JP2019534865A - クロモボックスタンパク質阻害剤およびその使用 - Google Patents

クロモボックスタンパク質阻害剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

ＣＢＸの阻害剤として有用な化合物が本明細書に提供される。これらの化合物の医薬組成物および医学的使用も記載される。本発明は、疾患または状態を処置または予防する方法であって、本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法にも関する。ある特定の実施形態では、上記疾患は、がんである。本発明は、さらに、がん細胞の増殖を阻害する方法であって、がん細胞を、本発明の化合物または組成物と接触させることを含む方法に関する。

Description

関連出願
この出願は、２０１６年９月２６日に出願された米国仮出願第６２／３９９，８５７号に対する優先権の利益を主張する；上記出願の全体の内容は、この参照によってその全体が本明細書に援用される。
背景
ポリコーム複合体は、細胞同一性の維持のために重要であり、幹細胞分化において重要な役割を果たすことが示されている。哺乳動物細胞では、２つの基準的なポリコーム複合体、ポリコーム抑制複合体１および２（ＰＲＣ１およびＰＲＣ２）が記載されている。ＰＲＣ２の触媒成分はＺｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ Ｚｅｓｔｅ Ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ２）（ＥＺＨ２）であり、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３のトリメチル化を媒介する。このマークは、抑制的ヒストン修飾と考えられ、通常、成体生物体における発生遺伝子のプロモーターに見出される。プロモーターにおけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３は、メチル化リシンへの結合に関与する保存されたクロモドメインを全てが含有するクロモボックス（ＣＢＸ）タンパク質のドッキング部位としての機能を果たす。ＣＢＸタンパク質は、ＰＲＣ１の１つの構成成分であり、複合体をその標的遺伝子に動員する。２つの他のＰＲＣ１サブユニット、ＲＩＮＧ１ｂおよびＢＭＩ１は、協調して、遺伝子サイレンシングに寄与するヒストン２Ａのリシン１１９のユビキチン化を触媒する。多くのがんにおいてＨ３Ｋ２７ｍｅ３のレベルが調節解除され、腫瘍抑制因子遺伝子が抑制的マークに占有され、それにより、がん性細胞が細胞周期チェックポイントから逃れ、制御されていない成長をし続けることが可能になることが見出されている。がん生物学において、ポリコーム複合体の過剰活性ががんの病理活性に関連付けられる多数の例が存在する。
Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３の全体的なレベルを高くするＥＺＨ２の過剰発現が転移性乳がんおよび前立腺がんにおいて観察されており、口腔扁平上皮癌および結腸直腸がんの発生に関係付けられている。ＢＭＩ１は扁平上皮細胞癌、神経芽細胞腫、および膀胱腫瘍において上昇する；さらに、いくつかの試験により、ＢＭＩ１が白血病において調節解除されることが記載されている。高レベルのＨ３Ｋ２７ｍｅ３へ同化に向けての、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２に対して触媒活性を増大させるＥＺＨ２の変異が非ホジキンリンパ腫において観察されており、これは、これらのがんをＥＺＨ２阻害に対して感受性にするものである。さらに、２種の検証されたＨ３Ｋ２７ｍｅ３デメチラーゼのうちの１種であるＵＴＸの不活性化変異が多数の固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍において観察されており、これにより、ＰＲＣ２の腫瘍形成活性のさらなる証拠が付与される。
興味深いことに、最近の研究により、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病におけるＰＲＣ２に関する推定上の腫瘍抑制因子機能が同定された。そのように、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３生物学の化学プローブが機構的およびトランスレーショナルな研究のために緊急に必要とされている。最近の試験により、遺伝的に定義された急性白血病の亜型（ＭＬＬ−ＡＦ９）のマウスモデルにおけるＥＺＨ２ノックダウンにより、高悪性度のより低い表現型および細胞分化がもたらされることが実証されている。腫瘍抑制因子ｐ１６およびｐ１９を含めたＰＲＣ２標的遺伝子は、ＲＮＡ干渉によって再活性化される。さらに、高悪性度のがんに関連するよく試験されているＭＹＣ遺伝子セットがＥＺＨ２不活化後に抑制されることが観察された。この効果は一般に、ＥＺＨ１により代償され得、ＥＺＨ２ノックダウンマウスにおいて残留Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３が存在したので、わずかであった。別のＰＲＣ２サブユニットであるＥＥＤの代替ノックダウンにより、白血病のマウスモデルにおけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３の完全な枯渇および劇的な応答がもたらされた。これらのデータから、がんにおけるＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性の遮断ではなく、ＥＺＨ１およびＥＺＨ２によって配置されるＨ３Ｋ２７ｍｅ３マークへのＣＢＸクロモドメインの結合を阻害することがより有効な手法であり得ることが示唆されるであろう。この仮説の裏付けとして、遺伝子構築物を使用して、ＭＬＬ−ＡＦ９により誘導される白血病誘発には別個のクロモボックスホモログ（ＣＢＸ８）が必要であることが示されている。重要なことに、Ｃｂｘ８欠損マウスを使用したこれらの試験では、ＣＢＸ阻害剤に関する推定上の治療域を支持する、致死性または消耗性の表現型を、造血に関してさえ、同定することができなかった。ＣＢＸクロモドメインは、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３に対する唯一の報告されたクロマチンリーダーであるので、ＣＢＸのＨ３Ｋ２７ｍｅ３に結合する能力を阻害する分子は、がんにおける、ならびに幹細胞および発生生物学におけるポリコーム生物学の有益な化学プローブとして機能するはずである。ＣＢＸ阻害剤を使用して、ポリコームリーダーが、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３が富化されたがんにおける薬理的介入のための有望なノードであるという仮説に対処することができる。
したがって、ＣＢＸクロモドメインにアンタゴナイズし、治療的または実験的適用においてＣＢＸを操作するために使用することができる薬理的作用剤の必要性が引き続きある。
一態様では、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１およびＡは、本明細書で定義されている）
に関する。
別の態様では、本発明は、式ＩＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
（式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＬ２は、本明細書で定義されている）
に関する。
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
（式中、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されている）
に関する。
別の態様では、本発明は、式ＩＶ、Ｖ、またはＩＸの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ３およびＬ４は、本明細書で定義されている）
に関する。
別の態様では、本発明は、式ＶＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書で定義されている）
に関する。
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書で定義されている）
に関する。
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
（式中、Ｒ１４は、本明細書で定義されている）
に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの化合物および薬学的に許容される担体の医薬組成物に関する。
本発明は、疾患または状態を処置または予防する方法であって、本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法にも関する。ある特定の実施形態では、上記疾患は、がんである。本発明は、さらに、がん細胞の増殖を阻害する方法であって、がん細胞を、本発明の化合物または組成物と接触させることを含む方法に関する。
本発明は、ＣＢＸを阻害する方法であって、細胞を、本発明の化合物または組成物と接触させることを含む方法にも関する。
図１は、ＣＢＸ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイの略図である。
図２は、最適化のために選択された足場を同定する３種の化合物を含む。
図３は、化合物ＡＣＶ−１０６（丸）、ＡＣＶ−１０５（三角形）、ＡＣＶ−１０８（四角形）、ＡＣＶ−１１０（三角形）についてのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイの結果のプロットである。
図４Ａ〜４Ｄは、ＡＣＶ−０３７（図４Ａ）、ＡＣＶ−０３６（図４Ｂ）、ＡＣＶ−０３８（図４Ｃ）、およびＡＣＶ−０４４（図４Ｄ）についてのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイの結果のプロットである。
図５Ａ〜５Ｄは、ＡＣＶ−４７−Ｃ（図５Ａ）、ＡＣＶ−０４７−Ｅ１（図５Ｂ）、ＡＣＶ−０４７−Ｄ（図５Ｃ）、およびＡＣＶ−０４７−Ｅ２（図５Ｄ）についてのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイの結果のプロットである。
図６は、式ＩＩのある特定の化合物についてのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイの結果のプロットである。
図７は、式Ｉのある特定の化合物についてのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイの結果のプロットである。
図８は、式ＩＩのある特定の化合物についての最初のＣａｐ Ｓｃａｎ結果のプロット（a plot if the initial Cap Scan Results for certain compounds of Formula II）である。
図９は、式ＩＩのある特定の化合物についてのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイの結果のプロットである。
図１０は、様々な用量の本発明のある特定の化合物の存在下で９６時間後のＨＣＴ２９２ヒト肺がん細胞の生存能力の低下を表すデータを示す棒グラフである。
図１１は、本発明のある特定の化合物の存在下でのＨＣＴ２９２ヒト肺がん細胞の生存能力の低下を表すデータを示すプロットである。
図１２は、様々な用量の本発明のある特定の化合物の存在下で９６時間後のＨＣＴ２９２ヒト肺がん細胞の生存能力の低下を表すデータを示す棒グラフである。
図１３は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶのある特定の化合物についてのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイの結果のプロットである。
図１４は、様々な用量の本発明のある特定の化合物の存在下で９６時間後のＨＣＴ２９２ヒト肺がん細胞の生存能力の低下を表すデータを示す棒グラフである。
図１５は、１５Ｎ ＮＭＲスペクトル対１Ｈ ＮＭＲスペクトルのプロットであり、ＡＣＶ−２−１１２とＣＢＸ７との間の結合を示す。
図１６は、公知の化合物と比較した、本明細書で開示されるある特定の化合物についてのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイの結果のプロットである。
図１７は、本明細書で開示されるある特定の化合物についてのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイの結果のプロットである。
図１８は、様々な用量の本発明のある特定の化合物の存在下で９６時間後のＨＣＴ２９２ヒト肺がん細胞の生存能力の低下を表すデータを示す棒グラフである。
図１９は、様々な用量の本発明のある特定の化合物の存在下で９６時間後のＨＣＴ２９２ヒト肺がん細胞の生存能力の低下を表すデータを示す棒グラフである。
図２０は、本明細書で開示されるある特定の小分子阻害剤を用いたＣＢＸ７についてのＩＴＣデータを示す。
図２１Ａ〜２１Ｄは、ＣＢＸ阻害に対して感受性のがん細胞株およびＣＢＸ阻害に対して非感受性のがん細胞株における本発明のある特定の化合物の生物学的活性を示す。
発明の詳細な説明
ある特定の態様では、本発明は、種々の新規の化合物、およびその医薬組成物を提供する。具体的には、そのような化合物は、ＣＢＸ阻害剤として有用であり、したがって、疾患または状態（例えば、がん）を処置または予防するために使用することができる。
Ｉ．化合物
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する：
（式中、
Ｒ１は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、必要に応じて置換されている−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＣＨ−であり；
Ａは、ＯＨであるか、または必要に応じて置換されているヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである）。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、
である。
ある特定の実施形態では、Ａは、
である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１−Ａは、
である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１−Ａは、
である。
ある特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する：
（式中、
Ｒ３は、必要に応じて置換されているアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、アルキル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ４は、必要に応じて置換されているアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌ２は、＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＝Ｎ−ＮＣＨ−、＝Ｎ−、または＝Ｎ−ＮＨ−である）。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、
である。
ある特定の実施形態では、Ｌ２は、
である。
ある特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する：
（式中、
Ｒ５は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＣＨ−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり；
Ｒ７は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールである）。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、
である。
ある特定の実施形態では、Ｒ７は、
である。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、
である。
ある特定の実施形態では、本発明は、式ＩＶ、Ｖ、ＩＸの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する：
（式中、
Ｒ８は、必要に応じて置換されているアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌ３は、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＮＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−であり；
Ｌ４は、存在しないか、または、
である）。
ある特定の実施形態では、Ｒ８は、
または−ＣＨ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ９は、
である。
ある特定の実施形態では、Ｌ３−Ｒ９は、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＨ−ＮＣＨ２−Ｒ９、または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９である。
ある特定の実施形態では、Ｌ４は、
である。
ある特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する：
（式中、
Ｒ１０は、必要に応じて置換されているアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールである）。
ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、
である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、
である。
ある特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する：
（式中、
Ｒ１２は、必要に応じて置換されているアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールである）。
ある特定の実施形態では、Ｒ１３は、
である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１２は、
である。
ある特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する：
（式中、Ｒ１４は、必要に応じて置換されているアルキルまたはアリールである）。
ある特定の実施形態では、Ｒ１４は、−エチル、
である。
ある特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載のもののいずれかであるが、ただし、化合物は、
ではない。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミであり得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つの鏡像異性体が富化されたものであり得る。例えば、本発明の化合物は、３０％ｅｅ超、４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、またはさらには９５％以上のｅｅを有し得る。本発明の化合物は、１つよりも多くの立体中心を有する。したがって、本発明の化合物は、１つまたは複数のジアステレオマーが富化されたものであり得る。例えば、本発明の化合物は、３０％ｄｅ超、４０％ｄｅ、５０％ｄｅ、６０％ｄｅ、７０％ｄｅ、８０％ｄｅ、９０％ｄｅ、またはさらには９５％以上のｄｅを有し得る。
ある特定の実施形態では、以下に詳細に記載する通り、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を用いて疾患または状態を処置または予防する方法に関する。ある特定の実施形態では、治療用調製物を、式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの化合物の主に１つの鏡像異性体がもたらされるように富化することができる。鏡像異性体に関して富化された混合物は、例えば、１つの鏡像異性体を少なくとも６０ｍｏｌパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９ｍｏｌパーセント含み得る。ある特定の実施形態では、１つの鏡像異性体が富化された化合物は、他の鏡像異性体を実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、問題の物質が、例えば、組成物または化合物の混合物中の他の鏡像異性体の量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を占めることを意味する。例えば、組成物または化合物の混合物が第１の鏡像異性体を９８グラム、および第２の鏡像異性体を２グラム含有する場合、９８ｍｏｌパーセントの第１の鏡像異性体およびたった２％の第２の鏡像異性体を含有するといわれる。
ある特定の実施形態では、上記治療用調製物を、式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの化合物の主に１つのジアステレオマーがもたらされるように富化することができる。ジアステレオマーに関して富化された混合物は、例えば、１つのジアステレオマーを少なくとも６０ｍｏｌパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９ｍｏｌパーセント含み得る。
ある特定の実施形態では、本発明は、疾患または状態の処置におけるヒト患者への使用に適した医薬調製物であって、有効量の式Ｉ〜ＩＸのうちの１つのいずれかの化合物、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬調製物を提供する。ある特定の実施形態では、上記医薬調製物は、本明細書に記載の状態または疾患の処置または予防において使用するためのものであり得る。ある特定の実施形態では、上記医薬調製物は、ヒト患者への使用に適するように十分に低い発熱物質活性を有する。
上記のいずれかの構造の化合物を、本明細書に開示される任意の疾患または状態を処置するための医薬の製造に使用することができる。
例示的な本発明の化合物を表１に示す。表１の化合物は、遊離塩基および共役酸の両方を包含することが理解される。例えば、表１の化合物は、トリフルオロ酢酸または塩酸との複合体または塩として示され得るが、それらの対応する遊離塩基の形態での、または他の酸との塩としての化合物も同等に本発明の範囲内に入る。化合物は、遊離塩基の形態で、塩（例えば、塩酸塩）としてのいずれか、または両方の形態で単離することができる。以下に示す化学構造では、標準の化学的略語が時には使用される。
ＩＩ．医薬組成物
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物および方法を利用して、それを必要とする個体を処置することができる。ある特定の実施形態では、上記個体は、ヒトなどの哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与する場合、上記組成物または上記化合物を、例えば、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与することが好ましい。薬学的に許容される担体は当技術分野で周知であり、それらとしては、例えば、水もしくは生理緩衝食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、もしくは注射可能な有機エステルなどの他の溶媒もしくはビヒクルが挙げられる。好ましい実施形態では、そのような医薬組成物がヒトへの投与用、特に、侵襲性の投与経路（すなわち、上皮性関門を通る輸送または拡散を回避する注射または埋め込みなどの経路）用である場合、水溶液は、パイロジェンフリーまたは実質的にパイロジェンフリーである。例えば、薬剤の遅延放出がもたらされるように、または１種もしくは複数種の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的とするように、賦形剤を選択することができる。上記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、顆粒剤、再構成用の凍結乾燥物、粉剤・散剤（powder）、液剤、シロップ剤、坐薬、注射剤などの単位剤形であってよい。上記組成物はまた、経皮送達系、例えば、皮膚パッチ剤中に存在してもよい。上記組成物はまた、局所投与に適した液剤、例えば点眼剤中に存在してもよい。
薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物を安定化する、その溶解性を増大させる、またはその吸収を増大させるように作用する生理的に許容される剤を含有し得る。そのような生理的に許容される剤としては、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストラン、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸もしくはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、上記組成物の投与経路に依存する。上記調製物または医薬組成物は、自己乳化薬物送達系または自己微小乳化薬物送達系であってよい。上記医薬組成物（調製物）はまた、例えば、本発明の化合物を組み入れていてもよいリポソームまたは他のポリマーマトリックスであってもよい。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、比較的単純に作製および投与される、非毒性の生理的に許容される代謝可能な担体である。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という句は、確かな医学的判断の範囲内に入り、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは併発症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適したものであり、適当なベネフィット／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入用材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者にとって有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体としての機能を果たし得る材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（４）粉末化トラガント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐薬ワックス；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
医薬組成物（調製物）は、例えば、経口（例えば、水性または非水性溶液または懸濁液としての水剤、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、ボーラス剤、粉剤・散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤）；口腔粘膜を通じた吸収（例えば、舌下）；肛門に、直腸にまたは膣に（例えば、膣坐薬、クリーム剤またはフォーム剤として）；非経口（例えば、滅菌液剤または懸濁剤として、筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内（intrathecally）を含む）；経鼻的；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚に適用するパッチ剤として）；および局所的（例えば、皮膚に適用するクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤として、または点眼剤として）を含めたいくつもの投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。上記化合物はまた、吸入用に製剤化することもできる。ある特定の実施形態では、化合物を単に滅菌水に溶解または懸濁させてもよい。適切な投与経路およびそれに適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびにそこで引用されている特許において見出すことができる。
上記製剤は、単位剤形で都合よく提供することができ、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、特定の投与形式に応じて様々である。単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量になる。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセントから約９９パーセントまでの活性成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセントまで、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントまでにわたる。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を、担体、および必要に応じて１種または複数種の副成分と組み合わせるステップを含む。一般に、上記製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細化した固体担体、またはその両方と均一にかつ密接に組み合わせ、次いで、必要であれば、生成物を形づくることによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味を付けた基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガントを使用する）、凍結乾燥物、粉剤・散剤、顆粒剤の形態、あるいは水性液もしくは非水性液の液剤もしくは懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型液状エマルション、または、エリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどを使用する）および／または洗口剤などであり得、それぞれが、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。組成物または化合物は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
経口投与用の固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖剤、粉剤・散剤、顆粒剤など）を調製するために、上記活性成分を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；（１０）複合剤、例えば、修飾シクロデキストリンおよび非修飾シクロデキストリン；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤および丸剤の場合では、上記医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物を、例えばラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
錠剤は、必要に応じて１種または複数種の副成分と共に、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散化剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
上記錠剤、および医薬組成物の他の固体剤形、例えば、糖剤、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、丸剤および顆粒剤は、必要に応じて、刻み目を入れるまたは腸溶コーティングおよび医薬製剤化の分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、例えば、所望の放出プロファイルがもたらされるように様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェア使用して、その中の活性成分の緩徐放出または制御放出がもたらされるように製剤化することもできる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または、使用する直前に滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。これらの組成物は、必要に応じて乳白剤も含有してよく、活性成分（複数可）を、胃腸管のある特定の部分においてのみまたはある特定の部分で優先的に、必要に応じて遅延性に放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。上記活性成分は、適切な場合には上記の賦形剤の１種または複数種と共にマイクロカプセルに封入された形態であってもよい。
経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、再構成用の凍結乾燥物、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。上記活性成分に加えて、上記液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含有し得る。
経口用組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤ならびに防腐剤などのアジュバントも含み得る。
懸濁剤は、上記活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにそれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
直腸、膣、または尿道に投与するための医薬組成物の製剤は、坐薬として提供することができ、このような坐薬は、１種または複数種の活性化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸内または膣腔内で融解し、上記活性化合物を放出する。
口に投与するための医薬組成物の製剤は、洗口剤、または口腔用スプレー剤、または口腔用軟膏として提供することができる。
その代わりにまたはそれに加えて、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤー、または他の腔内デバイスを介して送達するために製剤化することができる。そのようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。
膣内投与に適した製剤は、適切であることが当技術分野で公知であるような担体を含有する膣坐薬、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤の製剤も含む。
局所投与または経皮投与のための剤形としては、粉剤・散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が挙げられる。上記活性化合物を、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と混合することができ、また、必要であり得る任意の防腐剤、バッファ、または噴射剤と混合することができる。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、動物脂肪および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
粉剤・散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。噴射剤は、通例の噴霧剤、例えば、クロロフルオロハイドロカーボンならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換型炭化水素をさらに含有し得る。
経皮パッチは、本発明の化合物の体への制御送達をもたらすというさらなる利点を有する。そのような剤形は、上記活性化合物を適当な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。皮膚を横切る上記化合物の流動を増大させるために吸収増強剤を使用することもできる。そのような流動の速度は、速度制御膜をもたらすことまたは上記化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることのいずれかによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉剤・散剤、液剤なども本発明の範囲内に入ることが意図されている。例示的な眼科用製剤は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されている。所望であれば、液体眼科用製剤は、涙液、房水もしくは硝子体液の性質と同様の性質を有する、または、そのような流体に適合するものである。好ましい投与経路は、局部投与（例えば、点眼剤、または埋め込み物を介した投与などの局所投与）である。
「非経口投与」および「非経口的に投与される」という句は、本明細書で使用される場合、経腸投与および局所投与以外の、通常は注射による投与形式を意味し、それらとしては、これだけに限定することなく、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管の、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。
非経口投与に適した医薬組成物は、１種または複数種の活性化合物を、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る１種または複数種の薬学的に許容される滅菌等張性水性溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または使用する直前に滅菌の注射可能な溶液もしくは分散液に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせて含む。
本発明の医薬組成物に使用することができる適切な水性担体および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なそれらの混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散剤の場合では必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性物質を使用することによって維持することができる。
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および分散化剤などのアジュバントも含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確実にすることができる。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤も上記組成物に含めることが望ましい場合もある。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる剤を含めることにより、注射可能な医薬形態の持続的吸収をもたらすことができる。
一部の場合では、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの該薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって実現することができる。その上、上記薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、そして溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態の遅延吸収は、油状のビヒクルに上記薬物を溶解または懸濁させることによって実現される。
注射可能なデポ剤の形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の対象の化合物のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することによって作製される。薬物のポリマーに対する比、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポ剤の注射用製剤は、上記薬物を体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルションに閉じ込めることによっても調製される。
本発明の方法における使用のために、活性化合物をそれ自体でもたらすことができるか、または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物としてもたらすことができる。
導入の方法は、再投入可能な（rechargeable）または生分解性デバイスによってもたらすこともできる。近年、薬物の制御送達のために、タンパク質性生物製剤を含めた種々の緩徐放出ポリマーデバイスが開発され、ｉｎ ｖｉｖｏで試験されている。生分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーの両方を含めた種々の生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を使用して、化合物を特定の標的部位で持続放出させるための埋め込み物を形成することができる。
上記医薬組成物中の上記活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、および投与形式に関して、患者に対して有毒になることなく所望の治療応答を実現するために有効な該活性成分の量が得られるように変動させることができる。
選択される投与量レベルは、使用される特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物（複数可）の排出速度、処置の持続時間、使用される特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学の分野で周知の同様の因子を含めた種々の因子に依存する。
当技術分野における通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の治療有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、上記医師または獣医師は、上記医薬組成物または化合物の投薬を、所望の治療効果を実現するために必要とされるレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が実現されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すために十分である化合物の濃度を意味する。上記化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、および病歴に応じて変動することが一般に理解される。上記有効量に影響を及ぼす他の因子としては、これだけに限定されないが、患者の状態の重症度、処置される障害、上記化合物の安定性、および、所望であれば、本発明の化合物と共に投与される別の型の治療剤を挙げることができる。上記薬剤を複数回投与することによって、より大きな総用量を送達することができる。有効性および投与量を決定するための方法は、当業者に公知である（Isselbacherら（１９９６年）Harrison's Principles of Internal Medicine、第１３版、１８１４〜１８８２頁、参照により本明細書に組み込まれる）。
一般に、本発明の組成物および方法に使用される活性化合物の適切な日用量は、治療効果をもたらすために有効な最低用量である、該化合物の量になる。そのような有効な用量は、一般に、上記の因子に依存する。
所望であれば、上記活性化合物の有効な日用量を、１日を通して適切な間隔で、必要に応じて、単位剤形で別々に投与される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれよりも多くの副用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として投与することができる。本発明のある特定の実施形態では、上記活性化合物を毎日２回または３回投与することができる。好ましい実施形態では、活性化合物を毎日１回投与する。
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、ならびに他の哺乳動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ；ならびに家禽および一般の愛玩動物を含めた、必要とする任意の動物である。
本発明は、本発明の組成物および方法における本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−スルホン酸、および他の酸を含めた無機酸または有機酸に由来する塩を含む。薬学的に許容される塩の形態は、該塩を構成する分子の比が１：１ではない形態を含み得る。例えば、上記塩は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物１分子当たり２つの塩酸分子など、塩基１分子当たり１つよりも多くの無機酸または有機酸の分子を含み得る。別の例として、上記塩は、酒石酸１分子当たり式Ｉまたは式ＩＩの化合物の２つの分子など、塩基１分子当たり１つ未満の無機酸または有機酸の分子を含み得る。
さらなる実施形態では、本発明の意図される塩としては、これだけに限定されないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。ある特定の実施形態では、本発明の意図される塩としては、これだけに限定されないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（benenthamine）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。ある特定の実施形態では、本発明の意図される塩としては、これだけに限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの種々の溶媒和物としても存在し得る。そのような溶媒和物の混合物を調製することもできる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来するものであってもよく、調製または結晶化の溶媒に固有のものであってもよく、そのような溶媒に対して外来のものであってもよい。
湿潤剤、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も上記組成物中に存在し得る。
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファトコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
ＩＩＩ．化合物および組成物の使用
ある特定の態様では、本発明は、疾患または状態を処置または予防する方法であって、対象に、式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの化合物を、例えば治療有効量で、または式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、上記疾患は、がんである。一部の実施形態では、上記がんは、乳がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌、結腸直腸がん、扁平上皮細胞癌、神経芽細胞腫、膀胱腫瘍、白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍である。
ある特定の実施形態では、上記がんは、固形腫瘍である。上記対象は、一般に、がん性腫瘍を有すると診断された対象または以前にがん性腫瘍に対する処置を受けた（例えば、以前に外科手術によって上記腫瘍が除去された場合）対象である。上記がん性腫瘍は、原発腫瘍および／または二次（例えば、転移性）腫瘍であり得る。
ある特定の実施形態では、上記対象は、哺乳動物、例えば、ヒトである。
ある特定の実施形態では、本発明は、がん性細胞の増殖を阻害する方法であって、がん性細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
本発明は、がん細胞の増殖を阻害する方法であって、がん細胞を、式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの化合物または式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの化合物を含む組成物と接触させることを含む方法も提供する。
本発明は、ＣＢＸを阻害する方法であって、細胞を式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの化合物と接触させることを含む方法も提供する。そのような方法は、ｉｎ ｖｉｖｏで実施することもでき、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施することもできる。
ＩＶ．定義
「アシル」という用語は、当技術分野で認められており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−で表される基を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野で認められており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表すことができる。
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野で認められており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基を指す。
「アルコキシ」という用語は、酸素が結合したアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、−ＯＣＦ３、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
「シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素が結合したシクロアルキル基を指す。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されているアルキル基を指す。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、二重結合を少なくとも１つ含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことが意図されており、後者は、アルケニル基の１つまたは複数の炭素上の水素から置き換わっている置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれるまたは含まれない１つまたは複数の炭素上に存在し得る。さらに、そのような置換基は、以下に考察するように、安定性が妨げられる場合以外は、アルキル基について意図される全ての置換基を含む。例えば、１つまたは複数のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が意図されている。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖または分枝非芳香族炭化水素である。一般には、直鎖または分枝アルキル基は、特に定義されていなければ、炭素原子を１個から約２０個、好ましくは１個から約１０個有する。直鎖および分枝アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝アルキル基は、「低級アルキル」基とも称される。
さらに、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、本明細書、実施例、および特許請求の範囲全体を通して使用される場合、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図されており、後者は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の水素から置き換わっている置換基を有するアルキル部分を指す。特に規定がなければ、そのような置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上の置換されている部分は、適切な場合には、それ自体も置換されていてよいことが当業者には理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）、およびシリル基の置換形態および非置換形態に加えて、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮなどを含み得る。例示的な置換アルキルが下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル−置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮなどでさらに置換されていてよい。
「Ｃｘ〜ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学的部分と併せて使用される場合、鎖内にｘ個からｙ個の炭素を含有する基を含むことが意図されている。例えば、「Ｃｘ〜ｙアルキル」という用語は、例えばトリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含め、鎖内にｘ個からｙ個の炭素を含有する、直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含めた置換または非置換飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルは、当該基が末端位にある場合には水素を示し、内側にある場合には結合を示す。「Ｃ２〜ｙアルケニル」および「Ｃ２〜ｙアルキニル」という用語は、長さおよび可能性のある置換が上記のアルキルと類似しているが、それぞれ二重結合または三重結合を少なくとも１つ含有する置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ−で表すことができる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、三重結合を少なくとも１つ含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含むことが意図されており、後者は、アルキニル基の１つまたは複数の炭素上の水素から置き換わっている置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１つまたは複数の三重結合に含まれるまたは含まれない１つまたは複数の炭素上に存在し得る。さらに、そのような置換基は、安定性が妨げられる場合以外は、上で考察するように、アルキル基について意図される全ての置換基を含む。例えば、１つまたは複数のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が意図されている。
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、基
（式中、各Ｒ１０は、独立に水素もしくはヒドロカルビル基を表す、または２つのＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４個から８個の原子を有する複素環を完成させる）
を指す。
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野で認められており、非置換および置換アミンの両方ならびその塩、例えば、
（式中、各Ｒ１０は、独立に水素もしくはヒドロカルビル基を表す、または２つのＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４個から８個の原子を有する複素環を完成させる）
で表すことができる部分を指す。
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である、置換または非置換単環芳香族基を含む。環は、５から７員環、より好ましくは６員環であることが好ましい。「アリール」という用語は、２つまたはそれよりも多くの炭素が２つの隣接する環に共通している２つまたはそれよりも多くの環式環を有し、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る多環式環系も含む。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
「カルバメート」という用語は、当技術分野で認められており、基
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立に水素もしくはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基を表す、またはＲ９およびＲ１０は、間の原子（複数可）と一緒になって、環構造内に４個から８個の原子を有する複素環を完成させる）
を指す。
「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、および「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である飽和または不飽和環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環および非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和であるシクロアルカン環、および二重結合を少なくとも１つ含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員単環式環および８〜１２員二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。炭素環は、１個、２個もしくは３個またはそれよりも多くの原子が２つの環の間で共有される二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが２個の隣接する原子を他の環と共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばフェニルを、飽和または不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合することができる。原子価が許す限り、飽和二環式環、不飽和二環式環および芳香族二環式環の任意の組合せを炭素環式の定義に含める。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を有することができる任意の１つまたは複数の位置で置換されていてよい。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和の環式炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式環および二環式環を含む。一般には、単環式シクロアルキル基は、特に定義されていなければ、炭素原子を３個から約１０個有し、より一般には、炭素原子を３個から８個有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。シクロアルキルは、１個、２個もしくは３個またはそれよりも多くの原子が２つの環の間で共有される二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、２個の隣接する原子を他の環と共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含有する環式炭化水素である。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。
「カーボネート」という用語は、当技術分野で認められており、基−ＯＣＯ２−Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビル基を表す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式−ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０を指し、式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビル基を表す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素を通じて別のヒドロカルビル基と連結したヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であり得る。エーテルは、対称または非対称のいずれかであり得る。エーテルの例としては、これだけに限定されないが、複素環−Ｏ−複素環およびアリール−Ｏ−複素環が挙げられる。エーテルは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる「アルコキシアルキル」基を含む。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「ヘタラルキル（hetaralkyl）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘタリール基で置換されているアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子の飽和鎖または不飽和鎖を指し、ここで、ヘテロ原子は２個が隣接していない。
「ヘテロアルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテラルキル基で置換されているアミノ基を指す。
「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは５から７員環、より好ましくは５から６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個から４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、２つまたはそれよりも多くの炭素が２つの隣接する環に共通している２つまたはそれよりも多くの環式環を有する多環式環系も含み、環の少なくとも１つは複素芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、プリン、およびピリミジンなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」という用語は、置換または非置換非芳香族環構造、好ましくは３から１０員環、より好ましくは３から７員環を指し、それらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個から４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「複素環式」という用語は、２つまたはそれよりも多くの炭素が２つの隣接する環に共通している２つまたはそれよりも多くの環式環を有する多環式環系も含み、環の少なくとも１つは複素環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。ヘテロシクリル基はオキソ基で置換されていてもよい。例えば、「ヘテロシクリル」は、ピロリジンおよびピロリジノンの両方を包含する。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、複素環基で置換されているアルキル基を指す。
「ヘテロシクロアルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子を通じて結合した、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さず、一般には少なくとも１つの炭素−水素結合および主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含み得る基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的に関してヒドロカルビルであるとみなされるが、アセチル（連結している炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく酸素を通じて連結している）などの置換基はヒドロカルビルとはみなされない。ヒドロカルビル基としては、これだけに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびこれらの組合せが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
「低級（ｌｏｗｅｒ）」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学的部分と併せて使用される場合、置換基内に存在する非水素原子が１０個またはそれ未満、好ましくは６個またはそれ未満である基を含むことが意図されている。「低級アルキル」は、例えば、炭素原子を１０個またはそれ未満、好ましくは６個またはそれ未満含有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、本明細書で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシであり、これらは、単独で、または、列挙された中でヒドロキシアルキルおよびアラルキルなどの他の置換基との組合せで（例えば、アルキル置換基内の炭素原子を計数する際にアリール基内の原子は計数しない場合）出現する。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、カルボニル基を指す。オキソ置換基が別の飽和基上に存在する、例えばオキソ置換されたシクロアルキル基（例えば、３−オキソ−シクロブチル）で存在する場合、置換された基もなお飽和基であることが意図されている。基が「オキソ」基で置換されていると称される場合、これは、カルボニル部分（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−）によりメチレン単位（すなわち、−ＣＨ２−）が置き換えられていることを意味し得る。
「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、２個またはそれよりも多くの原子が２つの隣接する環に共通している２つまたはそれよりも多くの環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、例えば、環は、「縮合環」である。多環の環のそれぞれは、置換であっても非置換であってもよい。ある特定の実施形態では、多環の各環は、環内に原子を３個から１０個、好ましくは５個から７個含有する。
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。
「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、骨格の１つまたは複数の炭素上の水素から置き換わっている置換基を有する部分を指す。「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）」または「で置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｗｉｔｈ）」は、そのような置換は置換された原子および置換基の許容される原子価に従う、および置換の結果、安定な化合物、例えば再構成、環化、脱離などによるなど自然に変換されない化合物がもたらされるという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の許容されるあらゆる置換基を含むことが意図されている。広範な態様では、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、１つまたは複数であってよく、また、適切な有機化合物に関して同じものであっても異なるものであってもよい。本発明の目的に関して、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす水素置換基および／または本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有してよい。置換基としては、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分を挙げることができる。置換基は、適切な場合にはそれ自体が置換されていてもよいことが当業者には理解されよう。「非置換」と特に明記されていなければ、本明細書における化学的部分への言及は、置換されたバリアントを含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、暗黙のうちに、置換バリアントおよび非置換バリアントの両方を含む。
「サルフェート」という用語は、当技術分野で認められており、基−ＯＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野で認められており、一般式
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素もしくはヒドロカルビル、例えばアルキルを表す、またはＲ９およびＲ１０は、間の原子（複数可）と一緒になって、環構造内に４個から８個の原子を有する複素環を完成させる）
で表される基を指す。
「スルホキシド」という用語は、当技術分野で認められており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを表す。
「スルホネート」という用語は、当技術分野で認められており、基ＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
「スルホン」という用語は、当技術分野で認められており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを表す。
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを表す。
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、エーテルと等しく、酸素が硫黄で置き換えられている。
「尿素」という用語は、当技術分野で認められており、一般式
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素もしくはヒドロカルビル、例えばアルキルを表す、またはＲ９のいずれかの存在とＲ１０および間の原子（複数可）が一緒になって環構造内に４個から８個の原子を有する複素環を完成させる）
で表すことができる。
「保護基」とは、分子内の反応性官能基に結合させると、官能基の反応性をマスクする、低下させるまたは妨げる原子の群を指す。一般には、保護基は、合成の過程中に所望の通り選択的に除去することができる。保護基の例は、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Chemistry、第３版、１９９９年、John Wiley & Sons、NYならびにHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods、１〜８巻、１９７１〜１９９６年、John Wiley & Sons、NYにおいて見出すことができる。代表的な窒素保護基としては、これだけに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルフォニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、これだけに限定されないが、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）されたまたはアルキル化された、例えばベンジルエーテルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ基またはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体ならびにアリルエーテルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬とは、統計サンプルにおいて、処置されたサンプルにおいて処置されていない対照サンプルと比べて障害または状態の出現を低減させる、あるいは、処置されていない対照サンプルと比べて障害もしくは状態の発症を遅延させるまたは障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の重症度を低減する化合物を指す。
「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、予防的処置および／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野で認められており、宿主に主題の組成物の１種または複数種を投与することを含む。主題の組成物を望ましくない状態（condition）（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態（state））が臨床的に顕在化する前に投与する場合には、その処置は予防的であり（すなわち、宿主を望ましくない状態の発生から保護する）、一方、主題の組成物を望ましくない状態が顕在化した後に投与する場合には、その処置は治療的である（すなわち、すでに存在する望ましくない状態またはその副作用を低減する、好転させる、または安定化することが意図されている）。
「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で治療的に活性な本発明の薬剤（例えば、式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの化合物）に変換される化合物を包含することが意図されている。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理的条件下で加水分解されて所望の分子を出現させる１つまたは複数の選択された部分を含めことである。他の実施形態では、プロドラッグを宿主動物の酵素活性によって変換させる。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）が本発明の好ましいプロドラッグである。ある特定の実施形態では、上記の製剤中の式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの化合物の一部または全部を、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルもしくはカーボネートとして提供される、または親化合物中に存在しているカルボン酸がエステルとして提供される対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。
有用な生物学的活性を有する式Ｉ〜ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩の例は、上で表１に列挙されている。これらの化合物の調製は、有機合成の当業者が公知の技法および方法体系を使用して実現することができる。
（実施例１）
化学合成
本発明の様々な化合物を調製するための方法で使用される一般的な手順を下に記載する。
ＡＣＶ−１−２５８Ｃ／ＡＣＶ−２−１９５の合成
（１）２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジリデン）ヒドラジン−１−カルボチオアミド：
２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド（３３８．３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（２００．３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、ＥｔＯＨ（４．４ｍＬ）に懸濁させ、次いで、酢酸を数滴添加した。反応物を室温で４５分間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、沈殿物をヘキサンで洗浄して、１を白色の粉末として得た。MS: m/z (M+1) +: 228.24. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 6.42 (d, J = 8.61 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 8.61 Hz, 1H) 8.13 (s, 1H).
（２）１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン：
無水マレイン酸（１２１．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（６．５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、４−（ピロリジン−１−イル）アニリンジヒドロクロリド（１９９．３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を濾過し、固体を無水酢酸（６ｍＬ）に再懸濁させた。次いで、反応物に酢酸ナトリウム（１０３ｍｇ）を添加した。反応物を、Ｎ２下で２時間加熱して還流させた。還流後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を反応物に添加した。黒色の沈殿物を形成させ、反応物を濾過して、２を暗褐色／黒色の固体として得た。MS: m/z (M+1) +: 243.59. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.04 (dt, J = 6.65, 3.33 Hz, 4H) 6.59−6.64 (m, 2H) 6.90 (s, 2H) 7.02-7.07 (m, 2H).
（３）１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン：
無水マレイン酸（５０１．９ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−アミン（７６７μＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製固体を無水酢酸（２５ｍＬ）に再懸濁させた。次いで、反応物に酢酸ナトリウム（２５０ｍｇ）を添加した。反応物をＮ２下で３時間加熱して還流させた。還流後、反応物を室温まで冷却し、ヘキサンで洗浄して、３（粗製物）を暗褐色／黒色の油状物として得た。MS: m/z (M+1) +: 224.28
（４）２−（４−オキソ−２−（（２，３，４−トリヒドロキシベンジリデン）ヒドラゾノ）チアゾリジン−５−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド：
２（５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１（４７．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させた。反応物を８０℃で終夜加熱した。次いで、反応物をＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物４（８．８ｍｇ）を得た。MS: m/z (M+1) +: 470.37. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.28 (s, 3 H) 2.37 (br t, J=6.71 Hz, 2 H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=16.17, 3.66 Hz, 1 H) 3.18 (q, J=6.51 Hz, 2 H) 4.38 (dd, J=10.07, 3.66 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.03 (br t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.41 - 8.47 (m, 1 H) 11.18 (br s, 1 H).
（５）Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（４−オキソ−２−（（２，３，４−トリヒドロキシベンジリデン）ヒドラゾノ）チアゾリジン−５−イル）アセトアミド：
３（２２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１（２２．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、トルエン（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。反応物をマイクロ波中、１０分間加熱して還流させた。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物５（６．０ｍｇ）を得た。MS: m/z (M+1) +: 451.35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (s, 1 H) 1.23 (s, 1 H) 1.93 (dt, J=6.48, 3.32 Hz, 4 H) 2.73 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 5 H) 3.29 (s, 3 H) 4.48 (br dd, J=10.22, 3.20 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.83 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 9.81 (s, 1 H) 11.23 (s, 1 H) 12.00 (s, 1 H).
ＡＣＶ−１−２０４の合成
（６）２−（フラン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸：
イサチン（２４９．８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３４１．６ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）に懸濁させ、５０℃まで加熱した。溶液が透明になったら、２−アセチルフラン（１７０．４μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で終夜撹拌した。次いで、反応物を濾過して６を得た。MS: m/z (M+1) +: 240.55. 1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δppm 6.67 (dd, J = 3.23, 1.47 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 3.52 Hz, 1H) 7.55 (t, J = 7.63 Hz, 1H) 7.72 (t, J = 7.63 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 1.76 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.05 (d, J = 8.22 Hz, 1H) 8.36 (d, J = 8.22 Hz, 1H).
（７）Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（フラン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド：
６（６１．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（２１３．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。次いで、ＤＩＰＥＡ（２２４．３μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で数分間撹拌し、その時点でＤＭＦ（０．３ｍＬ）中２−アミノ−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オール（５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥状態になるまで濃縮した。次いで、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、純粋な生成物７（２．３ｍｇ）を得た。MS: m/z (M+1) +: 416.69. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.66 (dd, J = 13.69, 10.17 Hz, 1H) 2.81 (s, 1H) 2.89 (s, 1H) 2.94 (s, 6H) 2.98-3.04 (m, 1H) 3.74 (dd, J = 14.28, 5.67 Hz, 2H) 4.47-4.57 (m, 1H) 6.69 (dd, J = 3.52, 1.96 Hz, 1H) 6.78 − 6.81 (m, 2H) 7.15-7.20 (m, 2H) 7.31-7.35 (m, 1H) 7.40-7.45 (m, 1H) 7.56 (d, J = 7.43 Hz, 1H) 7.73 (ddd, J = 8.51, 6.95, 1.37 Hz, 1H) 7.79 (dd, J = 1.96, 0.78 Hz, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.04 (d, J = 8.22 Hz, 1H).
ＡＣＶ−２−１１２の合成
（８）２−（２−アミノチアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド：
２−アミノチアゾール−５−酢酸（５０．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中４−（ピロリジン−１−イル）アニリンジヒドロクロリド（１５１．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３４．０μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を反応物に添加し、その後、ＨＡＴＵ（１４６．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブライン（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥状態になるまで濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、８を得た。MS: m/z (M+1) +: 303.24
（９）２−（２−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド：
８（１０．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６６ｍＬ）中に溶解させた。次いで、反応物にＤＩＰＥＡ（２８．８μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ピリジン−３−イソシアネート（１２．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。粗製反応物をＨＰＬＣによって精製して、純粋な９（８．５ｍｇ）を得た。MS: m/z (M+1) +: 423.25
ＡＣＶ−３−１４２の合成
（１０）６−アミノ−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ニコチンアミド：
４−（ピロリジン−１−イル）アニリンジヒドロクロリド（２６３．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（６５０．７μＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加してＨＣｌ塩を中和し、透明な褐色の溶液を得た。次いで、溶液を、６−アミノニコチン酸（５１．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含有する容器に移した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（１７２．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、ＤＣＭで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥状態になるまで濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、１０を得た。MS: m/z (M+1) +: 283.31. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.31-1.38 (m, 3H) 2.00-2.07 (m, 4H) 3.24-3.30 (m, 4H) 6.48−6.72 (m, 3H) 7.39 (d, J = 8.85 Hz, 2H) 7.97 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H) 8.52 (d, J = 2.14 Hz, 1H).
（１１）３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド：
１０（２０．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド（２１．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に懸濁させた。次いで、反応物にベンジルイソシアニド（１２．７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＣｌＯ４（ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液９．１μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、ＤＣＭで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥状態になるまで濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、１１（２．２ｍｇ）を得た。MS: m/z (M+1) +: 536.36. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.00-2.06 (m, 4H) 3.28 (t, J = 6.41 Hz, 4H) 4.11-4.17 (m,2H) 6.47 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 6.59 (d, J = 8.54 Hz, 2H) 7.13-7.20 (m, 3H) 7.21-7.26 (m,2H) 7.42 (dd, J = 8.54, 5.80 Hz, 3H) 7.48 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 7.69 (dd, J = 9.31, 1.68 Hz, 1H) 8.65 (s, 1H).
ＣＢＸ−０８／ＣＢＸ−０９の合成
（１２）３−クロロ−１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン：
ベンゼン−１，２，３−トリオール（１．９４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパノイルクロリド（２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＣＳ２中で混ぜ合わせた。反応物を氷浴中に入れ、ＡｌＣｌ３（６．１６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、終夜４０℃まで加熱した。粗製材料をＰｒｅｐ−ＴＬＣによって精製して、１２を黄色の固体として得た。
（１３）３−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボチオアミド：
１２（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに懸濁させ、チオセミカルバジド（８５．２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜６０℃まで加熱した。粗製反応物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、１３を得た。
（１４）２−（４−オキソ−２−（３−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド（ＣＢＸ−０８）：
１３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２（４７．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、酢酸に懸濁させた。反応物を１２５℃まで４時間加熱した。粗製材料をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、１４を褐色の固体（１ｍｇ）として得た。
（１５）Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（４−オキソ−２−（３−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル）アセトアミド（ＣＢＸ−０９）：
１３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３（４４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、酢酸に懸濁させた。反応物を１２５℃まで４時間加熱した。粗製材料をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、１５をオフホワイト色の固体（４．８ｍｇ）として得た。
例示的な式ＩＩの化合物の合成
例示的な式ＩＩの化合物の代替的合成
ＡＣＶ−１−２５８ＡおよびＡＣＶ−１−２５８Ｃの合成
ＡＣＶ−１−２５８ＡおよびＡＣＶ−１−２４２の合成
ＡＣＶ−２−１９５およびＡＣＶ−２−２０４の合成
ＡＣＶ−２−１０８、ＡＣＶ−２−１１２、ＡＣＶ−２−１４２、ＡＣＶ−２−１５０、ＡＣＶ−２−１５１、ＡＣＶ−２−１５２、ＡＣＶ−２−１５４、ＡＣＶ−２−１５５、およびＡＣＶ−２−１５６の合成
ＡＣＶ−２−１６０の合成
ＡＣＶ−２−１３８およびＡＣＶ−２−１４７の合成
（実施例２）
ナノ粒子ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイに基づく生化学的アッセイを開発して、組換えＣＢＸクロモドメイン（ＣＢＸ７）のメチル化ペプチド（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）への結合をモニターした。
一次アッセイでは、組換えＣＢＸクロモドメイン、および合成のトリメチル化Ｈ３ヒストン尾部ペプチドを使用する。ＣＢＸ／ヒストン尾部結合が存在すると、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズが極近接し、その結果、一重項分子状酸素の移行および発光シグナルの生成がもたらされる。したがって、結合相互作用を阻害するアッセイ陽性では複合体の形成が妨げられ、それによりシグナル強度が減弱することが予測される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術は、検出の抗Ｓｔｏｋｅｓシフトを特徴とする：一重項酸素およびアクセプタービーズ内の内部の化学反応によるビーズ間のエネルギー移動に起因して、放射波長が励起波長と比べてブルーシフトし、これは、従来の蛍光アッセイでは不可能である。一重項分子状酸素が移動可能な行路の長さが２００ｎｍと比較的長いことにより、単一の標的結合だけではなく、完全なタンパク質複合体を報告することが可能になる。当該アッセイは、小型化に高い適合性のあることが証明されている。試験される小分子および標的タンパク質ＣＢＸ７のいずれも、生理的関連性を低下させ、スクリーニングアーチファクトをまねく可能性がある表面またはレポーターにそれらを係留することによって化学的に、コンフォメーション的に、または挙動的に変更する必要はない。一次アッセイでは、それによりＰＲＣがクロマチンに結合して転写を抑制する生物学的に関連する相互作用である、Ｋ２７にトリメチル化リシンを含有するヒストン尾部へのＣＢＸ７のクロモドメインの結合をモニターする。これは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を利用する、頑強な近接に基づくアッセイである。当該アッセイは、Ｎｉ＋＋アクセプタービーズに結合したＨｉｓ６−ＣＢＸ７と、ストレプトアビジンドナービーズに結合したビオチン化ヒストン尾部とからなる。ＣＢＸ７／Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３が結合すると、ストレプトアビジンビーズがＮｉ＋＋ビーズに近接して、光励起すると発光する（６８０ｎＭ；以下を参照されたい）。
このアッセイを、より小さなライブラリーにおいて経時的にＺ’および再現性について試験した後、より大きなライブラリーに移した。総合して、スクリーニングされた別個の化合物の数は、ライブラリーにわたって２５０，０００種を超える。
ＣＢＸ７ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎのプロトコールは以下の通りであった：標準のアルファ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ、０．０１％ｗ／ｖのＴｗｅｅｎ２０）、ｐＨ８．０、および、２つのストック溶液をアルファ緩衝液中２×最終濃度で作製。溶液Ａは、ヒトＨｉｓ６−ＣＢＸ７を含有し、ビオチン化Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（残基２０〜３４）と共に、それぞれを１００ｎＭおよび５０ｎＭで使用する。溶液Ｂは、２０ｎＭのストレプトアビジンドナービーズおよび２０ｎＭのニッケルアクセプタービーズを含有する。３８４ウェルアッセイ形式のために、溶液Ａ １０ｕＬをアッセイプレートの各ウェルに添加し、プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間回転させる。ストックプレートからの実験化合物１００ｎＬを、Ｊａｎｕｓ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してロボットピン移行によって送達し、それにより、化合物をＣＢＸ７結合と相互作用させた後、アッセイ測定し、その後、別の回転および室温でのインキュベーションを行う。最後に、溶液Ｂ １０ｕＬを各ウェルに添加し、プレートを再度回転させ、次いで、室温でインキュベートする。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ測定を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ２１０４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、適当な励起および放射波長、カットオフフィルター、遅延時間などを有する製造者のプロトコールを利用して実施する。プレートを読み取ると同時に隣接するウェルについての発光を補正するためにクロストーク算出もＥｎｖｉｓｉｏｎソフトウェアによって行う。次いで、シグナルを化合物プレート上のＤＭＳＯ対照ウェルに対して正規化した後、ＩＣ５０曲線を作成する。
アッセイにより、高忠実度（Ｚ’０．８８）での結合の阻害が用量応答的に報告される。一次スクリーニングからのアッセイ陽性を、相対的な効力を決定するため、およびある特定の形態のアッセイ干渉に由来するアーチファクトをスクリーニングするために、一次アッセイにおいて１０点用量反応で再試験した。さらに、全てのアッセイ陽性を、ドナービーズおよびアクセプタービーズを架橋させる、ビオチン化ポリ−ヒスチジンペプチドを伴うよく知られている市販のアッセイを使用してアッセイ特異的活性（いわゆる「アルファ阻害」）について試験した。このアッセイではスコア化された全ての化合物を非選択的な活性（例えば、金属キレーター、酸素クエンチャー、ビオチン模倣物）に関して排除した。スクリーニングしたライブラリーから、本発明者らは、有望だと思われる数種の異なる足場を見出し、それらをさらなる医薬品化学および構造と活性の関連性に関する試験に進めた。
アッセイは、ハイスループットな条件下で上手く実施された。アッセイシグナルは２４時間を超えて安定であるが、測定は全て最終的なアッセイ試薬の添加の６時間以内に行った。アッセイは経時的に頑強であると証明された。陽性対照値および陰性対照値の変動性を考慮に入れたアッセイシグナル対ノイズの測定値であるＺ’値は、スクリーニングの持続時間にわたって一貫して０．８よりも大きかった。０．５の値が、一般にアッセイ陽性を同定するのに許容されるとみなされる。２つのアッセイ反復間で化合物データは高度に再現性および相関性があった。
全体的なヒット率は０．９％であり、大多数の生化学的スクリーニングよりも高かったが、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出に干渉する化合物の率に起因すると予測された。実行した全てのアッセイを、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（ブロモドメインおよびメチルトランスフェラーゼ（methyltransfersases））を使用して他のタンパク質に対してもスクリーニングした。３回のスクリーニング全てで活性な化合物を考察から除き、「ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ阻害剤」としてアノテートした。このフィルターにより、ヒット率が０．４％まで低下し、３種の足場のセット（図２）を生化学的アッセイおよび細胞アッセイにおいて効力および選択性について評価した。
（実施例３）
３種の「ヒット」の足場のＣＢＸへの結合効力をさらに試験し、確認するために、各足場に対して化合物の集合を設計し、合成して、構造と活性の関連性（ＳＡＲ）を調査した。足場１については、種々のアミドを生成するための合成路が確立された（スキーム１４）。しかし、Ｒ位における修飾（強調表示される）では、元の化合物に対して活性は改善されなかった。足場１の酸モチーフのさらなる修飾によっても、ＣＢＸ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎによってアッセイされた通り、化合物の活性が完全に破壊された（図１）。足場１の周りのＳＡＲが狭いことにより、他の足場の探索が刺激された。
（実施例４）
次に、ヒドラゾンライブラリー合成戦略または「キャップスキャニング」方法を利用することによって足場２の周りのＳＡＲを調査して、ハイスループットな様式で足場２の類似体を４００種よりも多く生成した。これらの化合物の中で、ＣＢＸに対する結合親和性が改善されたいくつかの分子が同定された。これらの化合物の中で、ＡＣＶ−１−１８３ＡおよびＡＣＶ−１−１８３Ｄにより、元の足場と比較して、５倍よりも大きな結合親和性の改善がもたらされた（図７）。同じ「キャップスキャニング」合成戦略を利用して、足場３の最適化を調査した。得られた化合物のライブラリーをＣＢＸ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイによってスクリーニングし、活性が改善された一連の有望な分子、例えばＪＱＩ−ＩＩＩ−２６３−Ａが同定された（図８）。
３種のヒットの足場のライブラリー最適化によって確立されたＳＡＲに促進されて、活性を改善したモチーフを足場３の骨格に組み合わせることによって新規の化合物を生成した。文献により報告されたＣＢＸの結晶構造を用いた阻害化合物のコンピュータモデリングに基づいて新しい一連の化合物を設計し、合成した。この新規の分子のセットは、ＣＢＸに対する結合親和性が大きく改善されている（図９）。特に、ＡＣＶ−１−２８５は、ＣＢＸに対して低マイクロモルの結合親和性を有する。小分子の結合親和性を等温滴定熱量測定法によってさらに確認した（図２０）。
（実施例５）
化合物とＣＢＸタンパク質との相互作用を予測するために、ＮＭＲ試験において使用するための１５Ｎ標識されたＣＢＸを生成した。標識されたタンパク質を使用して、小分子阻害剤とＣＢＸタンパク質との間の相互作用をマッピングした。潜在的により安定な化合物ＡＣＶ−２−１１２ではＣＢＸタンパク質ＮＭＲにおいて有意なピーク再配置が生じ、これにより、小分子のＣＢＸへの結合がさらに確認された。
簡単に述べると、Ｈｉｓ６ＣＢＸ７の終夜培養物を、抗生物質を伴うＬＢ ５ｍｌ中で成長させた。１５Ｎ基本培地（ＰＢＳ中、２ｍＭのＭｇＳＯ４、１００ｕＭのＣａＣｌ２、１５ＮＨ４Ｃｌ １ｇ、２０％ｗ／ｖのグルコース２５ｍｌ）プラス抗生物質１リットルを終夜培養物に接種し、３７℃でインキュベートした。培地の温度をＯＤ＝４．０の時点で２３℃まで下げ、ＯＤ＝７の時点で１ｍＭのイソプロピル−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドを用いて誘導を行い、さらに１２時間インキュベートした。次いで、培養物をペレット化し、タンパク質の精製を開始した。各ペレットを溶解緩衝液（ＰＢＳ中２５０ｍＭのＮａＣｌプラスＨａｌｔプロテアーゼ阻害剤）４０ｍｌに再懸濁させ、４℃で１時間ホモジナイズした。細胞溶解は氷上での超音波処理によって達成し、超音波処理プロトコールは、振幅＝４０で５秒のパルス、３０秒の静止、全部で１０分の超音波処理時間であった。清澄化していない溶解物をＮｉ−ＮＴＡ ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ Ｒｅｓｉｎ（Ｑｉａｇｅｎ）３〜４ｍｌと混合した。混合物を氷上で終夜インキュベートした。翌日、この混合物を空のカラムにローディングし、洗浄緩衝液Ａ（ＰＢＳ中、２５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのイミダゾール（imidizole））２０ｍｌおよび洗浄緩衝液Ｂ（ＰＢＳ中、２５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのイミダゾール）５ｍｌで洗浄した。２〜３カラム体積の溶出緩衝液（ＰＢＳ中、２５０ｍＭのＮａＣｌ、５００ｍＭのイミダゾール）に曝露することによって試料を樹脂から溶出させ、画分中に収集した。タンパク質を含有する溶出画分をタンパク質ゲルによって確認し、タンパク質を透析緩衝液（ＰＢＳ中、３００ｍＭのＮａＣｌ、５００ｍＭのトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン）で終夜透析した。Ｎ１５標識されたタンパク質についてリガンドＡＣＶ−２−１１２を用いて力価測定し、各点についてＨＭＳ Ｅａｓｔ Ｑｕａｄ ＮＭＲ施設に設置されている５００ＨｚのＮＭＲを使用してＨＳＱＣスペクトルを記録した。図１５は、化合物ＡＣＶ−２−１１２が、ペプチドのトリメチル化リシン残基と配位結合するのと同じ領域であるＣＢＸタンパク質の芳香族ケージに結合することを示すようである実験からの予備データを示す。
小分子と相互作用するアミノ酸を、ＣＢＸのＮＭＲ構造が報告されている文献に基づいて割り当て、ＣＢＸ上の小分子の結合性部位を同定した。
（実施例６）
最後に、ＣＢＸ阻害に対して感受性であることが決定されたがん細胞株においてリード化合物の生物学的活性を評価した。まず、ＣＢＸ２およびＣＢＸ３依存性／感受性についての細胞株スクリーニングを、ｓｈＲＮＡを使用して行った。ＨＣＴ２９２ヒト肺がん細胞株はＣＢＸ２およびＣＢＸ３ノックダウンに対して感受性であるが、ＮＣＩ−Ｈ１７９２ヒト肺がん細胞株は感受性ではないことが見出された。これらの細胞株を利用して、ＣＢＸ阻害剤のパネルの潜在的な細胞活性を評価した（表３〜９）。
簡単に述べると、ＨＣＴ２９２細胞を継代の２４時間後に処置した；ＤＭＳＯ中化合物をそれらの媒体に直接添加した。最初に、処置の９６時間後に細胞をクリスタルバイオレットで固定および染色し、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して吸光度を読み取り、シグナルをＤＭＳＯ対照と比較することにより、いずれの細胞で細胞死が引き起こされるかを確認した。これは、いずれの化合物に対してＨＣＴ２９２細胞が感受性であり、Ｈ６６１細胞が感受性でないかを決定するために、ＡＴＰｌｉｔｅアッセイの前の予備生存能力スクリーニングとして行った。次いで、細胞生存能力アッセイを、ＡＴＰｌｉｔｅキットを使用して実施して、いずれの化合物により細胞生存能力が低下するかを決定した。本明細書に開示される小分子ＣＢＸ阻害剤は、ｓｈＲＮＡと同様の様式でＨＣＴ２９２細胞の成長を有効に阻害する。他方では、これらの分子は、非感受性細胞株、ＮＣＩ−Ｈ１７９１２に対してはいかなる活性も示さなかった（図２１）。したがって、小分子ＣＢＸ阻害剤の活性を評価するための細胞システムを確立した。
（実施例７）
ＣＢＸ７蛍光偏光アッセイのプロトコールは以下の通りである：標準のＦＰ緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ、２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％ｗ／ｖのＴｗｅｅｎ２０）、ｐＨ８．０を作製し、ＦＰ緩衝液中１×最終濃度で１つのストック溶液を作製する。溶液は、ヒトＨｉｓ６−ＣＢＸ７をＦＩＴＣ−ＶＡＲＫｍｅ３ＳＡと共に使用し、それぞれ２５０ｎＭおよび１０ｎＭで含有する。３８４ウェルアッセイフォーマットのために、溶液１０ｕＬをアッセイプレートの各ウェルに添加し、プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間回転させる。ストックプレートからの実験化合物１００ｎＬを、Ｊａｎｕｓ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してロボットピン移行によって送達し、それにより、化合物をＣＢＸ７結合と相互作用させた後、アッセイ測定し、その後、別の回転および室温でのインキュベーションを行う。蛍光偏光測定を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ２１０４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、適当な励起および放射波長、カットオフフィルター、遅延時間などを有する製造者のプロトコールを利用して実施する。プレートを読み取ると同時に隣接するウェルについての発光を補正するためにクロストーク算出もＥｎｖｉｓｉｏｎソフトウェアによって行う。次いで、シグナルを化合物プレート上のＤＭＳＯ対照ウェルに対して正規化した後、ＩＣ５０曲線を作成する。
ＣＢＸ−０７は、
である。
参照による組み込み
本明細書において言及されている全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許が各々、具体的にかつ個別に、参照により組み込まれることが示されたかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書におけるあらゆる定義を含め、本出願が支配する。
均等物
本発明の特定の実施形態が考察されているが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を精査すれば本発明の多くの変形が当業者に明らかになる。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、均等物の全範囲と一緒に、および、明細書を、そのような変形と一緒に参照することによって決定されるべきである。

Claims (40)

  1. 式Ｉの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
    （式中、
    Ｒ１は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
    Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、必要に応じて置換されている−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＣＨ−であり；
    Ａは、ＯＨであるか、または必要に応じて置換されているヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである）。
  2. Ｒ１が、
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、Ｂｒである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｒ２が、
    である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａが、
    である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｌ１が、
    である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｌ１−Ａが、
    である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｌ１が、
    である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｌ１−Ａが、
    である、請求項８に記載の化合物。
  10. ではない、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
  11. 式ＩＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
    （式中、
    Ｒ３は、必要に応じて置換されているアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、アルキル、またはアルコキシカルボニルであり；
    Ｒ４は、必要に応じて置換されているアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｌ２は、＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＝Ｎ−ＮＣＨ−、＝Ｎ−、または＝Ｎ−ＮＨ−である）。
  12. Ｒ３が、
    である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ４が、
    である、請求項１１または１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｌ２が、
    である、請求項１２または１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ではない、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 式ＩＩＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
    （式中、
    Ｒ５は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＣＨ−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり；
    Ｒ７は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールである）。
  17. Ｒ５が、
    である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ７が、
    である、請求項１６または１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ６が、
    である、請求項１６または１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 式ＩＶもしくはＶの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
    （式中、
    Ｒ８は、必要に応じて置換されているアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ９は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｌ３は、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＮＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−であり；
    Ｌ４は、存在しないか、または、
    である）。
  21. Ｒ８が、
    または−ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ９が、
    である、請求項２０または２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｌ３−Ｒ９が、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＨ−ＮＣＨ２−Ｒ９、または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９である、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｌ４が、
    である、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 式ＶＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
    （式中、
    Ｒ１０は、必要に応じて置換されているアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１１は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールである）。
  26. Ｒ１０が、
    である、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ１１が、
    である、請求項２５または２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 式ＶＩＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
    （式中、
    Ｒ１２は、必要に応じて置換されているアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１３は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリールである）。
  29. Ｒ１３が、
    である、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ１２が、
    である、請求項２８または２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 式ＶＩＩＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩：
    （式中、Ｒ１４は、必要に応じて置換されているアルキルまたはアリールである）。
  32. Ｒ１４が、−エチル、
    である、請求項３１に記載の化合物。
  33. ではない、請求項３１または３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 表１に示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  35. 前記請求項のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  36. 疾患または状態を処置または予防する方法であって、対象に請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または請求項３５に記載の組成物を投与することを含む方法。
  37. 前記疾患が、がんである、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記がんが、乳がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌、結腸直腸がん、扁平上皮細胞癌、神経芽細胞腫、膀胱腫瘍、白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. がん細胞の増殖を阻害する方法であって、がん細胞を、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または請求項３５に記載の組成物と接触させることを含む方法。
  40. ＣＢＸを阻害する方法であって、細胞を、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または請求項３５に記載の組成物と接触させることを含む方法。
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