JP2016519091A - 新規抗がん剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、所望により置換されたヘテロ芳香族の5〜9員環から選択され;
R2は、Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキル、NR7−(CO)−R8、NR7−(CO)−O−R8、NR7−(CO)−NR7R8、O−(CO)R7、O−(CO)−O−R7、O−(CO)−NR7R8、(CO)R7、(CO)−O−R7、(CO)−NR7R8、SO2−R7、SO2NR7R8、NR7−SO2−R8から選択され、R7及びR8は、独立して水素、C1〜C6アルキル、フェニル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)又はベンジル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール及びヘテロアリールを表し;
L1は、結合又は所望により置換されたC1〜C14アルキル(−R3)、N(−R3)、C=O、(CO)−O、(CO)−NR7、及びOから選択され;
nは、0、1、2、3又は4であり;
Wは、
L2は、結合、又は所望により置換されたC1〜C14アルキル(−R3)、N(−R3)、C=O、(CO)−O、(CO)−NR7、及びOから選択され;式中、R3はH、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクロアルキル、所望により置換されたC1〜C8−アルキル、所望により置換されたC2〜C8−アルケニル、所望により置換されたC2〜C8−アルキニル、所望により置換されたC3〜C12シクロアルキル、及び所望により置換されたC3〜C12シクロアルケニルから選択され;式中、R7は上記の定義の通りであり;
R4及びR5は、独立して、水素、C1〜C6アルキル又はフェニル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)又はベンジル(フェニル基がCl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で所望により置換された)又はCH2−CH2−フェニル(フェニル基がCl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で所望により置換された)、(CO)−R7、(CO)−OR7、(CO)−NR7R8、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、あるいは、R4及びR5は連結して複素環式基を形成しており;
R6は、H、C1〜C6アルキル、単環式又は二環式シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され;
用語「所望により置換された」は、Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから独立して選択された一つ又は複数の置換基と所望により置換されていることを意味し、R7及びR8は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、フェニル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)又はベンジル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール及びヘテロアリールを表す。
2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(I−3);
7−クロロ−2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(II−3);
2−フェニル−4−([1,4’]−ビピペリジン−1’−イル)キノリン(III−3);
2−フェニル−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(IV−1);
2−フェニル−4−[(4−モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1イル]キノリン(V−1);
2−(2−ナフチル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(VI−5);
2−(4−ブロモ−フェニル)−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(VII−4);
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(VIII−5);
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(IX−1);
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(X−5);
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XI−1);
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XII−3);
2−(4−メチル−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XIII−7);
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XIV−7);
2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XV−7);
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XVI−3);
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン(XVII−5);
4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニル]−2−フェニル−キノリン(XVIII−1);
2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XIX−2);
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン(XX−4);
2−フェニル−4−{1−{4−[ベンジル(フェネチル)アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタ−1−イル}キノリン(XXI−3);
2−フェニル−4−{1−[(1.4’−ビペリジン)−1’−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XXII−3);
2−フェニル−4−{1−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XXIII−1);
2−(2−ナフチル)−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XXIV−2);
2−フェニル−4−{2−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−2−イル}キノリントリフルオロ酢酸塩(XXV−6).
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1イル]キノリン(XXVI−3);
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1−イル]キノリン(XXVII−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−[(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン(XXVIII−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン(XXIX−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン(XXX−2);
2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン(XXXI−1);
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド(XXXII−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノメチル]キノリン(XXXIII−1);
2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン(XXXIV−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン(XXXV−1);
N1,N1−ジメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン(XXXVI−1);
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン(XXXVII−1);
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−フェニル−7−クロロ−キノリン−4−イルメチル)−エタン−1,2−ジアミン(XXXVIII−1);
N1,N1,N3−トリメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)−キノリン−4−イル]−プロパン−1,3−ジアミン(XXXIX−1);
N1,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミントリフルオロ酢酸塩(XL−2);
N1,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミン(XLI−1);
N1,N1−ジメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)キノリン−4−イル]プロパン−1,3−ジアミン(XLII−1);
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド(XLIII−1);
N1,N1−ジメチル−N3−(7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−イルメチル)−プロパン−1,3−ジアミン(XLIV−1);
2−フェニル−4−{1−[4−(モルホリノ)−ピペリジニル]−エタ−1−イル}キノリン(XLV−1)。
2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(I−4);
7−クロロ−2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(II−4);
2−フェニル−4−([1,4’]−ビピペリジン−1’−イル)キノリン塩酸塩(III−4);
2−フェニル−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(IV−2);
2−フェニル−4−[(4−モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1イル]キノリン塩酸塩(V−2);
2−(2−ナフチル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(VI−6);
2−(4−ブロモ−フェニル)−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(VII−5);
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(VIII−6);
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(IX−2);
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−l−イル)キノリン塩酸塩(X−6);
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XI−2);
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XII−4);
2−(4−メチル−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XIII−8);
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XIV−8);
2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XV−8);
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XVI−4);
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン塩酸塩(XVII−6);
4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニル]−2−フェニル−キノリン塩酸塩(XVIII−2);
2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XIX−3);
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン塩酸塩(XX−5);
2−フェニル−4−{1−{4−[ベンジル(フェネチル)アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXI−4);
2−フェニル−4−{1−[(1.4’−ビペリジン)−1’−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXII−4);
2−フェニル−4−{1−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXIII−2);
2−(2−ナフチル)−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXIV−3);
2−フェニル−4−{2−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−2−イル]キノリントリフルオロ酢酸塩(XXV−6).
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(XXVI−4);
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XXVII−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−[(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩(XXVIII−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩(XXIX−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩(XXX−3);
2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩(XXXI−2);
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド塩酸塩(XXXII−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノメチル]キノリン塩酸塩(XXXIII−2);
2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXXIV−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXXV−2);
N1,N1−ジメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(XXXVI−2);
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(XXXVII−2);
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−フェニル−7−クロロ−キノリン−4−イルメチル)−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(XXXVIII−2);
NI,N1,N3−トリメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)−キノリン−4−イル]−プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(XXXIX−2);
NI,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミントリフルオロ酢酸塩(XL−2);
N1,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(XLI−2);
N1,N1−ジメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)キノリン−4−イル]プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(XLII−2);
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド塩酸塩(XLIII−2);
N1,N1−ジメチル−N3−(7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−イルメチル)−プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(XLIV−2);
2−フェニル−4−{1−[4−(モルホリノ)−ピペリジニル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XLV−1);
R2は、Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキル、NR7−(CO)−R8、NR7−(CO)−O−R8、NR7−(CO)−NR7R8、O−(CO)R7、O−(CO)−O−R7、O−(CO)−NR7R8、(CO)R7、(CO)−O−R7、(CO)−NR7R8、SO2−R7、SO2NR7R8、NR7−SO2−R8から選択され、R7及びR8は、独立して水素、C1〜C6アルキル、フェニル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)又はベンジル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール及びヘテロアリールを表し;
L1は、結合又は所望により置換されたC1〜C14アルキル(−R3)、N(−R3)、C=O、(CO)−O、(CO)−NR7、及びOから選択され;
nは、0、1、2、3又は4であり;
Wは、
L2は、結合、又は所望により置換されたC1〜C14アルキル(−R3)、N(−R3)、C=O、(CO)−O、(CO)−NR7、及びOから選択され;式中、R3はH、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクロアルキル、所望により置換されたC1〜C8−アルキル、所望により置換されたC2〜C8−アルケニル、所望により置換されたC2〜C8−アルキニル、所望により置換されたC3〜C12シクロアルキル、及び所望により置換されたC3〜C12シクロアルケニルから選択され;式中、R7は上記の定義の通りであり;
R4及びR5は、独立して、水素、C1〜C6アルキル又はフェニル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)又はベンジル(フェニル基がCl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で所望により置換された)又はCH2−CH2−フェニル(フェニル基がCl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で所望により置換された)、(CO)−R7、(CO)−OR7、(CO)−NR7R8、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、あるいは、R4及びR5は連結して複素環式基を形成しており;
R6は、H、C1〜C6アルキル、単環式又は二環式シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され;
用語「所望により置換された」は、Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから独立して選択された一つ又は複数の置換基と所望により置換されていることを意味し、R7及びR8は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、フェニル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)又はベンジル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール及びヘテロアリールを表す。
2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(I−3);
7−クロロ−2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(II−3);
2−フェニル−4−([1,4’]−ビピペリジン−1’−イル)キノリン(III−3);
2−フェニル−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(IV−1);
2−フェニル−4−[(4−モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1イル]キノリン(V−1);
2−(2−ナフチル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(VI−5);
2−(4−ブロモ−フェニル)−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(VII−4);
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(VIII−5);
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(IX−1);
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(X−5);
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XI−1);
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XII−3);
2−(4−メチル−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XIII−7);
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XIV−7);
2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XV−7);
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XVI−3);
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン(XVII−5);
4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニル]−2−フェニル−キノリン(XVIII−1);
2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XIX−2);
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン(XX−4);
2−フェニル−4−{1−{4−[ベンジル(フェネチル)アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタ−1−イル}キノリン(XXI−3);
2−フェニル−4−{1−[(1.4’−ビペリジン)−1’−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XXII−3);
2−フェニル−4−{1−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XXIII−1);
2−(2−ナフチル)−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XXIV−2);
2−フェニル−4−{2−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−2−イル}キノリントリフルオロ酢酸塩(XXV−6).
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1イル]キノリン(XXVI−3);
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1−イル]キノリン(XXVII−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−[(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン(XXVIII−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン(XXIX−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン(XXX−2);
2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン(XXXI−1);
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド(XXXII−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノメチル]キノリン(XXXIII−1);
2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン(XXXIV−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン(XXXV−1);
N1,N1−ジメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン(XXXVI−1);
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン(XXXVII−1);
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−フェニル−7−クロロ−キノリン−4−イルメチル)−エタン−1,2−ジアミン(XXXVIII−1);
N1,N1,N3−トリメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)−キノリン−4−イル]−プロパン−1,3−ジアミン(XXXIX−1);
N1,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミントリフルオロ酢酸塩(XL−2);
N1,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミン(XLI−1);
N1,N1−ジメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)キノリン−4−イル]プロパン−1,3−ジアミン(XLII−1);
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド(XLIII−1);
N1,N1−ジメチル−N3−(7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−イルメチル)−プロパン−1,3−ジアミン(XLIV−1);
2−フェニル−4−{1−[4−(モルホリノ)−ピペリジニル]−エタ−1−イル}キノリン(XLV−1)。
2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(I−4);
7−クロロ−2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(II−4);
2−フェニル−4−([1,4’]−ビピペリジン−1’−イル)キノリン塩酸塩(III−4);
2−フェニル−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(IV−2);
2−フェニル−4−[(4−モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1イル]キノリン塩酸塩(V−2);
2−(2−ナフチル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(VI−6);
2−(4−ブロモ−フェニル)−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(VII−5);
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(VIII−6);
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(IX−2);
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−l−イル)キノリン塩酸塩(X−6);
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XI−2);
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XII−4);
2−(4−メチル−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XIII−8);
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XIV−8);
2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XV−8);
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XVI−4);
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン塩酸塩(XVII−6);
4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニル]−2−フェニル−キノリン塩酸塩(XVIII−2);
2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XIX−3);
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン塩酸塩(XX−5);
2−フェニル−4−{1−{4−[ベンジル(フェネチル)アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXI−4);
2−フェニル−4−{1−[(1.4’−ビペリジン)−1’−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXII−4);
2−フェニル−4−{1−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXIII−2);
2−(2−ナフチル)−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXIV−3);
2−フェニル−4−{2−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−2−イル]キノリントリフルオロ酢酸塩(XXV−6).
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(XXVI−4);
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XXVII−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−[(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩(XXVIII−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩(XXIX−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩(XXX−3);
2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩(XXXI−2);
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド塩酸塩(XXXII−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノメチル]キノリン塩酸塩(XXXIII−2);
2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXXIV−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXXV−2);
N1,N1−ジメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(XXXVI−2);
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(XXXVII−2);
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−フェニル−7−クロロ−キノリン−4−イルメチル)−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(XXXVIII−2);
NI,N1,N3−トリメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)−キノリン−4−イル]−プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(XXXIX−2);
NI,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミントリフルオロ酢酸塩(XL−2);
N1,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(XLI−2);
N1,N1−ジメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)キノリン−4−イル]プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(XLII−2);
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド塩酸塩(XLIII−2);
N1,N1−ジメチル−N3−(7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−イルメチル)−プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(XLIV−2);
2−フェニル−4−{1−[4−(モルホリノ)−ピペリジニル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XLV−1);
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は式(Ic)の化合物(XII−3):
試薬及び溶媒を商業的供給者から得て、さらなる精製無しに使用した。塩化メチレンをCaCl2で乾燥及び蒸留し、アルゴン下、モレキュラーシーブ4A上で保存した。テトラヒドロフランをアルゴン下、ナトリウム/ベンゾフェノンケチルで乾燥し、使用前に蒸留した。フラッシュクロマトグラフィー精製を、固定相としてのメルク社製シリカゲル(40〜63μm)上で行った。分析的高速液体クロマトグラフィー−質量分析(HPLC−MS):
2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩の調製(I−4):
7−クロロ−2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩の調製(II−4):
2−フェニル−4−([1,4’]−ビピペリジン−1’−イル)キノリン塩酸塩の調製(III−4:)
2−フェニル−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩の調製(IV−2):
2−フェニル−4−[(4−モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1イル]キノリン塩酸塩の調製(V−2):
2−(2−ナフチル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩の調製(VI−6):
2−(4−ブロモ−フェニル)−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリンの調製(VII−4)
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩の調製(VIII−6):
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩の調製(IX−2):
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩の調製(X−6):
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩の調製(XI−2):
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩の調製(XII−4):
2−(4−メチル−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩の調製(XIII−8):
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−キノリン塩酸塩の調製(XIV−8):
2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩の調製(XV−8):
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩の調製(XVI−4):
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン塩酸塩の調製(XVII−6):
4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニル]−2−フェニル−キノリン塩酸塩の調製(XVIII−2):
2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩の調製(XIX−3):
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン塩酸塩の調製(XX−5):
2−フェニル−4−{1−[4−(ベンジル−(フェネチル)−アミノ)−ピペリジニル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩の調製(XXI−4):
2−フェニル−4−{1−[(1.4’−ビペリジン)−1’−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩の調製(XXII−4):
2−フェニル−4−{1−[4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩の調製(XXIII−2):
2−(2−ナフチル)−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩の調製(XXIV−3):
2−フェニル−4−{2−[4(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−2−イル}キノリントリフルオロ酢酸塩の調製(XXV−6):
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1−イル]−キノリン塩酸塩の調製(XXVI−4):
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1−イル]キノリン塩酸塩の調製(XXVII−2):
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩の調製:(XXVIII−2):
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン二塩酸塩の調製:(XXIX−2):
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩の調製(XXX−3):
2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩の調製(XXXI−2):
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド塩酸塩の調製(XXXII−2):
7−クロロ−2−フェニル−4−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノメチル]キノリン塩酸塩の調製(XXXIII−2):
2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩の調製(XXXIV−2):
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩の調製(XXXV−2):
N1,N1−ジメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩の調製(XXXVI−2):
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩の調製(XXXVII−2):
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−フェニル−7−クロロ−キノリン−4−イルメチル)−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩の調製(XXXVIII−2):
N1,N1,N3−トリメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)−キノリン−4−イル]−プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩の調製(XXXIX−2):
N1,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミントリフルオロ酢酸塩の調製(XL−2):
N1,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩の調製(XL−2):
N1,N1−ジメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)キノリン−4−イル]プロパン−13−ジアミン塩酸塩の調製(XLII−2):
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド塩酸塩の調製(XLIII−2):
N1,N1−ジメチル−N3−(7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−イルメチル)−プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩の調製(XLIV−2):
2−フェニル−4−{1−[4−(モルホリノ)−ピペリジニル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩の調製(XLV−1):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.91 (bs, 1H), 11.21 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.47 (m, 3H), 8.22 (m, 1H), 7.89 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.58 (m, 3H), 5.50 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.87 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
13C NMR (100 MHz, D2O) 154.99, 151.15, 138.96, 135.46, 133.15, 130.63, 130.35, 129.59, 128.90, 125.50, 123.70, 121.64, 120.38, 63.59, 59.66, 49.83, 49.64, 49.02, 23.53, 17.18
ワンポットエナミン合成−還元手順)に従った2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジニル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩の調製(XIX−3):
HPLC:条件A:tr=3.28分、純度>98%、(ES+)C17H14NO理論値247;実測値248[M+H]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.19-8.16 (m, 3 H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (td,1H, J = 8.2 Hz, J' = 1.2 Hz), 7.59-7.49 (m, 4H), 2.82 (s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.86 (bs, 1H), 10.01 (bs, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.43 (m, 3H), 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.55 (m, 3H), 5.44 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.31-3.01 (m, 7H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.22 (m, 6H)。
13C NMR (100 MHz, CD3OD): 157.04, 154.85, 140.65, 137.04, 134.91, 132.35, 132.05, 131.52, 131.11, 127.62, 126.51, 123.22, 62.05, 57.91, 53.04, 51.8, 47.26, 25.25, 24.86, 19.44, 10.93。
エナミン中間体合成、その後の触媒還元による、2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジニル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩の調製(XIX−3):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.42 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J’ = 5 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.18 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.77 (td, 1H, J = 8.3 Hz, J’ = 1.3 Hz), 7.56 (m, 4H), 2.81 (s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.62 & 12.26 (bs, 1H), 11.07 & 10.89 (bs, 1H), 10.68 (bs, 1H,), 9.31 & 9.14 (s, 1H), 8.84 & 8.52 (m, 3H), 8.38 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.94 (t, 1H, J = 7.3Hz), 7.77 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.60 (m, 3H), 5.70 & 5.54 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.10 (m, 5H), 2.59 (d, 1H, J = 12.3Hz), 2.41 (d, 1H, J = 11.8Hz), 2.25 (d, 1H, J = 10.8Hz), 2.09 (d, 1H, J = 12Hz), 1.88 & 1.82 (d, 3H, J = 6Hz), 1.27 (m, 6H)。
13C NMR (75 MHz, CD3OD): 156.93, 154.83, 140.61, 136.86, 134.91, 132.09, 132.07, 131.29, 131.05, 127.50, 126.03, 123.10, 61.93, 57.72, 51.73, 51.32, 46.94, 24.92, 24.68, 19.01, 10.58。
エナミン中間体のスティルカップリング(Still coupling)及びヒドリド還元(hydride reduction)による2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジニル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩の調製(XIX−3):
ワンポット還元的アミノ化/ヒドリド還元による2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩の調製(XIX−3):
収束的合成を用いた2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩の調製(XII−4):
ヒトメラノーマ細胞株A375及び結腸直腸癌細胞株HCT−116を、10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したダルベッコー変法イーグル培地中で培養した。ヒト白血病細胞株MOLM−14を、10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したα最小必須培地(Minimum Essential Medium Alpha Medium)中で培養した。全ての細胞株を37℃、5%CO2で維持した。
一般式(I’)の化合物:
ヒトメラノーマ細胞株A375、結腸直腸癌細胞株HCT−116、肝細胞癌細胞株HepG2は、10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したダルベッコー変法イーグル培地中で培養した。ヒトメラノーマ細胞株SK−MEL−28及びSK−MEL−5は、最小必須培地(Minimum Essential Medium)中で培養した。結腸直腸癌細胞株HT−29及びColo205は、それぞれ、Mc Coy培地及びRPMI培地中で培養した。ヒト白血病細胞株MV4−11及びKG−1は、ダルベッコ変法イスコブ培地中で培養した。ヒト白血病細胞株MOLM−14は、10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したα最小必須培地中で培養した。MV4−11細胞株が20%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン−ストレプトマイシンであったことを除いて、全ての培地には、10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン−ストレプトマイシンを添加した。全ての細胞株は37℃、5%CO2で維持した。
患者由来急性骨髄性白血病(AML)細胞を、書面によるインフォームドコンセントの後に、Institut Paoli Calmette(IPC)治験審査委員会の承認の下、且つ、ヒト対象を参加させる医学研究に関するヘルシンキ宣言の徹底順守の下、入手した。
がん検診パネルのヒト癌化細胞株を、5%ウシ胎児血清及び2mM L−グルタミンを含有するRPMI1640培地中で増殖させる。典型的なスクリーニング実験において、細胞は、96ウェルマイクロタイタープレート内に、100μLで、個々の細胞株の倍加時間に応じて5,000〜40,000細胞/ウェルの範囲の播種密度で、播種される。細胞播種後、マイクロタイタープレートを、37℃、5%CO2、95%空気及び100%相対湿度で、試験薬の添加の前に24時間、インキュベートする。
Ti>/=Tzの濃度については、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100 (1)
Ti<Tzの濃度については、[(Ti−Tz)/Tz]×100 (2)。
3つの用量反応パラメーターは各々の実験的薬剤について算出される。
[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100=50 (3)
50%増殖阻害は、薬剤インキュベーション中の対照細胞における正味タンパク質増加(SRB染色によって測定)において、50%減少をもたらす薬剤濃度である。
Ti=Tz (4)
[(Ti−Tz)/Tz]×100=−50 (5)
基本的なアッセイ手順は、化合物XIX−3についての実施例55に記載のものと同じである。
細胞株BxPC−3、Capan−1、Capan−2、MIAPaCa−2、Panc−1細胞
MiaPaCa−2、Panc−1細胞は、10%ウシ胎児血清(FBS)を添加したダルベッコー変法イーグル培地(DMEM)(ギブコ社)中で増殖させ、一方、BxPC−3、Capan−1、Capan−2細胞は、10%FBSを添加したロズウェルパーク記念研究所1640(Roswell Park Memorial Institute 1640:RPMI1640)(ギブコ社)中で増殖させた。ゲムシタビン(ジェムザール(Gemzar))は、リリー・フランスS.A.S社(Lilly France S.A.S)(シュレンヌ、フランス)から購入した。(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、MTT)は、シグマ−アルドリッチ社から購入した。
ヒト乳がん細胞株SkBr3及びヒト転移性前立腺癌細胞株LnCAPを、10%ウシ胎児血清(FBS)及び0.1%ピルビン酸ナトリウムを添加したダルベッコー変法イーグル培地(DMEM)中で培養した。ヒト骨髄球細胞株U937及びNB4は、10%ウシ胎児血清(FBS、ユーロバイオ社(Eurobio)S39130−0808)を添加したRPMI培地1640 1×(ギブコ社21875−034)中で維持し、Kasumi及びSKM−1は、20%ウシ胎児血清(FBS、ユーロバイオ社S39130−0808)を添加したRPMI培地1640 1×(ギブコ社21875−034)中で維持し、HL60は、20%ウシ胎児血清(FBS、ユーロバイオ社S39130−0808)を添加したイスコフ改変ダルベッコ培地 1×(IMDM、ギブコ社21890)中で維持し、細胞株は、10%FBSを添加したMEMα培地(ギブコ社22561−021)中で維持した(37℃、5%CO2)。細胞増殖を、製造業者(プロメガ社、Ref G7571 マディソン、ウィスコンシン州、米国)による説明の通りにCellTiter−Glo発光細胞生存率アッセイを用い、FLUOstar optimaルミノメーター(BMGラボテック社(BMG Labtech)、オルテンベルク、ドイツ)を用いて、測定した。
ヒトグリア芽腫細胞株U87−MGを、10%ウシ胎児血清(ギブコ社、10500−056)及び1%ペニシリン−ストレプトマイシン(ギブコ社、15140−122)を添加した最小必須培地(ライフ・インビトロジェン社(Life Invitrogen)、31095029)中で培養した。細胞培養に使用したフラスコ及びプレート(plated)は、25μg/mL ポリ−D−リジン(シグマ社、P7280)で被覆した。
抗がん剤を、HT92細胞株において、それらのEC50付近で試験した。基本的なアッセイ手順は、化合物XIX−3について実施例53に記載したものと同じである。
Loewe相加モデル:CalcuSyn(バイオソフト社(Biosoft)、ステープルフォード、英国)、Chou及びTalalayの方法に基づくコンピュータプログラムを用いることにより、実験データを解析する。簡潔に説明すると、各薬剤又は薬剤組合せの用量効果曲線を、CalcuSynを用いて、中央値−効果プロットに変換した。次に、各々の実験的組合せの組合せ指標(combination index:CI)値を、次式に基づいて算出した:
D1及びD2は、各薬剤が単独で使用された場合のx効果を有する、薬剤1及び薬剤2の用量である。d1及びd2は、薬剤1及び薬剤2が組み合わされて使用された場合の同じx効果を有する、薬剤1及び薬剤2の用量である。
ヒトメラノーマ細胞株SK−MEL−28を、10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン−ストレプトマイシンを添加した最小必須培地(MEM)中で培養し、37℃、5%CO2で維持した。
Z=X+Y(1−X) (7)
式中、
Zは薬剤X及びYの組み合わせによって生み出される合計阻害を表し、
X及びYは、それぞれ、薬剤X及びY単独によって生み出される、阻害を表す。
ヒトメラノーマ細胞株A375を、10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したダルベッコー変法イーグル培地中で培養し、37℃、5%CO2で維持した。
Z=X+Y(1−X) (7)
式中、
Zは薬剤X及びYの組み合わせによって生み出される合計阻害を表し、
X及びYは、それぞれ、薬剤X及びY単独によって生み出される、阻害を表す。
基本的なアッセイ手順は、化合物XIX−3についての実施例55に記載されるものと同じである。
ヒト白血病細胞株MOLM−14を、10%ウシ胎児血清(FBS)及び1%ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したα最小必須培地(MEM)中で培養し、37℃、5%CO2で維持した。180μLのMEM(5%FBS 1%P/S)中の30,000個の細胞を、アッセイ直前に、96ウェルプレート上に播種した。化合物を様々な濃度で(5つの濃度のXXIV−3及び6つの濃度のシタラビンの組合せ)各ウェルに添加し、細胞培養物を72時間インキュベートした。ビヒクル(H2O)を対象として使用し、全ての化合物は定率のビヒクル中で試験した。製造業者(プロメガ社、 Ref G7571 マディソン、ウィスコンシン州、米国)による説明の通りにCellTiter−Glo luminescent cell viability assayを用い、Infinite F200 Pro TECAN社製プレートリーダーを用いて、細胞増殖を測定した。
Z=X+Y(1−X) (7)
式中、
Zは薬剤X及びYの組み合わせによって生み出される合計阻害を表し、
X及びYは、それぞれ、薬剤X及びY単独によって生み出される、阻害を表す。
MOLM−14細胞株を、10%v/vウシ胎児血清(FBS)、1%ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したRPMI−1640培地中で培養し、37℃、5%CO2で維持した。10,000個の細胞を、アッセイの直前に、96ウェルプレート上に播種した。
ナノ粒子は簡便なエマルジョン技術により調製することができる。簡潔に説明すると、細胞標的化のためのPLGA及び/又はPLGA−PEG又はPLGA由来共重合体を、有機溶剤(優先的に、限定はされないが、ジクロロメタン、酢酸エチル(エマルジョン調製のための水に対する不混和性有機溶剤))中に溶解した。単独又は別の薬剤(複数可)及び製剤補助剤(複数可)と組み合わせた活性化合物を、この溶液に加えた(粉末形態として、又は有機溶液中で)。水溶液を加え(例えば、1%コール酸ナトリウム、2%ポリビニルアルコール)、次いで、得られた混合物を15〜30秒間超音波処理した(70W、2〜5ml)。得られたエマルジョンを水溶液(例えば、コール酸ナトリウム0.3%)に撹拌しながら滴加し、溶媒蒸発のために得られた混合物を37℃で撹拌した。
PLGA−PLGAPEG:XIX−2ナノ粒子の粒径及び多分散指数(PDI)を動的光散乱により測定し、ゼータ電位分析計(NanoSizer Zeta Series、マルバーン・インスツルメンツ社(Malvern Instruments)、マルバーン、英国)を用いてゼータ電位を決定した。
Claims (31)
- 式(I)の化合物であって、
R1が、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、O、N及びSから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む、所望により置換されたヘテロ芳香族の5〜9員環から選択され;
R2が、Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキル、NR7−(CO)−R8、NR7−(CO)−O−R8、NR7−(CO)−NR7R8、O−(CO)R7、O−(CO)−O−R7、O−(CO)−NR7R8、(CO)R7、(CO)−O−R7、(CO)−NR7R8、SO2−R7、SO2NR7R8、NR7−SO2−R8から選択され、R7及びR8が、独立して水素、C1〜C6アルキル、フェニル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)又はベンジル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール及びヘテロアリールを表し;
L1が、結合又は所望により置換されたC1〜C14アルキル(−R3)、N(−R3)、C=O、(CO)−O、(CO)−NR7、及びOから選択され;
nが、0、1、2、3又は4であり;
Wが、
L2が、結合、又は所望により置換されたC1〜C14アルキル(−R3)、N(−R3)、C=O、(CO)−O、(CO)−NR7、及びOから選択され;式中、R3はH、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクロアルキル、所望により置換されたC1〜C8−アルキル、所望により置換されたC2〜C8−アルケニル、所望により置換されたC2〜C8−アルキニル、所望により置換されたC3〜C12シクロアルキル、及び所望により置換されたC3〜C12シクロアルケニルから選択され;式中、R7は上記の定義の通りであり;
R4及びR5が、独立して、水素、C1〜C6アルキル又はフェニル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)又はベンジル(フェニル基がCl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で所望により置換された)又はCH2−CH2−フェニル(フェニル基がCl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で所望により置換された)、(CO)−R7、(CO)−OR7、(CO)−NR7R8、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、あるいは、R4及びR5は連結して複素環式基を形成しており;
R6が、H、C1〜C6アルキル、単環式又は二環式シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され;
用語「所望により置換された」が、Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから独立して選択された一つ又は複数の置換基と所望により置換されていることを意味し、R7及びR8は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、フェニル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)又はベンジル(Cl、F、I、Br、C1〜C6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR7R8と置換されたC1〜C6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール及びヘテロアリールを表す;
式(I)の化合物、並びにそのあらゆる薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグ。 - L1、L2、R1、R2、R4、R5及びnが請求項1で定義された通りである、式(I’)の請求項1に記載の化合物;
- L1、L2、R1、R2、R4、R5、R6、及びnが請求項1で定義された通りである、式(I’’)の請求項1に記載の化合物;
- L1、L2、R1、R2、R4、R5、R6、及びnが請求項1で定義された通りである、式(I’’’)の請求項1に記載の化合物;
- 以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(I−3);
7−クロロ−2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(II−3);
2−フェニル−4−([1,4’]−ビピペリジン−1’−イル)キノリン(III−3);
2−フェニル−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(IV−1);
2−フェニル−4−[(4−モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1イル]キノリン(V−1);
2−(2−ナフチル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(VI−5);
2−(4−ブロモ−フェニル)−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(VII−4);
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(VIII−5);
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(IX−1);
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(X−5);
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XI−1);
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XII−3);
2−(4−メチル−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XIII−7);
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XIV−7);
2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン(XV−7);
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XVI−3);
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン(XVII−5);
4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニル]−2−フェニル−キノリン(XVIII−1);
2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XIX−2);
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン(XX−4);
2−フェニル−4−{1−{4−[ベンジル(フェネチル)アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタ−1−イル}キノリン(XXI−3);
2−フェニル−4−{1−[(1.4’−ビペリジン)−1’−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XXII−3);
2−フェニル−4−{1−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XXIII−1);
2−(2−ナフチル)−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン(XXIV−2);
2−フェニル−4−{2−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−2−イル}キノリントリフルオロ酢酸塩(XXV−6).
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1イル]キノリン(XXVI−3);
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1−イル]キノリン(XXVII−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−[(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン(XXVIII−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン(XXIX−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン(XXX−2);
2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン(XXXI−1);
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド(XXXII−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノメチル]キノリン(XXXIII−1);
2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン(XXXIV−1);
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン(XXXV−1);
N1,N1−ジメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン(XXXVI−1);
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン(XXXVII−1);
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−フェニル−7−クロロ−キノリン−4−イルメチル)−エタン−1,2−ジアミン(XXXVIII−1);
N1,N1,N3−トリメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)−キノリン−4−イル]−プロパン−1,3−ジアミン(XXXIX−1);
N1,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミントリフルオロ酢酸塩(XL−2);
N1,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミン(XLI−1);
N1,N1−ジメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)キノリン−4−イル]プロパン−1,3−ジアミン(XLII−1);
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド(XLIII−1);
N1,N1−ジメチル−N3−(7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−イルメチル)−プロパン−1,3−ジアミン(XLIV−1);
2−フェニル−4−{1−[4−(モルホリノ)−ピペリジニル]−エタ−1−イル}キノリン(XLV−1)。 - 以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(I−4);
7−クロロ−2−フェニル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(II−4);
2−フェニル−4−([1,4’]−ビピペリジン−1’−イル)キノリン塩酸塩(III−4);
2−フェニル−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(IV−2);
2−フェニル−4−[(4−モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1イル]キノリン塩酸塩(V−2);
2−(2−ナフチル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(VI−6);
2−(4−ブロモ−フェニル)−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(VII−5);
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(VIII−6);
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(IX−2);
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−l−イル)キノリン塩酸塩(X−6);
2−(1,1’−ビフェニル)−4−イル−7−クロロ−4−(4−N,N−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XI−2);
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XII−4);
2−(4−メチル−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XIII−8);
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XIV−8);
2−(4−メトキシ−フェニル)−4−(4−N−tert−ブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XV−8);
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XVI−4);
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン塩酸塩(XVII−6);
4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イルカルボニル]−2−フェニル−キノリン塩酸塩(XVIII−2);
2−フェニル−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XIX−3);
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]キノリン塩酸塩(XX−5);
2−フェニル−4−{1−{4−[ベンジル(フェネチル)アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXI−4);
2−フェニル−4−{1−[(1.4’−ビペリジン)−1’−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXII−4);
2−フェニル−4−{1−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXIII−2);
2−(2−ナフチル)−4−{1−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXIV−3);
2−フェニル−4−{2−[4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−2−イル]キノリントリフルオロ酢酸塩(XXV−6).
7−クロロ−2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(XXVI−4);
2−フェニル−4−[4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−ピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(XXVII−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−[(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩(XXVIII−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩(XXIX−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩(XXX−3);
2−フェニル−4−[N−メチル−N−(N−1−フェニルエチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]キノリン塩酸塩(XXXI−2);
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド塩酸塩(XXXII−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノメチル]キノリン塩酸塩(XXXIII−2);
2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXXIV−2);
7−クロロ−2−フェニル−4−{1−[(N−ベンジル−ピペリジン−4−イル)アミノ]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XXXV−2);
N1,N1−ジメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(XXXVI−2);
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−ナフタレン−2−イル−キノリン−4−イル)−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(XXXVII−2);
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(2−フェニル−7−クロロ−キノリン−4−イルメチル)−エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(XXXVIII−2);
NI,N1,N3−トリメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)−キノリン−4−イル]−プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(XXXIX−2);
NI,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミントリフルオロ酢酸塩(XL−2);
N1,N1−ジメチル−N3−(2−フェニルキノリン−4−イル)プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(XLI−2);
N1,N1−ジメチル−N3−[2−(ナフタレン−2−イル)キノリン−4−イル]プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(XLII−2);
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド塩酸塩(XLIII−2);
N1,N1−ジメチル−N3−(7−クロロ−2−フェニルキノリン−4−イルメチル)−プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(XLIV−2);
2−フェニル−4−{1−[4−(モルホリノ)−ピペリジニル]−エタ−1−イル}キノリン塩酸塩(XLV−1); - 式(Ia)の請求項1に記載の化合物(XIX−2):
- 式(Ib)の請求項1に記載の化合物(XLV−1):
- 式(Ic)の請求項1に記載の化合物(XII−3):
- 式(Id)の請求項1に記載の化合物(XXIV−2):
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ、及び薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
- 一つ又は複数の抗悪性腫瘍薬を併せてさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物がナノ粒子内で製剤化又は共製剤化される、請求項11及び12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ナノ粒子が高分子生分解性組成物を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 高分子が、7〜240kDaの分子量を有するポリ(DL−乳酸−グリコール酸)共重合体;又は分子比が95:5〜50:50であるポリ乳酸(PLA 及びポリグリコール酸(PGA)の共重合体に基づく、請求項14に記載の医薬組成物。
- ナノ粒子がリソソーム(lisosomal)生分解性組成物を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- ナノ粒子が生体適合性の重合体又は共重合体を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- ナノ粒子がポリエチレングリコール(PEG)と共有結合的又は非共有結合的に結合している、請求項13〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ナノ粒子が約80〜約600nmの平均サイズを有する、請求項13〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物が少なくとも1つの治療効果のある抗がん剤と結合(associated with)している、請求項13〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経口投与、非経口投与、点眼、経鼻投与又は吸入に適した、請求項13〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ナノ粒子がPLGAナノ粒子、PLGA−PEGナノ粒子(ブロック体AB、BA、ABA又はBAB、ここでA=PLGA及びB=PEG)及び標的化ナノ粒子から選択される物品を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- ナノ粒子がシグナル伝達モチーフを含有する標的化ナノ粒子である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物及び治療有効量の一つ又は複数の抗悪性腫瘍薬の組み合わせを含む医薬組成物であって、前記組み合わせを構成する成分ががん治療における同時使用、個別使用又は順次使用のためのものである、上記医薬組成物。
- 抗悪性腫瘍薬が、エベロリムス、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ(dasatanib)、ニロチニブ、デカタニブ(decatanib)、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン(batabulin)、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン(tetrandrine)、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ(ticilimumab)、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンジタイド、ジャイマテカン.IL13−PE38QQR、TNO1001、IPdR1 KRX−0402、ルカントン、LY317615、ネウラジアブ(neuradiab)、ビテスパン(vitespan)、Rta744、Sdx102、タランパネル(talampanel)、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、スニチニブ、5−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ、PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸、N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩(七水和物)、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール(anastrazole)、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(But)6,Azgly10](pyro−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(But)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH2酢酸塩[C59H84N18O14−(C2H4O2)x、式中、x=1〜2.4]の酢酸塩、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ(lapatanib)、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス(erbitux)、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファミブ、BMS−214662、チピファルニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、グリベック(gleevec)、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロン酸、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン(5-deoxyuridine)、シトシンアラビノシド、6−メルカプトプリン(6-mecaptopurine)、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン(razoxin)、マリマスタット(marimastat)、COL−3、ネオバスタット(neovastat)、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、1M862、アンジオスタチン、ビタキシン(vitaxin)、ドロロキシフェン、イドキシフェン(idoxyfene)、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン(cimitidine)、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ(bortezimib)、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ドセタキセル、ビノレルビン、ベバシズマブ(モノクローナル抗体)及びエルビタックス(erbitux)、クレモフォール非含有パクリタキセル、エポチロンB(epithilone B)、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ワートマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロン酸(zolendronate)、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2a、ペグインターフェロンα−2b、インターフェロンα−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブ・チウキセタン(ibritumomab tiuxetan)、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロン酸(editronate)、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Edwina−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ssペグフィルグラスチム(sspegfilgrastim)、エポエチンアルファ及びダルベポエチンアルファ、イピリムマブ(ipilumumab)、ベムラフェニブ、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK−1修飾薬、mTOR阻害剤、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1又は2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGF捕捉抗体、並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項12又は請求項24に記載の医薬組成物。
- 持続放出又は徐放に適した、請求項11〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療用の、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 増殖性疾患及び/又は腫瘍性疾患の治療及び/又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 増殖性疾患及び/又は腫瘍性疾患が、癌腫;食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、又は胃のがん;白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性前骨髄球性白血病(APL)、急性T細胞リンパ芽球性白血病、成人T細胞白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、顆粒球性白血病、毛様細胞性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、好中球性白血病及び幹細胞性白血病);悪性リンパ腫、悪性黒色腫;骨髄増殖性疾患;肉腫;中枢神経系の腫瘍;生殖系腫瘍;精巣がん;甲状腺がん;星状細胞腫;結腸がん、メラノーマ、並びに新形成の混合型からなる群から選択される、請求項28に記載の化合物の使用。
- 増殖性疾患及び/又は腫瘍性疾患の治療及び/又は予防のための方法であって、治療有効量の、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項11〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とするヒト又は動物に投与するステップを含む、上記方法。
- がん幹細胞(CSC)、腫瘍始原細胞、がんと関連する間葉状細胞、間葉系がん性細胞、又は間葉系細胞の増殖又は分化を阻害する方法であって、治療有効量の、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項11〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とするヒト又は動物に投与するステップを含む、上記方法。
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