JP2005516936A - Ｎ−ピラジニル−チエニルスルホンアミドおよびケモカイン媒介疾患の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

Ｎ−ピラジニル−チエニルスルホンアミドおよびケモカイン媒介疾患の治療におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明はケモカイン媒介疾患、特に喘息のような炎症性疾患の治療に用いるための式(I)のN-ピラニジル-チエニルスルホンアミドを提供する。
【化１】

Description

発明の詳細な説明
本発明は、スルホンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらの製造に用いられる中間体、それらを含む医薬組成物、およびそれらの治療における使用に関する。
ケモカインは、喘息やアレルギー疾患、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病状をはじめとする様々な疾病および疾患における免疫応答および炎症応答において重要な役割を果たす。これらの分泌性小分子は、保存された4つのシステインモチーフによって特徴付けられる8〜14kDaの増大しつつあるスーパーファミリーである。現時点では、ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Cys-X-Cys(C-X-C)ファミリー、Cys-Cys(C-C)ファミリー、およびCys-X3-Cys(C-X3-C)ファミリーを示す3つのグループを含む。C-X-CおよびC-Cファミリーは配列類似性を有し、システイン残基のNHに隣接するペアの間にある1つのアミノ酸挿入に基づいて互いに識別される。C-X3-Cファミリーはシステイン残基のNHに隣接するペアの間に3つのアミノ酸挿入を有することに基づいて他の2つのファミリーから識別される。
C-X-Cケモカインは、インターロイキン-8(IL-8)、および好中球活性化ペプチド2NAP-2)のような好中球のいくつかの強力な化学誘引物質およびアクチベーターを含む。
C-Cケモカインは、好中球ではなく、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質である。例としては、ヒト単球走化性タンパク質1-3(MCP-1、MCP-2およびMCP-3)、RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク質1αおよび1β(MIP-1αおよびMIP-1β)、Thymus and Activation Regulated Chemokine(TARC, CCL17)およびマクロファージ由来ケモカイン(MDC, CCL22)が挙げられる。C-X3-Cケモカイン（フラクタルキンとしても知られる）は中枢神経系(CNS)の小神経膠細胞、ならびに単球、T細胞、NK細胞および肥満細胞の強力な化学誘引物質およびアクチベーターである。
研究は、ケモカインの作用が、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11（C-Cファミリー）；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5（C-X-Cファミリー）、およびCX3CR1（C-X3-Cファミリーと呼ばれるＧタンパク結合レセプターのサブファミリーによって媒介されることを示している。これらのレセプターは、これらのレセプターを調節する薬剤が、上記のような疾病および疾患の治療に有用であることから、薬剤開発の良好な標的に相当する。
米国特許第5,962,490号は、エンドセリン媒介疾患を治療するのに有用であるとされる一連のスルホンアミド化合物を開示している。これにはピラジンスルホンアミドは特に開示されておらず、ケモカイン媒介疾患の記載もない。
従って本発明は式(I)：
Figure 2005516936
 ［式中、
R1、R2およびR3は独立に水素、ハロゲン、シアノ、CF3またはC1-6アルキルであり;
R4はハロゲン、CO2R12、
C1-6アルコキシ｛なお、このアルキル基は3〜6員の飽和環を形成してもよく、または1〜3個のフッ素原子またはシアノ基で置換されていてもよい｝、
C3-6アルケニルオキシまたはC3-6アルキニルオキシ｛なお、これらはそれぞれヒドロキシまたはNR14R15で任意に置換されていてもよい｝、
OC1-6アルキル-X-C1-6アルキル｛なお、このアルキル基は3〜6員の飽和環を形成してもよい｝、
OC1-6アルキルR11、またはOC2-6アルキル-X-R11｛なお、このアルキル基は3〜6員の飽和環を形成してもよく、ヒドロキシ、ハロゲン、NR14R15、SR13、S(O)2R13、S(O)R13から選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよい｝、
OC1-6アルキルR16であり；
R5およびR6は独立に水素、シアノ、ハロゲン、CO2R12、CONR14R15、
C1-6アルキル｛ヒドロキシ、NR14R15、または1〜3個のフッ素により所望により置換されていてもよい｝、
C1-6アルキルR11またはXCH(R11)C1-6アルキルまたはXCH(R16)C1-6アルキル｛なお、このアルキル基はヒドロキシおよびNR14R15から選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよい｝、
NR14R15、N(R11)R11、X-(CH2)qNR14R15、(CH2)nNR14R15、
C3-6アルキニルまたはC3-6アルケニル｛任意に分枝していてもよく、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンおよび=Oから選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよい｝、
R11、X-R11、X-R12、X-(C1-6)アルキルR16、X-R16、X-(CH2)nCO2R12、X-(CH2)nCONR14R15、
X-(CH2)nR11、X-(CH2)nCN、X-(CH2)qOR12、(CH2)nOR12、
(CH2)n-X-R11、X-(CH2)qNHC(O)NHR12、X-(CH2)qNHC(O)R12、
X-(CH2)qNHS(O)2R12、X-(CH2)qNHS(O)2R11、X-(C3-6)アルケニル、X-(C3-6)アルキニルであり；
nは1、2、3、4または5であり；
qは2、3、4、5または6であり；
XはNR13、O、S、S(O)、S(O)2であり；
R11はアリール基、または5〜7員のヘテロ芳香環｛窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、各々、ハロゲン、C(O)NR14R15、C(O)OR12、ヒドロキシ、=O、=S、CN、NO2、NR14R15、X(CH2)qNR14R15、(CH2)nNR14R15、(CH2)nOH、SR13、S(O)R13、S(O)2R13C1-6アルキル-X-C1-6アルキル、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシ（なお、このアルキル基は3〜6員環を形成してもよく、またはヒドロキシ、ハロゲン、NR14R15、SR13、S(O)R13、S(O)2R13から選択される1〜3基で任意に置換されていてもよい）から選択される1〜3個の基により任意に置換することができる｝であり；
R12およびR13は独立に水素またはC1-6アルキル｛なお、このアルキル基は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよく、あるいは飽和3〜6員環を形成してもよい｝であり；
R14およびR15は独立に水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは(CH2)qOHであるか、または
R14およびR15はそれらが結合している窒素原子とともに4〜8員の飽和環｛窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ、C1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、またはヒドロキシにより任意に置換されていてもよい｝を形成し；かつ、
R16は4〜8員の飽和環｛窒素、酸素または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンおよび=Oから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい｝である］
の化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
アリールとは、フェニルおよびナフチルを含む。アルキルとは、単独であれ他の基の一部であれ、直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ芳香環の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。1〜3個のヘテロ原子を含む飽和4〜8員環の例としては、モルホリン、ピペリジンおよびアゼチジンが挙げられる。いずれの環の置換基も、窒素原子上の好適な置換基をはじめ、環のいずれの好適な位置に存在していてもよい。
式(I)の特定の化合物は立体異性体で存在し得る。本発明は式(I)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにその混合物を包含するものと理解される。互変体およびその混合物も本発明の一態様をなす。
好ましくは、チエニル部分はチオフェン環の2位においてスルホンアミドと結合している。
R1、R2およびR3の好ましいハロゲン基はクロロまたはブロモである。好ましくは、R1、R2およびR3は全て水素であるか、または2つが水素であって、他がクロロ、ブロモまたはメチルである。より好ましくは、R2およびR3が水素であり、R1がチエニル環の5位におけるクロロである。
R4基に関して、C3-6アルケニルオキシの例としてはOCH2CH=CH2が挙げられ、C3-6アルキニルオキシの例としてはOCH2CCHが挙げられ、OC1-6アルキル-O-C1-6アルキルの例としてはOCH2CH2OMeが挙げられ、OC1-6アルキルR11の例としてはOCH2R11が挙げられ、OC1-6アルキルR16の例としてはOCH2ピロリジンが挙げられる。
R4の好ましい基としては、C1-6アルコキシ（メトキシおよびエトキシなど）、フェノキシ、2-フラニルメトキシ、ブロモ、2-メトキシエトキシ、(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メトキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリダジニルメトキシ、メトキシ、2-(1-イミダゾリル)エトキシおよび4-メトキシフェニルメトキシが挙げられる。より好ましくは、R4はメトキシまたはピリジルメトキシである。最も好ましくは、R4はメトキシである。
R5およびR6に関して、NR14R15の例としては、モルホリン、ピロリジン、NMe2、NHCH2CH2OMe、NHMe、および以下の基：
Figure 2005516936
 が挙げられる。
X-(CH2)qNR14R15の例としてはSCH2CH2NH2およびSCH2CH2NMe2が挙げられ、(CH2)nNR14R15の例としてはCH2モルホリンが挙げられ、X-R12の例としてはSMe、OMe、OEt、OH、SO2Meが挙げられ、X-C1-6アルキルR16の例としてはOCH2ピロリジンが挙げられ、X-(CH2)nCO2R12の例としてはSCH2CO2H、SCH2CO2Me、SCH2CH2CO2Meが挙げられ、X-(CH2)nCONR14R15の例としてはSCH2CONH2、SCH2CONHMe、SCH2CONMe2が挙げられ、X-(CH2)nR11の例としては以下の基：
Figure 2005516936
 が挙げられる。
X-(CH2)nCNの例としてはSCH2CNが挙げられ、X-(CH2)qOR12の例としてはOCH2CH2OMeが挙げられ、(CH2)nOR12の例としてはCH2OH、CH2OMeが挙げられ、X-(CH2)qNHC(O)NHR12の例としてはSCH2CH2NHC(O)NHEtが挙げられ、X-(CH2)qNHC(O)R12の例としてはNHCH2CH2NHC(O)Meが挙げられる。
R5の好ましい基としては、水素、ハロゲン（ブロモおよびクロロなど）、フェニル、C1-6アルキル（メチルなど）、シアノおよび2-アミノエタンチオール(aminothanethiol)が挙げられる。より好ましくはR5は水素、メチルまたはハロゲン（ブロモまたはクロロなど）である。
R6の好ましい基としは、水素、C1-6アルキルおよびハロゲンが挙げられ、好ましくは水素、メチルおよびクロロである。
式(I)の好ましい化合物としては、
N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
N-(5-ブロモ-3-エトキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-4,5-ジクロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-(3-メトキシ-5-フェニル-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
N-(5-ブロモ-3-フェノキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
N-[5-ブロモ-3-(2-フラニルメトキシ)-2-ピラジニル]-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-(3,5-ジブロモ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-(3-メトキシ-5-メチル-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-(5-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
5-ブロモ-N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-(6-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
3-ブロモ-N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-3-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-(5,6-ジクロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-[5-ブロモ-3-(2-メトキシエトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-[5-ブロモ-3-[2-(1-イミダゾリル)エトキシ]-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
5-ブロモ-N-(6-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
5-ブロモ-N-(5-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-[6-クロロ-3-(2-フラニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-[6-クロロ-3-(5-メチル-3-イソオキサゾリルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-[6-クロロ-3-(2-ピリジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-[5-メチル-3-(3-ピリジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-[5-メチル-3-(3-ピリダジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-[3-(2-ピリジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-(3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-(5,6-ジメチル-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
N-[5-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル]-5-メチル-2-チオフェンスルホンアミド；
5-メチル-N-[5-メチル-3-メトキシ-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
N-[5-｛(2-アミノエチル)スルファニル｝-3-メトキシ-2-ピラジニル]-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
5-クロロ-N-[5-シアノ-3-メトキシ-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
N-[5-ブロモ-3-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
式(I)の化合物の好ましいサブクラスは、
R1、R2およびR3が独立に水素、C1-6アルキルまたはハロゲンであり；
R4がハロゲン、C1-6アルコキシまたはOR9であり；
R5およびR6が独立に水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、R9、OR9、NR9R10、SR9、S(CH2)nCO2H、S(CH2)nCO2R12、S(CH2)nCONR12R13、S(CH2)nR11、または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ芳香族または飽和環であり；
nが1、2または3であり；
R9およびR10が独立に水素、C1-6アルキル（ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはNHCOC1-6アルキルにより任意に置換されていてもよい）であるか、あるいはR9およびR10は任意に置換されていてもよいアリール、C1-6アルキル-アリールまたはC1-6アルキル-R11であるか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子とともに4〜8員の飽和環（窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ、C1-6アルキルまたはC1-6アルキル-OHにより任意に置換されていてもよい）を形成し；かつ、
R11が5〜7員のヘテロ芳香環（窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ、C1-6アルキルにより任意に置換されていてもよい）であり；かつ、
R12およびR13が独立に水素またはC1-6アルキルである、
化合物(IA)である。
サブクラス(IA)に関して、チエニル部分は好ましくはその2位においてスルホンアミドと結合している。
サブクラス(IA)に関して、R1、R2およびR3は、独立に水素、C1-6アルキルまたはハロゲンであり、好ましいハロゲン基はクロロまたはブロモである。好ましくは、R1、R2およびR3は全て水素であるか、または2つが水素であって、他がクロロ、ブロモまたはメチルである。より好ましくは、R2およびR3は水素であり、R1はチエニル環の5位におけるクロロである。
サブクラス(IA)に関して、R4の好ましい基としては、C1-6アルコキシ（メトキシおよびエトキシなど）、フェノキシ、2-フラニルメトキシ、ブロモ、2-メトキシエトキシ、(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メトキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリダジニルメトキシ、メトキシ、および2-(1-イミダゾリル)エトキシが挙げられる。
サブクラス(IA)に関して、R5の好ましい基としては、水素、ハロゲン（ブロモおよびクロロなど）、フェニルおよびC1-6アルキル（メチルなど）が挙げられる。
サブクラス(IA)に関して、R6の好ましい基としては、水素、C1-6アルキルおよびハロゲンが挙げられ、より好ましくは水素、メチルおよびクロロである。
サブクラス(IA)に関して、好ましい化合物としては、本明細書に例示された実施例１〜３２（遊離酸の形態および医薬上許容される塩の形態の双方）のものが挙げられる。
本発明によれば、式(II)：
Figure 2005516936
 ［式中、R4、R5およびR6は式(I)において定義された通りであるか、またはその保護された誘導体である］
の化合物を式(III):
Figure 2005516936
 ［式中、R1、R2およびR3は式(I)において定義された通りであるか、またはその保護された誘導体であり、LGは脱離基である］
の化合物と反応させること、そして所望によりその後、
・保護基を除去すること、
・医薬上許容される塩を形成すること
を含む、化合物(I)の製造方法も提供される。
好ましい脱離基LGとしては、クロロなどのハロゲンが挙げられる。好ましくは化合物(II)と(III)の間の反応は、1,2-ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランのような好適な溶媒中、化合物(II)を水酸化ナトリウムまたはカリウム tert-ブトキシドのような塩基で処理することにより行う。
R4が、
C1-6アルコキシ｛ここで、アルキル基は3〜6員の飽和環を形成していてもよいし、あるいは1〜3個のフッ素原子またはシアノ基で置換されていてもよい｝、
C3-6アルケニルオキシまたはC3-6アルキニルオキシ｛ここで、各々はヒドロキシまたはNR14R15で任意に置換されていてもよい｝、
OC1-6アルキル-X-C1-6アルキル｛ここで、アルキル基は3〜6員の飽和環を形成していてもよい｝、
OC1-6アルキルR11、またはOC2-6アルキル-X-R11｛ここで、アルキル基は3〜6員の飽和環を形成していてもよく、かつ、ヒドロキシ、ハロゲン、NR14R15、SR13、S(O)2R13、S(O)R13から選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよい｝、または
OC1-6アルキルR16であるとき、
式(II)の化合物は、25℃〜60℃などの好適な温度で、水酸化ナトリウムまたはカリウム tert-ブトキシドのような好適な塩基を含む好適な溶媒（1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなど）中で、式(IV)：
Figure 2005516936
 （式中、LGは脱離基である（塩素または臭素など））
の化合物を式(V)：
Figure 2005516936
 の化合物で処理することにより製造することができる。
R4が、
C1-6アルコキシ｛ここで、アルキル基は3〜6員の飽和環を形成してもよく、あるいは、1〜3個のフッ素原子またはシアノ基で置換されていてもよい｝、
C3-6アルケニルオキシまたはC3-6アルキニルオキシ｛ここで、各々はヒドロキシまたはNR14R15で任意に置換されていてもよい｝、
OC1-6アルキル-X-C1-6アルキル｛ここでアルキル基は3〜6員の飽和環を形成してもよい｝、
OC1-6アルキルR11、またはOC2-6アルキル-X-R11｛ここで、アルキル基は3〜6員の飽和環を形成していてもよく、かつ、ヒドロキシ、ハロゲン、NR14R15、SR13、S(O)2R13、S(O)R13から選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよい｝、
またはOC1-6アルキルR16であるとき、
式(I)の化合物は、25℃〜60℃などの好適な温度で、水酸化ナトリウムまたはカリウム tert-ブトキシドのような好適な塩基を含む好適な溶媒（1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなど）中、式(VI)：
Figure 2005516936
 （式中、LGは脱離基である（塩素または臭素など））
の化合物を式(V)の化合物で処理することにより製造することができる。
構造（VIII)の化合物は式(VII)（式中、LGは脱離基である（塩素または臭素など））の化合物を取得し、そのスルホンアミドを、好適な温度（0〜25℃など）で、好適な塩基（トリエチルアミンなど）を含む好適な溶媒（テトラヒドロフランなど）中で、標準的な文献の方法（SEM-クロリドまたはMOM-クロリドなど）により、例えばトリメチルシリルエトキシメチルエーテル(SEM)またはメトキシメチルエーテル(MOM)として保護して、式(VIII)：
Figure 2005516936
 の化合物を得ることにより製造することができる。
次に、式(VIII)の化合物を、25〜85℃の範囲の好適な温度で、好適な塩基（水酸化ナトリウム、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンなど）を含む、または含まない好適な溶媒（テトラヒドロフランまたはアセトニトリル）中、式(IX)：
Figure 2005516936
 の化合物
（ここで、R5-Hは上記で定義されたような第一級または第二級アミン、チオールまたはアルコールであり、すなわち、R5はX部分を含む基であり、XはNR13、OまたはSである）で処理して、式(X)：
Figure 2005516936
 の化合物を得ることができる。
次に、保護基(P)を標準的な方法で除去して、式(I)の化合物を得ることができる。
R5がクレームに定義されているような任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環である構造(II)または(I)の化合物は、式(XI)または(VII)（ここで、LGは臭素、塩素またはヨウ素のような好適な脱離基である）の化合物を取得し、それを、［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(II)クロリドのようなパラジウム触媒、フッ化セシウム、酢酸ナトリウムまたは炭酸セシウムのような好適な塩基、およびメタノールまたはエタノールのような好適な溶媒中で、フェニルホウ素酸のようなアリールまたはヘテロアリールホウ素酸と反応させ、40〜80℃に加熱することにより製造することができる。
Figure 2005516936
Figure 2005516936
R5またはR6がCO2R13である式(II)および(I)の化合物は、通常は2〜10バール、理想的には4〜6バールの一酸化炭素雰囲気下、70〜120℃の温度、R13OHまたはR13OHを含有するジオキサンのような好適な溶媒、トリエチルアミンのような好適な第三級アミン、［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(II)クロリドのような好適なパラジウム触媒中で、R5またはR6が臭素またはヨウ素である式(II)または(I)の化合物を反応させることにより製造することができる。
R5またはR6がCONR14R15である式(II)および(I)の化合物は、通常は2〜10バール、理想的には4〜6バールの一酸化炭素雰囲気下、70〜120℃の温度、NHR14R15を含有するジオキサンのような好適な溶媒、トリエチルアミンのような好適な第三級アミン、［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(II)クロリドのような好適なパラジウム触媒中で、R5またはR6が臭素またはヨウ素である式(II)および(I)の化合物を反応させることにより製造することができる。
R5またはR6がCH2OHである式(I)の化合物は、R5またはR6がCO2R13である式(I)の化合物から、0〜10℃の温度、で、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、トリエチル水素化ホウ素リチウムのような好適な還元剤を用いて還元することにより 製造することができる。
R5またはR6がCHOである式(I)の化合物は、R5またはR6がCH2OHである式(I)の化合物から、0〜50℃の温度で、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような好適な溶媒中、二酸化マンガンまたはクロロクロム酸ピリジニウム(PCC)のような好適な酸化剤を用いて酸化することにより製造することができる。
R5またはR6がCH(OH)R11またはCH(OH)(C1-5)アルキルである式(I)の化合物は、R5またはR6がCHOである式(I)の化合物から、0〜10℃の温度で、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような好適な溶媒中、Mがマグネシウムまたはリチウムのような金属である式(XII)：
Figure 2005516936
 の化合物と反応させることにより製造することができる。
式(II)および(III)の中間体は標準的な化学法を用いて製造することできるか、あるいは、市販されている。
当業者ならば、本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物の、ヒドロキシル基またはアミノ基などの特定の官能基が、保護基によって保護される必要があることが分かるであろう。よって、式(I)の化合物の製造は、適当な段階において1以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', J. W. F. McOmie編, Plenum Press (1973)および'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に十分に記載されている。
上記の式(I)の化合物は、その医薬上許容される塩または溶媒和物、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エタノールアミン塩、エチルジアミン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩、もしくはプロカイン塩のような塩基付加塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、もしくはp-トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換し得る。
式(I)の化合物は、医薬としての、特にケモカインレセプター（特にCCR4）のモジュレーターとしての活性を有し、そしてヒトおよびヒト以外の動物において、ケモカインの過剰生産もしくは制御されていない生産によって、悪化する、もしくは引き起こされる症状／疾患の処置（治療もしくは予防）に用い得る。
このような症状／疾患の例としては、
(1)（呼吸管）
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む閉塞性気道疾患；
気管支の、アレルギー性、内因性、外因性、および塵埃喘息のような喘息、特に慢性もしくは難治性喘息（例えば、遅発性喘息および気道過敏応答など）；
気管支炎；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；
クループ性、フィブリン性および擬膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）、および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス、農夫肺および関連する疾患、肺線維症、および突発性間質性肺炎；
(2)（骨および関節）
通風、リウマチ性関節炎、血清反応陰性椎骨関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む）、
ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症；
(3)（皮膚）
掻痒症、強皮症、耳炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、春季結膜炎および狼瘡；
(4)（胃腸管）
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎など）、
腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎、および湿疹)；
(5)（中枢および末梢神経系）
神経変性疾患および痴呆性疾患、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびその他の運動神経性疾患、
クロイツフェルトヤコブ病およびその他のプリオン疾患、
HIV脳障害（エイズ性痴呆合併症）、ハンチントン病、前頭側頭骨性痴呆、レヴィー小体痴呆および血管性痴呆；
多発性神経障害、例えば、ギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経根障害、多病巣性運動神経障害、神経叢障害；
CNS脱髄、例えば、多発性硬化症、急性散在性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎；
神経筋疾患、例えば、重症性筋無力症およびランバート-イートン症候群；
脊髄疾患、例えば、熱帯性痙攣不全対麻痺、およびスティッフマン症候群；
腫瘍随伴性症候群、例えば、小脳変性および脳脊髄炎；
CNS外傷；偏頭痛；卒中、および髄膜炎のようなコレクタム病(correctum diseases)；
(6)（他の組織および全身性疾患）
肝炎、脈管炎、脊椎関節炎、膣炎、糸球体腎炎、筋炎、アテローム性動脈硬化症、
後天性免疫不全性症候群（AIDS）、
紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、紅斑、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、
好酸球増加筋膜炎、高IgE症候群、ライ腫性ライ病、および特発性血小板減少性紫斑；
術後癒着、および敗血症；
(7)（同種移植片および異種移植片拒絶）
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後急性および慢性拒絶；および慢性移植片対宿主病；
(8)癌、癌腫および腫瘍転移（膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺および皮膚のものを含む）、特に非肺小細胞癌(NSCLC)、悪性黒色腫、前立腺癌、および扁平上皮肉腫；
リンパ系の造血系腫瘍（急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病を含む）；
骨髄系の造血系腫瘍(急性および慢性骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む)；
間充識起原の腫瘍（線維肉腫、および横紋筋肉腫を含む）、ならびに黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫(tetratocarcinoma)、神経芽腫、および神経膠腫を含むその他の腫瘍；
(9)免疫系の全般的な不均衡により起こる、また、アトピー性炎症反応の増強により起こるあらゆる疾病；
(10)嚢胞性線維症、心臓、脳、末梢四肢および他の器官における再灌流傷害；
(11)火傷、および慢性皮膚潰瘍；
(12)生殖系疾患（例えば排卵、月経、および着床の疾患、早産、子宮内膜症など）；
(13)血栓症；
(14)HIV感染およびその他のウイルス感染、細菌感染などの感染症；
が挙げられる。
よって、本発明は、治療に用いるための、以上で定義されたような式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは本発明の化合物は、ケモカインレセプターがCCケモカインレセプターサブファミリーに属する、より好ましくは、標的ケモカインレセプターがCCR4レセプターである疾病を治療するのに用いられる。
本発明の化合物を用いて処置できる特定の症状としては、喘息、鼻炎、および炎症性皮膚疾患、すなわち、TARC、MDCまたはCCR4レベルが上昇している疾病である。本発明の化合物は喘息および鼻炎、特に喘息を処置するために用いるのが好ましい。
第一の態様では、本発明は、治療に用いるための薬剤の製造における、上記で定義されたような式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
なおさらなる態様では、本発明は、ケモカインレセプター活性、特にCCR4活性の調節が有益なヒトの疾病および症状を処置するための薬剤の製造における、上記で定義されたような 式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩 もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書において、「治療」とは、特にそうではないという断りのない限り、「予防」も含む。「治療的」および「治療上」も相応に解釈すべきである。
本発明はなおさらに、ケモカインがケモカイン（特に、CCR4）レセプターに結合するケモカイン媒介疾患を処置する方法を提供し、その方法は、治療上有効量の、以上で定義されたような式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む。
本発明はまた、喘息および鼻炎のような呼吸器疾患、特に喘息を罹患している、またはそのリスクのある患者においてこれらの疾病を処置する方法を提供し、その方法は、治療上有効量の、以上で定義されたような式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む。
上述の治療的使用に関して、投与量は当然、用いる化合物、投与様式望まれる処置および指示される疾患によって異なる。
式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物はそれら自体で用いてもよいが、一般には式(I)の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）が医薬上許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせられた医薬組成物の形態で投与される。投与様式に応じて、医薬組成物は好ましくは0.05〜99重量%、より好ましくは0.05〜80重量%、なお好ましくは0.10〜70重量%、いっそうより好ましくは0.10〜50重量%の有効成分を含む（なお、重量%は全て組成物全体に対するものである）。
本発明はまた、以上で定義されたような式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、以上で定義されたような式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
医薬組成物は液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカンエアゾル剤および乾燥粉末剤の形態で局所投与（例えば、肺および／または気道へ、あるいは皮膚へ）してもよいし、あるいは、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末もしくは顆粒の形態での経口投与により、または液剤もしくは懸濁剤の形態での非経腸投与により、または皮下投与により、または坐薬の形態での直腸投与により全身投与してもよいし、あるいは経皮投与してもよい。好ましくは本発明の化合物は、経口投与される。
以下の実施例で本発明を説明する。
実施例１
N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 室温、窒素下で、1,2-ジメトキシエタン(10mL)中、水素化ナトリウム(60%を0.48g)の攪拌懸濁液に、1,2-ジメトキシエタン(10mL)中の5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジンアミン(1.0g)を加えた。1,2-ジメトキシエタン(10mL)中、5-クロロ-2-チエニルスルホニルクロリド(1.1g)を30分かけて滴下した。1時間後、クエン酸水溶液(5%を50mL)を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した(X3)。合した抽出液を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た(1.2g)。
m/e 382/4/6 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.08 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.24 (1H, d), 3.93 (3H, s).
実施例２
N-(5-ブロモ-3-エトキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、5-ブロモ-3-エトキシ-2-ピラジンアミンから製造した。
m/e 396/8/400 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.05 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.25 (1H, d), 4.35 (2H, q), 1.37 (3H, t).
実施例３
N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-4,5-ジクロロ-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、4,5-ジクロロチオフェンスルホニルクロリドから製造した。
m/e 416/8/20/2 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.08 (1H, s), 7.81 (1H, s), 3.93 (3H, s).
実施例４
5-クロロ-N-(3-メトキシ-5-フェニル-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
(a)3-メトキシ-5-フェニル-2-ピラジンアミン
メタノール(7mL)中、5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジンアミン(0.31g)、フッ化セシウム(0.8g)、ベンゼンホウ素酸(0.36g)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(0.08g)を2時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、トルエン／酢酸エチル混合物で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物を得た(0.25g)。
m/e 202 (M+1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.1 (1H, s), 7.91 (2H, d), 7.42 (2H, t) 7.28 (1H, t), 6.43 (2H, s), 4.0 (3H, s).
5-クロロ-N-(3-メトキシ-5-フェニル-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
実施例１の方法により、3-メトキシ-5-フェニル-2-ピラジンアミンから製造した。
m/e 380/2 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.5 (1H, s), 8.05 (2H, d), 7.70 (1H, d), 7.55-7.40 (3H, m), 7.25 (1H, d), 4.04 (3H, s).
実施例５
N-(5-ブロモ-3-フェノキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
(a)5-ブロモ-3-フェノキシ-2-ピラジンアミン
アセトニトリル(20mL)中、ナトリウム フェノキシド三水和物(0.5g)および3,5-ジブロモ-2-ピラジンアミン(0.5g)を7時間、還流加熱した。冷却後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した(x2)。合した抽出液を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させ、副題化合物を白色固体として得た。
m/e 266/8 (M+1+, 25%), HPLC 98%,
1H NMR (D6-DMSO) δ7.75 (1H, s), 7.45 (2H, t), 7.25 (3H, m), 6.84 (2H, s).
(b)N-(5-ブロモ-3-フェノキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド
実施例１の方法により、実施例5aの化合物を用いて製造した。
m/e 444/6/8 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.24 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.47 (2H, t), 7.27 (4H, m).
実施例６
N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、2-チエニルスルホニルクロリドから製造した。
m/e 348/50 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ11.34 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.18-7.15 (1H, m), 3.93 (3H, s).
実施例７
N-[5-ブロモ-3-(2-フラニルメトキシ)-2-ピラジニル]-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
(a)5-ブロモ-3-(2-フラニルメトキシ)-2-ピラジンアミン
実施例20aの方法により、1,2-ジメトキシエタン中、2-フラニルメタノールおよび水素化ナトリウムから製造し、そのままステップ7bで用いた。
(b)N-[5-ブロモ-3-(2-フラニルメトキシ)-2-ピラジニル]-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド
実施例１の方法により、実施例7aの化合物を用いて製造した。
m/e 448/50/2 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.12 (1H, s), 7.74 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.23 (1H, d), 6.65 (1H, dd), 6.51 (1H, dd), 5.35 (2H, s).
実施例８
5-クロロ-N-(3,5-ジブロモ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、3,5-ジブロモ-2-ピラジンアミンにより製造した。
m/e 430/2/4/6 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.54 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.21 (1H, d).
実施例９
5-クロロ-N-(3-メトキシ-5-メチル-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、3-メトキシ-5-メチル-2-ピラジンアミンから製造した。
m/e 318/20 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ11.1 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.22 (1H, d), 3.89 (3H, s), 2.33 (3H, s).
実施例１０
5-クロロ-N-(5-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、5-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジンアミンから製造した。
m/e 338/40/2 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.02 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.24 (1H, d), 3.93 (3H, s).
実施例１１
5-ブロモ-N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、5-ブロモ-2-チエニルスルホニルクロリドから製造した。
m/e 426/8/430/2 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.07 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.33 (1H, d), 3.80 (3H, s).
実施例１２
5-クロロ-N-(6-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
(a)6-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジンアミンおよび3-ブロモ-6-メトキシ-2-ピラジンアミン
3-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジンアミン(0.13g)、ナトリウム メトキシド（メタノール中25%を2mL）およびメタノール(3mL)を3時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびブラインに溶解した。有機層を分離して乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させ、副題化合物の混合物を得た。
(b)5-クロロ-N-(6-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
実施例１の方法により、6-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジンアミンおよび3-ブロモ-6-メトキシ-2-ピラジンアミンから製造した。標題化合物を分離し、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。
m/e 338/40/2 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ7.94 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.27 (1H, d), 3.91 (3H, s).
実施例１３
3-ブロモ-N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、3-ブロモ-5-クロロ-2-チエニルスルホニルクロリドから製造した。
m/e 460/2/4/6 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ7.95 (1H, s), 7.44 (1H, s), 3.93 (3H, s).
実施例１４
N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-3-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、3-チエニルスルホニルクロリドから製造した。
m/e 350/2 (M+1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ11.08 (1H, s), 8.36-8.34 (1H, m), 7.97 (1H, s), 7.69 (1H, ddd), 7.47 (1H, ddd), 3.92 (3H, s).
実施例１５
5-クロロ-N-(5,6-ジクロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
(a)3,5,6-トリクロロ-2-ピラジンアミン
クロロホルム(3mL)中、6-クロロ-2-ピラジンアミン(0.42g)およびn-クロロスクシンイミド(2.6g)を16時間還流加熱した。ジクロロメタンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより、副題化合物を得た(0.68g)。
(b)5,6-ジクロロ-3-メトキシ-2-ピラジンアミン
実施例12aの方法により、3,5,6-トリクロロ-2-ピラジンアミンを用いて製造した。
(c)5-クロロ-N-(5,6-ジクロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
実施例１の方法により、5,6-ジクロロ-3-メトキシ-2-ピラジンアミンから製造した。
m/e 372/4/6/8 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ7.67 (1H, d), 7.27 (1H, d), 3.93 (3H, s).
実施例１６
5-クロロ-N-[5-ブロモ-3-(2-メトキシエトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 1,2-ジメトキシエタン(5mL)中、水素化ナトリウム(60%を0.05g)の攪拌懸濁液に、2-メトキシエタノール(0.04g)を加えた。10分後、5-クロロ-N-(3,5-ジブロモ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド(0.2g)を加えた。30分後、5%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分離して乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。
m/e 426/8/30 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.07 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.24 (1H, d) 4.44-4.41 (2H, m) 3.72-3.69 (2H, m), 3.31 (3H, s).
実施例１７
5-クロロ-N-[5-ブロモ-3-[2-(1-イミダゾリル)エトキシ]-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１０の方法により、2-(1-イミダゾリル)エタノールを用いて製造した。
m/e 464/6/8 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.87 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.50 (1H, s). 7.37 (1H, d) 7.02 (1H, d), 4.55 (4H, s).
実施例１８
5-ブロモ-N-(6-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、6-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジンアミンおよび5-ブロモチオフェンスルホニルクロリドから製造した。
m/e 382/4/6 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ7.95 (1H, s), 7.64 (1H, d) 7.38 (1H, d), 3.92 (3H, s).
実施例１９
5-ブロモ-N-(5-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、5-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジンアミンおよび5-ブロモチオフェンスルホニルクロリドから製造した。
m/e 382/4/6 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.01 (1H, s), 7.62 (1H, d) 7.33 (1H, d), 3.94 (3H, s).
実施例２０
5-クロロ-N-[6-クロロ-3-(2-フラニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド
(a)5-クロロ-N-(3-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、3-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジンアミンおよび5-クロロ-2-チエニルスルホニルクロリドを用いて製造した。
b)5-クロロ-N-[6-クロロ-3-(2-フラニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 1,2-ジメトキシエタン(1.0mL)中、フルフリルアルコール(0.034g)に、水素化ナトリウム(油中60%分散液0.04g)を加えた。5分後、5-クロロ-N-(3-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド(0.1g)を加え、混合物を40℃で加熱した。16時間後、5%クエン酸水溶液(5.0mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(2x20mL)。合した抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た(0.03g)。
m/e 404 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ7.97 (1H, s), 7.73 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.27 (1H, d), 6.63 ( 1H, dd), 6.49 (1H, dd), 5.34 (2H, s).
MP 130-133℃.
実施例２１
5-クロロ-N-[6-クロロ-3-(5-メチル-3-イソオキサゾリルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例20bの方法により、(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メタノールおよび5-クロロ-N-(3-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミドを用いて製造した。
m/e 420 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ7.95 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.28 (1H, d), 6.39 (1H, s), 5.40 (2H, s), 2.40 (3H, s).
MP 141-142℃.
実施例２２
5-クロロ-N-[6-クロロ-3-(2-ピリジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例20bの方法により、ピリジン-2-メタノールおよび5-クロロ-N-(3-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミドにより製造した。
m/e 417 (M+1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.56 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.39 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 5.47 (2H, s).
MP 171-172℃.
実施例２３
5-クロロ-N-[5-メチル-3-(3-ピリジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド
a)5-クロロ-N-(3-ブロモ-5-メチル-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、3-ブロモ-5-メチル-2-ピラジンアミンおよび5-クロロ-2-チエニルスルホニルクロリドを用いて製造した。
b)5-クロロ-N-[5-メチル-3-(3-ピリジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例20bの方法により、ピリジン-3-メタノールおよび5-クロロ-N-(3-ブロモ-5-メチル-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミドを用いて製造した。
m/e 397 (M+1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.77 (1H, br s), 8.55 (1H, d), 7.94 (1H, dt), 7.81 (1H, br s), 7.63 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 5.41 (2H, s), 2.34 (3H, s).
MP 204-205℃.
実施例２４
5-クロロ-N-[5-メチル-3-(3-ピリダジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例20bの方法により、ピリダジン-3-メタノールおよび5-クロロ-N-(3-ブロモ-5-メチル-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド(実施例23a)を用いて製造した。
m/e 398 (M+1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ11.28 (1H, br s), 9.21 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 7.85 (1H, br s), 7.78 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.21 (1H, d), 5.65 (2H, s), 2.32 (3H, s).
MP 179-181℃.
実施例２５
5-クロロ-N-[3-(2-ピリジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド
a)5-クロロ-N-(3-クロロ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中、2,3-ジクロロピラジン(0.8g)、5-クロロ-2-チエニルスルホンアミド(1.1g)および炭酸カリウム(2.5g)を75℃で加熱した。16時間、5%クエン酸水溶液(10.0mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。合した抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た(0.5g)。
b)5-クロロ-N-[3-(2-ピリジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例20bの方法により、ピリジン-2-メタノールおよび5-クロロ-N-(3-クロロ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミドを用い、反応混合物を70℃で4時間加熱して製造した。
m/e 383 (M+1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ8.56 (1H, d), 7.91 (1H, br s), 7.87-7.80 (2H, m), 7.70 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.35-7.30 (1H, m), 7.23 (1H, d), 5.48 (2H, s).
MP 109-110℃.
実施例２６
5-クロロ-N-(3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 メタノール中のナトリウム メトキシド(10%溶液1.5mL)中、5-クロロ-N-(3-クロロ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド(実施例25a)(0.03g)を85℃で加熱した。4時間後、5%クエン酸水溶液(10.0mL)を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した(2x30mL)。合した抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た(0.026g)。
m/e 304 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ7.90-7.80 (2H, m), 7.68 (1H, d), 7.23 (1H, d), 3.91 (3H, s).
MP 119-120℃.
実施例２７
5-クロロ-N-(5,6-ジメチル-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、3-メトキシ-5,6-ジメチル-2-ピラジンアミンおよび5-クロロ-2-チエニルスルホニルクロリドを用いて製造した。
m/e 334 (M+1+, 100%),
1H NMR (CDCl3) δ7.69 (1H, d), 7.44 (1H, br s), 6.90 (1H, d), 3.94 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.34 (3H, s).
MP 95-96℃.
実施例２８
N-[5-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル]-5-メチル-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、5-メチルチオフェンスルホニルクロリドおよび5-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジンアミンを用いて製造した。
m/e 318 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ11.27 (1H, br s), 7.96 (1H, s), 7.61 (1H, d), 6.87 (1H, d), 3.93 (3H, s), 2.48 (3H, s).
実施例２９
5-メチル-N-[5-メチル-3-メトキシ-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例１の方法により、5-メチルチオフェンスルホニルクロリドおよび3-メトキシ-5-メチル-2-ピラジンアミンを用いて製造した。
m/e 298 (M-1+, 100%),
1H NMR (D6-DMSO) δ10.79 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.57 (1H, d), 6.86 (1H, d), 3.88 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.31 (3H, s).
実施例３０
N-[5-｛(2-アミノエチル)スルファニル｝-3-メトキシ-2-ピラジニル]-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド
a)N-[5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル]-5-クロロ-N-[(2-トリメチルシラニルエトキシ)メチル]-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 ジクロロメタン(50mL)中、N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド(実施例１)(0.40g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.26g)および[2-(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン(0.25g)を室温で攪拌した。2時間後、この溶液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た(0.40g)。
1H NMR (CDCl3) δ8.19 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.00 (1H, d), 5.2 (2H, s), 4.1 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 0.0 (9H, s).
b)N-[5-｛(2-アミノエチル)スルファニル｝-3-メトキシ-2-ピラジニル]-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 アセトニトリル(10ml)中、ステップ30aからの生成物(0.26g)、2-メルカプトエチルアミンヒドロクロリド(0.07g)および炭酸セシウム(0.41g)を室温、窒素下で20時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分液した。次に、この酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。メタノール／ジクロロメタン 1/10で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより、N-[5-｛(2-アミノエチル)スルファニル｝-3-メトキシピラジン-2-イル]-5-クロロ-N-[(2-トリメチルシラニルエトキシ)メチル]-2-チオフェンスルホンアミド(0.2g)を得た。この化合物を室温でトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解した。5分後、トルエン(30ml)を加え、混合物を蒸発させた。ジエチルエーテルを加え、生成物を結晶化させ、白色固体を得た(0.17g)。
m/e 379 (M-1+),
1H NMR (D6-DMSO) δ7.90 (2H, br s), 7.90 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.23 (1H, d), 3.95 (3H, s), 3.30 (2H, t), 3.11 (2H, m).
MP 192-194℃.
実施例３１
5-クロロ-N-[5-シアノ-3-メトキシ-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)（10分間溶液に窒素を通すことで脱酸素化したもの）中、(5mL)実施例１からの生成物(0.1g)、シアン化亜鉛(0.02g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.015g)を窒素下、80℃で9時間加熱した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。酢酸エチル／イソヘキサン 1/1で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た(0.05g)。
m/e 329 (M-1+),
1H NMR (DMSO) δ8.41 (2H, s), 7.70 (1H, d), 7.25 (1H, d), 3.93 (3H, s).
MP 218-219℃.
実施例３２
N-[5-ブロモ-3-(4-メトキシベンジルオキシ)ピラジン-2-イル]-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド
Figure 2005516936
 実施例20bの方法により、5-クロロ-N-(3,5-ジブロモ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド(実施例８)(0.32g)および4-メトキシベンジルアルコール(0.1g)を用いて製造し、生成物を得た(0.32g)。
m/e 490 (M+1+),
1H NMR (DMSO) δ8.09 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.23 (1H, d), 6.95 (2H, d), 5.30 (2H, d), 3.76 (3H, s).
薬理学的データ
FMAT全細胞結合アッセイ
細胞
ヒト組換えCCR4レセプターを安定して発現するCHO-K1細胞(Euroscreen; Brussels, Belgium)を、10%(v/v)ウシ胎児血清および400μg／mlゲネチシンを含有し、グルタマックス-1を含むNUT.MIX.F_12(HAM)培地で培養した。
細胞解離バッファーで処理することにより、密集度約70%で細胞を回収し、底が透明で、黒いCostar 96ウェルマイクロタイタープレートのウェルへ、5x103細胞／100μl培地で播種した。プレートを37℃、5% CO2中で一晩インキュベートし、翌日用いた。
アッセイ
使用前、これらの細胞プレートを100μlのハンクスのバランス塩溶液(HBSS)で2回洗浄した。次に、各ウェルに65μlのHBSS、HBSS±試験化合物中10%のDMSO 10μLを加え、その後、25μLの2.8nM FB-MDC (Applied Biosystems)を加えた。この蛍光プローブは0.08%(v/v)TFA/16%(v/v)アセトニトリル中10μM原液から調製し、HBSSで希釈した。
暗所、室温で2時間インキュベートした後、プレートをFMAT8100リーダー(Applied Biosystems)にて分析し、FB-MDCの細胞への結合に関連した蛍光を測定した。化合物の活性はpIC50 [log(50%の阻害をもたらす化合物の濃度)]として求め、対照ウェルおよびバックグラウンドウェルと比較した。
典型的なデータ
蛍光(ctrl)=1200
蛍光(bkg)=0
Figure 2005516936
 実施例の化合物は全て5.0未満のpIC50を有する。

Claims (22)

  1. 式(I)：
    Figure 2005516936
     ［式中、R1、R2およびR3は独立に水素、ハロゲン、シアノ、CF3またはC1-6アルキルであり;
    R4はハロゲン、CO2R12、
    C1-6アルコキシ｛なお、このアルキル基は3〜6員の飽和環を形成してもよく、または1〜3個のフッ素原子またはシアノ基で置換されていてもよい｝、
    C3-6アルケニルオキシまたはC3-6アルキニルオキシ｛なお、これらはそれぞれヒドロキシまたはNR14R15で任意に置換されていてもよい｝、
    OC1-6アルキル-X-C1-6アルキル｛なお、このアルキル基は3〜6員の飽和環を形成してもよい｝、
    OC1-6アルキルR11、またはOC2-6アルキル-X-R11｛なお、このアルキル基は3〜6員の飽和環を形成してもよく、ヒドロキシ、ハロゲン、NR14R15、SR13、S(O)2R13、S(O)R13から選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよい｝、
    OC1-6アルキルR16であり；
    R5およびR6は独立に水素、シアノ、ハロゲン、CO2R12、CONR14R15、
    C1-6アルキル｛ヒドロキシ、NR14R15、または1〜3個のフッ素により所望により置換されていてもよい｝、
    C1-6アルキルR11またはXCH(R11)C1-6アルキルまたはXCH(R16)C1-6アルキル｛なお、このアルキル基はヒドロキシおよびNR14R15から選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよい｝、
    NR14R15、N(R11)R11、X-(CH2)qNR14R15、(CH2)nNR14R15、
    C3-6アルキニルまたはC3-6アルケニル｛任意に分枝していてもよく、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンおよび=Oから選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよい｝、
    R11、X-R11、X-R12、X-(C1-6)アルキルR16、X-R16、X-(CH2)nCO2R12、X-(CH2)nCONR14R15、
    X-(CH2)nR11、X-(CH2)nCN、X-(CH2)qOR12、(CH2)nOR12、
    (CH2)n-X-R11、X-(CH2)qNHC(O)NHR12、X-(CH2)qNHC(O)R12、
    X-(CH2)qNHS(O)2R12、X-(CH2)qNHS(O)2R11、X-(C3-6)アルケニル、X-(C3-6)アルキニルであり；
    nは1、2、3、4または5であり；
    qは2、3、4、5または6であり；
    XはNR13、O、S、S(O)、S(O)2であり；
    R11はアリール基、または5〜7員のヘテロ芳香環(窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)であって、各々、ハロゲン、C(O)NR14R15、C(O)OR12、ヒドロキシ、=O、=S、CN、NO2、NR14R15、X(CH2)qNR14R15、(CH2)nNR14R15、(CH2)nOH、SR13、S(O)R13、S(O)2R13C1-6アルキル-X-C1-6アルキル、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシ（なお、このアルキル基は3〜6員環を形成してもよく、またはヒドロキシ、ハロゲン、NR14R15、SR13、S(O)R13、S(O)2R13から選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよい）から選択される1〜3個の基により任意に置換することができ；
    R12およびR13は独立に水素またはC1-6アルキル｛なお、このアルキル基は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよく、あるいは飽和3〜6員環を形成してもよい｝であり；
    R14およびR15は独立に水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは(CH2)qOHであるか、または
    R14およびR15はそれらが結合している窒素原子とともに4〜8員の飽和環｛窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ、C1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、またはヒドロキシにより任意に置換されていてもよい｝を形成し；かつ、
    R16は4〜8員の飽和環｛窒素、酸素または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンおよび=Oから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい｝である］
    の化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物。
  2. チエニル部分がチオフェン環の2位においてスルホンアミドと結合している、請求項１に記載の化合物。
  3. R1、R2およびR3が全て水素であるか、または2つが水素であって、その他がクロロ、ブロモまたはメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. R4がC1-6アルコキシ、フェノキシ、2-フラニルメトキシ、ブロモ、2-メトキシエトキシ、(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メトキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリダジニルメトキシ、2-(1-イミダゾリル)エトキシまたは4-メトキシフェニルメトキシである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. R5が水素、ハロゲン、フェニル、C1-6アルキル、シアノまたは2-アミノエタンチオール(aminothanethiol)である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R6が水素、C1-6アルキルまたはハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
    N-(5-ブロモ-3-エトキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
    N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-4,5-ジクロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-(3-メトキシ-5-フェニル-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
    N-(5-ブロモ-3-フェノキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
    N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
    N-[5-ブロモ-3-(2-フラニルメトキシ)-2-ピラジニル]-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-(3,5-ジブロモ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-(3-メトキシ-5-メチル-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-(5-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-ブロモ-N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-(6-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
    3-ブロモ-N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
    N-(5-ブロモ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-3-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-(5,6-ジクロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-[5-ブロモ-3-(2-メトキシエトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-[5-ブロモ-3-[2-(1-イミダゾリル)エトキシ]-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-ブロモ-N-(6-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-ブロモ-N-(5-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-[6-クロロ-3-(2-フラニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-[6-クロロ-3-(5-メチル-3-イソオキサゾリルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-[6-クロロ-3-(2-ピリジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-[5-メチル-3-(3-ピリジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-[5-メチル-3-(3-ピリダジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-[3-(2-ピリジニルメトキシ)-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-(3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-(5,6-ジメチル-3-メトキシ-2-ピラジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
    N-[5-クロロ-3-メトキシ-2-ピラジニル]-5-メチル-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-メチル-N-[5-メチル-3-メトキシ-2-ピラジニル]-2-チオフェンスルホンアミド；
    N-[5-｛(2-アミノエチル)スルファニル｝-3-メトキシピラジン-2-イル]-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
    5-クロロ-N-[5-シアノ-3-メトキシピラジン-2-イル]-2-チオフェンスルホンアミド；
    N-[5-ブロモ-3-(4-メトキシベンジルオキシ)ピラジン-2-イル]-5-クロロ-2-チオフェンスルホンアミド；
    である、請求項１に記載の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物。
  8. R1、R2およびR3が独立に水素、C1-6アルキルまたはハロゲンであり；
    R4がハロゲン、C1-6アルコキシまたはOR9であり；
    R5およびR6が独立に水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、R9、OR9、NR9R10、SR9、S(CH2)nCO2H、S(CH2)nCO2R12、S(CH2)nCONR12R13、S(CH2)nR11、または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ芳香族または飽和環であり；
    nが1、2または3であり；
    R9およびR10が独立に水素、C1-6アルキル（ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはNHCOC1-6アルキルにより任意に置換されていてもよい）であるか、あるいはR9およびR10は任意に置換されていてもよいアリール、C1-6アルキル-アリールまたはC1-6アルキル-R11であるか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子とともに4〜8員の飽和環（窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ、C1-6アルキルまたはC1-6アルキル-OHにより任意に置換されていてもよい）を形成し；かつ、
    R11が5〜7員のヘテロ芳香環（窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ、C1-6アルキルにより任意に置換されていてもよい）であり；かつ、
    R12およびR13が独立に水素またはC1-6アルキルである、
    式(IA)の化合物。
  9. R1、R2およびR3が全て水素であるか、または2つが水素であって、その他がクロロまたはメチルである、請求項８に記載の化合物。
  10. R4が、C1-6アルコキシ、フェノキシ、2-フラニルメトキシ、ブロモ、2-メトキシエトキシ、(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メトキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリダジニルメトキシ、メトキシまたは2-(1-イミダゾリル)エトキシである、請求項８または９に記載の化合物。
  11. R5がハロゲン、フェニルまたはC1-6アルキルである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. R6が水素、C1-6アルキルおよびハロゲンである、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 式(II)：
    Figure 2005516936
     ［式中、R4、R5およびR6は式(I)において定義された通りであるか、またはその保護された誘導体である］
    の化合物を式(III):
    Figure 2005516936
     ［式中、R1、R2およびR3は式(I)において定義された通りであるか、またはその保護された誘導体であり、LGは脱離基である］
    の化合物と反応させること、そして所望によりその後、
    ・保護基を除去すること、
    ・医薬上許容される塩を形成すること
    を含む、式(I)の化合物の製造方法。
  14. 請求項１に記載のような式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩 もしくは溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤 または担体と組み合わせて含む医薬組成物。
  15. 請求項１に記載のような式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項２に記載の医薬組成物の製造方法。
  16. 治療に用いるための、請求項１に記載のような式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  17. 治療に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載のような式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  18. ケモカインが1以上のケモカインレセプターに結合するケモカイン媒介疾患を治療する方法であって、患者に、治療上有効量の請求項１に記載のような式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
  19. ケモカインレセプターがCCRケモカインレセプターサブファミリーに属する、請求項１８に記載の方法。
  20. ケモカインレセプターがCCR4レセプターである、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. 炎症性疾患に罹患している、もしくはそのリスクがある患者においてその疾患を治療する方法であって、患者に、治療上有効量の請求項１に記載のような式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
  22. 該疾患が喘息である、請求項２１に記載の方法。
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