JP2003507456A - ケモカインレセプター活性のモジュレーターとして有用な置換ピペリジン化合物 - Google Patents

ケモカインレセプター活性のモジュレーターとして有用な置換ピペリジン化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ) 【化１】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｚ、Ｑ、m、n、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＴは明細書で定義の通りである〕の化合物、その製造法、それらを含む医薬組成物および治療、特にケモカインレセプター関連疾患および状態の処置における使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、置換ピペリジン化合物、その製造法、それらを含む医薬組成物およ
び治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患を含む種々の疾患および障害のよ
うな免疫および炎症性反応、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化
症のような自己免疫病因に重要な役割を担う。これらの小分泌分子は、４つの保
存システインモチーフにより特徴付けられる８−１４kＤaタンパク質の増加して
いるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、Ｃys−Ｘ−
Ｃys(Ｃ−Ｘ−Ｃ)およびＣys−Ｃys(Ｃ−Ｃ)ファミリーの特徴的構造モチーフを
示す二つの主グループに分けることができる。システイン残基のＮＨ−近位ペア
の間の１アミノ酸挿入および配列類似性に基づいた区別がある。
【０００３】 Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性
化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のようないくつかの強力な化学誘引物質および好中球
のアクティベーターを含む。
【０００４】 Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含むが、ヒ
ト単球化学走化性因子タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ
−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Ｒegulated on Ａctivation、Ｎormal Ｔ Ｅxpressed and
Ｓecreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび
１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような好中球の化学誘引物質は含まな
い。
【０００５】 ケモカインの作用がプロテインＧ共役合レセプターのサブファミリー、とりわ
け、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣ
Ｒ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、Ｃ
ＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と名付けられるレセプターにより介在さ
れることが試験により証明されている。これらのレセプターは、これらのレセプ
ターを調節する薬剤が上記のような障害および疾患の処置に有用であるかもしれ
ないため、医薬開発の優れた標的を表す。
【０００６】 本発明は、式(Ｉ)：
【化１４】 〔式中、 ＺはＣＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)またはＣＲ4Ｒ5−Ｚ1； Ｚ1はＣ1-4アルキレン(例えばＣＨ2)、Ｃ2-4アルケニレン(例えばＣＨ＝ＣＨ)ま
たはＣ(Ｏ)ＮＨ； Ｒ1は、所望によりシアノ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ(例えばメトキシ
またはエトキシ)、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ(例えばメチルチオ)、Ｃ3-7シクロアル
キル(例えばシクロプロピル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル(例えばメトキシ
カルボニル)およびフェニル(それ自体、所望により１個以上のハロゲン、ニトロ
、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル(例えばＣＦ3)、フェニル(
Ｃ1−Ｃ6アルキル)(例えばベンジル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアル
コキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6 アルコキシカルボニルで置換されていてもよい)からなる群から独立して選択さ
れる１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル基；または Ｒ1は、所望によりフェニル(それ自体、所望により１個以上のハロゲン、ニトロ
、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アル
キル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アル
キル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換さ
れていてもよい)で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル；または Ｒ1は、所望によりカルボニル基を形成する２個までの環炭素原子を含んでいて
もよい、そして、所望により更に窒素、酸素および硫黄から独立して選択される
４個までの環ヘテロ原子を含んでいてもよい、３−から１４−員飽和または不飽
和環系であり、その環系は所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒ
ドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
ルキル、Ｃ1-6アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−
Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルカ
ルボニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル)、アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリ
ールＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ヘテロシクリルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ)2、ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ
)2、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、カルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アル
コキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキルカルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル
オキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキルチ
オ)、Ｃ3−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6
ハロアルキルカルボニルアミノ、ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ23Ｒ24、
Ｓ(Ｏ)2ＮＲ18Ｒ19、Ｓ(Ｏ)2Ｒ20、Ｒ25Ｃ(Ｏ)、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１個以
上の置換基で置換されていてもよい；ここで、前記アリールおよびヘテロシクリ
ル部分は、所望により１個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換されてい
てもよい； mは０または１； Ｑは酸素または硫黄原子または基ＮＲ9、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)ま
たはＣＨ＝ＣＨ； nは０、１、２、３、４、５または６であるが、但しnが０である場合、mは０で
ある； 各Ｒ2およびＲ3は、独立して水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、また
は(ＣＲ2Ｒ3)nは所望によりＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていてもよいＣ3−Ｃ7
シクロアルキル； Ｔは基ＮＲ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10、ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ10またはＣ(Ｏ)ＮＲ10ＮＲ11； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、独立してＣＨ2、ＣＨＲ12{ここで、各Ｒ12は独立し
てＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)}または
Ｃ＝Ｏ；またはそれらがＣＨＲ12である場合、Ｘ1とＸ3またはＸ4、または、Ｘ2 とＸ3またはＸ4のＲ12基は、結合し、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2またはＣＨ2ＳＣＨ2である２または３原子鎖を形成する；但し、少なくとも
２個のＸ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4がＣＨ2である； Ｒ4およびＲ5は各々独立して水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基； Ｒ6はアリールまたはヘテロシクリルであり、両方とも所望により１個以上の：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−
Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル)、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ(
Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
Ｃ1−Ｃ6アルキルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリールＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ヘ
テロシクリルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ)2 、ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ)2、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6
アルコキシ、カルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、
Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ 3 −Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)、Ｃ3−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ1
−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルカルボニルアミノ、Ｓ
Ｏ3Ｈ、−ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ13Ｒ14、Ｓ(Ｏ)2Ｒ15
、Ｒ26Ｃ(Ｏ)、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アリールおよび
ヘテロシクリルで置換されていてもよい；ここで、前記のアリールおよびヘテロ
シクリル部分は、所望により１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カ
ルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換されていてもよい； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ2 2 、Ｒ23およびＲ24は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロア
ルキル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)またはフェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)；そして、 Ｒ15およびＲ20は、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または所
望によりフェニルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル； Ｒ25およびＲ26は、独立してＣ1−Ｃ6アルキルまたはフェニル(所望により１個
以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、
フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、
Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキ
シカルボニルで置換されていてもよい)である； 但し、ＴがＣ(Ｏ)ＮＲ10およびＲ1が所望により置換されていてもよいフェニル
である場合、nは０ではない〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物、またはその
塩の溶媒和物を提供する。
【０００７】 ある式(Ｉ)の化合物の化合物は、異性体形で(例えば、互変体、鏡像異性体、
幾何異性体またはジアステレオマーとして)存在できる。本発明は、全てのこの
ような異性体および全ての比率のそれらの混合物を含む。
【０００８】 ヒドロキシアルキルは、例えば、２−ヒドロキシエチ−１−イルである。ハロ
アルキルは、例えば、ＣＦ3である。アルコキシは、例えば、メトキシまたはエ
トキシである。アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)は、例えば、メトキシメチルまた
はエトキシエチルである。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピルまたはシ
クロヘキシルである。シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)は、例えば、シクロプ
ロピルメチルである。アルキルチオは、例えば、メチルチオまたはエチルチオで
ある。アルキルチオ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)は、例えば、メチルチオメチルである。
アルキルカルボニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)は、例えば、ＣＨ3Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2 である。Ｓ(Ｏ)2(アルキル)は、例えば、ＣＨ3Ｓ(Ｏ)2である。アルキルＳ(Ｏ)2 (Ｃ1−Ｃ6アルキル)は、例えば、ＣＨ3Ｓ(Ｏ)2ＣＨ2である。アリール(Ｃ1−Ｃ6 アルキル)は、例えば、ベンジル、２−フェニルエチ−１−イルまたは１−フェ
ニルエチ−１−イルである。ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)は、例えば、ヘ
テロシクリルメチルである。アリールＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)は、例えば、
フェニルＳ(Ｏ)2ＣＨ2である。ヘテロシクリルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)は、
例えば、ヘテロシクリルＳ(Ｏ)2ＣＨ2である。アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(
Ｏ)2は、例えば、ベンジルＳ(Ｏ)2である。ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)
Ｓ(Ｏ)2は、例えば、ヘテロシクリルＣＨ2Ｓ(Ｏ)2である。アルケニルは、例え
ば、ビニルまたはアリルである。カルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシは、例え
ば、ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2Ｏである。ハロアルコキシは、例えば、ＯＣＦ3であ
る。ヒドロキシアルコキシは、例えば、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｏである。アルキルカル
ボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシは、例えば、ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2Ｏであ
る。アリールオキシは、例えば、フェノキシである。ヘテロシクリルオキシは、
例えば、ピリジニルオキシまたはピリミジニルオキシである。Ｃ3−Ｃ7シクロア
ルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)は、例えば、シクロプロピルＣＨ2Ｓである。ア
ルキニルチオは、例えば、プロパルギルチオである。アルキルカルボニルアミノ
は、例えば、アシルアミノである。ハロアルキルカルボニルアミノは、例えば、
ＣlＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨである。アルコキシカルボニルは、例えば、ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)
である。
【０００９】 アリールは、所望により１個以上の炭素環式環と縮合していてもよい炭素環式
芳香族環である。アリールは、例えば、フェニル、ナフチルまたはインダニルで
ある。
【００１０】 ヘテロシクリルは、好ましくは６個まで(好ましくは４個まで)の窒素、酸素お
よび硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を含み、好ましくは１個、２個ま
たは３個の５−または６−員環を含む、芳香族または非芳香族環系である。ヘテ
ロシクリルは、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリ
ル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、
１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−トリア
ゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル
、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル(例えば２−ピリジニル、３−ピリ
ジニルまたは４−ピリジニル)、ピリミジニル(例えば２−ピリミジニルまたは４
−ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、２,３−ジヒドロイ
ンドリル、ベンゾ[b]フリル、ベンズ[b]チエニル、２,３−ジヒドロベンズ[b]チ
エニル(例えば１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンズ[b]チエニル)、ベンズイミ
ダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、２,
３−ジヒドロベンズチアゾリル(例えば２,３−ジヒドロベンズチアゾール−２−
オニル、これはまた２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イルと
しても既知である)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、１,２,３−ベンズオキ
サジアゾリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、２,１,３−ベンズオキサジア
ゾリル、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル(pyryliumyl)(例
えばクマリニルまたはクロメノニル)、１,３−ベンゾジオキソリル(また１,２−
メチレンジオキシフェニルとしても既知)、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベ
ンゾチアジニル(例えば２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾ
チアジニル)、プリン(例えば１Ｈ−プリンまたは９Ｈ−プリン)、１Ｈ−ピラゾ
ロ[３,４−d]ピリミジニル、チエノ[２,３−d]ピリミジニル、チエノ[３,２−d]
ピリミジニル、キノリニル(例えば２−キノリニル、３−キノリニルまたは４−
キノリニル)、イソキノリニル、キナゾリニルまたはジベンゾチオフェニル；ま
たは下記に示す環：
【化１５】 である。
【００１１】 基Ｒ1は、所望によりカルボニル基を形成する１個または２個の炭素原子を含
んでいてもよい、そして、所望により窒素、酸素および硫黄から独立して選択さ
れる１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい所望により
置換されていてもよい３−から１４−員(特に５−から１０−員)飽和または不飽
和環系であり得る。単環または多環であり得るＲ1環系の例は、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、イン
ダニル、フリル、チエニル、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル
、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、１,２,４−オキ
サジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,
４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル
、モルホリニル、ピリジニル(例えば２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは４
−ピリジニル)、ピリミジニル(例えば２−ピリミジニルまたは４−ピリミジニル
)、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベン
ゾ[b]フリル、ベンズ[b]チエニル、２,３−ジヒドロベンズ[b]チエニル(例えば
１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンズ[b]チエニル)、ベンズイミダゾリル、ベ
ンズトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、２,３−ジヒドロ
ベンズチアゾリル(例えば２,３−ジヒドロベンズチアゾール−２−オニル、これ
はまた２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イルとしても既知)、
１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、１,２,３−ベンズオキサジアゾリル、２,１,
３−ベンゾチアジアゾリル、２,１,３−ベンズオキサジアゾリル、キノキサリニ
ル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル(例えばクマリニルまたはクロメノニル)
、１,３−ベンゾジオキソリル(また１,２−メチレンジオキシフェニルとしても
既知)、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば２−ジオキソ
−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル)、プリン(例えば１Ｈ−プ
リンまたは９Ｈ−プリン)、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジニル、チエノ[２
,３−d]ピリミジニル、チエノ[３,２−d]ピリミジニル、キノリニル(例えば２−
キノリニル、３−キノリニルまたは４−キノリニル)、イソキノリニル、キナゾ
リニルまたはジベンゾチオフェニル；または下記に示す環：
【化１６】 を含む。
【００１２】 一つの態様において、本発明は、式(Ｉa)：
【化１７】 〔式中、Ｒ1は所望によりシアノ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ 6 アルキルチオおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルから独立して選択される１
以上の置換基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル基、または Ｒ1は所望によりカルボニル基を形成する２個までの環炭素原子を含んでいても
よい、そして、所望により更に窒素、酸素および硫黄から独立して選択される４
個までの環ヘテロ原子を含んでいてもよい３−から１０−員飽和または不飽和環
系であり、その環系は所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カ
ルボキシル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、カルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6 アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミ
ノ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシメチル
、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルピペラジニル
、フリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ハロフェニル、チエニル、チエ
ニルメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルベンジルおよび
【化１８】 から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい； mは０または１； Ｑは酸素または硫黄原子または基ＮＲ9、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9またはＮＲ9Ｃ(Ｏ
)； nは０、１、２個、３個または４個であるが、但しnが０である場合、mは０であ
る； 各Ｒ2およびＲ3は独立して水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基； Ｔは基ＮＲ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10またはＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ10； 各Ｘは独立して基ＣＨ2、ＣＨＲ12またはＣ＝Ｏであるが、但し少なくとも２個
の基Ｘは同時にＣＨ2である； Ｒ4およびＲ5は各々独立して水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基； Ｒ6は所望によりハロゲン、アミノ(−ＮＨ2)、ニトロ、シアノ、スルホニル(−
ＳＯ3Ｈ)、スルホンアミド(−ＳＯ2ＮＨ2)、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
ルコキシおよびＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される
１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基； Ｒ7およびＲ8は各々独立して水素原子またはＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ3
−Ｃ6シクロアルキルおよび所望によりフェニルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ 6 アルキルの基；Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素原子、またはＣ1−Ｃ4 アルキルまたはシクロプロピルメチル基；そして 各Ｒ12は独立してＣ1−Ｃ4アルキルまたはシクロプロピルメチル基である〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を提供する。
【００１３】 本明細書の内容において、特記しない限り、アルキル置換基または置換基のア
ルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり得る。１２個までの炭素原子を含むアル
キル基/部分の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチ
ル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n
−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシルおよびn−ドデシル基を含む
。Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル基は、アルキル鎖の内部または末端炭素原子に結
合し得る少なくとも１個のヒドロキシル基(例えば、１個、２個または３個のヒ
ドロキシル基)を含む。同様に、カルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は、ア
ルキル鎖の内部または末端炭素原子に結合し得る少なくとも１個のカルボキシル
基(例えば、１個、２個または３個のカルボキシル基)を含む。Ｃ1−Ｃ6ハロアル
キルまたはＣ1−Ｃ6ハロアルコキシ基は、アルキル鎖の内部または末端炭素原子
に結合し得る少なくとも１個のハロゲン原子(例えば、独立してフッ素、塩素、
臭素およびヨウ素から選択される１個、２個、３個または４個のハロゲン原子)
を含む。ハロフェニル基は、独立してフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択
される１から５個のハロゲン原子を含む。Ｃ1−Ｃ6アルキルベンジル基は、ベン
ジル部分のフェニル基に結合した少なくとも１個のＣ1−Ｃ6アルキル基(例えば
、１個、２個または３個のＣ1−Ｃ6アルキル基)を含む。フェニル環に結合した
１個以上のＣ1−Ｃ6アルキル基がある場合、基は同一または異なり得る。Ｃ1−
Ｃ6アルコキシカルボニルピペラジニル置換基において、ピペラジニル部分は、
窒素原子を介してカルボニル部分に結合する。ＴがＣ(Ｏ)ＮＲ9である場合、窒
素原子が直接式(Ｉ)の６員ヘテロ環式環に結合すると理解されるべきである。
【００１４】 基Ｒ1は、所望によりシアノ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4
、アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4、アルキルチオおよびＣ1−Ｃ6ア
ルコキシカルボニル、好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルから独立して選
択される１個以上(例えば、１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されて
いてもよいＣ1−Ｃ12、好ましくはＣ1−Ｃ10、より好ましくはＣ1−Ｃ6、アルキ
ル基である。
【００１５】 基Ｒ1は、あるいは、所望によりカルボニル基を形成する１個または２個の環
炭素原子を含んでいてもよい、そして、所望により更に窒素、酸素および硫黄か
ら独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含んでいて
もよい所望により置換されていてもよい３−から１０−員飽和または不飽和環系
であり得る。使用し得、単環または多環であり得る環系の例は、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピラゾリル、フ
リル、チエニル、イミダゾリル、キノリニル(例えば、２−キノリニル、３−キ
ノリニルまたは４−キノリニル)、ピリジニル(例えば、２−ピリジニル、３−ピ
リジニルまたは４−ピリジニル)、１,３−ベンゾジオキソリル、チアゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、オキサジアゾリル(例えば、１,２,４−オキサジアゾリル)、
トリアゾリル(例えば１,２,３−トリアゾリルまたは１,２,４−トリアゾリル)、
ベンゾチアゾリル、ピリミジニル(例えば、２−ピリミジニルまたは４−ピリミ
ジニル)、ベンゾチエニル、
【化１９】 を含む。
【００１６】 本発明の更なる態様において、Ｒ1の環系は、所望によりハロゲン(例えば、フ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素)；シアノ；ニトロ；ヒドロキシル；カルボキシ
ル；Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4、アルキル(特にメチルまたはエチル)；Ｃ1
−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4、ヒドロキシアルキル；Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−
Ｃ4、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)；Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−
Ｃ4、アルコキシ(特にメトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポキ
シ)；カルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4、アルコキシ；Ｃ1−Ｃ6
、好ましくはＣ1−Ｃ4、アルキルチオ(特にメチルチオ、エチルチオ、n−プロピ
ルチオおよびtert−ブチルチオ)；Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4、アルキルチ
オメチル(特にメチルチオメチル)；Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4、アルキルカ
ルボニルアミノ(特にメチルカルボニルアミノ)；−ＮＲ7Ｒ8；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8 ；Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4、アルキルカルボニルオキシメチル(特にメチ
ルカルボニルオキシメチル)；Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4、アルコキシカル
ボニル(特にメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)；Ｃ1−Ｃ6、好まし
くはＣ1−Ｃ4、アルコキシカルボニルピペラジニル；フリル；フェニル；ピリジ
ニル；ピラジニル；ハロフェニル(特にクロロフェニル)；チエニル；チエニルメ
チル；Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4、アルキルベンジル(特にメチルベンジル)
；および
【化２０】 から独立して選択される１個以上(例えば、１個、２個、３個または４個)の置換
基で置換されていてもよい。
【００１７】 更なる態様において、Ｒ1は、それ自体、所望によりハロゲンまたはＣ1−Ｃ4
アルキルで置換されていてもよい１個のヘテロ芳香族環(例えばピリジンまたは
ピラゾール)で置換されいる２個、３個または４個の環窒素原子を有する芳香族
５−員ヘテロシクリル(例えば１,２,４−トリアゾール、１,２,４−オキサジア
ゾール、１,３,４−オキサジアゾールまたはテトラゾール)；またはＲ1はハロフ
ェニル(例えば所望によりフッ素または塩素で(例えば４−位を)置換されている
フェニル；例えば４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニル)である。
【００１８】 本発明の更なる態様において、Ｑは酸素またはmは０である。本発明の他の態
様において、Ｑは硫黄原子または基ＮＨ、Ｃ(Ｏ)またはＮＨＣ(Ｏ)である。
【００１９】 本発明の更に別の態様において、nは１または２である。 本発明の更なる態様において、Ｔは基ＮＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ
である。本発明の他の態様において、ＴはＮＨまたはＣ(Ｏ)ＮＨ基である。更な
る態様において、ＴはＣ(Ｏ)ＮＨである。
【００２０】 一つの態様において、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は全てＣＨ2またはＣＨＲ12で
あり、ここでＸ1とＸ3またはＸ4、または、Ｘ2とＸ3またはＸ4のＲ12基は結合し
、ＣＨ2ＣＨ2を形成する；但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも２個が常
にＣＨ2である。更に別の態様において、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は全てＣＨ2で
ある。好ましくは、全４個の基ＸはＣＨ2である。
【００２１】 各Ｒ2およびＲ3が独立して水素原子またはメチル基、特に水素原子であるのが
好ましい。 一つの態様において、Ｒ4およびＲ5が水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである。他
の態様において、Ｒ4およびＲ5は好ましくは各々水素原子である。
【００２２】 本発明の他の態様において、Ｒ6は、所望により１個以上(例えば、１個、２個
、３個または４個)のハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ア
ミノ、ニトロ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ 1 −Ｃ4、アルキル、Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4、ハロアルコキシ、メチレン
ジオキシおよびＣ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4、アルキルスルホニルから独立し
て選択される置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
【００２３】 本発明の他の態様において、Ｒ6は、所望により１個以上(例えば、１個、２個
、３個または４個)のハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ア
ミノ、ニトロ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ 1 −Ｃ4、アルキル、Ｃ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4、ハロアルコキシおよびＣ1
−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4、アルキルスルホニルから独立して選択される置換
基で置換されていてもよいフェニル基である。
【００２４】 更なる態様において、Ｒ6は所望により、ハロゲンまたはメチレンジオキシで
置換されていてもよいフェニルである。更に別の態様において、Ｒ6は最も好ま
しくはハロゲンで置換されているフェニル基である。Ｒ6の例は、３−クロロフ
ェニル、４−クロロフェニルまたは、特に、３,４−ジクロロフェニルを含む。
【００２５】 Ｒ7およびＲ8は、各々独立して水素原子またはＣ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ4 、ヒドロキシアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)および所望によりフェニル(例えば、
１個または２個のフェニル基)で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6、好ましくはＣ1 −Ｃ4、アルキルである。
【００２６】 最も好ましくは、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して水素原子、またはＣ2ヒドロ
キシアルキル、シクロプロピルおよび所望によりフェニルで置換されていてもよ
いＣ1−Ｃ2アルキルからなる群から選択される基である。
【００２７】 本発明の化合物は、下記実施例のもの全てを含み、そのいくつかは以下のもの
である： Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−メチルベ
ンジル)アミン、 Ｎ−[４−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチ
ル)フェニル]アセトアミド、 ３−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)フ
ェノール、 Ｎ−[(４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル]−１−(
３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(５−メチル
−２−フリル)メチル]アミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−ニトロベ
ンジル)アミン、 Ｎ−ベンジル−１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−フルオロ
ベンジル)アミン、 Ｎ−(２,６−ジクロロベンジル)−１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリ
ジンアミン、 Ｎ,１−ビス(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(２−ピリジニ
ルメチル)アミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３−メチル
−２−チエニル)メチル]アミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(５−メチル
−２−チエニル)メチル]アミン、 ５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−メトキシフェノール、 ４−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−ニトロフェノール、 ３−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
４Ｈ−クロメン−４−オン、 Ｎ−[(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−
１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン、 Ｎ−[(４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル]−１−(３,４−ジクロ
ロベンジル)−４−ピペリジンアミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−{[１−(４−メ
チルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]メチル}アミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(２−フェニ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル]アミン、 Ｎ−[(２−クロロ−３−キノリニル)メチル]−１−(３,４−ジクロロベンジル)
−４−ピペリジンアミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(６−メチル
−２−ピリジニル)メチル]アミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(３−キノリニ
ルメチル)アミン、 [５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−フリル]メチルアセテート、 ４−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
１,５−ジメチル−２−フェニル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オ
ン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−ピリジニ
ルメチル)アミン、 ５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−ニトロフェノール、 Ｎ−[２−(tert−ブチルスルファニル)ベンジル]−１−(３,４−ジクロロベンジ
ル)−４−ピペリジンアミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−エチルベ
ンジル)アミン、 ５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−ヒドロキシ安息香酸、 Ｎ−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル)−１−(３,４−ジクロロベ
ンジル)−４−ピペリジンアミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(１,３−チア
ゾール−２−イルメチル)アミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(５−エチル
−２−フリル)メチル]アミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(２−キノリニ
ルメチル)アミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−キノリニ
ルメチル)アミン、 ５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、 Ｎ−[(４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル]−１−(３,４−ジクロ
ロベンジル)−４−ピペリジンアミン、 ２−[２−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチ
ル)−６−メトキシフェノキシ]酢酸、 Ｎ−[(４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル]−１−(
３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−ヨードベ
ンジル)アミン、 ３−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
６,７−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−イソプロ
ポキシベンジル)アミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(１−メチル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)メチル]アミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(３−メチルベ
ンジル)アミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(３−ピリジニ
ルメチル)アミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(２,４−ジメ
チルベンジル)アミン、 ５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−メチル−３−フロ酸エチル、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−フラミド Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−４−[３−(４−ピ
リジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]ブタンアミド、 ２−{[５−(１−ベンジル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−ピリジニル)−
４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]スルファニル}−Ｎ−[
１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]プロパンアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−６−メトキシ−４
−キノリンカルボキシアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(２−フリル)
−４−キノリンカルボキシアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−４−(２−メチル−
１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリニル)ブタンアミド、 ３−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)−Ｎ−[１−(３,４−ジ
クロロベンジル)−４−ピペリジニル]プロパンアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(３,５−ジメ
トキシフェニル)アセトアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(２−メトキシ
フェニル)アセトアミド、 ２−[５−クロロ−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル]−
Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アセトアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−[(４,６−ジメ
チル−２−ピリミジニル)スルファニル]アセトアミド、 ２−(１−ベンゾチオフェン−３−イル)−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)
−４−ピペリジニル]アセトアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)ブタンアミド、 ５−シクロヘキシル−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル
]ペンタンアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−フルオロ−２
−メチルベンズアミド、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(１−フェニ
ルエチル)フタルアミド、 ２−シクロペンチル−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル
]アセトアミド、 ４−クロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−
ニトロベンズアミド、 ２,２−ジクロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−
１−メチルシクロプロパンカルボキシアミド、 ４−[５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}カル
ボニル)−２−メトキシフェニル]−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−５−オキソ−１−(
２−チエニルメチル)−３−ピロリジンカルボキシアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[２−オキソ−
１,３−ベンズオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロパンアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−４−フルオロベン
ズアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−メチルベンズ
アミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−メチルベンズ
アミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−４−(ヒドロキシメ
チル)ベンズアミド、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−{２−[(メチ
ルスルファニル)メチル]−４−ピリミジニル}−１,２−エタンジアミン、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[２−(メチ
ルスルファニル)−６−(トリフルオロメチル)−４−ピリミジニル]−１,２−エ
タンジアミン、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[５−メトキ
シ−２−(メチルスルファニル)−４−ピリミジニル]−１,２−エタンジアミン、 ２−({４−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ
}エチル)アミノ]−２−ピリミジニル}アミノ)−１−エタノール、 Ｎ4−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}エチ
ル)−６−メチル−２,４−ピリミジンジアミン、 Ｎ4−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}エチ
ル)−Ｎ2,６−ジメチル−２,４−ピリミジンジアミン、 ２−クロロ−Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ6−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジ
ル)−４−ピペリジニル]アミノ}エチル)−４,６−ピリミジンジアミン、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(４−フェニ
ル−２−ピリミジニル)−１,２−エタンジアミン、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[４−(トリ
フルオロメチル)−２−ピリミジニル]−１,２−エタンジアミン、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[４−(プロ
ピルスルファニル)−２−ピリミジニル]−１,２−エタンジアミン、 Ｎ2−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}エチ
ル)−Ｎ4,６−ジメチル−２,４−ピリミジンジアミン、 Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ2−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペ
リジニル]アミノ}エチル)−２,４−ピリミジンジアミン、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[４−(３−
ピリジニル)−２−ピリミジニル]−１,２−エタンジアミン、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[４−(３−
チエニル)−２−ピリミジニル]−１,２−エタンジアミン、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[４−(２−
チエニル)−２−ピリミジニル]−１,２−エタンジアミン、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(１−メチル
−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−イル)−１,２−エタンジアミン、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(１Ｈ−プリ
ン−６−イル)−１,２−エタンジアミン、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(５−メチル
チエノ[２,３−d]ピリミジン−４−イル)−１,２−エタンジアミン、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(７−メチル
チエノ[３,２−d]ピリミジン−４−イル)−１,２−エタンジアミン、 Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(９−メチル
−９Ｈ−プリン−６−イル)−１,２−エタンジアミン、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−{[５−(トリフ
ルオロメチル)−２−ピリジニル]スルファニル}アセトアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(５−メチル−
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アセトアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−５−オキソ−５−
フェニルペンタンアミド、 ２−[２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−１,３−チアゾール−４−イル]
−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アセトアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(フェニルスル
ファニル)アセトアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(４−フルオロ
フェニル)アセトアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−[２−(２−ピ
ラジニル)−１,３−チアゾール−４−イル]アセトアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−[(５−フェニ
ル−２−ピリミジニル)スルファニル]アセトアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[３−(２−ピ
リジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロパンアミド、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−アミン、 ２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−Ｎ−(３−
メトキシフェニル)アセトアミド、二塩酸塩、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ'−(３,４−ジク
ロロフェニル)ウレア、 Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ'−(３−メトキ
シフェニル)ウレア、および Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−メトキシ
ベンジル)アミン、二塩酸塩。
【００２８】 本発明は、更に： (a)nが少なくとも１、直接Ｔに結合したＣＲ2Ｒ3基がＣＨＲ3およびＴがＮＲ10
である場合、式
【化２１】 〔式中、n'は０または１から３の整数およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、mおよびＱは上記で
定義した通りである〕 の化合物を、式
【化２２】 〔式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｚ、Ｒ6およびＲ10は上記で定義した通りである
〕 の化合物またはその塩と還元剤の存在下で反応させる；または (b)nが少なくとも１、直接Ｔに結合したＣＲ2Ｒ3基がＣ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)2お
よびＴがＮＲ10である場合、式
【化２３】 〔式中、n'は０または１から３の整数、Ｒ2'およびＲ3'は、各々独立してＣ1−
Ｃ4アルキル基、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、mおよびＱは上記で定義した通り
である〕 の化合物を、式
【化２４】 〔式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ＺおよびＲ6は上記で定義した通りである〕 の化合物と、還元剤の存在下で反応させる；または (c)ＴがＣ(Ｏ)ＮＲ10である場合、式
【化２５】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、mおよびnは上記で定義した通りである〕 の化合物を、上記(a)で定義の式(III)の化合物またはその塩と反応させる；また
は (d)mが１およびＱがＮＲ9である場合、式(VII) Ｒ1−Ｌ1 〔式中、Ｌ1は脱離基(例えば、ハロゲン原子)およびＲ1は上記で定義した通りで
ある〕 の化合物を、式
【化２６】 〔式中、n、Ｔ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＲ9は上記で定
義した通りである〕 の化合物またはその塩と反応させる；または (e)少なくとも１個のＲ4およびＲ5が水素原子である場合、式
【化２７】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、m、n、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＴは上記で定義
した通りである〕 の化合物またはその塩を、式(Ｘ) Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−Ｒ20 〔式中、Ｒ20は水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基およびＲ6は上記で定義した
通りである〕 の化合物と、還元剤の存在下反応させる；または (f)上記(e)で定義の式(IX)の化合物を、式
【化２８】 〔式中、Ｌ2は脱離基(例えば、ハロゲン原子)およびＺおよびＲ6は上記で定義し
た通りである〕 の化合物と反応させる；または (g)ＴがＮＲ10である場合、式
【化２９】 〔式中、Ｌ3は脱離基(例えば、ハロゲン原子)およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、m、nおよび
Ｑは上記で定義した通りである〕 の化合物を、上記(a)で定義した式(III)の化合物またはその塩と反応させる；ま
たは (h)ＴがＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ10である場合、式
【化３０】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、mおよびnは上記で定義した通りである〕 の化合物を、上記(a)で定義した式(III)の化合物またはその塩と反応させる；ま
たは (i)ＴがＣ(Ｏ)ＮＨ、ＺがＣＨ2、nが１、Ｒ2およびＲ3が水素またはＣ1−Ｃ4ア
ルキルおよびＱが酸素または硫黄である場合、式(XIV)：
【化３１】 〔式中、Ｈalは適当なハロゲン(例えば臭素または塩素)、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、
Ｘ3、Ｘ4、ＺおよびＲ6は上記で定義した通りである〕 の化合物を、適当な塩基(例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウム)の存在下でＲ1ＯＨまたはＲ1ＳＨと反応させる； そして所望により(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)または(i)の後、得
られた式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を形成する 段階を含む、式(Ｉ)または(Ｉa)の化合物の製造法を提供する。
【００２９】 式(II)から(XIV)の化合物はいずれも商品として入手可能であるか、または文
献から既知であるか、または既知の技術を使用して製造し得る。
【００３０】 当業者は、本発明の工程において、出発試薬または中間体化合物におけるヒド
ロキシルまたはアミノ基のようなある官能基が、保護基により保護される必要が
ある場合があることを認識する。したがって、式(Ｉ)または式(Ｉa)の化合物の
製造は、適当な段階での１個以上の保護基の付加および続く除去を含み得る。
【００３１】 官能基の保護および脱保護は、“Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemist
ry”、J.Ｗ.Ｆ. ＭcＯmie編、Ｐlenum Ｐress(１９７３)および“Ｐrotective
Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis”、２nd edition、Ｔ.Ｗ. ＧreeneおよびＰ.
Ｇ.Ｍ. Ｗuts、Ｗiley−Ｉnterscience(１９９１)に記載されている。
【００３２】 本発明の化合物および中間体は、標準法を使用してその反応混合物から単離さ
れ、必要な場合、更に精製され得る。
【００３３】 式(Ｉ)および式(Ｉa)の化合物は、医薬として、特にケモカインレセプター活
性のモジュレーターとしての活性を有する。より特には、本化合物は、ケモカイ
ンレセプターＣＣＲ１および／またはＣＣＲ３の活性のモジュレーターとしての
有用性を有する。
【００３４】 本発明の更なる態様は、式(Ｉ)または式(Ｉa)の化合物の、ケモカインレセプ
ター活性の調節が有益である状態または疾患の処置における使用に関する。
【００３５】 したがって、式(Ｉ)または式(Ｉa)の化合物は、自己免疫、炎症性、増殖性お
よび過増殖性疾患および移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症
候群(ＡＩＤＳ)のような免疫介在疾患の処置に使用し得る。これらの状態の例は
以下のものを含む：
【００３６】 (１)(呼吸管)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支、アレルギー性、内因性、外
因性および塵埃喘息、特に慢性または常習的喘息(例えば、遅発性喘息および気
道過感応性)のような喘息；気管支炎；乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥厚性
鼻炎、化膿性鼻炎(rhiintis purulenta)、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む急
性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽
膜性鼻炎および腺病鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(rhinitis nervosa)(枯草
熱)および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺お
よび関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎を含む閉塞性気道疾患； (２)(骨および関節)関節リウマチ、骨関節症、血清反応陰性脊椎関節症(強直性
脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター疾患)、ベーチェット疾患、シェーグレン
症候群および全身性硬化症； (３)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡(bullous Ｐemphigus)、表皮水
疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円
形脱毛症および春季カタル； (４)(胃腸管)腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クーロン疾患、
炎症性大腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化管から離れて影響する食
物関連アレルギー、例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹； (５)(他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天
性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、凍瘡状エ
リテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群
、好酸球性筋膜炎(eosinophilia fascitis)、高ＩｇＥ症候群、らい腫型らい病
、）セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病；および (６)(異種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角
膜の移植に続く、急性および慢性；および慢性移植片対宿主病。
【００３７】 したがって、本発明は、治療に使用する、前記で定義の式(Ｉ)または式(Ｉa)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒
和物を提供する。
【００３８】 更なる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、
前記で定義の式(Ｉ)または式(Ｉa)の化合物、または薬学的に許容されるその塩
、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物を提供する。
【００３９】 本明細書の内容において、“治療”なる用語は、これに反する特記がない限り
、また“予防”を含む。“治療的”および“治療的に”なる用語は同様にみなす
べきである。
【００４０】 予防は、特に、問題の疾患または状態の先の発症に罹患した、または危険性が
増加したとみなされる者の処置に関すると奇胎される。特定の疾患または状態を
発症する危険のある者は、その疾患または状態の家族歴を有する、または遺伝的
試験またはスクリーニングにより特にその疾患または状態を発症しやすいと同定
された者を含む。
【００４１】 他の態様において、本発明は、式中ＺがＣＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)またはＣＲ4Ｒ5−Ｚ 1 ；Ｚ1がＣ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレンまたはＣ(Ｏ)ＮＨ；Ｒ1が所望に
より、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ 3-7 シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルおよびフェニル(それ自体、
所望により１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6 ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハ
ロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ 1 −Ｃ6アルコキシカルボニルで置換されていてもよい)からなる群から独立して
選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル基；ま
たはＲ1が、所望によりフェニル(それ自体、所望により１個以上のハロゲン、ニ
トロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6
アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6
アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置
換されていてもよい)で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル；またはＲ1が
、所望によりカルボニル基を形成する２個までの環炭素原子を含んでいてもよい
、そして、所望により更に窒素、酸素および硫黄から独立して選択される４個ま
での環ヘテロ原子を含んでいてもよい３−から１４−員飽和または不飽和環系で
あり、ここで、その環系は所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒ
ドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
ルキル、Ｃ1-6アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−
Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルカ
ルボニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル)、アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリ
ールＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ヘテロシクリルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ)2、ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ
)2、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、カルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アル
コキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキルカルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル
オキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキルチ
オ)、Ｃ3−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6
ハロアルキルカルボニルアミノ、ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ23Ｒ24、
Ｓ(Ｏ)2ＮＲ18Ｒ19、Ｓ(Ｏ)2Ｒ20、Ｒ25Ｃ(Ｏ)、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択さ
れる１個以上の置換基で置換されていてもよい；ここで、前記のアリールおよび
ヘテロシクリル部分は、所望により１個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、
ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ 6 アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6 アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置
換されていてもよい；mが０または１；Ｑが酸素または硫黄原子または基ＮＲ9、
Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)またはＣＨ＝ＣＨ；nが０、１、２、３、４
、５または６であるが、但しnが０の場合、mが０である；各Ｒ2およびＲ3が独立
して水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基、または(ＣＲ2Ｒ3)nが所望によりＣ1−
Ｃ4アルキルで置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｔが基ＮＲ10、
Ｃ(Ｏ)ＮＲ10、ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ10またはＣ(Ｏ)ＮＲ10ＮＲ11；Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3
およびＸ4は、独立してＣＨ2、ＣＨＲ12{ここで、各Ｒ12が、独立して、Ｃ1−Ｃ 4 アルキルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)である}またはＣ＝
Ｏ；または、それらがＣＨＲ12である場合、Ｘ1とＸ3またはＸ4、または、Ｘ2と
Ｘ3またはＸ4のＲ12基は結合して、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ 2 またはＣＨ2ＳＣＨ2である２または３原子鎖を形成する；但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3 およびＸ4の少なくとも２個は常にＣＨ2である；Ｒ4およびＲ5が独立して水素原
子またはＣ1−Ｃ4アルキル基；Ｒ6がアリールまたはヘテロシクリルであり、両
方とも所望により１個以上の：ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ
ル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、
Ｃ1-6アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル
オキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ア
リール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリールＳ(
Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ヘテロシクリルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリー
ル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ)2、ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ)2、Ｃ 2 −Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、カルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ
、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル
カルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ
、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)、Ｃ 3 −Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアル
キルカルボニルアミノ、ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、Ｓ(Ｏ)2 ＮＲ13Ｒ14、Ｓ(Ｏ)2Ｒ15、Ｒ26Ｃ(Ｏ)、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカ
ルボニル、アリールおよびヘテロシクリルで置換されていてもよい；ここで、ア
リールおよびヘテロシクリル部分は、所望により１個以上のハロゲン、ニトロ、
シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換され
ていてもよい；Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、
Ｒ19、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ24が、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1
−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)またはフェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)
；Ｒ15およびＲ20は、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル
、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または
所望によりフェニルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル；そして、Ｒ25お
よびＲ26が、独立してＣ1−Ｃ6アルキルまたはフェニル(所望により１個以上の
ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニ
ル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ) 2 (Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカル
ボニルで置換されていてもよい)；である式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容
されるその塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物；の、ケモカイン
レセプター(例えばＣＣＲ１またはＣＣＲ３)の調節用医薬の製造における使用を
提供する。更なる態様において、このような医薬は喘息の治療用である。
【００４２】 本発明はまた治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)または式(Ｉa)の化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
を患者に投与することを含む、炎症性疾患に罹患している、または該疾患の危険
性のある患者における炎症性疾患の処置法を提供する。
【００４３】 上記治療的使用に関して、投与する投与量は、もちろん用いる化合物、投与の
形態、望ましい処置および示される障害により変化する。
【００４４】 式(Ｉ)または式(Ｉa)の化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物または
塩の溶媒和物は、それ自体で使用し得るが、一般に式(Ｉ)または式(Ｉa)の化合
物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物(活性成分)が、薬学的に許容されるアジュ
バント、希釈剤または担体と組み合わさっている医薬組成物の形で投与する。投
与の形態に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％w(重量％)、
より好ましくは０.０５から８０％w、よりまた好ましくは０.１０から７０％w、
およびより更に好ましくは０.１０から５０％wの活性成分を含み、全ての重量％
は全組成物を基にしている。
【００４５】 本発明はまた前記で定義の式(Ｉ)または式(Ｉa)の化合物、または薬学的に許
容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント
、希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００４６】 本発明は更に前記で定義の式(Ｉ)または式(Ｉa)の化合物、または薬学的に許
容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を薬学的に許容されるアジュバント、
希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造法を提供す
る。
【００４７】 医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾールおよび乾
燥粉末製剤の形で局所的に(例えば、肺および／または気道にまたは皮膚に)；ま
たは、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、エアロゾールまたは顆粒の形
の経口投与により、溶液または懸濁液の形の非経腸投与により、または皮下投与
によりまたは座薬の形の直腸投与によりまたは経皮投与により全身的に投与し得
る。
【００４８】 本発明を更に以下の説明的実施例を引用して説明する。
【００４９】 実施例１−４７ (i)１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニルカルバミン酸tert−ブチ
ル
【化３２】 トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(６g)を、ジクロロメタン(５０ml
)中の３,４−ジクロロベンズアルデヒド(４.２g)および１,１−ジメチルエチル
−４−ピペリジニルカルバメート(４g)の撹拌した溶液に添加した。混合物を室
温で４時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウムに分配した。有
機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、
白色固体(３.５g)を得た。直接使用した。
【００５０】 (ii)１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン、ジ−トリフルオ
ロ酢酸塩
【化３３】 段階(i)の生成物(３.５g)を、ジクロロメタン(４０ml)中のトリフルオロ酢酸(
１０ml)で処理した。７２時間後、溶液を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、
固体(４.３g)を回収した。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)２５９/６１(Ｍ+１)
【００５１】 (iii)実施例１−４７ アセトニトリル(０.０８ml)および１−メチル−２−ピロリジノン(０.１２ml)
中の段階(ii)の生成物(２mg)、適当なアルデヒド(２当量)、トリアセトキシボロ
ハイドライドナトリウム(３当量)およびジイソプロピルエチルアミン(２当量)を
室温で２４時間放置した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジメチルスルホキシ
ド(０.４ml)に溶解した。
【００５２】 実施例１ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−メチルベ
ンジル)アミン
【化３４】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３６３(Ｍ+１)
【００５３】 実施例２ Ｎ−[４−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチ
ル)フェニル]アセトアミド
【化３５】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４０６(Ｍ+１)
【００５４】 実施例３ ３−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)フ
ェノール
【化３６】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３６５(Ｍ+１)
【００５５】 実施例４ Ｎ−[(４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル]−１−(
３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン
【化３７】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３８９(Ｍ+１)
【００５６】 実施例５ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(５−メチル
−２−フリル)メチル]アミン
【化３８】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３５３(Ｍ+１)
【００５７】 実施例６ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−ニトロベ
ンジル)アミン
【化３９】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３９４(Ｍ+１)
【００５８】 実施例７ Ｎ−ベンジル−１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン
【化４０】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３４９(Ｍ+１)
【００５９】 実施例８ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−フルオロ
ベンジル)アミン
【化４１】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３６７(Ｍ+１)
【００６０】 実施例９ Ｎ−(２,６−ジクロロベンジル)−１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリ
ジンアミン
【化４２】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４１９(Ｍ+１)
【００６１】 実施例１０ Ｎ,１−ビス(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン
【化４３】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４１９(Ｍ+１)
【００６２】 実施例１１ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(２−ピリジニ
ルメチル)アミン
【化４４】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３５０(Ｍ+１)
【００６３】 実施例１２ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３−メチル
−２−チエニル)メチル]アミン
【化４５】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３６９(Ｍ+１)
【００６４】 実施例１３ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(５−メチル
−２−チエニル)メチル]アミン
【化４６】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３６９(Ｍ+１)
【００６５】 実施例１４ ５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−メトキシフェノール
【化４７】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３９５(Ｍ+１)
【００６６】 実施例１５ ４−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−ニトロフェノール
【化４８】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４１０(Ｍ+１)
【００６７】 実施例１６ ３−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
４Ｈ−クロメン−４−オン
【化４９】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４１７(Ｍ+１)
【００６８】 実施例１７ Ｎ−[(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−
１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン
【化５０】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４０３(Ｍ+１)
【００６９】 実施例１８ Ｎ−[(４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル]−１−(３,４−ジクロ
ロベンジル)−４−ピペリジンアミン
【化５１】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３７３(Ｍ+１)
【００７０】 実施例１９ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−{[１−(４−メ
チルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]メチル}アミン
【化５２】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４４３(Ｍ+１)
【００７１】 実施例２０ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(２−フェニ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル]アミン
【化５３】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４１４(Ｍ+１)
【００７２】 実施例２１ Ｎ−[(２−クロロ−３−キノリニル)メチル]−１−(３,４−ジクロロベンジル)
−４−ピペリジンアミン
【化５４】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４３４(Ｍ+１)
【００７３】 実施例２２ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(６−メチル
−２−ピリジニル)メチル]アミン
【化５５】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３６４(Ｍ+１)
【００７４】 実施例２３ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(３−キノリニ
ルメチル)アミン
【化５６】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４００(Ｍ+１)
【００７５】 実施例２４ [５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−フリル]メチルアセテート
【化５７】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４１１(Ｍ+１)
【００７６】 実施例２５ ４−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
１,５−ジメチル−２−フェニル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オ
ン
【化５８】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４５９(Ｍ+１)
【００７７】 実施例２６ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−ピリジニ
ルメチル)アミン
【化５９】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３５０(Ｍ+１)
【００７８】 実施例２７ ５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−ニトロフェノール
【化６０】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４１０(Ｍ+１)
【００７９】 実施例２８ Ｎ−[２−(tert−ブチルスルファニル)ベンジル]−１−(３,４−ジクロロベンジ
ル)−４−ピペリジンアミン
【化６１】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４３７(Ｍ+１)
【００８０】 実施例２９ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−エチルベ
ンジル)アミン
【化６２】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３７７(Ｍ+１)
【００８１】 実施例３０ ５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−ヒドロキシ安息香酸
【化６３】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４０９(Ｍ+１)
【００８２】 実施例３１ Ｎ−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル)−１−(３,４−ジクロロベ
ンジル)−４−ピペリジンアミン
【化６４】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３９３(Ｍ+１)
【００８３】 実施例３２ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(１,３−チア
ゾール−２−イルメチル)アミン
【化６５】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３５６(Ｍ+１)
【００８４】 実施例３３ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(５−エチル
−２−フリル)メチル]アミン
【化６６】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３６７(Ｍ+１)
【００８５】 実施例３４ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(２−キノリニ
ルメチル)アミン
【化６７】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４００(Ｍ+１)
【００８６】 実施例３５ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−キノリニ
ルメチル)アミン
【化６８】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４００(Ｍ+１)
【００８７】 実施例３６ ５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸
【化６９】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４３９(Ｍ+１)
【００８８】 実施例３７ Ｎ−[(４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル]−１−(３,４−ジクロ
ロベンジル)−４−ピペリジンアミン
【化７０】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４１９(Ｍ+１)
【００８９】 実施例３８ ２−[２−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチ
ル)−６−メトキシフェノキシ]酢酸
【化７１】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４５３(Ｍ+１)
【００９０】 実施例３９ Ｎ−[(４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル]−１−(
３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン
【化７２】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４３３(Ｍ+１)
【００９１】 実施例４０ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−ヨードベ
ンジル)アミン
【化７３】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４７５(Ｍ+１)
【００９２】 実施例４１ ３−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
６,７−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化７４】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４４５(Ｍ+１)
【００９３】 実施例４２ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−イソプロ
ポキシベンジル)アミン
【化７５】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４０７(Ｍ+１)
【００９４】 実施例４３ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(１−メチル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)メチル]アミン
【化７６】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４０３(Ｍ+１)
【００９５】 実施例４４ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(３−メチルベ
ンジル)アミン
【化７７】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３６３(Ｍ+１)
【００９６】 実施例４５ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(３−ピリジニ
ルメチル)アミン
【化７８】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３５０(Ｍ+１)
【００９７】 実施例４６ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(２,４−ジメ
チルベンジル)アミン
【化７９】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３７７(Ｍ+１)
【００９８】 実施例４７ ５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}メチル)−
２−メチル−３−フロ酸エチル
【化８０】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４２５(Ｍ+１)
【００９９】 実施例４８−７３ (i)実施例４８−７３ ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(２
当量)を、ジメチルホルムアミド(０.１７ml)中の実施例１、段階(ii)の生成物(
塩酸塩)(１mg)、適当な酸(２当量)およびジイソプロピルエチルアミン(５当量)
に添加し、２４時間室温で放置した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジメチル
スルフオキサイド(０.３ml)に溶解した。
【０１００】 実施例４８ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−フラミド
【化８１】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３５３(Ｍ+１)
【０１０１】 実施例４９ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−４−[３−(４−ピ
リジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]ブタンアミド
【化８２】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４７４(Ｍ+１)
【０１０２】 実施例５０ ２−{[５−(１−ベンジル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−ピリジニル)−
４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]スルファニル}−Ｎ−[
１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]プロパンアミド
【化８３】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)６１１(Ｍ+１)
【０１０３】 実施例５１ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−６−メトキシ−４
−キノリンカルボキシアミド
【化８４】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４４４(Ｍ+１)
【０１０４】 実施例５２ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(２−フリル)
−４−キノリンカルボキシアミド
【化８５】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４８０(Ｍ+１)
【０１０５】 実施例５３ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−４−(２−メチル−
１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリニル)ブタンアミド
【化８６】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４８６(Ｍ+１)
【０１０６】 実施例５４ ３−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル)−Ｎ−[１−(３,４−ジ
クロロベンジル)−４−ピペリジニル]プロパンアミド
【化８７】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４８０(Ｍ+１)
【０１０７】 実施例５５ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(３,５−ジメ
トキシフェニル)アセトアミド
【化８８】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４３７(Ｍ+１)
【０１０８】 実施例５６ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(２−メトキシ
フェニル)アセトアミド
【化８９】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４０７(Ｍ+１)
【０１０９】 実施例５７ ２−[５−クロロ−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル]−
Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アセトアミド
【化９０】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４８６(Ｍ+１)
【０１１０】 実施例５８ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−[(４,６−ジメ
チル−２−ピリミジニル)スルファニル]アセトアミド
【化９１】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４３９(Ｍ+１)
【０１１１】 実施例５９ ２−(１−ベンゾチオフェン−３−イル)−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)
−４−ピペリジニル]アセトアミド
【化９２】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４３３(Ｍ+１)
【０１１２】 実施例６０ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)ブタンアミド
【化９３】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４６５(Ｍ+１)
【０１１３】 実施例６１ ５−シクロヘキシル−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル
]ペンタンアミド
【化９４】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４２５(Ｍ+１)
【０１１４】 実施例６２ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−フルオロ−２
−メチルベンズアミド
【化９５】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３９５(Ｍ+１)
【０１１５】 実施例６３ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(１−フェニ
ルエチル)フタルアミド
【化９６】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)５１０(Ｍ+１)
【０１１６】 実施例６４ ２−シクロペンチル−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル
]アセトアミド
【化９７】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３６９(Ｍ+１)
【０１１７】 実施例６５ ４−クロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−
ニトロベンズアミド
【化９８】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４４４(Ｍ+１)
【０１１８】 実施例６６ ２,２−ジクロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−
１−メチルシクロプロパンカルボキシアミド
【化９９】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４１１(Ｍ+１)
【０１１９】 実施例６７ ４−[５−({[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}カル
ボニル)−２−メトキシフェニル]−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
【化１００】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)５７７(Ｍ+１)
【０１２０】 実施例６８ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−５−オキソ−１−(
２−チエニルメチル)−３−ピロリジンカルボキシアミド
【化１０１】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４６６(Ｍ+１)
【０１２１】 実施例６９ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[２−オキソ−
１,３−ベンズオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]プロパンアミド
【化１０２】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４４８(Ｍ+１)
【０１２２】 実施例７０ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−４−フルオロベン
ズアミド
【化１０３】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３８１(Ｍ+１)
【０１２３】 実施例７１ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−メチルベンズ
アミド
【化１０４】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３７７(Ｍ+１)
【０１２４】 実施例７２ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−メチルベンズ
アミド
【化１０５】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３７７(Ｍ+１)
【０１２５】 実施例７３ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−４−(ヒドロキシメ
チル)ベンズアミド
【化１０６】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３９３(Ｍ+１)
【０１２６】 実施例７４−９３ (i)１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジノン
【化１０７】 ジメチルホルムアミド(３０ml)中の３,４−ジクロロベンジルクロライド(２.
８ml)、４−ケトピペリジン塩酸塩一水和物およびトリエチルアミン(８ml)を、
室温で２０時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥
させ、減圧下で蒸発させた。精製は、クロマトグラフィーで、４０−５０％酢酸
エチル/イソヘキサンで溶出して行なった。収率２.１g。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)２５８/６０(Ｍ+１)
【０１２７】 (ii)２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}エチル
カルバミン酸tert−ブチル
【化１０８】 ジクロロメタン(２０ml)中の段階(i)の生成物(１.６１g)、Ｎ−(tert−ブトキ
シカルボニル)−エチレンジアミン(１g)およびトリアセトキシボロハイドライド
ナトリウム(２.１２g)の溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を水および酢酸
エチルに分配し、有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。収率１.２８g。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４０２/４(Ｍ+１)
【０１２８】 (iii)Ｎ−１−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−１,２−
エタンジアミン、トリ−トリフルオロ酢酸塩
【化１０９】 段階(ii)の生成物(１.２８g)を、ジクロロメタン(１０ml)中のトリフルオロ酢
酸(５ml)で処理した。２０時間後、溶液を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、
固体(１.６２g)を回収した。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３０２/４(Ｍ+１)
【０１２９】 (iv)実施例７４−９３ １−メチル−２−ピロリジノン(０.１５ml)中の段階(iii)の生成物(０.００２
６g)、適当な活性化ハロ−芳香族(１.２５当量)およびジイソプロピルエチルア
ミン(１０当量)を、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残
渣をジメチルスルホキシド(０.４ml)に溶解した。
【０１３０】 実施例７４ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−{２−[(メチ
ルスルファニル)メチル]−４−ピリミジニル}−１,２−エタンジアミン
【化１１０】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４４０(Ｍ+１)
【０１３１】 実施例７５ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[２−(メチ
ルスルファニル)−６−(トリフルオロメチル)−４−ピリミジニル]−１,２−エ
タンジアミン
【化１１１】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４９４(Ｍ+１)
【０１３２】 実施例７６ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[５−メトキ
シ−２−(メチルスルファニル)−４−ピリミジニル]−１,２−エタンジアミン
【化１１２】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４５６(Ｍ+１)
【０１３３】 実施例７７ ２−({４−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ
}エチル)アミノ]−２−ピリミジニル}アミノ)−１−エタノール
【化１１３】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４３９(Ｍ+１)
【０１３４】 実施例７８ Ｎ4−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}エチ
ル)−６−メチル−２,４−ピリミジンジアミン
【化１１４】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４０９(Ｍ+１)
【０１３５】 実施例７９ Ｎ4−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}エチ
ル)−Ｎ2,６−ジメチル−２,４−ピリミジンジアミン
【化１１５】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４２３(Ｍ+１)
【０１３６】 実施例８０ ２−クロロ−Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ6−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジ
ル)−４−ピペリジニル]アミノ}エチル)−４,６−ピリミジンジアミン
【化１１６】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４７１(Ｍ+１)
【０１３７】 実施例８１ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(４−フェニ
ル−２−ピリミジニル)−１,２−エタンジアミン
【化１１７】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４５６(Ｍ+１)
【０１３８】 実施例８２ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[４−(トリ
フルオロメチル)−２−ピリミジニル]−１,２−エタンジアミン
【化１１８】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４４８(Ｍ+１)
【０１３９】 実施例８３ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[４−(プロ
ピルスルファニル)−２−ピリミジニル]−１,２−エタンジアミン
【化１１９】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４５４(Ｍ+１)
【０１４０】 実施例８４ Ｎ2−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}エチ
ル)−Ｎ4,６−ジメチル−２,４−ピリミジンジアミン
【化１２０】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４２３(Ｍ+１)
【０１４１】 実施例８５ Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ2−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペ
リジニル]アミノ}エチル)−２,４−ピリミジンジアミン
【化１２１】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４３５(Ｍ+１)
【０１４２】 実施例８６ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[４−(３−
ピリジニル)−２−ピリミジニル]−１,２−エタンジアミン
【化１２２】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４５７(Ｍ+１)
【０１４３】 実施例８７ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[４−(３−
チエニル)−２−ピリミジニル]−１,２−エタンジアミン
【化１２３】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４６２(Ｍ+１)
【０１４４】 実施例８８ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−[４−(２−
チエニル)−２−ピリミジニル]−１,２−エタンジアミン
【化１２４】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４６２(Ｍ+１)
【０１４５】 実施例８９ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(１−メチル
−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−イル)−１,２−エタンジアミン
【化１２５】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４３４(Ｍ+１)
【０１４６】 実施例９０ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(１Ｈ−プリ
ン−６−イル)−１,２−エタンジアミン
【化１２６】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４２０(Ｍ+１)
【０１４７】 実施例９１ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(５−メチル
チエノ[２,３−d]ピリミジン−４−イル)−１,２−エタンジアミン
【化１２７】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４５０(Ｍ+１)
【０１４８】 実施例９２ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(７−メチル
チエノ[３,２−d]ピリミジン−４−イル)−１,２−エタンジアミン
【化１２８】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４５０(Ｍ+１)
【０１４９】 実施例９３ Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ2−(９−メチル
−９Ｈ−プリン−６−イル)−１,２−エタンジアミン
【化１２９】 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４３４(Ｍ+１)
【０１５０】 実施例９４ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−{[５−(トリフ
ルオロメチル)−２−ピリジニル]スルファニル}アセトアミド
【化１３０】 カルボニルジイミダゾール(０.１０５g)を、ジメチルホルムアミド(２ml)中の
２−{[５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジニル]スルファニル}酢酸(０.１６
６g)の撹拌溶液に添加した。１時間後、ジメチルホルムアミドおよびジイソプロ
ピルエチルアミン(２当量)(１.５ml)の溶液中の実施例１、段階(ii)の生成物(０
.３g)を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルに分配し
、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕
し、回収した。収率、固体として０.０８４g。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４７８/８０(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)８.７６(s、１Ｈ)、８.１１(d、１Ｈ)、８.０２
(dd、１Ｈ)、７.５９−７.５３(m、３Ｈ)、７.２９(dd、１Ｈ)、３.９１(s、１
Ｈ)、３.５８−３.４５(m、１Ｈ)、３.４４(s、２Ｈ)、２.７０(br d、２Ｈ)、
２.０３(br t、２Ｈ)、１.７０(br d、２Ｈ)、１.４６−１.３７(m、２Ｈ)。 ＭＰ：９８℃
【０１５１】 実施例９５ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(５−メチル−
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アセトアミド
【化１３１】 表題化合物を、実施例１、段階(ii)(０.３g)の生成物および２−(５−メチル
−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)酢酸(０.１５１g)から、実施例
９４の方法を使用して製造した。収率、固体として０.１８g。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４５７/９(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)７.９０(d、１Ｈ)、７.５９−７.３８(m、８Ｈ)
、７.２９(dd、１Ｈ)、３.５４−３.５０(m、１Ｈ)、３.４５(s、２Ｈ)、３.２
４(s、２Ｈ)、２.７２(br d、２Ｈ)、２.２４(s、３Ｈ)、２.０３(br t、２Ｈ)
、１.７２(br d、２Ｈ)、１.４６−１.３７(m、２Ｈ)。 ＭＰ：１６５℃
【０１５２】 実施例９６ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−５−オキソ−５−
フェニルペンタンアミド
【化１３２】 表題化合物を、実施例１、段階(ii)の生成物(０.３g)および５−オキソ−５−
フェニル吉草酸(０.１３４g)から、実施例９４の方法を使用して製造した。収率
、固体として０.１４９g。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４３３/５(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)７.９６−７.９３(m、２Ｈ)、７.７２(d、１Ｈ)
、７.６５−７.５０(m、５Ｈ)、７.２８(dd、１Ｈ)、３.５７−３.４８(m、１Ｈ
)、３.４４(s、２Ｈ)、３.０１(t、２Ｈ)、２.７２−２.６７(m、２Ｈ)、２.１
３(t、２Ｈ)、２.０４−１.９８(m、２Ｈ)、１.８６−１.７９(m、２Ｈ)、１.６
９(br s、２Ｈ)、１.４１−１.３２(m、２Ｈ)。 ＭＰ：１３０℃
【０１５３】 実施例９７ ２−[２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−１,３−チアゾール−４−イル]
−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アセトアミド
【化１３３】 表題化合物を、実施例１、段階(ii)の生成物(０.３g)および２−[２−(４−ク
ロロフェニル)−５−メチル−１,３−チアゾール−４−イル]酢酸(０.１８７g)
から、実施例９４の方法を使用して製造した。収率、固体として０.１g。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)５１０/２(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)８.００(d、１Ｈ)、７.８５−７.８２(m、２Ｈ)
、７.５９−７.５２(m、４Ｈ)、７.２９(dd、１Ｈ)、３.５７−３.５１(m、３Ｈ
)、３.４４(s、２Ｈ)、２.７２(br d、２Ｈ)、２.４１(s、３Ｈ)、２.０６(t、
２Ｈ)、１.７３(br d、２Ｈ)、１.４８−１.３８(m、２Ｈ)。 ＭＰ：１７０℃
【０１５４】 実施例９８ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(フェニルスル
ファニル)アセトアミド
【化１３４】 表題化合物を、実施例１、段階(ii)の生成物(０.３g)および２−(フェニルス
ルファニル)酢酸(０.１１８g)から、実施例９４の方法を使用して製造した。収
率、固体として０.０５６g。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４０９(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)８.００(d、１Ｈ)、７.５７(d、１Ｈ)、７.５３
(d、１Ｈ)、７.３６−７.２７(m、５Ｈ)、７.２０−７.１６(m、１Ｈ)、３.６１
(s、２Ｈ)、３.５５−３.４７(m、１Ｈ)、３.４４(s、２Ｈ)、２.６９−２.６６
(m、２Ｈ)、２.０２(t、２Ｈ)、１.６７−１.６４(m、２Ｈ)、１.４１−１.３１
(m、２Ｈ)。 ＭＰ：９７−９９℃
【０１５５】 実施例９９ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(４−フルオロ
フェニル)アセトアミド
【化１３５】 表題化合物を、実施例１、段階(ii)の生成物(０.３g)および２−(４−フルオ
ロフェニル)酢酸(０.１０８g)から、実施例９４の方法を使用して製造した。収
率、固体として０.１５g。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３９５(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)７.９８(d、１Ｈ)、７.５７(d、１Ｈ)、７.５３
(d、１Ｈ)、７.３０−７.２５(m、３Ｈ)、７.１３−７.０７(m、２Ｈ)、３.５４
−３.４８(m、１Ｈ)、３.４５(s、２Ｈ)、３.３７(s、２Ｈ)、２.７２−２.６９
(m、２Ｈ)、２.０２(t、２Ｈ)、１.７１−１.６８(m、２Ｈ)、１.４４−１.３４
(m、２Ｈ)。 ＭＰ：１４４−７℃
【０１５６】 実施例１００ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−[２−(２−ピ
ラジニル)−１,３−チアゾール−４−イル]アセトアミド
【化１３６】 表題化合物を、実施例１、段階(ii)の生成物(０.３g)および２−[２−(２−ピ
ラジニル)−１,３−チアゾール−４−イル]酢酸(０.１５５g)から、実施例９４
の方法を使用して製造した。収率、固体として０.０８g。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４６２(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)９.２５(d、１Ｈ)、８.７４−８.７１(m、２Ｈ)
、８.０７(d、１Ｈ)、７.６４(s、１Ｈ)、７.５９−７.５４(m、２Ｈ)、７.３１
−７.２８(m、１Ｈ)、３.６９(s、２Ｈ)、３.５９−３.５４(m、１Ｈ)、３.４５
(s、２Ｈ)、２.７４−２.７１(m、２Ｈ)、２.０４(t、２Ｈ)、１.７６−１.７４
(m、２Ｈ)、１.４９−１.３９(m、２Ｈ)。 ＭＰ：１８６−９℃
【０１５７】 実施例１０１ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−[(５−フェニ
ル−２−ピリミジニル)スルファニル]アセトアミド
【化１３７】 表題化合物を、実施例１、段階(ii)の生成物(０.３g)および２−[(５−フェニ
ル−２−ピリミジニル)スルファニル]酢酸(０.１７２g)から、実施例９４の方法
を使用して製造した。収率、固体として０.１１５g。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４８７/９(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)８.９６(s、２Ｈ)、８.０９(d、１Ｈ)、７.７８
−７.７５(m、２Ｈ)、７.５８−７.４３(m、５Ｈ)、７.２８(dd、１Ｈ)、３.９
１(s、２Ｈ)、３.５９−３.５２(m、１Ｈ)、３.４４(s、２Ｈ)、２.７０(br d、
２Ｈ)、２.０３(br t、２Ｈ)、１.７２(br d、２Ｈ)、１.４７−１.３８(m、２
Ｈ)。 ＭＰ：１５７℃
【０１５８】 実施例１０２ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[３−(２−ピ
リジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロパンアミド
【化１３８】 表題化合物を、実施例１、段階(ii)の生成物(０.９g)および３−[３−(２−ピ
リジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロピオン酸(０.３g)から
、実施例９４の方法を使用して製造した。収率、固体として０.０７４g。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４６０/２(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)８.７６−８.７４(m、１Ｈ)、８.０５−７.９９
(m、２Ｈ)、７.９４(d、１Ｈ)、７.６１−７.５６(m、２Ｈ)、７.５２(d、１Ｈ)
、７.２８(dd、１Ｈ)、３.５６−３.４８(m、１Ｈ)、３.４３(s、２Ｈ)、３.１
９(t、２Ｈ)、２.７１−２.６６(m、４Ｈ)、２.０３(t、２Ｈ)、１.６９(br d、
２Ｈ)、１.４２−１.３３(m、２Ｈ)。 ＭＰ：１５５℃
【０１５９】 実施例１０３ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−アミン
【化１３９】 (i)４−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)−１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル １−メチル−２−ピロリジノン中の２−クロロベンズイミダゾール(１g)およ
び４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル(２g)の溶液を、１３０℃で２
４時間加熱した。混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層を水で洗浄し、
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。精製を、クロマトグラフィーで、ジクロロメタ
ン中１％トリエチルアミン/５％メタノールで溶出して行った。収率、固体とし
て０.６３０g。 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ+ ２８９.１６５２(Ｍ+１)
【０１６０】 (ii)Ｎ−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、二塩酸
塩 段階(i)の生成物(０.５８g)を、５Ｍ塩酸(２０ml)と２４時間還流下加熱した
。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させ、エーテルで洗浄した。
収率、固体として０.５８g。 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ+ ２１７.１４５２(Ｍ+１)
【０１６１】 (iii)Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−アミン トリエチルアミン(０.２２３ml)を、ジメチルホルムアミド中の段階(ii)の生
成物(０.２g)の撹拌懸濁液に添加した。５分後、３,４−ジクロロベンズアルデ
ヒド(０.１７５g)、次いでトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(０.２１
２g)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を２Ｍ塩酸およびエーテ
ルに分配し、水性層を水性炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル/エーテルで
粉砕し、固体を回収した。収率０.０４５g。 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ+ ３７５.４２５７(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)１０.６(br s、１Ｈ)、７.６０−７.５６(m、２
Ｈ)、７.３２(dd、１Ｈ)、７.１２−７.０９(m、２Ｈ)、６.８６−６.８３(m、
２Ｈ)、６.４９(d、１Ｈ)、３.５５−３.４９(m、３Ｈ)、２.７９−２.７１(m、
２Ｈ)、２.１３−１.９１(m、４Ｈ)、１.５６−１.４６(m、２Ｈ)。 ＭＰ：１２５℃
【０１６２】 実施例１０４ ２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−Ｎ−(３−
メトキシフェニル)アセトアミド、二塩酸塩
【化１４０】 ２−クロロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−アセトアミド(０.２４１g)を、１
−メチル−２−ピロリジノン(５ml)中の実施例１、段階(ii)(二塩酸塩)(０.４g)
、トリエチルアミン(０.６０８g)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で
６時間加熱し、次いで酢酸エチルおよび食塩水に分配した。有機層を食塩水で洗
浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。精製を、クロマトグラフィーで、クロロ
ホルム/イソヘキサン/トリエチルアミン/メタノール３０：１５：３：０.５で溶
出して精製した。得られた生成物を塩酸塩に、エーテル性塩化水素を使用して変
換した。収率０.１３５g。 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ+ ４２２.１４０６(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)１１.２１(br s、１Ｈ)、１０.８２(s、１Ｈ)、
９.５３(br s、２Ｈ)、７.９５(s、１Ｈ)、７.７５(d、１Ｈ)、７.６０(d、１Ｈ
)、７.３１−７.２３(m、２Ｈ)、７.１５(d、１Ｈ)、６.７０(dd、１Ｈ)、４.２
８(br s、２Ｈ)、３.９７(br 、Ｈ)、３.７３(s、３Ｈ)、２.９６(br、２Ｈ)、
２.２８−２.０５(m、４Ｈ)。 ＭＰ：２７４−６℃
【０１６３】 実施例１０５ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ'−(３,４−ジク
ロロフェニル)ウレア
【化１４１】 ３,４−ジクロロフェニルイソシアネート(０.０８１g)を、ジクロロメタン(４
ml)中の実施例１、段階(ii)の生成物(０.１３g)、ジイソプロピルエチルアミン(
０.２g)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、溶媒を減圧下除
去した。精製を、クロマトグラフィーで、５％メタノール/ジクロロメタンで溶
出して行った。収率、固体として０.０９g。 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ+ ４４６.０３６０(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)８.６５(s、１Ｈ)、７.８２(d、１Ｈ)、７.５９
(d、１Ｈ)、７.５４(s、１Ｈ)、７.３１(d、１Ｈ)、７.２２(dd、１Ｈ)、６.２
６(d、１Ｈ)、３.４５(br s 、３Ｈ)、２.６７(m、２Ｈ)、２.１１(m、２Ｈ)、
１.８１(m、２Ｈ)、１.４０(m、２Ｈ)。 ＭＰ：１８９−１９０℃
【０１６４】 実施例１０６ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ'−(３−メトキ
シフェニル)ウレア
【化１４２】 ３−メトキシフェニルイソシアネート(０.０６４g)を、ジクロロメタン(４ml)
中の実施例１、段階(ii)の生成物(０.１３g)、ジイソプロピルエチルアミン(０.
２g)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、溶媒を減圧下除去し
た。精製を、クロマトグラフィーで、５％メタノール/ジクロロメタンで溶出し
て行った。収率、固体として０.０９g。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)４０８/１０(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)８.３２(s、１Ｈ)、７.５９(d、１Ｈ)、７.５５
(d、１Ｈ)、７.３１(dd、１Ｈ)、７.１３(m、１Ｈ)、７.０９(d、１Ｈ)、６.８
３(dd,１Ｈ)、６.４７(dd、１Ｈ)、６.０９(d、１Ｈ)、３.６９(s、３Ｈ)、３.
４６(m 、３Ｈ)、２.６６(m、２Ｈ)、２.１３(m、２Ｈ)、１.８１(m、２Ｈ)、１
.４２(m、２Ｈ)。 ＭＰ：１７８−９℃
【０１６５】 実施例１０７ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−(４−メトキシ
ベンジル)アミン、二塩酸塩
【化１４３】 表題化合物を、実施例１、段階(ii)の生成物(０.１８５g)および４−メトキシ
ベンズアルデヒド(０.４９μl)から、実施例１、段階(i)の方法を使用して製造
した。収率、固体として０.８４g。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(+ve)３７９/８１(Ｍ+１)1 Ｈ ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ−d６)１１.３３(br s、１Ｈ)、９.５６(br s、２Ｈ)
、７.９６(s、１Ｈ)、７.７４(d、１Ｈ)、７.６１(d、１Ｈ)、７.５２(d、１Ｈ)
、６.９７(d、１Ｈ)、４.２７(s、２Ｈ)、４.０７(s,２Ｈ)、３.７７(s、３Ｈ)
、３.３９−２.９４(m、５Ｈ)、２.３２−２.２８(m、２Ｈ)、２.１５−２.０７
(m、２Ｈ)。 ＭＰ：>２５０℃
【０１６６】 以下の表は、実施例１０８−３４８のリストであり、全て式(Ｉb)に一致する
式(Ｉ)の化合物である。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【０１６７】 実施例１０８−２２５の一般的製造 ＰyＢroＰ(登録商標)(ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート、２当量)を、１−メチル−２−ピロリドン(０.２ml)中の実施
例１、段階(ii)の生成物(塩酸塩、１mg)、適当な酸(２当量)およびトリエチルア
ミンの溶液に添加し、２４時間放置した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジメ
チルスルホキシド(０.３ml)に溶解した。
【０１６８】 実施例２２５−２４０の一般的製造 段階i：４−{[(４−クロロフェノキシ)アセチル]アミノ}−１−ピペリジンカル
ボン酸tert−ブチル 実施例９４の方法にしたがって、(４−クロロフェノキシ)酢酸(０.５０g)、１
,１−カルボニルジイミダゾール(０.５０g)および４−アミノ−１−ピペリジン
カルボン酸tert−ブチル(０.４６g)を使用して、サブタイトルの化合物(０.５４
g)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９７８ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ １.３４−１.４０(２Ｈ、m)、
１.４６(９Ｈ、s)、１.９０−１.９５(２Ｈ、m)、２.８６−２.８８(２Ｈ、m)、
４.０１−４.１４(３Ｈ、m)、４.４５(２Ｈ、s)、６.３８−６.４１(１Ｈ、m)、
６.８４−６.８７(２Ｈ、m)、７.２６−７.３０(２Ｈ、m)。
【０１６９】 段階ii：２−(４−クロロフェノキシ)−Ｎ−(４−ピペリジニル)アセトアミド 実施例１、段階(ii)の方法にしたがって、４−{[(４−クロロフェノキシ)アセ
チル]アミノ}−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(０.５２g)を使用して製
造し、サブタイトルの化合物(０.３５g)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９７８ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ １.３２−１.４５(２Ｈ、m)、
１.９３−１.９７(２Ｈ、m)、２.６８−２.７７(２Ｈ、m)、３.０７−３.１１(
２Ｈ、m)、３.９１−４.０４(１Ｈ、m)、４.４５(２Ｈ、s)、６.３８−６.４０(
１Ｈ、m)、６.８４−６.８９(２Ｈ、m)、７.２６−７.３１(２Ｈ、m)。
【０１７０】 段階iii：最終生成物 １−メチル−２−ピロリジノン(０.１８ml)中の段階(ii)の生成物(１.０７mg)
、適当なアルキルハライド(２当量)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(
３当量)の混合物を、室温で２４時間放置した。混合物を蒸発乾固し、残渣をジ
メチルスルホキシド(０.４ml)に溶解した。
【０１７１】 実施例２４１−２５５の一般的製造 １−メチル−２−ピロリジノン(０.１８ml)中の２−(４−フルオロフェニル)
−Ｎ−(４−ピペリジニル)アセトアミド(ＷＯ９７/３６８７１；０.９４mg)、適
当なアルキルハライド(２当量)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３当
量)の混合物を、室温で２４時間放置した。混合物を蒸発乾固し、残渣をジメチ
ルスルホキシド(０.４ml)に溶解した。
【０１７２】 実施例２５６−２７９の一般的製造 段階i：４−({３−[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−
イル]プロパノイル}アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル ３−[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロピ
オン酸(０.６０g)をジクロロメタン(１０ml)に溶解した。１,１−カルボニルジ
イミダゾール(０.３３g)を、続いて４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸tert
−ブチル塩酸塩(０.５g)およびトリエチルアミン(０.３１ml)を添加した。２時
間後、水、食塩水およびジクロロメタンを添加し、相を分離した。有機相を乾燥
させ、濾過し、蒸発させて残渣を酢酸エチル：メタノール(３３：１)で溶出する
クロマトグラフィーで精製し、サブタイトルの化合物(０.４０g)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９８ ＭＨz、ＤＭＳＯ)δ １.２２−１.２４(２Ｈ、m)、１.
３９(９Ｈ、s)、１.６２−１.７１(２Ｈ、m)、２.６６−２.７１(４Ｈ、m)、３.
１８−３.２３(２Ｈ、m)、３.６５−３.８３(３Ｈ、m)、７.５８−７.６３(１Ｈ
)、８.０１−８.０４(３Ｈ、m)、８.７４−８.７６(１Ｈ、m)。
【０１７３】 段階ii：Ｎ−(４−ピペリジニル)−３−[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オ
キサジアゾール−５−イル]プロパンアミド ４−({３−[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]
プロパノイル}アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(０.４０g)をジ
クロロメタン(６ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３ml)を添加した。２時間後、
水、２Ｎ水酸化ナトリウムおよびジクロロメタンを添加し、相を分離した。有機
相を乾燥させ、濾過し、蒸発させてサブタイトルの化合物(０.１９g)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９７８ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ １.３５−１.４５(２Ｈ、m)、
１.８６−１.９７(２Ｈ、m)、２.６９−２.８４(４Ｈ、m)、３.０９−３.１３(
２Ｈ、m)、３.３２−３.３６(２Ｈ、m)、３.８６−３.９５(１Ｈ、m)、５.８２
−５.８４(１Ｈ、m)、７.４２−７.４５(１Ｈ、m)、７.８３−７.８７(１Ｈ、m)
、８.１０−８.１２(１Ｈ、m)、８.７８−８.７９(１Ｈ、m)。
【０１７４】 段階iii：最終生成物 １−メチル−２−ピロリジノン(０.１８ml)中の段階(ii)の生成物(１.２１mg)
、適当なアルキルハライド(２当量)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(
３当量)の混合物を室温で２４時間放置した。混合物を蒸発乾固し、残渣をジメ
チルスルホキシドに溶解した(０.４ml)。
【０１７５】 実施例２８０−２９６の一般的製造 段階i：２−クロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]
アセトアミド 実施例２９７−３５７の一般的製造、段階(iii)にしたがい、１−(３,４−ジ
クロロベンジル)−４−ピペリジンアミン塩酸塩(２.０g)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン(５.５５ml)およびクロロアセチルクロライド(０.５５ml)を使用
して製造し、サブタイトルの化合物(１.０g)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９７８ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ １.４８−１.６１(２Ｈ、m)、
１.９１−１.９４(２Ｈ、m)、１.９５−２.１８(２Ｈ、m)、２.７７−２.８０(
２Ｈ、m)、３.４４(２Ｈ、s)、３.７８−３.８７(１Ｈ、m)、４.０４(２Ｈ、s)
、７.１３−７.１６(１Ｈ、m)、７.３７−７.４３(２Ｈ、m)。
【０１７６】 段階ii：最終生成物 １−メチル−２−ピロリジノン(０.１３ml)中の段階(i)の生成物(１.３４mg)
、適当なフェノール(１.５当量)およびカリウムtert−ブトキシド(１.４当量)を
室温で２４時間放置した。混合物を蒸発乾固し、残渣をジメチルスルホキシドに
溶解した(０.４ml)。
【０１７７】 実施例２９７−３４０の一般的製造 段階i：カルバミン酸、[１−[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]−４−ピペ
リジニル]−、１,１−ジメチルエチルエステル カルバミン酸、４−ピペリジニル−、１,１−ジメチルエチルエステル(６.９
５g)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７０ml)に溶解した。３,４−ジフルオロベ
ンジルブロミド(４.５５ml)および炭酸カリウム(１６.０g)を添加した。混合物
を１６時間加熱還流し、次いで室温に冷却させた。塩化アンモニウム溶液を添加
し、混合物を３回酢酸エチルで抽出した。有機相を水(２回)および食塩水で洗浄
し、次いで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をエーテル：イソ−ヘキサン(
１：１)で粉砕し、サブタイトルの化合物(８.１３g)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９７８ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ １.３６−１.４３(m、２Ｈ)、
１.４４(s、９Ｈ)、１.９１(d、J＝１１.８ Ｈz、２Ｈ)、２.０８(td、J＝１１.
４、２.７ Ｈz、２Ｈ)、２.７５(d、J＝１１.３ Ｈz、２Ｈ)、３.４１(s、２Ｈ)
、３.４２−３.５５(m、１Ｈ)、４.３８−４.４７(m、１Ｈ)、６.９６−７.０２
(m、１Ｈ)、７.０４−７.１１(m、２Ｈ)、７.１３−７.１９(m、１Ｈ)
【０１７８】 段階ii：１−[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]−ピペリジン−４−イルア
ミン二塩酸塩 カルバミン酸、[１−[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]−４−ピペリジニ
ル]−、１,１−ジメチルエチルエステルを６Ｎ塩酸(１００ml)に懸濁させた。１
６時間後、過剰の塩酸を蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させ、乾燥させ、蒸発
させてサブタイトルの化合物(８.１０g)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９８ ＭＨz、ＤＭＳＯ)δ １.９１−２.０１(２Ｈ,m)、２.
３１−２.４７(２Ｈ,m)、２.８６−３.２０(２Ｈ,m)、３.５４−３.６６(３Ｈ,m
)、４.７５−４.８３(２Ｈ,s)、７.２６−７.６１(３Ｈ,m)。
【０１７９】 段階iii：２−クロロ−Ｎ−[１−[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]−ピペ
リジン−４−イル]−アセトアミド １−[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]−ピペリジン−４−イルアミン二
塩酸塩(３.１８g)をテトラヒドロフラン(４０ml)に溶解させた。ジイソプロピル
エチルアミン(６.８４g)およびクロロアセチルクロライド(１.３３g)を添加した
。３時間後、水、食塩水および酢酸エチルを添加し、相を分離した。有機相を乾
燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を、酢酸エチルで溶出してクロマトグラフィー
で精製し、サブタイトルの化合物(０.７２８g)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ １.４６−１.５９(２Ｈ、m)、１.９３(２Ｈ、dt)、２.
１４(２Ｈ、td)、２.７８(２Ｈ、d)、３.４３(２Ｈ、s)、３.７６−３.９１(１
Ｈ、m)、４.０４(２Ｈ、s)、６.３９−６.５１(１Ｈ、m)、６.９８−７.０２(１
Ｈ、m)、７.０８(１Ｈ、dd)、７.１７(１Ｈ、ddd)。
【０１８０】 段階iv：最終生成物 段階(iii)の生成物(１.２１mg)をジメチルスルホキシド(５０μl)に溶解し、
ジイソプロピルエチルアミン(１.５５mg、３当量)を、ジメチルスルホキシド(５
０μl)中の溶液として添加した。ジメチルスルホキシド(４０μl)中の適当なチ
オールを(１当量)添加し、反応混合物を室温で２４時間放置した。反応混合物を
蒸発乾固し、残渣をジメチルスルホキシド(４００μl)に溶解した。
【０１８１】 実施例３４１−３４８の一般的製造 実施例２９７−３４０の一般的製造、段階(iii)の生産物のおよび適当なフェ
ノールから、実施例２８０−２９６段階(ii)の方法にしたがって製造した。
【０１８２】 実施例３５１ ３−[３−(４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,２,４
−オキサジアゾール−５−イル]−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−
ピペリジニル]プロパンアミド
【化１４４】 段階i：４−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−４
−オキソ酪酸メチル ジクロロメタン(１００ml)中の１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリ
ジンアミン塩酸塩(３.５０g)の溶液を、メチル４−クロロ−４−オキソ酪酸(２.
００g)に滴下した。トリエチルアミン(３.９０g)を添加し、反応を窒素下で２時
間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を次いで添加し、溶液を３回ジクロロ
メタンで抽出した。プールした有機相を１回水、１回飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、４−{[１−(
３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−４−オキソ酪酸メチル
(３.００g)を得た。 ＭＳ(+veＥＳ)３７３((Ｍ+Ｈ)+)
【０１８３】 段階ii：４−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−
４−オキソ酪酸リチウム メタノール(３０ml)中の４−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリ
ジニル]アミノ}−４−オキソ酪酸メチル(３.７２g)を、水(１０ml)中の水酸化リ
チウム(０.４１g)に添加し、窒素下で、４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去
し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過して４−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)
−４−ピペリジニル]アミノ}−４−オキソ酪酸リチウム(３.５０g)を得た。 ＭＳ(+veＥＳ)３５９((Ｍ+Ｈ)+)
【０１８４】 段階iii：３−[３−(４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−
１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル
)−４−ピペリジニル]プロパンアミド ジクロロメタン(６ml)中の４−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペ
リジニル]アミノ}−４−オキソ酪酸リチウム(０.２９２g)に、ジメチルホルムア
ミド(１.５ml)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩(０.１８３g)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.１３０g)
、４−ブロモ−Ｎ'−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボ
キシイミドアミド(０.１７５g)およびトリエチルアミン(０.１６１g)を添加した
。反応を２４時間撹拌し続け、その後ジクロロメタンを減圧下で除去した。ピリ
ジン(５ml)を添加し、５時間加熱還流した。ピリジンを減圧下で除去し、続いて
水を添加した。溶液を３回ジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を１回
水、１回飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、生成物
を２回トルエンと共沸させ、逆相hplc(ＲＰＨＰＬＣ；７５％−５％、０.１％酢
酸アンモニウム/アセトニトリル)で精製した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合
物(０.１６４g)を得た。 ＭＳ(+veＡＰＣ)５４３((Ｍ+Ｈ)+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ ８.２１−８.１７(１Ｈ,m)；７.９５−７.７６(１Ｈ
,m)；７.６０−７.５４(１Ｈ,m)；７.３５−７.２５(１Ｈ,m)；４.３５−４.２
１(１Ｈ,m)；３.９３(２Ｈ,s)；３.４４−３.３５(２Ｈ,m)；３.１９−３.１４(
３Ｈ,m)；２.７３−２.６４(２Ｈ,m)；２.５８(３Ｈ,s)；２.００−１.８９(２
Ｈ,m)；１.７３−１.６０(２Ｈ,m)；１.３６−１.２４(１Ｈ,m)。
【０１８５】 実施例３５２ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[３−(２−ピ
ラジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロパンアミド
【化１４５】 ジクロロメタン(６ml)中の４−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペ
リジニル]アミノ}−４−オキソ酪酸リチウム(実施例３５１、段階ii)(０.２９２
g)に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.５ml)、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.１８３g)、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物(０.１３０g)、Ｎ'−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキシ
イミドアミド(０.１１０g)およびトリエチルアミン(０.１６１g)を添加した。反
応混合物を２４時間撹拌し続け、その後ジクロロメタンを減圧下で除去した。ピ
リジン(５ml)を添加し、５時間加熱還流した。ピリジンを減圧下で除去し、 続
いて水を添加した。溶液を３回ジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を
１回水、１回飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、生
成物を２回トルエンと共沸させ、ＲＰＨＰＬＣ(７５％−５％、０.１％酢酸アン
モニウム/アセトニトリル)で精製した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物(０.
０６７g)を得た。 ＭＳ(+veＡＰＣ)４６１((Ｍ+Ｈ)+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ９.２３(１Ｈ,s)；８.８１−８.４５(２Ｈ,m)；７.９
６−７.９４(１Ｈ,m)；７.５８−７.５６(１Ｈ,m)；７.５３−７.５２(１Ｈ,m)
；７.２９−７.２６(１Ｈ,m)；３.５５−３.４８(１Ｈ,m)；３.４３(２Ｈ,s)；
３.２４−３.２０(２Ｈ,m)；２.７１−２.６８(４Ｈ,m)；２.０３−１.９８(２
Ｈ,m)；１.７０−１.６８(２Ｈ,m)；１.４２−１.３３(２Ｈ,m)。
【０１８６】 実施例３５３ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−{３−[(２−チ
エニルスルホニル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}プロパン
アミド塩酸塩
【化１４６】 段階i：３−{３−[(２−チエニルスルホニル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾ
ール−５−イル}プロピオン酸 ジメチルホルムアミド(０.２ml)中の(１Ｚ)−Ｎ'−ヒドロキシ−２−(２−チ
エニルスルホニル)エタンイミドアミド(０.２５０g)とジヒドロ−２,５−フラン
ジオン(０.１１４g)を１２０℃で２時間加熱した。反応を冷却させ、ジエチルエ
ーテルで粉砕し、濾過して３−{３−[(２−チエニルスルホニル)メチル]−１,２
,４−オキサジアゾール−５−イル}プロピオン酸(０.３３２g)を得た。 ＭＳ(+veＥＳ)３０３((Ｍ+Ｈ)+)
【０１８７】 段階ii：Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−{３−
[(２−チエニルスルホニル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}
プロパンアミド塩酸塩 ジクロロメタン中の３−{３−[(２−チエニルスルホニル)メチル]−１,２,４
−オキサジアゾール−５−イル}プロピオン酸(０.３３２g)を窒素下で撹拌した
。塩化オキザリル(０.２５２g)を滴下し、続いて１滴のジメチルホルムアミドを
添加した。３０分後、溶媒および塩化オキザリルを減圧下で除去し、続いてジク
ロロメタン(１０ml)、１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン
塩酸塩(０.３４７g)、およびトリエチルアミン(０.２０２g)を添加し、２時間窒
素下で撹拌させた。飽和炭酸水素ナトリウムを反応に添加し、その間得られた溶
液を３回ジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を１回水、１回食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、褐色油
状物を得た。この油状物をＲＰＨＰＬＣ(７５％−５％、０.１％酢酸アンモニウ
ム/アセトニトリル)、続いて３％エタノール/ジクロロメタンを使用したクロマ
トグラフィーで精製した。溶媒を減圧下で除去し、続いてジエチルエーテル中の
塩化水素を添加し、濾過し、乾燥させてＮ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−
４−ピペリジニル]−３−{３−[(２−チエニルスルホニル)メチル]−１,２,４−
オキサジアゾール−５−イル}プロパンアミド塩酸塩(０.０４g)を薄黄色固体と
して得た。 ＭＳ(+veＥＳ)５４５((Ｍ+Ｈ)+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ １０.５１(１Ｈ,s)；８.２１−８.１３(２Ｈ,m)；７.
９１(１Ｈ,s)；７.７７−７.７１(２Ｈ,m)；７.５８−７.５５(１Ｈ,m)；７.２
８−７.２６(１Ｈ,m)；５.０７−５.０５(２Ｈ,m)；４.２６−４.２５(２Ｈ,m)
；３.９２(１Ｈ,m)；３.３４−３.３１(２Ｈ,m)；３.１５−３.０８(２Ｈ,m)；
３.０２−２.９４(２Ｈ,m)；２.６０−２.５８(２Ｈ,m)；１.９２−１.８４(２
Ｈ,m)；１.８０−１.７０(２Ｈ,m)。
【０１８８】 実施例３５４ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[３−(４−ピ
リジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロパンアミド 段階i：３−[３−(４−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]
プロピオン酸 ジメチルホルムアミド(２滴)中のＮ'−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボキシ
イミドアミド(０.３００g)とジヒドロ−２,５−フランジオン(０.２１７g)を、
４回、３０秒、ＣＥＭ ＭＡＲＳ ５マイクロウェーブ中、３００Ｗの１００％で
加熱し、融合塊を除去した。反応を冷却させ、エタノールで粉砕し、濾過して３
−[３−(４−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロピオン
酸(０.２４１g)を得た。 ＭＳ(+veＥＳ)２２０((Ｍ+Ｈ)+)
【０１８９】 段階ii：Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[３−
(４−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロパンアミド 実施例３５３、段階iiに関して。 精製をクロマトグラフィー(２.５％エタノール/ジクロロメタン)で行った。溶
媒を減圧下で除去し、Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル
]−３−[３−(４−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロ
パンアミド(０.１５４g)を薄クリーム色固体として得た。 ＭＳ(+veＥＳ)４６０((Ｍ+Ｈ)+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.８１−８.７９(２Ｈ,m)；７.９６−７.９０(３Ｈ,m
)；７.６０−７.５６(２Ｈ,m)；７.３０−７.２７(１Ｈ,m)；３.５３−３.５１(
１Ｈ,m)；３.４４(２Ｈ,s)；３.２３−３.１９(２Ｈ,m)；２.７１−２.６８(４
Ｈ,m)；２.０５−１.９７(２Ｈ,m)；１.７１−１.６７(２Ｈ,m)；１.４４−１.
３２(２Ｈ,m)。
【０１９０】 実施例３５５ Ｃis−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−[３−(
２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロプロパンカル
ボキシアミド 段階i：Ｃis−２−[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−
イル]シクロプロパンカルボン酸 ジメチルホルムアミド(２滴)中のＮ'−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシ
イミドアミド(０.１３７g)および３−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,
４−ジオン(０.１１２g)を、４回、３０秒、ＣＥＭ ＭＡＲＳ ５マイクロウェー
ブで、３００Ｗの１００％で加熱し、塊を融解させた。反応を冷却させ、ジエチ
ルエーテルで粉砕し、濾過してcis−２−[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オ
キサジアゾール−５−イル]シクロプロパンカルボン酸(０.２００g)を得た。 ＭＳ(+veＥＳ)２３２((Ｍ+Ｈ)+)
【０１９１】 段階ii：Ｃis−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２
−[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロプロ
パンカルボキシアミド ジクロロメタン中のＣis−２−[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジ
アゾール−５−イル]シクロプロパンカルボン酸(０.１３９g)およびＮ,Ｎ'−カ
ルボニルジイミダゾール(０.１１０g)を窒素下で１時間撹拌した。１−(３,４−
ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン塩酸塩(０.１９８g)、およびトリエ
チルアミン(０.１２１g)を次いで添加し、２４時間窒素下で撹拌した。飽和炭酸
水素ナトリウムを反応に添加し、その間得られた溶液を３回ジクロロメタンで抽
出した。プールした有機相を１回水、１回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、油状物を得た。この油状物をＲＰＨ
ＰＬＣ(７５％−５％、０.１％酢酸アンモニウム/アセトニトリル)で精製した。
溶媒を減圧下で除去し、Ｃis−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペ
リジニル]−２−[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イ
ル]シクロプロパンカルボキシアミド(０.０５４g)を白色固体として得た。 ＭＳ(+veＥＳ)４７２((Ｍ+Ｈ)+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.７４−８.７３(１Ｈ,m)；８.２６−８.２４(１Ｈ,m
)；８.０３−７.９８(２Ｈ,m)；７.５９−７.５５(２Ｈ,m)；７.５１(１Ｈ,s)；
７.２７−７.２５(１Ｈ,m)；３.４４−３.３７(３Ｈ,m)；２.６７−２.６３(３
Ｈ,m)；２.２７−２.２１(１Ｈ,m)；２.００−１.８９(２Ｈ,m)；１.６６−１.
６５(２Ｈ,m)；１.５９−１.５６(１Ｈ,m)；１.４８−１.４３(１Ｈ,m)；１.３
７−１.３２(２Ｈ,m)。
【０１９２】 実施例３５６ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[３−(２−ピ
リジニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]プロパンアミド 段階i：３−[３−(２−ピリジニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル
]プロピオン酸 １mlのジメチルアセトアミド中の２−ピリジンカルボヒドラゾンアミド(０.１
３６g)およびジヒドロ−２,５−フランジオン(０.１００g)を１０回、３０秒Ｃ
ＥＭ ＭＡＲＳ ５マイクロウェーブで、３００Ｗの１００％で加熱し、１mlのジ
メチルアセトアミド中の３−[３−(２−ピリジニル)−１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−５−イル]プロピオン酸を得た。 ＭＳ(−veＥＳ)２１７((Ｍ−Ｈ)+)
【０１９３】 段階ii：Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[３−
(２−ピリジニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]プロパンアミド ジクロロメタン中の３−[３−(２−ピリジニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−５−イル]プロピオン酸(１ml ジメチルアセトアミド中０.２１８g)および
Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(０.２５０g)を窒素下で３０分撹拌した。１
−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン塩酸塩(０.３１６g)、お
よびトリエチルアミン(０.２１８g)を次いで添加し、２時間窒素下で撹拌した。
１Ｍ水酸化ナトリウムを反応に添加し、その間得られた溶液を３回ジクロロメタ
ンで洗浄した。水性相を、水/酢酸を減圧下で除去しながら氷酢酸で酸性化した
。水を次いで添加し、３回ジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を１回
水で抽出し、水を減圧下で除去し、白色固体を得た。次いでこれをジエチルエー
テル/ジクロロメタンで粉砕し、濾過し、ＲＰＨＰＬＣ(７５％−５％、０.１％
酢酸アンモニウム/アセトニトリル)で精製し、溶媒を除去してＮ−[１−(３,４
−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[３−(２−ピリジニル)−１Ｈ
−１,２,４−トリアゾール−５−イル]プロパンアミド(０.０２g)を得た。 ＭＳ(+veＥＳ)４５９((Ｍ+Ｈ)+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.６６−８.６５(１Ｈ,m)；８.０３−８.０１(１Ｈ,m
)；７.９５−７.９１(１Ｈ,m)；７.８３−７.８１(１Ｈ,m)；７.５８−７.５６(
１Ｈ,m)；７.５２(１Ｈ,m)；７.４７−７.４４(１Ｈ,m)；７.２９−７.２７(１
Ｈ,m)；３.５５−３.５０(１Ｈ,m)；３.４３(２Ｈ,s)；２.９３−２.８９(２Ｈ,
m)；２.６８−２.６７(２Ｈ,m)；２.５５−２.４９(２Ｈ,m)；２.０４−１.９８
(２Ｈ,m)；１.７０−１.６８(２Ｈ,m)；１.４２−１.３２(２Ｈ,m)。
【０１９４】 実施例３５７ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(３−フェニル
−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)アセトアミド ジクロロメタン中の(３−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イ
ル)酢酸(０.０２０g)およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(０.０１６g)を
窒素下で３０分撹拌した。１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンア
ミン塩酸塩(０.０３１g)およびトリエチルアミン(０.０３６g)を次いで添加し、
１時間窒素下で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを反応に添加し、その間得ら
れた溶液を３回ジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を１回水、１回食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、
白色固体を得た。これをＲＰＨＰＬＣ(７５％−５％、０.１％酢酸アンモニウム
/アセトニトリル)で精製した。飽和炭酸水素ナトリウムをプールした回収フラク
ションに添加し、その間得られた溶液を３回ジクロロメタンで抽出した。プール
した有機相を１回水、１回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリ
ジニル]−２−(３−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)アセ
トアミド(０.０３１g)を得た。 ＭＳ(+veＥＳ)４４４((Ｍ+Ｈ)+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.１８−８.１５(１Ｈ,m)；７.９８−７.９５(２Ｈ,m
)；７.５９−７.５４(２Ｈ,m)；７.４９−７.４１(３Ｈ,m)；７.３１−７.２９(
１Ｈ,m)；３.６３(２Ｈ,s)；３.５７−３.４７(１Ｈ,m)；３.４５(２Ｈ,s)；２.
７４−２.７０(２Ｈ,m)；２.０８−２.０１(２Ｈ,m)；１.７７−１.７４(２Ｈ,m
)；１.４８−１.３８(２Ｈ,m)。
【０１９５】 実施例３５８ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(５−フェニル
−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アセトアミドアセテート ジクロロメタン中の３−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−
イル)プロピオン酸(０.１７５g)およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(０.
１４８g)を窒素下で３０分撹拌した。１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピ
ペリジンアミン塩酸塩(０.２６３g)、およびトリエチルアミン(０.１２６g)を次
いで添加し、２時間窒素下で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを反応に添加し
、その間得られた溶液を３回ジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を１
回水、１回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧
下で除去し、クリーム色固体を得た。この固体をクロマトグラフィーで、２.５
％エタノール/ジクロロメタンを使用して精製した。溶媒を減圧下で除去し、Ｒ
ＰＨＰＬＣ(７５％−５％、０.１％酢酸アンモニウム/アセトニトリル)で精製し
、続いて１mlの氷酢酸を添加し、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−[１−(３,４−ジ
クロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(５−フェニル−１,３,４−オキサ
ジアゾール−２−イル)アセトアミドアセテート(０.０２４g)を得た。 ＭＳ(+veＥＳ)４４５((Ｍ+Ｈ)+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.３１−８.２９(１Ｈ,m)；７.９８−７.９６(２Ｈ,m
)；７.６６−７.５４(５Ｈ,m)；７.３１−７.２９(１Ｈ,m)；３.９２(２Ｈ,s)；
３.５７−３.５６(１Ｈ,m)；３.４６(２Ｈ,s)；２.７４−２.７１(２Ｈ,m)；２.
０７−２.０２(２Ｈ,m)；１.７８−１.７５(２Ｈ,m)；１.４７−１.３９(２Ｈ,m
)。
【０１９６】 実施例３５９ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−[３−(２−ピ
リジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]アセトアミド 段階i：[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]酢酸
リチウム ２−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン(０.１５
０g)を−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン中、窒素下で撹拌した。(１.６Ｍ)n−
ブチルリチウム(０.７５７ml)を滴下し、温度を−７８℃に維持した。３０分後
、二酸化炭素を溶液に通し、反応を室温に戻した。反応が室温に達したら、水(
１ml)を添加し、全ての溶媒を減圧下で除去し、黄色固体を得た。この固体を酢
酸エチルで粉砕し、濾過して薄黄色固体(０.１５０g)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ+Ｄ2Ｏ)δ ８.７５−８.７３(１Ｈ,m)；８.１２−８.００(
２Ｈ,m)；７.６５−７.６１(１Ｈ,m)；３.７７(２Ｈ,s)。
【０１９７】 段階ii：Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−[３−
(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]アセトアミド [３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]酢酸リチウ
ム(０.１４０g)、１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジンアミン(０.
１７０g)、ＰyＢroＰ(登録商標)(０.４００g)を窒素下でジメチルホルムアミド(
１５ml)中で撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１７１g)を添加
し、２時間攪拌し続けた。１Ｍ水酸化ナトリウムを反応に添加し、その間得られ
た溶液を３回ジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を１回水、１回食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生
成物とジメチルホルムアミドを得た。水を添加し、それにより生成物が沈殿した
。生成物を濾過し、ＲＰＨＰＬＣ(７５％−５％、０.１％酢酸アンモニウム/ア
セトニトリル)で精製した。溶媒の減圧下での除去の後、得られた白色固体をジ
エチルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させてＮ−[１−(３,４−ジクロロベン
ジル)−４−ピペリジニル]−２−[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジ
アゾール−５−イル]アセトアミド(０.０６７g)を得た。 m.p. １４５℃ ＭＳ(+veＥＳ)４４６((Ｍ+Ｈ)+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.７７−８.７５(１Ｈ,m)；８.３７−８.３５(１Ｈ,m
)；８.０７−８.００(２Ｈ,m)；７.６２−７.５４(３Ｈ,m)；７.３１−７.３０(
１Ｈ,m)；４.０２(２Ｈ,s)；３.６０−３.５５(１Ｈ,m)；３.４６(２Ｈ,s)；２.
７４−２.６７(２Ｈ,m)；２.０８−２.０３(２Ｈ,m)；１.７８−１.７６(２Ｈ,m
)；１.４８−１.３９(２Ｈ,m)。
【０１９８】 実施例３６０ Ｎ−[１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(４−フルオロフェ
ニル)アセトアミド ジメチルホルムアミド(１５ml)中の２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(４−
ピペリジニル)アセトアミド(ＷＯ９７/３６８７１；１.００g)、１−ブロモ−４
−(ブロモメチル)ベンゼン(１.０６g)および炭酸カリウム(０.８７７g)を、７０
℃で、窒素下１時間加熱した。水を反応に添加し、その間得られた溶液を３回ジ
クロロメタンで抽出した。プールした有機相を１回水、１回食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、クリーム色固体を
得た。この固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、エタノール/水から再結
晶して白色針状結晶のＮ−[１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニル]−２
−(４−フルオロフェニル)アセトアミドを得た。 m.p. １４４℃ ＭＳ(+veＥＳ)４０７((Ｍ+Ｈ)+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ７.９９−７.９８(１Ｈ,m)；７.５１−７.４９(２Ｈ,m
)；７.２８−７.２４(４Ｈ,m)；７.１２−７.０６(２Ｈ,m)；３.５１−３.４６(
１Ｈ,m)；３.４１(２Ｈ,s)；３.３６(２Ｈ,s)；２.７２−２.６９(２Ｈ,m)；２.
０１−１.９６(２Ｈ,m)；１.７０−１.６８(２Ｈ,m)；１.４２−１.３４(２Ｈ,m
)。
【０１９９】 実施例３６１ ２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[１−(２−キノリニルメチル)−４−ピペリ
ジニル]アセトアミド ジクロロエタン(３ml)中の２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(４−ピペリジ
ニル)アセトアミド(ＷＯ９７/３６８７１；０.０５g)、２−キノリンカルボアル
デヒド(０.０３３g)およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(０.０６
７g)を窒素下で２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを反応に添加し、そ
の間得られた溶液を３回ジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を１回水
、１回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で
除去し、ジエチルエーテル/酢酸エチルで粉砕し、濾過して２−(４−フルオロフ
ェニル)−Ｎ−[１−(２−キノリニルメチル)−４−ピペリジニル]アセトアミド(
０.０２０g)を得た。 ＭＳ(+veＥＳ)３７８((Ｍ+Ｈ)+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.３４−８.３１(１Ｈ,m)；８.０２−７.９４(３Ｈ,m
)；７.７５−７.７１(１Ｈ,m)；７.６３−７.５５(２Ｈ,m)；７.２８−７.２５(
２Ｈ,m)；７.１３−７.０８(２Ｈ,m)；３.７４(２Ｈ,s)；３.５７−３.５０(１
Ｈ,m)；３.３０(２Ｈ,s)；２.７９−２.７６(２Ｈ,m)；２.１６−２.１１(２Ｈ,
m)；１.７３−１.７０(２Ｈ,m)；１.４８−１.３９(２Ｈ,m)。
【０２００】 実施例３６２ Ｎ−[１−(３−クロロ−４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[３
−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロパンアミド ３−[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロピ
オン酸(０.２１８g)およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(０.１９４g)を、
ジクロロメタン(１０ml)中、窒素下で１時間撹拌した。１−(３−クロロ−４−
フルオロベンジル)−４−ピペリジンアミン(JＰ５９１０１４８３；０.２４２g)
を次いで添加し、２４時間撹拌し続けた。飽和炭酸水素ナトリウムを反応に添加
し、その間得られた溶液を３回ジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を
１回水、１回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減
圧下で除去し、酢酸エチル/エタノールで粉砕し、濾過してＮ−[１−(３−クロ
ロ−４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[３−(２−ピリジニル)
−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロパンアミドを得た。 m.p. １５０℃ ＭＳ(+veＡＰＣ)４４４((Ｍ+Ｈ)+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.７５−８.７４(１Ｈ,m)；８.０５−７.９９(２Ｈ,m
)；７.９５−７.９３(１Ｈ,m)；７.６１−７.５８(１Ｈ,m)；７.４８−７.４５(
１Ｈ,m)；７.３７−７.３０(１Ｈ,m)；７.３０−７.２６(１Ｈ,m)；３.５３−３
.５１(１Ｈ,m)；３.４２(２Ｈ,s)；３.２１−３.１７(２Ｈ,m)；２.７１−２.６
６(４Ｈ,m)；２.０２−１.９６(２Ｈ,m)；１.７０−１.６７(２Ｈ,m)；１.４２
−１.３３(２Ｈ,m)。
【０２０１】 実施例３６３ Ｎ−[１−(４−クロロ−３−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[３
−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロパンアミド
段階i：１−(４−クロロ−３−フルオロベンジル)−４−ピペリジニルカルバミ
ン酸tert−ブチル ４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド(０.７９３g)および４−ピペリジ
ニルカルバミン酸tert−ブチル(１.００g)を窒素下で乾燥テトラヒドロフラン(
２５ml)中で撹拌した。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(１.２６６g
)を次いで添加し、２４時間放置した。飽和炭酸水素ナトリウムを反応に添加し
、その間得られた溶液を３回ジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を１
回水、１回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧
下で除去し、１−(４−クロロ−３−フルオロベンジル)−４−ピペリジニルカル
バミン酸tert−ブチル(１.８０g)を白色固体として得た。 ＭＳ(+veＡＰＣ)３４３((Ｍ+Ｈ)+)
【０２０２】 段階ii：１−(４−クロロ−３−フルオロベンジル)−４−ピペリジンアミン ジクロロメタン(２０ml)中の１−(４−クロロ−３−フルオロベンジル)−４−
ピペリジニルカルバミン酸tert−ブチル(１.８０g)を窒素下で撹拌した。トリフ
ルオロ酢酸(５ml)を次いで滴下し、反応を２時間撹拌し続けた。１Ｍ水酸化ナト
リウムを塩基性になるまで添加し、その間得られた溶液を３回ジクロロメタンで
抽出した。プールした有機相を１回水、１回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をクロマトグラフィー(５
％エタノール/ジクロロメタンから１０％エタノール/ジクロロメタン)で精製し
、溶媒を減圧下で除去し、油状物を得、それを４８時間にわたり結晶化させた。
得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して１−(４−クロロ−３−フ
ルオロベンジル)−４−ピペリジンアミン(０.５００g)を白色固体として得た。
【０２０３】 段階iii：Ｎ−[１−(４−クロロ−３−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]
−３−[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロパ
ンアミド ３−[３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロピ
オン酸(０.１３６g)およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(０.１１４g)をジ
クロロメタン(１０ml)中で、窒素下で１時間撹拌した。１−(４−クロロ−３−
フルオロベンジル)−４−ピペリジンアミン(０.１５０g)を次いで添加し、２時
間撹拌し続けた。飽和炭酸水素ナトリウムを反応に添加し、その間得られた溶液
を３回ジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を１回水、１回食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、油状物を
得た。これをジエチルエーテルで粉砕し、それにより生成物が結晶化した。濾過
後、生成物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させてＮ−[１−(４−クロロ−３
−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−[３−(２−ピリジニル)−１,２
,４−オキサジアゾール−５−イル]プロパンアミドを得た。 m.p. １３２℃ ＭＳ(+veＥＳ)４４４((Ｍ+Ｈ)+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ ８.７６−８.７４(１Ｈ,m)；８.０５−７.９９(２Ｈ,m
)；７.９５−７.９４(１Ｈ,m)；７.６１−７.５８(１Ｈ,m)；７.５４−７.５０(
１Ｈ,m)；７.３２−７.２８(１Ｈ,m)；７.１６−７.１４(１Ｈ,m)；３.５５−３
.４７(１Ｈ,m)；３.４４(２Ｈ,s)；３.２１−３.１７(２Ｈ,m)；２.７１−２.６
６(４Ｈ,m)；２.０３−１.９７(２Ｈ,m)；１.７０−１.６７(２Ｈ,m)；１.４２
−１.３３(２Ｈ,m)。
【０２０４】 実施例３６４ ２−(４−クロロフェノキシ)−Ｎ−[１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−
ピペリジン−４−イル]−アセトアミド 実施例１、段階(ii)の生成物を、トリエチルアミン(０.０８１g)含有ジクロロ
メタン(１０ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ジクロロメタン(３ml)中の４
−クロロフェノキシアセチルクロライド(８８mg)を滴下し、冷却浴を除き、得ら
れた溶液を１時間撹拌した。酢酸エチル、水および食塩水を添加し、相を分離し
た。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて油上物を得、それを逆相hplc(勾配
溶出系の(２５％ＭeＣＮ/ＮＨ4ＯＡcaq(０.１％)から９５％ＭeＣＮ/ＮＨ4ＯＡc aq (０.１％))で精製して表題化合物(０.０４９g)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)：δ １.５１(２Ｈ、ddd)、１.８９−１.９６(２Ｈ、m)
、２.１５(２Ｈ、td)、２.７７(２Ｈ、d)、３.４３(２Ｈ、s)、３.８５−３.９
６(１Ｈ、m)、４.４４(２Ｈ、s)、６.３７(１Ｈ、d)、６.８５(２Ｈ、dt)、７.
１４(１Ｈ、dd)、７.２６−７.２９(２Ｈ、m)、７.３７(１Ｈ、d)、７.４３(１
Ｈ、d)
【０２０５】 実施例３６５ Ｎ−(１−ベンジル−４−ピペリジニル)−３−[３−(２−ピリジニル)−１,２,
４−オキサジアゾール−５−イル]プロパンアミド テトラヒドロフラン(５ml)中の３−(３−ピリジン−２−イル−[１,２,４]オ
キサジアゾール−５−イル)−プロピオン酸(１g)の溶液に、カルボニルジイミダ
ゾール(０.７４g)を添加した。混合物を１０分撹拌し、その後テトラヒドロフラ
ン(５ml)中の１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン(１ml)を添加した。反
応混合物を１５分撹拌し、次いで酢酸エチル(２０ml)および水(２０ml)に分配し
た。有機層を分離し、乾燥(ＭgＳＯ4)させ、溶媒を蒸発により除去した。Ｂiota
ge(登録商標)４０Ｓで、３％ＭeＯＨ/０.５％８８０アンモニア/ジクロロメタン
で溶出して精製することにより、表題化合物(０.９３g)を得た。 ＭＳ：ＥＳＩ ３９２(+Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)：δ １.４４(２Ｈ、ddd)、１.８８(２Ｈ、d)、２.１０
(２Ｈ、t)、２.７３−２.７８(２Ｈ、m)、２.８０(２Ｈ、t)、３.３３(２Ｈ、t)
、３.４６(２Ｈ、s)、３.７５−３.８６(１Ｈ、m)、５.５７(１Ｈ、d)、７.２３
−７.３２(５Ｈ、m)、７.４２(１Ｈ、ddt)、７.８４(１Ｈ、tt)、８.１０(１Ｈ
、dd)、８.７９(１Ｈ、td)。
【０２０６】 実施例３６６ Ｎ−(２−{[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−メチ
ル−アミノ}−エチル)−２−(２−フルオロ−フェニル)−アセトアミド 段階i：(２−メチルアミノ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル テトラヒドロフラン(１０００ml)中の(２−アミノ−エチル)−カルバミン酸−
tert−ブチルエステル(５g)およびトリエチルアミン(６.５ml)の溶液に、０0Ｃ
でヨウ化メチル(１.９４ml)を１時間にわたり滴下した。混合物を環境温度に暖
め、７２時間撹拌してその後溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配
した。有機層を分離し、乾燥(ＭgＳＯ4)させ、溶媒を蒸発により除去し、表題化
合物(３.７g)を得た。 ＭＳ：ＥＳＩ ５７((ＣＨ3)4Ｃ+)、１１８(Ｍ+Ｈ−(ＣＨ3)4Ｃ)
【０２０７】 段階ii：(２−{[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−
メチル−アミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル ジクロロメタン(１００ml)中のジクロロベンジル−ピペリジン−４−オン(実
施例７４、段階(i)、４.８g)および酢酸(１ml)の溶液に、(２−メチルアミノ−
エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(３.２６g)を添加し、混合物を５
分撹拌し、その後トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(７.９g)を添加し
た。反応混合物を１２時間撹拌し、その後炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。
混合物を１／２時間撹拌し、次いで水およびジクロロメタンに分配した。有機層
を分離し、乾燥(ＭgＳＯ4)させ、溶媒を蒸発により除去した。Ｂiotage(登録商
標)４０Ｓで、１０％ＭeＯＨ/２％トリエチルアミン/ジクロロメタンによる溶出
により精製して、表題化合物(１.７g)を得た。 ＭＳ：ＥＳＩ ３１６/３１８(+Ｈ−(ＣＨ3)4ＣＯＣＯ)1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)：δ １.４４(９Ｈ、s)、１.５０−１.６０(４Ｈ、m)、
１.６５−１.７２(２Ｈ、m)、１.９５(２Ｈ、td)、２.２３(３Ｈ、s)、２.３４(
１Ｈ、tt)、２.８８(２Ｈ、d)、３.１４−３.２０(２Ｈ、m)、３.４１(２Ｈ、s)
、４.９５−５.０１(１Ｈ、m)、７.１３−７.１５(１Ｈ、m)、７.３７(１Ｈ、d)
、７.４２(１Ｈ、d)。
【０２０８】 段階iii：Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−
Ｎ1−メチル−エタン−１,２−ジアミン (２−{[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−メチル
−アミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１.７g)を６Ｍ ＨＣl
(２０ml)に溶解し、１２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をトルエンと共沸さ
せ、次いで炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。混合物を１０分撹拌し、生成物
をジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発により除去し、表題化合物(０.７５g)
を得た。 ＭＳ：ＥＳＩ ３１６/３１８(+Ｈ)
【０２０９】 段階iv：Ｎ−(２−{[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル
]−メチル−アミノ}−エチル)−２−(２−フルオロ−フェニル)−アセトアミド 実施例３５９、段階(ii)の方法により、Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジ
ル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ1−メチル−エタン−１,２−ジアミンおよび２
−フルオロフェニル酢酸を使用して製造した。 ＭＳ：ＥＳＩ ４５２/４５４(+Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)：δ ２.０８−１.９４(２Ｈ、m)、２.３７−２.３３(
２Ｈ、m)、２.９５(３Ｈ、s)、３.１８(２Ｈ、t)、３.４１(２Ｈ、m),３.６６−
３.７８(４Ｈ、m)、３.７５(２Ｈ、s)、３.８４(１Ｈ、m)、４.３８(２Ｈ、s)、
７.１６−７.２８(２Ｈ、m)、７.３６−７.４２(２Ｈ、m)、７.４５(１Ｈ、dd)
、７.７３(１Ｈ、d)、７.７２(１Ｈ、d)。
【０２１０】 実施例３６７ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチル−２−(
４−フルオロフェニル)アセトアミド 段階i：[１−(３,４−ジクロロベンジル)−ピペリジン−４−イル]−メチル−ア
ミン ジクロロメタン(５０ml)および酢酸(０.６９ml)中の１−(３,４−ジクロロ−
ベンジル)−ピペリジン−４−オン(３.１g)の溶液に、メチルアミン(６mlのテト
ラヒドロフラン中の１Ｍ溶液)を添加した。混合物を５分撹拌し、その後トリア
セトキシボロハイドライドナトリウム(３g)を添加し、得られた混合物を７２時
間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液(１００ml)を添加し、混合物を激しく５分
撹拌し、生成物をジクロロメタン(２回２００ml)で抽出した。有機相を分離し、
まとめて(bulked)、乾燥(ＭgＳＯ4)させた。Ｂiotage(登録商標)４０Ｓで、１０
％ＭeＯＨ/０.５％８８０アンモニア/ジクロロメタンで溶出して精製して、サブ
タイトル化合物(１.８g)を得た。 ＭＳ：ＥＳＩ ２７３/２７５(+Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)：δ １.３６(２Ｈ、qd)、１.８２−１.９１(２Ｈ、m)
、２.０３(２Ｈ、td)、２.３６(１Ｈ、tt)、２.４３(３Ｈ、s)、２.７６−２.８
３(２Ｈ、m)、３.４３(２Ｈ、s)、７.１５(１Ｈ、dd)、７.３７(１Ｈ、d)、７.
４２(１Ｈ、d)。
【０２１１】 段階ii：Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(４−
フルオロフェニル)アセトアミド テトラヒドロフラン(３ml)中の４−フルオロフェニル酢酸(１００mg)の溶液に
、カルボニルジイミダゾール(１０５mg)を添加した。混合物を１０分撹拌し、そ
の後テトラヒドロフラン(２ml)中の[１−(３,４−ジクロロベンジル)−ピペリジ
ン−４−イル]−メチル−アミン(１７７mg)を添加した。撹拌を１時間続け、次
いで溶媒を蒸発により除去した。Ｂiotage(登録商標)４０Ｓで、２％ＭeＯＨ/０
.５％８８０アンモニア/ジクロロメタンで溶出して精製して、表題化合物(１６
６mg)を得た。 ＭＳ：ＥＳＩ ２７３/２７５(Ｍ+Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.５７(１Ｈ、d)、１.６９(１Ｈ、qd)、１.７６−
１.８４(１Ｈ、m)、１.８８(１Ｈ、q)、２.１０(２Ｈ、td)、２.８５−２.９０(
１Ｈ、m)、２.８５(３Ｈ、s)、３.４２(２Ｈ、s)、３.５８(１Ｈ、tt)、３.６７
(２Ｈ、s)、４.５１(１Ｈ、tt)、７.００(２Ｈ、t)、７.１１−７.１５(１Ｈ、m
)、７.１８−７.２３(２Ｈ、m)、７.３７(１Ｈ、d)、７.４１(１Ｈ、dd)。
【０２１２】 実施例３６８ Ｎ−[１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル]−２−(２−
ピリミジニルオキシ)−アセトアミド 段階i：２−ピリミジニルオキシ酢酸エチル グリコール酸エチル(１.０４g)をテトラヒドロフラン(１０ml)に溶解し、溶液
を０℃に冷却した。水素化ナトリウム(油中６０％懸濁、０.４３g)を添加し、懸
濁液を撹拌し、次いで超音波浴中で超音波処理した。２−クロロピリミジン(１.
１４g)を添加し、混合物を更に１１０分超音波処理した。塩化アンモニウム溶液
を添加し、混合物を３回酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させた。残渣をイソ−ヘキサン：酢酸エチル(１３：７)で溶出
するクロマトグラフィーで精製して、サブタイトルの化合物(１.４０g)を油状物
として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(２９９.９４４ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ １.２６(t、J＝６.８ Ｈz、３
Ｈ)、４.２４(q、J＝７.１ Ｈz、２Ｈ)、４.９３(s、２Ｈ)、６.９８(t、J＝４.
８ Ｈz、１Ｈ)、８.５３(d、J＝４.８ Ｈz、２Ｈ)。
【０２１３】 段階ii：２−ピリミジニルオキシ酢酸 ２−ピリミジニルオキシ酢酸エチル(１.４g)をエタノール(１０ml)に溶解した
。水酸化ナトリウム(２Ｍ aq)を添加し、混合物を６４時間撹拌した。溶媒を蒸
発し、残渣を水に溶解し、濾過し、濃塩酸で酸性化した。得られた沈殿を回収し
、乾燥させてサブタイトルの化合物(０.６９８g)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９８ ＭＨz、ＤＭＳＯ)δ ４.８５(s、２Ｈ)、７.０９(t、J
＝４.９ Ｈz、１Ｈ)、８.５６(d、J＝４.８ Ｈz、２Ｈ)。
【０２１４】 段階iii：Ｎ−[１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル]−
２−(２−ピリミジニルオキシ)−アセトアミド 表題化合物を、実施例１、段階(ii)の生成物(塩酸塩、３３５mg)および２−ピ
リミジニルオキシ酢酸(１７０mg)から、実施例９４の方法を使用して製造した。
収率１４０mg。 m.p. １２０−１２２℃1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９７８ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ １.５０(q、J＝１１.６ Ｈz、
２Ｈ)、１.９１(d、J＝１１.９ Ｈz、２Ｈ)、２.１３(t、J＝１１.１ Ｈz、２Ｈ
)、２.７７(d、J＝１１.４ Ｈz、２Ｈ)、３.４２(s、２Ｈ)、３.８６−３.９５(
m、１Ｈ)、４.８７(s、２Ｈ)、６.４９(d、J＝６.９ Ｈz、１Ｈ)、７.０５(t、J
＝４.９ Ｈz、１Ｈ)、７.１４(m、１Ｈ)、７.３７(d、J＝８.３ Ｈz、１Ｈ)、７
.４２(s、１Ｈ)、８.５７(d、J＝４.８Ｈz、２Ｈ)。
【０２１５】 実施例３６９ Ｎ−[２−[[８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシクロ[３.２
.１]オクト−３−イル]アミノ]エチル]−３−メトキシ−ベンズアミド、ビスト
ルエンスルホン酸塩
【化１４７】 段階i：８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１]
オクタン−３−オン ２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(４.９２g)を塩酸(１Ｍ、２５ml)中で
１時間撹拌した。３,４−ジクロロベンジルアミン(５ml)を塩酸(１Ｍ、１５ml)
に添加し、得られた懸濁液を第１溶液に添加した。ホスフェート緩衝液(pＨ５.
５、２５０ml)、続いて水酸化ナトリウム(１.６g)を添加した。ホスフェート緩
衝液(pＨ５.５、９０ml)中のアセトンジカルボン酸(４.７７g)を混合物に添加し
、溶液を撹拌した。黄色固体が形成し、混合物を６４時間静置した。水性上清を
傾捨し、塩酸(２.５Ｍ)を酢酸エチルと共に固体に添加した。層を分離し、水性
相を２回、わずかにメタノールを含むジクロロメタンで抽出した。有機層を合わ
せ、蒸発させて粗油状物(約７g)を得た。生成物の一部(約２.５g)を、ジクロロ
メタン：メタノール(１９：１)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、サ
ブタイトルの化合物(１.６２g)を黄色油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(２９９.９４４ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ １.６２−１.７０(m、２Ｈ)、
２.０９−２.１５(m、２Ｈ)、２.２３(d、J＝１５.９ Ｈz、２Ｈ)、２.６７(d、
J＝１６.７ Ｈz、２Ｈ)、３.４３−３.４９(m、２Ｈ)、３.６８(s、２Ｈ)、７.
２６(d、J＝８.７ Ｈz、１Ｈ)、７.４１(d、J＝７.５ Ｈz、１Ｈ)、７.５４(s、
１Ｈ)
【０２１６】 段階ii：カルバミン酸、エンド−[２−[[８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチ
ル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アミノ]エチル]−１,１−
ジメチルエチルエステル ８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オク
タン−３−オン(７５１mg)およびカルバミン酸、(２−アミノエチル)−１,１−
ジメチルエチルエステル(５２０mg)をジクロロエタン(２３ml)に溶解した。トリ
アセトキシボロハイドライドナトリウム(６９７mg)を添加し、懸濁液を室温で２
０時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、溶液を炭酸水素ナトリウム溶液、次
いで水および次いで食塩水で洗浄した。残渣の酢酸エチル：メタノール：トリエ
チルアミン(８０：１９：１)で溶出するクロマトグラフィーにより、サブタイト
ルの化合物(６８８mg)を油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９７８ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ １.４５(s、９Ｈ)、１.５２(d
、J＝１４.４ Ｈz、２Ｈ)、１.９６−２.０９(m、６Ｈ)、２.６７(t、J＝５.８
Ｈz、２Ｈ)、２.８８(t、J＝６.４ Ｈz、１Ｈ)、３.０８−３.１２(m、２Ｈ)、
３.２１(q、J＝５.７ Ｈz、２Ｈ)、３.４８(s、２Ｈ)、４.８０−４.９５(m、１
Ｈ)、７.２２(dd、J＝８.３、２.０ Ｈz、１Ｈ)、７.３７(d、J＝７.９ Ｈz、１
Ｈ)、７.４９(d、J＝２.０ Ｈz、１Ｈ)
【０２１７】 段階iii：Ｎ−[２−[[８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシ
クロ[３.２.１]オクト−３−イル]アミノ]エチル]−３−メトキシ−ベンズアミ
ド、ビストルエンスルホン酸塩 カルバミン酸、[２−[[８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビ
シクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アミノ]エチル]−、１,１−ジメチルエチル
エステル(３３７mg)をジクロロメタン(３ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３ml)
を添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、次いで揮発物を蒸発させた。残渣を
ジクロロメタン(３ml)に溶解し、トリエチルアミン(１ml)、続いて３−メトキシ
ベンゾイルクロライド(１２０μl)を添加した。溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸
発し、残渣をＲＰＨＰＬＣ(勾配酢酸アンモニウム１％水溶液：アセトニトリル(
２５％アセトニトリルから９５％アセトニトリル))で精製した。過剰のエーテル
中のトシル酸を残渣に添加し、得られた塩をわずかなシクロヘキサンを含む酢酸
エチル−エタノールの混合物から再結晶化し、表題化合物(７７mg)を得た。 m.p. １８０−１８２.５℃1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９８ ＭＨz、ＤＭＳＯ)δ ２.１０−２.２４(m、４Ｈ)、２.
２９(s、６Ｈ)、２.３９−２.４７(m、４Ｈ)、３.２１−３.２８(m、２Ｈ)、３.
５２−３.５７(m、１Ｈ)、３.５７−３.６３(m、２Ｈ)、３.８０(s、３Ｈ)、３.
８５−３.９１(m、２Ｈ)、４.２１(d、J＝５.４ Ｈz、２Ｈ)、７.１１(d、J＝９
.４ Ｈz、４Ｈ)、７.１３−７.１８(m、１Ｈ)、７.３８−７.４５(m、３Ｈ)、７
.４８(d、J＝７.９ Ｈz、４Ｈ)、７.５６(d、J＝６.７ Ｈz、１Ｈ)、７.７８(d
、J＝８.２ Ｈz、１Ｈ)、７.８４−７.９０(m、１Ｈ)、８.３８−８.５２(m、２
Ｈ)、８.８１−８.８７(m、１Ｈ)、９.４４−９.５１(m、１Ｈ)。
【０２１８】 実施例３７０ エンド−Ｎ−[８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシクロ[３.
２.１]オクト−３−イル]−３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾー
ル−５−プロパンアミド塩酸塩 段階i：エンド−８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシクロ[
３.２.１]オクタン−３−アミン ８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オク
タン−３−オン(３５０mg)を乾燥メタノール(１２ml)に溶解し、酢酸アンモニウ
ム(１g)を添加した。混合物を撹拌して部分的な溶液を得、次いでシアノボロハ
イドライドナトリウム(１０６mg)を添加した。混合物を還流下で１５０分加熱し
、次いで室温に冷却させた。メタノールを蒸発させ、残渣を水酸化ナトリウムお
よびジクロロメタンに分配し、水性相を２回ジクロロメタンで抽出した。有機相
を合わせ、乾燥させ、濾過し、蒸発させてサブタイトルの化合物を得た。 [Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)２８５
【０２１９】 段階ii：エンド−Ｎ−[８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシ
クロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサ
ジアゾール−５−プロパンアミド塩酸塩 ３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−プロピオン酸(３
０５mg)をジクロロメタン(６ml)に懸濁し、塩化オキザリル(０.５ml)を添加した
。混合物を一晩撹拌した。トルエン(１ml)をその溶液に添加し、揮発物を蒸発さ
せ、次いで残渣をジクロロメタン(２ml)に再溶解した。エンド−８−[(３,４−
ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン
(全て段階(i)から)をトリエチルアミン(０.５ml)含有ジクロロメタン(４ml)に溶
解し、氷浴で冷却した。酸クロライド溶液をそのアミンに添加し、混合物を１時
間撹拌した。水を反応混合物に添加し、相を分離した。水性相を２回、ジクロロ
メタンで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣ
(勾配酢酸アンモニウム１％水溶液：アセトニトリル(２５％アセトニトリルから
９５％アセトニトリル))で精製した。生成物をエーテルに懸濁し、エーテル性塩
酸を添加し、懸濁液を撹拌し、次いでジエチルエーテルを蒸発させた。残渣をエ
タノール含有温酢酸エチルに溶解し、結晶をイソ−ヘキサンの添加により誘導し
て表題化合物(４７mg)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９８ ＭＨz、ＤＭＳＯ)δ １.９９−１.９０(m、２Ｈ)、２.
４１−２.２０(m、６Ｈ)、２.７７(t、J＝６.８ Ｈz、２Ｈ)、３.２３(t、J＝６
.９ Ｈz、２Ｈ)、３.８１−３.７２(m、３Ｈ)、４.１５(d、J＝６.２ Ｈz、２Ｈ
)、７.６３−７.５８(m、１Ｈ)、７.６７(dd、J＝７.６、２.３ Ｈz、２Ｈ)、７
.７６(d、J＝９.３ Ｈz、１Ｈ)、８.０６−７.９９(m、３Ｈ)、８.１１(d、J＝
４.１ Ｈz、１Ｈ)、８.７５(d、J＝４.６ Ｈz、１Ｈ)、１０.１３(t、J＝５.６
Ｈz、１Ｈ)。
【０２２０】 実施例３７１ ２−[４−(アセチルアミノ)フェノキシ]−Ｎ−[１−[(３,４−ジクロロフェニル
)メチル]−４−ピペリジニル]−アセトアミド 段階i：(４−アセトアミノフェノキシ)酢酸メチル ４−アセトアミノフェノール(１.５１g)、炭酸カリウム(１.３８g)およびブロ
モ酢酸メチル(１.０ml)をアセトン(４０ml)中に合わせ、５時間加熱還流した。
混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水お
よび次いで食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、蒸発させてサブタイトル
の化合物(２.３２g)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９７８ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ ２.１６(s、３Ｈ)、３.８０(s
、３Ｈ)、４.６２(s、２Ｈ)、６.８７(d、J＝９.１ Ｈz、２Ｈ)、７.０７(br s
、１Ｈ)、７.４０(d、J＝９.０ Ｈz、２Ｈ)
【０２２１】 段階ii：(４−アセトアミノフェノキシ)酢酸 (４−アセトアミノフェノキシ)酢酸メチルを、実施例３６８、段階(ii)の方法
にしたがって加水分解し、サブタイトルの化合物(１.８５g)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９８ ＭＨz、ＤＭＳＯ)δ ２.００(s、３Ｈ)、４.６１(s、
２Ｈ)、６.８４(d、J＝９.０ Ｈz、２Ｈ)、７.４６(d、J＝９.０ Ｈz、２Ｈ)、
９.８０(s、１Ｈ)。
【０２２２】 段階iii：２−[４−(アセチルアミノ)フェノキシ]−Ｎ−[１−[(３,４−ジクロ
ロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル]−アセトアミド 表題化合物を、実施例１、段階(ii)の生成物(遊離塩基、２８１mg)および(４
−アセトアミノフェノキシ)酢酸(２２９mg)から、先に記載の方法を使用して製
造した(収率４０mg)。 m.p. １７７−１７８.５℃。1 Ｈ ＮＭＲ(２９９.９４６ ＭＨz、ＤＭＳＯ)δ １.５１(qd、J＝１０.５、３.
７ Ｈz、２Ｈ)、１.７２−１.６３(m、２Ｈ)、２.００(s、３Ｈ)、２.０５(t、J
＝３.７ Ｈz、２Ｈ)、２.７７−２.６８(m、２Ｈ)、３.４５(s、２Ｈ)、３.７０
−３.５７(m、１Ｈ)、４.３９(s、２Ｈ)、６.８８(d、J＝９.０ Ｈz、２Ｈ)、７
.２９(dd、J＝８.１、１.７ Ｈz、１Ｈ)、７.４７(d、J＝８.８ Ｈz、２Ｈ)、７
.５４(d、J＝１.５ Ｈz、１Ｈ)、７.５８(d、J＝８.１ Ｈz、１Ｈ)、７.８９(d
、J＝８.１ Ｈz、１Ｈ)、９.７９(s、１Ｈ)。
【０２２３】 実施例３７２ Ｎ−[１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル]−４−ヒド
ロキシ−ベンゼンアセトアミド 表題化合物を、実施例１、段階(ii)の生成物(遊離塩基、１７２mg)および４−
ヒドロキシフェニル酢酸(１３５mg)から、先に記載の方法を使用して製造した(
収率５７mg)。 m.p. ７２−９７℃。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９８ ＭＨz、ＤＭＳＯ)δ １.３７(q、J＝７.０ Ｈz、２Ｈ)
、１.６９(d、J＝１１.３ Ｈz、２Ｈ)、２.０２(t、J＝５.３ Ｈz、２Ｈ)、２.
７１(d、J＝１１.３ Ｈz、２Ｈ)、３.２３(s、２Ｈ)、３.４４(s、２Ｈ)、３.５
５−３.４２(m、１Ｈ)、６.６６(d、J＝８.５ Ｈz、２Ｈ)、７.０２(d、J＝８.
５ Ｈz、２Ｈ)、７.２９(d、J＝８.２ Ｈz、１Ｈ)、７.５３(s、１Ｈ)、７.５８
(d、J＝８.２ Ｈz、１Ｈ)、７.８７(d、J＝７.９ Ｈz、１Ｈ)、９.１８(s、１Ｈ
)。
【０２２４】 実施例３７３ エキソ−Ｎ−[８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシクロ[３.
２.１]オクト−３−イル]−３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾー
ル−５−プロパンアミド 段階i：エンド−８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシクロ[
３.２.１]オクタン−３−オール ８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オク
タン−３−オン(３３０mg)をテトラヒドロフラン(５ml)に溶解し、０℃に冷却し
た。リチウムトリス(３−エチルペンチル−３−オキシ)アルミニウムハイドライ
ド溶液(０.５Ｍ、２.５ml)を滴下し、混合物を一晩室温にさせた。硫酸ナトリウ
ム１０水和物(約２g)を添加し、懸濁液を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、珪藻土を通して濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン：メ
タノール(９：１)で溶出するクロマトグラフィーで精製し、サブタイトルの化合
物１６１mgを得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９７８ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ １.５９(d、J＝８.１ Ｈz、２
Ｈ)、１.６４(t、J＝１１.４ Ｈz、２Ｈ)、１.８６−１.８１(m、２Ｈ)、２.０
０−１.９７(m、２Ｈ)、３.２１−３.１８(m、２Ｈ)、３.５５(s、２Ｈ)、３.９
５(septet、J＝５.６ Ｈz、１Ｈ)、７.２１(d、J＝８.２ Ｈz、１Ｈ)、７.３７(
d、J＝７.４ Ｈz、１Ｈ)、７.５０(s、１Ｈ)。
【０２２５】 段階ii：エキソ−２−[８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシ
クロ[３.２.１]オクト−３−イル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオ
ン エンド−８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１
]オクタン−３−オール(５５６mg)、フタルイミド(３２１mg)およびポリマー結
合トリフェニルホスフィン(８２１mg)をテトラヒドロフラン(１０ml)中で合わせ
た。アゾジカルボン酸ジエチル(３３０μl)を添加し、混合物を一晩激しく撹拌
した。更なるホスフィン(０.５g)およびアゾジカルボン酸ジエチル(２００μl)
を添加し、混合物を更に５日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾
過した；残渣を酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、９：
１酢酸エチル：メタノールで溶出するクロマトグラフィーを行った。生成物のＲ
ＰＨＰＬＣ(勾配酢酸アンモニウム１％水溶液：アセトニトリル(２５％アセトニ
トリルから１００％アセトニトリル))により、サブタイトルの化合物(９０mg)を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９７８ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ １.４７−１.３９(m、２Ｈ)、
１.７８(d、J＝７.７ Ｈz、２Ｈ)、２.１４−２.０２(m、２Ｈ)、２.６４(t、J
＝１１.８ Ｈz、２Ｈ)、３.３６−３.２５(m、２Ｈ)、３.９２−３.８１(m、２
Ｈ)、４.５６(septet、J＝６.１ Ｈz、１Ｈ)、７.４１−７.３２(m、２Ｈ)、７.
５９−７.５５(m、１Ｈ)、７.７４−７.６９(m、２Ｈ)、７.８６−７.８２(m、
２Ｈ)。
【０２２６】 段階iii：エキソ−８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシクロ
[３.２.１]オクタン−３−アミン エキソ−２−[８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシクロ[
３.２.１]オクト−３−イル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(９
０mg)を、ジクロロメタン(３ml)含有エタノール(６ml)に溶解した；ヒドラジン
水和物(０.２ml)を添加し、得られた溶液を室温で２６時間撹拌した。懸濁液を
濾過し、濾液を蒸発させてサブタイトルの化合物(５５mg)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９７８ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ １.５１−１.４３(m、２Ｈ)、
１.５９(q、J＝４.９ Ｈz、２Ｈ)、１.７５−１.６７(m、２Ｈ)、２.００−１.
９４(m、２Ｈ)、３.０２−２.９２(m、１Ｈ)、３.１８−３.１２(m、２Ｈ)、３.
５０(s、３Ｈ)、７.２１(d、J＝８.２ Ｈz、１Ｈ)、７.３７(d、J＝８.２ Ｈz、
１Ｈ)、７.５０(s、１Ｈ)。
【０２２７】 段階iv：エキソ−Ｎ−[８−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−８−アザビシ
クロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサ
ジアゾール−５−プロパンアミド 実施例３７０、段階(iii)にしたがうが、塩形成無しで、表題化合物(１５mg)
を得た。 m.p. １７７.５−１７８℃1 Ｈ ＮＭＲ(２９９.９４６ ＭＨz、ＤＭＳＯ)：δ １.６３−１.４３(m、６Ｈ)
、１.９９−１.９０(m、２Ｈ)、２.６４(t、J＝７.１ Ｈz、２Ｈ)、３.１１−３
.０６(m、２Ｈ)、３.１８(t、J＝６.２ Ｈz、２Ｈ)、３.４９(s、２Ｈ)、３.９
７−３.８３(m、１Ｈ)、７.３２(dd、J＝８.３、１.９ Ｈz、１Ｈ)、７.６２−
７.５６(m、３Ｈ)、７.８７(d、J＝８.１ Ｈz、１Ｈ)、８.０６−７.９７(m、２
Ｈ)、８.７５(dt、J＝３.７、０.８ Ｈz、１Ｈ)。
【０２２８】 実施例３７４ (Ｒ)Ｎ−[１−[１−(４−ブロモフェニル)エチル]−４−ピペリジニル]−３−(
２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−プロパンアミド 段階i：(Ｒ)−１−[１−(４−ブロモフェニル)エチル]−４−ピペリジノン (Ｒ)−(４−ブロモフェニル)エチルアミン(１.０１g)および炭酸カリウム(１.
４５g)をエタノール(１３ml)および水(６ml)の混合物に溶解し、次いで加熱して
、激しく還流させた。温水(６ml)中の４−ヒドロキシ−４−メトキシ−１,１−
ジメチル−ピペリジニウムヨウ化物(J. Ｃhem. Ｓoc. Ｐerkin Ｔrans. ２、(１
９８４)１６４７)(１.４７g)を４０分にわたり滴下した；還流を更に１２時間持
続し、次いで反応を室温に冷却させた。混合物を蒸発し、酢酸エチルおよび水を
添加し、相を分離した。水性相を２回酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗
浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣のイソ−ヘキサン：酢酸エチル(３
：２)で溶出するクロマトグラフィーにより、サブタイトルの化合物(８０４mg)
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９７８ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ ２.６６−２.８０(m、４Ｈ)、
１.３８(d、J＝６.９ Ｈz、３Ｈ)、２.４２(t、J＝６.２ Ｈz、４Ｈ)、３.５８(
q、J＝６.７ Ｈz、１Ｈ)、７.２４(d、J＝８.５ Ｈz、２Ｈ)、７.４６(d、J＝９
.０ Ｈz、４Ｈ)。
【０２２９】 段階ii：(Ｒ)−１−[１−(４−ブロモフェニル)エチル]−４−ピペリジンアミン 実施例３７０、段階(i)の一般法にしたがい、(Ｒ)−１−[１−(４−ブロモフ
ェニル)エチル]−４−ピペリジノン(４２０mg)酢酸アンモニウム(０.８０g)およ
びシアノボロハイドライドナトリウム(１２０mg)で、サブタイトルの化合物(４
４９mg)を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９７８ ＭＨz、ＣＤＣl3)δ １.３３(d、J＝６.９ Ｈz、３
Ｈ)、１.４３−１.２６(m、２Ｈ)、１.７３(d、J＝１２.３ Ｈz、１Ｈ)、１.８
１(d、J＝１２.６ Ｈz、１Ｈ)、２.０３−１.９０(m、２Ｈ)、２.６０(tt、J＝
１０.６、５.１ Ｈz、１Ｈ)、２.７１(d、J＝１３.６ Ｈz、１Ｈ)、２.９４(d、
J＝１１.３ Ｈz、１Ｈ)、３.３７(q、J＝６.７ Ｈz、１Ｈ)、７.１８(d、J＝８.
５ Ｈz、２Ｈ)、７.４３(d、J＝８.２ Ｈz、２Ｈ)
【０２３０】 段階iii：(Ｒ)Ｎ−[１−[１−(４−ブロモフェニル)エチル]−４−ピペリジニル
]−３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−プロパンアミド 先に記載の方法にしたがい、(Ｒ)−１−[１−(４−ブロモフェニル)エチル]−
４−ピペリジンアミン(４４９mg)、３−(２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジ
アゾール−５−プロピオン酸(０.３１g)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(
０.２０g)、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジン(０.１３g)および１−エチ
ル−３−[３−(ジメチルアミノ)−プロピル]カルボジイミド塩酸塩(０.３０g)を
使用して表題化合物(４０mg)を得た。 m.p. １５３−１５５℃。1 Ｈ ＮＭＲ(３９９.９８ ＭＨz、ＤＭＳＯ)δ １.２３(d、J＝６.７ Ｈz、３Ｈ)
、１.４０−１.２６(m、２Ｈ)、１.６６−１.６１(m、１Ｈ)、１.７３−１.６７
(m、１Ｈ)、１.９７−１.８６(m、２Ｈ)、２.６４−２.５９(m、１Ｈ)、２.６６
(t、J＝７.２ Ｈz、２Ｈ)、２.８４−２.７９(m、１Ｈ)、３.１８(t、J＝７.２
Ｈz、２Ｈ)、３.４２(q、J＝６.４ Ｈz、１Ｈ)、３.４８−３.３９(m、１Ｈ)、
７.２５(d、J＝８.５ Ｈz、２Ｈ)、７.４９(d、J＝８.５ Ｈz、２Ｈ)、７.５９(
ddd、J＝６.７、４.６、２.１ Ｈz、１Ｈ)、７.９１(d、J＝７.４ Ｈz、１Ｈ)、
８.０４−７.９９(m、２Ｈ)、８.７５(dt、J＝４.４、１.４ Ｈz、１Ｈ)。
【０２３１】 実施例３７５ (Ｓ)Ｎ−[１−[１−(４−ブロモフェニル)エチル]−４−ピペリジニル]−３−(
２−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−プロパンアミド 実施例３７４の一連の段階と同様に、しかし(Ｓ)−(４−ブロモフェニル)エチ
ルアミンを使用して、表題化合物を得た。 m.p. １４１.５−１４３℃ αD −２９.５５°(c＝０.１３、メタノール、２１℃)1 Ｈ ＮＭＲ(２９９.９４６ ＭＨz、ＤＭＳＯ)δ １.２３(d、J＝６.７ Ｈz、３
Ｈ)、１.２６−１.４１(m、２Ｈ)、１.６４(t、J＝８.１ Ｈz、２Ｈ)、１.９２(
q、J＝１１.２ Ｈz、２Ｈ)、２.５８−２.６７(m、１Ｈ)、２.６７(t、J＝７.２
Ｈz、２Ｈ)、２.７８−２.８５(m、１Ｈ)、３.１８(t、J＝７.１ Ｈz、２Ｈ)、
３.３７−３.４６(m、１Ｈ)、３.４２(q、J＝６.７ Ｈz、１Ｈ)、７.２５(d、J
＝６.７ Ｈz、２Ｈ)、７.４９(d、J＝８.５ Ｈz、２Ｈ)、７.５７−７.６２(m、
１Ｈ)、７.９１(d、J＝７.７ Ｈz、１Ｈ)、７.９８−８.０５(m、２Ｈ)、８.７
５(d、J＝７.５ Ｈz、１Ｈ)。
【０２３２】 実施例３８５ １−[３,４−ジクロロベンジル]−Ｎ−[３−(３−ピリジニル)プロピル]−４−
ピペリジンアミン
【化１４８】 表題化合物を、１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(遊離
塩基１８７mg)、３−(３−ピリジニル)プロパナール(１２５mg)、トリアセトキ
シボロハイドライドナトリウム(７０mg)、および０.０２ml酢酸から、一緒に２
時間ジクロロメタン(１０ml)中で撹拌して製造した。水を添加し、混合物を炭酸
水素ナトリウムで中和し、有機相を分離し、乾燥させ、シリカで酢酸エチル/メ
タノール(９：１)を溶離剤としてクロマトグラフィーを行い、表題化合物(７０m
g)を無色油状物として得た。 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)３７８1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.３６−１.４０(２Ｈ、m)、１.７５−１.８５(４
Ｈ m)、２.０(２Ｈ、t)、２.１−２.２(２Ｈ、m)、２.４−２.４５(１Ｈ m)、２
.６−２.７(３Ｈ、m)、２.７５−２.７９(２Ｈ、m)、３.４(２Ｈ、s)、７.１−
７.５４(５Ｈ、d)、８.４４(２Ｈ、m)。
【０２３３】 実施例３８６ ２−[(１,１'−ビフェニル)−４−イルオキシ]−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベ
ンジル)−４−ピペリジニル]アセトアミド
【化１４９】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４６９1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４６−１.５０(２Ｈ、m)、１.７−１.８(２Ｈ、m
)、２.０−２.１(２Ｈ、m)、２.５−２.６(２Ｈ、m)、３.４５(２Ｈ、s)、３.６
５−３.７(１Ｈ、m)、４.５(２Ｈ、s)、７.２５−７.３(２Ｈ、m)、７.２７−７
.６３(９Ｈ、m)、８.０(１Ｈ、d)。
【０２３４】 実施例３８７ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−４−フェニル−３
−ブテンアミド
【化１５０】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４０３1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４６−１.４０(２Ｈ、m)、１.８５−１.９５(２
Ｈ、d)、２.０５−２.１５(２Ｈ、t)、２.７５−２.７９(２Ｈ、d)、３.１(２Ｈ
、d)、３.４(２Ｈ、s)、３.８５−３.９５(１Ｈ、m)、５.４５(１Ｈ、m)、６.３
(１Ｈ、m)、６.５(１Ｈ、d)、７.０７−７.４３(８Ｈ、m)。
【０２３５】 実施例３８８ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−(３−メトキシ
フェニル)−２−プロペンアミド
【化１５１】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４１９1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４６−１.５０(２Ｈ、m)、２.０(２Ｈ、m)、２.
１５−２.２５(２Ｈ、m)、２.７５−２.８５(２Ｈ、m)、３.４(２Ｈ、s)、３.８
(３Ｈ、s)、３.９４−４.０５(１Ｈ、m)、５.５(１Ｈ、d)、６.３５−６.４(１
Ｈ、d)、６.９−７.５(７Ｈ、m)、７.６(１Ｈ、d)。
【０２３６】 実施例３８９ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−(４−ヨードフ
ェノキシ)プロパンアミド
【化１５２】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)５３３1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４６−１.５０(２Ｈ、m)、１.９(２Ｈ、d)、２.
１−２.２(２Ｈ、t)、２.６(２Ｈ、m)、２.７５−２.８５(２Ｈ、d)、３.４(２
Ｈ、d)、３.８−３.９(１Ｈ、m)、４.２０(２Ｈ、m)、６.６５−６.７(２Ｈ m)
、７.１−７.２(１Ｈ、d)、７.３５−７.４５(２Ｈ、m)、７.５４−７.６(２Ｈ
、m)。
【０２３７】 実施例３９０ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ'−(４−メトキ
シフェニル)スクシンアミド
【化１５３】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４６４1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４(２Ｈ、m)、１.６−１.６５(２Ｈ、m)、２.０
５(２Ｈ、m)、２.４５(２Ｈ、m)、２.６５−２.７５(２Ｈ、m)、３.０(２Ｈ、m)
３.４５(２Ｈ、s)、３.５(１Ｈ、m)、３.７(３Ｈ、s)、５.９(１Ｈ、m)、６.８
５(２Ｈ、d)、７.３−７.６(４Ｈ、m)、７.７(１Ｈ、d)、９.７(１Ｈ、s)。
【０２３８】 実施例３９１ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−[(５−フェニ
ル−２−ピリミジニル)オキシ]アセトアミド
【化１５４】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４７１1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４６−１.５０(２Ｈ、m)、１.９−２.０(２Ｈ、m
)、２.０−２.１(２Ｈ、m)、２.７５−２.８５(２Ｈ、m)、３.４(２Ｈ、s)、３.
９−４.０(１Ｈ、m)、４.９２(２Ｈ、s)、６.５３(１Ｈ、d)、７.１−７.６(７
Ｈ、m)、７.７(１Ｈ、s)、８.７６(２Ｈ、s)。
【０２３９】 実施例３９２ Ｎ−[１−(４−ヨードベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(５−フェニル−２
−ピリミジニル)チオ]アセトアミド
【化１５５】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)５４５1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４６−１.５０(２Ｈ、m)、１.８(２Ｈ、m)、２.
１−２.２(２Ｈ、t)、２.６５(２Ｈ、m)、３.４(２Ｈ、s)、３.９(３Ｈ、m)、６
.８(１Ｈ、d)、７.０(２Ｈ、m)、７.５−７.７(７Ｈ、m)、８.８(２Ｈ、d)。
【０２４０】 実施例３９３ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジ)−４−ピペリジニル]−２−[(２−ピリミジ
ニル)チオ]アセトアミド
【化１５６】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４１２1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４６−１.５０(２Ｈ、m)、１.８(２Ｈ、m)、２.
１(２Ｈ、m)、２.６５(２Ｈ、m)、３.４(２Ｈ、s)、３.８(３Ｈ、m)、６.９０(
１Ｈ m)、７.０５−７.２(４Ｈ、m)、８.５８(２Ｈ、d)。
【０２４１】 実施例３９４ ２−[(５−ブロモ−２−ピリミジニル)チオ]−Ｎ−[ １−(３,４−ジクロロベン
ジ)−４−ピペリジニル]アセトアミド
【化１５７】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４９１1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４６−１.５０(２Ｈ、m)、１.８(２Ｈ、m)、２.
１５(２Ｈ、m)、２.６(２Ｈ、m)、３.４(２Ｈ、s)、３.８(３Ｈ、m)、６.６(１
Ｈ、d)、７.１(１Ｈ m)、７.３−７.４(２Ｈ、m)８.５８(２Ｈ、d)。
【０２４２】 実施例３９５ Ｎ−[１−(３,４−ジフルオロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(４−ピリ
ジニルチオ)アセトアミド
【化１５８】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)３７８1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.３６−１.４０(２Ｈ、m)、１.８(２Ｈ、m)、２.
０５(２Ｈ m)、２.６５(２Ｈ、m)、３.４(２Ｈ.m)、３.６７(２Ｈ、s)、３.８(
１Ｈ、m)、６.５(１Ｈ、m)、６.９−７.２４(４Ｈ、m)８.４８(２Ｈ、d)。
【０２４３】 実施例３９６ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジ)−４−ピペリジニル]−３−(５−フェニル−
１Ｈ−ピロール−２−イル)プロパンアミド
【化１５９】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４５４1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.３６−１.４０(２Ｈ、m)、１.８７(２Ｈ、m)、２
.０５(２Ｈ m)、２.５(２Ｈ、m)、２.６５(２Ｈ、m)、２.９６(２Ｈ、m)、３.４
(２Ｈ、s)、３.８(１Ｈ、m)、５.３５(１Ｈ、d)、５.９５−６.０(１Ｈ、m)６.
３８(１Ｈ、m)、７.１−７.５(８Ｈ、m)、９.５(１Ｈ m)。
【０２４４】 実施例３９７ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジ)−４−ピペリジニル]−Ｎ'−(５−フェニル
−２−ピリミジニル)−１,２−エタンジアミン
【化１６０】 表題化合物(２０mg)を、Ｎ1−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリ
ジニル]−１,２−エタンジアミン(１００mg)および２−クロロ−５−フェニピリ
ミジン(１００mg)およびヒューニッヒ塩基(１００mg)を、トルエン中で８時間加
熱還流することにより製造した。混合物をシリカで、酢酸エチルメタノール(９
：１)を溶離剤として使用してクロマトグラフィーを行い、表題化合物を黄色油
状物として得た。 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４５６/８1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.５１(２Ｈ、m)、１.７５(２Ｈ、m)、２.１５(２
Ｈ、td)、２.９(２Ｈ、m)、３.０５(１Ｈ、m)、３.１５(２Ｈ、m)、３.４４(２
Ｈ、m)、３.８(２Ｈ、m)、６.６５(１Ｈ、m)、７.０−７.４(８Ｈ、m)、８.５(
２Ｈ、m)。
【０２４５】 実施例３９８ Ｎ−[５−ブロモ−２−ピリミジニル]−Ｎ'−[１−(３,４−ジクロロベンジ)−
４−ピペリジニル]−１,２−エタンジアミン
【化１６１】 実施例３９７の方法により、アミン(２００mg)、２−クロロ−５−ブロモピリ
ミジン(１３０mg)、ヒューニッヒ塩基(２００mg)で、表題化合物(２０mg)を得た
。 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４５８/６０1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４(２Ｈ、m)、１.７５(２Ｈ、m)、２.０５(２Ｈ
、td)、２.８５(２Ｈ、m)、３.０(１Ｈ、m)、３.１５(２Ｈ、m)、３.４４(２Ｈ
、m)、３.７５(２Ｈ、m)、６.８(１Ｈ、m)、７.０−７.４(３Ｈ、m)、８.２５(
２Ｈ、m)。
【０２４６】 実施例３９９ ２−[(２−クロロ−４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベ
ンジル)−４−ピペリジニル]アセトアミド
【化１６２】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４３０/３２1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４０−１.４５(２Ｈ、m)、１.９７(２Ｈ、m)、２
.１５(２Ｈ m)、２.７５(２Ｈ、d)、３.４(２Ｈ、s)、３.８(１Ｈ、m)、４.０５
(２Ｈ、d)、５.７５(１Ｈ、d)、５.８４(１Ｈ m)、６.３８(１Ｈ、d)、７.１−
７.１５(１Ｈ d)、７.３６−７.４２(２Ｈ m)、８.０(１Ｈ d)。
【０２４７】 実施例４０１ ２−[(５−ブロモ−２−ピリミジニル)オキシ]−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベ
ンジル)−４−ピペリジニル]−２−アセトアミド
【化１６３】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４７５1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４６−１.５０(２Ｈ、m)、１.８７(２Ｈ、m)、２
.１５(２Ｈ、m)、２.７５(２Ｈ、m)、３.４(２Ｈ、s)、３.９(１Ｈ、m)４.８(２
Ｈ、s)、６.３８(１Ｈ、d)、７.１−７.１５(１Ｈ m)、７.４(２Ｈ、m)、８.６(
２Ｈ、s)。
【０２４８】 実施例４０２ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジ)−４−ピペリジニル]−２−(１,３−ジオキ
ソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)アセトアミド
【化１６４】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４４６1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４６−１.５０(２Ｈ、m)、１.８７(２Ｈ、m)、２
.１５(２Ｈ m)、２.７５(２Ｈ、m)、３.４(２Ｈ、s)、３.８(１Ｈ、m)、４.３(
２Ｈ s)、５.６５(１Ｈ、m)、７.１−７.３６(３Ｈ、m)７.３８−７.７８(２Ｈ
、m)、７.８７−７.９５(２Ｈ、m)。
【０２４９】 実施例４０３ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[２−(２−ピ
リジニルチオ)エチルアミン、二塩酸塩
【化１６５】 1Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)(遊離塩基の)：δ １.４(２Ｈ、m)１.８５(２Ｈ、m)、
２.０５(２Ｈ、m)２.５５(２Ｈ、td)、２.８(２Ｈ、m)、３.０(１Ｈ、m)、３.３
(２Ｈ、m)、３.４２(２Ｈ、s)、６.９−７.５(４Ｈ、m)、８.５(２Ｈ、m)。
【０２５０】 実施例４０４ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−(フェニルチオ
)プロパンアミド
【化１６６】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４２３1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.３６−１.４０(２Ｈ、m)、１.８７(２Ｈ、m)、２
.１５(２Ｈ m)、２.４５(２Ｈ、m)、２.７６(２Ｈ、m)、３.２(２Ｈ、m)、３.４
(２Ｈ、s)、３.８(１Ｈ、m)、５.４(１Ｈ、d)、７.１−７.５(８Ｈ m)。
【０２５１】 実施例４０５ Ｎ'−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−[４−(トリフ
ルオロメトキシ)フェノキシ]アセトヒドラジド
【化１６７】 表題化合物を、３,４−ジクロロベンジル−４−ピペリジノン(J. Ｍed. Ｃhem
、１９９９、４２、３６２９；１００mg)、２−[４(トリフルオロメトキシ)フェ
ノキシ]アセトヒドラジド(１００mg)、トリアセトキシボロハイドライドナトリ
ウム(１００mg)、および０.０２ml酢酸から、一緒に２時間、ジクロロメタン中
で撹拌して、実施例３６９、段階iiの方法により製造した。 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４９２1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４−１.６(３Ｈ、m)１.７(２Ｈ、m)、２.０(２Ｈ
、m)２.７−２.９(２Ｈ、m)、３.４(２Ｈ、m)、４.４(３Ｈ、m)、５.３(１Ｈ、s
)６.９(２Ｈ、m)、７.２−７.５(４Ｈ、m)、７.８(１Ｈ、d)。
【０２５２】 実施例４０６ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[３−[３−(２
−ピリジニル)−１,２,４−オキサジアゾ−５−イル]プロピル]アミン
【化１６８】 表題化合物(２９mg)を、ジメチルホルムアミド(１ml)中の３,４−ジクロロベ
ンジルピペリジン−４−アミン(１００mg遊離塩基)、２−[５−(３−ブロモプロ
ピル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン(１００mg)、炭酸カリ
ウム(１００mg)から、一緒に３０秒マイクロウェーブで加熱し、水を添加し、生
成物をジクロロメタンに抽出し、シリカで酢酸エチル/メタノール(９：１)を溶
離剤としてクロマトグラフィーを行って製造した。 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４４６1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４(２Ｈ、m)１.７−１.９(４Ｈ、m)、２.０−２.
１(４Ｈ、m)２.４６(１Ｈ、m)、２.７５(２Ｈ、m)、３.１(２Ｈ、t)、３.４(２
Ｈ、s)、７.１５−７.４５(４Ｈ、m)、７.８５(１Ｈ、t)８.１(１Ｈ、d)８.８(
１Ｈ、d)。
【０２５３】 実施例４０７ Ｎ−[２−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ]エチル]
−３−(メチルスルホニル)ベンズアミド
【化１６９】 Ｎ−(２−アミノエチル)−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリ
ジニル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(１００mg)、３−メチルスルホ
ニル安息香酸(５０mg)およびカルボニルジイミダゾール(４０mg)から製造した。
得られた生産物を水酸化ナトリウム(４０mg)と一緒に、５０：５０メタノール/
水中で１２時間撹拌し、ジクロロメタンに抽出し、シリカで酢酸エチル/メタノ
ール(９：１)を溶離剤としてクロマトグラフィーを行い、表題化合物(２５mg)を
得た。 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４８５1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４(２Ｈ、m)１.９(２Ｈ、m)、２.０−２.１(１Ｈ
、m)２.６(１Ｈ、m)、２.８(２Ｈ、m)、２.９５(２Ｈ、m)３.１(３Ｈ、m)３.４(
２Ｈ、s)、３.６(２Ｈ、m)、７.１５(２Ｈ、m)、７.４(２Ｈ、m)、７.６５(１Ｈ
、t)８.１(２Ｈ d)８.４(１Ｈ、d)。
【０２５４】 実施例４０８ ３−[５−(４−クロロフェニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]−
Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル])プロパンアミド
【化１７０】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４９３1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.６(２Ｈ、m)、１.８７(２Ｈ、m)、２.２５(２Ｈ
m)、２.６５(２Ｈ、m)、２.８６(９６(２Ｈ、m)、３.１４(２Ｈ、m)、３.５(２
Ｈ、s)、３.８５(１Ｈ、m)、６.０(１Ｈ、m)７.２３(１Ｈ、m)、７.４(３Ｈ m)
、７.４５(１Ｈ m)、８.０(２Ｈ m)。
【０２５５】 実施例４０９ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−(２−ピリジニ
ル)プロパンアミド
【化１７１】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)３９４1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４６(２Ｈ、m)、１.８(２Ｈ、m)、２.１５(２Ｈ
m)、２.７５(４Ｈ、m)、３.３(２Ｈ m)、３.４５(２Ｈ、s)、３.８(１Ｈ、m)、
６.０５(１Ｈ、m)、７.１(２Ｈ、m)７.３８(１Ｈ、m)、７.４５(１Ｈ m)、８.６
５(２Ｈ m)
【０２５６】 実施例４１０ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−４−(４−(メチル
スルホニル)フェニル−４−オキソブタンアミド
【化１７２】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４９７1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４−１.５(２Ｈ、m)、１.９(２Ｈ、m)、２.１５(
２Ｈ m)、２.６５(２Ｈ、m)、２.７８(２Ｈ m)、３.１(３Ｈ s)、３.３５(２Ｈ
m)、３.４(２Ｈ、s)、３.８(１Ｈ、m)、５.５５(１Ｈ、m)、７.１６(１Ｈ、m)７
.３８(２Ｈ、m)、８.０５(２Ｈ m)、８.２(２Ｈ m)。
【０２５７】 実施例４１１ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ'−[４−(メチル
スルホニル)ベンジルアミン
【化１７３】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４２７1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.４(２Ｈ、m)、１.８−１.９(２Ｈ、m)、２.０(２
Ｈ、m)、２.５(２Ｈ、td)、２.８(２Ｈ、m)、３.０(２Ｈ、s)、３.４(２Ｈ、s)
、３.９４(２Ｈ、s)、７.１５(１Ｈ、m)、７.４(２Ｈ、m)、７.５５(２Ｈ、d)７
.９(２Ｈ、d)。
【０２５８】 実施例４１２ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−Ｎ'−[(２−ピリジ
ニル)スクシンアミド
【化１７４】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４３５1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.６(２Ｈ、m)、１.８７(２Ｈ、m)、２.０５(２Ｈ
m)、２.６５(２Ｈ、m)、２.７６(４Ｈ m)、３.４(２Ｈ、s)、３.８(１Ｈ、m)、
５.６５(１Ｈ、m)、７.０(１Ｈ、m)、７.１(１Ｈ、m)、７.３８(２Ｈ、d)、７.
７(１Ｈ m)、８.２(１Ｈ m)、８.２７(１Ｈ m)、８.６５(１Ｈ m)。
【０２５９】 実施例４１３ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(４−フェニル
−１,３−チアゾール−２−イル))アセトアミド
【化１７５】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４６１1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.５０(２Ｈ、m)、１.８７(２Ｈ、m)、２.１５(２
Ｈ m)、２.６５(２Ｈ、m)、３.４(２Ｈ、s)、３.８５(１Ｈ m)、４.０(２Ｈ、s)
、７.１５(１Ｈ、d)７.３−７.５(６Ｈ、m)、７.９(２Ｈ d)。
【０２６０】 実施例４１４ Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]−２−(２−フェニル
−１,３−チアゾール−４−イル))アセトアミド
【化１７６】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４６１1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)：δ １.４５(２Ｈ、m)、１.９０(２Ｈ、m)、２.１５(
２Ｈ m)、２.６５(２Ｈ、m)、３.２５(２Ｈ、s)、３.７(２Ｈ、s)、３.８５(１
Ｈ、m)、７.１５(２Ｈ、m)７.４(２Ｈ、d)、７.５(３Ｈ m)、８.０(２Ｈ m)。
【０２６１】 実施例４１５ Ｎ−[１−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−ピペリジニル]−３−(３−２−ピ
リジニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]プロパンアミド
【化１７７】 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４２８1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ １.３６−１.４５(２Ｈ、m)、２.０(２Ｈ、m)、２.
１−２.２(２Ｈ、t)、２.７−２.８５(４Ｈ、m)、３.３４(２Ｈ、d)、３.４(２
Ｈ、d)、３.８(１Ｈ、m)、５.６(１Ｈ、d)、７.０−７.２(３Ｈ m)、７.４(１Ｈ
m)、７.８(１Ｈ、m)８.１(１Ｈ、d)、８.８(１Ｈ、d)
【０２６２】 実施例４１６ Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−[２−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−
ピペリジニル]アミノ]エチル]−３−メトキシベンズアミド
【化１７８】 a)２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}エチルカ
ルバミン酸tert−ブチル サブタイトル化合物(８００mg)を、３,４−ジクロロベンジル−４−ピペリジ
ノン(１.３g)、２−アミノエチルカルバミン酸tert−ブチル(０.８g)、トリアセ
トキシボロハイドライドナトリウム(１００mg)、および０.０２ml酢酸から、一
緒に２時間ジクロロメタン中で撹拌して製造した。サブタイトル化合物を標準法
により単離した。 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４０２
【０２６３】 b)Ｎ−(２−アミノエチル)−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリ
ジニル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド ジクロロメタン(５０ml)中の上記アミン(８００mg)、およびトリエチルアミン
(０.５ml)の混合物をトリフルオロ酢酸無水物(４２０mg)で３０分にわたり処理
し、蒸発乾固し、ジクロロメタン(２０ml)およびトリフルオロ酢酸(２ml)を添加
し、３時間撹拌し、次いで水性炭酸水素ナトリウムで中和し、有機相を分離し、
乾燥させ、蒸発させて表題化合物(２５０mg)を黄色油状物として得た。 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)４９６/８
【０２６４】 c)Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−[２−[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４
−ピペリジニル]アミノ]エチル]−３−メトキシベンズアミド 表題化合物(３０mg)を、上記生成物(４０mg)、３−メトキシベンゾイルクロラ
イド(２０mg)およびトリエチルアミン(５０mg)から、上記の方法の一つを使用し
て製造した。 ＭＳ[Ｍ+Ｈ]+(ＥＳ+)５８０1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣl3)δ ０.９(６Ｈ、m)１.２−１.４(６Ｈ、m)、１.６−１.
８５(４Ｈ、m)２.８(１Ｈ、m)、３.３(４Ｈ、m)、３.６−３.８(５Ｈ、m)、３.
８(２Ｈ、s)、７.０(１Ｈ、m)、７.１(１Ｈ、m)、７.３５−７.４５(３Ｈ、m)、
８.２５(１Ｈ、t)。
【０２６５】 全て式(Ｉｃ)である式(Ｉ)の更なる化合物を下記の表に示す。
【表８】
【０２６６】 薬理学的活性 カルシウム動員[Ｃa2+]Iアッセイ a)ヒト好酸球 ヒト好酸球を、先に記載のように(Ｈansel et al.、J. Ｉmmunol. Ｍethods、
１９９１、１４５、１０５−１１０)、ＥＤＴＡ抗凝血末梢血から単離した。細
胞を再懸濁(５×１０6ml-1)し、低カリウム溶液(ＬＫＳ；ＮaＣl １１８mＭ、Ｍ
gＳＯ4 ０.８mＭ、glucose ５.５mＭ、Ｎa2ＣＯ3 ８.５mＭ、ＫＣl ５mＭ、ＨＥ
ＰＥＳ ２０mＭ、ＣaＣl２ １.８mＭ、ＢＳＡ ０.１％、pＨ７.４)中の５μＭ
ＦＬＵＯ−３/ＡＭ＋Ｐluronic Ｆ１２７ ２.２μl/ml(Ｍolecular Ｐrobes)に
、１時間、室温で充填した。充填後、細胞を２００gで遠心し、ＬＫＳで２.５×
１０6ml-1で再懸濁した。次いで細胞を９６ウェルＦＬＩＰrプレート(５μＭフ
ィブロネクチンで２時間予備インキュベートした、Ｂecton Ｄickinsonからのポ
リ−Ｄ−リジンプレート)に、１００ml/ウェルで移した。プレートを２００gで
５分遠心し、細胞を２回、ＬＫＳ(２００μl；室温)で洗浄した。
【０２６７】 実施例の化合物をジメチルスルフオキサイドにあらかじめ溶解し、最終濃度０
.１％(v/v)ジメチルスルフオキサイドとなるように添加した。アッセイをＡ50濃
度のエオタキシンの添加により開始し、フルオ−３蛍光(lEx＝４９０nmおよびlE m ＝５２０nm)の一過性の増加を、ＦＬＩＰＲ(Ｆluorometric Ｉmaging Ｐlate
Ｒeader、Ｍolecular Ｄevices、Ｓunnyvale、Ｕ.Ｓ.Ａ.)を使用してモニターし
た。
【０２６８】 b)ヒト単球 ヒト単球を、先に記載のように(Ｃunoosamy & Ｈolbrook、J. Ｌeukocyte Ｂi
ology、１９９８、Ｓ２、１３)、ＥＤＴＡ抗凝血末梢血から単離した。細胞をＬ
ＫＳに再懸濁(５×１０6ml-1)し、５μＭ ＦＬＵＯ−３/ＡＭ＋Ｐluronic Ｆ１
２７ ２.２μl/ml(Ｍolecular Ｐrobes)に、１時間、室温で充填した。充填後、
細胞を２００gで５分遠心し、ＬＫＳに０.５×１０6ml-1で再懸濁した。次いで
細胞を９６ウェルＦＬＩＰrプレート(Ｃostar)に移した。各ウェルに、１００μ
lの細胞を０.５×１０6ml-1の濃度で添加した。プレートを遠心し(２００g；５
分；室温)、細胞を付着させた。遠心後、細胞を２回、ＬＫＳ(２００μl；室温)
で洗浄した。
【０２６９】 実施例の化合物を、ジメチルスルフオキサイドにあらかじめ溶解し、最終濃度
０.１％(v/v)ジメチルスルフオキサイドとなるように添加した。アッセイを、Ａ 50 濃度のＭＩＰ−１αの添加により開始し、フルオ−３蛍光(lEx＝４９０nmおよ
びlEm＝５２０nm)の一過性の増加を、ＦＬＩＰＲ(Ｆluorometric Ｉmaging Ｐla
te Ｒeader、Ｍolecular Ｄevices、Ｓunnyvale、Ｕ.Ｓ.Ａ.)を使用してモニタ
ーした。
【０２７０】 実施例の化合物は、ヒト好酸球におけるエオタキシン介在[Ｃa2+]iのアンタゴ
ニストおよび／またはヒト単球におけるＭＩＰ−１α介在[Ｃa2+]iのアンタゴニ
ストであることが判明した。
【０２７１】 ヒト好酸球走化性 ヒト好酸球を、先に記載のように(Ｈansel et al.、J. Ｉmmunol. Ｍethods、
１９９１、１４５、１０５−１１０)、ＥＤＴＡ抗凝血末梢血から単離した。細
胞を１０×１０6ml-1で２００ ＩＵ/mlペニシリン、２００μg/mlストレプトマ
イシンスルフェートを含み、１０％ＨＩＦＣＳを添加されたＲＰＭＩに、室温で
再懸濁した。
【０２７２】 好酸球(７００μl)を、１５分、３７℃で７μlの媒体または化合物(１０％ジ
メチルスルフオキサイド中、必要最終濃度の１００倍)と予備インキュベートし
た。走化性プレート(ＣhemoＴx、３μm孔、Ｎeuroprobe)を、一つの濃度の実施
例の化合物または溶媒を含む２８μlの濃度のエオタキシン(０.１から１００nＭ
)を、走化性プレートの下部プレートに添加することにより充填した。次いでフ
ィルターをウェルの上に置き、２５μlの好酸球懸濁液をフィルターの頂上に添
加した。プレートを１時間、３７℃で９５％空気/５％ＣＯ2雰囲気の湿潤インキ
ュベーター中でインキュベートし、走化性をさせた。
【０２７３】 移動しない細胞を含む媒体を、上記フィルターから注意深く吸引し、廃棄した
。フィルターを１回、５mＭ ＥＤＴＡ含有リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で洗浄し、
付着細胞を除去した。フィルターを通して移動した細胞を遠心(３００×gで５分
、室温)によりペレット化し、上清を９６ウェルプレート(Ｃostar)の各ウェルに
移した。ペレット化細胞を２８μlの０.５％Ｔriton×１００含有ＰＢＳの添加
、続く２サイクルの凍結／解凍により融解した。細胞融解物を次いで上清に添加
した。移動した好酸球の数をＳtrath et al.、J. Ｉmmunol. Ｍethods、１９８
５、８３、２０９の方法にしたがい、上清中の好酸球ペルオキシダーゼ活性の測
定により定量した。
【０２７４】 実施例のある化合物は、エオタキシン介在ヒト好酸球走化性のアンタゴニスト
であることが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 ４Ｃ０７２ 31/4545 31/4545 ４Ｃ０８６ 31/46 31/46 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/497 31/497 31/506 31/506 31/519 31/519 31/52 31/52 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 3/10 3/10 9/10 9/10 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 17/14 17/14 19/00 19/00 19/02 19/02 19/08 19/08 25/00 25/00 25/06 25/06 29/00 29/00 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 405/14 405/14 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 451/04 451/04 473/34 ３６１ 473/34 ３６１ 487/04 １４３ 487/04 １４３ １４６ １４６ 491/056 491/056 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ 513/04 ３３１ 513/04 ３３１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ニコラス・キンドン イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード (72)発明者 トーマス・マッキナリー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード (72)発明者 ブライアン・スプリングソープ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード (72)発明者 マシュー・ペリー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード (72)発明者 デイビッド・ハーデン イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード (72)発明者 リチャード・エバンズ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード (72)発明者 デイビッド・マリオット イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB05 BB06 CC08 CC18 EE02 EE04 FF01 FF02 FF05 GG04 HH04 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF30 4C063 AA01 AA03 BB07 BB09 CC22 CC29 CC52 CC58 CC62 CC75 CC92 DD03 DD10 DD14 EE01 4C064 AA01 AA25 CC01 DD01 EE07 FF05 GG03 GG13 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF05 GG01 HH17 JJ01 JJ08 LL01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 DD05 EE13 FF05 GG01 HH08 JJ03 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 BA08 BB02 BC17 BC21 BC28 BC30 BC36 BC42 BC48 BC50 CB06 CB07 CB15 GA02 GA04 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA03 ZA34 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZC02 ZC35 ZC41 ZC55

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 本発明は、式(Ｉ)： 【化１】 〔式中、ＺはＣＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)またはＣＲ4Ｒ5−Ｚ1； Ｚ1はＣ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレンまたはＣ(Ｏ)ＮＨ； Ｒ1は、所望によりシアノ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アル
    キルチオ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルおよびフェニ
    ル(それ自体、所望により１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アル
    キル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
    シ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カル
    ボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換されていてもよい)から独立
    して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル基
    ；または Ｒ1は所望によりフェニル(それ自体、所望により１個以上のハロゲン、ニトロ、
    シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換され
    ていてもよい)で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル；または Ｒ1は、所望によりカルボニル基を形成する２個までの環炭素原子を含んでいて
    もよい、そして、所望により更に窒素、酸素および硫黄から独立して選択される
    ４個までの環ヘテロ原子を含んでいてもよい、３−から１４−員飽和または不飽
    和環系であり、その環系は所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒ
    ドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
    ルキル、Ｃ1-6アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−
    Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルカ
    ルボニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル)、アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリ
    ールＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ヘテロシクリルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
    アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ)2、ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ
    )2、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、カルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アル
    コキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキルカルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル
    オキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキルチ
    オ)、Ｃ3−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6
    ハロアルキルカルボニルアミノ、ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ23Ｒ24、
    Ｓ(Ｏ)2ＮＲ18Ｒ19、Ｓ(Ｏ)2Ｒ20、Ｒ25Ｃ(Ｏ)、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコ
    キシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１個以
    上の置換基で置換されていてもよい；ここで、前記アリールおよびヘテロシクリ
    ル部分は、所望により１個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
    ノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
    Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
    Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換されてい
    てもよい； mは０または１； Ｑは酸素または硫黄原子または基ＮＲ9、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)ま
    たはＣＨ＝ＣＨ； nは０、１、２、３、４、５または６であるが、但しnが０である場合、mは０で
    ある； 各Ｒ2およびＲ3は、独立して水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、また
    は(ＣＲ2Ｒ3)nは所望によりＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていてもよいＣ3−Ｃ7
    シクロアルキル； Ｔは基ＮＲ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10、ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ10またはＣ(Ｏ)ＮＲ10ＮＲ11；
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、独立してＣＨ2、ＣＨＲ12{ここで、各Ｒ12は独立し
    てＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)}または
    Ｃ＝Ｏ；またはそれらがＣＨＲ12である場合、Ｘ1とＸ3またはＸ4、または、Ｘ2 とＸ3またはＸ4のＲ12基は、結合し、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣ
    Ｈ2またはＣＨ2ＳＣＨ2である２または３原子鎖を形成する；但し、少なくとも
    ２個のＸ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4がＣＨ2である； Ｒ4およびＲ5は各々独立して水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基； Ｒ6はアリールまたはヘテロシクリルであり、両方とも所望により１個以上の：
    ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−
    Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル)、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ(
    Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
    Ｃ1−Ｃ6アルキルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
    ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリールＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ヘ
    テロシクリルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ)2 、ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ)2、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6
    アルコキシ、カルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、
    Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6ア
    ルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ 3 −Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)、Ｃ3−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ1
    −Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルカルボニルアミノ、Ｓ
    Ｏ3Ｈ、−ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ13Ｒ14、Ｓ(Ｏ)2Ｒ15
    、Ｒ26Ｃ(Ｏ)、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アリールおよび
    ヘテロシクリルで置換されていてもよい；ここで、前記のアリールおよびヘテロ
    シクリル部分は、所望により１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルコ
    キシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カ
    ルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換されていてもよい； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ2 2 、Ｒ23およびＲ24は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロア
    ルキル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)またはフェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)；そして、 Ｒ15およびＲ20は、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、
    Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または所
    望によりフェニルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル； Ｒ25およびＲ26は、独立してＣ1−Ｃ6アルキルまたはフェニル(所望により１個
    以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、
    フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、
    Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキ
    シカルボニルで置換されていてもよい)である； 但し、ＴがＣ(Ｏ)ＮＲ10およびＲ1が所望により置換されていてもよいフェニル
    である場合、nは０ではない〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物、またはその
    塩の溶媒和物を提供する。
  2. 【請求項２】 Ｑが硫黄原子または基ＮＨ、Ｃ(Ｏ)またはＮＨＣ(Ｏ)である
    、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｔが基ＮＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨである、請求
    項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4が全てＣＨ2である、請求項１から
    ３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 実施例１から４１６の任意の一つで定義された化合物。
  6. 【請求項６】 (a)nが少なくとも１、直接Ｔに結合したＣＲ2Ｒ3基がＣＨＲ3およびＴがＮＲ10
    である場合、一般式 【化２】 〔式中、n'は０または１から３の整数およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、mおよびＱは式(Ｉ)
    で定義した通りである〕 の化合物を、一般式 【化３】 〔式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｚ、Ｒ6およびＲ10は式(Ｉ)で定義した通りであ
    る〕 の化合物またはその塩と還元剤の存在下で反応させる；または (b)nが少なくとも１、直接Ｔに結合したＣＲ2Ｒ3基がＣ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)2お
    よびＴがＮＲ10である場合、一般式 【化４】 〔式中、n'は０または１から３の整数、Ｒ2'およびＲ3'は、各々独立してＣ1−
    Ｃ4アルキル基、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、mおよびＱは式(Ｉ)で定義した通
    りである〕 の化合物を、一般式 【化５】 〔式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ＺおよびＲ6は式(Ｉ)で定義した通りである〕 の化合物と、還元剤の存在下で反応させる；または (c)ＴがＣ(Ｏ)ＮＲ10である場合、一般式 【化６】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、mおよびnは式(Ｉ)で定義した通りである〕 の化合物を、上記(a)で定義の式(III)の化合物またはその塩と反応させる；また
    は (d)mが１およびＱがＮＲ9である場合、一般式(VII) Ｒ1−Ｌ1 〔式中、Ｌ1は脱離基(例えば、ハロゲン原子)およびＲ1は式(Ｉ)で定義した通り
    である〕 の化合物を、一般式 【化７】 〔式中、n、Ｔ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＲ9は式(Ｉ)で
    定義した通りである〕 の化合物またはその塩と反応させる；または (e)少なくとも１個のＲ4およびＲ5が水素原子である場合、一般式 【化８】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、m、n、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＴは式(Ｉ)で定
    義した通りである〕 の化合物またはその塩を、一般式(Ｘ) Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−Ｒ20 〔式中、Ｒ20は水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基およびＲ6は式(Ｉ)で定義し
    た通りである〕 の化合物と、還元剤の存在下反応させる；または (f)上記(e)で定義の式(IX)の化合物を、一般式 【化９】 〔式中、Ｌ2は脱離基(例えば、ハロゲン原子)およびＺおよびＲ6は式(Ｉ)で定義
    した通りである〕 の化合物と反応させる；または (g)ＴがＮＲ10である場合、一般式 【化１０】 〔式中、Ｌ3は脱離基(例えば、ハロゲン原子)およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、m、nおよび
    Ｑは式(Ｉ)で定義した通りである〕 の化合物を、上記(a)で定義した式(III)の化合物またはその塩と反応させる；ま
    たは (h)ＴがＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ10である場合、一般式 【化１１】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、mおよびnは式(Ｉ)で定義した通りである〕 の化合物を、上記(a)で定義した式(III)の化合物またはその塩と反応させる；ま
    たは (i)ＴがＣ(Ｏ)ＮＨ、ＺがＣＨ2、nが１、Ｒ2およびＲ3が水素またはＣ1−Ｃ4ア
    ルキルおよびＱが酸素または硫黄である場合、一般式(XIV)： 【化１２】 〔式中、Ｈalは適当なハロゲン、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ＺおよびＲ6
    は式(Ｉ)で定義した通りである〕 の化合物を、適当な塩基の存在下でＲ1ＯＨまたはＲ1ＳＨと反応させる； そして所望により(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)または(i)の後、得
    られた式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を形成する 段階を含む、請求項１で定義の式(Ｉ)の化合物の製造法。
  7. 【請求項７】 請求項１から４のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬
    学的に許容されるその塩または溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、
    希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１から４のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬
    学的に許容されるその塩または溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、
    希釈剤または担体と混合することを含む、請求項７に記載の医薬組成物の製剤法
    。
  9. 【請求項９】 治療に使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の
    式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
  10. 【請求項１０】 式(Ｉ) 【化１３】 〔式中、ＺはＣＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)またはＣＲ4Ｒ5−Ｚ1； Ｚ1はＣ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレンまたはＣ(Ｏ)ＮＨ； Ｒ1は、所望によりシアノ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アル
    キルチオ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルおよびフェニ
    ル(それ自体、所望により１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アル
    キル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
    シ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カル
    ボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換されていてもよい)から独立
    して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル基
    ；または Ｒ1は所望によりフェニル(それ自体、所望により１個以上のハロゲン、ニトロ、
    シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換され
    ていてもよい)で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル；または Ｒ1は、所望によりカルボニル基を形成する２個までの環炭素原子を含んでいて
    もよい、そして、所望により更に窒素、酸素および硫黄から独立して選択される
    ４個までの環ヘテロ原子を含んでいてもよい、３−から１４−員飽和または不飽
    和環系であり、その環系は所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒ
    ドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
    ルキル、Ｃ1-6アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−
    Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルカ
    ルボニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル)、アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリ
    ールＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ヘテロシクリルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
    アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ)2、ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ
    )2、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、カルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アル
    コキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキルカルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル
    オキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキルチ
    オ)、Ｃ3−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6
    ハロアルキルカルボニルアミノ、ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ23Ｒ24、
    Ｓ(Ｏ)2ＮＲ18Ｒ19、Ｓ(Ｏ)2Ｒ20、Ｒ25Ｃ(Ｏ)、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコ
    キシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される１個以
    上の置換基で置換されていてもよい；ここで、前記アリールおよびヘテロシクリ
    ル部分は、所望により１個以上のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
    ノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
    Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
    Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換されてい
    てもよい； mは０または１； Ｑは酸素または硫黄原子または基ＮＲ9、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)ま
    たはＣＨ＝ＣＨ； nは０、１、２、３、４、５または６であるが、但しnが０である場合、mは０で
    ある； 各Ｒ2およびＲ3は、独立して水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、また
    は(ＣＲ2Ｒ3)nは所望によりＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていてもよいＣ3−Ｃ7
    シクロアルキル； Ｔは基ＮＲ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10、ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ10またはＣ(Ｏ)ＮＲ10ＮＲ11； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、独立してＣＨ2、ＣＨＲ12{ここで、各Ｒ12は独立し
    てＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)}または
    Ｃ＝Ｏ；またはそれらがＣＨＲ12である場合、Ｘ1とＸ3またはＸ4、または、Ｘ2 とＸ3またはＸ4のＲ12基は、結合し、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣ
    Ｈ2またはＣＨ2ＳＣＨ2である２または３原子鎖を形成する；但し、少なくとも
    ２個のＸ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4がＣＨ2である； Ｒ4およびＲ5は各々独立して水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基； Ｒ6はアリールまたはヘテロシクリルであり、両方とも所望により１個以上の：
    ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−
    Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル)、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ(
    Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
    Ｃ1−Ｃ6アルキルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
    ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリールＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ヘ
    テロシクリルＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アリール(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ)2 、ヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｓ(Ｏ)2、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6
    アルコキシ、カルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、
    Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ−置換Ｃ1−Ｃ6ア
    ルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ 3 −Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ)、Ｃ3−Ｃ6アルキニルチオ、Ｃ1
    −Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルカルボニルアミノ、Ｓ
    Ｏ3Ｈ、−ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ13Ｒ14、Ｓ(Ｏ)2Ｒ15
    、Ｒ26Ｃ(Ｏ)、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アリールおよび
    ヘテロシクリルで置換されていてもよい；ここで、前記のアリールおよびヘテロ
    シクリル部分は、所望により１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルコ
    キシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カ
    ルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルで置換されていてもよい； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ2 2 、Ｒ23およびＲ24は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロア
    ルキル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)またはフェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)；そして、 Ｒ15およびＲ20は、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、
    Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)または所
    望によりフェニルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル； Ｒ25およびＲ26は、独立してＣ1−Ｃ6アルキルまたはフェニル(所望により１個
    以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、
    フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、
    Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、カルボキシまたはＣ1−Ｃ6アルコキ
    シカルボニルで置換されていてもよい)である〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物、またはその
    塩の溶媒和物の、ケモカインレセプターの調節用医薬の製造における使用。
  11. 【請求項１１】 治療的有効量の請求項１０に記載の式(Ｉ)の化合物、また
    は薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を
    患者に投与することを含む、炎症性疾患に罹患している、または該疾患の危険性
    のある患者における炎症性疾患の処置法。
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Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519805A (ja) * 2003-03-08 2006-08-31 グラクソ　グループ　リミテッド バニロイド受容体拮抗活性を有する尿素誘導体
JP2007502817A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン様ペプチド（ｇｌｐ）−１化合物またはメラノコルチン４受容体（ｍｃ４）アゴニストペプチドの経口デリバリーのための化合物、方法および製剤
JP2007530533A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 アストラゼネカ アクチボラグ Ｍｃｈ−１調節剤としてのｎ−ピペリジン誘導体
JP2008520637A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器疾患の処置に有用なフェノキシ酢酸誘導体
JP2008524325A (ja) * 2004-12-21 2008-07-10 アストラゼネカ アクチボラグ 複素環式ＭＣＨｒ１アンタゴニストと療法におけるその使用
WO2008139894A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-20 Asubio Pharma Co., Ltd. 含窒素芳香族６員環誘導体並びにそれらを含む医薬
JP2008543858A (ja) * 2005-06-15 2008-12-04 ジェンザイム・コーポレーション ケモカインレセプター結合化合物
JP2008545007A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
US8552039B2 (en) 2003-08-20 2013-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon-like peptide (GLP-1) compound or a melanocortin-4 receptor (MC4) agonist peptide
JP2014522877A (ja) * 2011-08-11 2014-09-08 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー １，２，４−トリアゾリル置換されたケトエノール類
JP2016029069A (ja) * 2010-10-14 2016-03-03 プロクシマゲン リミテッド Ｃｘｃｒ４受容体アンタゴニスト
JP2016519091A (ja) * 2013-03-18 2016-06-30 ジェノシアンス ファルマ 新規抗がん剤としてのキノリン誘導体
JP2016540824A (ja) * 2013-12-20 2016-12-28 インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ 新規ピペリジンカルボキサミド化合物、その調製方法及び使用
JPWO2015046595A1 (ja) * 2013-09-30 2017-03-09 国立大学法人 東京大学 アディポネクチン受容体活性化化合物
JP2021515004A (ja) * 2018-03-01 2021-06-17 武田薬品工業株式会社 ピペリジニル−３−（アリールオキシ）プロパンアミド及びプロパノエート

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
EP1311502A1 (en) * 2000-08-17 2003-05-21 Celltech R&D Limited Bicyclic heteroaromatic derivatives for the treatment of immune and inflammatory disorders
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20030031198A (ko) 2000-09-29 2003-04-18 글락소 그룹 리미티드 염증 질환 치료용 모르폴린-아세트아미드 유도체
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002070479A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-12 Astrazeneca Ab N-4-piperidinyl compounds as ccr5 modulators
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4261914B2 (ja) * 2001-04-27 2009-05-13 田辺三菱製薬株式会社 新規ベンジルピペリジン化合物
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102809D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6395753B1 (en) 2001-08-30 2002-05-28 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
US6867221B2 (en) * 2001-08-30 2005-03-15 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
US6605620B1 (en) 2001-08-30 2003-08-12 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
FR2831884B1 (fr) 2001-11-02 2003-12-26 Pf Medicament Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3 beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
SE0103819D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0203994D0 (en) * 2002-02-20 2002-04-03 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
SE0200919D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005194193A (ja) * 2002-06-11 2005-07-21 Taisho Pharmaceut Co Ltd ケモカイン受容体拮抗化合物
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
AU2003275632A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Mitsubishi Pharma Corporation N-oxide compounds
DE602004022783D1 (de) * 2003-03-06 2009-10-08 Glaxo Group Ltd Heterozyklische harnstoff-derivate für die behandlung von schmerzen.
WO2004078744A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 Glaxo Group Limited Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain
WO2004080966A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US7612078B2 (en) 2003-03-31 2009-11-03 Epix Delaware, Inc. Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
AU2004227913B2 (en) 2003-03-31 2010-12-02 Trovis Pharmaceuticals, Llc New piperidinylamino-thieno(2,3-d) pyrimidine compounds
SE0301369D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0315203D0 (en) * 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20050209274A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-22 Lynch John K Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7488736B2 (en) 2004-05-17 2009-02-10 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
SE0401657D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2573999A1 (en) * 2004-07-16 2006-04-06 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
TW200619212A (en) 2004-09-08 2006-06-16 Mitsubishi Pharma Corp Morpholine derivatives
MX2007002886A (es) * 2004-09-13 2007-05-16 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclico que contiene nitrogeno y un farmaco que contiene el mismo como el ingrediente activo.
US7576211B2 (en) 2004-09-30 2009-08-18 Epix Delaware, Inc. Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates
US7407966B2 (en) 2004-10-07 2008-08-05 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US7598265B2 (en) 2004-09-30 2009-10-06 Epix Delaware, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
CN101115749B (zh) 2004-12-17 2011-06-22 安姆根有限公司 氨基嘧啶化合物和使用方法
US20060167044A1 (en) * 2004-12-20 2006-07-27 Arnaiz Damian O Piperidine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US20090221644A1 (en) * 2005-06-30 2009-09-03 Stuart Edward Bradley Gpcr Agonists
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
HUP0500879A2 (en) 2005-09-22 2007-05-29 Sanofi Aventis Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use and intermediates
US20100286191A1 (en) * 2005-12-12 2010-11-11 Samuel Rachel G 2-Arylthiazole Derivatives as CXCR3 Receptor Modulators
CN101360738A (zh) * 2005-12-21 2009-02-04 佩因赛普托药物公司 调节门控离子通道的组合物和方法
EP1994003A4 (en) * 2006-03-07 2009-12-02 Astrazeneca Ab PIPERIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AS THERAPEUTIC AGENTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEY
EP1996551A2 (en) * 2006-03-07 2008-12-03 AstraZeneca AB Piperidine derivatives, their process for preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them.
EP1994002A1 (en) * 2006-03-07 2008-11-26 AstraZeneca AB Piperidine derivatives, their process for preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them
CA2644368A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
US7709496B2 (en) 2006-04-06 2010-05-04 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
FR2900049B1 (fr) * 2006-04-25 2008-06-06 Oreal Utilisation d'un derive de 4-amino piperidine comme agent pour induire et/ou stimuler la pousse des fibres keratiniques et /ou freiner leur chute
WO2008042925A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
ES2499018T3 (es) 2007-09-20 2014-09-26 Irm Llc Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de GPR119
EP2445877B1 (en) 2008-12-03 2014-07-23 Nanotherapeutics, Inc. Bicyclic compounds and methods of making and using same
KR20170047397A (ko) * 2014-09-10 2017-05-04 에피자임, 인코포레이티드 치환된 피페리딘 화합물
BR112017019437A2 (pt) 2015-04-02 2018-05-02 Proximagen Ltd terapias para câncer
AU2017279029A1 (en) * 2016-06-08 2018-12-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as ATF4 pathway inhibitors
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using
US11655212B2 (en) * 2020-12-14 2023-05-23 Trustees Of Tufts College Using adiponectin receptor agonists to treat inflammation and bone diseases in diabetes

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1220440B (de) 1962-02-14 1966-07-07 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen
US3577432A (en) 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
GB1404868A (en) 1972-12-21 1975-09-03 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives
US4029801A (en) 1970-09-03 1977-06-14 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension
JPS5511670B1 (ja) 1971-07-13 1980-03-26
US3755584A (en) 1972-04-03 1973-08-28 Abbott Lab Tranquilizers
FR2190430A1 (en) 1972-06-29 1974-02-01 Ferlux N-aminomethylhydroxamic acids - with antiinflammatory activity pre-pared by Mannich reaction
US3818017A (en) 1973-01-04 1974-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US3894030A (en) 1973-01-04 1975-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
GB1425354A (en) 1973-10-10 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
JPS5285174A (en) 1976-01-05 1977-07-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel urea or thiourea derivatives
FR2361880A1 (fr) 1976-04-29 1978-03-17 Science Union & Cie Nouvelles 4-amino piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
GB1538543A (en) 1976-06-23 1979-01-24 Wyeth John & Brother Ltd N-aminoalkyl piperidine derivatives
GB1532671A (en) 1976-07-16 1978-11-15 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
GB1586468A (en) * 1976-10-29 1981-03-18 Anphar Sa Piperidine derivatives
GB1538542A (en) 1977-06-23 1979-01-24 Wyeth John & Brother Ltd Oxime derivatives
US4166119A (en) 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4264613A (en) 1979-08-01 1981-04-28 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale Piperidylbenzimidazolinone compounds
FR2469411A1 (fr) 1979-11-15 1981-05-22 Science Union & Cie Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0095454A3 (de) 1982-05-13 1985-04-03 Gerot-Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H. Neue kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate
JPS59222484A (ja) 1983-06-02 1984-12-14 Kowa Co テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体
US4898862A (en) * 1986-03-20 1990-02-06 Sankyo Company Limited 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use
US5614533A (en) 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
JP2515119B2 (ja) 1987-04-20 1996-07-10 日本ケミフア株式会社 ピペラジン誘導体を含有する活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有する医薬組成物
DE3723568C2 (de) 1987-07-16 1994-01-27 Siemens Ag Differenzstromschutzschalter
DK386089A (da) 1988-08-12 1990-02-13 Japan Tobacco Inc Katekolderivater
AU6062590A (en) 1989-07-07 1991-02-06 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4943573A (en) * 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
FR2662162B1 (fr) 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2027897A6 (es) 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina.
WO1992015579A1 (en) 1991-03-08 1992-09-17 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors
EP0619814A1 (en) * 1991-12-31 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
IL105716A0 (en) 1992-06-08 1993-09-22 Richter Gedeon Vegyeszet Aminopropanol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL106600A (en) 1992-08-07 1997-09-30 Sankyo Co Peptides, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
CA2136999C (en) * 1993-04-07 2004-05-11 Takafumi Fujioka Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
CA2123728A1 (en) 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
AU6971794A (en) 1993-05-26 1994-12-20 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Novel compounds
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1995011880A1 (en) 1993-10-27 1995-05-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
US5614523A (en) 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5789402A (en) 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5627196A (en) 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5696267A (en) 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5688960A (en) 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5654316A (en) 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
US5892039A (en) 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
JPH0977742A (ja) * 1995-09-12 1997-03-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なベンズアミド誘導体
GB9523526D0 (en) 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
WO1997042956A1 (en) 1996-05-16 1997-11-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Didhydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
WO1997047299A1 (en) 1996-06-12 1997-12-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors
US6281212B1 (en) 1996-07-12 2001-08-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US5932590A (en) 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6015817A (en) 1996-12-05 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1998031366A1 (en) 1997-01-17 1998-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis with an mpt inhibitor and cholesterol lowering drugs
EP1003743A4 (en) 1997-01-21 2001-04-11 Merck & Co Inc 3,3-DISBSTITUED PIPERIDINE LIKE MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
DE19703131A1 (de) 1997-01-29 1998-07-30 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
JPH10259176A (ja) * 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
AU8576098A (en) 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
PL192083B1 (pl) 1997-11-18 2006-08-31 Dupont Pharmaceuticals Res Lab Pochodne amin cyklicznych i ich zastosowanie
WO1999027928A1 (en) 1997-12-04 1999-06-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
JP2002501052A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
UA59433C2 (uk) 1998-01-27 2003-09-15 Авентіс Фармасьютікалс Продактс Інк. ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ
JP2002501898A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性の環状アミン調節剤
US6221327B1 (en) * 1998-05-15 2001-04-24 Rohm And Haas Company Catalyst system using flow-through radiation shielding and a process for producing hydrogen cyanide using the same
CA2334298C (en) 1998-06-08 2008-01-08 Schering Corporation Neuropeptide y5 receptor antagonists
FR2780057B1 (fr) 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
GB9822450D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9822440D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
CA2315050C (en) 1998-10-16 2009-02-03 Suntory Limited Aminophenoxyacetic acid derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
AU2482100A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1140086A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
TR200101779T2 (tr) * 1998-12-18 2001-12-21 Basilea Pharmaceutica Ag Yeni bisiklik bileşenler
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
AU2942000A (en) * 1999-03-11 2000-09-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivatives
CN1344266A (zh) 1999-03-26 2002-04-10 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新的化合物
AU4076500A (en) 1999-04-09 2000-11-14 Shionogi Bioresearch Corp. (n)-substituted cyanoguanidine compounds
AU5011300A (en) 1999-05-14 2000-12-05 Combichem, Inc. Cyclic amine derivatives and their uses
AU5473800A (en) 1999-06-11 2001-01-02 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
AU5328500A (en) 1999-06-11 2001-01-02 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
MY125942A (en) * 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
FR2802533B1 (fr) 1999-12-17 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4782342B2 (ja) 1999-12-17 2011-09-28 サノフィ−アベンティス フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
WO2001070689A1 (fr) * 2000-03-24 2001-09-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE LA DIPHENYLALKYLAMINE UTILES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR DE L'OPIOIDE $g(d)
US6908929B2 (en) * 2000-03-31 2005-06-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) * 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7408067B2 (en) * 2002-01-17 2008-08-05 Merck + Co., Inc. Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
EP1994002A1 (en) * 2006-03-07 2008-11-26 AstraZeneca AB Piperidine derivatives, their process for preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them
EP1996551A2 (en) * 2006-03-07 2008-12-03 AstraZeneca AB Piperidine derivatives, their process for preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them.

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519805A (ja) * 2003-03-08 2006-08-31 グラクソ　グループ　リミテッド バニロイド受容体拮抗活性を有する尿素誘導体
US8765796B2 (en) 2003-08-20 2014-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon-like peptide (GLP-1) compound or a melanocortin-4 receptor (MC4) agonist peptide
JP2007502817A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン様ペプチド（ｇｌｐ）−１化合物またはメラノコルチン４受容体（ｍｃ４）アゴニストペプチドの経口デリバリーのための化合物、方法および製剤
US7947841B2 (en) 2003-08-20 2011-05-24 Emisphere Technologies, Inc. Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon-like peptide (GLP)-1 compound or a melanocortin-4 receptor (MC4) agonist peptide
JP4754487B2 (ja) * 2003-08-20 2011-08-24 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド グルカゴン様ペプチド（ｇｌｐ）−１化合物またはメラノコルチン４受容体（ｍｃ４）アゴニストペプチドの経口デリバリーのための化合物、方法および製剤
US8552039B2 (en) 2003-08-20 2013-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon-like peptide (GLP-1) compound or a melanocortin-4 receptor (MC4) agonist peptide
JP2007530533A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 アストラゼネカ アクチボラグ Ｍｃｈ−１調節剤としてのｎ−ピペリジン誘導体
JP2008520637A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器疾患の処置に有用なフェノキシ酢酸誘導体
JP2008524325A (ja) * 2004-12-21 2008-07-10 アストラゼネカ アクチボラグ 複素環式ＭＣＨｒ１アンタゴニストと療法におけるその使用
JP2008543858A (ja) * 2005-06-15 2008-12-04 ジェンザイム・コーポレーション ケモカインレセプター結合化合物
JP2008545007A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
WO2008139894A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-20 Asubio Pharma Co., Ltd. 含窒素芳香族６員環誘導体並びにそれらを含む医薬
EP2679586A1 (en) 2007-04-27 2014-01-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Nitrogen-containing six-membered aromatic ring derivatives and pharmaceutical products containing the same
JP2016029069A (ja) * 2010-10-14 2016-03-03 プロクシマゲン リミテッド Ｃｘｃｒ４受容体アンタゴニスト
JP2014522877A (ja) * 2011-08-11 2014-09-08 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー １，２，４−トリアゾリル置換されたケトエノール類
JP2016519091A (ja) * 2013-03-18 2016-06-30 ジェノシアンス ファルマ 新規抗がん剤としてのキノリン誘導体
JPWO2015046595A1 (ja) * 2013-09-30 2017-03-09 国立大学法人 東京大学 アディポネクチン受容体活性化化合物
JP2016540824A (ja) * 2013-12-20 2016-12-28 インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ 新規ピペリジンカルボキサミド化合物、その調製方法及び使用
JP2021515004A (ja) * 2018-03-01 2021-06-17 武田薬品工業株式会社 ピペリジニル−３−（アリールオキシ）プロパンアミド及びプロパノエート
JP7297776B2 (ja) 2018-03-01 2023-06-26 武田薬品工業株式会社 ピペリジニル－３－（アリールオキシ）プロパンアミド及びプロパノエート

Also Published As

Publication number Publication date
CO5180642A1 (es) 2002-07-30
AU6461600A (en) 2001-03-19
DE60041973D1 (de) 2009-05-20
US6903085B1 (en) 2005-06-07
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