CN112870189B - 2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物在制备靶向性治疗肝细胞癌的药物中的应用 - Google Patents

2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物在制备靶向性治疗肝细胞癌的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2‑酰基‑1‑二甲氨基甲基二茂铁衍生物在制备靶向性治疗肝细胞癌的药物中的应用，该2‑酰基‑1‑二甲氨基甲基二茂铁衍生物的结构式为
Figure DDA0002934312750000011
其中R为卤素。本发明可通过活性氧和细胞周期阻滞来诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞的生长，具有良好的选择性。

Description

2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物在制备靶向性治疗肝 细胞癌的药物中的应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物在制备靶向性治疗肝细胞癌的药物中的应用。
背景技术
肝细胞癌的全球负担正在增加，可能很快就会超过每年100万例的发病率。尽管通过早期检测能使40％-50％的患者得到早期诊断治疗，但几乎一半的肝癌最终会发展为晚期肝癌并接受晚期肝癌的系统疗法。然而，目前治疗肝细胞癌的药物对癌细胞的靶向性和选择性较差，伴随众多严重的毒副作用，导致治疗肝细胞癌的治疗效果较差。因此，发现新的、高效且较低毒性抗肝细胞癌的药物显得尤为迫切。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物在制备靶向性治疗肝细胞癌的药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种靶向性治疗肝细胞癌的药物。
本发明的技术方案如下：
2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物在制备靶向性治疗肝细胞癌的药物中的应用，该2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物的结构式为
Figure BDA0002934312730000011
其中R为卤素。
在本发明的一个优选实施方案中，所述R为F或Cl。
进一步优选的，所述R为对位氟原子。
进一步优选的，所述R为对位氯原子。
进一步优选的，所述R为间位氯原子。
本发明的另一技术方案如下：
一种靶向性治疗肝细胞癌的药物，其有效成分为2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物，该2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物的结构式为
Figure BDA0002934312730000021
其中R为卤素。
在本发明的一个优选实施方案中，所述R为F或Cl。
进一步优选的，所述R为对位氟原子。
进一步优选的，所述R为对位氯原子。
进一步优选的，所述R为间位氯原子。
本发明的有益效果是：本发明可通过活性氧和细胞周期阻滞来诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞的生长，具有良好的选择性。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的化合物的结构图和体外细胞CCK-8细胞活力检测结果图。
图2为本发明实施例2中的周期阻滞结果图。
图3为本发明实施例2中的细胞内ROS变化结果图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
本实施例参考Synthesis of Ferrocene Derivatives with Planar Chiralityvia Palladium-Catalyzed Enantioselective C-H Bond Activation，Org.Lett.16(2014)5164-5167合成如下结构式的2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物：
Figure BDA0002934312730000031
本实施例中的2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物和索拉菲尼的配制：先用少量的DMSO将化合物溶解，再用DMEM培养液配制成浓度为20mM的原溶液。再根据实验需要分别配制不同的终浓度，分别避光保存于-20℃冰箱备用。
对上述各2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物进行体外抗肝癌细胞活性检测：人肝母细胞瘤细胞(HepG2、SMMC-7721和HuH-7)在DMEM培养基中培养，加入10％FBS。人正常肝细胞L02在RPMI1640，10％FBS中培养。所有细胞在37℃，5％CO2条件下孵育。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100μL，铺板，使待测细胞调密度至5000个/孔，边缘孔用无菌PBS填充。5％CO2，37℃细胞培养箱孵育，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度的药物，一般5-7个梯度(0，10，20，40，80，120μM)，每孔100μL，设5个复孔。5％CO2，37℃孵育72小时，倒置显微镜下观察细胞生长情况。含100μL培养基的96孔板培养孔中每孔加入10μL，浓度为5mg/mL的CCK-8溶液，放回培养箱中继续培养2h，2h后并立即用酶标仪检测450nm处的吸光值。以不加细胞而其他条件相同的孔来调零。图1为体外抗肝癌细胞活性检测结果图，采用软件GraphPad Prism 7计算IC50值。
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(1-实验组OD值/对照组OD值)×100％
结果参见表1，本实施例制得的2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁均有较好的肝细胞癌活性且对正常肝细胞毒性较小。
表1化合物1，2和3在体外对不同肿瘤细胞的IC50值(μM)
Figure BDA0002934312730000032
实施例2
从实施例1中选取活性最好且选择性最好的化合物1，用流式细胞仪检测其细胞周期阻滞情况：取对数生长期的HepG-2、SMMC-7721和HuH-7 and L02细胞，常规消化制成单细胞悬液，计数，调整细胞浓度为10000个/mL，以每孔2mL接种于6孔细胞培养板中，置于37℃、5％CO2浓度饱和湿度培养箱中培养，12h后，弃去原培养液，将细胞分为对照组和化合物组(化合物1)。对照组，每孔细胞培养板中加入2ml含10％FBS的DMEM培养基；化合物组，每孔细胞培养板中加入2ml 10％FBS的DMEM培养基，其后加入母液(化合物1)浓度分别为：1μL，2μL和4μL，并充分混匀，使得所含药物(化合物1)终浓度分别为：10μM、20μM和40μM。每组设两个复孔，置于37℃、5％CO2浓度饱和湿度培养箱中继续培养72h后，终止培养。按照试剂盒进行染色。流式细胞仪观察细胞周期的分布特征，采用软件进行凋亡和细胞周期分布情况分析。如图2所示，在G0/G1期的HCC细胞百分比随化合物1的浓度的增加而显著增加，而在HCC细胞中S和G2期的细胞百分比持续下降。同时观察到化合物1对G0/G1阻滞的影响在L02细胞中比HCC细胞系不明显。
实施例3
从实施例1中选取活性最好且选择性最好的化合物1处理细胞，用流式细胞仪检测细胞内活性氧：取对数生长期的肝癌细胞(HepG-2、SMMC-7721和HuH-7)，常规消化制成单细胞悬液，计数，调整细胞浓度为10000个/mL，以每孔2mL接种于6孔细胞培养板中，置于37℃、5％CO2浓度饱和湿度培养箱中培养，24h后，弃去原培养液，将细胞分为对照组、化合物组(化合物1)。对照组，每孔细胞培养板中加入2ml含10％血清培养基；化合物组，每孔细胞培养板中加入2ml 10％血清培养基，其后加入母液(化合物1)浓度分别为：1μL，2μL和4μL，并充分混匀，使得所含药物(化合物1)终浓度分别为：10μM、20μM和40μM。每组设两个复孔，置于37℃、5％CO2浓度饱和湿度培养箱中继续培养24h后，终止培养。阳性对照ROSup刺激30min。按照1∶1000用无血清培养液稀释DCFH-DA，使终浓度为10μM。用无血清细胞培养液洗涤细胞3次，按照1∶1000用无血清培养液稀释DCFH-DA，使终浓度为10μmol/L。去除细胞培养液，加入1mL稀释好的DCFH-DA。37℃细胞培养箱内孵育20min。用无血清细胞培养液洗涤细胞三次，以充分去除未进入细胞内的DCFH-DA。胰酶消化，收集细胞后流式细胞仪检测，使用488nm激发波长，525nm发射波长，上机检测并观察细胞荧光强度及分布情况。结果如图3所示，实施例1中的化合物1能够诱导细胞内活性氧的产生。
本领域技术人员可知，当R为间位氯原子或对位氯原子时，也可能得到与上述实施例2和3相同或相近的技术效果。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (5)

1.2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物在制备靶向性治疗肝细胞癌的药物中的应用，其特征在于：该2-酰基-1-二甲氨基甲基二茂铁衍生物的结构式为
Figure FDA0003432345130000011
其中R为卤素。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述R为F或Cl。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述R为对位氟原子。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述R为对位氯原子。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述R为间位氯原子。
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