CN106727559B - 7-mdt在制备治疗卵巢癌的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡啶类衍生物7‑MDT在制备治疗卵巢癌药物中的应用，属于生物医药技术领域；所述化合物为7‑甲基‑2,4‑二苯基‑5,6,7,8‑四氢喹啉,简称7‑MDT；本发明通过试验证明所筛选出的化合物对卵巢癌细胞具有诱导凋亡作用，但对正常人成纤维细胞影响或者影响很小；进一步通过细胞周期检测发现，其对卵巢癌细胞具有促进凋亡的作用，但周期无明显变化；最终判断其在特异性抗卵巢癌方面具有显著作用；本化合物可以成为治疗卵巢癌的先导化合物，对于进一步的抗卵巢癌药物开发具有良好的前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及化合物7-MDT（7-methyl-2,4-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline，7-甲基-2,4-二苯基-5,6,7,8-四氢喹啉,下述简称7-MDT）在制备治疗卵巢癌的药物中的应用，具体涉及其在诱导卵巢癌细胞凋亡方面的研究和应用。
背景技术
卵巢恶性肿瘤是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，其中上皮性肿瘤占总数的70%左右。全球，每年大约有22万女性患有上皮性卵巢癌。由于卵巢深居盆腔，早期症状很不明显，患者难以察觉，同时又缺乏有效的筛检方法，所以大多数患者确诊时已为晚期。近几十年来，卵巢癌的治疗取得了一定的进展，如手术及PVB（顺铂+长春新碱+博来霉素）/PEB（顺铂+依托泊苷+博来霉素）化疗方案等，给患者带来了新的生机。尽管患者近期的生存情况和其生活质量有了一定的提高，但是化疗是一种全身性的治疗的方法,多数化疗药物选择性抑制作用不强,靶向杀死癌细胞的能力差，故取得疗效的同时也会损伤机体的正常细胞，因而常常出现一定的副作用，采用这两种化疗方案的患者经常会出现消化系统反应和一定的心脏毒性等，这主要是化疗药物的毒性及耐药性引起的。因此，治疗卵巢癌的关键在于寻求一种既可以有效杀死卵巢恶性肿瘤，又可以保证对身体伤害较小的药物。
传统的临床抗癌药物在其发展过程中遇到了一些困难和问题。以铂类抗癌药物为例，它们在临床使用中容易产生毒副作用，如神经毒性、肝毒性、肾毒性、耳毒性、骨髓毒性等，这严重制约了铂类药物的疗效和长期使用，为了降低这些药物的毒性和提高药物的适用性，一系列新的药物就被设计和合成出来，其中比较重要的就是吡啶类药物，该结构经研究表明具有良好的广谱抗癌活性。吡啶类衍生物的研究应用范围十分广泛，主要运用于医药、农药、饲料、染料等领域，尤其在医药领域内的应用十分重要，如结核病药异烟肼，中枢兴奋药尼可刹米等。本发明所涉及的吡啶类衍生化合物7-MDT，是2016年在Tetrahedron杂志上已报道的一种杂环类化合物，为白色固体，其熔点为102-103 ℃，呈弱碱性。其在抗卵巢癌活性方面的生物学效应尚未见到相关研究报道。经本发明的试验研究表明，该化合物对正常人成纤维细胞无明显作用，但可以影响卵巢癌细胞凋亡，从而抑制卵巢癌细胞的增殖。因此，本发明涉及的化合物在抗卵巢癌活性方面具有作用十分明显，并且在将来卵巢癌的治疗方面具有很大的潜在价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，为更好的治愈或为治疗卵巢癌提供一种可行的选择，本发明的发明人经过大量创造性的劳动，筛选出一种化合物7-MDT，在抗卵巢癌活性方面具有很好的抑制作用，进而为治疗卵巢癌或诱导卵巢癌细胞的凋亡提供了新的疗法或手段。
本发明首先提供一种吡啶类衍生物在制备治疗癌症药物中的应用，其中所述的吡啶类衍生物为7-methyl-2,4-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline，7-甲基-2,4-二苯基-5,6,7,8-四氢喹啉,简称7-MDT，其化学结构式如下：
。
其中，上面所述的癌症为卵巢癌；
所述应用为抑制癌细胞增殖或促进癌细胞凋亡；具体的，所述的应用为促进卵巢癌细胞早期凋亡及晚期凋亡都明显增加。
本发明还提供一种治疗癌症的药物，所述药物中的有效成分为吡啶类衍生物为7-methyl-2,4-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline，7-甲基-2,4-二苯基-5,6,7,8-四氢喹啉,简称7-MDT。
其中所述的药物还包括药学上可接受的载体或辅料，所述载体和/或辅料为本领域技术人员所知晓，在此不做赘述。
所述的药物为抑制癌细胞增殖或促进癌细胞凋亡的药物；具体的，所述的药物为促进卵巢癌细胞早期凋亡及晚期凋亡都明显增加的药物。
本发明通过一系列的筛选方法对已公开的通过合成得到的一类新的化合物进行筛选，研究其在抗癌活性方面的相关作用。具体为对一系列吡啶类衍生化合物通过体外噻唑蓝比色法（MTT）实验对其进行初步筛选，筛选出明显对卵巢癌细胞具有抑制增殖作用的化合物，本发明实验所用细胞为卵巢癌A2780细胞，本发明通过筛选得到化合物7-MDT。
化合物7-MDT对卵巢癌细胞的特异性增殖抑制是进一步通过体外培养实验验证得出的，实验所用细胞为卵巢癌细胞SKOV3和A2780及人正常成纤维细胞IMR90，实验为MTT检测细胞存活率，细胞周期及细胞凋亡检测，测定该化合物对卵巢癌细胞和人正常成纤维细胞之间的细胞毒性差异，以及对卵巢癌细胞的周期、凋亡的影响，从而得知该化合物的抗癌活性非常显著。
本发明通过对一系列的化合物进行筛选，筛选出化合物7-MDT，该化合物可有效抑制卵巢癌细胞增殖，并通过进一步的体外培养实验进行抗卵巢癌生物活性进行评估。MTT实验证实该化合物对正常人纤维细胞的增殖影响不大，但对卵巢癌A2780和SKOV3细胞的增殖抑制十分明显，其IC50值分别为80.6 µM和92.4 µM ( IBM spss statistics 19 )；细胞周期检测结果表明，该化合物对其没有太大的改变；细胞凋亡检测结果表明，该化合物在低浓度下可诱导细胞晚期凋亡，在高浓度下可以诱导细胞的早期及晚期凋亡。
本发明的有益效果：通过化合物7-MDT对卵巢癌细胞A2780和SKOV3及正常细胞IMR90生长情况和毒性研究，发现该化合物在对卵巢癌细胞有明显增殖抑制的时候，对正常细胞增殖没有明显的抑制效应。本发明的优势是相比传统化疗药物，7-MDT化合物能够明显抑制卵巢癌细胞增殖（主要由于细胞凋亡引起的），然而对正常细胞的增殖没有明显影响，对于传统广谱抗癌药物而言，极大降低了对正常细胞组织的毒副作用。因此本发明为卵巢癌药物治疗提供新的药物选择，同时为药物的设计研发提供了理论支持，在对卵巢癌的研究和治疗方面具有极大的潜质，为将来的研究提供指导。
附图说明
图1：不同化合物对卵巢癌A2780细胞的影响。
图2：7-MDT作用于卵巢癌A2780细胞后，三次平行实验后统计所得的生长抑制曲线。其中，横坐标为化合物作用浓度，单位为µM，纵坐标为细胞存活率。
图3：7-MDT作用于卵巢癌SKOV3细胞后，三次平行实验后统计所得的生长抑制曲线。其中，横坐标为化合物作用浓度，单位为µM，纵坐标为细胞存活率。
图4：7-MDT作用于正常人成纤维IMR90细胞后，三次平行实验后统计所得的生长抑制曲线。其中，横坐标为化合物作用浓度，单位为µM，纵坐标为细胞存活率。
图5：分别用0 µM、40 µM、85 µM的7-MDT剂量处理卵巢癌A2780细胞48h后PI染色的流式细胞检测图（上图）和平行3次实验后的细胞周期统计结果（下图）。
图6：分别用0 µM、40 µM、85 µM的7-MDT剂量处理卵巢癌A2780细胞48h后经PI/Annexin V染色的流式细胞检测图（上图）和平行3次实验后的细胞凋亡统计结果（下图）。
具体实施方式
本发明所涉及的具体化合物为吡啶类衍生化合物7-MDT，通过下面的实施例做进一步详细的说明，下述非限制性实施例不以任何方式限制本发明。下述实施例中，如无特殊说明，所使用的实验方法均为常规方法，所用材料、试剂等均可从化学试剂公司购买。
本发明所涉及的具体化合物7-MDT的制备方法请参见Chunyin Zhu*, Benwei Bi,Ya Ding, Te Zhang, Qiu-Yun Chen. Iodine-catalyzed aerobic oxidative formal [4+2] annulation for the construction of polyfunctionalized pyridines.Tetrahedron.2016, 72(5), 779.本发明涉及的化合物均由该论文作者提供。
实施例1. 细胞的培养和传代
卵巢癌A2780和SKOV3细胞 (购于American type culture collection)体外分别培养于含10% 胎牛血清及青霉素（100U/mL）-链霉素（100μg/mL）的DMEM(购于LifeTechnologies公司，美国)培养基和含10% 胎牛血清及青霉素（100U/mL）-链霉素（100μg/mL）的RMPI-1640培养基(购于Life Technologies公司，美国)中；人成纤维IMR90细胞(购于American type culture collection) 培养于含10% 胎牛血清及青霉素-链霉素的专用DMEM培养基中。每天定期观察细胞生长状态，待长满培养皿时及时传代（一般在贴壁细胞表面积占80% 及以上时传代）。当细胞培养和传代效果良好时进行下一步实验。
上面所述专用DMEM培养基500 mL =1 mL维生素( 100 ×，购于LifeTechnologies，美国 ) + 5 mL丙酮酸酯(100 nM ，购于Life Technologies，美国) + 2mL氨基酸( 50 ×，购于Life Technologies，美国 ) + 1 mL非必需氨基酸(100 ×，购于LifeTechnologies，美国 )+491 mL DMEM培养基。
实施例2. MTT检测不同化合物对细胞存活率的影响
第一步：在底面直径为6 cm的培养皿中培养卵巢癌A2780细胞，传代良好后，弃原培养液，用2 mLPBS清洗，0.5 mL胰酶消化，加2 mL含10%胎牛血清及青霉素-链霉素的DMEM培养基，取溶液200 g离心5 min，弃上清，加含10%胎牛血清及青霉素-链霉素的DMEM培养基吹打混匀，取0.5 mL到EP管，用枪吸取10 µL于细胞计数板上计数或稀释相应倍数后计数。每孔种2×104个细胞，一共11组孔，每组3个复孔，将细胞种到24孔板中，每孔吹打混匀。放入CO2恒温培养箱（Thermo scientific，37 ℃）静止培养24 h，使其贴壁。
第二步：加浓度约为100 μM不同化合物DMSO溶液。将不同化合物按一定量溶解于无菌干净的DMSO溶液中，保持每孔所加的化合物溶液的体积保持不变，对照加等体积的DMSO溶液。放入CO2恒温培养箱（37 ℃）静止培养48 h。
所述不同化合物分别为：
A：5-（4-甲氧基苯基）-1-（2-氧代-1,2-二苯基乙基）-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；
B：（E）-1-（2-氧代-1,2-二苯基乙基）-5-苯乙烯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；
C：1-异丙基乙酯-5-苯乙烯基-1-氢吡唑-3-羧酸甲酯；
D：N-溴丁二酰亚胺；
E：（E）-1-（2-氧代-1,2-二苯基乙基）-5-苯乙烯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；
F：5-氨基-3-（2-溴苯基）-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲腈；
G：5-氨基-1-甲基-3-（4-硝基苯基）-1-氢-吡唑-4-甲腈；
H：5-甲基-6-乙基-4-苯基-邻吡啶甲酸甲酯；
I：2,4,6-三苯吡啶；
和7-MDT。各化合物的化学结构式如下表1中所示。
所选化合物主要为吡唑和吡啶类化合物，在医药领域研究均较为广泛，并
且所选化合物多未进行生物学验证。
表1 .各化合物的化合结构式
第三步：将培养48 h后的加不同化合物的细胞取出，吸去培养基，分别加入100 µL含10 % MTT的DMEM 培养基（MTT浓度为5 mg/mL），放入CO2恒温培养箱（37 ℃）反应1.5~2h，待细胞染成蓝紫色后吸去培养基，加入0.5 mL的DMSO并轻轻震荡使结晶溶解。选择550nm波长，在酶标仪上测定各孔光吸收值，记录结果，并计算细胞存活率：细胞存活率=（实验组OD值/对照组OD值）×100%。
不同化合物对卵巢癌A2780细胞作用后的吸光度值见表2所示。
表2. 不同化合物对卵巢癌A2780细胞作用后的吸光度值
三次平行实验后统计结果显示：如图1所示，在作用浓度约为100 µM时，不同的化合物对卵巢癌A2780细胞的增殖抑制不同，其中化合物7-MDT对卵巢癌细胞的增殖抑制作用最明显。
实施例3. MTT检测细胞存活率
第一步：在底面直径为6 cm的培养皿中培养卵巢癌A2780和SKOV3细胞及人成纤维IMR90细胞，传代良好后，弃原培养液，用2 mL PBS清洗，0.5 mL胰酶消化，加2 mL含10%胎牛血清及青霉素-链霉素的DMEM(或RMPI-1640，IMR90专用DMEM)培养基吹打混匀，取溶液200g离心5 min，弃上清，加含10%胎牛血清及青霉素-链霉素的DMEM(或RMPI-1640，IMR90专用DMEM)培养基吹打混匀，取0.5 mL到EP管，用枪吸取10 µL于细胞计数板上计数或稀释相应倍数后计数。每孔种3500个细胞(IMR90细胞每孔2000个)，一共7组孔，每组3个复孔，将细胞种到96孔板中,每孔吹打混匀。并设空白对照孔，加等体积细胞培养液。放入CO2恒温培养箱（Thermo scientific，37 ℃）静止培养24 h，使其贴壁。
第二步：加不同浓度的7-MDT化合物DMSO溶液。将化合物按不同比例稀释于无菌干净的DMSO溶液中，保持每孔所加的化合物稀释液的体积保持不变，所加浓度分别为5 µM、10µM、20 µM、40 µM、80 µM、120 µM，对照加等体积DMSO溶液。放入CO2恒温培养箱（37 ℃）静止培养48 h。
第三步：将培养48 h后的加不同细胞取出，吸去培养基，分别加入10 µLMTT（5 mg/mL），放入CO2恒温培养箱（37 ℃）反应1.5~2 h，待细胞染成蓝紫色后吸去培养基，加入0.1mL的DMSO并轻轻震荡使结晶溶解。选择550 nm波长，在酶标仪上测定各孔光吸收值，记录结果，并计算细胞存活率：细胞存活率=（（实验组OD值-空白对照OD值）/（对照组OD值-空白对照OD值））×100%，用SPSS软件计算求出IC50值 ( 细胞数量减少一半时所需化合物浓度 )。
7-MDT作用于卵巢癌A2780、SKOV3细胞及人正常纤维IMR90细胞后的MTT结果吸光度值分别如表3、4、5所示。
表3. 7-MDT作用于卵巢癌A2780后的MTT结果吸光度值
表4. 7-MDT作用于卵巢癌SKOV3细胞后的MTT结果吸光度值
表5. 7-MDT作用于人正常纤维IMR90细胞后的MTT结果吸光度值
三次平行实验后统计所得的生长抑制曲线实验结果显示：化合物7-MDT可以有效抑制卵巢癌细胞的细胞增殖，但是对正常人成纤维细胞无明显影响。如图2所示，化合物7-MDT对卵巢癌A2780细胞生长的抑制呈浓度依赖关系，IC50为80.6 µM。如图3所示，该化合物对卵巢癌SKOV3细胞生长的抑制也同样呈浓度依赖关系，IC50为92.4 µM。如图4所示，该化合物对人正常纤维IMR90细胞生长无明显影响。
实施例4.流式细胞仪检测细胞周期
第一步：底面直径6 cm培养皿的卵巢癌A2780细胞培养和传代良好后，弃原培养液，用2 mL PBS清洗，0.5 mL胰酶消化，加2 mL含10% 胎牛血清及青霉素-链霉素的DMEM培养基吹打混匀，200 g离心5 min，弃上清，加含10% 胎牛血清及青霉素-链霉素的DMEM培养基吹打混匀，取0.5 mL到EP管，用枪吸取10 µL于细胞计数板上计数或稀释相应倍数后计数。取底面直径6 cm的细胞培养皿，每碟种1×105个细胞，每组3碟。放入 CO2恒温培养箱（37℃）静止培养24 h，使其贴壁。
第二步：分别取0 µM、40 µM、85 µM化合物7-MDT剂量加入实验组细胞中，对照组加入等体积的DMSO和培养基。放入CO2恒温培养箱（37 ℃）静止培养48 h。
第三步：将培养48 h后的细胞取出，吸去培养基，分别取0.5 mL的PBS清洗，吸去PBS，加0.5 mL胰酶消化，加0.5 mL相应培养基终止消化，延孔壁吹洗，转至EP管，重复用0.5mL培养基洗一次，减少细胞残余。转至4 ℃冰盒，并在4 ℃冷冻离心机中300 g离心5 min，吸去上清，刮匀。每管加300 μL4 ℃预冷的PBS，混匀，4 ℃冷冻离心机中300 g离心5 min，吸去上清，刮匀。每管滴加0.5 mL -20 ℃预冷的70% 的乙醇，混匀，放入4 ℃冰箱保存至少24 h。
第四步：从4 ℃取出待处理的细胞，4 ℃冷冻离心机中500 g离心5 min，弃上清，刮匀。每管加300 μL4 ℃预冷的PBS,混匀，4℃冷冻离心机中500 g离心5 min。弃上清，刮匀，每管加500 μL PI染色液（485 μL PBS+10 μL 1 mg/mL的PI+5 μL1 mg/mL的RNASE），吹打4-5次混匀，转至周期检测管，避光中37℃水浴锅中孵育1 h。流式细胞仪检测细胞周期。
实验结果显示：如图5所示，化合物7-MDT对卵巢癌A2780细胞的周期没有影响。
实施例5.流式细胞检测细胞凋亡检测
第一步：底面直径6 cm培养皿的卵巢癌A2780细胞培养和传代良好后，弃原培养液，用2 mL PBS清洗，0.5 mL胰酶消化，加2 mL含10% 胎牛血清及青霉素-链霉素的DMEM培养基吹打混匀，200 g离心5 min，弃上清，加含10% 胎牛血清及青霉素-链霉素的DMEM培养基吹打混匀，取0.5 mL到EP管，用枪吸取10 µL于细胞计数板上计数或稀释相应倍数后计数。取底面直径6 cm的细胞培养皿，每碟种1×105个细胞,每组3碟。放入 CO2恒温培养箱（37℃）静止培养24 h，使其贴壁。
第二步：分别取0 µM、40 µM、85 µM的化合物7-MDT剂量加入实验组细胞中。放入CO2恒温培养箱（37 ℃）静止培养48 h。
第三步：将A2780细胞从6 cm碟消化离心，收集所有的上清液。转至4℃冰盒，并在4℃冷冻离心机中300 g离心5 min，吸去上清，刮匀。将上清离心后的细胞和相应消化下来的细胞全部合并，用0.5 mL预冷PBS洗涤，4℃冷冻离心机中300 g离心5 min，吸去上清，刮匀。每管加500 μL4℃预冷的PBS，混匀，重复上述操作。加入100 μL1×Binding Buffer重悬细胞，加入5 μLAnnexin V-FITC和5 μL PI Staining Solution，轻轻摇匀(细胞凋亡试剂盒，上海翊圣生物科技有限公司)。避光，室温反应10 min，加入400 μL1×Binding Buffer，混匀，1 h内送流式细胞仪检测。
实验结果显示，如图6所示，化合物7-MDT对卵巢癌A2780细胞具有诱导凋亡的作用。在40 µM的化合物浓度下，主要诱导卵巢癌A2780细胞的晚期凋亡，在85 µM的化合物浓度下，诱导卵巢癌A2780细胞的早期及晚期凋亡。从而可以得出结论，该化合物是通过诱导细胞凋亡来抑制癌细胞增殖的。
Claims (4)
1.一种吡啶类衍生物在制备治疗卵巢癌药物中的应用，其特征在于，所述的吡啶类衍生物为7-methyl-2,4-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline，7-甲基-2,4-二苯基-5,6,7,8-四氢喹啉,简称7-MDT，其化学结构式如下：
。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用为抑制癌细胞增殖。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用为促进癌细胞凋亡。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的应用为促进卵巢癌细胞早期凋亡或晚期凋亡明显增加。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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