3-sulfonamida (30 mg, 0,068 mmoles) en MeOH (2 mL), se agrego lentamente metoxido de sodio (183 mg, 3,38 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 hrs. Despues se concentro bajo vacfo y el residuo se disolvio en agua (5 mL), el pH se ajusto a aproximadamente 4 por la adicion de HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (2x 10 mL). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentro para proporcionar el producto crudo el cual se purifico por TLC preparativa en 8% de metanol en DCM para proporcionar 5-bromo-N-(5- bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida (5 mg, 17%) como un solido rojo.
Ejemplo 49
N-(3-hidroxipiridin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
ABR-239238
£
F
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida, excepto que N- (3-metoxipiridin-2-il)-6-(trifluorometil)-piridin-3-sulfonamida se sustituyo por 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2- il)piridin-3-sulfonamida. El producto crudo se purifico por TLC preparativa eluyendo con 20% de MeOH en DCM para proporcionar N-(3-hidroxipiridin-2-il)-6-(trifluorometil)-piridin-3-sulfonamida (2%) como un aceite marron.
Ejemplo 50
6-(2,5-diclorotiofen-3-sulfonamido)-5-hidroxipiridin-3-carboxilato de metilo
ABR-239215
5
10
15
20
25
30
35
40
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida, excepto que 6- (2,5-diclorotiofen-3-sulfonamido)-5-metoxipiridin-3-carboxilato de metilo se sustituyo por 5-bromo-N-(5-cloro-3- metoxi-piridin-2-il)piridin-3-sulfonamida. Unicamente 3 equivalentes de BBr3 se agregaron y el tiempo de reaccion fue 45 min. El producto crudo se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: 30% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 6-(2,5-diclorotiofen-3-sulfonamido)-5-hidroxipiridin-3-carboxilato de metilo (34%) como un solido blanquecino.
Ejemplo 51
6-bencenosulfonamido-5-hidroxipiridin-3-carboxilato de metilo
ABR-239216
O
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida, excepto que 6- bencenosulfonamido-5-metoxipiridin-3-carboxilato de metilo se sustituyo por 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2- il)piridin-3-sulfonamida. Unicamente 3 equivalentes de BBr3 se agregaron y el tiempo de reaccion fue 45 min. El producto crudo se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: 30% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 6- bencenosulfonamido-5-hidroxipiridin-3-carboxilato de metilo (61%) como un solido blanquecino.
Ejemplo 52
4-bromo-3-fluoro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-238979
El procedimiento para la preparacion de 5-cloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)tiofen-2-sulfonamida se uso, excepto que cloruro de 4-bromo-3-fluorobenceno-1-sulfonilo se sustituyo por cloruro de 5-clorotiofen-2-sulfonilo. Una purificacion final se llevo a cabo despues de la TLC preparativa usando HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) lo cual proporciono 4-bromo-3-fluoro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida (68%) como un solido blanco.
Ejemplo 53
N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida
ABR-239323
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida, excepto que N- (5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida se sustituyo por 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxi- piridin-2-il)piridin-3-sulfonamida. El producto crudo se purifico por TLC preparativa eluyendo con 20% de MeOH en DCM para proporcionar N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida (25%) como un aceite marron.
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239324
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida, excepto que N- (5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluoro-metil)piridin-3-sulfonamida se sustituyo por 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxi- piridin-2-il)piridin-3-sulfonamida. El producto crudo se purifico por cromatograffa en sflice eluyendo con 5% de MeOH en DCM para proporcionar N-(5-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida (36%) como un solido blanquecino.
Ejemplo 55
5-bromo-N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida
ABR-239326
A una disolucion de 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida (50 mg, 0,13 mmoles) en MeOH (2 mL), se agrego metoxido de sodio (338 mg, 6,26 mmoles) a temperature ambiente y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 hrs. El disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en agua (5 mL), el pH se ajusto a aproximadamente 4 con HCl 1N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x 10 mL). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por TLC preparativa eluyendo con 8% de metanol en DCM para proporcionar 5-bromo-N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-6- metoxipiridin-3-sulfonamida (16 mg, 32%) como un solido blanco.
Ejemplo 56
2,5-dicloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)tiofen-3-sulfonamida
ABR-238857
A una disolucion de 2-amino-5-cloro-3-metoxipiridina (1,6g, 10 mmoles) en DCM (20mL), se agregaron piridina (1,8 mL, 20,6 mmoles) y cloruro de 2,5-diclorotiofen-3-sulfonilo (3,6 g, 12,7 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 64h. El disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en EtOH caliente. La mezcla se dejo enfriar hasta temperatura ambiente. El producto intermediario se recogio por filtracion, se seco a vacfo, se suspendio en DCM (60 mL), despues se trato con BBr3 1M en DCM (33 mL, 33,0 mmoles) y la disolucion se agito a temperatura ambiente durante 18h. La reaccion se paro con agua y hielo, y el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco a vacfo para proporcionar 2,5-dicloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)tiofen-3-sulfonamida como un solido blanquecino (1,4 g, 39%).
5
10
15
20
25
30
35
ABR-238733
Una mezcla de 3-amino-5-cloropiridin-4-ol (80 mg, 0,55 mmoles) y cloruro de 6-trifluorometil-piridin-3-sulfonilo (136 mg, 0,55 mmoles) se calento a 140oC durante 0,5 h. La mezcla se dejo enfriar hasta 60oC y se agregaron MeOH (2 gotas) y acetona (2 mL). La disolucion decantada se dejo pasar a traves de una columna NH2, eluida con acetona y despues evaporo. El residuo se sometio a cromatograffa en sflice (EtOAc/(MeOH/HOAc/H2O 3:3:2) 40:1,20:1, 10:1), se evaporo, se lavo con agua y se seco a vacfo para proporcionar 6-trifluorometil-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3- il)piridin-3-sulfonamida (2,1 mg, 1,1%).
Ejemplo 58
5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida
ABR-238734
Una mezcla de 3-amino-5-cloropiridin-4-ol (65 mg, 0,45 mmoles) y cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (131 mg, 0,45 mmoles) se fundio a 180oC y despues se calento a 160oC durante 0,5 h. La mezcla se dejo enfriar hasta 60oC y se agrego MeOH (2 mL). Despues de la agitacion durante 0,5 h a 60oC, lo precipitado se filtro, se lavo con volumenes grandes de metanol y agua, y se seco a vacfo para proporcionar 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-4- hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida como un solido gris (46 mg, 26%).
Ejemplo 59
5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida
ABR-238901
A una disolucion de 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida (60 mg, 0,15 mmoles) en MeOH (3 mL), se agrego en partes NaOMe hasta que la disolucion se saturo. La mezcla se calento a 60°C durante 4 h y se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporo y se agregaron agua (5 mL) y MeOH (0,2 mL). La mezcla se acidifico con HCl acuoso y el precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para proporcionar 5-bromo-6-metoxi-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida como un solido marron-grisaceo (45 mg, 76%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239044
Se uso el procedimiento para la preparacion de 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-piridin-3-sulfonamida excepto que cloruro de 5-bromopiridin-3-sulfonilo se sustituyo por cloruro de 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonilo.
Ejemplo 61
5-bromo-6-cloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida
ABR-238580
Una mezcla de 3-amino-4-metoxipiridina (124 mg, 1,0 mmol) y cloruro de 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonilo (291 mg, 1,0 mmol) se calento a 130oC durante 2 h. Se agrego HCl 2M en EtOH (200 pl) a la mezcla caliente para completar la hidrolisis del grupo metoxi y se calento a 130oC durante una hora adicional. La mezcla se dejo enfriar hasta 60oC y se agrego MeOH (2 mL). Despues de agitacion durante 0,5 h a 60oC, la disolucion decantada se dejo pasar a traves de una columna NH2, eluida con acetona/MeOH (1:0 a 1:1) y las fracciones que contienen el producto se evaporaron. El residuo se sometio a cromatograffa en sflice (EtoAc/(MeOH/HOAc/H2O 3:3:2) 40:1, 20:1, 10:1), se evaporo y se seco a vacfo para proporcionar 5-bromo-6-cloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida (70 mg, 19%).
Ejemplo 62
5-bromo-N-(4-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida
ABR-238868
Se uso el procedimiento para la preparacion de 5-bromo-6-metoxi-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)piridin-3- sulfonamida excepto que 5-bromo-6-cloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida se sustituyo por 5-bromo-6- cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida.
Ejemplo 63
2,5-dicloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)tiofen-3-sulfonamida
ABR-238581
Una mezcla de 3-amino-piridin-4-ol (110 mg, 1,0 mmol) y cloruro de 2,5-diclorotiofen-3-sulfonilo (245 mg, 1,0 mmol)
5
10
15
20
25
30
35
40
se calento a 120oC durante 1,5 h. La mezcla se dejo enfriar hasta 60oC y se agrego MeOH (2 mL). Despues de la agitacion durante 0,5 h a 60oC, la disolucion decantada se dejo pasar a traves de una columna NH2, eluida con acetona/MeOH (1:0 a 1:1) y las fracciones que contienen el producto se evaporaron. El residuo se sometio a cromatograffa en sflice (Et0Ac/(MeOH/HOAc/H2O 3:3:2) 40:1, 20:1, 10:1), evaporaron y se seco a vacfo para proporcionar 2,5-dicloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)tiofen-3-sulfonamida (78 mg, 25%).
Ejemplo 64
N-(4-hidroxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
ABR-238582
F
Se uso el procedimiento para la preparacion de 2,5-dicloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)tiofen-3-sulfonamida excepto que cloruro de 6-trifluorometilpiridin-3-sulfonilo se sustituyo por cloruro de 2,5-diclorotiofen-3-sulfonilo.
Ejemplo 65
3,4-difluoro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-238615
Se uso el procedimiento para la preparacion de 2,5-dicloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)tiofen-3-sulfonamida excepto que cloruro de 3,4-difluorobenceno-1-sulfonilo se sustituyo por cloruro de 2,5-diclorotiofen-3-sulfonilo.
Ejemplo 66
3,4-dicloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239168
Se uso el procedimiento para la preparacion de 2,5-dicloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)tiofen-3-sulfonamida excepto que cloruro de 3,4-diclorobenceno-1-sulfonilo se sustituyo por cloruro de 2,5-diclorotiofen-3-sulfonilo.
Ejemplo 67
N-(2-hidroxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
ABR-238612
5
10
15
20
25
30
35
40
Se uso el procedimiento para la preparacion de 2,5-dicloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)tiofen-3-sulfonamida excepto que cloruro de 6-trifluorometilpiridin-3-sulfonilo se sustituyo por cloruro de 2,5-diclorotiofen-3-sulfonilo y 3-amino-2- hidroxi-piridina se sustituyo por 3-amino-piridin-4-ol.
Ejemplo 68
5-bromo-6-cloro-N-(2-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida
ABR-238610
Br-
Cl
N
Una mezcla de 3-amino-2-hidroxipiridina (50 mg, 0,45 mmoles) y cloruro de 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonilo (131 mg, 0,45 mmoles) se calento a 120oC durante 1,5 h. La mezcla se dejo enfriar hasta 60oC y se agrego MeOH (2 mL). Despues de agitacion durante 0,5 h a 60oC, el residuo solido se recogio por filtracion, se hirvio en MeOH caliente (2 mL), se filtro, se lavo con agua y se seco a vacfo para proporcionar 5-bromo-6-cloro-N-(2-hidroxipiridin-3-il)piridin-3- sulfonamida (28 mg, 17%).
Ejemplo 69
2,5-dicloro-N-(2-hidroxipiridin-3-il)tiofen-3-sulfonamida
ABR-238611
Se uso el procedimiento para la preparacion de 5-bromo-6-cloro-N-(2-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida excepto que 3-amino-2-hidroxi-piridina se sustituyo por 3-amino-piridin-4-ol.
Ejemplo 70
N-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-1 -(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239286
A una disolucion de 6-cloro-4-metoxipiridin-3-ilamina (0,95 mmoles, 160 mg) en diclorometano (1 mL) y piridina (2 mmoles, 165 microlitros), se agrego cloruro de (3,4-diclorofenil)-metanosulfonilo (275 mg, 0,95 mmoles) y la mezcla se agito durante la noche y despues se concentro en un evaporador rotatorio. Al residuo, se agregaron etanol (99,5%, 5 mL) y NaOH (1 M, 2 mL), y la mezcla se calento a 60°C hasta que todo el material entro en disolucion (tomo menos de 5 min). La mezcla se enfrio, se agregaron agua (5 mL) y acido acetico glacial a pH 3-4 (comprobado con tiras de pH). El precipitado se recogio por filtracion y se seco para proporcionar el intermediario N-(6-cloro-4- metoxi-piridin-3-il)-3,4-diclorofenil-metanosulfonamida el cual se disolvio en diclorometano (2 mL), se enfrio en un bano de hielo y se agrego gota a gota tribromuro de boro (disolucion 1M en diclorometano, 2 mmoles, 2 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla despues se dividio entre diclorometano e hidroxido de sodio acuoso a pH 13, La fase acuosa se recogio, el pH se ajusto a aproximadamente 3-4 con acido acetico y la mezcla se extrajo con etilacetato (20 mL). La fase organica se recogio y se evaporo y el residuo se recristalizo de metanol/agua para proporcionar el compuesto del tftulo (158 mg, 43%).
10
15
20
25
30
35
40
ABR-238942
Se fundieron juntos 5-cloro-3-metoxipiridin-2-ilamina (1 mmol) y cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (1 mmol) a 130°C durante 3 horas. La mezcla se enfrio y se dividio entre diclorometano e hidroxido de sodio acuoso a pH 13, La fase acuosa se separo, y se agrego acido acetico a pH 3-4, y despues se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se concentro, se agrego heptano y el precipitado se recogio para proporcionar N-(5-cloro-3- metoxipiridin-2-il)-5-bromo-6-metoxipiridin-3-sulfonamida (90 mg). El tratamiento posterior con tribromuro de boro fue como se describe para la preparacion de N-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-3,4-dicloro-fenil-metanosulfonamida excepto por la purificacion del intermediario N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonamida por cromatograffa (SiO2, acetato de etilo). Este material despues se agito en un recipiente de reaccion de presion alta en 0,5 M NaOMe/MeOH (10 mL) a 80°C durante 4 horas. La mezcla se enfrio y se evaporo, y se agregaron metanol (1 mL), agua (1 mL) y acido acetico (0,5 mL). El precipitado se recogio y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (90 mg, 22%).
Ejemplo 72
3,4-dicloro-N-(3-hidroxipiridin-4-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239281
Cl
Cl
N
Se hicieron reaccionar cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (1 mmol) y 3-metoxipiridin-4-ilamina (1 mmol) sin disolvente a 130°C durante 4 horas, despues se enfrio y se disolvio en una mezcla de NaOH (1 M, 10 mL) y metanol (10 mL). Despues se agregaron agua y diclorometano, y la fase acuosa se recogio. La fase acuosa se ajusto a pH 34 con acido acetico y despues se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se evaporo y el residuo se sometio a cromatograffa en columna (SiO2, acetato de etilo) para dar N-(3-metoxipiridin-4-il)-3,4-diclorobencenosulfonamida. La reaccion de este intermediario con tribromuro de boro fue como se describe para N-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-
3.4- diclorofenil-metanosulfonamida excepto que se formo un precipitado durante la particion entre diclorometano e hidroxido de sodio acuoso a pH 13, Sin separacion de las fases, el pH se ajusto a 3 con HCl 1 M y la mezcla de dos fases se filtro para recoger el precipitado. El precipitado (30 mg, 9%) fue el compuesto del tftulo de conformidad con rmn y espectroscopia de masa.
Ejemplo 73
2.5- dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)tiofen-3-sulfonamida
ABR-239167
Se hidrogeno 2-cloro-4-metoxi-5-nitropiridina comercial (1,0 g) usando catalizador nfquel de Raney en THF hasta que el consumo de hidrogeno ceso. La mezcla se filtro y se evaporo para dar 6-cloro-4-metoxipiridin-3-ilamina (813 mg). Esta amina (190 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2,5-diclorotiofen-3-sulfonilo (259 mg) de conformidad con el procedimiento descrito para N-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-3,4-diclorofenil-metanosulfonamida excepto que despues del tratamiento con tribromuro de boro, la mezcla se sometio a cromatograffa (SiO2,
5
10
15
20
25
30
35
40
EtOAc/MeOH/HOAc/agua, 10:1:1:0,5) para proporcionar el compuesto del tftulo (55 mg, 15%) Ejemplo 74
2,5-dicloro-N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)tiofen-3-sulfonamida
ABR-239417
Se hicieron reaccionar 5-Cloro-2-metoxipiridin-3-ilamina (10 mmoles, 1,6 g) y cloruro de 2,5-diclorotiofen-3-sulfonilo (12 mmoles, 3,2 g) de conformidad con el procedimiento para N-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-3,4-diclorofenil- metanosulfonamida para proporcionar el compuesto del tftulo (1,02 g, 33%).
Ejemplo 75
N-(5-bromo-3-hidroxipirazin-2-il)-1-(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239417
Cl
C\'
Br
Se agrego cloruro de 3,4-diclorofenil-metanosulfonilo (2,4 mmoles, 650 mg) a una disolucion de 5-bromo-3- metoxipirazin-2-ilamina (2 mmoles, 410 mg) y piridina (5 mmoles, 411 microlitros). La mezcla se agito durante 72 horas y despues se dividio entre acetato de etilo, agua y acido acetico. La fase organica se recogio y se evaporo, y el residuo se recristalizo de acetato de etilo y heptano para proporcionar el intermediario N-(5-bromo-3-metoxipirazin-
2-il)-3,4-diclorofenil-metanosulfonamida (1,1 mmoles, 470 mg). Esto se disolvio en diclorometano (2 mL), se enfrio en un bano de hielo, y se agrego tribromuro de boro (disolucion 1M en diclorometano, 2 mmoles). La mezcla se agito durante 3 horas, despues se vertio en NaHCO3(s)/hielo y se agito durante 3 horas adicionales. El precipitado se recogio y se disolvio en etanol caliente (99,5%), la mezcla se filtro mientras estaba caliente, y se agrego agua al filtrado. El precipitado se recogio para proporcionar el compuesto del tftulo (175 mg, 20%).
Ejemplo 76
N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,4-difluorofenil)metanosulfonamida
ABR-239462
A una disolucion de 6-cloro-4-metoxipiridazin-3-amina (150 mg, 0,733 mmoles) en piridina (4 mL) se agrego cloruro de (3,4-difluorofenil)metanosulfonilo (190 mg, 0,733 mmoles) en 5 partes durante 10 min y la mezcla se agito durante 1 hr. La piridina se evaporo y el residuo se disolvio en DCM (15 mL) y se trato con BBr3 1M en DCM (0,733 mL, 0,733 mmoles). La agitacion se continuo durante 3 hrs a temperatura ambiente, despues de lo cual se agrego EtOAc (50 mL) y NaHCO3 saturado (10 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido tostado (17 mg, 7%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ABR-239468
Cl
A una disolucion agitada de 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propano-2-sulfonil)piridin-2-il]metanosulfonamida (100 mg, 0,22 mmoles) en CHCh (10 mL) bajo nitrogeno, se agrego tribromuro de boro puro (166 mg, 0,662 mmoles) a 0oC. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito 16h. La mezcla se diluyo con mas cloroformo y se paro con agua. La capa acuosa se llevo a pH 7 por la adicion de NaHCO3 saturado y se extrajo con mas CHCh seguido por EtOAc. Las capas organicas combinadas se concentraron para obtener un residuo crudo el cual se purifico por cromatograffa en sflice instantanea (eluyente 1,5% de MeOH:DCM). La purificacion adicional se logro por cristalizacion de una mezcla de CHCh, MeOH y pentano seguido por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH alto) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (55 mg, 57%).
Ejemplo 78
N-(5-cloro-3-hidroxipirazin-2-il)-1 -(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239604
A 5-cloro-3-metoxipirazin-2-amina (150 mg, 0,94 mmoles) en piridina: DCM 1:1 (4 mL) a temperatura ambiente se agrego cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo (220 mg, 0,846 mmoles) durante 1 min. La mezcla se agito durante 1 hr a esta temperatura, despues la piridina se evaporo. El residuo se disolvio en DCM (6 mL) y se agrego BBr3 1M en DCM (1,5 mL, 1,5 mmoles)) y la mezcla se agito durante 2 hrs. Se agregaron otros 1,5 mL de BBr3 en DCM y la agitacion continuo durante 1 hr adicional. La reaccion se paro cuidadosamente con agua, se agrego EtOAc y las fases se separaron. La capa de EtOAc se evaporo y el residuo se purifico por HPLC preparativa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco. La purificacion adicional se logro por recristalizacion de MeOH (51 mg, 15%).
Ejemplo 79
5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-fenoxipiridin-3-sulfonamida
ABR-239614
A una disolucion agitada de fenol (24 mg, 0,25 mmoles) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente se agrego hidruro de sodio (29 mg, 1,2 mmoles) y se agito durante 5 min. A esto se agrego una disolucion de 5-bromo-6-cloro-N-(5- cloro-4-hidroxipiridin-3-il)piridin-2-sulfonamida (50 mg, 0,13 mmoles) en DMF (1 mL) y la reaccion se calento usando un microondas Biotage durante 40 mins a 150oC. La mezcla se acidifico a pH 5 (HCl 0,2M) y se extrajo con EtOAc (3x10mL). Los organicos se combinaron y se lavaron con salmuera (2x 10mL), se secaron (MgSO4), la mezcla se filtro y el filtrado se concentro a sequedad para proporcionar aceite morado el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH alto). La purificacion adicional se logro por trituracion con heptano para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (7 mg, 12%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239618
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,4-difluorofenil)-metanosulfonamida excepto que 5-bromo-3-metoxipirazin-2-amina se sustituyo por 5-cloro-3-metoxipirazin-2-amina y cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,4-difluorofenil)metanosulfonilo (25%).
Ejemplo 81
N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2,4-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239494
Cl
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,4-difluorofenil)-metanosulfonamida excepto que cloruro de (2,4-diclorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,4-difluorofenil)metanosulfonilo (5%).
Ejemplo 82
1-(3,5-diclorofenil)-N-(4-hidroxi-6-yodopiridazin-3-il)metanosulfonamida
ABR-239498
y
Ejemplo 83
N-(6-bromo-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239497
Cl
Br
A una disolucion agitada de (6-bromo-4-metoxipiridazin-3-amina y 6-yodo-4-metoxi-piridazin-3-amina (0,8 g, mezcla no separada en la etapa previa, estimado 3,92 mmoles) en piridina (9 mL), se agrego cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo (1,02 g, 3,92 mmoles) a temperature ambiente y la mezcla se agito durante 16 hrs. Despues se agrego agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x 150 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con mas agua y salmuera, despues se concentro y se purifico por cromatograffa en sflice instantanea (eluyente: 1% de meOH:DCM) para proporcionar una mezcla de metoxi eteres (250mg).
A esta mezcla en DCM (5 mL) se agrego tribromuro de boro puro (166 pl, 1,76 mmoles) y la mezcla se agito durante
5
10
15
20
25
30
35
40
45
3h antes de ser diluida con DCM y se neutralizo con NaHCO3 saturado (pH 7). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM y EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), la mezcla se filtro y el filtrado se concentro a sequedad para proporcionar un aceite el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar 1-(3,5-diclorofenil)-N-(4-hidroxi-6-yodopiridazin-3- il)metanosulfonamida (22 mg, 16%) y N-(6-bromo-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,5)-diclorofenil)metanosulfonamida (22 mg, 18%).
Ejemplo 84
3-bromo-N-(5-bromo-4-hidroxipiridin-3-il)-4-metoxibenceno-1-sulfonamida
ABR-239570
A una disolucion agitada de 3-amino-5-bromopiridin-4-ol (200 mg, 1,06 mmoles) en piridina (15 mL) a 80°C se agrego DMAP (5 mg, 0,04 mmoles) seguido por cloruro de 4-bromo-3-metoxi-benceno-1-sulfonilo (302 mg, 1,06 mmoles) y la mezcla se agito durante 1 hr a 80°C. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo, se dividio entre EtOAc (60 mL) y agua (40 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo para proporcionar un solido marron el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (50 mg, 10%).
Ejemplo 85
N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida
ABR-239571
N
Cl
A una disolucion agitada de N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (649 mg, 1,74 mmoles) en DCM (60 mL) se agrego BBr3 (0,68 mL, 6,96 mmoles) y la mezcla se agito 30 mins. La mezcla de reaccion se trato nuevamente de manera periodica con la misma cantidad de BBr3 durante un periodo de 6 hrs, hasta que el material de partida ha sido completamente convertido (como se juzgo por LCMS). La mezcla de reaccion se paro con agua (30 mL), las capas se separaron, la capa acuosa se eXtrajo con DCM (2 x 60 mL), todas las capas organicas se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar un solido amarillo el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (62 mg, 10%).
Ejemplo 86
N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-fenoxipiridin-3-sulfonamida
ABR-239593
A una disolucion agitada de 3-amino-5-cloropiridin-4-ol (250 mg, 1,73 mmoles) en piridina (3 mL) se agrego DMAP (10 mg, 0,08 mmoles) y cloruro de 6-fenoxipiridin-3-sulfonilo (466 mg, 1,73 mmoles). La reaccion se dejo agitar a 40°C bajo nitrogeno durante 3 hr. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo, se diluyo con EtOAc (60 mL), se lavo dos veces con agua (40 mL) y se lavo con salmuera saturada (40 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo para proporcionar un solido morado el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (48 mg, 7%).
5
10
15
20
25
30
35
ABR-239522
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,4-difluorofenil)-metanosulfonamida excepto que 6-cloro-4-metoxipiridin-3-amina se sustituyo por 6-cloro-4-metoxipiridazin-3-amina y cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,4-difluorofenil)metanosulfonilo (11%).
Ejemplo 88
1-(3-clorofenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3-hidroxipirazin-2-il]metanosulfonamida
ABR-239676
A una disolucion de 1-(3-clorofenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3-metoxipirazin-2-il]-metanosulfonamida (330 mg, 0,660 mmoles) en DCM (12 mL) se agrego BBr3 (1M en DCM, 1,98 mL, 1,98 mmoles) y la disolucion se agito 3 hrs, despues se paro por la adicion de agua (8 mL) y se agrego mas DCM (50 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (5 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite rojo el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH alto) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (28 mg, 11%).
Ejemplo 89
3,5-dicloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239610
A una disolucion agitada de 3-amino-5-cloropiridin-4-ol (150 mg, 1,04 mmoles) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (6 mg, 0,05 mmoles) en piridina (3 mL) a 0oC se agrego cloruro de 3,5-diclorobenceno-1-sulfonilo (255 mg, 1,04 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 hrs. La piridina se evaporo bajo presion reducida, el residuo se re-disolvio en agua (10 mL), se extrajo con EtOAc (4x 10mL), los organicos combinados se lavaron con salmuera (3x 5 mL), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar un solido morado crudo el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH alto) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (19 mg, 5%).
5
10
15
20
25
30
35
ABR-239486
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,4-difluorofenil)-metanosulfonamida excepto que cloruro de 2-clorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,4-difluorofenil)metanosulfonilo (11% de rendimiento).
Ejemplo 91
5-bromo-N-(5-bromo-4-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida
ABR-239567
A una disolucion de 3-amino-5-bromopiridin-4-ol (250 mg, 0,926 mmoles) en piridina (3 mL) a 80oC se agrego un cristal de DMAP, y la disolucion se agito a esta temperature durante 10 min. Despues se agrego en partes cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (269 mg, 0,926 mmoles) durante 3 min. La mezcla se agito durante 1 hr a esta temperature, despues se evaporo la piridina. El residuo se suspendio en MeOH (10 mL), se agrego una disolucion metanolica de metoxido de sodio mediante jeringa (5,4M, 1,2 mL, 6,5 mmoles) y la mezcla se calento a 75oC durante 3h. El disolvente se evaporo y el residuo se acidifico con HCl 0,5M. Se agrego EtOAc (50 mL), las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un solido rojo el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido rosa (10 mg, 2%).
Ejemplo 92
N-(6-bromo-5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239637
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que N-(6-bromo-5-cloro-3-metoxi-piridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por N-(6- cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (14%).
5
10
15
20
25
30
35
ABR-239654
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3-clorofenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3-hidroxipirazin-2-il]metanosulfonamida excepto que 1-(2-clorofenil)-N-(6-metanosulfonil-4-metoxipiridazin-3-il)metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3- clorofenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3-metoxipirazin-2-il]metanosulfonamida. La purificacion adicional se logro despues de HPLC con una recristalizacion de DCM/heptano (21%).
Ejemplo 94
N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)metanosulfonamida
ABR-239532
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,4-difluorofenil)-metanosulfonamida excepto que cloruro de (3-cloro-5-fluorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,4- difluorofenil)metanosulfonilo (14%).
Ejemplo 95
3,5-dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239477
A una disolucion de 6-cloro-4-metoxipiridazin-3-amina (250 mg, 1,22 mmoles) en piridina (3 mL), precalentada a 80oC se agrego cloruro de 3,5-diclorobenceno sulfonilo (300 mg, 1,22 mmoles) y la mezcla se agito a esta temperature durante 2 hrs. La piridina se evaporo y el residuo se sometio a cromatograffa en sflice (eluyente: heptano: EtOAc 1:2). Las fracciones que contienen el producto se combinaron, el disolvente se evaporo y se disolvio en DCM (15 mL). Se agrego BBr3 1M en DCM (2,00 mL, 2,00 mmoles) y la disolucion se agito 1 hr, antes de ser parada con NaHCO3 saturado (10 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (3 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite amarillo el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (36 mg, 8%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239485
Cl
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,4-difluorofenil)-metanosulfonamida excepto que cloruro de (3-clorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,4-difluorofenil)metanosulfonilo (18%).
Ejemplo 97
N-(5-bromo-4-hidroxipiridin-3-il)-1 -(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239565
Cl
Br
A 3-amino-5-bromopiridin-4-ol (250 mg, 1,32 mmoles) en piridina (3 mL) a 80oC, se agrego un cristal de DMAP despues se agrego cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo en partes durante 3 min. La mezcla se agito durante 1 hr a esta temperatura despues la piridina se evaporo. El residuo se disolvio en DMSO y precipito por la adicion de MeOH. La mezcla se filtro y el solido se lavo con MeOH seguido por agua y se seco al aire para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (82 mg, 15%).
Ejemplo 98
3-[(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)sulfamoil]-N,N-dietilbenzamida
ABR-239605
A una disolucion agitada de acido 3-[(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)sulfamoil]benzoico (54 mg, 0,15 mmoles) en DMF (3 mL), se agregaron HATU (83 mg, 0,22 mmoles) y DIPEA (0,08 mL, 0,44 mmoles) y se dejo agitar durante 30 mins a temperatura ambiente bajo nitrogeno. Se agrego dietilamina (0,03 mL, 0,29 mmoles) a la mezcla de reaccion, la reaccion se dejo agitar y bajo una atmosfera de nitrogeno durante 15 hrs.
La mezcla de reaccion se concentro in vacuo (con adicion de heptano (2 mL) para ayudar a evaporacion de DMF) proporcionando una mezcla marron viscosa. Esto se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido rosa claro (37 mg, 65%).
Ejemplo 99
1-(3,4-difluorofenil)-N-(4-hidroxi-6-metanosulfonilpiridazin-3-il)metanosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
Se agrego gota a gota BBr3 1M en DCM (583 pL, 0,583 mmoles) bajo nitrogeno a una disolucion agitada de 1-(3,4- difluorofenil)-N-(6-metanosulfonil-4-metoxipiridazin-3-il)-metanosulfonamida (30% puro, 85 mg, 0,06 mmoles) en DCM (2 mL). La reaccion se agito durante 1 hr despues se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna instantanea sobre sflice (Biotage cartucho SNAP 10 g) eluyendo con gradiente DCM:MeOH 1:0 a 8,5:2,5 para el compuesto del tftulo como un solido blanco (16 mg, 62%).
Ejemplo 100
3-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-4-metilbenceno-1-sulfonamida
ABR-239591
Cl
Se uso el procedimiento para preparar 3,5-dicloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida, excepto que cloruro de 3-cloro-4-metilbenceno-1-sulfonilo se sustituyo por cloruro de 3,5-diclorobenceno-1-sulfonilo, no se uso DMAP y la temperatura fue 60oC (8%).
Ejemplo 101
5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-(propan-2-iloxi)piridin-3-sulfonamida
ABR-239612
A una disolucion agitada de propan-2-ol (1 mL, 13,1 mmoles) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente se agrego hidruro de sodio (29 mg, 1,2 mmoles) y se agito durante 5 mins. A esto se agrego una disolucion de 5-bromo-6-cloro- N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)piridin-2-sulfonamida (50 mg, 0,13 mmoles) en DMF (1 mL) y la mezcla de reaccion se calento usando un microondas Biotage durante 40mins a 150oC, despues se acidifico a pH 5 (HCl 0,2M) y se extrajo con EtOAc (3x10 mL). Los organicos se combinaron y se lavaron con salmuera (2x10 mL), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite morado intenso el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH alto) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (7 mg, 12%).
Ejemplo 102
3-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-4-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida
ABR-239607
Se uso el procedimiento para preparar 3,5-dicloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida, excepto que cloruro de 3-cloro-4-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonilo se sustituyo por cloruro de 3,5-diclorobenceno-1- sulfonilo, no se uso DMAP y la temperatura fue 60oC. La purificacion adicional se logro por re-recristalizacion de MeOH/agua (5%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239613
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que N-(5-ciano-3-metoxipirazin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4- metoxi-piridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (9%).
Ejemplo 104
1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(propan-1-sulfonil)piridazin-3-il]metanosulfonamida
ABR-239512
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propan-1-sulfonil)piridazin-3-il]metanosulfonamida se sustituyo por N- (6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (9%).
Ejemplo 105
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(3,5-dimetoxifenil)metanosulfonamida
ABR-239413
A una disolucion agitada de N-[5-cloro-3-(prop-2-en-1-iloxi)piridin-2-il]-1-(3,5-dimetoxifenil)metanosulfonamida (30 mg, 0,08 mmoles) en MeOH (1mL) se agrego bis[3-(difenilfosfinil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro; diclorometano; dicloropaladio (61 mg, 0,08 mmoles) a temperature ambiente. Despues de 10 min se agrego K2CO3 (32 mg, 0,23 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3,5 hrs. La mezcla de reaccion enfriada se filtro y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por TLC preparativa (eluyente 7:30 MeOH:DCM) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido marron (8 mg, 30%).
Ejemplo 106
5-cloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)piridin-3-sulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 5-cloro-N-(5-cloro-3-metoxi-piridin-2-il)-6-(dimetilamino)piridin-3-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-
4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (28%).
Ejemplo 107
N-(2-cloro-4-hidroxipirimidin-5-il)-1 -(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239553
Cl
Cl
VN
HO
Se agrego BBr3 1M en DCM (575 pL, 0,575 mmoles) a una disolucion agitada de N-(2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)-1- (3,5-diclorofenil)metanosulfonamida (55 mg, 0,14 mmoles) en DCM (2 mL) bajo nitrogeno. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 hrs., despues se dividio entre DCM (15 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (15 mL). Lo acuoso se extrajo nuevamente con DCM (15 mL). La fase acuosa despues se llevo a pH ~ 2 por la adicion cuidadosa de HCl concentrado. Se formo un precipitado blanco, el cual se aislo por filtracion. El solido obtenido se suspendio en MeOH (1 mL), se filtro y la almohadilla de filtro se lavo con DCM (2 x 1 mL), agua (2 x 1 mL), despues se seco in vacuo para proporcionar el compuesto del tftulo (34 mg, 64%) como un solido blanquecino.
Ejemplo 108
1-(3,5-diclorofenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3-hidroxipiridin-2-il]metanosulfonamida
ABR-239467
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 1-(3,5-diclorofenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3-metoxipiridin-2-il]metanosulfonamida se sustituyo por N-(6- cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (22%).
Ejemplo 109
3,4-dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239478
Cl
Cl
Cl
Se uso el procedimiento para preparar 3,5-dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)benceno-1-sulfonamida excepto que cloruro de 3,4-diclorobenceno sulfonilo se sustituyo por cloruro de 3,5-diclorobenceno sulfonilo (5%).
Ejemplo 110
N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-1 -(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
Cl
5
10
15
20
25
30
35
40
A una disolucion agitada de 3-amino-5-cloropiridin-4-ol (150 mg, 1,04 mmoles) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (6 mg, 0,05 mmoles) en piridina (3 mL) a 0oC, se agrego cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo (135 mg, 0,52 mmoles) y la mezcla se agito durante la noche. Se agrego mas cloruro de sulfonilo (67 mg, 0,26 mmoles) a la mezcla de reaccion y la agitacion se continuo durante la noche. La mezcla se acidifico a pH 3 con HCl 1M y se extrajo con EtOAc (3x15mL). Las capas organicas contenfan cantidades sustanciales de un solido rosa de manera que la mezcla se filtro. El solido se lavo con HCl (1M) y se seco al aire para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido rosa claro (30 mg, 7%).
Ejemplo 111
1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-4-hidroxipiridazin-3-il]metanosulfonamida
ABR-239524
Cl
Una mezcla agitada de 1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-4-metoxipiridazin-3-il]metanosulfonamida (400 mg, 0,91 mmoles) en 1,4-Dioxano-HCl (10%) se mantuvo a 90oC durante unas 3,5 hrs., despues se concentro in vacuo. El residuo se trato con NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en sflice seguido por HPLC preparativa automatizada (metodo de pH alto) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (90 mg, 23%).
Ejemplo 112
1-(3,5-diclorofenil)-N-(3-hidroxi-5-metanosulfonilpirazin-2-il)metanosulfonamida
ABR-239619
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 1-(3,5-diclorofenil)-N-(5-metanosulfonil-3-metoxipirazin-2-il)metanosulfonamida se sustituyo por N-(6- cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (28%).
Ejemplo 113
2,5-dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)tiofen-3-sulfonamida
ABR-239491
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 2,5-dicloro-N-(6-cloro-4-metoxi-piridazin-3-il)tiofen-3-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4-metoxi- piridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida. La purificacion fue por cromatograffa en sflice (eluyente: 1 % de MeOH en DCM) en lugar de HPLC (32%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239502
A una suspension de 5-bromo-6-cloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)piridin-3-sulfonamida (740 mg, 1,85 mmoles) en MeOH (38 mL) se agrego disolucion de metoxido de sodio (5,4M en MeOH, 1,7 mL, 9,2 mmoles) y la disolucion se calento a 80oC durante 1 hr. El disolvente se evaporo, se agrego EtOAc (80 mL) seguido por HCl 1M (30 mL). Un solido rosa que no se disolvio en ninguno de los dos se retiro por filtracion y despues el solido se sometio a suspension con MeOH/agua caliente. La filtracion y secado al aire proporcionaron el compuesto del tftulo como un solido rosa (450 mg, 61%).
Ejemplo 115
N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2,3-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239461
Cl
Cl
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,4-difluorofenil)-metanosulfonamida excepto que cloruro de (2,3-diclorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,4-difluorofenil)metanosulfonilo (24%).
Ejemplo 116
N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida
ABR-239501
F.
F
O.
Cl
El procedimiento usado para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida se uso excepto que N-(6-cloro-4-metoxi-piridazin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6- cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida. La purificacion fue por cromatograffa en sflice (eluyente: 1-2% de MeOH en DCM) en lugar de HPLC (28%).
Ejemplo 117
6-(azetidin-1 -il)-5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida
ABR-239600
A 3-amino-5-cloropiridin-4-ol (150 mg, 1,04 mmoles) en piridina (2 mL) en un tubo sellable a 60oC, se agrego cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (272 mg, 0,934 mmoles) en partes durante 1 min. La mezcla se agito durante 1 hr a esta temperatura despues la piridina se evaporo y el residuo se disolvio en DMSO (2 mL). Se agregaron hidrocloruro de azetidina (291 mg, 3,11 mmoles) y carbonato de sodio (330 mg, 3,11 mmoles), el recipiente se sello y la mezcla se calento a 60oC durante 1 hr. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con MeOH (4 mL), se filtro y se
5
10
15
20
25
30
35
sometio a HPLC preparativa a pH bajo. Las fracciones que contienen el producto se combinaron, el disolvente se evaporo y el residuo se sometio a suspension con MeOH (4 mL) seguido por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido rosa (51 mg, 12%).
Ejemplo 118
1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(propan-2-sulfonil)piridazin-3-il]metanosulfonamida
ABR-239525
Cl
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-4-hidroxi-piridazin-3- iljmetanosulfonamida excepto que 1 -(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(propan-2-sulfonil)piridazin-3- iljmetanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-4-metoxipiridazin-3- iljmetanosulfonamida (10%).
Ejemplo 119
5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-etoxipiridin-3-sulfonamida
ABR-239611
A una disolucion de 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)piridin-2-sulfonamida (40 mg, 0,10 mmoles) en DMF (1 mL) y EtOH (1 mL) se agrego NaH (14 mg, 0,60 mmoles) y la mezcla se calento a 150oC durante 40 mins en un microondas Biotage. La mezcla de reaccion enfriada se acidifico a pH 5 (0,2M HCl), se extrajo con EtOAc (3x10 mL), los organicos se combinaron y se lavaron con salmuera (2x10 mL), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para proporcionar un aceite morado crudo el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino, (4,8mg, 11%).
Ejemplo 120
5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)piridin-3-sulfonamida
ABR-239411
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 5-bromo-N-(5-cloro-3-metoxi-piridin-2-il)-6-(dimetilamino)piridin-3-sulfonamida se sustituyo por N-(6- cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (25%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239628
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-3-cianobenceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4- metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (31%).
Ejemplo 122
3-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-4-metoxibenceno-1-sulfonamida
ABR-239554
Se uso el procedimiento para preparar N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)-metanosulfonamida excepto que cloruro de 3-cloro-4-metoxibenceno-1-sulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo (18%).
Ejemplo 123
3-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-4-metoxibenceno-1-sulfonamida
ABR-239555
Se uso el procedimiento para preparar N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)-metanosulfonamida excepto que cloruro de 3-bromo-4-metoxibenceno-1-sulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo (32%).
Ejemplo 124
1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-hidroxi-5-(propan-1-sulfonil)piridin-2-il]metanosulfonamida
ABR-239457
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-hidroxi-5-(propan-2-sulfonil)-piridin-2- iljmetanosulfonamida excepto que 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-1-sulfonil)piridin-2-il]metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-metoxi-5-(propan-2-sulfonil)piridin-2-il]metanosulfonamida (34%).
Cl
O
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239449
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,4-difluorofenil)-metanosulfonamida excepto que (3,4-diclorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,4-difluorofenil)metanosulfonilo (7%).
Ejemplo 126
1-(3,5-diclorofenil)-N-(4-hidroxi-6-metanosulfonilpiridazin-3-il)metanosulfonamida
ABR-239450
Cl
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-4-hidroxi-piridazin-3- iljmetanosulfonamida excepto que 1 -(3,5-diclorofenil)-N-(6-metanosulfonil-4-metoxipiridazin-3-il)metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-(6-etanosulfonil-4-metoxipiridazin-3-il)metanosulfonamida. La purificacion fue por TLC preparativa (eluyente 7% de MeOH en DCM, 12%).
Ejemplo 127
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(5-cianotiofen-3-il)metanosulfonamida
ABR-239465
N
N
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-1-(5-cianotiofen-3-il)metanosulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4- metoxi-piridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (24%).
Ejemplo 128
5-bromo-6-cloro-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]piridin-3-sulfonamida
ABR-239574
A una disolucion agitada de 5-amino-2-(trifluorometil)piridin-4-ol (130 mg, 0,73 mmoles) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (4,4 mg, 0,036 mmoles) en piridina (1,5 mL) a 0oC, se agrego cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (220 mg, 0,759 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hr. Se agrego mas cloruro de 5- bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (26 mg, 0,091 mmoles) y la agitacion continuo durante 1 hr adicional. El pH se ajusto a 3 con HCl 1M, la mezcla se extrajo con EtOAc (3x 10mL) y los organicos combinados, se secaron (MgSO4), se filtraron y el filtrado se concentro a sequedad. El material crudo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (36 mg, 12%).
5
10
15
20
25
30
35
ABR-239592
A una disolucion de 3-amino-5-cloropiridin-4-ol (200 mg, 50% de pureza, 0,692 mmoles) en piridina (2 mL) a 60oC, se agrego cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (201 mg, 0,692 mmoles) en partes durante 1 min. La mezcla se agito durante 1 hr a esta temperatura despues la piridina se evaporo y el aceite morado se trato con piperidina (2 mL) y la mezcla se sometio a reflujo 1 hr. La piperidina se evaporo y el aceite se sometio a HPLC preparativa de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (38 mg, 12%).
Ejemplo 130
N-(5-cloro-6-ciano-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239641
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que N-(5-cloro-6-ciano-3-metoxi-piridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por N-(6- cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (8%).
Ejemplo 131
N-[5-(ciclopentanosulfonil)-3-hidroxipiridin-2-il]-1 -(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239466
Cl
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-4-hidroxi-piridazin-3- iljmetanosulfonamida excepto que N-[5-(ciclopentanosulfonil)-3-metoxipiridin-2-il]-1-(3,5-
diclorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-(6-etanosulfonil-4-metoxipiridazin-3- il)metanosulfonamida y se uso cloroformo en lugar de DCM. La purificacion se logro usando cromatograffa en sflice instantanea (eluyente: 1,5% de MeOH:DCM) y despues por recristalizacion de CHCh/MeOH/pentano (7%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239589
A una disolucion agitada de 5-amino-2-(trifluorometil)piridin-4-ol (150 mg a 50% de pureza, 0,421 mmoles) en piridina a 80oC, se agrego cloruro de 6-metilpiridin-3-sulfonilo (preparada de conformidad con un metodo descrito en WO 2007/023186 A1), 55 mg, 0,29 mmoles). La mezcla se agito durante 1 hr a esta temperatura despues la piridina se evaporo. El residuo se purifico por HPLC preparativa automatizada a pH bajo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (10 mg, 7%).
Ejemplo 133
1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanosulfonamida
ABR-239576
Cl
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-6-cloro-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]piridin-3-sulfonamida excepto que cloruro de 3,5-diclorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo. La purificacion por HPLC uso el metodo de pH alto; (15%).
Ejemplo 134
N-(5-cloro-3-hidroxi-6-metanosulfonilpiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239671
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que N-(5-cloro-6-metanosulfonil-3-metoxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil) metanosulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida. La purificacion adicional se logro por trituracion con DCM (17%).
Ejemplo 135
1-(3,4-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
Se uso el procedimiento para preparar 5-bromo-6-cloro-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]piridin-3-sulfonamida excepto que cloruro de (3,4-diclorofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (12%).
Ejemplo 136
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)-5-metanosulfonilpiridin-3-sulfonamida
ABR-239481
N N
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)-5-metanosulfonilpiridin-3-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida. La purificacion fue por cromatograffa en sflice (eluyente EtOAc: hexano 1:1,20%).
Ejemplo 137
5-bromo-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6-metoxipiridin-3-sulfonamida
ABR-239575
Se agrego metoxido de sodio (5,4M, 0,1mL, 0,54 mmoles) a THF (3 mL) a temperatura ambiente, despues se agrego 5-bromo-6-cloro-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-piridin-3-sulfonamida (30 mg, 0,069 mmoles) y la reaccion se calento hasta 60oC durante 5 hrs. La mezcla se diluyo con EtOAc (30 mL) y se lavo subsecuentemente con agua (10 mL) y salmuera (10 mL). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro in vacuo para dar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (16 mg, 54%).
Ejemplo 138
N-(5-ciano-4-hidroxipiridin-3-il)-1 -(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239566
A una disolucion de N-(5-bromo-4-hidroxipiridin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida (390 mg, 0,94 mmoles) en NMP (9 mL), se agrego cianuro de cobre(I) (422 mg, 4,71 mmoles) y la mezcla se calento a 175oC durante 5 hrs. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con EtOAc (100 mL) y se lavo con salmuera (30 mL x 4). La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro, y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodos de pH alto seguido por pH bajo) para dar el compuesto del tftulo como un solido rosa (82 mg, 24%).
Ejemplo 139
1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(3-hidroxipropanosulfonil)piridazin-3-il]metanosulfonamida
Cl
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-metoxi-6-(3-metoxipropanosulfonil)piridazin-3-il]metanosulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (6%).
Ejemplo 140
N-[6-(ciclopentanosulfonil)-4-hidroxipiridazin-3-il]-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239499
Cl
Se uso el procedimiento para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-4-hidroxi-piridazin-3- il]metanosulfonamida excepto que N-[6-(ciclopentano sulfonil)-4-metoxipiridazin-3-il]-1 -3,5- diclorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por 1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-4-metoxipiridazin-3- il]metanosulfonamida (12%).
Ejemplo 141
(+/-)-N-(5-bromo-3-hidroxipirazin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetano-1-sulfonamida
ABR-239717
Se agrego BBr3 1M en DCM (284 pL, 0,284 mmoles) a una disolucion de (+/-)-N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-1- (3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetano-1-sulfonamida (20 mg, 0,03 mmoles) en DCM (2 mL) bajo nitrogeno. La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 2 hrs, despues se dejo reposar durante 48 hrs. La reaccion se diluyo con DCM (10 mL), se lavo con HCl 1 N (2 x 3 mL), salmuera (3 mL), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y el filtrado se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna instantanea sobre sflice (cartucho SNAP 10 g Biotage, eluyendo con un gradiente de heptano:EtOAc 1:1 a 0:1 despues EtOAc:MeOH 1:0 a 9:1 para proporcionar el producto deseado como un solido blanquecino. El producto se suspendio en DCM (10 mL) y se extrajo en la fase acuosa por extraccion con K2CO3 2M (3 x 3 mL). Las extracciones combinadas se lavaron con DCM (3 x 5 mL) despues se llevaron a pH 1 por la adicion de HCl 3 N. La fase acuosa despues se extrajo nuevamente con DCM (5 x 10 mL). Las extracciones organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del tftulo (11 mg, 70%) como un solido blanquecino.
Ejemplo 142
3-[(5-bromo-3-hidroxipirazin-2-il)sulfamoil]-N,N-dietilbenzamida
ABR-239694
A una disolucion agitada de acido 3-[(5-bromo-3-hidroxipirazin-2-il)sulfamoil]benzoico (110 mg, 0,29 mmoles) en DMF (8 mL), se agrego HATU (168 mg, 0,44 mmoles) y DIPEA (0,88 mL, 0,88 mmoles) y la mezcla se dejo agitar durante 30 mins a 60°C en un tubo sellado. Se agrego dietilamina (0,060 mL, 0,59 mmoles) a la mezcla de reaccion y la reaccion se dejo agitar durante 2 hrs a 60°C. La mezcla de reaccion marron se concentro in vacuo antes de ser disuelta en 1:1 DMSO : MeOH y siendo purificada directamente mediante HPLC de fase inversa automatizada para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (12 mg, 9%).
5
10
15
20
25
30
35
ABR-239721
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que N-(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4- metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (24%).
Ejemplo 144
3,4-dicloro-N-(2-cloro-5-hidroxipirimidin-4-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239720
Cl
Cl
NL .Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 3,4-dicloro-N-(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)benceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4- metoxi-piridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (3%).
Ejemplo 145
3,5-dicloro-N-(2-cloro-5-hidroxipirimidin-4-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239735
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 3,5-dicloro-N-(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)benceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4- metoxi-piridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (44%).
Ejemplo 146
3-[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)sulfamoil]-N,N-dietilbenzamida
ABR-239737
Se uso el procedimiento para preparar 3-[(5-bromo-3-hidroxipirazin-2-il)sulfamoil]-N,N-dietil-benzamida excepto que acido 3-[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)sulfamoil]benzoico se sustituyo por acido 3-[(5-bromo-3-hidroxipirazin-2- il)sulfamoil]benzoico y el calentamiento de la segunda etapa de la reaccion fue a 80oC en lugar de 60oC (42%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239722
A una disolucion agitada de N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(4-cianofenil)-metanosulfonamida (274 mg, 0,81 mmoles) en DCM (30 mL) se agrego BBr3 1M en dCm (3,24 mL, 3,24 mmoles) y la mezcla se dejo agitar durante 3,5 hrs. La mezcla de reaccion se paro con agua (20 mL), las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 mL), todas las capas organicas se combinaron y se concentraron in vacuo hasta un solido amarillo el cual era principalmente material de partida. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 30 mL), las capas organicas se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar 53 mg de un solido amarillo el cual era tambien principalmente material de partida.
La capa acuosa se filtro para obtener un solido blanco el cual se disolvio en 1:1 DMSO:MeOH y se purifico mediante HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (23 mg, 9%).
Ejemplo 148
N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(5-ciano-2-fluorofenil)metanosulfonamida
ABR-239742
l\K
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(5-ciano-2-fluorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-
4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (28%).
Ejemplo 149
N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3-ciano-5-fluorofenil)metanosulfonamida
ABR-239743
F
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(3-ciano-5-fluorofenil)metanosulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-
4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (28%).
Ejemplo 150
1-(2-cloro-5-cianofenil)-N-(2-cloro-5-hidroxipirimidin-4-il)metanosulfonamida
ABR-239744
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
excepto que 1-(2-cloro-5-cianofenil)-N-(2-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)metanosulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-
4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (34%).
Ejemplo 151
2-cloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-4-cianobenceno-1-sulfonamida
ABR-239745
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 2-cloro-N-(6-cloro-4-metoxi-piridazin-3-il)-4-cianobenceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4- metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (10%).
Ejemplo 152
3-cloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-4-fluorobenceno-1-sulfonamida
ABR-239748
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 3-cloro-N-(6-cloro-4-metoxi-piridazin-3-il)-4-fluorobenceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4- metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (30%).
Ejemplo 153
3,5-dicloro-N-(5-ciano-4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239750
A una disolucion de N-(5-bromo-4-hidroxipiridin-3-il)-3,5-diclorobenceno-1-sulfonamida (367 mg, 0,92 mmoles) en NMP (9 mL) se agrego cianuro de cobre(I) (413 mg, 4,61 mmoles) y la mezcla se calento a 175oC durante 6 hrs. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con EtOAc (100 mL) y se lavo con salmuera (30 mL x 4). La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro para dar un residuo marron el cual se trituro con MeOH. La purificacion adicional se logro por HpLC de fase inversa automatizada (con un metodo basico) dando el compuesto del tftulo como un solido blanco (46 mg, 14%).
Ejemplo 154
3-cloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-5-fluorobenceno-1-sulfonamida
ABR-239754
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 3-cloro-N-(6-cloro-4-metoxi-piridazin-3-il)-5-fluorobenceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4- metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (29%).
5
10
15
20
25
30
35
40
3,5-dicloro-N-(4-hidroxi-6-metanosulfonilpiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239755
Cl
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 3,5-dicloro-N-(6-metanosulfonil-4-metoxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4- metoxi-piridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (35%).
Ejemplo 156
3,5-dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239756
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 3,5-dicloro-N-(6-cloro-4-metoxi-piridin-3-il)benceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4-metoxi- piridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida y se realizo la HPLC usando un metodo neutro (tampon de bicarbonato de amonio como fase movil) (7%).
Ejemplo 157
1-(3,5-diclorofenil)-N-[5-hidroxi-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanosulfonamida
ABR-239760
A una disolucion agitada de 1-(3,5-diclorofenil)-N-[5-metoxi-2-(trifluorometil)-pirimidin-4-il]metanosulfonamida (130 mg, 0,31 mmoles) en DCM (15 mL), se agrego BBr3 1M en DCM (1,25 mL) y la mezcla se agito durante 5 hrs. Se agrego agua lentamente para parar la reaccion y se extrajo con DCM (3x30 mL). La mayorfa del producto estaba en la fase acuosa, la cual se extrajo nuevamente usando EtOAc. La capa de EtOAc se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (80 mg, 64%).
Ejemplo 158
3-cloro-5-fluoro-N-[5-hidroxi-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]benceno-1-sulfonamida
Cl
Cl
5
10
15
20
25
30
35
40
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 3-cloro-5-fluoro-N-[5-metoxi-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]benceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6- cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (35%).
Ejemplo 159
3,5-dicloro-N-(3-hidroxi-5-metanosulfonilpirazin-2-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239762
Cl
A una disolucion agitada de 3,5-dicloro-N-(5-metanosulfonil-3-metoxipirazin-2-il)-benceno-1-sulfonamida (150 mg, 0,36 mmoles) en DCM (25 mL) se agrego una disolucion de BBr3 1M en DCM (2,18 mL). Con la agitacion se formo un precipitado blanco. Se agrego DCM adicional (25 ml) y la reaccion se sonico poner nuevamente el solido en disolucion y la agitacion continuo durante 30 minutos adicionales. La reaccion se paro por la adicion de NaHCO3 saturado (ac) hasta que la reaccion tuvo pH 7, La reaccion se acidifico nuevamente a pH 2 usando HCl 2M y se diluyo con agua (40 mL). Un precipitado blanco que persistio a traves del ajuste del pH se recogio por filtracion. Este precipitado se disolvio en MeOH, se acidifico con HCl 2M (ac) y se concentro. El residuo se disolvio en EtOAc (100 mL) y se diluyo con agua (50 mL). El pH de la capa acuosa se ajusto a 2 usando HCl 2 M (ac). Las capas se separaron y la capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro dando el compuesto del tftulo como un solido blanco (73 mg, 50%).
Ejemplo 160
3-cloro-4-[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)sulfamoil]-N,N-dietilbenzamida
ABR-239763
O
Se uso el procedimiento para preparar 3-[(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)sulfamoil]-N,N-dietil-benzamida excepto que acido 3-cloro-4-[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-sulfamoil]benzoico se sustituyo por acido 3-[(5-cloro-4-hidroxipiridin-3- il)-sulfamoil]benzoico y la reaccion se calento a 60oC durante 2 hrs en un tubo sellado (54%).
Ejemplo 161
3-cloro-5-{[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)sulfamoil]metil}-N,N-dietilbenzamida
ABR-239769
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 3-cloro-5-{[(6-cloro-4-metoxi-piridazin-3-il)sulfamoil]metil}-N,N-dietilbenzamida se sustituyo por N-(6- cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (8%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239771
El procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida se uso excepto que N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-3-ciano-5-fluorobenceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6-cloro-4- metoxi-piridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (4%).
Ejemplo 163
3-cloro-5-fluoro-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridazin-3-il]benceno-1-sulfonamida
ABR-239772
Se disolvio 4-metoxi-6-(trifluorometil)piridazin-3-amina (115 mg, 0,595 mmoles) en THF (3 ml) bajo N2 y se agrego hidruro de sodio (60%, 26 mg, 0,655 mmoles), y la mezcla se agito durante 20 mins hasta que la evolucion de gas ceso. Se agrego cloruro de 3-cloro-5-fluorobenceno-1-sulfonilo (136 mg, 0,595 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se paro con HCl 2M (5 mL), se agrego agua (10 mL) y los productos se extrajeron en DCM. Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se concentro a sequedad. La cromatograffa de sflice (eluyente: 0-100% de acetato de etilo en heptano) dio el intermediario eter metflico el cual fue desmetilado con BBr3 en DCM como en procedimientos previos. El procesamiento acuoso y despues purificacion por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) dio el compuesto del tftulo (17 mg, 8%).
Ejemplo 164
1-(3,4-diclorofenil)-N-[5-hidroxi-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanosulfonamida
ABR-239773
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 1-(3,4-diclorofenil)-N-[5-metoxi-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanosulfonamida se sustituyo por N-(6- cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (37%).
Ejemplo 165
N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2,5-diclorotiofen-3-il)metanosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una disolucion agitada de N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2,5-diclorotiofen-3-il)metanosulfonamida (170 mg, 0,39 mmoles) en DCM (40 mL) a 0°C se agrego BBr3 1M en DcM (1,18 mL, 1,18 mmoles) y la mezcla de reaccion se dejo agitar durante 30 mins. Se agregaron unos 500 pL adicionales de BBr3 1M en DCM y la mezcla se mantuvo a 0°C durante 90 mins adicionales. La mezcla de reaccion despues se dejo calentar ligeramente (manteniendose todavfa por debajo de 10°C) y se agregaron 200 pL adicionales de BBr3 1M en DCM y la mezcla se dejo agitar durante 45 mins adicionales. Despues se enfrio nuevamente hasta 0°C y se paro con agua enfriada con hielo. Lo acuoso despues se extrajo con DCM (3 x 30 mL), los organicos combinados se secaron sobre MgSO4 despues se concentraron bajo presion reducida para proporcionar un solido marron el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (40 mg, 27%).
Ejemplo 166
3,5-dicloro-N-(4-hidroxi-6-metanosulfonilpiridazin-3-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239776
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-ciano-fenil)metanosulfonamida excepto que 3,5-dicloro-N-(6-metano-sulfonil-4-metoxipiridazin-3-il)benceno-1-sulfonamida se sustituyo por N-(6- cloro-4-metoxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida (37%).
Ejemplo 167
1-(3,5-diclorofenil)-N-(3-hidroxipiridin-4-il)metanosulfonamida
ABR-239434
Cl
A una disolucion de 4-amino-3-metoxipiridina (93 mg, 0,75 mmoles) en piridina (1 mL) se agrego cloruro de (3,5- diclorofenil)metanosulfonilo (195 mg, 0,75 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16h. El producto intermediario se recogio por filtracion, se seco a vacfo, se suspendio en DCM (2 mL), despues se trato con BBr3 1M en DCM (0,52 mL, 0,52 mmoles) a 0oC y la disolucion se agito a temperatura ambiente durante 16h. La reaccion se paro con agua y hielo, y el precipitado solido resultante se recogio por filtracion. El solido se calento en EtOH (2 mL) y HCl 1M (1 mL) durante 4 horas a 70°C. La mezcla se diluyo con agua y el precipitado solido resultante se recogio por filtracion y se seco para proporcionar 1-(3,5-diclorofenil)-N-(3-hidroxipiridin-4- il)metanosulfonamida como un solido blanquecino (10 mg, 4%).
Ejemplo 168
Acido 6-(2,5-diclorotiofen-3-sulfonamido)-5-hidroxipiridin-3-carboxflico
ABR-239564
A una disolucion de 6-(2,5-diclorotiofen-3-sulfonamido)-5-hidroxipiridin-3-carboxilato de metilo (26 mg, 0,07 mmoles) en metanol (1,1 mL) se agrego NaOH 1M (1,5 mL) y la mezcla se agito a 60oC durante 5 horas. La mezcla se filtro y el filtrado se acidifico con HCl 5 M hasta el pH por debajo de 3. El solido resultante se retiro por filtracion, se lavo con agua y se seco para dar acido 6-(2,5-diclorotiofen-3-sulfonamido)-5-hidroxi-piridin-3-carboxflico como un solido blanquecino (10 mg, 40%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239757
ci
ci
HO’
Cl
A una disolucion de 4-amino-2-cloro-3-metoxipiridina (160 mg, 1,0 mmol) en piridina (1,5 mL) se agrego cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo (260 mg, 1,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16h. El disolvente se evaporo y se agrego etanol (5 mL) al residuo, seguido por adicion de agua (2 mL). El producto intermediario se recogio por filtracion, se seco a vacfo, se suspendio en CHCl3 (6 mL), despues se trato con BBr3 1M en DCM (2,1 mL, 2,1 mmoles) a 0oC y la disolucion se agito a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla se enfrio en un bano de hielo y se agrego 1,2-propano-diol (0,7 mL) seguido por la adicion de n-propanol (3 mL). La mezcla se concentro para eliminar el CHCl3, despues se diluyo con n-propanol (3 mL) y HCl 5 M (0,4 mL) y se calento hasta 80oC. Despues de A hora la disolucion se enfrio hasta temperatura ambiente y se agrego agua hasta el primer signo de precipitado. Despues de la agitacion por A hora, el complejo producto/boro remanente se retiro por filtracion y se agrego agua adicional a la disolucion residual. El segundo precipitado obtenido se retiro por filtracion para proporcionar 1-(3,5-diclorofenil)-N-(2-cloro-3-hidroxipiridin-4-il)metanosulfonamida como un solido blanquecino (175 mg, 48%).
Ejemplo 170
3,5-dicloro-N-(2-cloro-3-hidroxipiridin-4-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239766
Se uso el procedimiento para la preparacion de 1-(3,5-diclorofenil)-N-(2-cloro-3-hidroxipiridin-4-il)metanosulfonamida excepto que cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo.
Ejemplo 171
N-(3-hidroxipiridin-2-il)-3-(trifluorometil)benceno-1-sulfonamida
ABR-239447
Se dejaron reaccionar cloruro de 3-(Trifluorometil)bencenosulfonilo (773 mg) y 2-amino-3-benciloxipiridina (407 mg) de conformidad con el procedimiento A y despues se hidrogeno en agua/hidroxido de sodio usando paladio en carbon como catalizador. El catalizador se retiro por filtracion y el producto se precipito por adicion de acido clorhfdrico (1 M). El precipitado se aislo por filtracion, se seco, y dio el compuesto del tftulo (153 mg, 24% de rendimiento).
Ejemplo 172
N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1 -(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239560
Se preparo a partir de cloruro de (3,4-diclorofenil)metanosulfonilo y 3-amino-5-cloro-2-metoxipiridina (1,0 mmol)
5
10
15
20
25
30
35
usando los procedimientos A y B con un 12% de rendimiento total.
Ejemplo 173
N-(5,6-dicloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239562
Cl
Se preparo a partir de cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo y 3-amino-5,6-dicloro-2-metoxipiridina (1,23 mmoles) usando los procedimientos A y B con un 80% de rendimiento total.
Ejemplo 174
N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1 -(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239580
Se preparo a partir de cloruro de (3,4-diclorofenil)metanosulfonilo y 3-amino-6-cloro-2-metoxipiridina (1,0 mmol) usando los procedimientos A y B con un 43% de rendimiento total.
Ejemplo 175
N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1 -(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239581
Cl
Se preparo a partir de cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo y 3-amino-6-cloro-2-metoxipiridina (1,0 mmol) usando los procedimientos A y B con un 88% de rendimiento total.
Ejemplo 176
5-bromo-N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida
ABR-239583
Se preparo a partir de cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo y 3-amino-6-cloro-2-metoxipiridina (1,0 mmol) usando los procedimientos A y B, omitiendo el calentamiento en etanol y NaOH durante el procedimiento A, y haciendo reaccionar el compuesto resultante despues del procedimiento B en 1 M NaOMe/MeOH a 80°C durante 3 h seguido por precipitacion con acido acetico en agua, lo cual dio el compuesto del tftulo con un 33% de rendimiento total.
5
10
15
20
25
30
35
ABR-239653
Cl
Cl
Br
Br
Aislado con rendimiento bajo (5%) como un subproducto durante la preparacion de ABR-239417 (Ejemplo 75). Una posible explicacion para su formacion sena cantidades pequenas de bromo formado durante el almacenamiento de disoluciones de tribromuro de boro 1 M. El bromo despues se hizo reaccionar con ABR-239417 para dar el compuesto del tttulo.
Ejemplo 178
N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1-[4-(trifluorometil)fenil]metanosulfonamida
ABR-239672
Se preparo a partir de cloruro de (4-trifluorometilfenil)metanosulfonilo y 3-amino-6-cloro-2-metoxipiridina (1,0 mmol) usando los procedimientos A y B con un 50% de rendimiento total.
Ejemplo 179
N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-4-propilbenceno-1-sulfonamida
ABR-239673
F
Se preparo a partir de cloruro de 4-n-butilbencenosulfonilo y 3-amino-6-cloro-2-metoxipiridina (1,0 mmol) usando los procedimientos A y B con un 57% de rendimiento total.
Ejemplo 180
3,4-dicloro-N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida
ABR-239674
Se preparo a partir de cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo y 3-amino-6-cloro-2-metoxipiridina (1,0 mmol) usando los procedimientos A y B con un 32% de rendimiento total.
5
10
15
20
25
30
35
N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1 -(5,6-dicloropiridin-3-il)metanosulfonamida
ABR-239718
Se preparo a partir de cloruro de 1-(5,6-dicloropiridin-3-il)metanosulfonilo y 3-amino-6-cloro-2-metoxipiridina (3,0 mmoles) usando los procedimientos A y B, omitiendo el calentamiento en etanol y NaOH durante el procedimiento A, con un 27% de rendimiento total.
Ejemplo 182
N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1 -(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida
ABR-239724
Se preparo a partir de ABR-239718 (0,3 mmoles) por el calentamiento en 1 M NaOMe/MeOH a 80°C durante 72 h y aislamiento de la sal de sodio precipitada. La sal despues se agito en una mezcla de acido acetico en metanol/agua y el compuesto del tftulo (55 mg, 50% de rendimiento) se aislo por filtracion.
Ejemplo 183
N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-1 -(5,6-dicloropiridin-3-il)metanosulfonamida
ABR-239726
Se preparo a partir de cloruro de 1-(5,6-dicloropiridin-3-il)metanosulfonilo (1,5 mmoles) y 3-amino-5-cloropiridin-4-ol (1,0 mmol) por el calentamiento en piridina a 90°C durante 3 y dividiendo la mezcla entre acetato de etilo, agua y acido acetico. La fase organica se concentro y el residuo se cristalizo de metanol y dio el compuesto del tftulo (90 mg, 24% de rendimiento).
Ejemplo 184
N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-1 -(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida
ABR-239740
Cl
O N
Se preparo a partir de ABR-239726 (80 mg) por el calentamiento en 1 M NaOMe/MeOH a 80°C durante 18 h, despues se agrego acido acetico y agua, y recogiendo el precipitado. El secado del precipitado dio el compuesto del tftulo (67 mg, 83% de rendimiento).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239741
Se prepare a partir de ABR-239718 (60 mg) por el calentamiento en pirrolidina (2 mL) a 80°C durante 3 h, concentrando la mezcla y disolviendo el residuo en etanol absoluto y precipitando el compuesto del tftulo por la adicion de acido acetico y agua. El rendimiento despues de la filtracion y secado fue 42 mg (64% de rendimiento).
Ejemplo 186
N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1-[3-cloro-5-(etilsulfanil)fenil]metanosulfonamida
ABR-239758
Se hizo reaccionar cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo y 3-amino-6-cloro-2-metoxipiridina usando el procedimiento A. El intermediario 1-(3,5-diclorofenil)-N-(6-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)metanosulfonamida formado (100 mg, 0,26 mmoles) y etanotiolato de sodio (110 mg, 1,04 mmoles) se calentaron en DMF (1,5 mL) a 100 grados C durante 18 h. La mezcla despues se diluyo con agua y acido acetico y el precipitado se aislo y se seco para dar el compuesto del tftulo (60 mg, 56% de rendimiento). 1H RMN, 500 mHz, 6 1,27 (t, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,79 (senal ancha, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 9,30 (bs, 1H), 12,50 (bs, 1H). (M+H)=393, (M-H)=391,
Ejemplo 187
3,5-dicloro-N-[6-(etanosulfonil)-2-hidroxipiridin-3-il]benceno-1-sulfonamida
ABR-239768
Se prepare a partir de cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo y 3-amino-6-etanosulfonil-2-metoxipiridina (1,0 mmol) usando los procedimientos A y B con un 74% de rendimiento total.
Ejemplo 188
1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-2-hidroxipiridin-3-il]metanosulfonamida
ABR-239774 Cl
5
10
15
20
25
30
35
Se prepare a partir de cloruro de (3,5-diclorofenil)metanosulfonilo y 3-amino-6-etano-sulfonil-2-metoxipiridina (1,0 mmol) usando los procedimientos A y B con un 81% de rendimiento total.
Ejemplo 189
N-(5-ciano-3-hidroxipiridin-2-il)-1 -(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida
ABR-239401
Cl
A una disolucion de N-(5-ciano-3-metoxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)-metanosulfonamida (180 mg, 0,48 mmoles) en DCM (25 mL) se agrego BBr3 1M en DCM (1,90 mL, 1,90 mmoles) en cuatro partes durante 5 hrs. La mezcla se paro por la adicion de NaHCO3 saturado (20 mL) y se agrego mas DCM (50 mL). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (32 mg, 18%).
Ejemplo 190
5-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-metilpiridin-3-sulfonamida
ABR-239630
A una disolucion de 3-amino-4-hidroxi-5-cloropiridina (200 mg, 1,38 mmoles) en piridina (3 mL) a 80oC se agrego una disolucion del cloruro de 5-cloro-6-metilpiridin-3-sulfonilo (219 mg, 0,97 mmoles) en DCM (3 mL) gota a gota. La mezcla se agito durante 1 hr a esta temperatura y despues la piridina se evaporo. El residuo se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo). La purificacion adicional se logro suspendiendo con 1:1 MeOH/agua seguido por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido morado (28 mg, 6%).
Ejemplo 191
N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-5-ciano-6-metoxipiridin-3-sulfonamida
ABR-239631
Una disolucion de 5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida (90 mg, 0,23 mmoles) en NMP (1 mL) se trato con cianuro de cobre(II) solido (102 mg, 1,14 mmoles) y la mezcla se agito a 165oC durante 3hrs. La mezcla de reaccion enfriada despues se dividio entre EtOAc (50 mL) y NH3 2M. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (5 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un aceite marron el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (9 mg, 11%).
5
10
15
20
25
30
35
40
ABR-239629
Un matraz cargado con 5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida (150 mg, 0,38 mmoles), acido fenilboronico (56 mg, 0,46 mmoles), carbonato de cesio (495 mg, 1,52 mmoles), Pd(dppf)Cl2, DCM (31 mg, 0,04 mmoles), EtOH (5 mL) y agua (1 mL) se desgasifico con N2 y despues se sometio a reflujo durante 2 hrs. El EtOH se evaporo y despues se agregaron agua (5 mL) y EtOAc (60 ml). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para proporcionar un solido negro el cual se purifico por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo). La purificacion adicional se logro suspendiendo en MeOH seguido por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (22 mg, 13%).
Ejemplo 193
N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-5-fenilpiridin-3-sulfonamida
ABR-239347
A una disolucion agitada de N-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-5-fenilpiridin-3-sulfonamida (150 mg, 0,40 mmoles) en DCM (6 mL) a -10oC se agrego BBr3 (300 mg, 1,20 mmoles). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 16 hrs. La mezcla de reaccion se neutralizo con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco (Na2SO4), la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad para dar el producto crudo el cual se purifico por TLC preparativa (eluyente 10% de MeOH en DCM). La purificacion adicional, por HPLC de fase inversa automatizada (metodo de pH bajo), dio el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (40 mg, 28%).
Ejemplo 194
N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida
ABR-239509
Cl
Se uso el procedimiento para preparar N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,4-difluorofenil)-metanosulfonamida excepto que cloruro de (3-cloro-5-cianofenil)metanosulfonilo se sustituyo por cloruro de (3,4- difluorofenil)metanosulfonilo y 6-cloro-4-metoxipiridazin-3-amina se sustituyo por 6-cloro-4-metoxipiridazin-3-amina (3%).
Ejemplo 195
5-bromo-6-cloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)piridin-3-sulfonamida
A una disolucion de 5-bromo-6-cloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridazin-3-il)piridin-3-sulfonamida (1,03 g, 2,49 mmoles) en DCM (150 mL) se agrego BBr3 1M en DCM (15 mL, 15 mmoles) y la reaccion se agito durante 4 hrs. Se agrego BBr3 puro (1 mL) y la mezcla se calento hasta 45oC y se agito durante la noche. La mezcla enfriada se diluyo con mas DCM (100 mL) y agua, y despues se filtro. El solido se lavo con agua y se seco al aire para proporcionar el 5 compuesto del tftulo como un solido blanco.
Ejemplo 196
N-(5-bromo-4-hidroxipiridin-3-il)-3,5-diclorobenceno1-sulfonamida
10
A una suspension agitada de 3-amino-5-bromopiridin-4-ol (500 mg, 2,65 mmoles) en piridina (15 mL) se agrego cloruro de 3,5-diclorobenceno1-sulfonilo (585 mg, 2,38 mmoles) en una parte. La reaccion se agito durante 1 hr a 15 temperatura ambiente, se concentro y el residuo se diluyo con EtOAc (100 ml) y se lavo con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El producto crudo se trituro en el volumen mfnimo de MeOH dando el producto deseado como un solido rosa (733 mg, 77% de rendimiento).
Los datos de RMN y de espectro de masa para los Ejemplos de la invencion se muestran en la Tabla 1,
Tabla 1
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 238823
- 1 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3- il)piridin-3-sulfonamida (400 MHz, DMSO) 6 7,35 (dd, 2H) 8,54 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 11,48 (s, 1H), 11,74 (d, 1H).
- 238066
- 2 N-(4-hidroxipiridin-3-il)-bencenosulfonamida 250,9 (500 MHz, MeOD) 6 6,31 (d, 1H), 7,44 - 7,52 (m, 1H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,80 - 7,86 (m, 2 H), 8,01 (d, 1H).
- 238845
- 3 N-(4-hidroxipiridin-3-il)-4-(trifluorometil)- benceno-1-sulfonamida 318,8 (500 MHz, DMSO-d6) 6 6,09 (d,1 H), 7,58 (d,1H), 7,80 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,99 (d, 2H).
- 238846
- 4 N-(4-hidroxipiridin-3-il)-4- (trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida 334,8 (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 6,10 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,92 (d, 2H).
- 239202
- 5 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -fenil- metanosulfonamida 298,9 (500 MHz, MeOD) 6 4,59 (s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,84 (s, 1H)
- 239224
- 6 Sal formato de N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)- 6-(pirrolidin-1-il)-piridin-3-sulfonamida 355,1 (250 MHz, MeOD) 6 2,07 (t, 4H), 3,53 (bs, 4H), 6,68 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,03 - 8,12 (m, 2H), 8,58 (d, 1H).
- 239225
- 7 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)piridin-3- sulfonamida 286,0 (500 MHz, MeOD) 6 7,10 (d 1H), 7,58 - 7,61 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,45 (dt, 1H), 8,74 (dd, 1H), 9,17 (d, 1H).
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 239226
- 8 6-cloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-piridin-3- sulfonamida 320,0 (500 MHz, MeOD) 6 7,11 (d 1H), 7,57 - 7,68 (m, 2H), 8,36 - 8,45 (m, 2H), 8,97 (d, 1H).
- 239247
- 9 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -(3,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida 366,6 (500 MHz, CDCla) 6 4,28 (s, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,20 - 7,22 (m, 2H), 7,22 - 7,24 (m, 1H).
- 239248
- 10 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-6-[(propan-2- il)amino]piridin-3-sulfonamida 343,0 (500 MHz, MeOD) 6 1,22 (d, 6H), 3,99 - 4,16 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H).
- 239249
- 11 5-bromo-6-cloro-N-[3-hidroxi-5-(propan-2-il)- piridin-2-il]piridin-3-sulfonamida 405,5 (500 MHz, MeOD) 6 1,23 (d, 6H), 2,82 (h, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,86 (d, 1H).
- 239254
- 12 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -(3-ciano- fenil)metanosulfonamida 324,0 (500 MHz, MeOD) 6 4,93 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
- 239269
- 13 (+/-)-5-bromo-6-cloro-N-[3-hidroxi-5-(1-hidroxi- propan-2-il)piridin-2-il]-piridin-3-sulfonamida 421,6 (500 MHz, MeOD) 6 1,22 (d, 3H), 2,78 (h, 1H), 3,53 - 3,68 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,86 (d, 1H).
- 239270
- 14 5-bromo-6-cloro-N-(3-hidroxipiridin-2-il)-piridin- 3-sulfonamida 363,9 (500 MHz, MeOD) 6 6,83 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,88 (d, 1H).
- 239271
- 15 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -(2,4-dicloro- fenil)metanosulfonamida 366,8 (500 MHz, MeOD) 6 5,05 (s, 2H), 7,18 (d,1H), 7,35 (dd 1H), 7,48 - 7,56 (m, 2H), 7,82 (s, 1H).
- 239272
- 16 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -(4-ciano- fenil)metanosulfonamida 323,8 (500 MHz, MeOD) 6 4,96 (s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,80 - 7,88 (m, 1H).
- 239290
- 17 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -piridin-3- ilmetanosulfonamida 300,0 (500 MHz, MeOD) 6 4,92 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,51 (m, 2H).
- 239291
- 18 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6- (pirrolidin-1 -il)piridin-3-sulfonamida 432,8 (500 MHz, MeOD) 6 1,89 - 2,04 (m, 4H), 3,72 - 3,89 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,57 (d, 1H).
- 239314
- 19 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -(3,5-difluoro- fenil)metanosulfonamida 334,8 (500 MHz, CDCla) 6 4,95 (s, 2H), 6,90 - 7,12 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,86 (s, 1H).
- 239315
- 20 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -(2,5-dicloro- tiofen-3-il)metan-sulfonamida (500 MHz, MeOD) 6 4,84 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,81 (s, 1H).
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 239316
- 21 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1-(3,4-dicloro- fenil)metanosulfonamida 366,8 (500 MHz, MeOD) 6 7,18 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,86 (s, 1H).
- 239317
- 22 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1-(3-cloro-5- fluorofenil)metanosulfonamida 350,8 (500 MHz, MeOD) 6 4,86 (s, 2H), 7,12 (1H), 7,17 - 7,35 (m, 3H), 7,85 (d, 1H).
- 239318
- 23 1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-hidroxipiridin-3-il)- metanosulfonamida 332,7 (500 MHz, CDCla) 6 4,64 (s, 2H), 6,47 (d,1H), 7,30 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H).
- 239321
- 24 1-(3,5-diclorofenil)-N-(4-hidroxipiridin-3-il)- metanosulfonamida 332,7 (500 MHz, MeOD) 6 4,52 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H).
- 239331
- 25 3,5-dicloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)- benceno-1-sulfonamida 352,8 (500 MHz, MeOD) 6 7,13 (d, 1H), 7,65 - 7,67 (m, 1H), 7,69 - 7,73 (m, 1H), 7,95 - 8,01 (m, 2H).
- 239332
- 26 3,4-dicloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)- benceno-1-sulfonamida 352,8 (500 MHz, MeOD) 6 7,12 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H).
- 239333
- 27 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -(3-cloro- fenil)metanosulfonamida 332,8 (500 MHz, MeOD) 6 7,18 (d, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
- 239334
- 28 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -(4-cloro- fenil)metanosulfonamida 332,8 (500 MHz, MeOD) 6 7,17 (d, 1H), 7,35 (s, 4H), 7,84 (s, 1H).
- 239335
- 29 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -(2-cloro- fenil)metanosulfonamida 332,8 (500 MHz, MeOD) 6 5,07 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H).
- 239336
- 30 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -(2,5-dicloro- fenil)metanosulfonamida 366,8 (500 MHz, MeOD) 6 5,04 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,81 (d,1H),
- 239337
- 31 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -(3,4-difluoro- fenil)metanosulfonamida 334,9 (500 MHz, MeOD) 6 7,18 (dd, 2H), 7,20 - 7,27 (m, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,86 (s, 1H).
- 239338
- 32 1-(3,5-diclorofenil)-N-(3-hidroxi-5- metanosulfonil-piridin-2-il)metanosulfonamida 410,8 (500 MHz, MeOD) 6 3,17 (s, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
- 239514
- 33 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1-(3-cloro-5- cianofenil)metanosulfonamida 357,5 (500 MHz, MeOD) 6 4,92 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,85 (s, 1H).
- 239520
- 34 3-cloro-5-{[(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)- sulfamoil]metil}benzamida 276,0 (500 MHz, MeOD) 6 4,91 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,87 (d, 1H).
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 239359
- 35 1-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(5-cloro-3-hidroxi- piridin-2-il)metanosulfonamida 351,3 (400 MHz, DMSO) 6 4,89 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 10,35 (s, 2H).
- 239372
- 36 N-(6-cloro-4-hidroxi-piridazin-3-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida 367,7 (500 MHz, MeOD) 6 4,78 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,47 (m, 1H).
- 239373
- 37 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1-(2,3- diclorofenil)metanosulfonamida 366,8 (500 MHz, MeOD) 6 5,13 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H).
- 239374
- 38 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1-(2,6- diclorofenil)metanosulfonamida 366,8 (250 MHz, MeOD) 6 5,27 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,27 - 7,47 (m, 3H), 7,77 (d, 1H).
- 239405
- 39a N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1-(3,5- diclorofenil)etano-1-sulfonamida, enantiomero 1 380,8 (500 MHz, Metanol-d4) 6 1,78 (d, 3H), 5,16 (s, 1H), 7,16 (d 1H), 7,36 - 7,50 (m, 3H), 7,80 (s, 1H).
- 239406
- 39b N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1-(3,5- diclorofenil)etano-1-sulfonamida, enantiomero 2 380,8 (500 MHz, MeOD) 6 1,78 (d, 3H), 5,17 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,34 - 7,45 (m, 3H), 7,80 (s, 1H).
- 239183
- 40 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-piridin- 3-sulfonamida 364,3 (400 MHz, DMSO) 6 7,16 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 10,78 (s, 1H).
- 239239
- 41 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-6-(trifluoro- metil)piridin-3-sulfonamida 354,1 (400 MHz, DMSO) 6 7,19 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,26 (d, 1H), 10,91 (s, 2H).
- 239262
- 42 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-3-(trifluoro- metoxi)benceno-1-sulfonamida 369,1 (400 MHz, CDCla) 6 7,16 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85 (d, 1H)
- 239049
- 43 N-(5-bromo-3-hidroxi-piridin-2-il)benceno- sulfonamida 329,1 (400 MHz, CDCla) 6 7,25 (s, 1H), 7,48 (t, 3H), 7,56 (t, 1H), 7,86-7,93 (m, 2H)
- 239050
- 44 N-(5-bromo-3-hidroxi-piridin-2-il)-2,5-dicloro- tiofen-3-sulfonamida 403,2 (400 MHz, DMSO) 6 7,29 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,76 (s, 2H)
- 239275
- 45 N-(5-bromo-3-hidroxi-piridin-2-il)-3- (trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida 413,0 (400 MHz, DMSO) 6 7,24 (d, 1H), 7,61 - 7,66 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,95-8,00 (m, 1H), 10,61 (s, 2H)
- 239304
- 46 5-bromo-N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-6- cloropiridin-3-sulfonamida 441,9 (400 MHz, DMSO) 6 7,30 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 10,85 (s, 2H)
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 239327
- 47 N-(5-bromo-3-hidroxi-piridin-2-il)-6- (trifluorometil)piridin-3-sulfonamida 398,1 (400 MHz, DMSO) 6 7,26 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,24 (s, 1H), 10,84 (s, 2H).
- 239345
- 48 5-bromo-N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-6- metoxipiridin-3-sulfonamida 438,0 (400 MHz, DMSO) 6 3,99 (d, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 6 8,65 (d, 1H).
- 239238
- 49 N-(3-hidroxipiridin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3- sulfonamida 320,1 (400 MHz, DMSO) 6 6,86 (bs, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,52 (bs, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,26 (s, 1H), 12,69 (s, 1H)
- 239215
- 50 6-(2,5-dicloro-tiofen-3-sulfonamido)-5- hidroxipiridin-3-carboxilato de metilo 383,1 (400 MHz, CDCla) 6 3,92 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 12,22 (s, 1H)
- 239216
- 51 6-bencenosulfonamido-5-hidroxipiridin-3- carboxilato de metilo 309,2 (400 MHz, CDCla) 6 3,90 (d, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,47 - 7,60 (m, 4H), 7,89 (s, 1H), 7,93 - 7,96 (m, 2H), 12,042 - 12,52 (m, 1H)
- 238979
- 52 4-bromo-3-fluoro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)- benceno-1-sulfonamida 347,2 (400 MHz, DMSO) 6 6,10 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 11,42 (s, 1H).
- 239323
- 53 N-(5-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-3-(trifluoro- metoxi)benceno-1-sulfonamida 369,3 (400 MHz, DMSO) 6 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 1H), 10,16 (s, 1H), 12,21 (s, 1H)
- 239324
- 54 N-(5-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-6-(trifluoro- metil)piridin-3-sulfonamida 354,1 (400 MHz, DMSO) 6 7,05 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 11,33 (s, 1H)
- 239326
- 55 5-bromo-N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-6- metoxipiridin-3-sulfonamida 394,2 (400 MHz, DMSO) 6 3,99 (s, 3H), 7,38 (2xs, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 10,04 (bs, 1H), 12,23 (bs, 1H).
- 238857
- 56 2,5-dicloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)- tiofen-3-sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 10,8 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).
- 238733
- 57 N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6- (trifluorometil)piridin-3-sulfonamida (500 MHz, MeOD) 6 7,93 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 9,04 (d, 1H).
- 238734
- 58 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3- il)piridin-3-sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 7,90 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 10,2 (bs, 1H), 12,1 (bs, 1H).
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 238901
- 59 5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6- metoxipiridin-3-sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 3,99 (s, 3H), 7,87 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,8 (bs, 1H), 12,1 (bs, 1H).
- 239044
- 60 5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-piridin- 3-sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 7,90 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,41 (t, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 12,1 (bs, 1H).
- 238580
- 61 5-bromo-6-cloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)-piridin- 3-sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 6,16 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,68 (d, 1H).
- 238868
- 62 5-bromo-N-(4-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxipiridin- 3-sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 3,98 (s, 3H), 6,12 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 11,5 (bs, 1H).
- 238581
- 63 2,5-dicloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)-tiofen-3- sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 6,20 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 11,6 (bs, 1H).
- 238582
- 64 N-(4-hidroxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-3- sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 6,34 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 9,07 (bs, 1H).
- 238615
- 65 3,4-difluoro-N-(4-hidroxi-piridin-3-il)benceno-1- sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 6,13 (d, 1H), 7,57-7,68 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 7,89-7,96 (m, 1H).
- 239168
- 66 3,4-dicloro-N-(4-hidroxi-piridin-3-il)benceno-1- sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 6,13 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,04 (d, 1H).
- 238612
- 67 N-(2-hidroxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-3- sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 6,17 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,11 (s, 1H), 10,2 (bs, 1H), 11,8 (bs, 1H).
- 238610
- 68 5-bromo-6-cloro-N-(2-hidroxipiridin-3-il)-piridin- 3-sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 6,21 (t, 1H), 7,25 (bs, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 10,1 (bs, 1H), 12,0 (bs, 1H).
- 238611
- 69 2,5-dicloro-N-(2-hidroxi-piridin-3-il)tiofen-3- sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 6,20 (t, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 9,8 (bs, 1H), 12,0 (bs, 1H).
- 239286
- 70 N-(6-cloro-4-hidroxi-piridin-3-il)-1-(3,4- diclorofenil)metanosulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 4,55 (s, 2H), 6,87 (bs, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,02 (bs, 1H), 9,30 (bs, 1H), 11,90 (bs, 1H).
- 238942
- 71 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6- metoxipiridin-3-sulfonamida (500 MHz, MeOD) 6 4,07 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,74 (d, 1H).
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 239281
- 72 3,4-dicloro-N-(3-hidroxipiridin-4-il)benceno-1- sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 7,23 (d, 1H), 7,75-7,85 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 13,0 (bs, 1H).
- 239167
- 73 2,5-dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)tiofen- 3-sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 6,80 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,24 (bs, 1H), 11,80 (bs, 1H).
- 239129
- 74 2,5-dicloro-N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)tiofen- 3-sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 7,37 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 10,25 (bs, 1H), 12,30 (bs, 1H).
- 239417
- 75 N-(5-bromo-3-hidroxi-pirazin-2-il)-3,4- diclorofenilmetanosulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 4,85 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70-7,90 (bs, 1H), 10,60 (bs, 1H), 13,30 (bs, 1H).
- 239462
- 76 N-(5-bromo-3-hidroxipirazin-2-il)-1-(3,4- diclorofenil)metanosulfonamida 335,8 (500 MHz, MeOD) 6 4,77 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,23 - 7,31 (m, 1H), 7,32 - 7,39 (m, 1H).
- 239468
- 77 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-hidroxi-5-(propan-2- sulfonil)piridin-2-il]metanosulfonamida 439,2 (500 MHz, MeOD), 6 1,30 (d, 6H), 3,34 (m, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 8,26 (s, 1H),
- 239604
- 78 N-(5-cloro-3-hidroxi-pirazin-2-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida 367,8 (500 MHz, DMSO) 6 4,87 (s, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,78 (s, 1H).
- 239614
- 79 5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6- fenoxipiridin-3-sulfonamida 456,0 (500 MHz, MeOD) 6 7,13 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
- 239618
- 80 N-(5-bromo-3-hidroxi-pirazin-2-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida 411,8 (250 MHz, DMSO) 6 4,83 (s, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,63 (s, 1H).
- 239494
- 81 N-(6-cloro-4-hidroxi-piridazin-3-il)-1-(2,4- diclorofenil)metanosulfonamida 367,8 (500 MHz, MeOD) 6 4,96 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 - 7,60 (m, 2H).
- 239498
- 82 1-(3,5-diclorofenil)-N-(4-hidroxi-6-yodopiridazin- 3-il)metanosulfonamida -458,1 (400 MHz, MeOD) 6 4,78 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,61 (t, 1H).
- 239497
- 83 N-(6-bromo-4-hidroxi-piridazin-3-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida 412,1 (400 MHz, MeOD) 6 4,63 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,33 (t, 1H).
- 239570
- 84 3-bromo-N-(5-bromo-4-hidroxipiridin-3-il)-4- metoxibenceno-1 -sulfonamida 436,8 (500 MHz, DMSO) 6 3,91 (s, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
- 239571
- 85 N-(6-cloro-4-hidroxi-piridazin-3-il)-1-(2-cloro-5- cianofenil)metanosulfonamida 358,9 (500 MHz, DMSO) 6 4,96 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H).
112
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 239635
- 99 1-(3,4-difluorofenil)-N-(4-hidroxi-6- metanosulfonil-piridazin-3-il)metanosulfonamida 379,9 (500 MHz, DMSO) 6 3,23 (s, 3H), 4,78 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,32 - 7,51 (m, 2H).
- 239591
- 100 3-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-4- metilbenceno-1-sulfonamida 332,9 (500 MHz, DMSO) 6 2,38 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,04 (d, 1H).
- 239612
- 101 5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6- (propan-2-iloxi)piridin-3-sulfonamida 422,0 (500 MHz, MeOD) 6 1,36 (d, 6H), 5,38 (hept, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).
- 239607
- 102 3-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-4- (trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida 402,8 (500 MHz, DMSO) 6 7,74 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).
- 239613
- 103 N-(5-ciano-3-hidroxi-pirazin-2-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida 358,8 (250 MHz, DMSO, 368K) 6 4,77 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).
- 239512
- 104 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(propan-1- sulfonil)piridazin-3-il]metanosulfonamida -438,4 (400 MHz, MeOD) 6 1,04 (t, 3H), 1,74 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,43 (s, 2H).
- 239413
- 105 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -(3,5-dimetoxi- fenil)metanosulfonamida -357,3 (400 MHz, MeOD) 6 3,61 (s, 6H), 4,67 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,38 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H).
- 239428
- 106 5-cloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6- (dimetilamino)piridin-3-sulfonamida 363,1 (400 MHz, DMSO) 6 3,11 (s, 6H), 7,15 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 10,22 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
- 239553
- 107 N-(2-cloro-4-hidroxi-pirimidin-5-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida 367,8 (500 MHz, DMSO) 6 4,08 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,45 (s, 1H).
- 239467
- 108 1-(3,5-diclorofenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3- hidroxi-piridin-2-il]metanosulfonamida -423,3 (400 MHz, MeOD) 6 8,22 (s, 1H), 1,17 (t, 3H), 3,14 (q, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (s, 1H).
- 239478
- 109 3,4-dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3- il)benceno-1-sulfonamida 353,7 (500 MHz, MeOD) 6 6,46 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H).
- 239568
- 110 N-(5-cloro-4-hidroxi-piridin-3-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida 367,0 (500 MHz, DMSO-d6) 6 4,61 (s, 3H), 7,52 (d, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 12,02 (s, 1H).
- 239524
- 111 1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-4- hidroxi-piridazin-3-il]metanosulfonamida 426,2 (400 MHz, DMSO) 6 1,16 (t, 3H), 3,37 (q, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,11 (s, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,57 (m, 1H).
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 239619
- 112 1-(3,5-diclorofenil)-N-(3-hidroxi-5- metanosulfonil-pirazin-2-il)metanosulfonamida 412,0 (250 MHz, DMSO, 368K) 6 3,22 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
- 239491
- 113 2,5-dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3- il)tiofen-3-sulfonamida 360,1 (400 MHz, DMSO) 6 7,33 (s, 1H), 6,50 (s, 1H).
- 239502
- 114 5-bromo-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-6- metoxipiridin-3-sulfonamida 395,3 (500 MHz, DMSO) 6 4,03 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,70 (d, 1H).
- 239461
- 115 N-(6-cloro-4-hidroxi-piridazin-3-il)-1-(2,3- diclorofenil)metanosulfonamida 367,7 (500 MHz, MeOD) 6 5,05 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,57 (d, 1H).
- 239501
- 116 N-(6-cloro-4-hidroxi-piridazin-3-il)-3- (trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida -368,3 (400 MHz, DMSO) 6 6,52 (d, 1H), 7,73 (dd, Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,97 (d, 1H).
- 239600
- 117 6-(azetidin-1-il)-5-bromo-N-(5-cloro-4- hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida 418,9 (500 MHz, DMSO) 6 2,20 - 2,34 (m, 2H), 4,31 (t, 4H), 7,84 (s, 1H), 8,00 - 8,15 (m, 2H), 8,31 (s, 1H).
- 239525
- 118 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(propan-2- sulfonil)piridazin-3-il]metanosulfonamida 440,4 (400 MHz, MeOD) 6 1,31 (d, 6H), 3,55-3,60 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,47 (s, 2H).
- 239611
- 119 5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6- etoxipiridin-3-sulfonamida 407,9 (500 MHz, MeOD) 6 1,39 (t, 3H), 4,46 (q, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
- 239411
- 120 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6- (dimetilamino)piridin-3-sulfonamida 407,1 (400 MHz, CDCla) 6 3,16 (d, 6H), 7,16 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).
- 239628
- 121 N-(6-cloro-4-hidroxi-piridazin-3-il)-3-ciano- benceno-1-sulfonamida 310,8 (500 MHz, DMSO-d6) 6 6,53 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,36 (s, 1H).
- 239554
- 122 3-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-4-metoxi- benceno-1-sulfonamida 349,0 (500 MHz, DMSO-d6) 6 3,91 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,79 - 7,84 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,03 (m, 1H).
- 239555
- 123 3-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-4- metoxibenceno-1 -sulfonamida 392,9 (500 MHz, DMSO) 6 3,91 (s, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,04 (s, 1H).
- 239457
- 124 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-hidroxi-5-(propan-1- sulfonil)piridin-2-il]metanosulfonamida 439,1 (400 MHz, DMSO) 6 0,90 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 3,22 - 3,27 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,17 (s, 1H).
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 239449
- 125 N-(6-cloro-4-hidroxi-piridazin-3-il)-1-(3,4- diclorofenil)metanosulfonamida 367,7 (500 MHz, MeOD) 6 4,78 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,57 (s, 1H).
- 239450
- 126 1-(3,5-diclorofenil)-N-(4-hidroxi-6- metanosulfonilpiridazin-3-il)metanosulfonamida 412,2 (400 MHz, MeOD) 6 3,20 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,48 (s, 2H),
- 239465
- 127 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-1 -(5-ciano- tiofen-3-il)metanosulfonamida 330,2 (400 MHz, MeOD) 6 4,91 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,76 - 7,84 (m, 2H).
- 239574
- 128 5-bromo-6-cloro-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)- piridin-3-il]piridin-3-sulfonamida 431,9 (500 MHz, MeOD) 6 , 6,91 (s, 1H)., 8,33 (s, 2H), 8,54 (d, 1H)
- 239592
- 129 5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6- (piperidin-1 -il)piridin-3-sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 1,61 (s, 6H), 7,85 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,43 (d, 1H).
- 239641
- 130 N-(5-cloro-6-ciano-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida 392,0 (500 MHz, MeOD) 6 4,87 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,47 (t, 1H).
- 239466
- 131 N-[5-(ciclopentanosulfonil)-3-hidroxipiridin-2-il]- 1-(3,5-diclorofenil)-metanosulfonamida 465,3 (400 MHz, DMSO) 6 1,59 (m, 4H), 1,84 (d, 4H), 3,79 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
- 239589
- 132 N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6- metilpiridin-3-sulfonamida 333,9 (500 MHz, MeOD) 6 2,60 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,78 (d, 1H).
- 239576
- 133 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)- piridin-3-il]metanosulfonamida 400,9 (500 MHz, MeOD) 6 4,55 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,34 (m,1H), 7,39 (d, 2H), 8,36 (s, 1H).
- 239671
- 134 N-(5-cloro-3-hidroxi-6-metanosulfonilpiridin-2-il)- 1-(3,5-diclorofenil)-metanosulfonamida 444,8 (500 MHz, MeOD) 6 3,31 (bs, 3H), 4,93 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,40 (s, 1H).
- 239573
- 135 1-(3,4-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)- piridin-3-il]metanosulfonamida 400,8 (500 MHz, MeOD) 6 4,54 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,32 (s, 1H).
- 239481
- 136 N-(5-cloro-3-hidroxi-piridin-2-il)-6-(dimetil- amino)-5-metanosulfonil-piridin-3-sulfonamida 407,2 (400 MHz, DMSO) 6 3,22 (s, 6H), 3,44 (s, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,79 (d, 1H).
- 239575
- 137 5-bromo-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3- il]-6-metoxipiridin-3-sulfonamida 427,9 (500 MHz, MeOD) 6 3,93 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,38 (s, 1H)
- 239566
- 138 N-(5-ciano-4-hidroxi-piridin-3-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida 358,0 (500 MHz, DMSO-d6) 6 4,64 (s, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,10 (s, 1H).
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 239531
- 139 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(3-hidroxi- propanosulfonil)piridazin-3- iljmetanosulfonamida 456,3 (400 MHz, MeOD) 6 1,851,951 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,39 (s, 2H).
- 239499
- 140 N-[6-(ciclopentanosulfonil)-4-hidroxipiridazin-3- il]-1-(3,5-diclorofenil)-metanosulfonamida 466,2 400 MHz, MeOD) 6 1,70 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 3,91 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,49 (s, 2H).
- 239717
- 141 (+/-)-N-(5-bromo-3-hidroxi-pirazin-2-il)-1-(3,5- diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetano-1-sulfonamida 479,8 (500 MHz, MeOD) 6 5,93 - 6,06 (m, 1H), 7,50 - 7,65 (m, 4H).
- 239694
- 142 3-[(5-bromo-3-hidroxi-pirazin-2-il)sulfamoil]-N,N- dietilbenzamida 428,9 (500 MHz, MeOD) 6 2,65 (t, 3H), 2,83 (t, 3H), 4,81 (d, 2H), 5,13 (d, 2H), 8,81 (s, 1H), 9,17 - 9,25 (m, 2H), 9,59 - 9,63 (m, 1H), 9,70 (m, 1H).
- 239721
- 143 N-(2-cloro-5-hidroxi-pirimidin-4-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 4,90 (s, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
- 239720
- 144 3,4-dicloro-N-(2-cloro-5-hidroxipirimidin-4- il)benceno-1-sulfonamida 353,7 (500 MHz, DMSO) 6 7,99 - 7,82 (m, 3H), 8,23 (d, 1H).
- 239735
- 145 3,5-dicloro-N-(2-cloro-5-hidroxipirimidin-4- il)benceno-1-sulfonamida 353,6 (500 MHz, DMSO) 6 7,91 (s, 1H), 7,97 (s, 3H).
- 239737
- 146 3-[(6-cloro-4-hidroxi-piridazin-3-il)sulfamoil]- N,N-dietilbenzamida 384,9 (500 MHz, DMSO) 6 0,99 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 6,53 (s, 1H), 7,61 - 7,71 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,01 (m, 1H).
- 239722
- 147 N-(6-cloro-4-hidroxi-piridazin-3-il)-1-(4-ciano- fenil)metanosulfonamida 325,0 (500 MHz, DMSO) 6 4,88 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,83 (d, 2H).
- 239742
- 148 N-(6-cloro-4-hidroxi-piridazin-3-il)-1-(5-ciano-2- fluorofenil)metanosulfonamida 342,9 (500 MHz, DMSO) 6 4,88 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,90 - 8,02 (m, 2H).
- 239743
- 149 N-(6-cloro-4-hidroxi-piridazin-3-il)-1-(3-ciano-5- fluorofenil)metanosulfonamida 342,9 (500 MHz, DMSO) 6 4,87 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,82 - 7,96 (m, 1H).
- 239744
- 150 1-(2-cloro-5-cianofenil)-N-(2-cloro-5-hidroxi- pirimidin-4-il)metanosulfonamida 358,9 (250 MHz, DMSO) 6 5,09 (s, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,94 - 8,00 (m, 2H).
- 239745
- 151 2-cloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-4- cianobenceno-1-sulfonamida 344,9 (250 MHz, DMSO) 6 6,62 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
- 239748
- 152 3-cloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-4- fluorobenceno-1-sulfonamida 337,8 (250 MHz, DMSO) 6 6,52 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,92 - 8,01 (m, 1H), 8,15 (dd, 1H).
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 239750
- 153 3,5-dicloro-N-(5-ciano-4-hidroxipiridin-3-il)- benceno-1-sulfonamida 343,8 (500 MHz, DMSO-d6) 6 7,82 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,37 (s, 1H).
- 239754
- 154 3-cloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-5- fluorobenceno-1-sulfonamida 337,9 (500 MHz, DMSO) 6 6,58 (s, 1H), 7,73 - 7,79 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,85 (s, 1H).
- 239755
- 155 3,5-dicloro-N-(4-hidroxi-6-metanosulfonilpiridin- 3-il)benceno-1-sulfonamida 396,9 (500 MHz, MeOD-d4) 6 3,17 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,53 (s, 1H).
- 239756
- 156 3,5-dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)- benceno-1-sulfonamida 352,8 (500 MHz, MeOD-d4) 6 6,70 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).
- 239760
- 157 1-(3,5-diclorofenil)-N-[5-hidroxi-2-(trifluorometil)- pirimidin-4-il]metanosulfonamida 402,0 (250 MHz, DMSO) 6 4,97 (s, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,65 (t, 1H), 8,24 (s, 1H).
- 239761
- 158 3-cloro-5-fluoro-N-[5-hidroxi-2-(trifluorometil)- pirimidin-4-il]benceno-1-sulfonamida 372,0 (250 MHz, DMSO) 6 7,72 - 7,85 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,11 (s, 1H).
- 239762
- 159 3,5-dicloro-N-(3-hidroxi-5-metanosulfonilpirazin- 2-il)benceno-1-sulfonamida 397,8 (500 MHz, MeOD-d4) 6 3,14 (s, 3H), 7,69 - 7,87 (m, 2H), 8,04 (d, 2H).
- 239763
- 160 3-cloro-4-[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)- sulfamoil]-N,N-dietilbenzamida 418,9 (500 MHz, MeOD) 6 1,15 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 3,27 (q, 2H), 3,57 (q, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,32 (d, 1H).
- 239769
- 161 3-cloro-5-{[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)- sulfamoil]metil}-N,N-dietilbenzamida 433,3 (500 MHz, MeOD) 6 1,09 (t, 3H),1,23 (t, 3H), 3,24 (d, 2H), 3,53 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 1H), 7,51 (t, 1H).
- 239771
- 162 N-(6-cloro-4-hidroxi-piridazin-3-il)-3-ciano-5- fluorobenceno-1-sulfonamida 328,8 (500 MHz, DMSO) 6 6,59 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,22 (bs, 2H).
- 239772
- 163 3-cloro-5-fluoro-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)- piridazin-3-il]benceno-1-sulfonamida 371,9 (500 MHz, DMSO) 6 6,95 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,87 (s, 1H).
- 239773
- 164 1-(3,4-diclorofenil)-N-[5-hidroxi-2-(trifluorometil)- pirimidin-4-il]metanosulfonamida 401,8 (250 MHz, DMSO) 6 4,95 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,21 (s, 1H).
- 239775
- 165 N-(6-cloro-4-hidroxi-piridazin-3-il)-1-(2,5- diclorotiofen-3-il)-metanosulfonamida 373,6 (500 MHz, DMSO) 6 4,75 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,08 (s, 1H).
- 239776
- 166 3,5-dicloro-N-(4-hidroxi-6- metanosulfonilpiridazin-3-il)benceno-1- sulfonamida 398,0 (500 MHz, DMSO) 6 3,17 (s, 3H), 5,74 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,82 (d, 2H).
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 239434
- 167 1-(3,5-diclorofenil)-N-(3-hidroxipiridin-4-il)- metanosulfonamida (500 MHz, DMSO-d6) 6 4,31 (2, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,73 (bd, 1H), 7,77 (bs, 1H), 12,7 (bs, 1H).
- 239564
- 168 acido 6-(2,5-diclorotiofen-3-sulfonamido)-5- hidroxi-piridin-3-carboxflico (500 MHz, DMSO-d6+TFA) 6 7,44 (s, 1 H), 7,50 (d, 1H), 8,07 (s, 1H).
- 239757
- 169 N-(2-cloro-3-hidroxi-piridin-4-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida (500 MHz, DMSO-d6) 6 4,73 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 9,8 (bs, 1H), 10,1 (bs, 1H).
- 239766
- 170 3,5-dicloro-N-(2-cloro-3-hidroxipiridin-4-il)- benceno-1-sulfonamida (500 MHz, DMSO-d6) 6 7,26 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,00 (t, 1H), 10,3 (bs, 2H).
- 239447
- 171 N-(3-hidroxipiridin-2-il)-3- (trifluorometil)benceno-1-sulfonamida -317 (500 MHz, DMSO) 6 6,82 (bs, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,52 (bs, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,33 (s, 1H)
- 239560
- 172 N-(5-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-1-(3,4- diclorofenil)metanosulfonamida -365 (500 MHz, DMSO) 6 4,75 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 9,10 (bs, 1H), 12,25 (bs, 1H)
- 239562
- 173 N-(5,6-dicloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida -399 (500 MHz, DMSO) 6 4,62 (s, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 9,66 (bs, 1H), 12,70 (bs, 1H)
- 239580
- 174 N-(6-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-1-(3,4- diclorofenil)metanosulfonamida -365 (500 MHz, DMSO) 6 4,60 (s,2H), 6,80 (bs, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,47(d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 9,30 (bs, 1H), 12,50 (bs, 1H)
- 239581
- 175 N-(6-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 4,60 (s, 2H), 6,78 (bs, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 9,30 (s, 1H), 12,50 (bs, 1H)
- 239583
- 176 5-bromo-N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-6- metoxipiridin-3-sulfonamida -392 (500 MHz, DMSO) 6 4,00 (s, 3H), 6,86 (bs, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,02 (bs, 1H), 12,13 (bs, 1H)
- 239653
- 177 N-(5,6-dibromo-3-hidroxi-pirazin-2-il)-1-(3,4- diclorofenil)metanosulfonamida -488 (500 MHz, DMSO) 6 4,84 (s, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,64 (d, 1H)
- 239672
- 178 N-(6-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-1-[4-(trifluoro- metil)fenil]metanosulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 4,68 (s, 2H), 6,74 (bs, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 9,30 (bs, 1H), 12,50 (bs, 1H)
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 239673
- 179 N-(6-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-4-propil- benceno-1-sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 0,90 (t, 3H), 1,61 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 6,82 (bs, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 9,69 (bs, 1H), 12,11 (bs, 1H)
- 239674
- 180 3,4-dicloro-N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)- benceno-1-sulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 6,85 (bs, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 10,15 (bs, 1H), 12,20 (bs, 1H)
- 239718
- 181 N-(6-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-1-(5,6- dicloropiridin-3-il)metanosulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 4,68 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,48 (bs, 1H), 12,24 (bs, 1H)
- 239724
- 182 N-(6-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-1-(5-cloro-6- metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida 364 (500 MHz, DMSO) 6 3,98 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,83 (bs, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,35 (bs, 1H), 12,57 (bs, 1H)
- 239726
- 183 N-(5-cloro-4-hidroxi-piridin-3-il)-1-(5,6- dicloropiridin-3-il)metanosulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 4,67 (s, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,20 (bs, 1H), 12,10 (bs, 1H)
- 239740
- 184 N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-1-(5-cloro-6- metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 3,97 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,18 (d, 1H)
- 239741
- 185 N-(6-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-1-[5-cloro-6- (pirrolidin-1 -il)piridin-3-il] metanosulfonamida (500 MHz, DMSO) 6 1,90 (m, 4H), 3,60 (t, 4H), 4,45 (s, 2H), 6,82 (bs, 1H), 7,49 (bs, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,21 (bs, 1H), 12,46 (bs, 1H)
- 239758
- 186 N-(6-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-1-[3-cloro-5- (etilsulfanil)fenil]metanosulfonamida 393 (500 MHz, DMSO) 6 1,27 (t, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,79 (senal ancha, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 9,30 (bs, 1H), 12,50 (bs, 1H).
- 239768
- 187 3,5-dicloro-N-[6-(etanosulfonil)-2-hidroxipiridin- 3-il]benceno-1-sulfonamida 411 (500 MHz, DMSO) 6 1,13 (t, 3H), 3,35 (m, 2H), 7,53 (bs, 1H), 7,83 (bs, 1H), 7,92 (bs, 2H), 8,04 (t, 1H), 10,54 (bs, 1H), 12,83 (bs, 1H)
- 239774
- 188 1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-2- hidroxipiridin-3-il]metanosulfonamida 425 (500 MHz, DMSO) 6 1,16 (t, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,44 (bs, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,76 (bs, 1H), 9,76 (bs, 1H), 12,88 (bs, 1H)
- 239401
- 189 N-(5-ciano-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5- diclorofenil)metanosulfonamida 357,8, (500 MHz, MeOD) 6 4,89 (s, 2H). 7,27 - 7,38 (m, 3H), 7,45 (t, 1H), 8,18 (s, 1H).
5
10
15
20
25
- Ref. ABR
- Ej. Nombre qufmico M±H+ (m/z) 1H RMN
- 239630
- 190 5-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6- metilpiridin-3-sulfonamida 333,9 (500 MHz, DMSO) 8 2,61 (s, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,69 (s, 1H).
- 239631
- 191 N-(5-cloro-4-hidroxi-piridin-3-il)-5-ciano-6- metoxipiridin-3-sulfonamida 340,9 (500 MHz, MeOD) 8 4,13 (s, 3H), 8,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,70 (d, 1H).
- 239629
- 192 N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxi-5- fenilpiridin-3-sulfonamida 391,9 (500 MHz, DMSO) 8 3,94 (s, 3H), 7,41 - 7,51 (m, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,03 - 8,11 (m, 2H), 8,50 (s, 1H).
- 239347
- 193 N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-5-fenil-piridin-3- sulfonamida 362,1 (400 MHz, DMSO) 8 7,14 (d, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 1H), 7,52 - 7,60 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,77 (dd, 2H), 8,55 (t, 1H), 9,05 (d, 1H), 9,11 (d, 1H), 10,66 (s, 2H).
- 239509
- 194 N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3-cloro-5- cianofenil)metanosulfonamida 358,9 (500 MHz, MeOD) 8 4,84 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (s, 1H)
- 195 5-bromo-6-cloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3- il)piridin-3-sulfonamida 398,7
- 196 N-(5-bromo-4-hidroxipiridin-3-il)-3,5- diclorobenceno-1-sulfonamida 250 MHz, DMSO-d6) 8 7,78 (s, 2H), 7,81 - 7,88 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,06 - 8,22 (m, 1H)
Ensayos Biologicos
Reactivos biologicos preparados y purificados para ensayos relacionados con SA100A9
S100A9 humano recombinante de tipo salvaje
Cultivacidn: Se realizo la expresion de rhS100A9 ts por cultivaciones en matraz agitado del banco de celulas de trabajo BL21(DE3)/pET1120 (pLR757) con induccion con 0,5 mM de IPTG. Los sedimentos celulares se congelaron.
Purificacion de cuerpos de inclusion: Los sedimentos de E. coli se descongelaron a TA con 150 mL de tampon de Lisis (50 mM de Tris/HCl, 1 mM de EDTA, 25% de Sacarosa, pH 8,0) y se sonicaron 3 x 15 s bajo hielo en un vaso de precipitado. Posteriormente, se agregaron 10 pL de 1 M de MgCl2 (10 mM de conc. final)/mL de disolucion de sedimento, 1 pL de 1 M de MnCl2 (1 mM de conc. final)/mL de disolucion de sedimento y 1 pL de 10 mg/mL de ADNasa I (10 pg/mL de conc. final)/mL de disolucion de sedimento. Despues de 30 min de incubacion en TA, se agrego un tampon detergente (20 mM de Tris/HCl, pH 7.5, 2 mM de EDTA, 1% de Nonidet P-40) con inhibidor de proteasa (Complete Mini Protease Inhibitors, Roche), se agregaron 1-2 tabletas/25 mL en una relacion en volumen de 1:1. La disolucion se centrifugo a 14.000 x g, 5°C, durante 20 min. El sedimento se resuspendio con 90 mL de 0,5 % de Triton X-100, 1 mM de EDTA por sonicacion 3 x 15 s y se sedimento por centrifugacion nuevamente. Este procedimiento de lavado y sonicacion se repitio 5 veces adicionales.
Resuspension y plegado: Se uso agua Milli-Q en todas las disoluciones y etapas de dialisis. El sedimento final se resuspendio en 100 mL de 8 M de urea, 40 mM de DTT en 500 mM de tampon NaH2PO4, pH 1,8. Cuando la disolucion estuvo clara, se centrifugo a 20.000 x g, 5°C durante 25 min. El sobrenadante que contenfa los cuerpos de inclusion resuspendidos se ajusto a pH 2 con el tampon fosfato 500 mM, pH 1,8.
La primera dialisis del sobrenadante fue contra 5 L de 50 mM de tampon NaH2PO4, 1,5 mM de DTT, pH 2 durante 6 h. La segunda dialisis contra 5 L de 10 mM de tampon Na-acetato, 150 mM de NaCl, 1,5 mM de DTT, pH 4 durante 15 h. La tercera dialisis contra 5 L de 10 mM de tampon Na-acetato, 150 mM de NaCl, 1,5 mM de DTT, pH 4 durante 8 h. La cuarta dialisis contra 5 L de 20 mM de Tris/HCl, 150 mM de NaCl, 1,5 mM de DTT, pH 7,2 durante 16 h. La quinta dialisis contra 5 L de 20 mM de Tris/HCl, 1 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 1,5 mM de DTT, pH 8,5 durante 6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
h. La centrifugacion se hizo a 22.000 x g, 5°C durante 30 min.
Purificacion por cromatograffa: Todas las columnas y resinas de cromatograffa se adquirieron en GE HealtCare, Suecia. El DTT se agrego a una concentracion final de 1,5 mM. Una cromatograffa de intercambio anionico en una columna HiPrep Q FF 16/10 se corrio a una velocidad de flujo de 1,5 mL/min usando un gradiente de 0-1 M de NaCl en 20 mM de Tris, 1 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 1,5 mM de DTT, pH 8,5 para elucion de las protefnas. El mismo tampon, sin NaCl, se uso para el equilibrado y lavado antes de la elucion. Las fracciones combinadas que contenfan rhS100A9wt se concentraron hasta 1,5 mL usando Centriprep YM-3 (Amicon, EEUU).
La cromatograffa de exclusion por tamano en una columna Superdex 75 16/790 se corrio a una velocidad de flujo de 0,5 mL/min usando un tampon HBS-N (10 mM de Hepes, 150 mM de NaCl, pH 7,4) suplementado con 10 mM de DTT. Un PD-10 se corrio para intercambio de tampon a 10 mM de Hepes, 150 mM de NaCl, pH 7,5.
Ensayos de Union Biacore
La interaccion dependiente de Ca2+ y Zn2+ de S100A9 con sus receptores objetivo - por ejemplo, RAGE, TLR4/MD2 y EMMPRIN - se estudio usando tecnologfa de resonancia de plasmon de superficie (SPR) (Bjork et al. 2009). Brevemente, S100A9 se inyecto sobre RAGE, TLR4/MD2 o EMMPRIN, inmovilizados mediante aminas primarias en un chip sensor Biacore, en la presencia de concentraciones fisiologicas de Ca2+ y Zn2+ permitiendo el analisis en tiempo real y libre de etiqueta de estas interacciones. RAGE y EMMPRIN humanos recombinantes, ambos fusionados con IgG1Fc humano, y TLR4/MD2 se adquirieron en R&D Systems. Obviamente, el ensayo puede ser invertido de forma que la S100A9 esta inmovilizada y se inyecta RAGE, TLR4/MD2 o EMMPRIN. El experto en la tecnica sera capaz de realizar esencialmente el mismo ensayo dirigido a la interaccion de S100A9 y TLR4/MD2 o EMMPRIN.
El ensayo mostro el efecto inhibidor de compuestos inventivos estudiados en las interacciones de protefna-protefna entre S100A9 y RAGE, TLR4/MD2 o EMMpRiN, respectivamente, vease, la Figura 2.
Ensayo de inhibicion, biot-hS100A9:hRAGE-Fc
Principio. El AlphaScreen (Ensayo Homogeneo de Proximidad Luminiscente Amplificado) contiene dos tipos de perlas, perlas Donantes Alfa y perlas Aceptoras (PerkinElmer). Despues de la excitacion laser a 680 nm un fotosensibilizador en la perla Donante convierte el oxfgeno ambiental a un estado singlete mas excitado. La molecula de oxfgeno singlete se difunde (maximo 200 nm) para reaccionar con un derivado de tioxeno en la perla Aceptora y genera una reaccion de quimioluminiscencia. Los fluoroforos en la perla Aceptora subsecuentemente emiten luz a 520-620 nm la cual puede ser detectada en el lector de placa de Etiqueta Multiple EnVision® (PerkinElmer). Las perlas son sensibles a la luz y todo el trabajo con las perlas se realiza bajo condiciones de luz tenue o usando filtros verdes en fuentes de luz (Roscolux Chroma Green #389, Rosco).
En el Ensayo de Inhibicion AlphaScreen descrito en la presente, se usaron perlas Aceptoras conjugadas a la protefna A (Staphylococcus aureus) junto con perlas Donantes recubiertas con estreptavidina (Perkin Elmer 6760617M). Las perlas Aceptoras se pre-incuban con RAGE humano recombinante etiquetado con Fc (rhRAGE-Fc) permitiendo la union del rhRAGE-Fc a la protefna A en las perlas. La S100A9 humana biotinilada (biot-hS100A9) se pre-incuba con los compuestos de prueba moleculares bajos. Las pre-mezclas son entonces agregadas a los pocillos de una micro-placa e incubadas permitiendo la interaccion entre biot-hS100A9 y rhRAGE-Fc. La adicion posterior de perlas Donantes recubiertas con estreptavidina causa la union de la estreptavidina a la hS100A9 biotinilada. Despues de una incubacion adicional, se mide la senal.
Sin compuestos inhibidores, la interaccion de biot-hS100A9 con rhRAGE-Fc conducira al acercamiento de estrecho de las perlas Aceptoras y Donantes generando de este modo una senal alta. Con un inhibidor presente, el complejo no se formara resultando en una senal disminuida.
Qufmicos y reactivos.
- Kit de Deteccion AlphaScreen® General IgG (Protefna A), (PerkinElmer 6760617M)
Tampon HBS-P (GE Healthcare, BR-1003-68)
Tampon HBS-N (GE Healthcare, BR-1003-69)
CaCl2 en HBS-P ZnCl2 en agua Milli-Q DMSO
- hS100A9 Biotinilada, (biotinilada mediante cistefna por reactivo Yodoacetil-PEG2-Biotina Ligado a EZ (Pierce no. 21334), en HBS-N
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
rhRAGE-Fc (R&D Systems, 1145-RG-50), en HBS-P
Procedimiento. El metodo de ensayo AlphaScreen se usa para cribar el efecto inhibidor de diferentes muestras de compuestos a concentraciones fijadas o para la determinacion de CI50 variando las concentraciones del compuesto. Las muestras de los compuestos de prueba y referencias se preparan a partir de disoluciones en DMSO. Los inhibidores de referencia relevantes y DMSO se usan como controles para la inhibicion y no inhibicion definidas, respectivamente en el ensayo. El porcentaje de inhibicion en el ensayo para los compuestos de prueba y referencias se calculan comparando sus senales de ensayo obtenidas con los valores de senal para el control con DMSO solamente (sin compuesto).
La concentracion de ensayo de hS100A9 biotinilado y rhRAGE-Fc dependen del lote, y se determinan y definen por experimentos de titulacion cruzada separados usando este metodo de inhibicion AlphaScreen para verificar el ajuste optimo con relacion a la intensidad de la senal y el logro de una inhibicion definida con compuestos de referencia relevantes. Las concentraciones finales de ensayo de las perlas Aceptoras y Donantes son 20 pg/mL.
Ajuste experimental para cribado, preparacion de disoluciones y perlas.
Se prepara tampon de ensayo agregando CaCl2 y ZnCh a HBS-P y se usa recientemente preparado en el experimento.
Se prepara disolucion de Biotina-hS100A9 para el experimento por dilucion de una cantidad apropiada de disolucion madre de biot-hS100A9 en tampon de ensayo (con CaCl2 y ZnCh) e incubacion a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se prepara disolucion de rhRAGE-Fc para el experimento por dilucion de una cantidad apropiada de rhRAGE-Fc madre en tampon de ensayo.
Las perlas Aceptoras de Protefna A se diluyen en tampon de ensayo y se agregan a un volumen igual de la disolucion de rhRAGE-Fc diluida preparada. Las perlas son sensibles a la luz. El vial se cubre con papel de aluminio y se incuba a temperatura ambiente en la oscuridad hasta que termina la incubacion de biot-hS100A9+compuesto (vease abajo).
Las perlas Donantes recubiertas con estreptavidina se diluyen en tampon de ensayo. Las perlas son muy sensibles a la luz. El vial se cubre con papel de aluminio y se incuba a temperatura ambiente en la oscuridad hasta el uso (vease abajo).
Dilucion de muestras e incubacion con biot-hS100A9
Las muestras de compuestos de prueba, referencias apropiadas y control de DMS se diluyen en tampon de ensayo.
Los compuestos de prueba diluidos, referencias y control de DMSO se agregan a los pocillos en una placa de microtitulacion de 96 pocillos Greiner (PP, fondo en u (no. 650201)) y se agregan cantidades apropiadas de disolucion de biot-hS100A9 diluidas a cada pocillo con las muestras (conc. final de DMSO < 1,25% (v/v)). La placa se cubre con un sello de placa y se incuba en la oscuridad en un agitador de placa orbital durante 1 h a temperatura ambiente.
Incubacion de muestras de biot-hS100A9+compuesto y perlas Aceptoras de rhRAGE-Fc- en Optiplaca
Cuando termina la incubacion de biot-hS100A9+compuesto, las disoluciones se transfieren a la Optiplaca (Optiplaca 384 blanca, Perkin Elmer no. 6007299) y la disolucion de perla Aceptora de rhRAGE-Fc - se agrega a cada pocillo (usando luz filtrada verde). La placa se cubre con un sello de placa y se incuba en la oscuridad en una incubadora de placa a 25°C nominalmente durante 40 minutos.
Incubacion de muestras de biot-hS100A9+compuesto y perlas Aceptoras y Donantes-rhRAGE-Fc- en Optiplaca
Despues de la incubacion la disolucion de perla Donante se agrega a cada pocillo (usando luz filtrada verde). La placa se cubre con un sello de placa y se incuba en la oscuridad en una incubadora de placa a 25°C nominalmente. Despues de 50 minutos, la placa se incuba (en la oscuridad) en la poyata cerca del instrumento EnVision® durante 10 minutos, para equilibrio de la temperatura.
Lectura de Optiplaca en Lector de Placa de Etiqueta multiple de EnVision®
El sello de la placa se retira y la placa se coloca en el EnVision® durante 5 minutos antes de la lectura.
Calculos Se calcula el porcentaje (%) de inhibicion para cada muestra (compuesto de prueba o referencia) usando la formula: 1- (Senal de la muestra/Senal de DMSO) x 100%.
Los valores CI50 para un numero de compuestos de la invencion en el ensayo de inhibicion S100A9-RAGE se listan en la Tabla 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
- Ej. No.
- Ref ABR CI50 pM Ej. No. Ref ABR CI50 pM
- 9
- 239247 0,12 114 239502 1,0
- 11
- 239249 >1 122 239554 >1
- 13
- 239269 3,1 127 239465 1,11
- 20
- 239315 <1 130 239641 0,39
- 32
- 239338 0,14 131 239466 0,12
- 36
- 239372 0,1 134 239671 0,53
- 40
- 239183 3,0 136 239481 >1
- 41
- 239239 >1 137 239575 1,8
- 59
- 238901 2,80 138 239566 3,9
- 62
- 238868 4,4 139 239531 <1
- 63
- 238581 4,6 141 239717 <1
- 70
- 239286 0,80 143 239721 0,18
- 73
- 239167 1,2 144 239720 <1
- 74
- 239129 2,6 155 239755 >1
- 75
- 239417 0,25 157 239760 <1
- 76
- 239462 <1 159 239762 1,8
- 85
- 239571 0,98 161 239769 5,1
- 88
- 239676 >1 163 239772 > 1
- 89
- 239610 2,10 167 239434 <1
- 94
- 239532 0,30 170 239766 <1
- 95
- 239477 0,7 172 239560 3,1
- 96
- 239485 0,41 173 239562 <1
- 97
- 239565 3,8 178 239672 >1
- 102
- 239607 2,2 179 239673 <1
- 103
- 239613 <1 182 239724 <1
- 107
- 239553 4,00 185 239741 <1
- 111
- 239524 0,1 186 239758 <1
- 112
- 239619 0,42 188 239774 <1
- 113
- 239491 2,0 189 239401 0,12
Modelo de MC38/raton in vivo.
Se adquirieron ratones hembra C57BI/6 de aproximadamente siete semanas de edad. Antes del comienzo de los estudios los ratones se aclimataron en el laboratorio durante al menos una semana. Los ratones fueron rutinariamente usados a la edad de 8 a 12 semanas. En todos los experimentos, un grupo control de ratones se selecciono aleatoriamente. El grupo control fue manipulado exactamente como el grupo tratado pero sin administracion de ningun compuesto de farmaco. La provocacion de la enfermedad tumoral se hizo por inyecciones subcutaneas con 100.000 o 500.000 celulas MC38-C215 en 100 pl de matrigel (dfa 0). Esta lfnea celular era celulas de adenocarcinoma de colon MC38 murino transfectadas con C215, las cuales se cultivaron en medio R10 (RPMI- 1640 con Ultraglutamina suplementado con 10% de suero bovino fetal, 50 pM de p-mercaptoetanol y 0,5 mg/ml de Sulfato de G418). A partir del dfa 7, el crecimiento del tumor se midio tres veces a la semana con un calibrador y se calculo el volumen del tumor. El volumen del tumor se calculo como V = LxW2x0,4, donde V es el volumen (mm2), L es la longitud (mm) y W es la anchura (mm) y L > o = W (Attia 1966). Cuando los tumores en el grupo control alcanzaron un tamano adecuado, el experimento se termino y todos los ratones se sacrificaron (usualmente en el dfa 12-16) y los tumores se diseccionaron y se determino la masa del tumor. Los resultados se muestran en la Figura 3.
Ensayo de profarmaco
Se administraron ABR-239313, 239470 y 239749 a siete ratones C57 Bl/6 como un casete de formulacion ya sea intravenosamente (4 animales, nominal 1 mg/kg) u oralmente (3 animales, nominal 5 mg/kg).
Se recogieron muestras de sangre en puntos de tiempo que varfan desde 5 minutos hasta 7 horas despues de la administracion. Despues de la extraccion de la muestra, el plasma se separo directamente y se congelo hasta el
analisis.
El plasma asf como las muestras de formulacion se analizaron con respecto a la concentracion de ABR-239313, 239470, 239749 y los compuestos desmetilados correspondientes, es decir, Ejemplos 9, 75 y 73 (ABR-239247, 239417 y 239167) por medio de LC-MS.
5 Las muestras se precipitaron con acetonitrilo acidificado y se centrifugaron antes de la inyeccion en el sistema de LC-MS (que consiste en un instrumento cuadrupolo triple operado en modo de ionizacion MRM negativo, y una LC de fase inversa con gradiente rapido en una columna Symmetry Shield RP18, 2 x 30 mm, 3,5 um).
En la Tabla 3 se presentan las concentraciones de cada analito.
Tabla 3
- Profarmaco Parental Profarmaco Parental Profarmaco Parental
- Ruta
- Formula cion Tiempo 239313 239247 239470 239417 239749 239167
- (h) Conc. (MM) Conc. (MM) Conc. (MM) Conc. (MM) Conc. (MM) Conc. (MM)
- -
- Predosis 0 <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ
- i.v.
- Disolucion 0,083 6,3 0,044 25,2 0,12 32,2 0,089
- i.v.
- Disolucion 0,5 0,55 0,005 16,8 0,32 19,3 0,20
- i.v.
- Disolucion 1 0,084 0,003 17,5 0,32 23,7 0,19
- i.v.
- Disolucion 2 0,38 0,006 14,9 0,32 17,5 0,21
- i.v.
- Disolucion 4 0,17 0,004 9,2 0,21 7,8 0,18
- i.v.
- Disolucion 7 0,15 0,004 6,2 0,20 2,5 0,13
- p.o.
- Disolucion 0,5 3,6 0,045 51,7 0,57 86,8 0,46
- p.o.
- Disolucion 1 1,6 0,026 69,4 0,86 91,6 0,49
- p.o.
- Disolucion 2 1,3 0,021 78,9 0,80 109,2 0,69
- p.o.
- Disolucion 4 0,85 0,012 59,4 0,63 47,1 0,61
- p.o.
- Disolucion 7 0,70 0,019 73,5 1,10 50,3 0,78
- Disolucion de formulacion 0,1 mg/ml
- 41% <0,1% 99% <0,8% 108% <0,7%
- Disolucion de formulacion 1 mg/ml
- 82% <0,1% 113% <0,8% 118% <0,7%
10
LLOQ = 0,05, 0,002, 0,02, 0,01, 0,02 y 0,01 pM para 239313, 239247, 239470, 239417, 239749 y 239167, respectivamente.
Abreviaturas usadas
AcOH acido acetico
CHRM medio de recuperacion de hepatocito criopreservado
DCM diclorometano
DMF N,N-dimetil formamida
DMSO dimetil sulfoxido
DTT ditiotreitol
5
10
15
20
25
30
35
40
EDTA acido etilendiaminotetraacetico
EGTA acido etilenglicol tetraacetico
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
FACS separacion celular activada por fluorescencia
HPLC cromatograffa lfquida de alta resolucion
hrs horas
IPTG isopropil p-D-1-tiogalactopiranosido
KHB tampon de bicarbonato de Krebs-Henseleit
min minutos
RMN resonancia magnetica nuclear
PBS salina amortiguada de fosfato
PBST disolucion salina tamponada con fosfato Tween-20
RT temperatura ambiente
SFC cromatograffa de fluido supercrftico
THF tetrahidrofurano
TLC cromatograffa de capa fina
Referencias
Acharyya S et al., A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis. Cell 2012, 150(1), 1657.
Andersen K et al, J Org Chem, 53(20), 4667, 1988 Andersen K et al, J Org Chem, 47(10), 1884, 1982
Arai K et al., S100A8 and S100A9 overexpression is associated with poor pathological parameters in invasive ductal carcinoma of the breast. Curr Cancer Drug Targets 2008, 8(4): 243-52
Attia M, et al. (1966). Cancer Res., 26: 1787-1800
Bhardwaj RS et al., The calcium-binding proteins MRP8 and MRP14 form a membrane-associated heterodimer in a subset of monocytes/macrophages present in acute but absent in chronic inflammatory lesions. Eur J Immunol 1992, 22:1891-97
Bjork P et al., Identification of human S100A9 as a novel target for treatment of autoimmune disease via binding to quinoline-3-carboxamides. PLoS Biol. 2009, 7(4):e97
Cesaro A et al., An inflammation loop orchestrated by S100A9 and calprotectin is critical for development of arthritis. PLoS One 2012, 7:e45478
Chang KA et al., The role of S100a9 in the pathogenesis in Alzheimer's disease: the therapeutic effects of S100a9 knockdown or knockout. Neurodegener Dis 2012, 10(1-4):27-9
Cheng P et al., Inhibition of dendritic cell differentiation and accumulation of myeloid-derived suppressor cells in cancer is regulated by S100A9 protein. J Exp Med 2008, 205(10), 2235-49
Deane R et al., A multimodal RAGE-specific inhibitor reduces amyloid b-mediated brain disorder in a mouse model of Alzheimer disease. J Clin Invest 2013. 122(4):1377-92
Foell D et al., S100 proteins in phagocytes: a novel group of damage-associated moleculat pattern molecules. J Leukoc Biol 2007, 81:28-37
Foell D et al., Proinflammatory S100 proteins in arthritis and autoimmune disease. Arthritis Rheum 2004, 50, 3762-
5
10
15
20
25
30
3771.
Ghavami S et al., S100A8/S100A9 at low concentration promotes tumor cell growth via RAGE ligation and MAP kinase-dependent pathway. J Leukoc Biol 2008, 83(6), 1484-92
Ha T et al., S100a9 knockdown decreases the memory impairment and the neuropathology in Tg2576 mice, AD animal model. PLoS one 2010, 5(1):e8840
Hibino T et al., S100A9 is a novel ligand of EMMPRIN that promotes melanoma metastasis. Cancer Res 2012 Nov 7 Epub anterior a la impresion
Hiratsuka S et al., Tumour-mediated upregulation of chemoattractants and recruitment of myeloid cells predetermines lung metastasis. Nat Cell Biol. 8(12), 1369-75 (2006)
Hsieh J-H et al, J Comp-Aid Mol Des, 22(9), 593, 2008.
Sol. Int. No. PCT/JP2007/070581; Publ. No. WO 2008050732
Sol. Int. No. PCT/EP2010/052589; Publ. No. WO 2010100127
Sol. Int. No. PCT/CA2010/000779; Publ. No. WO 2010132999
Sol. Int. No. PCT/EP2010/062300; Publ. No. WO 2011023677
Sol. Int. No. PCT/US2011/020414; Publ. No. WO 2011085126
Koshiro A, Chem Pharm Bull, 7, 725, 1959
Marenholz I et al., S100 proteins in mouse and man: from evolution to function and pathology (including an update of the nomenclature). BBRC 2004, 322:1111-22
Nakagone T et al, Chem Pharm Bull, 14(10), 1074, 1966
Riva M et al., Induction of nuclear factor-kappaB responses by the S100A9 protein is Toll-like receptor-4-dependent. Immunology 2012, 137:172-182
Ryckman C et al., Proinflammatory activities of S100: proteins S100A8, S100A9, and S100A8/A9 induce neutrophil chemotaxis and adhesion J. Immunol. 170, 3233-42 (2003)
Shepherd CE et al., inflammatory S100A9 and S100A12 proteins in Alzheimers disease. Neurobiol Aging 2006, 27:1554-1563
Sinha P et al., Proinflammatory S100 proteins regulate the ackumulation of myeloid-derived suppressor cells. J Immunol 2008, 181:4666-4675
Srikrishna G et al., S100A8 and S100A9: New insights into their roles in malignancy. J Innate Immun 2012, 4:31-40
van Lent P et al., Active Involvement of Alarmins S100A8 and S100A9 in the Regulation of Synovial Activation and Joint Destruction During Mouse and Human Osteoarthritis. Arthritis & Rheumatism 2012, 64(5), 1466-76
Wang L et al., Increased myeloid-derived suppressor cells in gastric cancer correlate with cancer stage and plasma S100A8/A9 proinflammatory proteins. J Immunol 2013, 190:794-804
Claims (42)
- 51015202530351. Un compuesto de formula (I)
imagen1 (I)o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable; en donde W es N o CH;X es N o CRi;Y es N o CR2;Z es N o CR3;al menos uno y a lo sumo dos de W, X, Y y Z son N;Ri es H, halogeno, S(O)2alquilo C1-C3, ciano, o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas halogeno(s);R2 es H, halogeno, ciano, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-C3, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; hidroxi-alquilo C1-C3, S(O)2alquilo C1-C3, S(O)2cicloalquilo C3-C6 o S(O)2hidroxialquilo C1-C3;R3 es H, halogeno o ciano;V es (CHR4)m; m es 0 o 1;R4 es H o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas halogeno(s);Ar esR5 es H, halogeno o ciano;R6 es H o halogeno;R7 es H, halogeno, alquilo C1-C3, ciano, S(O)2alquilo C1-C3, o fenilo;Re es H, halogeno, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; fenoxi, NHR11, o NR11R12;Rg es H, halogeno, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alquiltio C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; o C(O)NR13R14;R10 es H, halogeno, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alquiltio C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; o C(O)NR13R14;R11 es alquilo C1-C3;R12 es alquilo C1-C3; oR11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al cual estan ambos unidos, forman un anillo de formulaimagen2 imagen3 510152025303540R13 es H o alquilo C1-C3; y R14 es H o alquilo C1-C3;siempre que el compuesto no se seleccione a partir de3,4-difluoro-N-(2-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida,N-[5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il]-4-metilbencenosulfonamida,N-(1,2-dihidro-2-oxo-3-piridinil)-2-(trifluorometil)-bencenosulfonamida,4-cloro-N-(1,2-dihidro-2-oxo-3-piridinil)-3-(trifluorometil)-bencenosulfonamida,4-cloro-N-(3-hidroxi-2-piridinil)-bencenosulfonamida,3- trifluorometil-N-(3-hidroxi-2-piridinil)-bencenosulfonamida,4- metil-N-(3-hidroxi-2-piridinil)-bencenosulfonamida,4-metil-N-(2-hidroxi-3-piridinil)-bencenosulfonamida, y 4-metil-N-(2,3-dihidro-3-oxo-4-piridazinil)-bencenosulfonamida o su tautomero 4-metil-N-(3-hidroxi-4-piridazinil)-bencenosulfonamida. - 2. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde Rg es H o halogeno y R10 es halogeno o ciano.
- 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde R7 es H o halogeno, y Re es H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F; o alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o mas F.
- 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde R5 y R6 son halogenos.
- 5. El compuesto de la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde Ar es
imagen4 - 6. El compuesto de la reivindicacion 1 o reivindicacion 3, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde Ar es
imagen5 - 7. El compuesto de la reivindicacion 1 o reivindicacion 4, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde Ar es
imagen6 Ree. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde Y es CR2.g. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a e, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde W es N.510152025303540 - 10. El compuesto de la reivindicacion 9, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde X es CH, Y es CR2, Z es Ch, y R2 es S(O)2alquilo C1-C3.
- 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde X es N.
- 12. El compuesto de la reivindicacion 11, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, caracterizado porque W y X son N.
- 13. El compuesto de conformidad con la reivindicacion 11, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde Y y Z son ambos CH.
- 14. El compuesto de la reivindicacion 11, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde Y es CH, Z es CR3, y R3 es halogeno.
- 15. El compuesto de la reivindicacion 11 o reivindicacion 12, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde Y es CR2, Z es CH, y R2 es halogeno o S(O)2alquilo C1-C3.
- 16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde Z es N.
- 17. El compuesto de la reivindicacion 16, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde Z y W son N.
- 18. El compuesto de la reivindicacion 16 o reivindicacion 17, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde X es CH, Y es CR2 y R2 es halogeno, S(O)2alquilo C1-C3 o ciano.
- 19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal aceptable, en donde m es 1 y R4 es H.
- 20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal aceptable, en donde m es 0.
- 21. Un compuesto de conformidad con reivindicacion 1, seleccionado a partir de5- bromo-6-cloro-N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida;N-(4-hidroxipiridin-3-il)bencenosulfonamida;N-(4-hidroxipiridin-3-il)-4-(trifluorometil)benceno-1-sulfonamida; N-(4-hidroxipiridin-3-il)-4-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-fenilmetanosulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-sulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida;6- cloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-[(propan-2-il)amino]piridin-3-sulfonamida;5-bromo-6-cloro-N-[3-hidroxi-5-(propan-2-il)piridin-2-il]piridin-3-sulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3-cianofenil)metanosulfonamida; (+)-5-bromo-6-cloro-N-[3-hidroxi-5-(1-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]piridin-3-sulfonamida; (-)-5-bromo-6-cloro-N-[3-hidroxi-5-(1-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]piridin-3-sulfonamida;5-bromo-6-cloro-N-(3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)metanosulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(4-cianofenil)metanosulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-piridin-3-ilmetanosulfonamida;5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-sulfonamida;del mismo farmaceuticamente del mismo farmaceuticamente5101520253035N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(2,5-diclorotiofen-3-il)metanosulfonamida;N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida;N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)metanosulfonamida;1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-hidroxipiridin-3-il)metanosulfonamida;1-(3,5-diclorofenil)-N-(4-hidroxipiridin-3-il)metanosulfonamida;3,5-dicloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)benceno-1-sulfonamida;3,4-dicloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)benceno-1-sulfonamida;N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3-clorofenil)metanosulfonamida;N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(4-clorofenil)metanosulfonamida;N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(2-clorofenil)metanosulfonamida;N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(2,5-diclorofenil)metanosulfonamida;N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)metanosulfonamida;1-(3,5-diclorofenil)-N-(3-hidroxi-5-metanosulfonilpiridin-2-il)metanosulfonamida;N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida;3- cloro-5-{[(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)sulfamoil]metil}benzamida; 1-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)metanosulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(2,3-diclorofenil)metanosulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(2,6-diclorofenil)metanosulfonamida;(IR) -N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)etano-1-sulfonamida;(IS) -N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)etano-1-sulfonamida; 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)piridin-3-sulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida; N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)bencenosulfonamida; N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-2,5-diclorotiofen-3-sulfonamida; N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida; 5-bromo-N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-6-cloropiridin-3-sulfonamida; N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida;5- bromo-N-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida; N-(3-hidroxipiridin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida6- (2,5-diclorotiofen-3-sulfonamido)-5-hidroxipiridin-3-carboxilato de metilo;6-bencenosulfonamido-5-hidroxipiridin-3-carboxilato de metilo;4- bromo-3-fluoro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida; N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida;5- bromo-N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida;5101520253035
- 2.5- dicloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)tiofen-3-sulfonamida; N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida; 5-bromo-6-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida; 5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida; 5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida; 5-bromo-6-cloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida; 5-bromo-N-(4-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida;
- 2.5- dicloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)tiofen-3-sulfonamida; N-(4-hidroxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida;
- 3.4- difluoro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida;
- 3.4- dicloro-N-(4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida; N-(2-hidroxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida; 5-bromo-6-cloro-N-(2-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida;
- 2.5- dicloro-N-(2-hidroxipiridin-3-il)tiofen-3-sulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-1-(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida; 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida;
- 3.4- dicloro-N-(3-hidroxipiridin-4-il)benceno-1-sulfonamida;
- 2.5- dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)tiofen-3-sulfonamida;
- 2.5- dicloro-N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)tiofen-3-sulfonamida; N-(5-bromo-3-hidroxipirazin-2-il)-1-(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,4-difluorofenil)metanosulfonamida; 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-hidroxi-5-(propan-2-sulfonil)piridin-2-il]metanosulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipirazin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida; 5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-fenoxipiridin-3-sulfonamida; N-(5-bromo-3-hidroxipirazin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2,4-diclorofenil)metanosulfonamida; 1-(3,5-diclorofenil)-N-(4-hidroxi-6-yodopiridazin-3-il)metanosulfonamida; N-(6-bromo-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida; 3-bromo-N-(5-bromo-4-hidroxipiridin-3-il)-4-metoxibenceno-1-sulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida; N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-fenoxipiridin-3-sulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida; 1-(3-clorofenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3-hidroxipirazin-2-il]metanosulfonamida;
- 3.5- dicloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2-clorofenil)metanosulfonamida; 5-bromo-N-(5-bromo-4-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida; N-(6-bromo-5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida;5101520253035N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)metanosulfonamida;3,5-dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)benceno-1-sulfonamida;N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3-clorofenil)metanosulfonamida;N-(5-bromo-4-hidroxipiridin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida;3-[(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)sulfamoil]-N,N-dietilbenzamida;1-(3,4-difluorofenil)-N-(4-hidroxi-6-metanosulfonilpiridazin-3-il)metanosulfonamida;3-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-4-metilbenceno-1-sulfonamida;5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-(propan-2-iloxi)piridin-3-sulfonamida;3-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-4-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida;N-(5-ciano-3-hidroxipirazin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida;1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(propan-1-sulfonil)piridazin-3-il]metanosulfonamida;N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-dimetoxifenil)metanosulfonamida;5-cloro-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)piridin-3-sulfonamida;N-(2-cloro-4-hidroxipirimidin-5-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida;1-(3,5-diclorofenil)-N-[5-(etanosulfonil)-3-hidroxipiridin-2-il]metanosulfonamida;
- 3.4- dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)benceno-1-sulfonamida; N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida; 1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-4-hidroxipiridazin-3-il]metanosulfonamida; 1-(3,5-diclorofenil)-N-(3-hidroxi-5-metanosulfonilpirazin-2-il)metanosulfonamida;
- 2.5- dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)tiofen-3-sulfonamida;5- bromo-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2,3-diclorofenil)metanosulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonamida;6- (azetidin-1-il)-5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)piridin-3-sulfonamida; 1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(propan-2-sulfonil)piridazin-3-il]metanosulfonamida; 5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-etoxipiridin-3-sulfonamida; 5-bromo-N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)piridin-3-sulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-3-cianobenceno-1-sulfonamida; 3-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-4-metoxibenceno-1-sulfonamida; 3-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-4-metoxibenceno-1-sulfonamida; 1-(3,5-diclorofenil)-N-[3-hidroxi-5-(propan-1-sulfonil)piridin-2-il]metanosulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida; 1-(3,5-diclorofenil)-N-(4-hidroxi-6-metanosulfonilpiridazin-3-il)metanosulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(5-cianotiofen-3-il)metanosulfonamida; 5-bromo-6-cloro-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]piridin-3-sulfonamida; 5-bromo-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-(piperidin-1-il)piridin-3-sulfonamida;5101520253035N-[5-(ciclopentanosulfonilo)-3-hidroxipiridin-2-il]-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida;N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6-metilpiridin-3-sulfonamida;1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanosulfonamida;N-(5-cloro-3-hidroxi-6-metanosulfonilpiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)-metanosulfonamida;1-(3,4-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanosulfonamida;N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-6-(dimetilamino)-5-metanosulfonilpiridin-3-sulfonamida;5-bromo-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6-metoxipiridin-3-sulfonamida;N-(5-ciano-4-hidroxipiridin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida;1-(3,5-diclorofenil)-N-[4-hidroxi-6-(3-hidroxipropanosulfonilo)piridazin-3-il]metanosulfonamida;N-[6-(ciclopentanosulfonilo)-4-hidroxipiridazin-3-il]-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida;(+/-)-N-(5-bromo-3-hidroxipirazin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoro-etano-1-sulfonamida;3-[(5-bromo-3-hidroxipirazin-2-il)sulfamoil]-N,N-dietilbenzamida;N-(2-cloro-5-hidroxipirimidin-4-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida;
- 3.4- dicloro-N-(2-cloro-5-hidroxipirimidin-4-il)benceno-1-sulfonamida;
- 3.5- dicloro-N-(2-cloro-5-hidroxipirimidin-4-il)benceno-1-sulfonamida; 3-[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)sulfamoil]-N,N-dietilbenzamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(4-cianofenil)metanosulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(5-ciano-2-fluorofenil)metanosulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3-ciano-5-fluorofenil)metanosulfonamida;1- (2-cloro-5-cianofenil)-N-(2-cloro-5-hidroxipirimidin-4-il)metanosulfonamida;2- cloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-4-cianobenceno-1-sulfonamida;3- cloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-4-fluorobenceno-1-sulfonamida;
- 3.5- dicloro-N-(5-ciano-4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida; 3-cloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-5-fluorobenceno-1-sulfonamida;
- 3.5- dicloro-N-(4-hidroxi-6-metanosulfonilpiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida;
- 3.5- dicloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida; 1-(3,5-diclorofenil)-N-[5-hidroxi-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanosulfonamida; 3-cloro-5-fluoro-N-[5-hidroxi-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]benceno-1-sulfonamida;
- 3.5- dicloro-N-(3-hidroxi-5-metanosulfonilpirazin-2-il)benceno-1-sulfonamida; 3-cloro-4-[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)sulfamoil]-N,N-dietilbenzamida; 3-cloro-5-{[(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)sulfamoil]metil}-N,N-dietilbenzamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-3-ciano-5-fluorobenceno-1-sulfonamida; 3-cloro-5-fluoro-N-[4-hidroxi-6-(trifluorometil)piridazin-3-il]benceno-1-sulfonamida; 1-(3,4-diclorofenil)-N-[5-hidroxi-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanosulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(2,5-diclorotiofen-3-il)metanosulfonamida;
- 3.5- dicloro-N-(4-hidroxi-6-metanosulfonilpiridazin-3-il)benceno-1-sulfonamida;5101520253035acido 6-(2,5-diclorotiofen-3-sulfonamido)-5-hidroxipiridin-3-carboxflico;N-(2-cloro-3-hidroxipiridin-4-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida;3,5-dicloro-N-(2-cloro-3-hidroxipiridin-4-il)benceno-1-sulfonamida;N-(3-hidroxipiridin-2-il)-3-(trifluorometil)benceno-1-sulfonamida;N-(5-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1-(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida;N-(5,6-dicloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida;N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1-(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida;N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida;5-bromo-N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxipiridin-3-sulfonamida;N-(5,6-dibromo-3-hidroxipirazin-2-il)-1-(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida;N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1-[4-(trifluorometil)fenil]metanosulfonamida;N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-4-propilbenceno-1-sulfonamida;
- 3.4- dicloro-N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)benceno-1-sulfonamida; N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1-(5,6-dicloropiridin-3-il)metanosulfonamida; N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida; N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-1-(5,6-dicloropiridin-3-il)metanosulfonamida; N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-1-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida; N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1-[5-cloro-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-metanosulfonamida; N-(6-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)-1-[3-cloro-5-(etilsulfanil)fenil]metanosulfonamida;
- 3.5- dicloro-N-[6-(etanosulfonil)-2-hidroxipiridin-3-il]benceno-1-sulfonamida; 1-(3,5-diclorofenil)-N-[6-(etanosulfonil)-2-hidroxipiridin-3-il]metanosulfonamida; N-(5-ciano-3-hidroxipiridin-2-il)-1-(3,5-diclorofenil)metanosulfonamida; 5-cloro-N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-metilpiridin-3-sulfonamida; N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-5-ciano-6-metoxipiridin-3-sulfonamida; N-(5-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)-6-metoxi-5-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-5-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)-1-(3-cloro-5-cianofenil)metanosulfonamida; 5-bromo-6-cloro-N-(6-cloro-4-hidroxipiridazin-3-il)piridin-3-sulfonamida; y N-(5-bromo-4-hidroxipiridin-3-il)-3,5-diclorobenceno-1-sulfonamida;o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
- 22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, para usarse en terapia.
- 23. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
- 24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, para usarse en el tratamiento de cancer, un trastorno inflamatorio, un trastorno de autoinmunidad, o un trastorno neurodegenerativo.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13167680 | 2013-05-14 | ||
| EP13167680 | 2013-05-14 | ||
| PCT/EP2014/059829 WO2014184234A1 (en) | 2013-05-14 | 2014-05-14 | N-(heteroaryl)-sulfonamide derivatives useful as s100-inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2563902T3 true ES2563902T3 (es) | 2016-03-16 |
Family
ID=48366235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14723807.5T Active ES2563902T3 (es) | 2013-05-14 | 2014-05-14 | Derivados de N-(heteroaril)-sulfonamida útiles como inhibidores de S100 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9873687B2 (es) |
| EP (1) | EP2925743B1 (es) |
| JP (1) | JP6322280B2 (es) |
| KR (1) | KR20160006717A (es) |
| CN (1) | CN105377837B (es) |
| AU (1) | AU2014267360B2 (es) |
| BR (1) | BR112015027395A2 (es) |
| CA (1) | CA2912313A1 (es) |
| EA (1) | EA028512B1 (es) |
| ES (1) | ES2563902T3 (es) |
| HK (1) | HK1213254A1 (es) |
| MX (1) | MX360455B (es) |
| WO (1) | WO2014184234A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220378763A1 (en) * | 2019-06-28 | 2022-12-01 | Calprotect Ab | Compound for treatment of acute inflammation in the myocardium |
| CN110407721A (zh) * | 2019-08-13 | 2019-11-05 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种4-氰基-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯的合成方法 |
| CN112480106B (zh) * | 2020-11-17 | 2022-09-02 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法 |
| CN115974772B (zh) * | 2023-01-05 | 2024-06-14 | 山东铂源药业股份有限公司 | 一种利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313806A (en) | 1963-07-01 | 1967-04-11 | Sumitomo Chemical Co | Sulfanilylaminopyridazinone derivatives and method for their production |
| WO1997010214A1 (fr) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Nouveaux derives d'acide phenylacetique et compositions medicinales les contenant |
| WO2003051870A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0206860D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US8053477B2 (en) * | 2002-03-29 | 2011-11-08 | University Of Maryland, Baltimore | Inhibitors of the S100-p53 protein-protein interaction and method of inhibiting cancer employing the same |
| US20060004085A1 (en) * | 2002-03-29 | 2006-01-05 | University Of Maryland , Baltimore | Inhibitors of the S100-p53 protein-protein interaction and method of inhibiting cancer employing the same |
| SE0301654D0 (sv) * | 2003-06-05 | 2003-06-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP1661889A4 (en) | 2003-09-05 | 2009-08-05 | Ono Pharmaceutical Co | ANTAGONIST OF THE CHEMOKINE RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES |
| AU2005316668B2 (en) | 2004-12-13 | 2012-09-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors |
| TW200635899A (en) | 2004-12-22 | 2006-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2006124874A2 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of b-raf kinase |
| WO2006122723A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Vaecgene Biotech Gmbh | Method for the prevention and/or treatment of autoimmune disease or allogeneic transplant rejections |
| KR20080049767A (ko) | 2005-08-26 | 2008-06-04 | 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. | 피라진 유도체 및 ｐｉ３ｋ 억제제로서의 용도 |
| GB0524786D0 (en) * | 2005-12-05 | 2006-01-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US8470859B2 (en) | 2006-10-23 | 2013-06-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Iminopyridine derivative and use thereof |
| WO2010100127A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Novartis Ag | Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase |
| AR076601A1 (es) | 2009-05-21 | 2011-06-22 | Chlorion Pharma Inc | Pirimidinas como agentes terapeuticos |
| EA201200321A1 (ru) | 2009-08-26 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4 |
| WO2011063339A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension |
| CA2786289A1 (en) | 2010-01-06 | 2011-07-14 | Joseph P. Errico | Methods and compositions of targeted drug development |
| US9006433B2 (en) * | 2010-04-21 | 2015-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidines |
| US9233946B2 (en) * | 2010-09-17 | 2016-01-12 | Kancera Ab | Sulfonamide compounds |
-
2014
- 2014-05-14 EA EA201592166A patent/EA028512B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-05-14 CN CN201480027366.6A patent/CN105377837B/zh active Active
- 2014-05-14 WO PCT/EP2014/059829 patent/WO2014184234A1/en active Application Filing
- 2014-05-14 US US14/890,938 patent/US9873687B2/en active Active
- 2014-05-14 KR KR1020157034181A patent/KR20160006717A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-05-14 JP JP2016513346A patent/JP6322280B2/ja active Active
- 2014-05-14 AU AU2014267360A patent/AU2014267360B2/en active Active
- 2014-05-14 ES ES14723807.5T patent/ES2563902T3/es active Active
- 2014-05-14 CA CA2912313A patent/CA2912313A1/en not_active Abandoned
- 2014-05-14 MX MX2015015741A patent/MX360455B/es active IP Right Grant
- 2014-05-14 EP EP14723807.5A patent/EP2925743B1/en active Active
- 2014-05-14 BR BR112015027395A patent/BR112015027395A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-02-02 HK HK16101156.0A patent/HK1213254A1/zh unknown
-
2017
- 2017-12-08 US US15/836,036 patent/US10125125B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20160006717A (ko) | 2016-01-19 |
| AU2014267360A1 (en) | 2015-12-17 |
| US9873687B2 (en) | 2018-01-23 |
| MX2015015741A (es) | 2016-03-16 |
| EA201592166A1 (ru) | 2016-05-31 |
| MX360455B (es) | 2018-11-01 |
| AU2014267360B2 (en) | 2018-07-05 |
| EA028512B1 (ru) | 2017-11-30 |
| CN105377837A (zh) | 2016-03-02 |
| US20160115158A1 (en) | 2016-04-28 |
| JP2016518428A (ja) | 2016-06-23 |
| EP2925743A1 (en) | 2015-10-07 |
| BR112015027395A2 (pt) | 2017-08-29 |
| HK1213254A1 (zh) | 2016-06-30 |
| CN105377837B (zh) | 2017-08-04 |
| WO2014184234A1 (en) | 2014-11-20 |
| US20180155330A1 (en) | 2018-06-07 |
| JP6322280B2 (ja) | 2018-05-09 |
| EP2925743B1 (en) | 2016-02-03 |
| CA2912313A1 (en) | 2014-11-20 |
| US10125125B2 (en) | 2018-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2967983T3 (es) | Compuestos | |
| ES2911040T3 (es) | Nuevos derivados de heteroaril amida como inhibidores selectivos de histona deacetilasa 1 y 2 (HDAC1/2) | |
| JP6263193B2 (ja) | スルホキシイミン基を含んでいる５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体 | |
| ES2632954T3 (es) | Derivados de quinolina-8-sulfonamida que tienen una actividad anticancerosa | |
| ES2445526T3 (es) | Acetamidas con sustitución N-(hetero)aril, 2-(hetero)arilo para utilizar como moduladores de señalización de Wnt | |
| ES2641478T3 (es) | Derivados de 3-acetilamino-1-(fenil-heteroaril-aminocarbonil o fenil-heteroaril-carbonilamino)benceno para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos | |
| JP6300818B2 (ja) | スルホキシイミン基を含有する４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン | |
| JP6371385B2 (ja) | スルホキシイミン置換５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体およびそのｃｄｋ９キナーゼ阻害薬としての使用 | |
| ES2595222T3 (es) | Derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfona | |
| ES2743799T3 (es) | Nuevos compuestos macrocíclicos | |
| ES2928084T3 (es) | Inhibidores de GDF-8 | |
| US10125125B2 (en) | N-(heteroaryl)-sulfonamide derivatives useful as S100-inhibitors | |
| ES2622566T3 (es) | Derivados de n-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina que contienen un grupo sulfoximina | |
| ES2875841T3 (es) | Inhibidores de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP) | |
| CN107660202B (zh) | 水溶性前药 | |
| JP2017522274A (ja) | ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤 | |
| ES2300775T3 (es) | Furazanobencimidazoles. | |
| ES2917526T3 (es) | Compuestos de aminonaptoquinona y composición farmacéutica para bloquear el sistema ubiquitinación-proteasoma en enfermedades | |
| ES2849560T3 (es) | Derivados de 2,4-diamino-quinolina sustituidos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas | |
| AU2015268961A1 (en) | MTH1 inhibitors for treatment of cancer | |
| KR20220156890A (ko) | Phd 억제제 화합물, 조성물, 및 용도 | |
| KR101920163B1 (ko) | 항암용 약학 조성물 | |
| ES2776177T3 (es) | Derivados nuevos de indol para el tratamiento del cáncer, infecciones virales y enfermedades pulmonares | |
| ES2860937T3 (es) | Derivados de pirimidina-2,4-diamina para el tratamiento del cáncer |