JP2016518428A - S−100阻害薬として有用なn−(ヘテロアリール)スルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
上記式中、
Wは、N又はCHであり;
Xは、N又はCR1であり;
Yは、N又はCR2であり;
Zは、N又はCR3であり;
W、X、Y及びZの少なくとも一つ、最大二つはNであり;
R1は、H、ハロゲン、S(O)2C1−C3アルキル、シアノ、又は一つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1−C3アルキルであり;
R2は、H、ハロゲン、シアノ、C(O)OH、C(O)OC1−C3アルキル、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキル;ヒドロキシ−C1−C3アルキル、S(O)2C1−C3アルキル、S(O)2C3−C6シクロアルキル又はS(O)2C1−C3ヒドロキシアルキルであり;
R3は、H、ハロゲン又はシアノであり;
Vは(CHR4)mであり;
mは、0又は1であり;
R4は、H又は一つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1−C3アルキルであり;
Arは、
R5は、H、ハロゲン又はシアノであり;
R6は、H又はハロゲンであり;
R7は、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、シアノ、S(O)2C1−C3アルキル、又はフェニルであり;
R8は、H、ハロゲン、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキル;一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルコキシ;フェノキシ、NHR11、又はNR11R12であり;
R9は、H、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキル;一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキルチオ;一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルコキシ;又はC(O)NR13R14であり;
R10は、H、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキル;一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキルチオ;一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルコキシ;又はC(O)NR13R14であり;
R11は、C1−C3アルキルであり;
R12は、C1−C3アルキルであるか;又は
R11及びR12は、それら両者が結合している窒素原子と一緒になって、式:
R13は、H又はC1−C3アルキルであり;そして
R14は、H又はC1−C3アルキルであるが、
ただし、化合物は、
3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−[5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−ピリジニル)−2−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−ピリジニル)−3−(トリフロロメチル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−2−ピリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
3−トリフルオロメチル−N−(3−ヒドロキシ−2−ピリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−メチル−N−(3−ヒドロキシ−2−ピリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−メチル−N−(2−ヒドロキシ−3−ピリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、及び
4−メチル−N−(2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−ピリダジニル)−ベンゼンスルホンアミド又はその互変異性体4−メチル−N−(3−ヒドロキシ−4−ピリダジニル)−ベンゼンスルホンアミド
から選ばれない。
Wは、N又はCHであり;
Xは、N又はCR1であり;
Yは、N又はCR2であり;
Zは、N又はCR3であり;
W、X、Y及びZの少なくとも一つ、最大二つはNであり;
R1は、H又はハロゲンであり;
R2は、H、ハロゲン、シアノ、C(O)OH、C(O)OC1−C3アルキル、C1−C3アルキル、ヒドロキシ−C1−C3アルキル、又はS(O)2C1−C3アルキルであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
Vは(CHR4)mであり;
mは、0又は1であり;
R4は、H又はメチルであり;
Arは、
R5は、H又はハロゲンであり;
R6は、H又はハロゲンであり;
R7は、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、又はフェニルであり;
R8は、H、ハロゲン、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキル;一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルコキシ、フェノキシ、NHR11、又はNR11R12であり;
R9は、H、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキル、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルコキシ、又はC(O)NR13R14であり;
R10は、H、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキル、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルコキシ、又はC(O)NR13R14であり;
R11は、C1−C3アルキルであり;
R12は、C1−C3アルキルであるか;又は
R11及びR12は、それら両者が結合している窒素原子と一緒になって、式:
R13は、H又はC1−C3アルキルであり;そして
R14は、H又はC1−C3アルキルである。
メトキシ−又はヒドロキシ置換アミノピリジン(1mmol)のジクロロメタン(4mL)及びピリジン(4mmol)中氷冷溶液に、ジクロロメタン(2mL)中に溶解させたスルホニルクロリド(1.2mmol)の溶液を滴加した。TLC(ヘプタン/酢酸エチル/酢酸 1:3:0.16)でアミノピリジンの完全消失が示されるまで、混合物を室温で撹拌した(通常1〜18時間)。TLC用のサンプルは、混合物から取り出し、酢酸エチルと水の混合物とともに振盪した。TLCは有機相で実施した。TLCで完全反応が示されたら、混合物を回転蒸発器上で濃縮し、次いで、エタノール(5mL)とNaOH(1M、2mL)の混合物中に溶解し、60℃で2時間加熱した。次に、混合物を冷却し、酢酸(0.5mL)を加えた。これにより通常は所望生成物が沈殿する。沈殿が見られなかったら、その代わりに混合物を酢酸エチルと水の間で分配させ、有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘプタン混合物)により精製した。
1mmolのメトキシ−置換化合物(手順Aを用いて達成)に窒素下で4mLのジクロロメタンを加え、混合物を氷浴中で冷却し、BBr3(CH2Cl2中1M溶液、2当量、2mL)を滴加した。冷却浴を取り除き、TLC(ヘプタン/酢酸エチル/酢酸 1:3:0.16)でメトキシ化合物の完全消失が示されるまで、混合物を撹拌した(通常2〜4時間)。最後にもう1当量のBBr3を加え、反応を完了させた。反応が完了したら、混合物を氷浴中で冷却し、1mLの1,2−プロパンジオールを加え(発熱!)、次いで5mLのn−プロパノールを加えた。混合物を濃縮してジクロロメタンを除去し、次いでn−プロパノール(5mL)及び0.5mlの5M HClで希釈し、混合物が透明になるまで80℃で加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、水を加えて所望生成物を沈殿させた。沈殿物をろ過し、乾燥させ、再結晶化した。再結晶化は、材料を5mLのエタノールと約2mLの1M NaOH(pH>11になるまで)の混合物中に溶解し、何らかの不溶物があればろ過除去し、混合物をHCl又は酢酸の添加により酸性化することによって実施した。最後に水を添加して、結晶化を開始させた。あるいは、再結晶化は、熱酢酸中に溶解し、水で沈殿させることによっても達成された。80℃での加熱工程と水の添加後に固体沈殿物が見られなかったら、混合物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘプタン混合物)により精製した。
6−クロロ−N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
文献(国際特許出願第PCT/US2011/020414号;公開番号WO 2011085126)に従って製造された5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミン(1.50g、9.46mmol)のピリジン(15mL)中溶液に、6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド塩酸塩(2.35g、9.46mmol)を加え、溶液を室温で64時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をDCM(60mL)と水(20mL)の間で分配させた。相を分離し、有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、紫色固体を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ(100g SNAPカラム、ヘプタン中15〜40%EtOAcで溶出)、6−クロロo−N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミドをオレンジ色油として得た(360mg、11%);m/z 333.8, 335.8 (MH)+。
文献法(国際特許出願第PCT/EP2010/052589号;公開番号WO 2010100127)によって製造された5−ブロモ−3−メトキシ−2−ニトロピリジン(1.30g、5.58mmol)の1,4−ジオキサン(13mL)と水(5mL)の混合物中溶液に、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム(908mg、6.14mmol)、炭酸セシウム(5.46g、16.7mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(70mg、0.086mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下70℃で1時間撹拌した。次に、ブライン(10mL)及びEtOAc(50mL)を加えた。相を分離し、有機相をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、オレンジ色油を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ(ヘプタン/EtOAc 4:1)、3−メトキシ−2−ニトロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジンを黄色固体として得た(740mg、68%);m/z=195.0 (MH)+。
3−メトキシ−2−ニトロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン(250mg、1.29mmol)のEtOH(10mL)中溶液を10%Pd/C(25mg)で処理し、窒素/真空下で3回脱気し、周囲圧で3時間水素化した。混合物をCeliteを通してろ過し、ろ液を蒸発乾固して3−メトキシ−5−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミンを紫色油として得た(240mg、純度78%、収率87%);m/z=167.0 (MH)+。
3−メトキシ−2−ニトロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン(400mg、2.06mmol)のTHF(10mL)中溶液を0℃で撹拌した。ボラン・ジメチルスルフィド錯体(THF中2M、1.54mL、3.08mmol)を加え、混合物を室温に温まらせ、1時間撹拌した。次に、30%過酸化水素(2.3mL、20mmol)を滴加し、次いで5M水酸化ナトリウム溶液(2.0mL、10mmol)も同様に滴加した。注意−急激な発泡と発熱。混合物を30分間撹拌し、EtOAcとさらに5M NaOH間で分配させた。相を分離し、有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、オレンジ色油を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ(ヘプタン:EtOAc 1:1)、(+/−)−2−(5−メトキシ−6−ニトロピリジン−3−イル)プロパン−1−オールを無色油として得た(170mg、39%);m/z=212.9 (MH)+。
(+/−)−2−(5−メトキシ−6−ニトロピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(170mg、0.801mmol)のEtOH(10mL)中溶液を10%Pd/C(30mg)で処理し、窒素/真空下で3回脱気し、次いで室温で16時間水素化した。混合物をCeliteを通してろ過し、ろ液を蒸発乾固して(+/−)−2−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オールを黄色油として得た(130mg、89%);m/z=182.9 (MH)+。
2−アミノ−5−クロロ−3−メトキシピリジン(1.00g、4.92mmol)のピリジン(10mL)中溶液に、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(2.00g、6.89mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣の精製をシリカクロマトグラフィーにより実施し、出発アミンが混入した純度50%の5−ブロモ−6−クロロ−N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを得た(1.84g、純度50%、45%); m/z=411.6, 413.6。
文献手順(国際特許出願第PCT/CA2010/000779号;公開番号WO 2010132999)により製造された3−(ブロモメチル)−2,5−ジクロロチオフェン(3.60g、14.6mmol)のアセトン(150mL)中溶液に、炭酸カリウム(6.07g、43.9mmol)及びチオ酢酸(1.34g、17.6mmol)を加え、混合物を45分間還流した。溶媒を蒸発させた後、DCM(100mL)及び水(15mL)を残渣に加えた。相を分離し、有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、1−{[(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メチル]スルファニル}エタン−1−オンを褐色油として得た(3.53g、97%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.27 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.65 (s, 1H)。
1−{[(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メチル]スルファニル}エタン−1−オン(130mg、0.518mmol)のAcOH(2.2mL)及び水(0.3mL)の混合物中溶液に、室温で塩素ガスを飽和し、TLCにより出発材料の消失が観察されるまで撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)及びブライン(20mL)で希釈した。相を分離し、有機相をブライン(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メタンスルホニルクロリドを黄色油として得た(130mg、82%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.74 (s, 2H), 6.92 (s, 1H)。
1−{[(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メチル]スルファニル}エタン−1−オンの製造手順を使用したが、3−(ブロモメチル)−2,5−ジクロロチオフェンの代わりに1−(ブロモメチル)−3−クロロ−5−フルオロベンゼンを用いた(収率97%);1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.08 (s, 1H)。
(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メタンスルホニルクロリドの製造手順を使用したが、1−{[(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メチル]スルファニル}エタン−1−オンの代わりに1−{[(3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル]スルファニル}エタン−1−オンを用いた(収率80%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.83 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H)。
5−ブロモ−3−メトキシ−2−ニトロピリジン(2.00g、8.58mmol)のDMF(10mL)中溶液に、ナトリウムメタンチオラート(541mg、7.72mmol)を、温度が30℃を超えて上昇しないように少しずつ加えた。反応の完了を推進しようとして更なるナトリウムメタンチオラート(155mg、2.21mmol)を加えた。水(100mL)を加え、次いでEtOAc(300mL)を加えた。相を分離し、有機相を水(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色油を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ(溶離液:ヘプタン:EtOAc 3:1から2:1に降下)、3−メトキシ−5−(メチルスルファニル)−2−ニトロピリジンをオレンジ色固体として得た(307mg、18%); m/z=200.9。
3−メトキシ−5−(メチルスルファニル)−2−ニトロピリジン(220mg、1.10mmol)のEtOH(15mL)中懸濁液に、無水塩化スズ(II)(870mg、4.40mmol)を加え、混合物を90℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(100mL)と2M NaOH(60mL)の間で分配させた。相を分離し、有機相を更なる2M NaOH(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して3−メトキシ−5−(メチルスルファニル)ピリジン−2−アミンを黄色油として得た。これを放置して結晶化させた(収率96%);m/z=170.9。
1−{[(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メチル]スルファニル}エタン−1−オンの製造手順を使用したが、3−(ブロモメチル)−2,5−ジクロロチオフェンの代わりに1−(ブロモメチル)−5−クロロ−2−フルオロベンゼンを用いた(82%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.35 (dd, 1H)。
N−クロロスクシンイミド(855mg、6.44mmol)のアセトニトリル(5mL)中撹拌溶液に、2M HCl(5滴)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。この混合物に、1−{[(5−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]スルファニル}エタン−1−オン(350mg、1.60mmol)のアセトニトリル(1mL)中溶液を加え、得られた反応混合物を0℃で撹拌した。出発材料が消失したら(TLCによる判定)、溶媒を蒸発させ、(5−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンスルホニルクロリドを粗製物のまま次の工程で使用した(98%)。
1−(3,5−ジクロロフェニル)エタン−1−オン(1.00g、5.29mmol)のEtOH(10mL)中溶液に、室温で固体NaBH4(100mg、2.64mmol)を3回に分け、5分間かけて撹拌しながら加えた。溶媒を蒸発させ、得られた白色固体を1M HCl(20mL)及びDCM(70mL)で処理した。相を分離し、有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して(+/−)−1−(3,5−ジクロロフェニル)エタン−1−オールを濁った油として得た(1025mg、100%);1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, 3H), 4.85 (q, 1H), 7.24 - 7.28 (m, 3H)。
(+/−)−1−(3,5−ジクロロフェニル)エタン−1−オール(650mg、3.40mmol)のDCM(5mL)中溶液に三臭化リン(967mg、3.57mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。更なるDCM(30mL)を加え、次いで飽和NaHCO3(15mL)を加えた。相を分離し、有機相をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して粗臭化物を得た。これを直ちにアセトン(15mL)中に溶解し、チオ酢酸(285mg、3.74mmol)を加え、次いでK2CO3(705mg、5.10mmol)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCM(60mL)及び飽和K2CO3(15mL)を加えた。相を分離し、有機相をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色油を得た。これをクロマトグラフィーにかけ(ヘプタン:EtOAc 12:1)、(+/−)−1−{[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]スルファニル}エタン−1−オンをオレンジ色油として得た(310mg、37%);1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.54 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.58 (q, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 3H)。
(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メタンスルホニルクロリドの製造手順を使用したが、1−{[(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メチル]スルファニル}エタン−1−オンの代わりに(+/−)−1−{[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]スルファニル}エタン−1−オンを用いた(245mg、75%);材料を直ちに次の工程で使用したので、データは取らなかった。
5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミン(200mg、1.26mmol)と5−ブロモピリジン−3−スルホニルクロリド(350mg、1.39mmol)を封管中で混合し、110℃で16時間加熱した。反応混合物をDCM中10%メタノール(10mL)中に溶解し、溶媒を蒸発させて褐色残渣を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ(溶離液:アセトン:DCM、1:9)、5−ブロモ−N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た(60mg、12%);m/z= 378.3, 380.3 (MH)+。
N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミドの製造手順を使用したが、1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドの代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを用いた。シリカクロマトグラフィーにより(溶離液:MeOH:DCM、1:19、1%アンモニア水含有)、N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミドを白色固体として得た(100mg、28%);m/z= 383.3, 385.3 (MH)+。
3−メトキシピリジン−2−アミン(1.00g、8.06mmol)の酢酸(10mL)中溶液に、臭素(0.414mL、8.06mmol)を30分間かけて加えた。次に、反応混合物を室温で18時間撹拌した。酢酸を真空下で蒸発させ、残渣のpHを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を徐々に添加して7〜8に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し(2×50mL)、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過及び濃縮して粗残渣を得た。これを酢酸エチル及びn−ペンタン中で粉砕して、5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−アミンを赤色固体として得た(750mg、46%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (d, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.71 (d,1H)。
N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドの製造手順を使用したが、ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを、5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミンの代わりに5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−アミンを用いた。粗生成物を酢酸エチル及びn−ヘキサン中で粉砕して精製し、N−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドをオフホワイト色固体として得た(100mg、60%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.89 (d, J= 1H), 8.11- 8.17 (m, 2H)。
N−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの製造手順を使用したが、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニルクロリドを用いた。
N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミドの製造手順を使用したが、1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドの代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを、5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミンの代わりに5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−アミンを用いた。精製は、シリカクロマトグラフィーにより実施し(溶離液:MeOH:DCM、1:9、1%アンモニア水含有)、N−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミドを褐色固体として得た(44%);m/z= 427.3, 429.3 (MH)+。
N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドの製造手順を使用したが、ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりに6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホニルクロリドを、5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミンの代わりに5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−アミンを用いた。粗化合物をシリカクロマトグラフィーにかけ(溶離液:EtOAc:ヘキサン、3:7)、N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た(58%);m/z= 412.3, 414.3 (MH)+。
N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドの製造手順を使用したが、ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりに5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドを、5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミンの代わりに5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−アミンを用いた。粗化合物をシリカクロマトグラフィーにかけ(溶離液:EtOAc:ヘキサン、3:7)、5−ブロモ−N−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−6−クロロピリジン−3−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た(41%);m/z= 458.0, 460.0 (MH)+。
N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミドの製造手順を使用したが、1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドの代わりに6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホニルクロリドを、5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミンの代わりに3−メトキシピリジン−2−アミンを用いた。シリカクロマトグラフィーにより(溶離液:メタノール:DCM、3:97)、N−(3−メトキシピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た(13%);m/z= 334.4 (MH)+。
封止可能な管にて、5−ヒドロキシピリジン−3−カルボン酸(1.00g、5.95mol)を濃H2SO4(1.34mL)中に溶解した。次に、発煙硝酸(1.35mL)を0〜5℃で滴加し、反応混合物を徐々に室温にして16時間撹拌した後、氷冷水に注いだ。pHを50%NaOH溶液で3に調整し、次いでイソプロピルアルコール:クロロホルム(1:19、4×45mL)で抽出した。層分離と減圧下での溶媒の除去後、出発材料と5−ヒドロキシ−6−ニトロピリジン−3−カルボン酸の混合物(比率2:3)からなる淡黄色固体を得た(1.2g)。
N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドの製造手順を使用したが、ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりに2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニルクロリドを、5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミンの代わりにメチル 6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−カルボキシレートを用いた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけ(溶離液:EtOAc:ヘキサン、2:8)、メチル 6−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)−5−メトキシピリジン−3−カルボキシレートを灰色固体として得た(40%);m/z= 397.3, 399.3 (MH)+。
N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミドの製造に使用された手順を使用したが、1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを、5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミンの代わりにメチル 6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−カルボキシレートを用いた。粗化合物をシリカクロマトグラフィーにかけ(溶離液:EtOAc:ヘキサン、2:8)、メチル 6−ベンゼンスルホンアミド−5−メトキシピリジン−3−カルボキシレートを灰色固体として得た(68%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.46 - 7.61 (m, 5H), 8.17 (d, 2H), 8.46 (s, 1H)。
N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミドの製造手順を使用したが、5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミンの代わりに5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−アミン(国際特許出願第PCT/EP2010/062300号;公開番号WO 2011023677の文献に従って製造)を、1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドの代わりに3−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリドを用いた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけ(溶離液:MeOH:DCM、1:19、1%アンモニア水含有)、N−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミドを白色固体として得た(28%);m/z= 381.3, 383.3 (MH)+。
N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドの製造手順を使用したが、5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミンの代わりに5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−アミンを、ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりに6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホニルクロリドを用いた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけ(溶離液:MeOH:DCM、1:19)、N−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミドを灰色固体として得た(42%);m/z= 368.3, 370.3 (MH)+。
N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドの製造手順を使用したが、ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりに5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドを、5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミンの代わりに5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−アミンを用いた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけ(溶離液:ヘキサン中0〜30%EtOAc)、5−ブロモ−6−クロロ−N−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た;m/z 412.2, 414.2 (MH)+。
3−メトキシピリジン−2−アミン(20g、160mmol)の酢酸(200mL)と水(20mL)の混合物中溶液に、固体I2(41g、160mmol)を加え、混合物を50℃で1時間加熱した。別の20gのヨウ素を加え、混合物をさらに4時間加熱した。冷却した反応混合物にEtOAc(1L)及び1Mチオ硫酸ナトリウム(3×400 mL)を加えた。相を分離し、有機相をブライン(3×200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、所望生成物を含有する褐色油を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し(溶離液 3:7 EtOAc:ヘキサン)、標記化合物を黄色固体として得た(5.5g、14%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.76 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.65 (d, 1H)。
5−ヨード−3−メトキシピリジン−2−アミン(4.8g、0.019mol)のピリジン(50mL)中撹拌溶液に、(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(5.0g、0.019mol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した後、水で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固して粗生成物を得た。これをシリカ上クロマトグラフィーにより精製し(溶離液:ヘキサン中20%EtOAc)、標記化合物を黄色固体として得た(5.5g、60%);m/z= 471.3, 473.3 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(5−ヨード−3−メトキシピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド(1.00g、2.11mmol)、プロパン−2−チオール(161mg、2.11mmol)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(123mg、0.211mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中撹拌溶液を、窒素流を溶液に通すことにより15分間脱気した。DIPEA(547mg、4.23mmol)を加え、次いで(1E,4E)−1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オン − パラジウム(3:2)(61mg、0.05mmol)を加え、混合物をさらに5分間脱気してから90℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過した後、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。これをEtOAc中に溶解し、水、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固して標記化合物を褐色固体として得た(790mg、89%)。m/z=421.4, 423.4 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド(750mg、1.78mmol)のCHCl3(5mL)中撹拌溶液に、固体mCPBA(523mg、3.03mmol)を少しずつ加えた。そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、混合物をCHCl3(50mL)で希釈し、水(25mL)及び飽和NaHCO3(2×25mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して粗生成物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し(溶離液 ヘキサン中10〜50%EtOAcで安息香酸生成物を除去し、次いでDCM中1%MeOHで化合物を溶離)、オフホワイト色固体として単離した(550mg、68%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.26 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。
6−ヨードピリダジン−3−アミン(500mg、2.26mmol)、NaHCO3(230mg、2.71mmol)のMeOH(5mL)中混合物に臭素(117μl、2.26mmol)を滴加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、生成物をEtOAcで抽出した(3回)。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して暗赤色固体を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し(溶離液:20%EtOAc:ヘキサン)、標記化合物の60:40混合物をオフホワイト色固体として得た(250mg);H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.49 (s, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.81 (s, 1H)。
4,6−ジブロモピリダジン−3−アミンと4−ブロモ−6−ヨードピリダジン−3−アミンの混合物(10g、前工程で分離されていない化合物、推定34mmol)のメタノール(90mL)中撹拌溶液に、固体のナトリウムメトキシド(3.6g、67mmol)を室温で加え、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。すべての出発材料が消費されるまで、更なるナトリウムメトキシドを定期的に加えた。冷却した溶液を真空下で濃縮し、残渣を水(200mL)に注いだ。得られた溶液をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し(溶離液:クロロホルム:メタノール(98:0.2〜90:10))、メトキシエーテルの標記混合物を得た(3.0g、それ以上の精製をせずに次の工程で使用);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.05 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.91 (s, 1H)。
4−クロロ−3−ホルミルベンゾニトリル(5.00g、30.2mmol)のエタノール(50mL)中撹拌溶液に、NaBH4(571mg、15.1mmol)を撹拌下室温で、1分間かけてバッチ式に加えた。1時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、オフホワイト色固体を得た。これを2M HCl(200mL)及びDCM(260mL)で処理したところ、発泡と溶解が起きた。層を分離し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、混合物をろ過し、真空下で濃縮して標記化合物をオフホワイト色固体として得た(4.86g、96%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.58 (d, 2H), 5.63 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 1H)。
4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(4.86g、29.0mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に、室温でPBr3(3.35mL、35.3mmol)を少しずつ加え、撹拌を1時間続けた。反応混合物を、飽和NaHCO3を水性相が中性になるまで徐々に加えてクエンチングした。相分離によって得られた有機相を水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して標記化合物をオフホワイト色固体として得た(3.36g、50%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.56 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H)。
3−(ブロモメチル)−4−クロロベンゾニトリル(3.36g、14.6mmol)のアセトン(30mL)中撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム(2.0g、17.5mmol)を加え、混合物を撹拌下室温で1時間放置した。オレンジ色の反応混合物を真空下で濃縮した後、DCM(130mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。得られた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して標記化合物をオレンジ色固体として得た(2.79g、85%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.36 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.94 (d, 1H)。
3−[(アセチルスルファニル)メチル]−4−クロロベンゾニトリル(500mg、2.22mmol)のAcOH:水(30:3mL)中撹拌懸濁液に室温で塩素ガスを3回飽和し、30分間撹拌しながら放置した。反応混合物をN2で脱気し(過剰の塩素を除去するため)、EtOAc(60mL)で希釈し、水(2×40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して標記化合物を黄色油として得た(358mg、65%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.94 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H)。
6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−アミン(319mg、2.00mmol)のピリジン(5mL)中撹拌溶液に、N2下、室温で(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリド(500mg、2.00mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粘稠なオレンジ色油を得た。これをEtOAc(100mL)中に希釈し、水(2×80mL)で洗浄した。水性層を合わせ、更なる生成物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物をオレンジ色固体として得た(649mg、42%);m/z= 372.8, 374.8 (MH)+。
文献手順(PCT国際特許出願(2003),WO2003080610 A1 20031002)に従って製造された2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロピリジン(300mg、1.59mmol)のEtOH(3mL)中懸濁液に、SnCl2.2H2O(1.44g、6.36mmol)を加え、混合物を90℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を3M NaOH(50mL)とDCM(100mL)の間で分配させた。相を分離し、有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して標記化合物を黄色油として得た(174mg、69%); m/z=158.9, 160.8 (MH)+。
5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−アミン(500mg、2.45mmol)のピリジン(5mL)中溶液に、室温で3−クロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(552mg、2.45mol)を5分間かけて添加した。混合物を10分間撹拌し、ピリジンを蒸発させた後、DCM(60mL)及び水(10mL)を加えた。相を分離し、有機相をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固してオレンジ色油を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ(ヘプタン:EtOAc 1:1)、標記化合物を淡褐色固体として得た(483mg、48%);m/z=393.7, 395.7 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(5−ヨード−3−メトキシピリジン−2−イル)メタンスルホンアミドの代わりにN−(5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−イル)−1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドを、プロパン−2−チオールの代わりにナトリウムチオエトキシドを用いた(77%);m/z=373.8, 376.9 (MH)+。
1−(3−クロロフェニル)−N−[5−(エチルスルファニル)−3−メトキシピラジン−2−イル]メタンスルホンアミド(285mg、0.732mmol)のアセトン(12mL)及び水(2mL)中溶液に、OXONE(登録商標)(1.34g、2.20mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトンを蒸発させ、水(10mL)を加え、次いでDCM(80mL)を加えた。相を分離し、有機相をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、黄色固体を得た(333mg、純度81%、収率91%)。これはそれ以上の精製をせずに使用できる;m/z=406.1, 408.1 (MH)+。
文献法(例えば、M.Lawsonら,Organic & Biomolecular Chemistry,11(22),3664−3673;2013)によって製造できる6−ブロモ−3−メトキシ−2−ニトロピリジン(3.90g、16.7mmol)のEtOH:Water 1:1(100mL)中撹拌懸濁液に、鉄粉(4.67g、83.7mmol)及び固体塩化アンモニウム(4.48g、83.7mmol)を加えた。次に、混合物を75℃で30分間加熱し、熱いうちに混合物をろ過した。黒色フィルターケーキを更なる熱エタノール(2×50mL)で洗浄し、合わせたろ液をほぼ蒸発乾固させた後、水でスラリー化した。ろ過により、大部分標記化合物を含有する黄褐色固体を得た(1.67g、44%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.76 (bs, 3H), 6.16 (bs, 2H), 6.62 (bs, 1H), 6.94 (bs, 1H)。
6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−アミン(1.54g、6.83mmol)のAcOH(10mL)中溶液に、N−クロロスクシンイミド(1.00g、7.51mmol)を加え、褐色混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCM(20mL)及び飽和NaHCO3(20mL)を加えた。相を分離し、有機相をブライン(3mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色固体を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ(溶離液 ヘプタン:EtOAc 5:1から5:3へ)、主として標記化合物を黄色固体として得た(570mg、35%) m/z=238.8 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(5−ヨード−3−メトキシピリジン−2−イル)メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、5−ヨード−3−メトキシピリジン−2−アミンの代わりに6−ブロモ−5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミンを用いた(34%);m/z=460.7(MH)+。
4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルの製造手順を使用したが、4−クロロ−3−ホルミルベンゾニトリルの代わりに5−クロロ−3−ホルミルベンゾニトリルを用いた(62%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.77 (s, 2H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.63 (d, 1H)。
5−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(1.25g、7.48mmol)のDCM(100mL)中溶液に原液のPBr3(2.43g、7.48mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を、水性相が中性又はわずかに塩基性になるまで飽和NaHCO3を添加することによってクエンチングした。相を分離し、有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して中間体の臭化物を無色油として得た。これをアセトン(100mL)中に溶解し、チオ酢酸(569mg、7.48mmol)及びK2CO3(1.55g、11.2mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。次に、DCM(100mL)及び飽和ブライン(30mL)を加えた。相を分離し、有機相を更なるブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、所望の標記化合物を含有する褐色油を得た(880mg、44%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7.47 - 7.59 (m, 3H)。
(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリドの製造手順を使用したが、3−[(アセチルスルファニル)メチル]−4−クロロベンゾニトリルの代わりに3−[(アセチルスルファニル)メチル]−5−クロロベンゾニトリルを用いた(54%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.87 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (s, 1H)。
6−ヨード−4−メトキシピリダジン−3−アミン(614mg、2.34mmol)のピリジン(3mL)中溶液に、80℃で(2−クロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(500mg、2.21mmol)を5分間かけて添加した。混合物を10分間撹拌し、ピリジンを蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ(溶離液:EtOAc:ヘプタン 2:1)、標記化合物を淡褐色固体として得た(180mg、15%);m/x 439.7 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(5−ヨード−3−メトキシピリジン−2−イル)メタンスルホンアミドの代わりに1−(2−クロロフェニル)−N−(6−ヨード−4−メトキシピリダジン−3−イル)メタンスルホンアミドを、プロパン−2−チオールの代わりにナトリウムチオメトキシドを用いた(25%);m/z=359.8, 361.9 (MH)+。
1−(3−クロロフェニル)−N−[5−(エタンスルホニル)−3−メトキシピラジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、1−(3−クロロフェニル)−N−[5−(エタンスルホニル)−3−メトキシピラジン−2−イル]メタンスルホンアミドの代わりに1−(2−クロロフェニル)−N−[4−メトキシ−6−(メチルスルファニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミドを用いた(57%);m/z=391.9, 393.8 (MH)+。
3−アミノ−5−クロロピリジン−4−オール(500mg、3.46mmol)のピリジン(3mL)中撹拌溶液に、DMAP(10mg、0.08mmol)及びメチル 3−(クロロスルホニル)ベンゾエート(812mg、3.46mmol)を加えた。反応を窒素下40℃で4時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(140mL)中に希釈し、有機層を水(2×100mL)で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物をオレンジ色固体として得た(185mg、14%);m/z=342.8, 344.9(MH)+。
メチル 3−[(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)スルファモイル]ベンゾエート(203mg、0.59mmol)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(2M、1.5mL)を加え、反応を窒素下40℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した後、2M HClでpH1が達成されるまで酸性化した。沈殿した固体を減圧ろ過により回収し、標記化合物をオレンジ色固体として得た(108mg、57%);m/z=328.8(MH)+。
N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)−1−(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリドの代わりに(3,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホニルクロリドを、6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−アミンの代わりに6−ヨード−4−メトキシピリダジン−3−アミンを用いた(57%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.92 (d, 3H), 4.88 (br.s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (qd, 2H), 7.50 - 7.68 (m, 1H), 10.55 (br.s, 1H)。
1−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(6−ヨード−4−メトキシピリダジン−3−イル)メタンスルホンアミド(680mg、1.43mmol)、ナトリウムメタンチオラート(121mg、1.72mmol)、(1E,4E)−1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オン − パラジウム(3:2)(65mg、0.07mmol)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(85mg、0.14mmol)及び無水ジオキサン(12mL)を丸底フラスコに入れ、DIPEA(498μL、2.87mmol)を加え、混合物を窒素を約5分間通気することにより脱気した。混合物を窒素下で密封し、75℃で1時間撹拌した。EtOAc(70mL)及び水(20mL)を加え、相を分離した。水性相をEtOAcで逆抽出した(2×10mL)。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより(Biotage 25g SNAPカートリッジ)、ヘプタン:EtOAc 1:0〜6:4〜2:8で溶出して精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(518mg、99%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.10 (dt, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.29 (ddd, 1H)。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−スルホニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手寿を使用したが、1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの代わりに1−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−メトキシ−6−(メチルスルファニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミドを用い、溶液のpHを1M HClで1にしてから抽出した(44%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.36 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.81 (d, 2H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.37 (s, 1H)。
5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−アミン(1.50g、7.35mmol)のピリジン(15mL)中撹拌溶液に、DMAP(15mg、0.12mmol)及び(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(1.91g、7.34mmol)を加えた。反応を窒素下室温で2時間撹拌しながら放置した。
N−(5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(250mg、0.585mmol)のNMP(10mL)中溶液に、固体シアン化銅(I)(262mg、2.93mmol)を加え、混合物を170℃で1時間加熱した。次に、冷却した反応混合物をEtOAc(50mL)及び希アンモニア(15mL)で処理した。相を分離し、有機相をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、NMPと所望生成物を含有する褐色油を得た。それ以上の精製をせずに次の工程に回した;m/z=372.8, 374.9 (MH)+。
N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−メタンスルホンアミド(800mg、2.09mmol)、プロパン−1−チオール(159mg、2.09mmol)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(121mg、0.21mmol)の1,4−ジオキサン(18mL)中撹拌溶液を15分間脱気した後、DIPEA(540mg、4.18mmol)、次いで(1E,4E)−1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オン − パラジウム(3:2)(72mg、0.08mmol)を滴加した。混合物をさらに5分間脱気した後、90℃で3.5時間撹拌した。冷却した混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、得られた層を水及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し(溶離液 ヘキサン中25%EtOAc)、標記化合物を黄色固体として得た(450mg、51%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.98 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.57 (s, 1H)。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−スルホニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手寿を使用したが、1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの代わりに1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−メトキシ−6−(プロピルスルファニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミドを用いた(51%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.97 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 3.49 - 3.62 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.62 (s, 2H), 11.21 (s, 1H)。
5−クロロピリジン−3−オール(2.00g、15.4mmol)を濃H2SO4(15mL)中に5℃で溶解した。次に濃硝酸(1.0mL)を加えた。反応を3時間かけて室温に温まらせた。反応溶液を氷水(25mL)に注いだ。得られた沈殿をろ過し、水洗し、真空下40℃で一晩乾燥させ、標記化合物を黄色粉末として得た(1.80g、67%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.29 (s, 1H)。
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール(1.5g、8.59mmol)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、K2CO3(2.38g、17.2mmol)を加え、混合物を15分間撹拌し、次いで3−ブロモプロパ−1−エン(1.25g、10.31mmol)を滴加した。反応混合物を16時間還流し、冷却し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し(溶離液 1:9 EtOAc)、標記化合物を黄色固体として得た(1.40g、76%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.72 (dt, 2H), 5.45 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.04 (d,1H)。
5−クロロ−2−ニトロ−3−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)ピリジン(1.40g、6.52mmol)のエタノール(150mL)中撹拌溶液に、鉄粉(3.64g、65.2mmol)及び1mLの濃HClを室温で1時間かけて加えた。冷却した混合物をCeliteを通してろ過し、ろ液を濃縮乾固した。1M NaOHを加えて混合物を塩基性にし、次いでEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物を褐色固体として得た(0.800g、66%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.55 (d, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.49 - 5.26 (m, 2H), 6.03 (ddd, 1H), 6.89 (d,1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H)。
アセトン(18mL)中1−(ブロモメチル)−3,5−ジメトキシベンゼン(1.00g、4.33mmol)に、水(5mL)中亜硫酸ナトリウム(0.55g、4.33mmol)を加え、混合物を還流した。反応が完了したら(TLCでの出発材料の消失による判定)、混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた白色沈殿物をろ過し、該固体をDCM(30mL)で洗浄した後、高真空下で乾燥させて(3,5−ジメトキシフェニル)メタンスルホン酸ナトリウムを得た(780mg、71%)。
5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミン(250mg、1.58mmolをピリジン(2mL)中に溶解した。この溶液を0〜5℃に冷却した。この冷溶液に5,6−ジクロロピリジン−3−スルホニルクロリド(389mg、1.58mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に水を加え、それをDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーを用いて精製し(ヘキサン中20%EtOAc)、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(70mg、11%); m/z=368.3, 370.3 (MH)+。
5,6−ジクロロ−N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(150mg、0.41mmol)及び40%ジメチルアミン水溶液(50mg、0.45mmol)のTHF(5mL)中溶液を封止可能管にて混合した。管を密封し、90℃で12時間加熱した。この反応混合物に水(3mL)を加え、それをDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて標記化合物をオフホワイト色固体として得た(145mg、95%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.18 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.73 (d, 1H)。
5.4Mナトリウムメトキシド(100μL、0.54mmol)を、2,4−ジクロロピリミジン−5−アミン(89mg、0.54mmol)のメタノール(2mL)中撹拌溶液に、窒素下0℃で滴加した。反応を室温に温まらせ、1時間撹拌した。反応を更なる5.4Mナトリウムメトキシド(10μL)で処理し、さらに1時間撹拌した後、室温で64時間放置した。反応を酢酸(1mL)でクエンチングし、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(2×6mL)、ブライン(6mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより(Biotage 10g SNAPカートリッジ)、ヘプタン:EtOAcの1:0から7:3への滑らかなグラジエントで溶出して精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(80mg、83%); 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.93 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.72 (s, 1H)。
(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(128mg、0.49mmol)を、2−クロロ−4−メトキシピリミジン−5−アミン(75mg、0.47mmol)及びDIPEA(123μL、0.71mmol)のDCM(2mL)中溶液に加えた。反応を室温で18時間撹拌した。反応を更なる(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(20mg、0.08mmol)で処理し、さらに4時間撹拌した。反応をDCM(15mL)で希釈し、飽和クエン酸水溶液(2×6mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×6mL)、ブライン(6mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより(Biotage 10g SNAPカートリッジ)、ヘプタン:EtOAcの1:0から7:3への一定グラジエントで溶出して精製し、標記化合物を白色固体として得た(108mg、60%); m/z=381.8, 383.9 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−2−チオールの代わりにエタンチオールを用いた(59%);m/z=407.3, 405.3(MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−スルホニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの代わりに1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[5−(エタンスルファニル)−3−メトキシピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドを用いた(70%); m/z=439.4, 441.4 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−メトキシ−6−(プロピル−スルファニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−1−チオールの代わりにエタンチオールを用いた。精製は、後処理後、エーテル/ペンタン再結晶化を用いて実施した(65%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 1.34 (t, 3H), 3.01-3.04 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.34 (d, 2H).2
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[6−(エタンスルホニル)−4−メトキシピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミド
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−スルホニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの代わりに1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[6−(エチルスルファニル)−4−メトキシピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミドを用いた(51%);1H NMR (400 MHz, DMSO), δ 1.21 (t, 3H), 3.57-3.62 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.63 (s, 2H)。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−メトキシ−6−(プロピル−スルファニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドの代わりにN−(5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドを、プロパン−1−チオールの代わりにナトリウムメタンチオラートを用いた;(94%);m/z=393.8, 395.9 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(5−メタンスルファニル−3−メトキシピラジン−2−イル)メタンスルホンアミド(418mg、1.06mmol)のDCM(15mL)中溶液に、mCPBA(522mg、70%、2.12mmol)を加え、反応を室温で3時間撹拌した。LCMSによる判定ですべてのスルホキシド中間体がスルホンに変換されるまで、更なるmCPBAを毎時間(各回200mg)加えた。溶媒を蒸発させ、固体をシリカクロマトグラフィーにかけ(溶離液:ヘプタン:EtOAc 3:1〜1:1〜EtOAc原液)、標記化合物を無色油として得た(213mg、47%);m/z=425.8, 427.9 (MH)+。
6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−アミン(200mg、1.25mmol)と2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニルクロリド(347mg、1.38mmol)の混合物をDCM(5mL)中に溶解した。この溶液にピリジン(991mg、13mmol)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)ろ過し、ろ液を蒸発させて粗標記化合物をオフホワイト色固体として得た。これをそれ以上精製せずに使用した(51%で180mg、19%); m/z=374.1, 376.1(MH)+。
6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−アミン(3.00g、18.8mmol)の乾燥ジメトキシエタン(60mL)中懸濁液に、水素化ナトリウム(752mg、60%、18.8mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。次に、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(4.92g、16.9mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。EtOAcを加え(100mL)、次いで水(15mL)を加えて、相を分離した。次に、水性相を酸性化して(1M HCl)、白色エマルションを得た。更なるEtOAc(50mL)を加えた。相を分離し、有機相をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して標記化合物を含有するオフホワイト色固体を得た(1.03g、13%); m/z=412.7, 414.7 (MH)+。
過剰のNaH(301mg、低純度)を、6−クロロ−4−メトキシ−ピリダジン−3−アミン(200mg、1.26mmol)のDME(6mL)中撹拌溶液に、窒素下室温で加えた。1時間後、3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(359mg、1.38mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。クエン酸水溶液を加え、水性相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させて粗標記化合物を褐色固体として得た(純度81%で210mg、35%);m/z=384.2, 386.2 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−メトキシ−6−(プロピルスルファニル)−ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミドの製造法を使用したが、プロパン−1−チオールの代わりにプロパン−2−チオールを用いた(51%);m/z=422.4, 424.4 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−スルホニル)−ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造法を使用したが、1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−スルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの代わりに1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−メトキシ−6−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミドを用いた(52%);m/z=454.4, 456.4 (MH)+。
5−クロロ−N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−6−(ジメチル−アミノ)ピリジン−3−スルホンアミドの製造手順を使用したが、5,6−ジクロロ−N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミドの代わりに5−ブロモ−6−クロロ−N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを用いた(81%);m/z=421.3, 423.3 (MH)+。
カリウム 2−メチルプロパン−2−オレート(70mg、0.63mmol)のTHF(4mL)中懸濁液に、0℃で6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−アミン(100mg、0.63mmol)を加え、30分間撹拌した。3−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリド(126mg、0.63mmol)を反応混合物に加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、1M HCl水溶液(10mL)で洗浄した。有機相をΝa2SO4を用いて乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(DCM:MeOH 90:10)、標記化合物を得た(63mg、30%); m/z=323.0, 325.0 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−2−チオールの代わりにプロパン−1−チオールを用いた(65%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.97 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.41 (d,1H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.97 (s, 1H)。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−スルホニル)−ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの代わりに1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロピルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドを用いた(61%);m/z=453.0, 455.0 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−メトキシ−6−(プロピルスルファニル)−ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−1−チオールの代わりにナトリウムメタンチオラートを用いた(56%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.26 - 7.39 (m, 3H)。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(6−メタンスルファニル−4−メトキシピリダジン−3−イル)メタンスルホンアミド(800mg、2.03mmol)のクロロホルム(25mL)中溶液に、mCPBA(1.05g、6.09mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。クロロホルムを蒸発させ、粗残渣をシリカクロマトグラフィーにより直接精製し(溶離液 DCM:MeOH(95:5))、標記化合物を白色固体として得た(純度64%で500mg、37%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.39 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (s, 2H)。
4−メチルチオフェン−2−カルボニトリル(900mg、7.31mmol)を四塩化炭素(20mL)に溶解し、次いでN−ブロモスクシンイミド(1.43g、8.03mmol)及びAIBN(120mg、0.73mmol)を加え、得られた反応混合物を8時間還流した。冷却した反応混合物に水を加え、生成物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し(溶離液:n−ヘキサン中2%EtOAc)、標記化合物を白色固体として得た(810mg、49%);(400 MHz, CDCl3) δ 4.44 (s, 2H), 7.53 (m,1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H)。
4−(ブロモメチル)チオフェン−2−カルボニトリル(800mg、3.96mmol)をアセトン中に溶解し、次いでチオ酢酸カリウム(1.13g、9.91 mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、化合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し(溶離液:n−ヘキサン中2%EtOAc)、標記化合物を褐色油として得た(710mg、86%);(400 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.52 (s, 1H)。
4−[(アセチルスルファニル)メチル]チオフェン−2−カルボニトリル(400mg、2.03mmol)の、酢酸(16mL)と水(4mL)の混合物中溶液を塩素ガスで処理し、色が褐色から淡黄色に変化するまで撹拌した。溶液にN2ガス流を通すことにより、過剰の塩素を除去した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて中間体のスルホニルクロリドを得た。これをDCM中に溶解し、次いでそれに5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−アミン(354mg、2.22mmol)を加え、次いでピリジン(3mL)を加えた。次に、反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLC(溶離液 DCM中2%MeOH)で2回精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(190mg、26%);m/z=343.0, 345.0 (MH)+。
文献法(米国特許第7767687号、2010)によって製造された5−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−オール(720mg、3.46mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、室温で、水中(25mL)塩化アンモニウム(925mg、17.3mmol)を加えた。次に、鉄粉(966mg、17.3mmol)を撹拌懸濁液に加え、反応を80℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留粗固体をジクロロメタン(20mL)、次いで1:1 CHCl3/プロパン−2−オール(30mL)で順に超音波処理した。合わせた溶液を蒸発させ、標記化合物を褐色固体として得た(528mg、85%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.31 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)。
N−(6−ブロモ−5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−メタンスルホンアミド(純度70%で220mg、0.334mmol)のNMP(1mL)中溶液を、固体CuCN(150mg、1.67mmol)で処理し、混合物を165℃で2時間撹拌した。次に、冷却した反応混合物をEtOAc(50mL)と0.5M NH3(50mL)の間で分配させた。相を分離し、有機相を水(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、いくらかの標記化合物を含有する褐色油を得た。これをそれ以上精製せずに最終工程で使用した(純度36%で135mg、収率66%); m/z=405.8, 407.8 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−2−チオールの代わりにシクロペンタンチオールを用いた(60%);m/z=447.4,449.4 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−スルホニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの代わりにN−[5−(シクロペンタンスルファニル)−3−メトキシピリジン−2−イル]−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドを用いた(76%);m/z=479.4,481.4 (MH)+。
N−(6−ブロモ−5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(1.48g、3.20mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に、NaSMe(898mg、12.8mmol)、(1E,4E)−1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オン − パラジウム(3:2)(293mg、0.32mmol)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(371mg、0.64mmol)及びDIPEA(1.66g、12.8mmol)をすべて、撹拌下室温で反応混合物に加えた。反応混合物をN2で2分間脱気した後、80℃で2時間撹拌しながら放置した。反応混合物を同量の全試薬で再処理し、80℃でさらに2時間撹拌しながら放置した。最後に、反応混合物を、最初使用された半量の全試薬で再処理し、100℃でさらに2時間、撹拌下で放置した。反応混合物をEtOAc(120mL)で希釈し、ブラインで洗浄した(2×80mL)。水性層を合わせ、EtOAc(5×120mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。褐色の固体残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し(溶離液 ヘプタン中15〜30%EtOAc)、標記化合物を黄色固体として得た(586mg、39%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.56 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.62 (dd, 2H), 10.25 (s, 1H)。
1−(3−クロロフェニル)−N−[5−(エタンスルホニル)−3−メトキシピラジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造法を使用したが、1−(3−クロロ−フェニル)−N−[5−(エチルスルファニル)−3−メトキシピラジン−2−イル]メタンスルホンアミドの代わりにN−(5−クロロ−6−メタンスルファニル−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドを用いた(80%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.42 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)。
5−ブロモ−6−クロロ−N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(1.40g、3.39mmol)と40%ジメチルアミン水溶液(0.573g、5.08mmol)のTHF(10mL)中溶液を封管中90℃で12時間加熱した。冷却した混合物を水(5mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機画分をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて標記化合物をオフホワイト色固体として得た(1.3g、86%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.17 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.77 (d, 1H)。
5−ブロモ−N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド(150mg、0.356mmol)、ナトリウムメタンチオラート(38mg、0.534mmol)及びK2CO3(73mg、0.534mmol)のジオキサン(3mL)と水(1mL)の混合物中混合物を、アルゴンを用いて15分間脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン − ジクロロパラジウム(1:1)(25mg、0.034mmol)を加え、反応混合物を封管中90℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を更なる水で希釈し、EtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーを用いて精製し(溶離液 ヘキサン中35%EtOAc)、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(40mg、26%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (s, 3H), 3.09 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (m, 1H), 7.58 (s,1H), 7.82 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.65 (d, 1H)。
N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)−5−(メチルスルファニル)ピリジン−3−スルホンアミド(60mg,0.15mmol)をDCM(3mL)中に溶解し、mCPBA(143mg、純度77%、0.46mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、NaHCO3水溶液を用いて塩基性にした。水性層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(溶離液 ヘキサン中45%EtOAc)、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(純度29%で60mg、13%);m/z=421.3, 421.5 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−メトキシ−6−(プロピルスルファニル)−ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−1−チオールの代わりに3−メトキシプロパン−1−チオールを用いた(39%);1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ1.88- 1.94 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.35 (s,3H), 3.47 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.34 (s , 2H)。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−スルホニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの代わりに1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−{4−メトキシ−6−[(3−メトキシプロピル)スルファニル]ピリダジン−3−イル}メタンスルホンアミドを用いた(52%);1H NMR (400 MHz, DMSO), δ 1.86-1.93 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.63 (s, 2H)。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−メトキシ−6−(プロピルスルファニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−1−チオールの代わりにシクロペンタンチオールを用いた(59%);m/z=448.4, 450.4 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−スルホニル)−ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−メトキシ−5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミドの代わりにN−[6−(シクロペンチル−スルファニル)−4−メトキシピリダジン−3−イル]−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドを用いた(65%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 1.63 (m, 4H), 1.93 (dt, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.13 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.62 (d, 2H)。
2M(メチルスルファニル)メタン − ボラン(1:1)(3.12mL、6.24mmol)を、1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(1.52g、6.24mmol)の無水THF(18mL)中撹拌溶液に窒素下で徐々に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。反応を、0℃のMeOH(5mL)を注意深く添加することによりクエンチングし、次いで真空下で濃縮し、残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(Biotage 25g SNAPカートリッジ、溶離液:ヘプタン:EtOAcの1:0から8.5:1.5へのグラジエント)、標記化合物を無色液体として得た(1.44g、88%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.99 (dt, 1H), 7.34 - 7.46 (m, 3H)。
N−ブロモスクシンイミド(1.99g、0.01mol)を、(+/−)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール(1.44g、0.01mol)及びトリフェニルホスファイト(2.93mL、0.01mol)のDCM(15mL)中撹拌溶液に0℃で少しずつ加えた。反応を窒素下で密封し、室温に温まらせて18時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣をEt2O(50mL)中でてスラリー化し、ガラス繊維ろ紙上でろ過し、フィルターパッドをEt2O(4×30mL)で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(Biotage 25g SNAPカートリッジ、溶離液:ヘプタン:EtOAcの1:0から8.5:1.5へのグラジエント)、標記化合物を淡褐色液体として得た(1.35g、79%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.03 (q, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 3H)。
4−[(アセチルスルファニル)メチル]チオフェン−2−カルボニトリルの製造手順を使用したが、4−(ブロモメチル)チオフェン−2−カルボニトリルの代わりに(+/−)−1−(1−ブロモ−2,2,2−トリフルオロエチル)−3,5−ジクロロベンゼンを用いた;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 5.15 (q, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.37 (t, 1H)。
(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリドの製造手順を使用したが、3−[(アセチルスルファニル)メチル]−4−クロロベンゾニトリルの代わりに(+/−)−1−{[1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]スルファニル}エタン−1−オンを用いた;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 5.20 (q, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.59 (t, 1H)。
(+/−)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−スルホニルクロリド(165mg、0.48mmol)を、5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−アミン(107mg、0.53mmol)の無水ピリジン(5mL)中溶液に加えた。反応を窒素下で密封し、室温で60分間、次いで60℃で45分間撹拌した。反応を室温に冷却させた後、真空下で濃縮した。残渣をシリカ上(Biotage 10g SNAPカートリッジ)、ヘプタン:EtOAc 1:0〜8:2〜6:4〜4:6で溶離して精製し、標記化合物を淡褐色固体として得た(20mg、7%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 5.71 (q, 1H), 7.36 (br.s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.49 (m,1H), 8.03 (s, 1H)。
N−(5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−イル)−1−(3−クロロフェニル)−メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、3−クロロフェニル)メタンスルホニルクロリドの代わりにメチル 3−(クロロスルホニル)ベンゾエートを用いた(15%);m/z=401.9, 403.9 (MH)+。
メチル 3−[(5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−イル)スルファモイル]ベンゾエート(300mg、0.75mmol)のDCM(30mL)中撹拌溶液に、BBr3(DCM中1M、3.0mL、2.99mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌しながら放置した。LCMSによる判定で両メトキシ基が除去されるまで、2時間ごとにBBr3をさらに添加した。反応混合物を水(60mL)でクエンチングし、DCM(120mL)で希釈した。有機及び水性層を分離し、合わせた水性層をDCM(2×100mL)で洗浄した。水性層を真空下でその半分の体積になるまで濃縮した後、EtOAc(2×120mL)で抽出した。EtOAc有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物をベージュ色固体として得た(150mg、49%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.72 (m, 1H), 8.02 - 8.32 (m, 3H), 8.51 (s, 1H)。
2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(295mg、1.65mmol)のMeCN(10mL)中撹拌溶液に、(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(文献化合物、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2005),15(4),1235−1238、396mg、1.65mmol)及びK2CO3(273mg、1.98mmol)を加え、混合物を18時間還流下で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM(50mL)中に取った。水(15mL)を加え、およそpH2に酸性化した(2M HCl)。相を分離し、水性相を更なるDCM(4×50mL)を用いて抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(純度40%で450mg、29%);m/z=381.9, 383.9 (MH)+。
MeCN(2mL)中2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(350mg、1.96mmol)及び3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホンアミド(442mg、1.96mmol)入りのマイクロ波管を、CEM Discoverマイクロ波内80℃で1分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM中に溶解した後、0.5M HCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。シリカクロマトグラフィーにより(溶離液としてヘプタン中EtOAc、20〜100%)、標記化合物を得た(400mg、55%) m/z=367.8, 369.7 (MH)+。
3,4−ジクロロ−N−(2−クロロ−5−メトキシピリミジン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミドの製造手順を使用したが、3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホンアミドの代わりに3,5−ジクロロベンゼン−1−スルホンアミドを用いた。マイクロ波加熱は130℃で2×1時間であった(37%);m/z=367.8, 369.7 (MH)+。
6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−アミン(1.00g、6.27mmol)の乾燥 DME(30mL)中懸濁液に、水素化ナトリウム(60%、238mg、5.85mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。次に、メチル 3−(クロロスルホニル)ベンゾエート(1.47g、6.27mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。EtOAcを加え(100mL)、次いで1M HCl(30mL)を加え、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し(15mL)、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、標記化合物を含有するオフホワイト色固体を得た(純度47%で1.84g、収率38%); m/z=357.8, 359.9 (MH)+。
メチル 3−[(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)スルファモイル]ベンゾエート(1.3g、1.82mmol)のDCM(30mL)中撹拌溶液に、DCM中1M BBr3(3.0mL、3.0mmol)を加え、反応混合物を撹拌下室温で3時間放置した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、水洗した(2×50mL)。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物と3−[(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)スルファモイル]安息香酸との混合物である黄色固体を得た(480mg、およそ1:2混合物) m/z=343.8, 345.8 (MH)+。
メチル 3−[(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)スルファモイル]ベンゾエート(481mg、0.70mmol)のEtOH(50mL)中撹拌溶液に、NaOH溶液(5M、0.42mL、2.10mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を1M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した(120mL)。有機相を水洗し(2×80mL)、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(311mg、97%)。m/z=329.8, 331.8 (MH)+。
N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)−1−(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリドの代わりに(4−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリドを用いた(40%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.93 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.84 (d, 2H)。
4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(1.10g、7.0mmol)のDCM(10mL)中溶液に、PBr3(0.76mL、7.0mmol)を加えた。反応混合物を4時間撹拌した後、水性相が中性になるまで飽和NaHCO3を徐々に添加することによりクエンチングした。有機相をブラインで洗浄し(30mL)、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して3−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゾニトリルを黄色固体として得た(800mg、50%);1H NMR (250 MHz, CDCl3) a 4.48 (s, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H)。
3−[(アセチルスルファニル)メチル]−4−クロロベンゾニトリルの製造手順を使用したが、3−(ブロモメチル)−4−クロロベンゾニトリルの代わりに3−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゾニトリルを用いた(94%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.36 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.86 (ddd, 1H), 7.92 (dd, 1H)。
N−クロロスクシンイミド(2.04g、15.3mmol)のアセトニトリル(10mL)中撹拌溶液に、0℃で、2M HCl(2mL)、続いて3−[(アセチルスルファニル)メチル]−4−フルオロベンゾニトリル(800mg、3.82mmol)のアセトニトリル(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、減圧下で濃縮して白色固体を得た。ジエチルエーテル(20mL)を加え、混合物を超音波処理し、次いでろ過した。次にろ液を濃縮して標記化合物を白色固体として得た(84%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.79 (s, 2H), 7.27 - 7.46 (m, 1H), 7.78 (ddd, 1H), 7.87 (dd, 1H)。
N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)−1−(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリドの代わりに(5−シアノ−2−フルオロフェニル)メタンスルホニルクロリドを用いた(15%);m/z 356.6, 358.6 (MH)+。
3−シアノ−5−フルオロ安息香酸(2g、0.01mol)の無水THF(40mL)中撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール(2.16g、0.01mol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下室温で3時間撹拌しながら放置した。
3−(ブロモメチル)−4−クロロベンゾニトリルの製造手順を使用したが、4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルの代わりに3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルを用いた(50%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.73 (s, 2H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 7.80 - 7.84 (m, 2H)。
3−[(アセチルスルファニル)メチル]−4−クロロベンゾニトリルの製造手順を使用したが、3−(ブロモメチル)−4−クロロベンゾニトリルの代わりに3−(ブロモメチル)−5−フルオロベンゾニトリルを用いた(89%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.37 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.69 - 7.82 (m, 1H)。
(5−シアノ−2−フルオロフェニル)メタンスルホニルクロリドの製造手順を使用したが、3−[(アセチルスルファニル)メチル]−4−フルオロベンゾニトリルの代わりに3−[(アセチルスルファニル)メチル]−5−フルオロベンゾニトリルを用いた(73%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.81 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (ddd, 1H)。
N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)−1−(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリドの代わりに(3−シアノ−5−フルオロフェニル)メタンスルホニルクロリドを用いた(15%);m/z 356.6, 358.6 (MH)+。
(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリド(500mg、2.0mmol)のDCM(15mL)中撹拌溶液に、水酸化アンモニウム(0.76mL、20mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。水(20mL)を加え、溶液を1M HClを用いてほぼpH2に酸性化した。混合物をDCM(3×30mL)を用いて抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して標記化合物を白色固体として得た(400mg、70%);1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 4.51 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H)。
3,4−ジクロロ−N−(2−クロロ−5−メトキシピリミジン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミドの製造手順を使用したが、3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホンアミドの代わりに(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホンアミドを用い、マイクロ波加熱は135℃で2.5時間であった(30%);372.8, 374.8 (MH)+。
N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)−1−(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリドの代わりに2−クロロ−4−シアノベンゼンスルホニルクロリドを用いた(38%);m/z=358.9, 360.9 (MH)+。
NaH(60%、25mg、0.63mmol)のTHF(5mL)中懸濁液に、0℃で6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−アミン(100mg、0.63mmol)を加え、30分間撹拌し、3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(144mg、0.63mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、残渣をEtOAc中に取り、1M HCl(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4を用いて乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色残渣を得た。これをシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(グラジエント:ヘプタン中EtOAc、0〜100%EtOAc)、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(19%); m/z=351.8, 353.8 (MH)+。
3−クロロ−N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)−4−フルオロベンゼン−1−スルホンアミドの製造手順を使用したが、3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3−クロロ−5−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いた(21%);m/z=351.8, 353.8 (MH)+。
2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロピリジン(500mg、2.65mmol)の無水DMF(10mL)中溶液に、0℃でナトリウムメタンチオラート(220mg、3.18mmol)を5分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温に温まらせ、さらに2時間撹拌した。更なる分量のナトリウムメタンチオラート(110mg、1.59mmol)を加え、混合物をさらに1時間撹拌しながら放置した。水(50mL)を加え、次いでDCM(100mL)を加えた。相を分離し、有機相を水(2×20mL)、次いでブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ液を蒸発乾固して標記化合物をオフホワイト色固体として得た(512mg、96%); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.24 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
4−メトキシ−2−(メチルスルファニル)−5−ニトロピリジン(510mg、2.55mmol)のメタノール(12mL)中溶液に、OXONE(5:1:1:2)(1.56g、2.55mmol)を水(15mL)中溶液として滴加した。得られた反応混合物(添加により白色沈殿を形成した)を50℃で1時間撹拌した。更なる分量のOxone(1.56g、2.55mmol)を加え、混合物を50℃でさらに1時間撹拌した。溶媒を部分蒸発させ、水性残渣をDCM(50mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物をオフホワイト色固体として得た(650mg、109%);m/z=232.9 (MH)+。
2−メタンスルホニル−4−メトキシ−5−ニトロピリジン(650mg、2.80mmol)のMeOH(4mL)、水(4mL)及び濃HCl(0.3mL)の混合物中溶液に、鉄粉(630mg、11.2mmol)を加えた。得られた懸濁液を80℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却してCeliteのパッドを通してろ過した。固体をさらにMeOHで洗浄し、回収したろ液を蒸発乾固して、標記化合物を含有する淡黄色固体を得た(599mg、鉄残渣の存在のため>100%);m/z=202.9 (MH)+。
6−メタンスルホニル−4−メトキシピリジン−3−アミン(400mg、1.98mmol)のピリジン(10mL)中溶液に、3,5−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(243mg、0.99mmol)を少しずつ加えた。得られた反応混合物を窒素下室温で2時間撹拌した後、蒸発乾固し、残渣をEtOAc(50mL)中に再溶解し、水(25mL)、次いでNaHCO3(25mL)で洗浄した(スルホン酸残渣を除去するため)。合わせた水性層を逆抽出し、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた粗残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し(溶離液:ヘプタン:EtOAc 20〜50%)、標記化合物を黄色固体として得た(185mg、22%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 3.81 (s,3H), 7.58 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.00 (t, 1H), 8.45 (s, 1H)。
3,5−ジクロロ−N−(6−メタンスルホニル−4−メトキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミドの製造手順を使用したが、6−メタンスルホニル−4−メトキシピリジン−3−アミンの代わりに6−クロロ−4−メトキシピリジン−3−アミンを用いた;m/z=366.7, 368.7 (MH)+。
3,4−ジクロロ−N−(2−クロロ−5−メトキシピリミジン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミドの製造手順を使用したが、3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホンアミドの代わりに(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドを、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジンの代わりに4−クロロ−5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンを用い、マイクロ波加熱は120℃で2時間であった(66%);m/z=415.8, 417.8 (MH)+。
3−クロロ−5−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(100mg、0.437mmol)をDCM(5mL)中に懸濁させ、室温で撹拌した。水酸化アンモニウム(0.165mL)を加え、溶液を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム(5mL)を加えた。層を分離し、水性層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、標記化合物を含有する固体にまで濃縮した;m/z=208.0, 210.0 (MH)+。
3,4−ジクロロ−N−(2−クロロ−5−メトキシピリミジン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミドの製造手順を使用したが、3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホンアミドの代わりに3−クロロ−5−フルオロベンゼン−1−スルホンアミドを、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジンの代わりに4−クロロ−5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンを用い、マイクロ波加熱は120℃で2時間であった(66%);m/z=385.8, 387.8 (MH)+。
水素化ナトリウム(60%、196mg、4.9mmol)とTHF(10mL)の撹拌懸濁液に、0℃、N2下で5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−アミン(1.00g、4.9mmol)を一度に加えた。これを0℃で30分間撹拌した後、3,5−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(120mg、0.49mmol)を一度に加えた。反応を室温に温まらせ、2時間撹拌した。反応を2M HClでpH2に酸性化し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(100ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して粗生成物を褐色油として得た。これをシリカクロマトグラフィーを用いて精製し(溶離液 ヘプタン中12%〜50%EtOAc)、標記化合物を白色固体として得た(866mg、39%);m/z=411.7, 413.6 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−メトキシ−6−(プロピルスルファニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドの代わりにN−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)−3,5−ジクロロベンゼン−1−スルホンアミドを、プロパン−1−チオールの代わりにナトリウムメタンチオラートを用いた(94%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.89 - 7.92 (m, 2H), 7.95 - 7.99 (m, 1H)。
2−メタンスルホニル−4−メトキシ−5−ニトロピリジンの製造手順を使用したが、4−メトキシ−2−(メチルスルファニル)−5−ニトロピリジンの代わりに3,5−ジクロロ−N−[3−メトキシ−5−(メチルスルファニル)ピラジン−2−イル]ベンゼン−1−スルホンアミドを用いた。抽出はDCMではなくEtOAcを用いた(65%);1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.90 - 7.99 (m, 3H), 8.14 (s, 1H)。
塩化チオニル(15mL)を水(60mL)に滴加した。このとき、撹拌しながら、そして温度が−5℃より高くならないように冷却しながら行った。次いで塩化銅(I)(19mg)を加えた。並行して4−アミノ−3−クロロベンゾニトリル(1.50g、9.83mmol)を濃HCl(30mL)に溶解し、−5℃に冷却し、直ちに亜硝酸ナトリウム(746mg、10.8mmol)の水(15mL)中溶液を加えた。添加完了後、ジアゾニウム塩の溶液を2分間かけて第一の溶液に加えた(ともに−5〜0℃)(ガスの発生が観察された)。溶液上部に泡沫が形成された。温度を室温に温まらせ、次いで水性相をDCM(3×70ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、標記化合物を含有する黄色固体を得た(1.88g、88%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)。
5−ブロモ−6−クロロ−N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミドの製造手順を使用したが、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドの代わりに2−クロロ−4−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリドを用いた(46%);m/z=359.0, 361.0 (MH)+。
2−クロロ−N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)−4−シアノベンゼン−1−スルホンアミド(480mg、1.34mmol)の懸濁液を濃HCl中で2時間還流した。冷却した反応混合物を水(25mL)で希釈し、ろ過した。固体を更なる水で洗浄し、風乾して、標記化合物を黄褐色固体として得た(62%);m/z=363.8, 365.8 (MH)+。
1,3−ジメチル 5−クロロベンゼン−1,3−ジカルボキシレート(4.00g、17.5mmol)のジオキサン(50mL)と水(50mL)中溶液に、NaOH(700mg、17.5mmol)を加えた。得られた懸濁液を40℃で2時間、次いで室温でさらに16時間激しく撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水(〜200mL)に再溶解し、1M HClを用いてpH3に酸性化した。得られた白色沈殿物を2分間超音波処理し、ろ過した。白色固体をさらに水で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させた。これにより白色固体が得られた(3.6g)。これは、3−クロロ−5−(メトキシカルボニル)安息香酸を含む3生成物の混合物であった。
メチル 3−クロロ−5−(ジエチルカルバモイル)ベンゾエート(880mg、3.26mmol)のDCM(50mL)とMeOH(50mL)中溶液に、窒素下0℃で、NaBH4(247mg、6.53mmol)を加えた。得られた溶液を室温に温まらせた後、4時間撹拌した。更なるNaBH4(247mg、6.53mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で48時間撹拌しながら放置し、次いで0℃で飽和NH4Cl(10mL)でクエンチングした後、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固した。
3−(ブロモメチル)−4−クロロベンゾニトリルの製造手順を使用したが、4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルの代わりに3−クロロ−N,N−ジエチル−5−(ヒドロキシメチル)ベンズアミドを用いた(79%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.13 (br.s, 3H), 1.25 (br.s, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.43 (s, 2H),7.27 - 7.29 (m, 2H), 7.41 (d, 1H)。
3−[(アセチルスルファニル)メチル]−4−クロロベンゾニトリルの製造手順を使用したが、3−(ブロモメチル)−4−クロロベンゾニトリルの代わりに3−(ブロモメチル)−5−クロロ−N,N−ジエチルベンズアミドを用いた(98%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.11 (br.s, 3H), 1.17 - 1.30 (br. m, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.22 (br. s, 2H), 3.52 (br. s, 2H), 4.07 (s, 2H), 7.17 (m,1H), 7.23 (m, 1H), 7.31 (m, 1H)。
3−[(アセチルスルファニル)メチル]−5−クロロ−N,N−ジエチルベンズアミド(695mg、2.32mmol)の酢酸(10mL)と水(2mL)中溶液に、室温で、TLC(1:1 EtOAc/ヘプタン)により出発材料の消失が観察されるまで、撹拌しながら塩素ガスを飽和した。反応混合物をEtOAc(50mL)及びブライン(50mL)で希釈した。相を分離し、有機相をブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、中間体のスルホニルクロリドを黄色油として得た(700mg、93%)。これを直接次の反応に使用した。
5−ブロモ−6−クロロ−N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミドの製造手順を使用したが、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドの代わりに3−シアノ−5−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドを用いた(収率決定されず)。
6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−アミン(480mg、0.003mol)と炭酸水素ナトリウム(297mg、0.004mol)のMeOH(10mL)中溶液に、臭素(0.159mL、0.003mol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、水(30mL)を加え、生成した固体をろ過により単離した。得られた固体を真空下で乾燥させ、標記化合物を褐色固体として得た(671mg、89%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5.69 (s, 2H), 7.73 (s, 1H)。
4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−アミン(671mg、2.63mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、ナトリウムメトキシド(MeOH中5.4M、3.16mmol)を加え、溶液を90℃で1.5時間撹拌した。MeOHを蒸発させ、水(100mL)を加え、混合物をろ過した。粗褐色固体をシリカクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)、標記化合物を得た(230 mg、45%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.03 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 6.91 (s, 1H)。
3−クロロ−5−フルオロベンゼン−1−スルホンアミドの製造手順を使用したが、3−クロロ−5−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドの代わりに(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリドを用いた(94%);1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 4.32 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 2H)。
3,4−ジクロロ−N−(2−クロロ−5−メトキシピリミジン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミドの製造手順を使用したが、3,4−ジクロロベンゼン−1−スルホンアミドの代わりに(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドを、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジンの代わりに4−クロロ−5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンを用い、マイクロ波加熱は140℃で2時間であった(83%);m/z=415.8, 417.8 (MH)+。
N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)−1−(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリドの代わりに(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メタンスルホニルクロリドを用いた(27%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.94 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.46 (s, 1H)。
6−ヨード−4−メトキシピリダジン−3−アミン(1.35g、5.38mmol、しかし大量のブロモ副産物を含有)の無水THF(10mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(60%、215mg、5.38mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した。この後、3,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(1.32g、5.38mmol)を少しずつ加え、混合物を2時間撹拌した。次に0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチングした。発泡が止んだら、混合物を室温に温まらせ、さらに15分間撹拌した後、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。精製は、シリカクロマトグラフィーにより(ヘプタン中0〜100%EtOAc)、うまく達成されて、標記化合物(これもブロモ類似体を含有)を灰色固体として得た(300mg、12 %);m/z=413.6, 459.7 (MH)+。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−メトキシ−6−(プロピルスルファニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、N−(6−クロロ−4−メトキシピリダジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドの代わりに3,5−ジクロロ−N−(6−ヨード−4−メトキシピリダジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミドを、プロパン−1−チオールの代わりにナトリウムメタンチオラートを用いた(35%);1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.53 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.80 - 7.95 (m, 3H)。
2−メタンスルホニル−4−メトキシ−5−ニトロピリジンの製造手順を使用したが、4−メトキシ−2−(メチルスルファニル)−5−ニトロピリジンの代わりに3,5−ジクロロ−N−[4−メトキシ−6−(メチルスルファニル)ピリダジン−3−イル]ベンゼン−1−スルホンアミドを用いた。加熱は60℃で2時間であった(54%);m/z=411.8, 413.8 (MH)+。
3−アミノ−5−クロロ−4−ヒドロキシ−ピリジンの製造手順を使用したが、3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロピリジンの代わりに2−クロロ−3−メトキシ−4−ニトロピリジンを用いた。1H NMR (500 mHz, DMSO) δ 3.68 (s, 3H), 6.3 (bs, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.60 (d, 1H)。
3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロピリジン(7.31g、42mmol)のMeOH(400mL)中溶液をラネーNi(茶さじ1杯)で処理し、大気圧で8時間水素化した。混合物をCeliteを通して注意深くろ過し(Celite/残渣が乾かないように)、ろ液を蒸発乾固して3−アミノ−5−クロロ−4−ヒドロキシ−ピリジンを暗紫色固体として得た(純度95%で5.8g、収率96%);1H NMR (500 mHz, DMSO) δ 4.79 (bs, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 11.50 (bs, 1H)。
標記化合物は市販の2,6−ジクロロピリジンから以下の手順により製造された。発煙硝酸と濃硫酸(1/2)の混合物中120℃でのニトロ化、続いてTHF中での1.0当量のメタノール及び水素化ナトリウムとの反応。ニトロ基の還元は、THF中で水素ガスとラネーニッケルを用いて達成された。3−アミノ−6−クロロ−2−メトキシピリジンのH−nmr;(500 mHz, DMSO) δ 3.88 (s, 3H), 5.09 (bs, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.93 (d, 1H)。
標記化合物は市販の2,6−ジクロロピリジンから以下の手順を用いて製造された。発煙硝酸と濃硫酸(1/2)の混合物中120℃でのニトロ化、続いてTHF中でのナトリウムエタンチオラートとの反応、及びエタノール/水中でのOxoneによる酸化。ニトロ基の還元は、THF中で水素とラネーニッケルを用いて達成された。3−アミノ−6−エタンスルホニル−2−メトキシピリジンのH−nmr;(500 mHz, DMSO) δ 1.12 (t, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.07 (bs, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.44 (d, 1H)。
標記化合物は市販の5,6−ジクロロニコチン酸から下記手順を用いて結晶固体として製造された。ジクロロメタン中で塩化オキサリルと触媒量のDMFを用いてカルボン酸クロリドの形成、続いて水中で水素化ホウ素ナトリウムによる還元、その後、クロロホルム中でオキシ塩化リン/DMFとの反応により、クロロメチルピリジンを得る。次に、アセトン中でチオ酢酸/炭酸カリウムによる置換、最後にアセトニトリル/水/塩酸中でNCSを用いたクロロスルホニル化。1−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタンスルホニルクロリドのH−nmr;(500 mHz, DMSO) δ 3.83 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)。
標記化合物は、3−アミノ−5−クロロ−2−メトキシピリジン(市販)から、DMF中で1当量のNCSによる塩素化によって製造された。室温で18時間撹拌後、混合物をジクロロメタンと水の間で分配させ、有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、酢酸エチル/ヘプタン;1:10)、標記化合物を15%の収率で得た。3−アミノ−5,6−ジクロロ−2−メトキシピリジンのH−nmr;(500 mHz, DMSO) δ 3.84 (s, 3H), 5.44 (bs, 2H), 7.04 (s, 1H)。
5−シアノ−2−フルオロ安息香酸(1.90g、11.5mmol)の塩化チオニル(7mL、96.5mmol)中溶液を3時間還流した。過剰の塩化チオニルを蒸発させた。残渣をEtOH(20ml)とTHF(15ml)中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(1.31g、34.5mmol)を0℃で徐々に加えた。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で3日間撹拌した。反応を水(50mL)の添加によりクエンチングし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーを用いて精製し(溶離液 DCM中0%〜10%MeOH)、4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た(1.10g、60%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.81 (s, 2H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H)。
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(5−ヨード−3−メトキシピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド(200mg、0.42mmol)とシアン化銅(I)(189mg、2.11mmol)のNMP(4mL)中懸濁液を145℃で3時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc(100mL)と水(30mL)の間で分配させた。相を分離し、有機相を水(3×15mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、N−(5−シアノ−3−メトキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドを褐色油として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した(183mg、91%); m/z=371.8, 373.8 (MH)+。
塩化チオニル(3mL)を水に滴加した。このとき、混合しながら、そして温度が−5℃より高くならないように冷却しながら行った。次いで塩化銅(I)(3mg、0.04mmol)を加えた。並行して、文献法(PCT国際特許出願第2006067445号、2006年6月29日)によって製造された5−クロロ−6−メチルピリジン−3−アミン(250mg、1.75mmol)を濃HCl(6mL)に溶解し、−5℃に冷却し、直ちに亜硝酸ナトリウム(133mg、1.93mmol)の水(4mL)中溶液を加え、ジアゾニウム塩を形成させた。両溶液とも−5〜0℃に冷却し、ジアゾニウム塩の溶液を2分間かけて第一の溶液に加えた。30分間撹拌後、反応混合物をNaHCO3の添加によりpH7にした。水性相をDCM(3×70mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、5−クロロ−6−メチルピリジン−3−スルホニルクロリドを緑色油として得た(256mg、58%);1H NMR (500 MHz, CDCl3) a 2.71 (s, 3H), 8.16 (d, 1H), 8.92 (d, 1H)。
5−ブロモ−N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(300mg、0.79mmol)、フェニルボロン酸(97mg、0.79mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)及び2M Na2CO3(0.6mL)及びテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(0)(10mg、0.01mmol)を入れたフラスコを、アルゴンで脱気した後、80℃で3時間加熱した。次に、混合物をEtOAc(10mL)及び水(10mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーを用いて精製し(溶離液 DCM中10%MeOH)、N−(5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−5−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを得た(150mg、50%);m/z=376.4 (MH)+。
5−ブロモ−6−クロロ−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−238823
N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
ABR−238066
N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−238845
N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−238846
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
ABR−239202
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239224
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239225
6−クロロ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239226
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239247
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−[(プロパン−2−イル)アミノ]ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239248
5−ブロモ−6−クロロ−N−[3−ヒドロキシ−5−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239249
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3−シアノフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239254
(+/−)−5−ブロモ−6−クロロ−N−[3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239269
5−ブロモ−6−クロロ−N−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239270
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239271
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(4−シアノフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239272
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−ピリジン−3−イルメタンスルホンアミド
ABR−239290
5−ブロモ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239291
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239314
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239315
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239316
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239317
1−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239318
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239321
3,5−ジクロロ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239331
3,4−ジクロロ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239332
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239333
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239334
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239335
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(2,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239336
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239337
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239338
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239514
3−クロロ−5−{[(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)スルファモイル]メチル}ベンズアミド
ABR−239520
1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239359
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239372
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239373
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239374
(a)(1R)−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)エタン−1−スルホンアミド、及び(b)(1S)−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−エタン−1−スルホンアミド
ABR−239405及びABR−239406
5−ブロモ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239183
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239239
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239262
N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
ABR−239049
N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド
ABR−239050
N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239275
5−ブロモ−N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−クロロピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239304
N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239327
5−ブロモ−N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239345
N−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239238
メチル 6−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)−5−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシレート
ABR−239215
メチル 6−ベンゼンスルホンアミド−5−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシレート
ABR−239216
4−ブロモ−3−フルオロ−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−238979
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239323
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239324
5−ブロモ−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239326
2,5−ジクロロ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)チオフェン−3−スルホンアミド
ABR−238857
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−238733
5−ブロモ−6−クロロ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−238734
5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド
ABR−238901
5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239044
5−ブロモ−6−クロロ−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−238580
5−ブロモ−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド
ABR−238868
2,5−ジクロロ−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)チオフェン−3−スルホンアミド
ABR−238581
N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−238582
3,4−ジフルオロ−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−238615
3,4−ジクロロ−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239168
N−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−238612
5−ブロモ−6−クロロ−N−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−238610
2,5−ジクロロ−N−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)チオフェン−3−スルホンアミド
ABR−238611
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239286
5−ブロモ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド
ABR−238942
3,4−ジクロロ−N−(3−ヒドロキシピリジン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239281
2,5−ジクロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)チオフェン−3−スルホンアミド
ABR−239167
2,5−ジクロロ−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)チオフェン−3−スルホンアミド
ABR−239417
N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239417
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239462
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−ヒドロキシ−5−(プロパン−2−スルホニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239468
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239604
5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−フェノキシピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239614
N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239618
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239494
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシ−6−ヨードピリダジン−3−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239498
実施例83
N−(6−ブロモ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239497
3−ブロモ−N−(5−ブロモ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239570
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239571
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−フェノキシピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239593
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239522
1−(3−クロロフェニル)−N−[5−(エタンスルホニル)−3−ヒドロキシピラジン−2−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239676
3,5−ジクロロ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239610
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239486
5−ブロモ−N−(5−ブロモ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239567
N−(6−ブロモ−5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239637
1−(2−クロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルピリダジン−3−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239654
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239532
3,5−ジクロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239477
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239485
N−(5−ブロモ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239565
3−[(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)スルファモイル]−N,N−ジエチルベンズアミド
ABR−239605
1−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(4−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルピリダジン−3−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239635
3−クロロ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239591
5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239612
3−クロロ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239607
N−(5−シアノ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239613
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−ヒドロキシ−6−(プロパン−1−スルホニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239512
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジメトキシフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239413
5−クロロ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239428
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシピリミジン−5−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239553
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[5−(エタンスルホニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239467
3,4−ジクロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239478
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239568
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[6−(エタンスルホニル)−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239524
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−5−メタンスルホニルピラジン−2−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239619
2,5−ジクロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)チオフェン−3−スルホンアミド
ABR−239491
5−ブロモ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239502
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(2,3−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239461
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239501
6−(アゼチジン−1−イル)−5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239600
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−ヒドロキシ−6−(プロパン−2−スルホニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239525
5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−エトキシピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239611
5−ブロモ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239411
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−3−シアノベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239628
3−クロロ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239554
3−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239555
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−ヒドロキシ−5−(プロパン−1−スルホニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239457
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239449
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルピリダジン−3−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239450
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(5−シアノチオフェン−3−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239465
5−ブロモ−6−クロロ−N−[4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239574
5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239592
N−(5−クロロ−6−シアノ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239641
N−[5−(シクロペンタンスルホニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239466
N−[4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239589
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239576
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−メタンスルホンアミド
ABR−239671
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239573
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)−5−メタンスルホニルピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239481
5−ブロモ−N−[4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239575
N−(5−シアノ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239566
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシプロパンスルホニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239531
N−[6−(シクロペンタンスルホニル)−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル]−1−(3,5−ジクロロフェニル)−メタンスルホンアミド
ABR−239499
(+/−)−N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−スルホンアミド
ABR−239717
3−[(5−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)スルファモイル]−N,N−ジエチルベンズアミド
ABR−239694
N−(2−クロロ−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239721
3,4−ジクロロ−N−(2−クロロ−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239720
3,5−ジクロロ−N−(2−クロロ−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239735
3−[(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)スルファモイル]−N,N−ジエチルベンズアミド
ABR−239737
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(4−シアノフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239722
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239742
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239743
1−(2−クロロ−5−シアノフェニル)−N−(2−クロロ−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239744
2−クロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−4−シアノベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239745
3−クロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−4−フルオロベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239748
3,5−ジクロロ−N−(5−シアノ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239750
3−クロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−5−フルオロベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239754
3,5−ジクロロ−N−(4−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239755
3,5−ジクロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239756
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239760
3−クロロ−5−フルオロ−N−[5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239761
3,5−ジクロロ−N−(3−ヒドロキシ−5−メタンスルホニルピラジン−2−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239762
3−クロロ−4−[(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)スルファモイル]−N,N−ジエチルベンズアミド
ABR−239763
3−クロロ−5−{[(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)スルファモイル]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド
ABR−239769
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−3−シアノ−5−フルオロベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239771
3−クロロ−5−フルオロ−N−[4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239772
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239773
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239775
3,5−ジクロロ−N−(4−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルピリダジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239776
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシピリジン−4−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239434
6−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)−5−ヒドロキシピリジン−3−カルボン酸
ABR−239564
N−(2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−4−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239757
3,5−ジクロロ−N−(2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239766
N−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239447
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239560
N−(5,6−ジクロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239562
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239580
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239581
5−ブロモ−N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239583
N−(5,6−ジブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239653
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド
ABR−239672
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−プロピルベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239673
3,4−ジクロロ−N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239674
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239718
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239724
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239726
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
ABR−239740
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−[5−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239741
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−[3−クロロ−5−(エチルスルファニル)フェニル]メタンスルホンアミド
ABR−239758
3,5−ジクロロ−N−[6−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル]ベンゼン−1−スルホンアミド
ABR−239768
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[6−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル]メタンスルホンアミド
ABR−239774
N−(5−シアノ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239401
5−クロロ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239630
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239631
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メトキシ−5−フェニルピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239629
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−5−フェニルピリジン−3−スルホンアミド
ABR−239347
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホンアミド
ABR−239509
5−ブロモ−6−クロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(5−ブロモ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3,5−ジクロロベンゼン−1−スルホンアミド
S100A9関連アッセイ用に製造及び精製された生物学的試薬
組換えヒトS100A9野生型
培養:rhS100A9wt(組換えヒトS100A9野生型)の発現は、ワーキングセルバンク(working cell bank)のBL21(DE3)/pET1120(pLR757)の振盪フラスコ培養(shake flask cultivations)と、0.5mM IPTG誘導により実施した。細胞ペレットは凍結した。
S100A9とその標的受容体、例えばRAGE、TLR4/MD2及びEMMPRINとのCa2+及びZn2+依存性相互作用を、表面プラズモン共鳴(SPR)技術(Bjorkら、2009)を用いて調べた。手短に述べると、S100A9を、第一アミンを介してBiacoreセンサーチップに固定されたRAGE、TLR4/MD2又はEMMPRIN上に、生理学的濃度のCa2+及びZn2+の存在下で注入することにより、これらの相互作用の無標識及びリアルタイムの分析が可能となる。組換えヒトRAGE及びEMMPRIN(どちらもヒトIgG1Fcと融合)及びTLR4/MD2は、すべてR&D Systems社より購入した。明白なことながら、このアッセイは、S100A9を固定し、RAGE、TLR4/MD2又はEMMPRINを注入するというふうに逆にすることもできる。当業者であれば、S100A9とTLR4/MD2又はEMMPRINの相互作用を調べるための本質的に同じアッセイを実施することができるであろう。
原理.AlphaScreen(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay(化学増幅型ルミネッセンス・プロキシミティ・ホモジニアス・アッセイ))は、2種類のビーズ、Alphaドナービーズとアクセプタービーズを含む(PerkinElmer社)。680nmでレーザー励起すると、ドナービーズ内のフォトセンシタイザーが周囲酸素をより励起した一重項状態に変換する。一重項酸素分子は拡散して(最大200nm)、アクセプタービーズ内のチオキセン誘導体と反応し、化学発光反応を生ずる。次いでアクセプタービーズ内のフルオロフォア(発蛍光団)が520〜620nmの光を放出するので、これをEnVision(登録商標)Multilabelプレートリーダー(PerkinElmer社)で検出することができる。ビーズは光感受性なので、ビーズを用いたすべての作業は抑制された光条件下か又は光源に緑色フィルターを用いて実施する(Roscolux Chroma Green #389、Rosco社)。
−AlphaScreen(登録商標)General IgG(プロテインA)検出キット(PerkinElmer社製 6760617M)
HBS−P緩衝液(GE Healthcare社製、BR−1003−68)
HBS−N緩衝液(GE Healthcare社製、BR−1003−69)
CaCl2(HBS−P中)
ZnCl2(Milli−Q水中)
DMSO
−ビオチン化hS100A9(EZ−link ヨードアセチル−PEG2−ビオチン試薬(Pierce社製 21334番)によるシステインを介したビオチン化)(HBS−N中)
rhRAGE−Fc(R&D Systems社製、1145−RG−50)(HBS−P中)
手順.AlphaScreenアッセイ法を使用して、固定濃度における様々な化合物サンプルの阻害効果をスクリーニングするか又は化合物濃度を様々に変えることによってIC50を決定する。試験化合物及び基準のサンプルはDMSO中溶液から調製される。関連する(適切な)基準阻害薬及びDMSOが、規定の阻害及び非阻害の対照としてアッセイでそれぞれ使用される。アッセイにおける試験化合物及び基準の阻害パーセントは、それらの得られたアッセイシグナルを、DMSOのみ(化合物なし)を用いた対照のシグナル値と比較することによって計算される。
アッセイ緩衝液は、CaCl2及びZnCl2をHBS−Pに加えることによって調製し、実験では調製したてのものを使用する。
試験化合物のサンプル、適切な基準及びDMSO対照をアッセイ緩衝液中に希釈する。
biot−hS100A9+化合物のインキュベーションが終了したら、溶液をOptiplate(Optiplate 384 白色、Perkin Elmer社製、6007299番)に移し、rhRAGE−Fcアクセプタービーズを各ウェルに加える(グリーンフィルターを通した光を使用)。プレートをプレートシールで覆い、プレートインキュベーター中公称25℃で40分間、暗所でインキュベートする。
インキュベーション後、ドナービーズ溶液を各ウェルに加える(グリーンフィルターを通した光を使用)。プレートをプレートシールで覆い、プレートインキュベーター中公称25℃で暗所にてインキュベートする。50分後、プレートをEnVision(登録商標)装置の隣のベンチで10分間、温度平衡のためにインキュベートする(暗所で)。
プレートシールを取り外し、プレートをEnVision(登録商標)に入れ、5分してから読み取る。
約7週齢の雌のC57Bl/6マウスを購入した。研究開始前に、マウスを少なくとも1週間実験室で馴化させた。マウスは日常的に8〜12週齢で使用された。全実験において、対照群のマウスは無作為に選択された。対照群は、何の薬物化合物も投与されなかった以外は処置群と全く同様に扱われた。腫瘍疾患の誘発は、100μlのマトリゲル中100 000又は500 000 MC38−C215細胞の皮下注射によって行われた(第0日)。この細胞株は、C215−トランスフェクトマウスMC38結腸腺がん細胞であり、R10培地(10%ウシ胎仔血清、50μMのβ−メルカプトエタノール及び0.5mg/mlのG418硫酸塩を補給されたウルトラグルタミン入りRPMI−1640)中で培養された。7日目から腫瘍増殖を週3回、カリパスを用いて測定し、腫瘍容積を計算した。腫瘍容積は、V=L×W2×0.4として計算され、式中、Vは容積(mm2)、Lは長さ(mm)及びWは幅(mm)であり、L>又は=Wである(Attia 1966)。対照群の腫瘍が適切なサイズに達したら、実験は完了し、全マウスを屠殺し(通常12〜16日目)、解剖して腫瘍を摘出し、腫瘍量を決定した。結果を図3に示す。
ABR−239313、239470及び239749を、7匹のC57Bl/6マウスに、カセット製剤(cassette formulation)として、静脈内(4匹、公称1mg/kg)か又は経口(3匹、公称5mg/kg)投与した。
AcOH 酢酸
CHRM 凍結保存肝細胞リカバリー培地(cryopreserved hepatocyte recovery medium)
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオトレイトール
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレングリコール四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FACS 蛍光活性化セルソーティング
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
hrs 時間
IPTG イソプロピル β−D−1−チオガラクトピラノシド
KHB クレブス−ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)炭酸水素緩衝液
min 分
NMR 核磁気共鳴
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PBST リン酸緩衝生理食塩水Tween−20
RT 室温
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
参考文献
Claims (25)
- 式(I):
Wは、N又はCHであり;
Xは、N又はCR1であり;
Yは、N又はCR2であり;
Zは、N又はCR3であり;
W、X、Y及びZの少なくとも一つ、最大二つはNであり;
R1は、H、ハロゲン、S(O)2C1−C3アルキル、シアノ、又は一つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1−C3アルキルであり;
R2は、H、ハロゲン、シアノ、C(O)OH、C(O)OC1−C3アルキル、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキル;ヒドロキシ−C1−C3アルキル、S(O)2C1−C3アルキル、S(O)2C3−C6シクロアルキル又はS(O)2C1−C3ヒドロキシアルキルであり;
R3は、H、ハロゲン又はシアノであり;
Vは(CHR4)mであり;
mは、0又は1であり;
R4は、H又は一つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1−C3アルキルであり;
Arは、
R5は、H、ハロゲン又はシアノであり;
R6は、H又はハロゲンであり;
R7は、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、シアノ、S(O)2C1−C3アルキル、又はフェニルであり;
R8は、H、ハロゲン、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキル;一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルコキシ;フェノキシ、NHR11、又はNR11R12であり;
R9は、H、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキル;一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキルチオ;一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルコキシ;又はC(O)NR13R14であり;
R10は、H、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキル;一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキルチオ;一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルコキシ;又はC(O)NR13R14であり;
R11は、C1−C3アルキルであり;
R12は、C1−C3アルキルであるか;又は
R11及びR12は、それら両者が結合している窒素原子と一緒になって、式:
R13は、H又はC1−C3アルキルであり;そして
R14は、H又はC1−C3アルキルであるが、
ただし、化合物は、
3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−[5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−ピリジニル)−2−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−ピリジニル)−3−(トリフロロメチル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−2−ピリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
3−トリフルオロメチル−N−(3−ヒドロキシ−2−ピリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−メチル−N−(3−ヒドロキシ−2−ピリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−メチル−N−(2−ヒドロキシ−3−ピリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、及び
4−メチル−N−(2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−ピリダジニル)−ベンゼンスルホンアミド又はその互変異性体4−メチル−N−(3−ヒドロキシ−4−ピリダジニル)−ベンゼンスルホンアミド
から選ばれない]の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R9がH又はハロゲンであり、R10がハロゲン又はシアノである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R7が、H又はハロゲンであり、R8が、H、一つ又は複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルキル;又は一つもしくは複数のFで置換されていてもよいC1−C3アルコキシである、請求項1又は請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R5及びR6がハロゲンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- Arが、
- Arが、
- Arが、
- YがCR2である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- WがNである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- XがCHであり、YがCR2であり、ZがCHであり、そしてR2がS(O)2C1−C3アルキルである、請求項9に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- XがNである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- W及びXがNである、請求項11に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- Y及びZがどちらもCHである、請求項11に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- YがCHであり、ZがCR3であり、そしてR3がハロゲンである、請求項11に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- YがCR2であり、ZがCHであり、そしてR2がハロゲン又はS(O)2C1−C3アルキルである、請求項11又は請求項12に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- ZがNである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- Z及びWがNである、請求項16に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- XがCHであり、YがCR2であり、そしてR2が、ハロゲン、S(O)2C1−C3アルキル又はシアノである、請求項16又は請求項17に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- mが1であり、R4がHである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- mが0である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- 5−ブロモ−6−クロロ−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−クロロ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−[(プロパン−2−イル)アミノ]ピリジン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−6−クロロ−N−[3−ヒドロキシ−5−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3−シアノフェニル)メタンスルホンアミド;
(+)−5−ブロモ−6−クロロ−N−[3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
(−)−5−ブロモ−6−クロロ−N−[3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−6−クロロ−N−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(4−シアノフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−ピリジン−3−イルメタンスルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
1−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
3,4−ジクロロ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(2,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホンアミド;
3−クロロ−5−{[(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)スルファモイル]メチル}ベンズアミド;
1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(2,3−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
(1R)−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)エタン−1−スルホンアミド;
(1S)−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)エタン−1−スルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド;
N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−クロロピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド;
N−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
メチル 6−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)−5−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシレート;
メチル 6−ベンゼンスルホンアミド−5−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシレート;
4−ブロモ−3−フルオロ−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド;
2,5−ジクロロ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)チオフェン−3−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−6−クロロ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−6−クロロ−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド;
2,5−ジクロロ−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)チオフェン−3−スルホンアミド;
N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
3,4−ジフルオロ−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
3,4−ジクロロ−N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−6−クロロ−N−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
2,5−ジクロロ−N−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)チオフェン−3−スルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド;
3,4−ジクロロ−N−(3−ヒドロキシピリジン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
2,5−ジクロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)チオフェン−3−スルホンアミド;
2,5−ジクロロ−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)チオフェン−3−スルホンアミド;
N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−ヒドロキシ−5−(プロパン−2−スルホニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−フェノキシピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシ−6−ヨードピリダジン−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(6−ブロモ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
3−ブロモ−N−(5−ブロモ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(2−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−フェノキシピリジン−3−スルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
1−(3−クロロフェニル)−N−[5−(エタンスルホニル)−3−ヒドロキシピラジン−2−イル]メタンスルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−ブロモ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド;
N−(6−ブロモ−5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
1−(2−クロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルピリダジン−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−ブロモ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
3−[(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)スルファモイル]−N,N−ジエチルベンズアミド;
1−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(4−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルピリダジン−3−イル)メタンスルホンアミド;
3−クロロ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−メチルベンゼン−1−スルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
3−クロロ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(5−シアノ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−ヒドロキシ−6−(プロパン−1−スルホニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジメトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシピリミジン−5−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[5−(エタンスルホニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド;
3,4−ジクロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[6−(エタンスルホニル)−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−5−メタンスルホニルピラジン−2−イル)メタンスルホンアミド;
2,5−ジクロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)チオフェン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(2,3−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド;
6−(アゼチジン−1−イル)−5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−ヒドロキシ−6−(プロパン−2−スルホニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−エトキシピリジン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−3−シアノベンゼン−1−スルホンアミド;
3−クロロ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼン−1−スルホンアミド;
3−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼン−1−スルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[3−ヒドロキシ−5−(プロパン−1−スルホニル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルピリダジン−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(5−シアノチオフェン−3−イル)メタンスルホンアミド;
5−ブロモ−6−クロロ−N−[4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−6−シアノ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−[5−(シクロペンタンスルホニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−[4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)−5−メタンスルホニルピリジン−3−スルホンアミド;
5−ブロモ−N−[4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−シアノ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[4−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシプロパンスルホニル)ピリダジン−3−イル]メタンスルホンアミド;
N−[6−(シクロペンタンスルホニル)−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル]−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
(+/−)−N−(5−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−スルホンアミド;
3−[(5−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)スルファモイル]−N,N−ジエチルベンズアミド;
N−(2−クロロ−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
3,4−ジクロロ−N−(2−クロロ−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−(2−クロロ−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
3−[(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)スルファモイル]−N,N−ジエチルベンズアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(4−シアノフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
1−(2−クロロ−5−シアノフェニル)−N−(2−クロロ−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド;
2−クロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−4−シアノベンゼン−1−スルホンアミド;
3−クロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−4−フルオロベンゼン−1−スルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−(5−シアノ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
3−クロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−5−フルオロベンゼン−1−スルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−(4−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]メタンスルホンアミド;
3−クロロ−5−フルオロ−N−[5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ベンゼン−1−スルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−(3−ヒドロキシ−5−メタンスルホニルピラジン−2−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
3−クロロ−4−[(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)スルファモイル]−N,N−ジエチルベンズアミド;
3−クロロ−5−{[(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)スルファモイル]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−3−シアノ−5−フルオロベンゼン−1−スルホンアミド;
3−クロロ−5−フルオロ−N−[4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]ベンゼン−1−スルホンアミド;
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メタンスルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−(4−ヒドロキシ−6−メタンスルホニルピリダジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシピリジン−4−イル)メタンスルホンアミド;
6−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)−5−ヒドロキシピリジン−3−カルボン酸;
N−(2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−4−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−(2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5,6−ジクロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
5−ブロモ−N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5,6−ジブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−プロピルベンゼン−1−スルホンアミド;
3,4−ジクロロ−N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド;
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−[5−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−[3−クロロ−5−(エチルスルファニル)フェニル]メタンスルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−[6−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル]ベンゼン−1−スルホンアミド;
1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[6−(エタンスルホニル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル]メタンスルホンアミド;
N−(5−シアノ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−6−メトキシ−5−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
N−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−5−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)−1−(3−クロロ−5−シアノフェニル)メタンスルホンアミド;
5−ブロモ−6−クロロ−N−(6−クロロ−4−ヒドロキシピリダジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;及び
N−(5−ブロモ−4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3,5−ジクロロベンゼン−1−スルホンアミド;
から選ばれる、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 治療に使用するための請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
- がん、炎症性疾患、自己免疫疾患又は神経変性疾患の治療に使用するための請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- がん、炎症性疾患、自己免疫疾患又は神経変性疾患の治療法であって、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することによる方法。
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