JP2003503488A - ケモカインレセプター活性の調節剤としてのピペラジン誘導体 - Google Patents

ケモカインレセプター活性の調節剤としてのピペラジン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は、式中、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Z、mおよびnは明細書中で定義した意味である一般式(I)の化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療、特にケモタキシンレセプター関連疾患および病状の処置のためのそれらの使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は新規化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及びそれら
の治療における使用に関する。
【０００２】発明の背景 ケモカインは、種々の疾患及び障害の免疫及び炎症性応答において重要な役割
を演じ、それらは、喘息及びアレルギー性疾患並びに自己免疫疾患、例えば、リ
ウマチ様関節炎及びアテローム性動脈硬化症を含む。これらの分泌される低分子
は、保存された4つのシステインモチーフによって特徴付けられる8-14ｋＤａの
タンパク質の拡大しているスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファ
ミリーは、特徴的な構造モチーフを示す2つの主な群、すなわちCys-X-Cys(C-X-C
)およびCys-Cys(C-C)ファミリーに分割できる。これらを、システイン残基のNH-
隣接対（NH-proximal pair）の間の単一アミノ酸挿入および配列類似性に基づい
て区別する。C-X-Cケモカインは好中球のいくつかの有力な化学誘引物質及びア
クチベーター、例えば、インターロイキン-8（IL-8）、および好中球活性化ペプ
チド2(NAP-2)を含む。
【０００３】 C-Cケモカインは単球及びリンパ球（好中球ではない）の有力な化学誘引物質
を含み、例えば、ヒト単球化学走化性因子タンパク質1-3(MCP-1、MCP-2およびMC
P-3)、RANTES (Regulated on Activation,Normal T ExpressedおよびSecreted)
、エオタキシン（eotaxin）及びマクロファージ炎症性タンパク質1αおよび1β(
MIP-1αおよびMIP-1β)がある。
【０００４】 研究によって、ケモカインの作用は、Gタンパク質共役レセプターのサブファ
ミリーによって介在されることが示され、それらはCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、
CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR1、CXCR2、CXCR3およびCXCR4と命名されて
いるレセプターである。これらのレセプターは、薬物開発のよい標的である。な
ぜなら、これらのレセプターを調節する物質は、例えば前記の障害および疾患の
処置において有用であるからである。 EP 0 903 349 (Hoffmann-La Roche)は、次の一般式の化合物を開示している。
【化１３】 これはCCR-3レセプターアンタゴニストである。
【０００５】発明の開示 本発明によると、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩または
溶媒和物を提供する。
【化１４】 [式中、 各R1は、ハロゲン、C 1−6アルキル、C 1-6アルコキシ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、SO2NH2、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6アルキルスルフ
ォニルより独立的に選択される置換基を表す; mは0-2の整数を表す; R2は、水素またはC1-4アルキルを表す; R3およびR4は独立的に水素、C1-4アルキルまたはフェニルを表す; 各フェニル基は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6アルキル、C 1-6ア
ルコキシ、SO3H,SO2NH2、C1-6ハロアルキル、C 1-6ハロアルコキシおよびC1-6ア
ルキルスルフォニルから独立的に選択された１以上の置換基によって所望により
置換されている; 各R5は独立的に水素またはC 1-4アルキルを表す; nは0-4の整数を表す; Xは、結合またはC 1-4アルキルを表す; Yは、C 1-4アルキルを表す; Zは、OHまたはNR6R7を表す; R6およびR7は独立的に水素、C 1-6アルキル、C 2-6不飽和アルキルを表す; 各アルキル基はヒドロキシル、C 1-4アルコキシ、アミノ、NR8R9、1-ピロリジン
（pyrrolidin）-2-オニルおよびCO2R10から独立的に選択された１以上の置換基
によって所望により置換されている; あるいは基NR6R7は一体となって、3-8員飽和または不飽和含窒素環系を表し、当
該環系は、N、OおよびSから独立的に選択される1または2つのさらなるヘテロ原
子を所望により含む; 当該環系はさらにCO2R11、COR12、CONR13R14またはC 1-4アルキルによって所望
により置換されている; 当該アルキル基はさらにそれ自体ヒドロキシルによって所望により置換されてい
る; R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は独立的に水素またはC 1-4アルキルを表
す]
【０００６】 ある好ましい実施態様において、Xは結合を表し、R3は、所望により置換され
るフェニルを表し、R4は、水素を表す。 好ましくは、R1は、ハロゲンを表し、mは1または2を表す。より特に、R1は、
クロロを表す。なおより特に、R1は、クロロを表し、mは1を表す。 好ましくは、Zは、NR6R7を表す。 好ましくは、各R5は、水素を表す。 好ましくは、Yは、CH2を表す。 "C1-6アルキル"の語は、本明細書では、1-6炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖アルキル基および/または3-6炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。そ
のような基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブ
チル、t-ブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチルおよびシクロヘキシル
を含む。
【０００７】 "C1-4アルキル"の語も、同様に理解されるべきである。 "C2-6不飽和アルキル"の語は、本明細書では2-6炭素原子を有し、1つの二重結
合または1つの三重結合を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、あるいは3-6炭素原
子を有し、1つの二重結合を含む環式アルキル基を意味する。 そのような基の例
は、エテニル、エチニル、1-および2-プロペニル、1-および2-プロピニル、2-メ
チル-2-プロペニル、2-ブテニル、2-ブチニル、シクロペンテニルおよびシクロ
ヘキセニルを含む。
【０００８】 "C1-6アルコキシ "の語は、本明細書では、1-6炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖アルキル基に結合した酸素原子、または3-6炭素原子を有する環式アルキル
基に結合した酸素原子を意味する。そのような基の例はメトキシ、エトキシ、n-
プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ
、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシを含む。
【０００９】 "ハロゲン"の語は、本明細書ではフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する
。 "C1-6ハロアルキル" (例えば、クロロメチル、2-フルオロエチルおよびトリ
フルオロメチル)および"C1-6ハロアルコキシ" (例えば、トリフルオロメトキシ)
は同様の意味である。
【００１０】 同様に、"C1-6アルキルスルフォニル"の語は、例えば、メチルスルフォニル、
t-ブチルスルフォニルおよびシクロヘキシルスルフォニルのような基を表す。
【００１１】 "N、OおよびSから独立的に選択される1つまたは2つのさらなるヘテロ原子を所
望により含む、3-8員飽和または不飽和含窒素環系"の例は、ピロリドン、ピペリ
ジン、モルフォリン、ピペラジン、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリジン,テ
トラヒドロアゼピンおよびパーヒドロアゼピンを含む。
【００１２】 本発明は、塩、特に酸付加塩の形態の式(I)の化合物を含む。適当な塩は有機
および無機酸で形成されたものを含む。そのような酸付加塩は、通常は薬学的に
許容されるが、薬学的に許容されない酸の塩もこれらの化合物の製造および精製
において有用であり得る。したがって、好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成されたものを
含む。
【００１３】 本発明の特定の化合物の例は、以下の化合物を含む： 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-[2-(4-フェンエチル-1-
ピペラジニル)エチル]ベンズアミド; 2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}アミ
ノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジ
メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[(2-
ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[(2-
ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(メ
チルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド;
【００１４】 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-オキ
ソ-2-(1-ピロリジニル)エトキシ]ベンズアミド; 2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-
ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; 4-クロロ-N-(2-{4-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-1-ピペラジニル}エチル)-2-[
2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジ
エチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[[2-
(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 2-[(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}
アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)アミノ]酢酸; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジ
メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-メチルベンズアミド;
【００１５】 N-[2-(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)エチル]-4-クロロ-2-[2-(ジメチルア
ミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(4-フルオロベン
ジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; E-4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]エ
チル}-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[4-(
2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(4-
モルフォリニル)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[(2-
メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[3-(
ヒドロキシメチル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[(2-
ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド;
【００１６】 2-[2-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-2-オキソエトキシ]-4-クロロ-N-{2-[4-(3,4
-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[エ
チル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-(2-オキ
ソ-2-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}エトキシ)ベンズアミド;
エチル 1-(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エ
チル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)-4-ピペリジンカルボキシレート
; エチル 1-(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エ
チル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)-3-ピペリジンカルボキシレート
;
【００１７】 メチル 2-[(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]
エチル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)アミノ]アセテート; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-(2-{[1-
(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}-2-オキソエトキシ)ベンズアミド;
4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-(2-{[2-
ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}-2-オキソエトキシ)ベンズア
ミド; 1-(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ア
ミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)-2-ピロリジンカルボキサミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[4-(
2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-オキ
ソ-2-(2-プロピニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
【００１８】 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(4-
メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-(2-{[1-
(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}-2-オキソエトキシ)ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-オキ
ソ-2-(1-ピペラジニル)エトキシ]ベンズアミド; N-[2-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)エチル]-4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2
-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(4-フルオロベン
ジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(4-メチルベンジ
ル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(4-クロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジメチ
ルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(3,4-ジメチルベ
ンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド;
【００１９】 4-クロロ-N-{2-[4-(4-シアノベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジメチ
ルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3-シアノベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジメチ
ルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3-クロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジメチ
ルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(2,3-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジ
メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(2,3,4-トリフル
オロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(2,4,5-トリフル
オロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; および薬学的に許容されるその塩。
【００２０】 本発明はさらに式(I)の化合物の製造方法を提供し、以下のステップを含む。
(i) 一般式 (II)の化合物を、一般式 (III)の化合物またはそれらの酸付加塩と
反応させること；
【化１５】 （式中、R1、m、YおよびZは(I)で定義した意味であり、L1は、離脱基を表す）
【化１６】 （式中、R2、R3、R4、R5、Xおよびnは式 (I)で定義した意味である）あるいは、
(ii) 一般式(IV)の化合物を一般式(V)の化合物と反応させること；
【化１７】 （式中、R1、R2、R5、Y、Z、mおよびnは式 (I)で定義した意味である）
【化１８】 （式中、R3、R4およびXは式(I)で定義した意味であり、L2は、脱離基を表す）あ
るいは、 (iii)XがCH2を表すとき、一般式(IV)の化合物を一般式 (VI)化合物と還元アミノ
化法を使用して反応させること；
【化１９】 （式中、R1、R2、R5、Y、Z、mおよびnは式 (I)で定義した意味である）
【化２０】 （式中、R3およびR4は式 (I)で定義した意味である）あるいは、
【００２１】 (iv)Zが、NR6R7を表すとき、一般式 (VII)の化合物を、一般式(VIII)の化合物
と反応させること；
【化２１】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、mおよびnは式(I)で定義した意味であり、L 3 は脱離基である） HNR6R7(VIII) （式中、R6およびR7は式(I)で定義した意味である）あるいは、 (v)一般式(IX)の化合物を式(X)の化合物と反応させること；
【化２２】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、X、mおよびnは式 (I)で定義した意味である）
【化２３】 （式中、YおよびZは式(I)で定義した意味であり、L4は脱離基である）あるいは
、
【００２２】 (vi)一般式 (XI)の化合物を式(XII)の化合物と反応させること；
【化２４】 （式中、R1、R2、Y、Zおよびmは式(I)で定義した意味であり、L5は脱離基である
）
【化２５】 （式中、R3、R4、R5、Xおよびnは式(I)で定義した意味である）あるいは、
【００２３】 (vii)式(I)の化合物（式中、R2は、C 1-4アルキルを表す）を、 対応する式 (I)
の化合物（式中、R2は、水素を表す）のアルキル化によって製造すること； そして、所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)または(vii)の段階の後
に、式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換することおよび/または式(I)の化
合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成する。
【００２４】 式(I)の化合物の塩を、その遊離塩基または他の塩を、1またはそれ以上の適当
な当量の酸と反応させることによって形成し得る。その反応をその塩が不溶性で
ある溶媒またはその塩が可溶性である溶媒中で実施し、続いてその溶媒を減圧ま
たはフリーズドライによって除去し得る。適当な溶媒は、例えば、水、ジオキサ
ン,エタノール、2-プロパノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル
、またはそれらの混合物を含む。その反応をイオン交換樹脂上で実施し得る。
【００２５】 前記プロセス (i)および(iv)において、反応は、反応物の混合物を適当な温度
、一般に0℃およびその溶媒の沸点の間で適当な有機溶媒中で撹拌することで起
こさせる。なかんずくその反応時間は使用される溶媒、反応温度および脱離基の
特性に依存する。反応を塩基の添加によって触媒し得る。使用される塩基は有機
アミン(例えば、トリエチルアミンまたはピリジン)およびアルカリ金属ヒドロキ
シド、アルコキシド,カルボネートまたはヒドリドを含む。適当な脱離基であるL 1 およびL3はハロゲン (特に塩素)およびヒドロキシルを含む。脱離基がOHである
とき、式(II)および(III)の化合物の間の反応、または式(VII)およびHNR6R7の間
の反応を、適当なカップリング剤、例えばCDI (1,1'-カルボニルジイミダゾール
)、DCC(1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド)またはHOBt(1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール) を使用して達成し得る。
【００２６】 (ii)および(vi)のプロセスにおいて、反応は一般式 (IV)または(XII)のアミン
をそれぞれ一般式 (V)または(XI)の求電子物質と不活性溶媒中で処理することに
よって実施する。適当な脱離基であるL2およびL5は、スルフォネート、トリフル
オロスルフォネート、トシレート、およびクロリド、ブロミドまたはイオジドの
群から選択されるハライドを含む。反応は一般に塩基の存在下で実施する。この
塩基は、過剰のアミン求核物質または反応混合物の添加剤であることができる。
有力な塩基性添加剤は金属カルボネート、特にアルカリ金属カルボネート、例え
ば、炭酸セシウム、金属オキシドおよびヒドロキシド、並びに第三級アミン塩基
である。適当な有機溶媒は、例えば、アセトニトリル、ジオキサン、N,N-ジメチ
ルフォルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、テトラヒドロフラン、 ジメチル
スルフォキシド、スルホランおよびC1-4アルコールである。好ましい実施態様で
は脱離基はクロリドである。
【００２７】 プロセス(iii)において、還元的アミノ化反応は、当業者に既知の条件下で一
般に実施する。例えば、アルデヒドを不活性溶媒中で還元剤の存在下でアミンで
処理する。適当な還元系は、触媒的水素化またはボランおよびそれらの誘導体を
含む。そのような試薬のリストの一部は"Advanced Organic Chemistry"、J. Mar
ch (1985) 3rd Edition on page 799に見出し得る。
【００２８】 プロセス(v)および(vii)において、反応は一般にプロセス(ii)および(vi)につ
いて前記の類似条件で実施する。 式(IX)の化合物を、例えば、三臭化ホウ素を使用して、対応する式(XIII)の化
合物の脱メチル化によって製造し得る。
【化２６】 式中、R1、R2、R3、R4、R5、X、mおよびnは式(I)で定義した意味である。
【００２９】 一般に、式(II)、(IV)、(VII)、(IX)、(XI)および(XIII)の化合物を、式(I)の
化合物について前記の類似の型の反応を使用して、製造し得る。 式(II)、(IV)、(VII)、(IX)、(XI)および(XIII)の新規中間体は本発明の別の
態様である。 式(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(X)および(XII)の化合物は商業的に入手可能で
あるか、文献で既知であるか、当業者に明白な方法を使用して製造し得る。
【００３０】 本発明の方法において、出発物質または中間体化合物中のある種の官能基、例
えばヒドロキシルまたはアミノ基を保護基で保護する必要があり得ることが、当
業者に理解される。したがって、式(I)の化合物の製造は、適当な段階で、1また
はそれ以上の保護基の付加およびその次の除去に関係し得る。
【００３１】 官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry'、
edited by J.W.F. McOmie、Plenum Press (1973)および'Protective Groups in
Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Inte
rscience (1991)に記載される。
【００３２】 ある種の式(I)の化合物は、 立体異性体の形態で存在し得る。本発明が式(I)
の化合物のすべての幾何および光学異性体並びにラセミ体を含むそれらの混合物
の使用を包含することが理解される。それらの互変異性体および混合物の使用も
本発明のある態様を構成する。
【００３３】 本発明の化合物および中間体は、標準的な方法を使用して、必要であればさら
に精製され、それらの反応混合物から単離され得る。 式(I)の化合物は医薬としての活性、特にケモカインレセプター活性の調節剤
としての活性を有する。より特に、 本化合物はケモカインレセプターCCR1およ
び/またはCCR3の活性の調節剤としての有用性を有する。
【００３４】 本発明のさらなる態様は、ケモカインレセプター活性の調節が有益である病状
または疾患の処置における一般式(I)の化合物の使用に関する。
【００３５】 したがって、 一般式 (I)の化合物は、自己免疫、炎症性、増殖性および超増
殖性疾患および免疫介在性疾患であって移植された臓器および組織の拒絶および
後天性免疫不全症候群 (AIDS)を含む疾患の処置において有用であり得る。
【００３６】 これらの病状の例は以下の通りである。 (1)(気道)慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む閉塞性気道疾患；喘息、例えば、気管
支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息
（例えば、遅発性喘息、および気道過敏性）；気管支炎；急性、アレルギー性、
萎縮性鼻炎および慢性鼻炎であって乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥
性鼻炎および薬物性鼻炎を含むもの；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を
含む膜性鼻炎および線病性鼻炎; 神経性鼻炎（hay fever）および血管神経性鼻
炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症およ
び突発性間質性肺炎；
【００３７】 (2)(骨および関節)慢性リウマチ様関節炎、変形性関節炎、血清陰性脊椎関節症(
強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびReiter's病を含む)、Behcet's病、Sjogren's
症候群および全身性硬化症; (3)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹様皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、皮膚脈管
炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春期結膜
炎；
【００３８】 (4)(消化管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃−腸炎、肥満細胞症、Crohn's病
、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化管から離れた影響を有す
る食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹；
【００３９】 (5)(他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天
性免疫不全症候群 (AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、紅斑、橋本甲状腺
炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加症筋膜炎、過剰I
gE症候群、らい腫らい、sezary症候群および突発性血小板減少症pupura;および
【００４０】 (6)(同種移植拒絶)急性および慢性の、以下の、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺
、骨髄、皮膚および角膜の移植；および慢性移植片対宿主疾患。 したがって、 本発明は、前に定義したように治療における使用のための、式
(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を提供する。 さらなる態様では、本発明は、前に定義したように治療における使用のための
医薬の製剤における、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩または
溶媒和物の使用を提供する。
【００４１】 本明細書において、"治療"の語は、特に断らない限り"予防"も含む。"治療の(
therapeutic)"および"治療に(therapeutically)"の語も同様である。
【００４２】 予防は、問題の疾患または病状の先のエピソードを有するか、またはリスクが
高いと考えられるヒトの処置に特に関連すると期待される。特定の疾患または病
状の発生のリスクのあるヒトは、その疾患または病状の家族歴を有するヒト、ま
たはその疾患または病状の発生に特に感受性であると遺伝的に試験またはスクリ
ーニングによって同定されたヒトを含む。
【００４３】 本発明は、炎症性疾患に罹患またはそのリスクあるヒトにおける該疾患を処置
する方法を提供し、前に定義した、式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容
される塩または溶媒和物の治療有効量を、そのヒトに投与することを含む。 前記の治療的な使用のために、もちろん、投与される用量は使用される化合物
、投与様式、望まれる処置および適用される障害に依存して変化する。
【００４４】 式(I)の化合物および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物それ自体使用
され得るが、一般に、医薬組成物の形態で投与され、式(I)化合物/塩/溶媒和物
（活性成分）はその中に薬学的に許容されるアジュバント（adjuvant）、希釈剤
または担体と共に含まれる。投与様式に依存して、医薬組成物は好ましくは0.05
-99 %w (重量パーセント)、より好ましくは0.05-80 %w、さらにより好ましくは0
.10-70 %w、なおより好ましくは0.10-50 %w、の活性成分を含み、すべての重量
パーセントは総組成物規準である。
【００４５】 本発明は、また、前に定義したような、薬学的に許容される添加物、希釈剤、
または担体とともに、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩または
溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００４６】 本発明は、前記で定義した、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその
塩または溶媒和物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを
混合することを含む本発明の医薬組成物の製造のための方法をさらに提供する。
【００４７】 本医薬組成物は、局所的に(例えば、肺および/または気道または皮膚に)溶液
、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で；ま
たは全身的に、例えば、経口投与によって、例えば、タブレット、カプセル、シ
ロップ、粉末または顆粒の形態で、または非経腸投与によって溶液または懸濁液
に形態で、または皮下投与によって、または座薬の形態で直腸投与によって、ま
たは経皮的に投与され得る。 ここで本発明を以下の例示的実施例によってさらに説明する。
【００４８】実施例 1 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-[2-(4-フェンエチル-1- ピペラジニル)エチル]ベンズアミド
【化２７】
【００４９】(a) 2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-
オキソエトキシ]ベンゾエート 4-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸 (5 g)、炭酸セシウム (17.5 g)および2-クロ
ロ-N,N-ジメチルアセトアミド (6.6 g)の混合物を撹拌し、70℃で3 時間加熱し
た。水および酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、ガムを
得て、クロマトグラフィーによって精製して(酢酸エチル : メタノール 9:1)、
固体として産物を得た(8.0 g)。 m.p. 140-141℃. MS: APCI(+ve) 343(M+H).
【００５０】(b) 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]安息香酸 ステップ(a)からの産物(1.0 g)を、2:1の水:メタノール混合物(15 ml)に溶解
し、リチウムヒドロキシドモノヒドレートを添加した。2時間後、2M 塩酸水溶
液および酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、固体としての
産物 (1.2 g)を得た。 m.p. 141-142 ℃. MS: APCI(+ve) 258(M+H).
【００５１】(c) tert-ブチル 4-[2-({4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]
ベンゾイル}アミノ)エチル]-1-ピペラジンカルボキシレート ステップ(b)からの産物(0.7 g)および1,1'-カルボニルジイミダゾール (0.62
g)を、N,N-ジメチルフォルムアミド (10 ml) に溶解し、室温で１時間撹拌した
。tert-ブチル4-(2-アミノエチル)-1-ピペラジンカルボキシレート(2.73 g)を添
加し、溶液を16時間撹拌し、次いで蒸発させるとガムが残った。ジクロロメタン
および重炭酸ナトリウム溶液を添加し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、ガム
をクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル:トリエチルアミン, 10:1) 、
固体として産物を得た(0.62 g)。 m.p. 139-140℃. MS: ESI: 469.22 (M+H).
【００５２】(d) 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-[2-(1-ピペラジニ ル)エチル]ベンズアミド トリフルオロアセテート ステップ(c)の産物(0.55 g)を、ジクロロメタン(15 ml) に溶解し、トリフル
オロ酢酸 (3 ml)を添加した。1時間後、溶媒を蒸発させ、産物(0.9 g)を固体と
して得た。 m.p. 120-122℃. MS: ESI: 369.16 (M+H).
【００５３】(e) 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-[2-(4-フェンエチ
ル-1-ピペラジニル)エチル]ベンズアミド ステップ(d)からの産物(0.1 g)を、メタノール (3 ml) に溶解し、トリエチル
アミン(2 ml)を添加した。溶媒を除去し、残さをN,N-ジメチルフォルムアミド (
2 ml)に溶解し、フェニルアセトアルデヒド (0.041 g)次いでナトリウムトリア
セトオキシボロヒドリド (0.1 g)を添加した。2時間後、溶媒を除去し、ガムを
クロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル: メタノール : トリエチルアミ
ン, 85:5:10)、 固体として産物を得た(0.7 g)。 m.p. 159-160 ℃. MS: ESI: 473.33 (M+H).1 H NMR (d6-DMSO) 9.1-9.2 (m, 1H), 9.89 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.1-7.3 (m
, 6H), 5.1 (s, 2H), 3.35-3.5 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.7-2.
8 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 10H).
【００５４】実施例 2 2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}アミ
ノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸
【化２８】
【００５５】(a) 4-クロロ-2-メトキシ-N-[2-(1-ピペラジニル)エチル]ベンズアミド トリフ
ルオロアセテート 4-クロロ-2-メトキシベンゾイルクロリド (2.1 g)、tert-ブチル4-(2-アミノ
エチル)-1-ピペラジンカルボキシレート (3.0 g)およびトリエチルアミン (2.6
ml)のジクロロメタン(100 ml)中の溶液を室温で72 時間撹拌した。溶液を、塩水
で洗浄し、乾燥し、トリフルオロ酢酸で処理した。16時間後、溶液を濃縮し、残
さをエーテルで磨砕しオイルとして産物を得た(4.1 g)。 M.S. APCI( +ve )298/300(M+H).
【００５６】(b) 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-メ
トキシベンズアミドジヒドロクロリド ステップ(a)の産物(4.0 g)、3,4-ジクロロベンジルクロリド (1.9 ml)および
トリエチルアミン(9.0 ml)のN,N-ジメチルフォルムアミド (20 ml)中の溶液を室
温で撹拌した。溶媒を除去し、残さをクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメ
タン : メタノール, 1:0-4:1)、オイルを得て、1.0M 塩化水素エーテル溶液で処
理して、固体として産物を得た(3.1 g)。 m.p. 240-41 ℃. MS: APCI(+ve) 456(M+H).1 H NMR (CDCl3) 8.23 (t,1H), 8.16 (d,1H), 7.44 (d,1H), 7.37 (d,1H), 7.17
(d,1H), 7.07 (dd,1H), 6.96 (d,1H), 3.96 (s,3H), 3.56 (q,2H), 3.48 (s,2H
), 2.4-2.6 (t+m,1-H).
【００５７】(c) 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-ヒ ドロキシベンズアミド ステップ(b)の産物(3 g)のジクロロメタン(50 ml)中の溶液を-78℃に冷却し、
ジクロロメタン(8.5 ml)中の三臭化ホウ素1.0Mの溶液を添加した。1時間後、溶
液を室温に暖めた。3時間後、メタノール(6 ml)を添加し、溶液を濃縮した。こ
のプロセスを反復し、残さをメタノール中に溶解し、濃塩酸で処理し、室温で3
時間撹拌した。溶液を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを添加し
、有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、ガムをロマトグラフィーによって精製し(
ジクロロメタン : メタノール, 97:3)、固体として産物を得た(2.0 g)。 m.p. 238-240 ℃. MS: APCI(+ve) 442/444 (M+H).1 H NMR (d6-DMSO) 12.27 (s,1H), 9.10 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82 (m, 1H),
7.72 (dd, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.2-3.97 (m,1
4H).
【００５８】(d)エチル(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エ チル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸ヒドロクロリド ステップ(c)の産物(1.0 g)、エチル2-ブロモアセテート(0.42 g)および炭酸セ
シウム(0.81 g)の混合物を撹拌して70℃3時間加熱し、次いで冷却した。 水およ
びエーテルを添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥した。蒸発させオイル
を得て、1.0M 塩化水素エーテル溶液で処理し、固体を酢酸エチルから再結晶し
、固体として産物を得て、さらなる精製なくして次のステップに使用した。
【００５９】(e)(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}
アミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸 ステップ(d)からの産物(0.9 g)を、1:1メタノール:水混合物(40 ml)に溶解し
、リチウムヒドロキシドモノヒドレート(0.25 g)を添加し、溶液を室温で3時間
撹拌した。蒸発させてガムを得て、塩酸水溶液でpH6に処理し、酢酸エチルを添
加した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させ個体を得て、クロマトグラフィーに
よって精製し(ジクロロメタン:メタノール, 4:1)固体として産物を得た(0.31 g)
。 m.p. 118-20℃ ℃. MS: ESI 500.09(M+H).1 H NMR (d6-DMSO) 9.37 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.55 (d, 1H),
7.31 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.50 (m, 4H),
2.80 (m, 6H), 2.50 (m, 4H).
【００６０】実施例 3 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジ
メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミドジヒドロクロリド
【化２９】
【００６１】 実施例2(c)(0.6 g)、炭酸セシウム(0.89 g)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセ
トアミド (0.25 g)のN,N-ジメチルフォルムアミド中の溶液を、70℃5 時間加熱
した。溶液を冷却し、水およびエーテルを添加し、有機相を分離し、乾燥し、濃
縮し、ガムを得て、クロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン:メタノ
ール,20:1)、オイルを得た。1.0M 塩化水素エーテル溶液で処理し、固体として
の産物を得た(0.42 g)。 m.p. 162-63℃. MS: ESI 527.13(M+H).1 H NMR (d6-DMSO) 9.15 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H),
7.37 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.42 (s, 2H),
3.40 (q, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.3-2.5 (b, 10H).
【００６２】実施例 4 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[(2- ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド
【化３０】 実施例2の産物(0.3 g)を、N,N-ジメチルフォルムアミド(3 ml)に溶解した。1,
1'-カルボニルジイミダゾール(0.1 g)および2-アミノ-1-プロパノール(5モル当
量)を添加し、溶液を60℃1.5時間加熱し、冷却した。水およびエーテルを添加し
、有機相を分離し、濃縮し、ガムを得てクロマトグラフィーによって精製し(ジ
クロロメタン:メタノール,9:1)、固体として産物を得た(0.15 g)。 m.p. 115-116 ℃. MS: APCI(+ve) 557/559 (M+H). -1H NMR (d6-DMSO) 8.63 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
, 7.30 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.78 (m, 3H), 3.84 (m,1 H), 3.42 (s, 2H)
, 3.3-3.4 (m, 6H), 2.4-2.5 (m, 8H), 1.04 (d. 3H).
【００６３】実施例 5 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[(2- ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド
【化３１】 表題化合物を、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールを使用して、実施例4の方
法によって製造し、固体としての産物を得た。 m.p. 77-78℃ MS: APCI(+ve) 571/573 (M+H). -1H NMR (d6-DMSO) 8.65 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66( s, 1H), 7.57 (d, 1H)
, 7.53 (d,1 H), 7.29 (dd, 1H), 7.12 (s+d, 2H), 4.82 (t, 1H), 4.66 (s, 2H
), 3.38-3.45 (m, 8H), 2.37-2..47 (m, 8H), 1.21 (s, 6H).
【００６４】実施例 6 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(メ
チルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド
【化３２】 表題化合物を、メチルアミンを使用して実施例4の方法によって製造し、固体
としての産物を得た。 m.p. 137-138℃. MS: APCI(+ve) 513/515 (M+H). -1H NMR (d6-DMSO) 8.58 t, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (d, 1H),
7.53 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.19 (d, H), 7.15 (dd, 1H), 4.74 (s, 2H),
3.39 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.67 (d, 3H), 2.4-2.5 (m, 8H).
【００６５】実施例 7 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-オキ ソ-2-(1-ピロリジニル)エトキシ]ベンズアミド
【化３３】 表題化合物を、ピロリジンを使用して実施例4の方法によって製造し、固体と
しての産物を得た。 m.p. 157-158℃. MS: APCI(+ve) 553/555 (M+H). -1H NMR (d6-DMSO) 9.11 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (d, 1H)
, 7.36 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.3-3.5 (m,
10H), 2.3-2.5 (m, 8H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
【００６６】実施例 8 2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1- ピペラジニル]エチル}ベンズアミド
【化３４】 表題化合物を、実施例4の方法によって、アンモニアを使用して製造し、固体
としての産物を得た。 m.p. 120-122℃. MS: APCI(+ve) 499/501 (M+H). -1H NMR (d6-DMSO) 8.63 (t, 1H), 7.71 (d+s, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.53 (d, H
), 7.47 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.38 (m, 2H
), 3.31 (s+m, 4H), 2.4-2.5 (m, 8H).
【００６７】実施例 9 4-クロロ-N-(2-{4-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-1-ピペラジニル}エチル)-2-[ 2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド ヒドロクロリド
【化３５】 実施例1(d)の産物(0.3 g)、α-メチル-4-クロロベンジルクロリド(0.09 g)お
よび炭酸セシウム(0.5 g)を、N,N-ジメチルフォルムアミドに溶解し、撹拌し、6
0℃で40時間加熱した。水およびエーテルを添加し、有機相を分離し、乾燥し、
濃縮した。残さをクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン:メタノー
ル,93:7)、オイルを得て、1.0M 塩化水素エーテル溶液で処理し、固体として産
物を得た(0.1 g)。 m.p. 216-217℃. MS: ESI 507.19 (M+H). -1H NMR (d6-DMSO) 7.92(d, 1H), 7.56-7.71 (m, 5H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (dd
,1 H), 5.10 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.1-4.25 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.30
(m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.63 (d, 3H).
【００６８】実施例 10 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジ
エチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド ジヒドロクロリド
【化３６】 表題化合物を、実施例4の方法によってジエチルアミンを使用して製造し、オ
イルを得た。1.0M 塩化水素エーテル溶液で処理し、固体としての産物を得た。
m.p. 185-188℃. MS: ESI 557.17(M+H). -1H NMR (d6-DMSO) 7.96 (d, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H
), 5.08 (s, 2H), 3.0-3.6 (m, 14H), 1.25 (m, 4H), 1.16 (t, 3H), 1.05 (t,
3H).
【００６９】実施例 11 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[[2- (ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミドトリ ヒドロクロリド
【化３７】 表題化合物を、実施例4の方法によって、N,N,N-トリメチルエチレンジアミン
を使用して製造し、オイルを得た。1.0M 塩化水素エーテル溶液で処理し、固体
としての産物を得た。 m.p. 220-222℃. MS: ESI 584.19 (M+H). -1H NMR (d6-DMSO) 9.38 (t, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (b, 1H)
, 7.46 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.72 (m, 6H), 3.3-3.45 (m,
1OH), 3.02 (s, 3H), 2.80 (m, 8H).
【００７０】実施例 12 2-[(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}
アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)アミノ]酢酸
【化３８】 表題化合物を 実施例4の方法によって製造した。tert-ブチルグリシンを使用
し続いて蟻酸を添加した。固体としての産物を得た。 m.p. 214-216℃. MS: ESI 557.11 (M+H). -1H NMR (d6-DMSO) 8.56 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H)
, 7.30( dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (d, 2H)
, 3.46 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.51 (m, 6H), 2.35 (m, 4H).
【００７１】実施例 13 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジ
メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-メチルベンズアミドトリヒドロクロリド
【化３９】 実施例3の産物(0.1 g)を、N,N-ジメチルフォルムアミド(5 ml)に溶解し、水素
化ナトリウム(60% 鉱油中の分散物)(0.008 g)を添加した。30分間後メチルイオ
ジド(0.027 g)を添加し、溶液を室温で3時間放置した。水およびエーテルを添加
し、有機相を分離し、乾燥して濃縮して、オイルを得た。クロマトグラフィーに
よって精製し(ジクロロメタン:メタノール,97:3)、オイルを得て、1.0M 塩化水
素エーテル溶液で処理し、固体として産物を得た(0.02 g)。 m.p. 252-253℃. MS: ESI 541.15 (M+H). -1H NMR (d6-DMSO) 7.81 (b, 1H), 7.62 (b, 1H), 7.51 (b, 1H), 7.27 (b, 1H)
, 7.09 (b, 2H), 4.89 (b, 2H), 4.02 (b, 8H), 2.86- 3.42 (b, 15H).
【００７２】実施例 14 N-[2-(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)エチル]-4-クロロ-2-[2-(ジメチルア
ミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミドトリヒドロクロリド
【化４０】 実施例1(d)からの産物(0.1 g)を、N,N-ジメチルフォルムアミド (5 ml)に溶解
し、ブロモジフェニルメタン(0.046 g)およびトリエチルアミン(0.070 g)を添加
した。16時間後、室温で、水およびエーテルを添加し、有機相を分離し、乾燥し
、濃縮し、オイルが残った。このオイルを、メタノールに溶解し、1.0M 塩化水
素エーテル溶液を添加し、溶媒を除去し、固体を得て、エーテル下で磨砕し固体
として産物を得た(0.08 g)。 m.p. 228-229℃. MS: APCI (+ve) 535(M+H). -1H NMR (d6-DMSO) 9.53 (t, 1H), 7.93 (d, H), 7.24-7.45 (m, 11H), 7.17 (d
d, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.93 (m, 6H), 3.71 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.34 (m,
2H),3.19 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
【００７３】実施例 15 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(4-フルオロベン ジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド ジヒドロクロリド
【化４１】 (a) E-1-(4-フルオロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン E-2,5-ジメチルピペラジンおよびトリエチルアミン(6 ml)を、ジクロロメタン
(150 ml)に溶解し、4-フルオロベンジルブロミド(5.34 ml)を10分にわたって添
加した。溶液を室温で20時間撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、乾燥し、
濃縮し、オイルを得た。クロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン:酢
酸エチル, 9:1、次いでジクロロメタン:メタノール,9:1)、固体としての産物を
得た(3.0 g)。 MS: ESI (+ve) 223.16(M+H).1 H NMR (CDCl3) 7.29-7.24 (m, 2H), 7.05-6.9 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.05
(d, 1H), 3.05-2.5 (m, 5H), 2.2 (m, 1H), 1.6 (t,1H), 1.45 (bs, 1H), 1.07
(d, 3H), 0.95 (d, 3H).
【００７４】(b) E-2-[4-(4-フルオロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]エチルアミン ステップ(a)の産物(0.71 g)、tert-ブチル2-ブロモエチルカーバメート(0.77
g)およびトリエチルアミン(0.71 ml)を、N,N-ジメチルフォルムアミド(10 ml)
に溶解し、溶液室温で5日間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を
分離し、濃縮し、オイルを得て、クロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチ
ル)オイルを得て、ジクロロメタンに溶解した。トリフルオロ酢酸(5 ml)を添加
し、溶液を室温で20時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、残った固体をさらなる精製
なくして次のステップに使用した。
【００７５】(c) E- 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(4-フル
オロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミドジヒドロク
ロリド 実施例1(b)の産物(0.127 g)を、N,N-ジメチルフォルムアミド(10 ml)に溶解し
、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.08 g)を添加した。1時間後、ステップ(b)
の産物(0.3 g)を添加し、溶液を室温で20時間撹拌し、水および酢酸エチルを添
加し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、オイルが残った。クロマトグラフィー
によって精製し(ジクロロメタン:メタノール,9:1)、オイルを得て、1.0M 塩化水
素エーテル溶液で処理し、固体として産物を得た(0.13 g)。 m.p. 207-208℃. MS: ESI 505.23(M+H). -1H NMR (d6-DMSO) 7.92 (d, 1H), 7.8-7.5 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.35-7.1 (
m, 3H), 5.13 (s, 2H), 3.8 (bm, 12H), 3.0 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 1.6-1.2 (
m, 6H).
【００７６】実施例 16 E- 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]
エチル}-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド ジヒドロクロ リド
【化４２】 表題化合物を、実施例15の方法によって、ステップ(a)において3,4-ジクロロ
ベンジルクロリドを使用して製造し、固体として産物を得た (0.01 g)。 m.p. 220-221℃. MS: ESI(+ve) 555.16(M+H).
【００７７】実施例 17 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[4-( 2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド
【化４３】 実施例2の産物を、N,N-ジメチルフォルムアミドに溶解し、1,1'-カルボニルジ
イミダゾールを添加した。1時間後、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジンを添加
した。溶液を室温で24時間放置し、溶媒を蒸発させ、産物をオイルとして得た。
M.S. APCI (+ve) Base Peak 612. 適当なアミンと共に実施例17の方法を使用して、実施例18-35の化合物を製造
した。
【００７８】実施例 18 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(4-
モルフォリニル)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド
【化４４】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 569.
【００７９】実施例 19 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[(2- メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド
【化４５】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 557.
【００８０】実施例 20 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[3-( ヒドロキシメチル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド
【化４６】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 596.
【００８１】実施例 21 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[(2- ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド
【化４７】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 556.
【００８２】実施例 22 2-[2-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-2-オキソエトキシ]-4-クロロ-N-{2-[4-(3,4 -ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド
【化４８】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 609.
【００８３】実施例 23 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[エ
チル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド
【化４９】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 571.
【００８４】実施例 24 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-(2-オキ ソ-2-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}エトキシ)ベンズアミド
【化５０】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 624.
【００８５】実施例 25 エチル 1-(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エ チル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)-4-ピペリジンカルボキシレート
【化５１】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 641.
【００８６】実施例 26 エチル 1-(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エ チル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)-3-ピペリジンカルボキシレート
【化５２】 M.S. APCI (+ve) 639.
【００８７】実施例 27 メチル 2-[(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]
エチル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)アミノ]アセテート
【化５３】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 571.
【００８８】実施例 28 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-(2-{[1- (ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}-2-オキソエトキシ)ベンズアミド
【化５４】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 597.
【００８９】実施例 29 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-(2-{[2- ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}-2-オキソエトキシ)ベンズア
ミド
【化５５】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 575.
【００９０】実施例 30 1-(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ア ミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)-2-ピロリドンカルボキサミド
【化５６】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 598.
【００９１】実施例 31 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[4-( 2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド
【化５７】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 611.
【００９２】実施例 32 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-オキ ソ-2-(2-プロピニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド
【化５８】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 537.
【００９３】実施例 33 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(4-
メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド
【化５９】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 596.
【００９４】実施例 34 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-(2-{[1- (ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}-2-オキソエトキシ)ベンズアミド
【化６０】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 571.
【００９５】実施例 35 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-オキ ソ-2-(1-ピペラジニル)エトキシ]ベンズアミド
【化６１】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 570.
【００９６】実施例 36 N-[2-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)エチル]-4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2 -オキソエトキシ]ベンズアミド
【化６２】 実施例1(d)で製造したアミンの溶液を、N,N-ジメチルフォルムアミドに溶解し
、トリエチルアミンおよびベンジルハライドを添加した。24時間後、溶媒を蒸発
させ、オイルとして産物を得た。 M.S. APCI (+ve) Base Peak 459. 実施例36の一般方法にしたがって、適当なベンジルハライド使用して、実施例
37-46の化合物を製造した。
【００９７】実施例 37 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(4-フルオロベン ジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド
【化６３】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 477.
【００９８】実施例 38 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(4-メチルベンジ ル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド
【化６４】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 473.
【００９９】実施例 39 4-クロロ-N-{2-[4-(4-クロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジメチ
ルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド
【化６５】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 493.
【０１００】実施例 40 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(3,4-ジメチルベ ンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド
【化６６】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 528.
【０１０１】実施例 41 4-クロロ-N-{2-[4-(4-シアノベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジメチ
ルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド
【化６７】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 484.
【０１０２】実施例 42 4-クロロ-N-{2-[4-(3-シアノベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジメチ
ルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド
【化６８】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 484.
【０１０３】実施例 43 4-クロロ-N-{2-[4-(3-クロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジメチ
ルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド
【化６９】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 494.
【０１０４】実施例 44 4-クロロ-N-{2-[4-(2,3-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジ
メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド
【化７０】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 528.
【０１０５】実施例 45 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(2,3,4-トリフル オロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド
【化７１】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 513.
【０１０６】実施例 46 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(2,4,5-トリフル オロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド
【化７２】 M.S. APCI (+ve) Base Peak 513.
【０１０７】 薬理学的分析 カルシウムフラックス[Ca 2+]iアッセイ a)ヒト好酸球 ヒト好酸球をEDTA抗凝血末梢血液から、前に記載された(Hansel et al., J. I
mmunol. Methods, 1991, 145, 105-110)ように単離した。細胞を再懸濁し(5x106 ml-1)、5μM FLUO-3/AM + Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)で、低
カリウム溶液(LKS; NaCl 118mM, MgSO4 0.8mM, グルコース 5.5mM, Na2CO3 8.5m
M, KCl 5mM, HEPES 20mM, CaCl2 1.8mM, BSA 0.1%, pH 7.4)中で、１時間室温で
負荷した。負荷の後、細胞を200gで5分間遠心分離し、LKSに2.5x106 ml-1で再懸
濁した。細胞を次いで、96ウェルFLIPrプレート(Becton Dickinsからのポリ-D-
リジンプレートであって5μM フィブロネクチンで2時間前培養した) に100ml/ウ
ェルで移動した。プレートを200gで5分間遠心分離し、細胞を2回LKS (200μl;室
温)洗浄した。
【０１０８】 実施例の化合物をDMSOに予め溶解し、最終濃度0.1%(v/v) DMSOまで添加する。
アッセイをA50濃度のエオタキシン(eotaxin)の添加によって開始し、fluo-3蛍光
の一過性の増大(lEx =490nmおよびlEm = 520nm)をFLIPR (Fluorometric Imaging
Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニターし
た。
【０１０９】 b)ヒト単球 ヒト単球をEDTA抗凝血末梢血液から前に記載されたように(Cunoosamy & Holbr
ook, J. Leukocyte Biology, 1998, S2, 13)単離した。細胞をLKS中に再懸濁し
(5x106 ml-1)、5μM FLUO-3/AM + Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)
で1時間室温で負荷した。負荷の後、細胞を200gで5分間遠心分離し、LKSに0.5x1
06 ml-1再懸濁した。細胞を次いで、96ウェルFLIPrプレート(Costar)に移動した
。各ウェルに100μlの細胞を0.5x106 ml-1の濃度で添加した。プレートを遠心分
離し(200g;5分間;室温)、細胞を固着させた。遠心分離の後、細胞を2回LKS(200
μl;室温)で洗浄した。
【０１１０】 実施例の化合物をDMSOに予め溶解し、0.1%(v/v)DMSOの最終濃度まで添加した
。アッセイをA50濃度のMIP-1αの添加によって開始し、fluo-3蛍光(lEx =490nm
およびlEm = 520nm)の一過性の増大をFLIPR (Fluorometric Imaging Plate Read
er, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニターした。 実施例の化合物は、ヒト好酸球におけるエオタキシン介在[Ca2+]iのアンタゴ
ニストおよび／またはヒト単球におけるMIP-1α介在[Ca2+]iのアンタゴニストで
あることが見出された。
【０１１１】 ヒト好酸球走化性（ケモタキシス） ヒト好酸球をEDTA抗凝血末梢血液から前に記載されたように(Hansel et al.,
J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)単離した。細胞を10x106 ml-1で200
IU/ml ペニシリン、200μg/ml 硫酸ストレプトマイシンを含み10% HIFCSで補足
したRPMIに室温で再懸濁した。
【０１１２】 好酸球(700μl)を15分間37℃で7μlのエーテル媒体または化合物(10% DMSO中
の100x所望の最終濃度)と共に前培養する。ケモタキシスプレート(ChemoTx, 3μ
m ポアー, Neuroprobe)は、ある濃度の実施例の化合物または溶媒を含む28μlの
ある濃度のエオタキシン(0.1-100nMの濃度)をケモタキシスプレートの下段のウ
ェルに添加することによって負荷する。フィルターを次いで、ウェル上において
、25μlの好酸球懸濁液をフィルターの上側に添加した。プレートを、95% 空気/
5% CO2雰囲気の加湿培養器で1時間37℃で培養し、ケモタキシスさせた。
【０１１３】 移動しなかった細胞を含む媒体を、フィルターの上部から注意深く吸引し、捨
てた。フィルターを5mM EDTAを含む燐酸緩衝塩水（PBS)で一回洗浄し、固着した
細胞を除去した。フィルターを通して移動した細胞を遠心分離 (300xgで5分間
、室温)によってペレット化し、フィルターを除去し、上清を96ウェルプレート
（Costar）の各ウェルに移した。ペレット化した細胞を0.5% Triton×100を含む
28μlのPBSの添加、次いで2サイクルの凍結/融解によって溶血した。細胞溶血品
を、次いで上清に添加した。好酸球移動の数をStrath et al., J. Immunol. Met
hods, 1985, 83, 209の方法にしたがって、上清中の好酸球ペルオキシダーゼ活
性を測定することによって定量した。実施例のある種の化合物はエオタキシン介
在ヒト好酸球ケモタキシスのアンタゴニストであることが見出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 5/14 5/14 7/00 7/00 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 17/14 17/14 19/02 19/02 19/04 19/04 19/08 19/08 21/00 21/00 21/04 21/04 25/06 25/06 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/32 211/32 241/04 241/04 243/08 ５０７ 243/08 ５０７ 295/12 295/12 Ａ 295/18 295/18 Ａ Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ニコラス・デイビッド・キンドン イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード (72)発明者 トーマス・マッキナリー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード (72)発明者 ブライアン・ロバーツ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC04 DD01 EE01 EE04 EE12 FF01 FF04 FF33 4C069 AA17 AB12 BB16 BB38 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC50 BC54 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA15 ZA33 ZA36 ZA45 ZA51 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA92 ZA94 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZC06 ZC35 ZC42 ZC55

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩または
    溶媒和物； 【化１】 [式中、 各R1は、ハロゲン、C 1-6アルキル、C 1-6アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ
    、SO2NH2、C 1-6ハロアルキル、C 1-6ハロアルコキシおよびC 1-6アルキルスル
    フォニルから独立的に選択される置換基を表す; mは0-2の整数を表す; R2は、水素またはC 1-4アルキルを表す; R3およびR4は独立的に水素、C 1-4アルキルまたはフェニルを表し; 各フェニル基は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6アルキル、C 1-6ア
    ルコキシ、SO3H、SO2NH2、C 1-6ハロアルキル、C 1-6ハロアルコキシおよびC 1-
    6アルキルスルフォニルから独立的に選択された１以上の置換基によって所望に
    より置換されている; 各R5は独立的に水素またはC 1-4アルキルを表す; nは0-4の整数を表す; Xは、結合またはC 1-4アルキルを表す; Yは、C 1-4アルキルを表す; Zは、OHまたはNR6R7を表す; R6およびR7は独立的に水素、C 1-6アルキル、C 2-6不飽和アルキルを表し;各ア
    ルキル基はヒドロキシル、C 1-4アルコキシ、アミノ、NR8R9、1-ピロリジン-2-
    オイルおよびCO2R10から独立的に選択された１以上の置換基によって所望により
    置換されている; あるいは基NR6R7は、一体となって3-8員飽和または不飽和含窒素環系を表し、当
    該環系は、N、OおよびSから独立的に選択される1または2のさらなるヘテロ原子
    を所望により含み; 当該環系はさらにCO2R11、COR12、CONR13R14またはC 1-4ア
    ルキルによって所望により置換されており;当該アルキル基はさらにそれ自体ヒ
    ドロキシルによって所望によりさらに置換されている;そして R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は独立的に水素またはC 1-4アルキルを表
    す]。
  2. 【請求項２】 Xが結合である、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 R1がクロロで、mが1である、請求項１または請求項２の化合
    物。
  4. 【請求項４】 ZがNR6R7である、請求項１−３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 YがCH2である、請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 各R5が、水素である、請求項１−５のいずれかに記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の、式(I)の化合物、または薬学的に許容さ
    れるその塩または溶媒和物であって、以下から選択される化合物； 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-[2-(4-フェンエチル-1-
    ピペラジニル)エチル]ベンズアミド; 2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}アミ
    ノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジ
    メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[(2-
    ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[(2-
    ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(メ
    チルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-オキ
    ソ-2-(1-ピロリジニル)エトキシ]ベンズアミド; 2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-
    ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; 4-クロロ-N-(2-{4-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-1-ピペラジニル}エチル)-2-[
    2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジ
    エチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[[2-
    (ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 2-[(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}
    アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)アミノ]酢酸; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジ
    メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-メチルベンズアミド; N-[2-(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)エチル]-4-クロロ-2-[2-(ジメチルア
    ミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(4-フルオロベン
    ジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; E- 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]
    エチル}-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[4-(
    2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(4-
    モルフォリニル)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[(2-
    メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[3-(
    ヒドロキシメチル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[(2-
    ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 2-[2-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-2-オキソエトキシ]-4-クロロ-N-{2-[4-(3,4
    -ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[エ
    チル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-(2-オキ
    ソ-2-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}エトキシ)ベンズアミド;
    エチル 1-(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エ
    チル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)-4-ピペリジンカルボキシレート
    ; エチル 1-(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エ
    チル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)-3-ピペリジンカルボキシレート
    ; メチル 2-[(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]
    エチル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)アミノ]アセテート; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-(2-{[1-
    (ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}-2-オキソエトキシ)ベンズアミド;
    4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-(2-{[2-
    ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}-2-オキソエトキシ)ベンズア
    ミド; 1-(2-{5-クロロ-2-[({2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ア
    ミノ)カルボニル]フェノキシ}アセチル)-2-ピロリジンカルボキサミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-{2-[4-(
    2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-オキ
    ソ-2-(2-プロピニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(4-
    メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-(2-{[1-
    (ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}-2-オキソエトキシ)ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-オキ
    ソ-2-(1-ピペラジニル)エトキシ]ベンズアミド; N-[2-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)エチル]-4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2
    -オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(4-フルオロベン
    ジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(4-メチルベンジ
    ル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(4-クロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジメチ
    ルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(3,4-ジメチルベ
    ンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(4-シアノベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジメチ
    ルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3-シアノベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジメチ
    ルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(3-クロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジメチ
    ルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-N-{2-[4-(2,3-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}-2-[2-(ジ
    メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ベンズアミド; 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(2,3,4-トリフル
    オロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド; 4-クロロ-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-N-{2-[4-(2,4,5-トリフル
    オロベンジル)-1-ピペラジニル]エチル}ベンズアミド。
  8. 【請求項８】 下記段階を含む、請求項１に定義の式(I)の化合物の製造方
    法； (i)一般式(II)の化合物を一般式(III)の化合物またはその酸付加塩と反応させる
    こと； 【化２】 （式中、R1、m、YおよびZは式(I)で定義した意味であり、L1は脱離基を表す） 【化３】 （式中、R2、R3、R4、R5、Xおよびnは式(I)で定義した意味である）;あるいは (ii)一般式(IV)の化合物を一般式(V)の化合物と反応させること； 【化４】 （式中、R1、R2、R5、Y、Z、mおよびnは式(I)で定義した意味である） 【化５】 （式中、R3、R4およびXは式(I)で定義した意味であり、L2は、脱離基を表す）あ
    るいは、 (iii)XがCH2を表すとき、一般式(IV)の化合物を一般式(VI)の化合物と、還元的
    アミノ化法を使用して反応させること； 【化６】 （式中、R1、R2、R5、Y、Z、mおよびnは式(I)で定義した意味である） 【化７】 （式中、R3およびR4は式(I)で定義した意味である）あるいは、 (iv)ZがNR6R7であるとき、一般式(VII)の化合物を一般式(VIII)の化合物と反応
    させること 【化８】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、mおよびnは式(I)で定義した意味であり、L 3 は脱離基である） HNR6R7(VIII) （式中、R6およびR7は式(I)で定義した意味である）あるいは (v)一般式(IX)の化合物を式(X)の化合物と反応させること； 【化９】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、X、mおよびnは式(I)で定義した意味である） 【化１０】 （式中、YおよびZは式(I)で定義した意味であり、L4は脱離基である）あるいは
    (vi)一般式(XI)の化合物を式(XII)の化合物と反応させること 【化１１】 （式中R1、R2、Y、Zおよびmは式(I)で定義した意味であり、L5は脱離基である） 【化１２】 （式中、R3、R4、R5、Xおよびnは式(I)で定義した意味である）あるいは (vii)式(I)の化合物（式中、R2はアルキルC 1-4を表す）を、対応する式(I)の化
    合物（式中、R2は水素を表す）のアルキル化によって製造すること; そして、所望により、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)または(vii)の段階の
    後、式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換することおよび/または式(I)の化
    合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成すること。
  9. 【請求項９】 請求項１−７のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬
    学的に許容されるその塩または溶媒和物と、薬学的に許容されるアジュバント、
    希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項
    １−７のいずれかに記載の、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩
    または溶媒和物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合
    することを含む製造方法。
  11. 【請求項１１】 治療における使用のための、請求項１−７のいずれかに記
    載の、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
  12. 【請求項１２】 治療における使用のための医薬の製剤における請求項１−
    ７のいずれかに記載の、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩また
    は溶媒和物の使用。
  13. 【請求項１３】 ケモカインレセプター活性の調節が有益である、ヒトの疾
    患または病状の処置のための医薬の製剤における、請求項１−７のいずれかに記
    載の、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物の使用
    。
  14. 【請求項１４】 慢性閉塞性肺疾患の処置における使用のための医薬の製剤
    における請求項１−７のいずれかに記載の、式(I)の化合物、または薬学的に許
    容されるその塩または溶媒和物の使用。
  15. 【請求項１５】 リウマチ様関節炎の処置における使用のための医薬の製剤
    における、請求項１−７のいずれかに記載の、式(I)の化合物、または薬学的に
    許容されるその塩または溶媒和物の使用。
  16. 【請求項１６】 炎症性疾患に罹患し、またはそのリスクのあるヒトを処置
    する方法であって、請求項１−７のいずれかに記載の、治療的に有効な量の式(I
    )の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物をそのヒトに投与
    することを含む処置方法。
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