KR20170095882A - 트리아졸로피리미딘 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

PRC2-매개 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 것으로 제시된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00200

여기서 R1, R2, R3, R4, R5, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

트리아졸로피리미딘 화합물 및 그의 용도 {TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF}
본 개시내용은 트리아졸로피리미딘 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 폴리콤 억제 복합체 2 (PRC2)-매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
폴리콤 군 (PcG) 단백질은 많은 인간 암에서 이상조절되는 염색질 변형 효소이다. SUZ12 (제스트 억제자 12), EED (배아 외배엽 발생) 및 촉매 서브유닛인 EZH2 (제스트 인핸서 상동체 2)를 포함하는 폴리콤 억제 복합체 2 (PRC2)는 표적 유전자의 프로모터 영역에서 및 그 주위에서 코어 히스톤 H3 리신 27을 메틸화함으로써 (H3K27me3) 유전자를 억제한다. PRC2는 유전자 전사의 후성적 조절에 수반되는 세포 기구의 결정적 성분이고, 발생 및 조직 분화 및 재생에 있어서 결정적 기능을 한다. EZH2가 촉매 서브유닛이지만, PRC2는 그의 메틸트랜스퍼라제 활성을 위해 적어도 EED 및 SUZ12를 요구한다. EED, SUZ12 및 EZH2는 유방암, 전립선암, 간세포성 암종 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 많은 암에서 과다발현된다. EZH2 활성화 돌연변이는 DLBCL (미만성 대 B 세포 림프종) 환자 및 FL (여포성 림프종) 환자에서 확인된 바 있다. DLBCL에서 보조인자 S-아데노실 메티오닌 (SAM)과 경쟁하는 화합물에 의한 PRC2 메틸트랜스퍼라제 활성의 억제는 H3K27 메틸화를 역전시키고, 표적 유전자의 발현을 재활성화시키고, 종양 성장/증식을 억제한다. 따라서, PRC2는 DLBCL 및 다른 암에 대한 약리학적 표적을 제공한다. 특히, PRC2의 활성을 억제하는 소분자에 대한 필요가 존재한다. 본 발명은 이 필요를 충족시킨다.
본 개시내용은 PRC2-매개 질환 또는 장애의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물 중 적어도 1종 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 추가로 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 다른 항암제, 면역조정제, 항알레르기제, 항오심제 (또는 항구토제), 통증 완화제, 세포보호제, 및 그의 조합으로부터 선택된 추가의 치료제가 특히 관심있다.
본 개시내용의 화합물은 EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 개시내용은 EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 치료제를 임의로 제2 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 개시내용의 화합물이고, 제2 치료제는 1종의 다른 유형의 치료제인, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 예는 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, 다른 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 중피종, 위암, 악성 횡문근양 종양, 간세포성 암종, 전립선암, 유방 암종, 담관 및 담낭암, 방광 암종, 신경모세포종, 슈반세포종, 신경교종, 교모세포종 및 성상세포종을 포함한 뇌 종양, 자궁경부암, 결장암, 흑색종, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 폐암, 비인두 암종, 난소암, 췌장암, 신세포 암종, 직장암, 갑상선암, 부갑상선 종양, 자궁 종양, 및 연부 조직 육종 예컨대 횡문근육종 (RMS), 카포시 육종, 활막 육종, 골육종 및 유잉 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용은 EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 치료제를 임의로 제2 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 EED 억제제이고, 제2 치료제는 1종의 다른 유형의 치료제이고; 여기서 질환 또는 장애는 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, 다른 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 위암, 악성 횡문근양 종양, 및 간세포성 암종으로부터 선택된 것인, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 개시내용의 화합물은 단독으로, 본 개시내용의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 2종의 다른 작용제(들)와 조합되어, 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있다.
본 개시내용의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
I. 화합물
제1 측면에서, 본 개시내용은, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
여기서
Figure pct00003
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
R3은 독립적으로 할로겐, 페닐, 및 탄소 원자 및 N, NRa, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 0-3개의 R3A로 치환되고;
각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, CN, -(O)m-(0-1개의 R3B로 치환된 C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, R3C, -OR3C, -C(=O)R3D, NR3ER3F, -C(=O)NR3ER3F, -NHC(=O)R3D, -S(=O)2R3D, -S(=O)2NR3ER3F, -NHS(=O)2(C1-C4 알킬), 및 -CR3CR3ER3G로부터 선택되고;
R3B는 독립적으로 OH, NReRf, C1-C4 알콕시, -C(=O)NReRf, -S(=O)2(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NRa, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 0-2개의 Rc로 치환되고;
각각의 R3C는 독립적으로 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 및 탄소 원자 및 N, NRa, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 각각의 모이어티는 0-2개의 Rc로 치환되고;
각각의 R3D는 독립적으로 C1-C4 알킬 및 R3C로부터 선택되고;
R3E 및 R3G는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R3F는 독립적으로 H 및 0-1개의 Rd로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 OH 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, →O, 0-1개의 Rb로 치환된 C1-C4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), C3-C6 시클로알킬, 및 벤질로부터 선택되고;
Rb는 독립적으로 할로겐, OH 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되고;
각각의 Rc는 독립적으로 =O, 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 OH 및 NReRf로부터 선택되고;
Re 및 Rf는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
m 및 n은 각 경우에 독립적으로 0 및 1로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제1 측면의 범주 내에 있는 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IA>
Figure pct00004
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
R3은 독립적으로 할로겐, 페닐, 및 탄소 원자 및 N, NRa, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 0-3개의 R3A로 치환되고;
각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, CN, -(O)m-(0-1개의 R3B로 치환된 C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, R3C, -OR3C, -C(=O)R3D, NR3ER3F, -C(=O)NR3ER3F, -NHC(=O)R3D, -S(=O)2R3D, -S(=O)2NR3ER3F, -NHS(=O)2(C1-C4 알킬), 및 -CR3CR3ER3G로부터 선택되고;
R3B는 독립적으로 OH, NReRf, C1-C4 알콕시, -C(=O)NReRf, -S(=O)2(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NRa, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 0-2개의 Rc로 치환되고;
각각의 R3C는 독립적으로 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 및 탄소 원자 및 N, NRa, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 각각의 모이어티는 0-2개의 Rc로 치환되고;
각각의 R3D는 독립적으로 C1-C4 알킬 및 R3C로부터 선택되고;
R3E 및 R3G는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R3F는 독립적으로 H 및 0-1개의 Rd로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, →O, 0-1개의 Rb로 치환된 C1-C4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), C3-C6 시클로알킬, 및 벤질로부터 선택되고;
Rb는 독립적으로 할로겐, OH 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되고;
각각의 Rc는 독립적으로 =O, 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 OH 및 NReRf로부터 선택되고;
Re 및 Rf는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
m 및 n은 각 경우에 독립적으로 0 및 1로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 제1 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, CN, -(O)m-(0-1개의 R3B로 치환된 C1-C4 알킬), C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, R3C, -C(=O)R3D, NR3ER3F, -C(=O)NR3ER3F, -S(=O)2R3D, -S(=O)2NHR3F, -NHS(=O)2(C1-C4 알킬), -O-C3-C6 시클로알킬, 및
Figure pct00005
로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, →O, 0-1개의 Rb로 치환된 C1-C4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
R4는 H이고;
m은 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
n은 0이다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 제1 또는 제2 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
R1은 독립적으로 H 또는 F이고;
R2는 H이고;
R3은 독립적으로 페닐 및 탄소 원자 및 N 및 NRa로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 0-3개의 R3A로 치환된다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 제1, 제2 및 제3 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
R3은 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐로부터 선택되고; 여기서 각각의 모이어티는 0-3개의 R3A로 치환된다.
제5 측면에서, 본 개시내용은 제1 내지 제4 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00006
로부터 선택된다.
제6 측면에서, 본 개시내용은 제1 내지 제5 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00007
로부터 선택되고;
각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, CN, -(O)m-(0-1개의 R3B로 치환된 C1-C4 알킬), C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, -C(=O)N(C1-C4 알킬)(CH2)2N(C1-C4 알킬)2, -CH2NHC(=O)(C1-C4 알킬), -S(=O)2R3D, -S(=O)2NH(0-1개의 OH로 치환된 C1-C4 알킬), -NHS(=O)2(C1-C4 알킬), NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C3-C6 시클로알킬,
Figure pct00008
로부터 선택되고;
R3B는 독립적으로 OH, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시, -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, -S(=O)2(C1-C4 알킬),
Figure pct00009
로부터 선택되고;
R3D는 독립적으로 C1-C4 알킬 및 1H-피페리딘-4-일로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 알킬), 및 -CO2(C1-C4 알킬)로부터 선택된다.
제7 측면에서, 본 개시내용은 제1 내지 제6 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00010
로부터 선택되고;
각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, CN, -(O)m-(0-1개의 R3B로 치환된 C1-C4 알킬), C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, -C(=O)N(C1-C4 알킬)(CH2)2N(C1-C4 알킬)2, -CH2NHC(=O)(C1-C4 알킬), -S(=O)2(C1-C4 알킬), NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, C3-C6 시클로알킬,
Figure pct00011
로부터 선택되고;
R3B는 독립적으로 OH, N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시, -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, -S(=O)2(C1-C4 알킬),
Figure pct00012
로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 알킬), 및 -CO2(C1-C4 알킬)로부터 선택된다.
제8 측면에서, 본 개시내용은 제1 내지 제7 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
각각의 R3A는 독립적으로 F, Cl, CH3, -CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCHF2, -C(=O)N(CH3)2, -CH2NHC(=O)CH3, -S(=O)2CH3, NH2, 시클로프로필,
Figure pct00013
로부터 선택된다.
제9 측면에서, 본 개시내용은 임의의 상기 측면의 범주 내에 있는 화학식 IA-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IA-1>
Figure pct00014
여기서
R1은 독립적으로 H 또는 F이고;
R3A는 독립적으로 F, CH3, -CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, 및 -OCH3으로부터 선택된다.
제10 측면에서, 본 개시내용은 제1 또는 제2 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
R1은 독립적으로 H 또는 F이고;
R2는 H이고;
R3은 독립적으로 탄소 원자 및 N, NRa, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-3개의 R3A로 치환되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-1개의 Rb로 치환된 C1-C4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), C3-C6 시클로알킬, 및 벤질로부터 선택된다.
제11 측면에서, 본 개시내용은 제1, 제2 및 제10 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00015
로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제1, 제2 및 제10 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00016
로부터 선택된다.
제12 측면에서, 본 개시내용은 임의의 상기 측면의 범주 내에 있는 화학식 I, IA 또는 IA-1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
R1은 F이다.
제13 측면에서, 본 개시내용은 실시예 1 내지 245의 모든 화합물을 포함한, 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제14 측면에서, 본 개시내용은
Figure pct00017
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물이 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민인 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물이 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민인 실시예 1의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물이 N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(2-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민인 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물이 N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(2-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민인 실시예 2의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물이 N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민인 실시예 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물이 N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민인 실시예 5의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물이 8-(2-시클로프로필-4-메틸피리미딘-5-일)-N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민인 실시예 8의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물이 8-(2-시클로프로필-4-메틸피리미딘-5-일)-N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민인 실시예 8의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물이 N-((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(2-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민인 실시예 207의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물이 N-((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(2-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민인 실시예 207의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물이 N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민인 실시예 233의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물이 N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민인 실시예 233의 화합물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제13 측면의 범주 내에 있는 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 제1 내지 제7 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00018
이고;
각각의 R3A는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, -CON(C1-C4 알킬)2, -S(=O)2(C1-C4 알킬), 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 제1 내지 제7 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00019
이고;
각각의 R3A는 독립적으로 CH3, OCH3, -CON(CH3)2, -S(=O)2(CH3), 및 시클로프로필로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 제1 내지 제7 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00020
이고;
각각의 R3A는 독립적으로 C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 -O-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 제1 내지 제7 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00021
이고;
각각의 R3A는 독립적으로 OCH3, OCH2CH3, -OCHF2, 및 -O-시클로프로필로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 제1 내지 제7 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00022
이고;
각각의 R3A는 독립적으로 C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 -O-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 제1 내지 제6 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00023
이고;
각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, N(C1-C4 알킬)2, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 제1 내지 제6 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00024
이고;
각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, CN, -(O)m-(0-1개의 R3B로 치환된 C1-C4 알킬), C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C(=O)NH2, -S(=O)2R3c, -S(=O)2NH(0-1개의 OH로 치환된 C1-C4 알킬), -NHS(=O)2(C1-C4 알킬),
Figure pct00025
로부터 선택되고;
R3B는 독립적으로 OH, NH2, N(C1-C4 알킬)2, 및 -S(=O)2(C1-C4 알킬)로부터 선택되고;
R3c는 독립적으로 C1-C4 알킬 및 1H-피페리딘-4-일로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제1, 제2, 제10 및 제11 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00026
로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제1, 제2, 제10 및 제11 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서
R3은 독립적으로
Figure pct00027
이고;
각각의 R3A는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-1개의 Rb로 치환된 C1-C4 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
Rb는 독립적으로 OH 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 본원에 개시된 EED 알파스크린 결합, LC-MS 및/또는 ELISA 검정을 사용하여 IC50 값 ≤ 5 μM, 바람직하게는 IC50 값 ≤ 1 μM, 보다 바람직하게는 IC50 값 ≤ 0.5 μM, 보다 더 바람직하게는 IC50 값 ≤ 0.1 μM을 갖는다.
II. 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 단독으로 또는 임의로 본 개시내용의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 단독으로 또는 임의로 본 개시내용의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로 또는 임의로 본 개시내용의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 개시내용의 화합물이고, 제2 치료제는 1종의 다른 유형의 치료제인, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 단독으로 또는 임의로 본 개시내용의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 개시내용의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 요법에서의 동시 또는 개별 사용을 위한 본 개시내용의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 개시내용의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다. 화합물은 본원에 기재된 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 예는 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, 다른 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 중피종, 위암, 악성 횡문근양 종양, 간세포성 암종, 전립선암, 유방 암종, 담관 및 담낭암, 방광 암종, 신경모세포종, 신경교종, 교모세포종 및 성상세포종을 포함한 뇌 종양, 자궁경부암, 결장암, 흑색종, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 폐암, 비인두 암종, 난소암, 췌장암, 신세포 암종, 직장암, 갑상선암, 부갑상선 종양, 자궁 종양, 및 횡문근육종 (RMS), 카포시 육종, 활막 육종, 골육종 및 유잉 육종으로부터 선택된 연부 조직 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 치료제를 임의로 제2 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 EED 억제제이고, 제2 치료제는 1종의 다른 유형의 치료제이고; 여기서 질환 또는 장애는 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, 다른 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 위암, 악성 횡문근양 종양, 및 간세포성 암종으로부터 선택된 것인, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 조합된 제약 조성물 또는 조합된 방법 또는 조합된 용도에 사용되는 추가의 치료제는 하기 치료제: 다른 항암제, 면역조정제, 항알레르기제, 항오심제 (또는 항구토제), 통증 완화제, 세포보호제, 및 그의 조합 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된다.
본 개시내용의 다양한 (열거된) 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 본 개시내용의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 또한, 실시양태의 각 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다.
본 개시내용의 다른 특색은 본 개시내용의 예시를 위해 주어지며 그를 제한하는 것으로 의도되지는 않는 예시적 실시양태의 상기 설명 과정에서 분명해질 것이다.
III. 정의
상기 및 하기 사용된 일반적 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 바람직하게는 본 개시내용의 문맥 내에서 하기 의미를 가지며, 보다 일반적 용어가 사용되는 경우에 어디에서나 서로 독립적으로 보다 구체적인 정의에 의해 대체되거나 또는 유지될 수 있으며, 따라서 본 발명의 보다 상세한 실시양태를 정의할 수 있다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 부가하는 것은 아니다.
본 개시내용의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어는 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S) 원자, 특히 질소 또는 산소를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 화학식 CnH2n+1의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알칸 라디칼은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어, 용어 "C1-C10 알킬" 또는 "C1 내지 C10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 1가, 직쇄형 또는 분지형 지방족 기를 지칭한다 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸, 헵틸 등).
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬렌" 또는 "C1 내지 C6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 2가, 직쇄형 또는 분지형 지방족 기를 지칭한다 (예를 들어, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), n-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소-프로필렌 (-CH(CH3)CH2-), n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌 등).
용어 "알콕시"는 산소에 연결된 알킬을 지칭하고, 이는 또한 -O-R 또는 -OR로 나타내어질 수 있으며, 여기서 R은 알킬 기를 나타낸다. "C1-C6 알콕시" 또는 "C1 내지 C6 알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘일 수 있다 (치환기로서 바람직한 할로겐은 플루오린 및 염소임).
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시"는 산소 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-C6 할로알콕시" 또는 "C1 내지 C6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "옥소" 또는 -C(O)-는 카르보닐 기를 지칭한다. 예를 들어, 케톤, 알데히드, 또는 산, 에스테르, 아미드, 락톤, 또는 락탐 기의 일부.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한, 완전 수소화 고리인 비방향족 카르보시클릭 고리를 지칭한다. "C3-C8 시클로알킬" 또는 "C3 내지 C8 시클로알킬"은 C3, C4, C5, C6, C7 및 C8 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아릴"은 단일 (예를 들어, 페닐) 또는 융합된 고리계 (예를 들어, 나프탈렌)를 갖는 6- 내지 10-원 방향족 카르보시클릭 모이어티를 지칭한다. 전형적인 아릴 기는 페닐 기이다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기로 대체된 메틸 기를 지칭한다.
"헤테로시클로알킬"은 본 출원에 정의된 바와 같은 시클로알킬이되, 단 나타낸 고리 탄소 중 1개 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택된 모이어티에 의해 대체되며, 여기서 R은 수소, C1-4알킬 또는 질소 보호기인 시클로알킬을 의미한다 (예를 들어, 카르보벤질옥시, p-메톡시벤질 카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시-벤질, p-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시벤질 등). 예를 들어, 3 내지 8원 헤테로시클로알킬은 에폭시, 아지리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 피라졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 티오모르폴리노, 술파노모르폴리노, 술포노모르폴리노, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤릴 등을 포함한다.
용어 "부분 포화 헤테로사이클"은 부분 수소화되어 있으며 단일 고리, 비시클릭 고리 (융합된 고리를 포함함)로서 존재할 수 있는 비방향족 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 헤테로시클릭 고리는 일반적으로 -O-, -N=, -NR-, 및 -S-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 (바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 5- 내지 10-원 고리이다. 부분 포화 헤테로시클릭 고리는 디히드로푸라닐, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피리디닐, 이미다졸리닐, 1H-디히드로이미다졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-크로메닐, 옥사지닐 등과 같은 기를 포함한다. 부분 포화 헤테로시클릭 고리는 또한 헤테로시클릭 고리가 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 기 (예를 들어, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐 (또는 2,3-디히드로인돌릴), 2,3-디히드로벤조티오페닐, 2,3-디히드로벤조티아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-b]피라지닐 등)를 포함한다.
용어 "부분 또는 완전 포화 헤테로사이클"은 부분 또는 완전 수소화되어 있으며 단일 고리, 비시클릭 고리 (융합된 고리를 포함함) 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있는 비방향족 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릭 고리는 일반적으로 황, 산소 및/또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 (바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 3- 내지 12-원 고리이다. 용어 "부분 또는 완전 포화 헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 그것은 "헤테로시클로알킬" 및 "부분 포화 헤테로사이클"을 포함하는 것으로 의도된다. 나선형 고리의 예는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 3-아자스피로[5.5]운데카닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 5- 내지 10-원 방향족 고리계 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 황, 질소 또는 그의 조합)를 함유하는 방향족 잔기를 지칭한다 (예를 들어, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴 등). 헤테로방향족 모이어티는 단일 또는 융합된 고리계로 이루어질 수 있다. 전형적인 단일 헤테로아릴 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리이고, 전형적인 융합된 헤테로아릴 고리계는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9- 내지 10-원 고리계이다. 융합된 헤테로아릴 고리계는 함께 융합된 2개의 헤테로아릴 고리 또는 아릴 (일반적으로, 페닐)에 융합된 헤테로아릴로 이루어질 수 있다.
용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 그것은 "헤테로시클로알킬", "부분 또는 완전 포화 헤테로사이클", "부분 포화 헤테로사이클", "완전 포화 헤테로사이클" 및 "헤테로아릴"을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종, 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4, m=0-4 및 m+n =4) 등을 나타내는 것으로 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이것은 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 지칭된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체된 것을 의미하되, 단 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐 기 또는 이중 결합으로 치환된 것으로 언급된 경우에, 카르보닐 기 또는 이중 결합이 고리의 일부 (즉, 내부)인 것으로 의도된다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자들 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
본 개시내용의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)를 사용한 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 개시내용의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시 및 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대해 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-3개의 R 기로 치환되는 것으로 제시되는 경우에, 상기 기는 비치환되거나 또는 3개 이하의 R 기로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 제1 측면과 관련하여, 이것은 R3 정의에서 0-3개의 R3A에 적용되어, R3이 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴인 경우에, 이들 기는 비치환되거나 (R3A로 치환되지 않음) 또는 R3A에 대해 주어진 정의로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R3A 기로 치환된다. 이것은 유사하게 R3B 및 R3c 정의에서 0-2개의 Rc, 및 R3F 정의에서 0-1개의 Rd에 적용된다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시되는 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 이러한 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되게 하는 원자를 나타내지 않고 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 예를 들어 분자 내의 케톤 (-CH-C=O) 기가 그의 엔올 형태 (-C=C-OH)로 호변이성질체화될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 개시내용은, 심지어 구조가 모든 가능한 호변이성질체 중 단지 1종만을 도시하는 경우에도, 모든 가능한 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 그를 사용하여 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 한다는 것을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물" 또는 "본 개시내용의 화합물"은 화학식 I, IA 또는 IA-1의 화합물, 뿐만 아니라 이성질체, 예컨대 입체이성질체 (부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 라세미체를 포함함), 기하 이성질체, 형태 이성질체 (회전이성질체 및 회전장애이성질체를 포함함), 호변이성질체, 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환을 포함함), 및 본래 형성된 모이어티 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다. 염을 형성할 수 있는 모이어티가 존재하는 경우에, 염은 또한, 특히 제약상 허용되는 염에 포함된다.
본 개시내용의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한, 상이한 화합물을 지칭한다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는 것으로 사용된다. 본 발명의 화합물에 대한 입체화학을 지정하는 경우에, 2개의 키랄 중심의 공지된 상대 및 절대 배위를 갖는 단일 입체이성질체는 전형적인 RS 시스템 (예를 들어, (1S,2S))를 사용하여 지정되고; 공지된 상대 배위를 갖지만 공지되지 않은 절대 배위를 갖는 단일 입체이성질체는 별표 (예를 들어, (1R*,2R*)); 및 2개의 문자를 갖는 라세미체 (예를 들어, (1R,2R) 및 (1S,2S)의 라세미 혼합물로서의 (1RS, 2RS); (1R,2S) 및 (1S,2R)의 라세미 혼합물로서의 (1RS, 2SR))로 지정된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그 R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 대안적으로, 분해된 화합물은 키랄 HPLC를 통해 상응하는 거울상이성질체/부분입체이성질체에 대한 각 체류 시간에 의해 정의될 수 있다.
본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 일으킬 수 있다.
기하 이성질체는 화합물이 이중 결합 또는 분자에 특정 양의 구조적 강성을 제공하는 일부 다른 특색을 함유하는 경우에 발생할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
형태 이성질체 (또는 이형태체)는 1개 이상의 결합 주위의 회전이 상이할 수 있는 이성질체이다. 회전이성질체는 단지 단일 결합 주위의 회전이 상이한 이형태체이다.
용어 "회전장애이성질체"는 분자 내의 제한된 회전으로부터 유발되는 축 또는 평면 키랄성에 기반한 구조 이성질체를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다 (예를 들어, 우수한 분리를 달성하기 위해 적절한 용매 또는 용매 혼합물을 사용하여 키랄 SFC 또는 HPLC 크로마토그래피 칼럼, 예컨대 다이셀 코포레이션(DAICEL Corp.)으로부터의 키랄팩(CHIRALPAK)® 및 키랄셀(CHIRALCEL)®을 사용하여 분리됨).
본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 방법 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 개시내용의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
방법 조건에 따라 본 개시내용의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 개시내용의 범주 내에 있다. 따라서 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 개시내용의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다.
제약상 허용되는 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 이는 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 것인 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 예를 들어, 제약상 허용되는 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트/히드록시말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되며; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에 용액 중에서 본 발명의 화합물을 공-결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태, 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외한 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 개시내용은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C, 및 14C가 존재하는 것을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 개시내용의 화합물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 반응식에 또는 하기 기재된 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유발되는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본 개시내용의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 개시내용의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서 표준 및 시약으로서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 개시내용의 화합물을 영상화하기 위한 다양한 잠재적 용도를 갖는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 개시내용의 화합물이 N-할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 유기 또는 무기이든지 간에 1종 이상의 용매 분자와 본 개시내용의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물 내의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 "다형체(들)"는 동일한 화학 구조/조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태(들)를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 본 개시내용의 화합물을 고체로서 제공하는데 사용될 수 있다.
"EED"는 유전자 배아 외배엽 발생의 단백질 산물을 지칭한다.
"PRC2"는 폴리콤 억제 복합체 2를 지칭한다.
용어 "PRC2-매개 질환 또는 장애"는 PRC2에 직접적으로 또는 간접적으로 조절되는 임의의 질환 또는 장애를 지칭한다. 이것은 EED에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 조절되는 임의의 질환 또는 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애"는 EED 및/또는 PRC2에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 조절되는 질환 또는 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. "대상체"는 또한 EED 억제제를 사용한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 예시적인 대상체는 암 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간을 포함한다.
본원에 사용된 대상체는 이러한 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질 면에서 이익을 얻을 경우에 이러한 치료를 "필요로 한다" (바람직하게는, 인간).
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 임의의 질환/장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물에서, 특히 인간에서의 질환/장애의 치료를 지칭하며, 다음을 포함한다: (a) 질환/장애를 호전시키는 것 (즉, 질환/장애, 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생을 저속화 또는 정지 또는 감소시키는 것); (b) 질환/장애를 완화 또는 조정하는 것 (즉, 질환/장애의 퇴행을 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 유발하는 것); (c) 대상체에 의해 식별가능할 수 없는 것을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터를 완화 또는 호전시키는 것; 및/또는 (d) 포유동물에서 발생하는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것 (특히, 이러한 포유동물이 질환 또는 장애에 대한 소인이 있지만 이를 갖는 것으로 아직 진단되지는 않은 경우에).
본원에 사용된 "예방하는" 또는 "예방"은 임상 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료 (즉, 예방 및/또는 위험 감소)를 포함한다. 일반 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기반하여 예방적 요법을 위한 환자가 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉘어질 수 있다. 1차 예방은 임상 질환 상태를 아직 보인 바 없는 대상체에서의 치료로서 정의되고, 반면에 2차 예방은 동일 또는 유사한 임상 질환 상태의 제2 발생을 예방하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소" 또는 "위험을 감소시키는"은 임상 질환 상태의 발생률을 낮추는 요법을 포함한다. 이에 따라, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 EED 및/또는 PRC2의 감소 또는 억제를 도출하거나, 또는 증상을 호전시키거나, 상태를 완화하거나, 질환 진행을 저속화 또는 지연시키거나, 또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 예방할 본 개시내용의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합에 적용되는 경우에, 용어는, 조합되어 연속적으로 또는 동시에 투여되든지 간에, 예방 또는 치료 효과를 유발하는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1x"는 1회, "2x"는 2회, "3x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "aq"는 수성, "Col"은 칼럼, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "nM"은 나노몰, "mol"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "ON"은 밤새, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mw" 또는 "μwave"는 마이크로웨이브, "mp"는 융점, "Wt"는 중량, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LC-MS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, "ee"는 거울상이성질체 과잉률 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
아래 본원에 사용된 하기 약어는 상응하는 의미를 갖는다:
Bn 벤질
Boc tert-부톡시 카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
Bu 부틸
Cs2CO3 무수 탄산세슘
CHCl3 클로로포름
DAST 디에틸아미노황트리플루오라이드
DBU 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀
DCM 디클로로메탄
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
EA 에틸 아세테이트
Et 에틸
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
i-Bu 이소부틸
i-Pr 이소프로필
KOAc 아세트산칼륨
LiAlH4 수소화알루미늄리튬
LiCl 염화리튬
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
mCPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
Me4-t-BuXPhos 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)포스판
MeCN 아세토니트릴
MnO2 이산화망가니즈
N2 질소
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
Ph 페닐
PPh3 트리페닐포스핀
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)4 팔라듐(0)테트라키스(트리페닐포스핀)
Ph3P=O 트리페닐포스핀 옥시드
t-Bu 또는 But tert-부틸
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
Zn(CN)2 시안화아연
IV. 합성
본 개시내용의 화합물은 본원에 제공된 방법, 반응식 및 실시예를 고려하여 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 수많은 방법으로 제조될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 이들에 대한 변경에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 실시될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 일치해야 한다는 것을 이해할 것이다. 이것은 때때로 본 개시내용의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 한 특정한 방법 반응식을 또 다른 것보다 우선하여 선택하기 위한 판단을 요구할 것이다.
출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals) (위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd-ed., Wiley-VCH Weinheim, Germany (1999), 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin (증보 포함) (또한 바일스타인 온라인 데이터베이스를 통해 입수가능함)]에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
예시적 목적을 위해, 하기 도시된 반응식은 본 개시내용의 화합물, 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 제공한다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해, 하기 실시예 섹션을 참조한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로가 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 하기 반응식에 도시되고 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 치환하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 관능기의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요는 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그의 용도의 일반적 설명에 대해, 문헌 [Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley (2007)]을 참조한다. 본 개시내용의 화합물을 제조하는데 포함된 보호기, 예컨대 트리틸 보호기는 1개의 위치이성질체로서 제시될 수 있지만, 또한 위치이성질체의 혼합물로서도 존재할 수 있다.
반응식 1 (하기)은 화학식 IA의 화합물을 포함하는 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 잠재적 경로를 기재한다. 화학식 IA의 화합물은 실질적으로 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하거나 또는 분리 크로마토그래피, 재결정화 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 분리 기술에 의해 실질적으로 광학적으로 순수하게 제조될 수 있다. 보다 상세한 설명에 대해서는, 하기 실시예 섹션을 참조한다.
반응식 1
Figure pct00028
반응식 1 하에, 5-클로로- 또는 5-브로모-치환된 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 1을 히드라진으로 처리하여 5-클로로- 또는 5-브로모-치환된 4-히드라지닐-2-(메틸티오)피리미딘 2를 형성시켰으며, 이는 트리메틸 오르토포르메이트 또는 트리에틸 오르토포르메이트를 사용한 처리 시에 고리화 생성물 3으로 변환되었다. 후속적으로, 3을 적절한 아민으로 처리하여 생성물 4를 생성시켰으며, 이를 이어서 적절한 R3 시약 (예를 들어, 다양한 보론산 또는 적절한 R3 기와의 등가물)에 의한 교차-커플링 반응을 수행하여 생성물 5를 수득하였다.
대안적으로, 일부 경우에, 본 발명의 화합물을 반응식 2에서의 반응 순서에 따라 제조하였다. 화합물 4를 먼저 4'로서 보호한 다음, 이어서 커플링 반응을 수행하여 R3 기를 부가함으로써 화합물 5'를 수득하였다. 화합물 5'의 적절한 탈보호 후에 최종 화합물 5를 수득하였다. 보호기 및 그의 용도의 일반적 설명에 대해서는, 문헌 [Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley (2007)]을 참조한다.
반응식 2
Figure pct00029
일반적 방법
달리 나타낸 경우를 제외하고는, 하기 방법을 예시된 실시예에 사용하였다.
중간체 및 최종 생성물의 정제를 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 정상 크로마토그래피를 사전패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여, 달리 나타내지 않는 한 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배 또는 DCM 및 MeOH의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 고도 극성 아민의 경우, DCM 및 MeOH 중 1M NH3의 구배를 사용하였다. 역상 정제용 HPLC를 C18 칼럼을 사용하여 UV 214 nm 및 254 nm 또는 정제용 LC-MS 검출 하에 용매 A (0.1% TFA 함유 물) 및 용매 B (0.1% TFA 함유 아세토니트릴)의 구배로 또는 용매 A (0.05% TFA 함유 물) 및 용매 B (0.05% TFA 함유 아세토니트릴)의 구배로 또는 용매 A (0.05% 암모니아 함유 물) 및 용매 B (0.05% 암모니아 함유 아세토니트릴)의 구배로 용리시키면서 수행하였다.
실시예의 특징화에 사용된 LC/MS 방법
역상 분석용 HPLC/MS를 6110 (방법 A-D), 또는 6120 (방법 E 및 F), 또는 6130 (방법 G) 질량 분광계와 커플링된 애질런트 LC1200 시스템 상에서 수행하였다.
방법 A: 1.2분에 걸쳐 5%에서 95% B로의 선형 구배, 95% B에서 1분 유지;
214 nm 및 254 nm에서의 UV 가시화
칼럼: 선파이어(SunFire)® C18 4.6 x 50 mm 3.5 μm
유량: 2 mL/분
용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산, 99.9% 물
용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산, 99.9% 아세토니트릴.
방법 B: 1.5분에 걸쳐 5%에서 95% B로의 선형 구배, 95% B에서 1분 유지;
214 nm 및 254 nm에서의 UV 가시화
칼럼: 엑스브리지(XBridge)® C18 4.6 x 50 mm 3.5 μm
유량: 2 mL/분
용매 A: 10mM 탄산수소암모늄 함유 물
용매 B: 아세토니트릴.
방법 C: 1.2분에 걸쳐 5%에서 95% B로의 선형 구배, 95% B에서 1.3분 유지, 0.01분에 걸쳐 95%에서 5% B;
214 nm 및 254 nm에서의 UV 가시화
칼럼: 선파이어® C18 4.6 x 50 mm 3.5 μm
유량: 2 mL/분
용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산, 99.9% 물
용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산, 99.9% 아세토니트릴.
방법 D: 1.4분에 걸쳐 5%에서 95% B로의 선형 구배, 95% B에서 1.6분 유지, 0.01분에 걸쳐 95%에서 5% B;
214 nm 및 254 nm에서의 UV 가시화
칼럼: 엑스브리지® C18 4.6 x 50 mm 3.5 μm
유량: 1.8 mL/분
용매 A: 10mM 탄산수소암모늄 함유 물
용매 B: 아세토니트릴.
방법 E: 1.5분에 걸쳐 5%에서 95% B로의 선형 구배, 95% B에서 1분 유지;
214 nm 및 254 nm에서의 UV 가시화
칼럼: 엑스브리지® C18 4.6 x 50 mm 3.5 μm
유량: 2 mL/분
용매 A: 10mM 탄산수소암모늄 함유 물
용매 B: 아세토니트릴.
방법 F: 1.5분에 걸쳐 5%에서 95% B로의 선형 구배, 95% B에서 1분 유지;
214 nm 및 254 nm 및 300 nm에서의 UV 가시화
칼럼: 엑스브리지® C18 4.6 x 30 mm 2.5 μm
유량: 1.8 mL/분
용매 A: 0.1% 암모니아 함유 물
용매 B: 아세토니트릴.
방법 G: 2분에 걸쳐 10%에서 95% B로의 선형 구배, 95% B에서 1분 유지;
214 nm, 254 nm 및 300 nm에서의 UV 가시화
칼럼: 선파이어® C18 4.6 x 30 mm 2.5 μm
유량: 1.8 mL/분
용매 A: 물
용매 B: 0.1% 포름산 함유 MeOH.
실시예의 특징화에 사용된 NMR
1H NMR 스펙트럼을 하기와 같은 주파수에서 작동하는 브루커 푸리에 변환 분광계를 사용하여 수득하였다: 1H NMR: 400 MHz (브루커). 13C NMR: 100 MHz (브루커). 스펙트럼 데이터는 다음 포맷으로 보고되어 있다: 화학적 이동 (다중도, 수소의 수). 화학적 이동은 테트라메틸실란 내부 표준 (δ 단위, 테트라메틸실란 = 0 ppm)의 ppm 다운필드로 명시되어 있고/거나 용매 피크에 대해 참조되어 있으며, 여기서 1H NMR 스펙트럼은 CD2HSOCD3의 경우 2.49 ppm에서, CD2HOD의 경우 3.30 ppm에서, CD3CN의 경우 1.94에서, 및 CDCl3의 경우 7.24 ppm에서 나타나고, 여기서 13C NMR 스펙트럼은 CD3SOCD3의 경우 39.7 ppm에서, CD3OD의 경우 49.0 ppm에서, 및 CDCl3의 경우 77.0 ppm에서 나타난다. 모든 13C NMR 스펙트럼은 양성자 탈커플링되었다.
V. 실시예
하기 실시예는 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조, 단리 및 특징화되었다. 하기 실시예는 본 개시내용의 부분적 범주를 입증하고, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 일반적으로 비-배제적 상업적 공급원, 예컨대 티씨아이 파인 케미칼스(TCI Fine Chemicals) (일본), 상하이 켐헤레 캄파니, 리미티드(Shanghai Chemhere Co., Ltd.) (중국 상하이), 오로라 파인 케미칼스 엘엘씨(Aurora Fine Chemicals LLC) (캘리포니아주 샌디에고), 에프씨에이치 그룹(FCH Group) (우크라이나), 알드리치 케미칼스 캄파니(Aldrich Chemicals Co.) (위스콘신주 밀워키), 랭커스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.) (뉴햄프셔주 윈드햄), 아크로스 오가닉스(Acros Organics) (뉴저지주 페어론), 메이브리지 케미칼 캄파니, 리미티드(Maybridge Chemical Company, Ltd.) (영국 콘월), 타이거 사이언티픽(Tyger Scientific) (뉴저지주 프린스턴), 아스트라제네카 파마슈티칼스(AstraZeneca Pharmaceuticals) (영국 런던), 켐브리지 코포레이션(Chembridge Corporation) (미국), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific) (미국), 코니에르 켐 앤 팜 캄파니, 리미티드(Conier Chem & Pharm Co., Ltd) (중국), 엔아민 리미티드(Enamine Ltd) (우크라이나), 콤비-블록스, 인크.(Combi-Blocks, Inc.) (미국 샌디에고), 오크우드 프로덕츠, 인크.(Oakwood Products, Inc.) (미국), 아폴로 사이언티픽 리미티드(Apollo Scientific Ltd.) (영국), 알리켐 엘엘씨.(Allichem LLC.) (미국) 및 우크로르그신테즈 리미티드(Ukrorgsyntez Ltd) (라트비아), 파마블록 알앤디 캄파니 리미티드(PharmaBlock R&D Co. Ltd) (중국 난징), 액셀라 켐바이오 캄파니 리미티드(Accela ChemBio Co. Ltd) (중국 상하이), 알푸톤 인크.(Alputon Inc.) (중국 상하이), 제이앤케이 사이언티픽 리미티드(J&K Scientific Ltd.) (중국 베이징)로부터 입수가능하다.
중간체
중간체 3: 8-브로모-5-(메틸티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘
Figure pct00030
5-브로모-4-히드라지닐-2-(메틸티오)피리미딘 (2): 에탄올 (1000 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (1, 49.0 g, 0.205 mol)의 용액에 히드라진 (21.5 g, 0.430 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (44.1 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3H), 8.08 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 234.9; 236.9.
중간체 3: 5-브로모-4-히드라지닐-2-(메틸티오)피리미딘 (2) (40.0 g, 0.17 mol)을 200 mL 트리에톡시메탄 중에 용해시켰다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EA: PE=1:15~1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (38.3 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 2.82 (s, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.87 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 245.0; 247.0.
중간체 A1: 8-브로모-N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
Figure pct00031
2-브로모-4-(2,2-디에톡시에톡시)-1-플루오로벤젠 (A1.1): 2.0 L DMF 중 3-브로모-4-플루오로페놀 (500 g, 2.62 mol) 및 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (670 g, 3.4 mol)의 용액에 K2CO3 (1085 g, 7.86 mol)을 한 번에 첨가하였다. 현탁액을 110℃에서 가열하고, N2 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 10.0 L H2O로 희석하고, EtOAc (2.0 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/헥산= 0:100에서 5:100)에 의해 정제하여 표제 화합물 (810 g, 80%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.27 (t, 6 H), 3.65 (q, 2 H), 3.78 (q, 2 H), 3.97 (d, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 3.97 (d, 2 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H).
4-브로모-5-플루오로벤조푸란 (A1.2a, 위치이성질체 A1.2b와 함께): 톨루엔 (2.0 L) 중 PPA (1324 g, 3.93 mol)의 용액에 95℃에서 30분에 걸쳐 A1.1 (810 g, 2.62 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 4.0 L 빙수를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 PE (2.0 L x 2)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (2.0 L x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE = 0:100에서 5:100)에 의해 정제하여 A1.2a 및 A1.2b의 혼합물 (A1-2a: A1-2b = 1:0.7, 310 g, 55% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
5-플루오로벤조푸란-4-카르보니트릴 (A1.3): 1.0 L DMF 중 A1.2a 및 A1.2b의 혼합물 (310 g, 1.44 mol) 및 Zn(CN)2 (253 g, 2.16 mol)에 N2 하에 Pd(PPh3)4 (162 g, 0.14 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 5.0 L로 희석하고, EtOAc (1.0 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플러쉬 칼럼 (이동상: 30분간 EtOAc/PE = 1:70, 체류 시간=11분, 유량:120 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (92 g, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.07 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H).
tert-부틸 ((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (A1.4): 1.0 L MeOH 중 A1.3 (44.5 g, 276.4 mmol) 및 Boc2O (90.0 g, 414.6 mmol)의 용액에 Pd/C (5 g, 10wt%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 탈기하고, H2 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (300 mL x 2)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE로부터 재결정화하여 표제 화합물 (61.0 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9H), 3.21 (t, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.25 (br s, 1H). LC-MS: [M- tBu +H]+ = 212.1.
(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (A1.5): 50 mL HCI/디옥산 (4 mol/L) 중 A1.4 (18.3 g, 68.5 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 혼합물 용매 (MeOH: MeCN = 1:10, 500 mL)로 희석한 다음, K2CO3 (18.0 g, 342.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (MeOH: EtOAc = 0:100에서 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.2 g, 80%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 3.27 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 168.1.
Figure pct00032
중간체 A1: A1.5 (1.41 g, 8.2 mmol) 및 8-브로모-5-(메틸티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘 (3) (1.0 g, 4.1 mmol)의 혼합물을 40℃에서 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (35 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc (3 mL x 3)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.0 g, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 3.27 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.66 (d, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.75 (t, 1H), 9.48 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 363.7; 365.7.
중간체 A2: 8-브로모-N-((2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
(2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 A2.3:
Figure pct00033
(E)-벤조푸란-4-카르브알데히드 옥심 (A2.1): CH3OH (75 mL) 및 물 (75 mL) 중 벤조푸란-4-카르브알데히드 (5 g, 34.2 mmol), NH2OH.HCl (4.72 g, 68.4 mmol) 및 NaOH (5.47 g, 136.8 mmol)의 혼합물을 25℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EA (150 ml)로 희석하고, 유기 층을 1N HCl (100 mL x 2), 포화 NaHCO3 (100 mL x 2) 및 염수 (100mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (5 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 162.0.
벤조푸란-4-일메탄아민 (A2.2): CH3OH (585 mL) 중 A2.1 (5 g, 31 mmol), NH4.OH (43 mL) 및 라니 Ni (2.66 g, 31mmol)의 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (4.2 g, 92%)을 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 148.1.
(2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (A2.3): A2.2 (2.2 g, 15 mmol), Pd /C (2 g, wt% :10%) 및 CH3OH(40 mL)의 혼합물을 48℃로 가열하고, N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (2 g, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.20 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.13 (t, 1H).
Figure pct00034
중간체 A2: 표제 화합물을 A1의 경우와 유사한 방법에 의해 (5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (A1.5)을 A2.3으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 3.19 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 9.48 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 346.0.
중간체 A3: 8-브로모-N-((2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
Figure pct00035
메틸 2-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조에이트 (A3.1): DMF (20 mL) 중 메틸 2-히드록시벤조에이트 (3.0 g, 19.72 mmol)의 용액에 3-브로모프로프-1-인 (6 mL, 19.72 mmol) 및 K2CO3 (8.18 g, 59.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새 정치시키고, DCM으로 희석하고, 물 (80 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, EA/헥산 =10%에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.0 g, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.53 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.82 (d, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 190.9.
메틸 2-메틸벤조푸란-7-카르복실레이트 (A3.2): N,N-디에틸아닐린 (5 mL, 5.26 mmol) 중 A3.1 (1.0 g, 5.26 mmol) 및 플루오린화세슘 (1.038 g, 6.84 mmol)의 혼합물을 200℃에서 30분 동안 마이크로웨이브에 의해 조사하였다. 에테르로 희석한 후에 불용성 물질을 경사분리에 의해 제거하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매 (10:1, v/v)를 사용하여 분리함으로써 표제 화합물 (500 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.55 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.86 (d, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 191.0.
(2-메틸벤조푸란-7-일)메탄올 (A3.3): THF (3 mL) 중 A3.2 (1.0 g, 5.26 mmol)의 용액에 LiAlH4 (10.52 mL, 10.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 2시간 동안 가온하고, 1M HCl 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용할 것이다.
4-(아지도메틸)-2-메틸벤조푸란 (A3.4): 톨루엔 (10 mL) 중 A3.3 (350 mg, 2.158 mmol)의 교반 용액에 DPPA (683 mg, 2.482 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DBU (0.390 mL, 2.59 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, N2 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl에 의해 pH=5~6으로 조정한 다음, EtOAc로 추출하였다. 수상을 포화 NaHCO3에 의해 중화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중 5% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 50%)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.49 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H).
(2-메틸벤조푸란-4-일)메탄아민 (A3.5): THF (5 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 A3.4 (50 mg, 0.267 mmol)의 용액에 PPh3 (140 mg, 0.534 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (30mg, 70%)을 무색 오일로서 수득하였다. (Ph3P=O 및 PPh3이 50% PE/EA 중에서 나오고, 아민이 20% DCM/MeOH 중에서 나왔다). LC-MS: [M+H]+ = 162.1.
(2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (A3.6): 메탄올 (10 mL) 중 A3.5 (100 mg, 0.372 mmol)의 용액에 염산 (0.1mL, 3.29mmol) 및 Pd/C (10%) (39.6 mg)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.41-1.47 (m, 3H), 2.76-2.91 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.93-5.00 (m, 2H), 6.74-6.79 (m, 1H), 6.88(d, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 164.1.
Figure pct00036
중간체 A3: 표제 화합물을 중간체 A1의 경우와 유사한 방법에 의해 (5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (A1.5)을 A3.6으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (메탄올-d4) δ: 1.40 - 1.47 (m, 3H), 2.75 - 2.90 (m, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.93 - 4.98 (m, 1H), 6.63 - 6.79 (m, 1H), 6.87 - 6.90 (m, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 9.30 (d, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 359.7.
중간체 B (표 2 내의 화합물의 합성을 위한 상업적으로 입수불가능하지는 않은 보론산 또는 보론산 에스테르)
2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (B1)
Figure pct00037
5-브로모-2,6-디메틸피리미딘-4-올 (B1.1): 브로민 (153.4 g, 0.96 mol, 1.2 당량)을 클로로포름 1.0 L 중 2,6-디메틸피리미딘-4-올 (100 g, 0.8 mol, 1.0 당량)의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 500 mL를 첨가하고, 이를 다시 감압 하에 제거하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 황색 고체를 에틸 아세테이트 100 mL 중에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여과한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 세척하여 표제 화합물 (135 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 205.2.
5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리미딘 (B1.2): POCl3 500 mL 중 B1.1 (134 g, 0.66 mol)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1000 g 분쇄 얼음에 부었다. 이어서, 고체 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하여 pH를 8-9로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (1.5 L x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (1.0 L x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (71 g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 223.0.
5-브로모-4-히드라지닐-2,6-디메틸피리미딘 (B1.3): 350 mL 에탄올 중 히드라진 수화물 (NH2NH2·H2O, 32 g, 0.64 mol, 98%)의 혼합물에 0℃에서 350 mL 메탄올 중 B1.2 (70 g, 0.32 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에 의해 제거하고, 잔류물을 물 500 mL로 희석하고, CHCl3 (500 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 500 mL 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (63 g, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 219.0.
5-브로모-2,4-디메틸피리미딘 (B1.4): 1.0 L CHCl3 중 MnO2 (96 g, 1.1 mol)의 현탁액에 0℃에서 1.0 L CHCl3 중 B1.3 (47 g, 0.22 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 농축시킨 후, 잔류물을 100-200 메쉬 실리카 겔 칼럼 (PE:EA=100:0에서 50:50) 상에서 정제하여 표제 화합물 (30 g, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 189.1.
중간체 B1: 무수 디옥산 200 mL 중 B1.4 (12 g, 64 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (22.8 g, 89.6 mmol, 1.4 당량), KOAc (18.8 g, 192 mmol, 3.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (2.34 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 가열하고, N2 하에 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 300 mL 혼합 용매 (PE:EA = 4:1)로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1에서 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 g, 66%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 235.1.
중간체 B2: (1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산
Figure pct00038
4-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸 (B2.1): 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸 (2 g, 12.5 mmol), 2-아이오도프로판 (6.37 g, 37.5 mmol), Cs2CO3 (6.25 g, 50 mmol) 및 아세토니트릴 (30 mL)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (15 ml)로 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (UV214, PE:DMC = 100:1에서 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 56%)을 투명한 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 203.1.
중간체 B2: THF (5 mL) 중 B2.1 (202 mg, 1.0 mmol)의 용액에 n-BuLi (0.5 mL, 1.2 mmol, THF 중 2.4 M)를 N2 하에 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (2 mL) 중 트리이소프로필 보레이트 (564 mg, 3.0 mmol)를 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (3 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, UV214, NH4HCO3/물/MeOH=0.5/100/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 169.1.
중간체 B3: 2-메톡시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00039
5-브로모-2-메톡시-4-메틸피리딘 (B3.1): 나트륨 (4.8 g, 0.2 mol)을 80 mL CH3OH의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 후속적으로 5-브로모-2-플루오로-4-메틸피리딘 (7.6 g, 40 mmol)을 순수하게 첨가하였다. 이어서, 투명한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (400 mL)에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (300 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (6.95 g, 86%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H).
중간체 B3: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B3.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 250.1.
중간체 B4: 6-시클로프로필-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00040
3-브로모-6-시클로프로필-2-메틸피리딘 (B4.1): 3,6-디브로모-2-메틸피리딘 (250 mg, 1 mmol), 시클로프로필보론산 (86 mg, 1 mmol), Cs2CO3 (975 mg, 3 mmol), Pd(PPh3)4 (160 mg, 0.2 mmol) 및 디옥산 (5 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브로 N2 하에 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (15 mL)로 여과하고, 여과물을 정제용-TLC (실리카 겔, UV254, PE)에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 47%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 0.98 (m, 4H), 1.36 - 1.99 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 7.59 (d, 1H).
중간체 B4: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B4.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 260.3.
중간체 B5: 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00041
3-브로모피콜린알데히드 (B5.1): 디옥산 (70 mL) 중 3-브로모-2-메틸피리딘 (5 g, 29mmol), SeO2 (17.5 mg, 116mmol)의 혼합물을 120℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 (PE:EA = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 188.1.
(3-브로모피리딘-2-일)메탄올 (B5.2): MeOH (20 mL) 및 THF (10 mL) 중 B5.1 (1 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (0.82 g, 21.6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (40 mL)로 희석하고, DCM (40 mL x 3)으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 190.0.
3-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘 (B5.3): DCM (30 mL) 중 B5.2 (1 g, 5.4 mmol), DMAP (0.33 g, 1.08 mmol), TBSCl (0.97 g, 6.48 mmol) 및 이미다졸 (0.48 g, 7 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (PE:EA = 100:0에서 50:50) 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 68%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 304.0.
중간체 B5: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B5.3으로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 350.1.
중간체 B6: 1,3,5-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00042
아세톤 (50 mL) 중 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (10 g, 45 mmol), 아이오도메탄 (9.6 g, 67.5 mmol), K2CO3 (15.5 g, 112.5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MeOH (35 ml)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (8 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 237.2.
중간체 B7: 2-(디플루오로메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00043
3-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘 (B7.1): DCM (20 mL) 중 3-브로모피콜린알데히드 (B5.1) (3.0 g, 16.1 mmol)의 용액에 0℃에서 DAST (5.2g, 32.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 용액을 빙조 하에 첨가하였다. 혼합물을 DCM (60 mL)으로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 75%)을 회색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 B7: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B7.1로 대체하여 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 B8: 2-시클로프로필-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘
Figure pct00044
2-시클로프로필-6-메틸피리미딘-4-올 (B8.1): MeOH (200 mL) 중 시클로프로판-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (2.0 g, 16.7 mmol), 메틸 3-옥소부타노에이트 (1.9 g, 16.7 mmol) 및 CH3ONa (1.8 g, 33.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 Na2SO3 (50 mL)으로 희석한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 50 mL 물 중에 용해시키고, pH를 4로 조정하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.0 g, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 151.2.
5-브로모-2-시클로프로필-6-메틸피리미딘-4-올 (B8.2): H2O (15 mL) 중 B8.1 (2.0 g, 13.3 mmol) 및 KOH (744 mg, 13.3 mmol)의 혼합물에 0℃에서 Br2 (0.7 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물 (1.5 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 231.0.
5-브로모-4-클로로-2-시클로프로필-6-메틸피리미딘 (B8.3): 톨루엔 (20 mL) 중 B8.2 (1.5 g, 6.55 mmol) 및 DMF (1.26 mL, 16.38 mmol)의 혼합물에 0℃에서 톨루엔 (5 mL) 중 POCl3 (0.72 mL)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, Na2CO3 (1M, 30 mL)에 붓고, EA(20 mLx 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 표제 화합물 (1.0 g, 62%)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 248.9.
N'-(5-브로모-2-시클로프로필-6-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸벤젠술포노히드라지드 (B8.4): CHCl3 (50 mL) 중 B8.3 (1.0 g, 4.06 mmol), 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (2.6 g, 13.8 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, DCM (5mL)으로 세척하여 표제 화합물 (0.60 g, 37.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 397.0.
5-브로모-2-시클로프로필-4-메틸피리미딘 (B8.5): Na2CO3 (8 mL, 4.53 mmol) 중 B8.4 (600 mg, 1.51 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시켜 표제 화합물 (200 mg, 62%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 213.0.
중간체 B8: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B8.5로 대체하여 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 261.2.
중간체 B9: (3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산
Figure pct00045
4-브로모-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 (B9.1): 표제 화합물을 B7.1의 경우와 유사한 방법에 의해 3-브로모피콜린알데히드 (B5.1)를 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3H), 6.66 (t, 1H), 7.43 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 213.1.
중간체 B9: 표제 화합물을 중간체 B2의 경우와 유사한 방법에 의해 4-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸 (B2.1)을 B9.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 177.2.
중간체 B10: 2-이소프로폭시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘
Figure pct00046
5-브로모-2-이소프로폭시-4-메틸피리미딘 (B10.1): THF (30 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리미딘 (3.0 g, 14.5 mmol)의 용액에 NaH (1.74 g, 44 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 프로판-2-올 (2.6 g, 44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (20 x 3 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; EA:PE=1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.8 g, 83%)을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 231.0; 232.9.
중간체 B10: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B10.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 279.3.
중간체 B11: 2-(디플루오로메톡시)-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00047
5-브로모-2-(디플루오로메톡시)-4-메틸피리딘 (B11.1): 40 mL CH3CN 중 5-브로모-4-메틸피리딘-2-올 (8 g, 42.55 mmol) 및 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (9.1 g, 51.06 mmol)의 용액에 Na2SO4 (606 mg, 4.255 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 0-9%) 상에서 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 37%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.51-7.80 (m, 1H), 8.39 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 239.9.
중간체 B11: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B11.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 286.2.
중간체 B12: 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온
Figure pct00048
1-(5-브로모피리딘-3-일)피롤리딘-2-온 (B12.1): 3,5-디브로모피리딘 (500 mg, 2.1 mmol), 피롤리딘-2-온 (170 mg, 2.0 mmol), K2CO3 (1.04 g, 7.56 mmol), CuI (4 mg, 0.021 mmol), N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (3 mg, 0.021 mmol) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. H2O 30 mL를 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 mL x 3) 및 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, UV254, PE/EA = 100/1에서 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (240 mg, 47%)을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 243.1.
중간체 B12: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B12.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 206.2.
중간체 B13: 3-(3-(메틸술포닐)프로폭시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00049
3-브로모-5-(3-브로모프로폭시)피리딘 (B13.1): 5-브로모피리딘-3-올 (500 mg, 2.87 mmol), 1,3-디브로모프로판 (870 mg, 4.31 mmol), NaH (230 mg, 5.74 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, EA (10 mL x 3)로 추출하고, 추출물을 물 (25 mL x 3) 및 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, PE/EA = 100/1에서 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 36%)을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 296.0.
3-브로모-5-(3-(메틸술포닐)프로폭시)피리딘 (B13.2): B13.1 (300 mg, 1.02 mmol), NaOSOCH3 (156 mg, 1.53 mmol), 및 DMSO (2 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 10 mL 물을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 물 (25 mL x 3) 및 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, UV254, PE/EA = 100/1에서 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 40%)을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 294.0.
중간체 B13: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B13.2로 대체하여 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 260.1.
중간체 B14: 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00050
3-(5-브로모피리딘-2-일)옥사졸리딘-2-온 (B14.1): 2,5-디브로모피리딘 (1.0 g, 4.21 mmol), 피롤리딘-2-온 (1.1 g, 12.7 mmol), K2CO3 (1.16 g, 8.42 mmol), CuI (40 mg, 0.21 mmol), N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (50 mg, 0.42 mmol) 및 디옥산 (10 ml)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, EA (20 mL x 3)로 추출하고, 추출물을 물 (25 mL x 3) 및 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, UV254, PE/EA = 100/1에서 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (380 mg, 37%)을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 244.9.
중간체 B14: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B14.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 291.0.
중간체 B15: 3-(2-(메틸술포닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00051
3-브로모-5-(2-브로모에톡시)피리딘 (B15.1): 5-브로모피리딘-3-올 (500 mg, 2.87 mmol), 1,2-디브로모에탄 (810 mg, 4.31 mmol), K2CO3 (792 mg, 5.74 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL 물로 희석하고, EA (10 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 물 (25 mL x 3) 및 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, PE/EA = 100/1에서 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 20%)을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 279.9.
3-브로모-5-(2-(메틸술포닐)에톡시)피리딘 (B15.2): B15.1 (200 mg, 0.71 mmol), NaOSOCH3 (126 mg, 1.07 mmol), 및 DMSO (2 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, EA (10 mL x 3)로 추출하고, 추출물을 물 (25 mL x 3) 및 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, PE/EA = 100/1에서 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 61%)을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 280.0.
중간체 B15: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B15.2로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 328.2.
중간체 B16: 6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일보론산
Figure pct00052
tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (B16.1): 2,5-디브로모피리딘 (1.0 g, 4.21 mmol), 피롤리딘-2-온 (2.54 g, 12.7 mmol), K2CO3 (1.16 g, 8.42 mmol), CuI (40 mg, 0.21 mmol), N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (92 mg, 0.63 mmol) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, EA (20 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 물 (25 mL x 3) 및 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, PE/EA = 100/1에서 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (750 mg, 50%)을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 356.1.
tert-부틸 3-옥소-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (B16.2): 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B16.1로 대체하여 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 404.0.
중간체 B16: HCl /디옥산 (0.6 mL) 중 B16.2 (100 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, EA (20 mL x 3)로 추출하고, 추출물을 물 (25 mL x 3) 및 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 40%)을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 222.2.
중간체 B17: N-(2-히드록시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00053
4-브로모-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (B17.1): DCM (30 mL) 중 4-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2.0 g, 7.9 mmol)의 용액에 0℃에서 2-아미노에탄올 (4.8 g, 79 mmol) 및 DIPEA (2.0 g, 15.8 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOH (10 mL x 2)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.8 g, 수율 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 281.9.
중간체 B17: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B17.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 328.0.
중간체 B18: 6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일보론산
Figure pct00054
5-브로모-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘 (B18.1): H2O (3 mL) 중 5-브로모-2-플루오로피리딘 (5.71 mmol, 1 g)의 용액에 2-메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (8.57 mmol, 0.73 g) 및 K2CO3 (11.43 mmol, 1.58 g)을 첨가하고, 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (역상, C-18, 10 mmol NH4HCO3:CH3OH=0-80%, UV254&UV214)에 의해 정제하여 표제 화합물 (900mg, 65%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 241.1.
중간체 B18: 디옥산 (6 mL) 중 B18.1 (0.622 mmol, 150 mg), 비스(피나콜레이토)디보론 (158 mg, 0.622 mmol) 및 KOAc (1.24 mmol, 121 mg)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.062 mmol, 45.5 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 207.2.
중간체 B19: (4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00055
5-브로모-4-메틸피콜리노일 클로라이드 (B19.1): 5-브로모-4-메틸피콜린산 (5.6 mmol, 1.2g) 및 10 mL 티오닐 클로라이드의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (1g, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 236.1.
(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (B19.2): 0℃에서 10 mL DCM 중 피롤리딘 (3.21 mmol, 228 mg)의 용액에 DIPEA (6.42 mmol, 829 mg)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물에 B19.1 (2.14 mmol, 500 mg)을 조금씩 첨가하고, 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE:EA = 0-40%, UV254&UV280 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물 (560 mg, 97%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 269.1.
중간체 B19: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B19.2로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 317.3.
중간체 B20:,4-트리메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드
Figure pct00056
5-브로모-N,N,4-트리메틸피콜린아미드 (B20.1): 0℃에서 10 mL DCM 중 디메틸아민 히드로클로라이드 (3.21 mmol, 262 mg)의 용액에 DIPEA (6.424mmol, 829 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, B19.1 (2.141mmol, 500 mg)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE:EA=0-50%, UV254&UV280 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물 (560 mg, 97%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 243.1.
중간체 B20: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B20.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 291.2.
중간체 B21: 2-(3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure pct00057
1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (B21.1): CH3CN (5 mL) 중 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (300 mg, 1.35 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (800mg, 2.702 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (50 mg, 1.892 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE:EA = 0-15%, UV254 &UV280)에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 381.7.
중간체 B21: THF (6 mL) 중 B21.1 (300 mg, 0.79 mmol)의 용액에 TBAF (412 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (100 mg, 48%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 267.
중간체 B22: 1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00058
CH3CN(5mL) 중 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.68 mmol, 150 mg)의 용액에 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.95 mmol, 130.5mg)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE:EA=0-20%, UV254 & UV280 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 281.5.
중간체 B23: 3-메틸-2-(메틸술포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00059
5-브로모-3-메틸-2-(메틸티오)피리딘 (B23.1): DMF (10 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-3-메틸피리딘 (1 g, 5.26 mmol), CH3SNa (479 mg, 6.84 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 50 mL 물 및 50 mL 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.1 g, 95% )을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 218.
5-브로모-3-메틸-2-(메틸술포닐)피리딘 (B23.2): DCM (11 mL) 중 B23.1 (1.1 g, 5 mmol)의 혼합물에 0℃에서 m-CPBA (2.58 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 2 mol/L 수성 NaOH 용액 (50 mL)에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 50 mL H2O 및 50 mL 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 249.9.
중간체 B23: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B23.2로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 216.1 (상응하는 보론산의 ms+).
중간체 B24: (5-메틸-6-모르폴리노피리딘-3-일)보론산
Figure pct00060
4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)모르폴린 (B24.1): 40 mL DMSO 중 5-브로모-2-플루오로-3-메틸피리딘 (2.5 g, 13.2 mmol), 모르폴린 (3.4 g, 39.6 mmol), K2CO3 (5.5 g, 39.6 mmol)의 혼합물을 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 200 mL 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 150 mL 물 및 150 mL 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.8 g, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 257.0.
중간체 B24: 표제 화합물을 중간체 B18의 경우와 유사한 방법에 의해 B18.1을 B24.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 223.3.
중간체 B25: 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00061
2-(5-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올 (B25.1): 8 mL THF 중 1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논 (400 mg, 2 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에 -15℃에서 6 mL CH3MgBr (1 mol/L)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 50 mL 물 및 50 mL 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EA=10:1) 상에서 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 42%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.54 (s, 6H), 7.31 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H).
중간체 B25: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B25.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 264.2.
중간체 B26: 4-메틸-2-(메틸술포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00062
표제 화합물을 중간체 B23의 경우와 유사한 방법에 의해 5-브로모-2-플루오로-3-메틸피리딘을 5-브로모-2-플루오로-4-메틸피리딘으로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 298.1.
중간체 B27: 2-메틸-6-(메틸술포닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00063
표제 화합물을 중간체 B23의 경우와 유사한 방법에 의해 5-브로모-2-플루오로-3-메틸피리딘을 3-브로모-6-플루오로-2-메틸피리딘으로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 298.1.
중간체 B28: 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-2-온
Figure pct00064
4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-2-온 (B28.1): 20 mL DMSO 중 5-브로모-2-플루오로피리딘 (1 g, 5.68 mmol), 피페라진-2-온 (1.7 g, 17 mmol), K2CO3 (2.35 g, 17 mmol)의 혼합물을 120℃에서 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 80 mL 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 100 mL 물 및 100 mL 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (DCM/MeOH=10:1) 상에서 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 255.9.
중간체 B28: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B28.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 304.3.
중간체 B29: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-4-(메틸술포닐)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00065
메틸(m-톨릴)술판 (B29.1): DMF 20 mL 중 3-메틸벤젠티올 (2 g, 16 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaH (0.96 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, CH3I (22.7 g, 160 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 100 mL 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EA=100:0으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 59%)을 무색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(4-브로모-3-메틸페닐)(메틸)술판 (B29.2): AcOH 30 mL 중 B29.1 (1.3 g, 9.4 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Br2 (1.5 g, 9.42 mmol)를 적가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 (PE로 용리시킴) 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.7 g, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1-브로모-2-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠 (B29.3): 20 mL DCM 중 B29.2 (1.7 g, 7.83 mmol)의 혼합물에 0℃에서 m-CPBA (4.04 g, 23.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 40 mL 물에 의해 켄칭한 다음, DCM (50 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EA=7:3으로 용리시킴) 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.50 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 7.62 (dd, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 249.1.
중간체 B29: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B29.3으로 대체하여 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 314.0.
중간체 B30: (6-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)피리딘-3-일)보론산
Figure pct00066
(E)-에틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴레이트 (B30.1): 5 mL 에틸 아세테이트 중 5-브로모피콜린알데히드 (0.93 g, 5 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트 (1.25 g, 7.5 mmol), NaHCO3(1.26 g, 15 mmol), PPh3 (1.83 g, 7 mmol), 물 (10 mL)의 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EA=6:1) 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 256.0.
에틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)프로파노에이트 (B30.2): 20 mL MeOH 중 B30.1 (1 g, 3.9 mmol), CuCl (406 mg, 4.1 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (1.18 g, 31.2 mmol)를 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EA=0에서 20%) 상에서 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 60%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 260.0.
3-(5-브로모피리딘-2-일)프로판산 (B30.3): THF (14 mL), 물 (7 mL) 및 MeOH (7 mL)의 혼합 용액 중 에틸 B30.2 (600 mg, 2.32 mmol), NaOH (928 mg, 23.2 mmol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl에 의해 pH=2-3으로 조정한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM/MeOH (10/1) (40 mL x 4)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (375 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 232.0.
3-(5-브로모피리딘-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드 (B30.4): B30.3 (400 mg, 1.74 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (570 mg, 6.96 mmol), HATU(992 mg, 2.61 mmol), DIEA(1.79 g, 13.92 mmol) 및 DCM(20 mL)의 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기부를 물 (40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 259.0.
중간체 B30: 표제 화합물을 중간체 B18의 경우와 유사한 방법에 의해 B18.1을 B30.4로 대체하여 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 305.3 (보론산 피나콜 에스테르의 경우); 223.1 (보론산의 경우).
중간체 B31: 2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린
Figure pct00067
4-(5-브로모피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린 (B31.1): 5-브로모-2-플루오로피리딘 (3.0 g, 20mmol)을 10 mL DMSO 중 2,6-디메틸모르폴린 (6.9 g, 60mmol) 및 K2CO3 (8.3 g, 60mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100mL H2O를 첨가하고, 이어서 EtOAc (2 x 100mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.38 g, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 273.0.
중간체 B31: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B31.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 319.0.
중간체 B32: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(2-(메틸술포닐)에톡시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00068
1-브로모-4-(2-브로모에톡시)벤젠 (B32.1): H2O (20 mL) 중 4-브로모페놀 (4.3 g, 25 mmol), 4-브로모페놀 (12.7 g, 67.5 mmol), NaOH (1.6 g, 40 mmol)의 혼합물을 환류 하에 11시간 동안 가열하였다. DCM (50 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시켜 표제 화합물 (4.2 g, 60%)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(2-(4-브로모페녹시)에틸)(메틸)술판 (B32.2): DMF (50 mL) 중 B32.1 (4.3 g, 25mmol), CH3SNa (6.12 g, 45mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. DCM (50 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시켜 표제 화합물 (2.9 g, 80%)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1-브로모-4-(2-(메틸술포닐)에톡시)벤젠 (B32.3): DCM (50 mL) 중 B32.2 (2.9 g, 12mmol), m-CPBA (7.28 g, 36 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. DCM (50 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc=1/1로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.7 g, 80%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 B32: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B32.3으로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 327.2.
중간체 B33: 2-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00069
5-브로모-2-비닐피리딘 (B33.1): Pd(PPh3)4 (500 mg, 0.4 mmol)를 1,4-디옥산 (40 mL) 및 탄산나트륨의 포화 용액 (12 mL)의 혼합물 중 2,5-디브로모피리딘 (5 g, 21 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (3.6 g, 23 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 질소 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 헵탄 중 디클로로메탄 20/80에서 80/20)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.9 g, 77%)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 186.0.
5-브로모-2-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸)피리딘 (B33.2): B33.1 (500 mg, 2.72 mmol)을 아세트산 (3 mL) 중 3,3-디플루오로피롤리딘 (930 mg, 8.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 10: 1, 클로로포름: 메탄올 = 10: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 68%)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 293.0.
중간체 B33: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B33.2로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [MH]+ = 257.2 (보론산의 MH+).
중간체 B34: (6-(2-(디메틸아미노)에틸)피리딘-3-일)보론산
Figure pct00070
2-(5-브로모피리딘-2-일)-N,N-디메틸에탄아민 (B34.1): THF 중 2.0 M 디메틸아민 (27 mL, 54 mmol)의 용액을 아세트산 (7 mL) 중 5-브로모-2-비닐피리딘 (1.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 및 90℃에서 2일 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 10: 1, 클로로포름: 메탄올 = 10: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 60%)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 231.1.
중간체 B34: 표제 화합물을 중간체 B18의 경우와 유사한 방법에 의해 B18.1을 B34.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 195.2.
중간체 B35: 2-(메톡시메틸)-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00071
메틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트 (B35.1): MeOH (10 mL) 중 5-브로모-3-메틸피콜린산 (500 mg, 2.31 mmol)의 용액에 실온에서 SOCl2 (275 mg, 23.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 (500 mg, 94%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 232.0.
(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄올 (B35.2): MeOH (15 mL) 중 B35.1 (500 mg, 2.17 mmol)의 용액에 실온에서 NaBH4 (826 mg, 21.7 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 68%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 204.2.
5-브로모-2-(메톡시메틸)-3-메틸피리딘 (B35.3): 메틸 아이오다이드 (254 mg, 1.79 mmol)를 THF (8 mL) 중 B35.2 (300 mg, 1.49 mmol) 및 NaH (89 mg, 2.23 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DCM (20 mL) 및 물 (15 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (PE/EtOAc=2/1)로 정제하여 표제 화합물 (310 mg, 96%)을 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 218.1.
중간체 B35: 표제 화합물을 중간체 B1의 경우와 유사한 방법에 의해 B1.4를 B35.3으로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 264.0.
중간체 B36: 4-(2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)에틸)피페라진-2-온
Figure pct00072
표제 화합물을 중간체 B33의 경우와 유사한 방법에 의해 3,3-디플루오로피롤리딘을 피페라진-2-온으로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 332.0.
중간체 B37: 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-카르브알데히드
Figure pct00073
표제 화합물을 중간체 B31의 경우와 유사한 방법에 의해 2,6-디메틸모르폴린을 1-포르밀-1,4-디아제판-6-일륨으로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 332.3.
중간체 B38: 4-(2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)에틸)피페라진-1-카르브알데히드
Figure pct00074
표제 화합물을 중간체 B33의 경우와 유사한 방법에 의해 3,3-디플루오로피롤리딘을 피페라진-1-카르브알데히드로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 346.3.
중간체 B39: 2-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올
Figure pct00075
표제 화합물을 중간체 B31의 경우와 유사한 방법에 의해 2,6-디메틸모르폴린을 2-(피페라진-1-일)에탄올로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 334.2.
중간체 B40: (6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)보론산
Figure pct00076
5-브로모-N,N-디메틸피콜린아미드 (B40.1): DCM (15 mL) 중 5-브로모피콜린산 (1.5 g, 7.42 mmol)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (20 ml)으로 희석하고, DIPEA (1.5 g) 및 디메틸아민 (600 mg)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 PE/EA 5:1을 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 (700 mg, 49%)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 231.1.
중간체 B40: 표제 화합물을 중간체 B18의 경우와 유사한 방법에 의해 B18.1을 B40.1로 대체하여 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 195.4.
중간체 B41: 피롤리딘-1-일(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00077
(5-브로모피리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (B41.1): 표제 화합물을 중간체 B40.1의 경우와 유사한 방법에 의해 디메틸아민을 피롤리딘으로 대체하여 제조하였다.
중간체 B41: 디옥산 (2 mL) 중 B41.1 (70 mg), 비스(피나콜레이토)디보론 (77 mg, 0.305 mmol) 및 KOAc (59 mg, 0.604 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (20 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 303.2 (보론산의 경우, LC-MS: [M+H]+ = 221.2.)
중간체 B42: N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드
Figure pct00078
표제 화합물을 중간체 B41의 경우와 유사한 방법에 의해 디메틸아민을 메탄아민으로 대체하여 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 181.1.
중간체 B43: N-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드
Figure pct00079
표제 화합물을 중간체 B41의 경우와 유사한 방법에 의해 디메틸아민을 에탄아민으로 대체하여 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 B44: N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드
Figure pct00080
표제 화합물을 중간체 B41의 경우와 유사한 방법에 의해 디메틸아민을 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민으로 대체하여 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 252.2.
중간체 B45: (5-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)피리딘-3-일)보론산
Figure pct00081
2-(5-브로모피리딘-3-일)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸 (B45.1): 염화아연 (73.7 mg, 0.55 mmol)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 두고, 고압 하에 3회 용융시키고, N2 하에 주위 온도로 냉각되도록 한 후에 건조 클로로벤젠 (15 mL) 중 5-브로모니코티노니트릴 (1 g, 5.5 mmol) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (513 mg, 5.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 48시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 DCM (3 x10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA: 100/1에서 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 257.1.
중간체 B45: 표제 화합물을 중간체 B18의 경우와 유사한 방법에 의해 B18.1을 B45.1로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 221.2.
중간체 B46: (6-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)피리딘-3-일)보론산
Figure pct00082
5-브로모-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)피콜린아미드 (B46.1): 티오닐 클로라이드 (10 mL, 150 mmol)를 고체 5-브로모피콜린산 (1.2 g, 6 mmol)에 N2 하에 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 산 클로라이드를 건조 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃에서 DCM (5 mL) 중 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (1.6 g, 18 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 주위 온도에서 48시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA= 100/1에서 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 273.1.
2-(5-브로모피리딘-2-일)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸 (B46.2): 티오닐 클로라이드 (967 mmol, 5 mL) 중 B46.1 (1 g, 3.7 mmol)의 용액을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 건조 DCM (20 mL)을 첨가하였다. 분리된 유기 층을 수성 2N NaOH (2 x 25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA= 100/1에서 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (850 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 257.0.
중간체 B46: 표제 화합물을 중간체 B18의 경우와 유사한 방법에 의해 B18.1을 B46.2로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 221.1.
중간체 B47: (5-(메톡시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)보론산
Figure pct00083
(5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메탄올 (B47.1): MeOH (15mL) 중 에틸 5-브로모-2-메틸니코티네이트 (1.0g, 4.1 mmoL)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (500 mg, 12.5 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 DCM (3 x10 mL)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA= 100/1에서 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (650 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 201.9.
5-브로모-3-(메톡시메틸)-2-메틸피리딘 (B47.2): THF (10 ml) 중 B47.1 (200 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaH (60wt%, 48 mg, 1.2 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, CH3I (213 mg, 1.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 물 (5 ml)에 의해 켄칭하고, EA(10 ml x 3)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (10 ml x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용-TLC (실리카 겔, UV254, PE/EA = 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 70%)을 투명한 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 217.9.
중간체 B47: 표제 화합물을 중간체 B18의 경우와 유사한 방법에 의해 B18.1을 B47.2로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 182.2.
중간체 C1: 8-브로모-N-((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
Figure pct00084
(5-플루오로벤조푸란-4-일)메탄아민 (C1.1): MeOH (15 mL) 및 NH4OH (2 mL) 중 5-플루오로벤조푸란-4-카르보니트릴 (A1.3)(1 g, 6.2 mmol)의 용액에 N2 하에 라니 Ni (500 mg)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에 탈기하고, 풍선을 통해 H2를 재충전하였다. 이어서, 반응물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하고, 패드 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM-DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 166.
8-브로모-N-((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 (C1): (5-플루오로벤조푸란-4-일)메탄아민 (C1.1) (203 mg, 1.23 mmol) 및 8-브로모-5-(메틸티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘 (3) (200 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, EA (15 mL)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, EA (3 mLx3)로 세척하였다. 고체를 수집하여 표제 화합물을 백색 고체 (50 mg, 17%)로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ = 362.
중간체 C2: (4-((8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-f]피리미딘-5-일아미노)메틸)-5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-3-올
Figure pct00085
2-브로모-3,6-디플루오로벤즈알데히드 (C2.1): N2 분위기 하에 -78℃에서 200 mL THF 중 2-브로모-1,4-디플루오로벤젠 (16 g, 83 mol)의 용액에 LDA (54 mL, 108 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 45분 동안 교반한 후, DMF (18.2 g, 249 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 200 mL 포화 NH4Cl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (200 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (400 mLx1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE=1/30)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11 g, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 - 7.34 (m, 2H), 10.20 (dd, 1H).
2-브로모-3-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 (C2.2): 건조 THF (40 mL) 및 MeOH (80 mL) 중 2-브로모-3,6-디플루오로벤즈알데히드 (C2.1)(8.4 g, 38.0 mmol)의 용액에 MeOH (40 mL) 중 MeONa (2.26 g, 41.8 mmol)의 용액을 60℃에서 30분의 기간 동안 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음, PE/EA 10:1로 연화처리하여 표제 화합물을 황색 고체 (7.04 g, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3H), 6.94 (dd, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 10.38 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ =233.1.
2-브로모-3-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 (C2.3): N2 하에 -78℃에서 100 mL DCM 중 2-브로모-3-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 (C2.2) (5 g, 21.4 mol)의 용액에 BBr3 (26 mL, 26 mmol, DCM 중 1.0 mol/L)을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 100 mL 포화 NH4Cl을 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (150 mLx2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 400 mL 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 0-50% EA로의 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.94 (dd, 1H), 7.29 (dt, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.78 (s, 1H).
5-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르보니트릴 (C2.5): 50 mL DMF 중 2-브로모-3-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 (C2.4) (2.7 g, 11.6 mol), Zn(CN)2 (2 g, 17.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.4 g, 1.2 mmol)의 용액을 N2 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 150 mL를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 200 mL 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리: PE 중 0-50% EA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 g, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.91 (d, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.69 (dd, 1H), 5.63 (s, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 2H).
4-(아미노메틸)-5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C2.6): 20 mL THF 중 5-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르보니트릴 (C2.5) (1 g, 5.6 mol)의 용액에 BH3-THF (22.4 mL, 22.4 mmol)를 적가하였다. 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 과정을 3회 반복하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H ).
Figure pct00086
4-(((8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)아미노)메틸)-5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C2): 2 mL 디클로로메탄 중 4-(아미노메틸)-5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (3) (400 mg, 1.6 mmol)의 용액에 4-(아미노메틸)-5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C2.6) (586 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ =382.0.
중간체 C3: 8-브로모-N-((5-플루오로-2-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
Figure pct00087
2-브로모-1-플루오로-4-메톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠 (C3.1): 건조 THF (250 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 (57.41 g, 0.167 mol)의 현탁액에 LHMDS (THF 178.5 mL 중 1 M, 178.5 mmol)를 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서 건조 THF (100 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 (C2.2) (26.0 g, 0.11 mol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하고, NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고, Et2O (150 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mLx1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액: PE 중 EtOAc: 3%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (25.68 g, 88.2%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (d, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
2-(2-브로모-3-플루오로-6-메톡시페닐)아세트알데히드 (C3.2): THF (200 mL) 중 2-브로모-1-플루오로-4-메톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠 (C3.1) (25.68 g, 98.4 mmol)의 용액에 3 N HCl (100 mL, 300 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, DCM (130 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 용액 (150 mLx1), 염수 (150 mLx1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, PE 중 EtOAc: 2%~4%로 용리시킴)로 정제하였다. 조 생성물을 PE/EtOAc (10:1, 30 mL)로 1시간 동안 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, PE로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (13.5 g, 55.5%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.80 (s, 3H), 3.96 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 9.67 (t, 1H).
4-브로모-5-플루오로-2-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (C3.3): -78℃에서 DCM (100 mL) 중 2-(2-브로모-3-플루오로-6-메톡시페닐)아세트알데히드 (C3.2) (11.5 g, 46.56 mmol)의 용액에 BBr3 (DCM 140 mL 중 1M, 140 mmol)을 30분간 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (30 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (100 mLx3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (150 mLx1), 염수 (150 mLx1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, PE 중 EtOAc 1.0%~4.0%로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (8.6 g, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.06 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.67 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H).
5-플루오로-2-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르보니트릴 (C3.4): DMF (35 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (C3.3) (4.0 g, 16.19 mmol), Zn(CN)2 (3.8 g, 32.39 mmol), Pd(PPh3)4 (936 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mLx4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 LiCl (5% 수성 30 mLx2), 염수 (15 mLx1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, PE 중 EtOAc 2%~4%로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.0 g, 64%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.21 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 5.73 (dd, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H).
(5-플루오로-2-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (C3.5): MeOH 중 7 N NH3 (60 mL) 및 MeOH (30 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르보니트릴 (C3.4) (2.0 g, 8.1 mmol), 라니 Ni (0.2 g)의 혼합물을 H2로 퍼징하고, H2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, PE 중 EtOAc 10%~40%; 이어서 MeOH 중 1 N NH3 / DCM 10%~15%로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.85 g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.07 (d, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 3H), 3.81 (d, 2H), 5.65 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.84 (t, 1H). LC-MS: [M+H]+ =198.2.
Figure pct00088
8-브로모-N-((5-플루오로-2-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 (C3): DCM (2 mL) 중 (5-플루오로-2-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (C3.5) (500 mg, 2.54 mmol), 8-브로모-5-(메틸티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘 (3) (320 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 개방 용기 내에서 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, PE 중 EtOAc 10%~50%; 이어서 DCM 중 MeOH 1%~3.5%로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (230 mg, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.20 (d, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.79 - 4.69 (m, 2H), 5.63 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.10 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ =394.0.
실시예 1
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
Figure pct00089
디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 A1 (70 mg, 0.19 mmol)의 용액에 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일보론산 (43.2 mg, 0.31mmol), NaHCO3(49 mg, 0.58 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (14.1 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 가열하고, 40분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.55 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H),7.74 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 380.2.
실시예 2
N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(2-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
Figure pct00090
1,4-디옥산 (3 mL), MeCN (0.30 mL) 및 물 (0.30 mL) 중 A1 (40 mg, 0.110 mmol)의 혼합물에 (2-메틸피리딘-3-일)보론산 (30.1 mg, 0.220 mmol), 탄산칼륨 (45.5 mg, 0.330 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (12.69 mg, 10.98 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM: MeOH =10:1) 상에서 정제하여 실시예 2를 백색 고체 (20 mg, 46.0%)로서 수득하였다.
대안적으로, 실시예 2를 하기와 같이 제조하였다. 1,4-디옥산 (300 mL) 및 H2O (100 mL)의 혼합물 용액 중 A1 (25.5 g, 70 mmol), 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (30.6 g, 140 mmol) 및 NaHCO3 (35.3 g, 420 mmol)의 현탁액에 PdCl2(dppf) (5.94 g, 612 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기하고, 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc: MeOH = 20:1) 상에서 정제하여 목적 생성물 14 g을 수득하였다. 아세톤 200 mL를 생성물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조시켜 실시예 2 (13.6 g, 52%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.72 (t, 1H), 9.49 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 376.9.
IPA 100 mL 중 실시예 2 (6.0 g, 15.94 mmol)의 현탁액에 IPA 중 0.5 N HCl (33.0 mL, 16.50 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 현탁액을 50℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 40℃에서 2일 동안 건조시켜 실시예 2의 히드로클로라이드 염을 백색 고체 (6.5 g, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.65 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.74 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 9.07 (t, 1H), 9.58 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 376.9.
실시예 3
8-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)-N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
Figure pct00091
표제 화합물을 실시예 1의 경우와 유사한 절차를 사용하여 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일보론산을 B1로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.73 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 392.1.
실시예 4
N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
Figure pct00092
표제 화합물을 실시예 1의 경우와 유사한 절차를 사용하여 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일보론산을 B2로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (d, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 4.48 - 4.56 (m, 3H), 4.69 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 408.2.
실시예 5
N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
Figure pct00093
표제 화합물을 실시예 1의 경우와 유사한 절차를 사용하여 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일보론산을 B3으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.56 (t, 2H), 4.71 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 407.1.
실시예 6
8-(6-시클로프로필-2-메틸피리딘-3-일)-N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
Figure pct00094
표제 화합물을 실시예 1의 경우와 유사한 절차를 사용하여 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일보론산을 B4로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 0.97 (m, 4H), 2.09 - 2.13 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 8.68 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 417.2.
실시예 7
(3-(5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일)피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00095
8-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-일)-N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 (7.1): 표제 화합물을 실시예 1의 경우와 유사한 절차를 사용하여 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일보론산을 B5로 대체하여 제조하였다. LC-MS: [M+H]+ = 507.1.
실시예 7
THF (3mL) 중 7.1 (30 mg, 0.08 mmol) 혼합물에 TBAF (0.6 mL, 0.6 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 (t, 2H), 4.51 (d, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.73 (d, 2H), 5.11 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.74 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 393. 1.
실시예 8
8-(2-시클로프로필-4-메틸피리미딘-5-일)-N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
Figure pct00096
표제 화합물을 실시예 1의 경우와 유사한 절차를 사용하여 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일보론산을 B8로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.08 (m, 4H), 2.21 - 2.24 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.72 (d, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 418.1.
실시예 9
N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(2-이소프로폭시-4-메틸피리미딘-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
Figure pct00097
표제 화합물을 실시예 1의 경우와 유사한 절차를 사용하여 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일보론산을 B10으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.28 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 436.1.
실시예 10
3-(5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일)피리딘 1-옥시드
Figure pct00098
N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 (10.1): 표제 화합물을 실시예 1의 경우와 유사한 절차를 사용하여 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일보론산을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 대체하여 제조하였다. 실시예 10: CHCl3(5mL) 중 10.1 (110mg, 0.3mmol)의 혼합물에 mCPBA (163mg, 0.6mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.30 (s, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.52 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 379.2.
실시예 207
N-((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(2-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
Figure pct00099
디옥산 (2 ml) 중 8-브로모-N-((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 (C1) (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (45 mg, 0.21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0.028 mmol), NaHCO3 (35 mg, 0.42 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징한 다음, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 DMSO (2 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC (NH4HCO3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.46 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 375.1.
실시예 233
N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민
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tert-부틸 (5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸(8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)카르바메이트 (C4.2): 1.0 mL 무수 디옥산 중 Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmol) 및 Me4-t-BuXPhos (19.2 mg, 0.04 mmol)의 현탁액을 N2 하에 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 2.0 mL 무수 디옥산 중 C4.1 (90 mg, 0.2 mmol), 4-메틸-1H-이미다졸 (72 mg, 0.88 mmol) 및 K3PO4 (110 mg, 0.52 mmol)의 교반 현탁액으로 옮겼다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체 잔류물을 EtOAc로 여러 회 세척하였다. 여과물 및 EtOAc 세척물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 C4.2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: [M+H]+ = 466.2.
N-((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 (233): 6 mL 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 중 C4.2 (93 mg, 0.2 mmol)의 용액을 바이오타지 마이크로웨이브 반응기 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 황색 오일을 수득하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (19% 수율 8 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 2.19 (s, 3H), .31 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.52 (s, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 366.1.
하기 표 2에 확인된 바와 같은 화합물을 일반적 절차 뿐만 아니라 상기 기재된 실시예로부터의 절차를 사용하여 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
표 2
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VI. 약리학 및 유용성
PRC2 복합체의 주요 성분으로서, EED는 어떠한 고유 효소적 활성도 갖지 않는다. 그러나, 그것은 적절한 PRC2 기능을 위해 중요하다. EED는 H3K27me3에 직접적으로 결합하고, 이 결합 사건은 PRC2 복합체를 염색질 기질에 국재화하고, 메틸트랜스퍼라제 활성을 알로스테릭하게 활성화시킨다. PRC2의 조절 EED 서브유닛 내의 알로스테릭 부위를 표적화하는 것은 EZH2 또는 PRC2의 SAM 경쟁 메카니즘을 직접적으로 표적화하는데 유리하거나 또는 그에 상보적인 신규하고 특유한 각도를 제공할 수 있다. 따라서, EED 표적화는 많은 형태의 암의 치료를 위한 신규 요법의 개발을 위한 고도로 매력적인 전략을 나타낸다. 특히, EED 표적화를 통해 PRC2의 활성을 억제하는 소분자에 대한 필요가 존재한다. 본 발명에 이르러 본원에 개시된 바와 같은 트리아졸로피리미딘 유도체가 EED 또는 PRC2-매개 질환 또는 장애, 특히 암의 치료를 위한 EED 표적화에 유용하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물의 유용성은 하기 시험 절차 중 어느 1종을 사용하여 입증될 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 생화학적 검정에서 EZH2, SUZ12, EED, Rbap48 및 AEBP의 오량체 복합체에서의 PRC2 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. PRC2의 세포 활성을 억제하는 본 개시내용의 화합물의 능력을 인간 세포주에서의 히스톤 H3 리신 27 메틸화를 분석함으로써 평가하였다. 암을 억제하는 본 개시내용의 화합물의 능력은 암성 성장을 유지하기 위해 PRC2 활성에 대한 특이적 의존성을 보유하는 인간 암 세포주에서의 활성을 조정하는 그의 능력으로부터 유래되었다.
알파스크린 (α-스크린)에 의한 EED-H3K27Me3 펩티드 경쟁 결합 검정
EED-H3K27Me3 경쟁 결합 검정에서 화합물 효력을 평가하기 위해, 화합물을 DMSO 중에 3배 연속으로 희석하여 총 12개의 농도를 수득하였다. 이어서, 각 농도 (각각 75 nL)의 화합물을 모스키토에 의해 384-웰 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 프록시플레이트 384 플러스 플레이트로 옮겼다. 완충제 (25 mM HEPES, pH 8, 0.02% 트윈-20, 0.5% BSA) 중 30 nM EED (1-441)-His 단백질 및 15 nM 비오틴-H3K27Me3 (19-33) 펩티드를 함유하는 용액 8 uL를 웰에 첨가한 다음, 화합물과 함께 20분 동안 인큐베이션하였다. 상기 기재된 완충제 중에서 1:1 비로 니켈 킬레이트 수용자 비드 및 스트렙타비딘 공여자 비드 (퍼킨 엘머, 제품 번호 6760619C/M/R)를 혼합함으로써 알파스크린 검출 비드 혼합물을 사용 직전에 제조하였다. 이어서, 4 μL의 검출 비드 혼합물을 플레이트에 첨가하고, 암흑 하에 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 공여자 및 수용자 비드의 최종 농도는 각각 10 μg/mL였다. 플레이트를 엔비전 (퍼킨엘머) 상에서, 680 nm에서의 샘플 여기 후에, 615 nm 필터를 사용한 최적 신호 검출을 위해 적합화된 알파스크린 세팅을 사용하여 판독하였다. 615 nm에서의 방출 신호를 사용하여 화합물 억제를 정량화하였다. 알파스크린 신호를 양성 대조군 (최대 신호 대조군) 및 음성 대조군 (최소 신호 대조군)으로부터 나온 판독물에 기반하여 정규화함으로써 남아있는 활성의 백분율을 얻었다. 이어서, 데이터를 프로그램 헬리오스 (노파르티스(Novartis))를 사용하여 용량 반응 방정식에 피팅함으로써 IC50 값을 얻었다. 헬리오스는 문헌 [Normolle, D. P., Statistics in Medicine, 12:2025-2042 (1993); Formenko, I. et al., Computer Methods and Programs in Biomedicine, 82, 31-37 (2006); Sebaugh, J. L., Pharmaceutical Statistics, 10:128-134 (2011); Kelly, C. et al., Biometrics, 46(4):1071-1085 (1990); 및 Kahm, M. et al., Journal of Statistical Software, 33(7): (2010) (grofit: Fitting Biological Growth Curves with R, pages 1-21, available at http://www.jstatsoft.org/)]에 기재된 방법을 사용하는 노파르티스 사내 검정 데이터 분석 소프트웨어이다.
각 화합물을 카운터스크리닝하여 그것이 알파스크린 비드를 방해하는지 여부를 결정하였다. 화합물을 이전 섹션에 기재된 바와 같이 희석하고, 상기 완충제 중에 12 μL의 10 nM 비오틴-miniPEG-His6 펩티드를 첨가하고 각각 10 μg/mL로의 비드의 첨가 전에 실온에서 20분 동안 인큐베이션함으로써 검정을 수행하였다. 이어서, 플레이트를 암흑 하에 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후에 엔비전 상에서 판독하였다.
EED LC-MS 검정
본 개시내용의 대표적인 화합물을 DMSO 중에 3배 연속으로 및 개별적으로 희석하여 총 8 또는 12개의 농도를 수득하였다. 이어서, 각 농도 (각각 120 nL)의 시험 화합물을 모스키토에 의해 384-웰 퍼킨 엘머 프록시플레이트 384 플러스 플레이트로 옮겼다. 반응 완충제 (20 mM 트리스, pH 8.0, 0.1% BSA, 0.01% 트리톤, 0.5 mM DTT) 중 24 nM 야생형 PRC2 (wtPRC2) 복합체 및 2 μM SAM의 용액 (6 μL)을 웰에 첨가한 다음, 시험 화합물과 함께 20분 동안 인큐베이션하였다. 반응 완충제 중 3 μM의 펩티드 기질 H3K27Me0 (히스톤 H3[21-44]-비오틴)의 6 μL 용액을 첨가하여 각 반응을 개시하였다. 반응 용액 중 최종 성분은 12 nM wtPRC2 복합체, 1 μM SAM, 및 1.5 μM H3K27me0 펩티드를 가변 농도의 화합물과 함께 포함한다. 양성 대조군은 시험 화합물의 부재 하에 효소, 1 μM SAM 및 1.5 μM 기질로 이루어졌고, 음성 대조군은 단지 1 μM SAM 및 1.5 μM 기질로 이루어졌다. 각 반응을 실온에서 120분 동안 인큐베이션한 다음, 3 μL의 켄칭 용액 (320 nM d4-SAH 함유 2.5% TFA)의 첨가에 의해 정지시켰다. 반응 혼합물을 2분 동안 2000 rpm으로 원심분리하고 (에펜도르프 원심분리 5810, 로터 A-4-62), 프로미넌스 UFLC (시마즈(Shimadzu))와 커플링된 터불론 스프레이 (어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystem))가 있는 API 4000 삼중 사중극자 질량 분광계 상에서 판독하였다. 이어서, SAH 생성 수준을 양성 및 음성 대조군으로부터 나온 값에 기반하여 정규화함으로써 퍼센트 효소 활성을 얻었다. 이어서, 데이터를 프로그램 헬리오스를 사용하여 용량 반응 방정식에 피팅함으로써 시험 화합물의 IC50 값을 얻었다.
ELISA (H3K27 메틸화) 검정
본 개시내용의 대표적인 화합물을 DMSO 중에 3배 연속으로 및 개별적으로 희석하여 총 8 또는 12개의 농도를 수득하였다. 이어서, 화합물을 1:500 희석으로 384-웰 플레이트에서 배양된 G401 세포에 첨가하여 20 μM의 최고 농도를 수득하였다. 세포를 ELISA 절차 전에 48시간 동안 추가로 배양하였다.
히스톤 추출: 384-웰 플레이트 내의 세포를 PBS (10 x PBS 완충제 (80 g NaCl (시그마(Sigma), S3014), 2 g KCl (시그마, 60128), 14.4 g Na2HPO4 (시그마, S5136), 2.4 g KH2PO4 (시그마, P9791), 물 1 L까지, pH 7.4로)로 세척하고, 용해 완충제 (0.4N HCl; 웰당 45 μL)의 첨가로 용해시켰다. 플레이트를 4℃에서 30분 동안 서서히 교반하였다. 세포 용해물을 중화 완충제 (0.5 M 이염기성 인산나트륨, pH 12.5, 1 mM DTT; 웰당 36 μL)로 중화시켰다. 플레이트를 교반하여 용해물이 ELISA 프로토콜 전에 잘 혼합되도록 보장하였다.
ELISA 프로토콜: 세포 용해물을 384-웰 플레이트의 웰로 옮기고, 최종 부피를 PBS에 의해 웰당 50 μL로 조정하였다. 플레이트를 밀봉하고, 2분 동안 2,000 rpm으로 원심분리하고, 4℃에서 약 16시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 TBST 완충제 (1 x TBS (10x TBS: 24.2 g 트리스 (시그마, T6066), 80 g NaCl (시그마, S3014), 물 1 L까지 및 HCl에 의해 pH를 7.6으로 조정) 및 0.1% 트윈-20)로 세척하였다. 차단 완충제 (TBST, 5% BSA; 웰당 50 μL)를 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 차단 완충제를 제거하고, 1차 항체를 첨가하였다 (웰당 30 μL). 차단 완충제를 사용하여 하기 희석을 수행하였다: 항-H3K27me3 항체 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), #9733)의 경우, 희석은 1:1000이고; 항-H3K27me2 항체 (셀 시그널링 테크놀로지, #9288)의 경우, 희석은 1:100이고; 항-H3 항체 (압캠(Abcam), Cat#24834)의 경우, 희석은 1:1000이었다. 1차 항체를 플레이트 내에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 웰을 TBST로 세척하고, 2차 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 2차 항체의 경우, 차단 완충제를 사용하여 하기 희석을 수행하였다: 항-토끼 항체 (잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch), #111-035-003)의 경우, 희석은 1:2000이고; 항-마우스 항체 (셀 시그널링 테크놀로지, #7076)의 경우, 희석은 1:1000이었다. 실온에서 1시간 인큐베이션 후에, 웰을 TBST로 세척하였다. ECL 기질 (피어스(Pierce), #34080)을 웰당 30 μL로 첨가하고, 플레이트를 2분 동안 2,000 rpm으로 원심분리하였다. 퍼킨엘머 엔비전 판독기를 사용하여 신호를 판독하였다. H3K27 메틸화 판독물을 H3 신호를 사용하여 정규화한 다음, DMSO로 처리된 샘플에 대해 백분율 억제를 계산하였다. 이어서, 데이터를 프로그램 헬리오스를 사용하여 용량 반응 곡선에 피팅함으로써 시험 화합물의 IC50 값을 얻었다.
웨스턴 블롯 분석
본 개시내용의 대표적인 화합물을 PRC2을 선택적으로 억제하는 그의 능력에 대해 분석하였다. 웨스턴 블롯을 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 수행하였다. 세포를 SDS 용해 완충제 (밀리포어(Millipore), Cat#20-163) 중에 용해시키고, 단백질 농도를 BCA 단백질 검정 (피어스(Pierce), Cat# PI-23221)에 의해 측정하였다. 웨스턴 블롯을 위한 항체: 항-EZH2 (#3147), 항-H3 (#9715), 항-H3K4me1 (#9723), 항-H3K4me2 (#9725), 항-H3K4me3 (#9727), 항-H3K9me2 (#9753), 항-H3K36me2 (#9758), 항-H3K27me2 (#9755), 및 항-H3K27me3 (#9756)을 셀 시그널링 테크놀로지 (미국 매사추세츠주 댄버스)로부터 구입하였다. 항-H3K9me1 (#07-395), 항-H3K27me1 (#07-448), 및 항-H3K36me1 (#07-548)을 밀리포어 (미국 매사추세츠주 빌러리카)로부터 구입하였다. 항-H3K36me3 (ab9050-100)을 압캠 (영국 캠브리지)으로부터 구입하였다. 항-H3K9me3 (#39161)을 액티브 모티프(Active Motif) (미국 캘리포니아주 칼스배드)로부터 구입하였다.
본 개시내용의 화합물은 PRC2 기질 H3K27의 메틸화를 특이적으로 억제한다. 이것은 수많은 인간 암 세포주에서 H3K27me2 및 H3K27me3을 억제하는 그의 능력에 의해 입증될 수 있고, 예는 간상소체 세포 (G401) 및 림프종 세포 (WSU-DLCL2, KARPAS422, SU-DHL4)를 포함한다. 선택성은 수많은 다른 메틸화 마크, 예를 들어: H3K4me2; H3K9me2; H3K36me3; 및 H3K79me3에 대해 프로파일링되어 있다.
세포 증식의 분석
B 세포 림프종 세포 KARPAS422를 가습 인큐베이터 내 37℃, 5% CO2에서 15% FBS (인비트로젠(Invitrogen), cat #10099-141)가 보충된 RPMI-1640 (인비트로젠, cat #11875)에서 표준 세포 배양 조건을 사용하여 배양하였다. 세포 증식에 대한 PRC2 억제의 효과를 평가하기 위해, 지수적으로 성장하는 세포를 12-웰 플레이트 (코닝(Corning), cat #CLS3513)에 1 x 105개 세포/mL의 밀도로 시딩하였다. 세포 시딩 후에, 본 개시내용의 화합물을 세포 배지에 (0 내지 100 μM 범위의 농도로, 3x 일련의 희석물) 첨가하였다. 생존 세포 수를 바이-셀 (베크만 쿨터(Beckman Coulter))을 사용하여 최대 14일 동안 3-4일마다 결정하였다. 세포 계수 날에, 새로운 성장 배지 및 화합물을 보충하고, 세포를 1 x 105개 세포/mL의 밀도로 다시 분할하였다. 총 세포 수는 mL당 분할-조정된 생존 세포로서 표현된다. 용량 반응 곡선 및 IC50 값을 프리즘을 사용하여 생성하였다.
약동학적 특성의 분석
본원에 개시된 바와 같은 화합물의 약동학적 특성은 하기 기재된 프로토콜을 사용하여 결정될 수 있다.
본 개시내용의 대표적인 화합물을 10% PEG300, 10% 솔루톨 HS 15 및 80% pH 4.65 아세테이트 완충제 중에 용해시켜 정맥내 (IV) 및 경구 투여 (PO)를 위한 0.2 mg/mL의 최종 농도를 수득하였다.
래트 PK 연구를 위해, 총 3마리의 수컷 스프라그 돌리 래트 각각을 각각 래트 IV 및 PO PK 연구에 사용하였다. 제제 용액을 각각 1 mg/kg의 단일 볼루스 IV 및 2 mg/kg의 단일 경구 위관영양 (PO)을 통해 투여하였다. 혈액 샘플 (대략 150 μL)을 적절한 시점에 경정맥 캐뉼라를 통해 수집하였다.
마우스 PK 연구를 위해, 총 12마리의 수컷 ICR 마우스를 각각 IV 및 PO 연구에 사용하였다. 제제 용액을 각각 1 mg/kg의 단일 볼루스 IV 및 2 mg/kg의 단일 경구 위관영양 (PO)을 통해 투여하였다. 혈액 샘플 (대략 150 μL)을 적절한 시점에 이소플루란에 의한 마취 후 안와후 천자 (~150 μL/마우스)를 통해 또는 심장 천자 (말단 수집)를 통해 수집하였다 (n=3).
샘플을 K3-EDTA를 함유하는 튜브에 수집하고, 원심분리할 때까지 얼음 상에 보관하였다. 혈액 샘플을 2-8℃에서 6분 동안 대략 8000 rpm으로 원심분리하고, 생성된 혈장을 분리하고, 대략 -80℃에서 동결 보관하였다. 내부 표준을 첨가한 후에, 혈장 샘플을 보정 곡선을 사용하여 LC-MS/MS에 의해 정량화하였다. 농도 곡선하 면적 (AUC), 평균 체류 시간 (MRT), 혈장 클리어런스 (Cl), 분포의 정상 상태 부피 (Vdss), 제거 반감기 (t1/2), 최대 농도 (Cmax), 최대 농도의 시간 (Tmax) 및 경구 생체이용률 (F %)을 포함한 PK 파라미터를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00159
t는 시간이고, C는 시간 (t)에서의 혈장 농도이고;
용량iv는 정맥내 투여를 위한 용량이고; 용량경구는 경구 투여를 위한 용량이다.
Cl =용량iv/AUC
t1/2 = 0.693 x MRT
Vdss = Cl * MRT
F %= (용량iv x AUC경구) / 용량경구 x AUCiv) x 100%
고처리량 평형 용해도 검정을 위한 프로토콜
본 개시내용의 화합물을 먼저 순수한 DMSO 중에 10 mM로 가용화시켰다. 이어서, 20 μL 각각의 DMSO 원액을 96-웰 플레이트 상의 6개 웰로 옮겼다. DMSO 용매를 진백 용매 증발기에 의해 30℃, 1 mbar 진공에서 1시간 동안 건조시켰다. 200 μL의 완충제 용액 (pH 6.8, 또는 FaSSIF)의 첨가 후에, 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 24시간 동안 160 rpm으로 진탕시켰다. 플레이트를 20분 동안 3750 rpm으로 원심분리하고, 5 μL의 상청액을 495 μL의 MeOH/H2O (1:1)와 혼합하였다. 보정 곡선을 위해 일련의 희석에 의해 0.01 μM, 0.1 μM, 1 μM, 10 μM 원액을 제조하였다. 상청액을 보정 곡선을 사용하여 HPLC 또는 LC/MS에 의해 정량화하였다. 고처리량 평형 용해도를 상청액의 농도에 기반하여 결정하였다.
마우스 제노그래프 모델에서의 효능 연구
수행된 모든 실험은 AAALAC 인증 시설에서 암컷 무흉선 누드-nu 마우스에서 수행하였다. 동물을 개별 환기 케이지 내 일정한 온도 및 습도 (즉, 20-26℃; 40-70%)에서 SPF 조건 하에 유지하였으며, 이때 각 케이지에는 5마리 이하의 동물이 있었다. 동물은 조사 멸균된 건조 과립 식품 및 멸균 음용수에 자유롭게 접근가능하였다. 모든 절차 및 프로토콜은 동물 실험 윤리 위원회에 의해 승인되었다.
세포 Karpas 422 인간 B 세포 림프종을 공기 중 5% CO2의 분위기 하에 37℃에서 15% FBS (깁코(Gibco); 10099-141) 및 1% 펜 스트렙 (깁코; 15140-122)이 보충된 RPMI-1640 배지 (깁코; 11875-093)에서 배양하였다. 세포를 0.5 - 2 x 106개 세포/ml의 농도로 현탁 배양물 중에 유지하였다. 세포를 2-4일마다 1:3으로 분리하였다. 이종이식 종양 모델을 확립하기 위해 세포를 수집하고, PBS 중에 현탁시키고, 1x108개 세포/mL의 농도로 1:1의 부피 비로 매트리겔 (비디 바이오사이언스(BD Bioscience))과 혼합한 다음, 동물당 5x106개 세포의 농도로 balb/c 누드 마우스 (바이탈 리버(Vital River))의 우측 측복부에 피하로 주입하였다.
화합물을 50 mM pH 6.8 완충제 (USP에 따라 사내 제조됨) 중 0.5% 메틸 셀룰로스 (MC) 및 0.5% 트윈 80 중의 현탁액으로서 제제화하고, 특정 용량으로 위관영양에 의해 경구로 투여하였다.
평균 종양 부피가 100-300 mm3에 도달하였을 때 처리를 개시하였다. 규칙적인 간격으로 종양 성장 및 체중을 모니터링하였다. 이종이식 종양의 2가지 가장 큰 직경인 폭 (W) 및 길이 (L)를 캘리퍼로 수동으로 측정하고, 종양 부피를 식: 0.5 x L x W2를 사용하여 추정하였다.
적용가능한 경우, 결과는 평균 ± SEM으로 제시된다. 그래핑 및 통계적 분석을 그래프패드 프리즘 5.00 (그래프패드 소프트웨어)을 사용하여 수행하였다. 종양 및 체중 변화 데이터를 통계적으로 분석하였다. 데이터에서의 분산이 정규 분포되었다면 (등분산에 대한 바틀렛 검정), 데이터를 처리군 대 대조군의 비교를 위해 일원 ANOVA와 사후 던넷 검정을 사용하여 분석하였다. 군내 비교를 위해서는 사후 터키 검정을 사용하였다. 그렇지 않으면, 크루스칼-왈리스 순위화 검정 사후 던을 사용하였다.
효능의 척도로서의 %T/C 값은 하기에 따라 실험 종료시에 계산된다:
(△종양 부피처리군/△종양 부피대조군)*100
종양 퇴행은 하기에 따라 계산하였다:
-(△종양 부피처리군/종양 부피시작시 처리군)*100
여기서 △종양 부피는 평가일에서의 평균 종양 부피 마이너스 실험 시작시의 평균 종양 부피를 나타낸다.
하기 개시된 예시된 실시예를 상기 기재된 EED 알파스크린 결합, LC-MS 및/또는 ELISA 검정에서 시험하였으며, EED 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. ≤ 5 μM (5000 nM)의 IC50 값의 범위가 관찰되었다.
하기 표 3은 하기 실시예에 대해 측정된 (a) EED 알파스크린 결합 적격, (b) LC-MS 적격 및/또는 (c) ELISA 적격 검정에서의 IC50 값을 열거한다. "N/A"는 "평가되지 않음"을 나타낸다.
표 3
Figure pct00160
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하기 표 4는 하기 실시예에 대한 처리 14일 후에 B 세포 림프종 세포 KARPAS422에서의 항증식 활성 (IC50 값)을 열거한다.
표 4
Figure pct00185
따라서, 본 개시내용의 화합물은 EED를 억제하는 것으로 밝혀졌으므로, 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, 다른 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 중피종, 위암, 악성 횡문근양 종양, 간세포성 암종, 전립선암, 유방 암종, 담관 및 담낭암, 방광 암종, 신경모세포종, 신경교종, 교모세포종 및 성상세포종을 포함한 뇌 종양, 자궁경부암, 결장암, 흑색종, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 폐암, 비인두 암종, 난소암, 췌장암, 신세포 암종, 직장암, 갑상선암, 부갑상선 종양, 자궁 종양, 및 횡문근육종 (RMS), 카포시 육종, 활막 육종, 골육종 및 유잉 육종으로부터 선택된 연부 조직 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 EED 및 PRC2와 연관된 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
V. 제약 조성물 및 조합물
본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 조성물 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체)로서 사용된다. "제약상 허용되는 담체 (희석제 또는 부형제)"는 일반적으로 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위한 관련 기술분야에 일반적으로 허용되는 매체를 지칭하며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 일반적으로 안전한 것으로 인식되는 (GRAS) 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 완충제 (예를 들어, 말레산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 아세트산, 중탄산나트륨, 인산나트륨 등), 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)] 참조). 본 발명의 목적상, 용매화물 및 수화물은 본 발명의 화합물 및 용매 (즉, 용매화물) 또는 물 (즉, 수화물)을 포함하는 제약 조성물로 간주된다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합체화 작용제와의 복합체))은 상기 기재된 부형제 중 1종 이상의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해된다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어, 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 시한성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조 분산액을 포함함), 시럽, 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사, 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강 점막으로의 투여를 포함한 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 또는 직장으로 예컨대 좌제의 형태로 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기반하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 투여 형태로 제제화되어, 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고, 환자에게 우아하면서 용이하게 취급가능한 제품을 제공한다. 본 개시내용의 화합물에 대한 투여 요법은, 물론, 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 본 개시내용의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량은 매일 2, 3, 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
특정 경우에서, 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약 (또는 치료) 작용제, 예컨대 다른 항암제, 면역조정제, 항알레르기제, 항오심제 (또는 항구토제), 통증 완화제, 세포보호제, 및 그의 조합과 조합하여 투여하는 것이 유리할 수 있다.
용어 "조합 요법"은 본 개시내용에 기재된 치료 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 2종 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 이들 치료제를 실질적으로 동시인 방식으로, 예컨대 고정 비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로 공-투여하는 것을 포괄한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각 활성 성분에 대해 다중 또는 개별 용기 (예를 들어, 캡슐, 분말 및 액체)로 공-투여하는 것을 포괄한다. 본 개시내용의 화합물 및 추가의 치료제는 동일한 투여 경로를 통해 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 재구성되거나 또는 목적하는 용량으로 희석될 수 있다. 추가로, 이러한 투여는 또한 대략적으로 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 각 유형의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것을 포괄한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에 기재된 상태 또는 장애를 치료하는데 있어서 약물 조합물의 유익한 효과를 제공할 것이다.
조합 요법에 사용하기 위해 고려되는 일반적 화학요법제는 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)®), 비칼루타미드 (카소덱스(Casodex)®), 블레오마이신 술페이트 (블레녹산(Blenoxane)®), 부술판 (밀레란(Myleran)®), 부술판 주사 (부술펙스(Busulfex)®), 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®), 카르무스틴 (BiCNU®), 클로람부실 (류케란(Leukeran)®), 시스플라틴 (플라티놀(Platinol)®), 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)® 또는 네오사르(Neosar)®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드 (시토사르-U(Cytosar-U)®), 시타라빈 리포솜 주사 (데포사이트(DepoCyt)®), 다카르바진 (DTIC-돔(DTIC-Dome)®), 닥티노마이신 (악티노마이신 D, 코스메간(Cosmegan)), 다우노루비신 히드로클로라이드 (세루비딘(Cerubidine)®), 다우노루비신 시트레이트 리포솜 주사 (다우녹솜(DaunoXome)®), 덱사메타손, 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)®), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®), 에토포시드 (베페시드(Vepesid)®), 플루다라빈 포스페이트 (플루다라(Fludara)®), 5-플루오로우라실 (아드루실(Adrucil)®, 에푸덱스(Efudex)®), 플루타미드 (유렉신(Eulexin)®), 테자시티빈, 겜시타빈 (디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아 (히드레아(Hydrea)®), 이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®), 이포스파미드 (이펙스(IFEX)®), 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(ELSPAR)®), 류코보린 칼슘, 멜팔란 (알케란(Alkeran)®), 6-메르캅토퓨린 (퓨린톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트 (폴렉스(Folex)®), 미톡산트론 (노반트론(Novantrone)®), 밀로타르그, 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®), nab-파클리탁셀 (아브락산(Abraxane)®), 포에닉스 (이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카르무스틴 임플란트를 갖는 폴리페프로산 20 (글리아델(Gliadel)®), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스(Nolvadex)®), 테니포시드 (부몬(Vumon)®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민 (티라존(Tirazone)®), 주사용 토포테칸 히드로클로라이드 (하이캄틴(Hycamptin)®), 빈블라스틴 (벨반(Velban)®), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®), 및 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)®)을 포함한다.
본 개시내용의 화합물과의 조합을 위한 특히 관심있는 항암제는 하기를 포함한다:
시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제: (Chen, S. et al., Nat Cell Biol., 12(11):1108-14 (2010); Zeng, X. et al., Cell Cycle, 10(4):579-83 (2011)) 알로이신 A; 알보시딥 (또한 플라보피리돌 또는 HMR-1275, 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(3S,4R)-3-히드록시-1-메틸-4-피페리디닐]-4-크로메논으로도 공지되고, 미국 특허 번호 5,621,002에 기재됨); 크리조티닙 (PF-02341066, CAS 877399-52-5); 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(2R,3S)-2-(히드록시메틸)-1-메틸-3-피롤리디닐]-4H-1-벤조피란-4-온, 히드로클로라이드 (P276-00, CAS 920113-03-7); 1-메틸-5-[[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-4-피리디닐]옥시]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (RAF265, CAS 927880-90-8); 인디술람 (E7070); 로스코비틴 (CYC202); 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 히드로클로라이드 (PD0332991); 디나시클립 (SCH727965); N-[5-[[(5-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]티오]티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복스아미드 (BMS 387032, CAS 345627-80-7); 4-[[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노]-벤조산 (MLN8054, CAS 869363-13-3); 5-[3-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-N-에틸-4-메틸-3-피리딘메탄아민 (AG-024322, CAS 837364-57-5); 4-(2,6-디클로로벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-(피페리딘-4-일)아미드 (AT7519, CAS 844442-38-2); 4-[2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리미딘아민 (AZD5438,CAS 602306-29-6); 팔보시클립 (PD-0332991); 및 (2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-시클로프로필술폰이미도일]-페닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]옥시]-2-부탄올 (BAY 10000394).
체크포인트 키나제 (CHK) 억제제: (Wu, Z. et al., Cell Death Differ., 18(11):1771-9 (2011)) 7-히드록시스타우로스포린 (UCN-01); 6-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3R)-3-피페리디닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 (SCH900776, CAS 891494-63-6); 5-(3-플루오로페닐)-3-우레이도티오펜-2-카르복실산 N-[(S)-피페리딘-3-일]아미드 (AZD7762, CAS 860352-01-8); 4-[((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온 (CHIR 124, CAS 405168-58-3); 7-아미노닥티노마이신 (7-AAD), 이소그라눌라티미드, 데브로모히메니알디신; N-[5-브로모-4-메틸-2-[(2S)-2-모르폴리닐메톡시]-페닐]-N'-(5-메틸-2-피라지닐)우레아 (LY2603618, CAS 911222-45-2); 술포라판 (CAS 4478-93-7, 4-메틸술피닐부틸 이소티오시아네이트); 9,10,11,12-테트라히드로-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1,3(2H)-디온 (SB-218078, CAS 135897-06-2); 및 TAT-S216A (YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL), 및 CBP501 ((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr); 및 (αR)-α-아미노-N-[5,6-디히드로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-1H-피롤로[4,3,2-ef][2,3]벤조디아제핀-8-일]-시클로헥산아세트아미드 (PF-0477736)
단백질 키나제 B (PKB) 또는 AKT 억제제: (Rojanasakul, Y., Cell Cycle, 12(2):202-3 (2013); Chen B. et al., Cell Cycle, 12(1):112-21 (2013)) 8-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-9-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-f][1,6]나프티리딘-3(2H)-온 (MK-2206, CAS 1032349-93-1); 페리포신 (KRX0401); 4-도데실-N-1,3,4-티아디아졸-2-일-벤젠술폰아미드 (PHT-427, CAS 1191951-57-1); 4-[2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-[(3S)-3-피페리디닐메톡시]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]-2-메틸-3-부틴-2-올 (GSK690693, CAS 937174-76-0); 8-(1-히드록시에틸)-2-메톡시-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-6H-디벤조[b,d]피란-6-온 (팔로미드 529, P529, 또는 SG-00529); 트리시리빈 (6-아미노-4-메틸-8-(β-D-리보푸라노실)-4H,8H-피롤로[4,3,2-de]피리미도[4,5-c]피리다진); (αS)-α-[[[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-피리디닐]옥시]메틸]-벤젠에탄아민 (A674563, CAS 552325-73-2); 4-[(4-클로로페닐)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-피페리딘아민 (CCT128930, CAS 885499-61-6); 4-(4-클로로페닐)-4-[4-(1H 피라졸-4-일)페닐]-피페리딘 (AT7867, CAS 857531-00-1); 및 알켁신 (RX-0201, CAS 663232-27-7).
C-RAF 억제제: (Chang, C. et al., Cancer Cell, 19(1):86-100 (2011)) 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®); 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]-벤즈아미드 (ZM336372, CAS 208260-29-1); 및 3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[3-[(3,4-디히드로-3-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)아미노]-4-메틸페닐]-벤즈아미드 (AZ628, CAS 1007871-84-2).
포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제: (Gonzalez, M. et al., Cancer Res., 71(6): 2360-2370 (2011)) 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (또한 GDC 0941로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 09/036082 및 WO 09/055730에 기재됨); 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오니트릴 (또한 BEZ235 또는 NVP-BEZ 235로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 06/122806에 기재됨); 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 (또한 BKM120 또는 NVP-BKM120으로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2007/084786에 기재됨); 토자세르팁 (VX680 또는 MK-0457, CAS 639089-54-6); (5Z)-5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리딘디온 (GSK1059615, CAS 958852-01-2); (1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(아세틸옥시)-1-[(디-2-프로페닐아미노)메틸렌]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-옥타히드로-11-히드록시-4-(메톡시메틸)-4a,6a-디메틸-시클로펜타[5,6]나프토[1,2-c]피란-2,7,10(1H)-트리온 (PX866, CAS 502632-66-8); 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온 (LY294002, CAS 154447-36-6); 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (SAR 245409 또는 XL 765); 1,3-디히드로-8-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-메틸-1-[4-(1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, (2Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) (BGT 226); 5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-4(3H)-퀴나졸리논 (CAL101); 2-아미노-N-[3-[N-[3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일]술파모일]페닐]-2-메틸프로판아미드 (SAR 245408 또는 XL 147); 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (BYL719).
BCL-2 억제제: (Beguelin, W. et al., Cancer Cell, 23(5):677-92(2013)) 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-시클로헥센-1-일]메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-모르폴리닐)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐]술포닐]벤즈아미드 (또한 ABT-263으로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 09/155386에 기재됨); 테트로카르신 A; 안티마이신; 고시폴 ((-)BL-193); 오바토클락스; 에틸-2-아미노-6-시클로펜틸-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H크로몬-3-카르복실레이트 (HA14 - 1); 오블리메르센 (G3139, 게나센스(Genasense)®); Bak BH3 펩티드; (-)-고시폴 아세트산 (AT-101); 4-[4-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4-[[(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-니트로페닐]술포닐]-벤즈아미드 (ABT-737, CAS 852808-04-9); 및 나비토클락스 (ABT-263, CAS 923564-51-6).
미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제: (Chang, C. J. et al., Cancer Cell, 19(1):86-100 (2011)) XL-518 (또한 GDC-0973으로도 공지됨, CAS 번호 1029872-29-4, 에이씨씨 코포레이션(ACC Corp.)으로부터 입수가능함); 셀루메티닙 (5-[(4-브로모-2-클로로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드, 또한 AZD6244 또는 ARRY 142886으로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO2003077914에 기재됨); 비니메티닙 (6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, 또한 MEK162로도 공지됨, CAS 1073666-70-2, PCT 공개 번호 WO2003077914에 기재됨); 2-[(2-클로로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (또한 CI-1040 또는 PD184352로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2000035436에 기재됨); N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드 (또한 PD0325901로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2002006213에 기재됨); 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴 (또한 U0126으로도 공지되고, 미국 특허 번호 2,779,780에 기재됨); N-[3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐]-1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-시클로프로판술폰아미드 (또한 RDEA119 또는 BAY869766으로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2007014011에 기재됨); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(에틸아미노)-8,9,16-트리히드록시-3,4-디메틸-3,4,9, 19-테트라히드로-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1,7(8H)-디온] (또한 E6201로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2003076424에 기재됨); 2'-아미노-3'-메톡시플라본 (또한 독일 소재 비아핀 게엠베하 운트 코., 카게(Biaffin GmbH & Co., KG)로부터 입수가능한 PD98059로도 공지됨); 베무라페닙 (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733, CAS 1035555-63-5); 피마세르팁 (AS-703026, CAS 1204531-26-9); 트라메티닙 디메틸 술폭시드 (GSK-1120212, CAS 1204531-25-80); 2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (AZD 8330); 및 3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(2-히드록시에톡시)-5-[(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일)메틸]벤즈아미드 (CH 4987655 또는 Ro 4987655).
아로마타제 억제제: (Pathiraja, T. et al., Sci. Transl. Med., 6(229):229 ra41 (2014)) 엑세메스탄 (아로마신(Aromasin)®); 레트로졸 (페마라(Femara)®); 및 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)®).
토포이소머라제 II 억제제: (Bai, J. et al., Cell Prolif., 47(3):211-8 (2014)) 에토포시드 (VP-16 및 에토포시드 포스페이트, 토포사르(Toposar)®, 베페시드(VePesid)® 및 에토포포스(Etopophos)®); 테니포시드 (VM-26, 부몬(Vumon)®); 및 타플루포시드.
SRC 억제제: (Hebbard, L., Oncogene, 30(3):301-12 (2011)) 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®); 사라카티닙 (AZD0530, CAS 379231-04-6); 보수티닙 (SKI-606, CAS 380843-75-4); 5-[4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐]-N-(페닐메틸)-2-피리딘아세트라마이드 (KX2-391, CAS 897016-82-9); 및 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (AZM475271, CAS 476159-98-5).
히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제: (Yamaguchi, J. et al., Cancer Sci., 101(2):355-62 (2010)) 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®); 로미뎁신 (이스토닥스(Istodax)®); 트리코스타틴 A (TSA); 옥삼플라틴; 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®, 수베로일아닐리드 히드록삼산); 피록사미드 (수베로일-3-아미노피리딘아미드 히드록삼산); 트라폭신 A (RF-1023A); 트라폭신 B (RF-10238); 시클로 [(αS,2S)-α-아미노-η-옥소-2-옥시란옥타노일-O-메틸-D-티로실-L-이소류실-L-프롤릴] (Cyl-1); 시클로[(αS,2S)-α-아미노-η-옥소-2-옥시란옥타노일-O-메틸-D-티로실-L-이소류실-(2S)-2-피페리딘카르보닐] (Cyl-2); 시클릭[L-알라닐-D-알라닐-(2S)-η-옥소-L-α-아미노옥시란옥타노일-D-프롤릴] (HC-독소); 시클로[(αS,2S)-α-아미노-η-옥소-2-옥시란옥타노일-D-페닐알라닐-L-류실-(2S)-2-피페리딘카르보닐] (WF-3161); 클라미도신 ((S)-시클릭(2-메틸알라닐-L-페닐알라닐-D-프롤릴-η-옥소-L-α-아미노옥시란옥타노일); 아피시딘 (시클로(8-옥소-L-2-아미노데카노일-1-메톡시-L-트립토필-L-이소류실-D-2-피페리딘카르보닐); 로미뎁신 (이스토닥스(Istodax)®, FR-901228); 4-페닐부티레이트; 스피루코스타틴 A; 밀프로인 (발프로산); 엔티노스타트 (MS-275, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일-메톡시카르보닐)-아미노-메틸]-벤즈아미드); 및 데퓨데신 (4,5:8,9-디안히드로-1,2,6,7,11-팬타데옥시-D-트레오-D-아이오도-운데카-1,6-디에니톨).
항종양 항생제: (Bai, J. et al., Cell Prolif., 47(3):211-8 (2014)) 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)® 및 루벡스(Rubex)®); 블레오마이신 (블레녹산(Blenoxane)®); 다우노루비신 (다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 히드로클로라이드, 세루비딘(Cerubidine)®); 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜, 다우녹솜(DaunoXome)®); 미톡산트론 (DHAD, 노반트론(Novantrone)®); 에피루비신 (엘렌스(Ellence)™); 이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®, 이다마이신 PFS®); 미토마이신 C (뮤타마이신(Mutamycin)®); 겔다나마이신; 헤르비마이신; 라비도마이신; 및 데스아세틸라비도마이신.
탈메틸화제: (Musch, T. et al., PLoS One, (5):e10726 (2010)) 5-아자시티딘 (비다자(Vidaza)®); 및 데시타빈 (다코겐(Dacogen)®).
항에스트로겐 : (Bhan, A. et al., J Mol Biol., S0022-2836(14)00373-8 (2014)) 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex)®); 토레미펜 (파레스톤(Fareston)®); 및 풀베스트란트 (파슬로덱스(Faslodex)®).
일부 환자는 투여 동안 또는 그 후 본 발명의 화합물 및/또는 다른 항암제(들)에 대해 알레르기 반응을 경험할 수 있고; 따라서, 알레르기 반응의 위험을 최소화하기 위해 항알레르기제가 종종 투여된다. 적합한 항알레르기제는 코르티코스테로이드 (Knutson, S., et al., PLoS One, DOI:10.1371/journal.pone.0111840 (2014)), 예컨대 덱사메타손 (예를 들어, 데카드론(Decadron)®), 베클로메타손 (예를 들어, 베클로벤트(Beclovent)®), 히드로코르티손 (또한 코르티손, 히드로코르티손 숙신산나트륨, 히드로코르티손 인산나트륨으로도 공지되고, 상표명 알라-코르트(Ala-Cort)®, 히드로코르티손 포스페이트, 솔루-코르테프(Solu-Cortef)®, 히드로코르트 아세테이트(Hydrocort Acetate)® 및 라나코르트(Lanacort)® 하에 시판됨), 프레드니솔론 (상표명 델타-코르텔(Delta-Cortel)®, 오라프레드(Orapred)®, 페디아프레드(Pediapred)® 및 프렐론(Prelone)® 하에 판매됨), 프레드니손 (상표명 델타손(Deltasone)®, 리퀴드 레드(Liquid Red)®, 메티코르텐(Meticorten)® 및 오라손(Orasone)® 하에 판매됨), 메틸프레드니솔론 (또한 6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 숙신산나트륨으로도 공지됨, 상표명 듀랄론(Duralone)®, 메드랄론(Medralone)®, 메드롤(Medrol)®, M-프레드니솔(M-Prednisol)® 및 솔루-메드롤(Solu-Medrol)® 하에 판매됨); 항히스타민제, 예컨대 디펜히드라민 (예를 들어, 베나드릴(Benadryl)®), 히드록시진, 및 시프로헵타딘; 및 기관지확장제, 예컨대 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 알부테롤 (예를 들어, 프로벤틸(Proventil)®), 및 테르부탈린 (브레틴(Brethine)®)을 포함한다.
본 개시내용의 화합물과의 조합을 위한 특히 관심있는 면역조정제는 다음 중 1종 이상을 포함한다: 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 또는 CTLA4 중 1종 이상의 억제제) 또는 그의 임의의 조합.
특정 실시양태에서, 면역조정제는 공동자극 분자의 활성화제이다. 한 실시양태에서, 공동자극 분자의 효능제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역조정제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGFR 베타의 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 또는 CTLA4, 또는 그의 임의의 조합을 억제한다. 용어 "억제" 또는 "억제제"는 특정 파라미터, 예를 들어 주어진 분자, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제의 활성의 감소를 포함한다. 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 그 초과의 활성, 예를 들어 PD-1 또는 PD-L1 활성의 억제가 이 용어에 의해 포함된다. 따라서, 억제는 100%일 필요가 없다.
일부 환자는 본 발명의 화합물 및/또는 다른 항암제(들)의 투여 동안 및 그 후 오심을 경험할 수 있고; 따라서, 항오심제가 오심 (상부 위) 및 구토를 방지하는데 사용된다. 적합한 항-구토제는 아프레피탄트 (에멘드(Emend)®), 온단세트론 (조프란(Zofran)®), 그라니세트론 HCl (키트릴(Kytril)®), 로라제팜 (아티반(Ativan)®), 덱사메타손 (데카드론(Decadron)®), 프로클로르페라진 (콤파진(Compazine)®), 카소피탄트 (레조닉(Rezonic)® 및 준리사(Zunrisa)®), 및 그의 조합을 포함한다.
치료 기간 동안 경험한 통증을 완화시키기 위한 의약은 환자를 보다 편안하게 하기 위해 종종 처방된다. 통상적인 일반의약품 진통제, 예컨대 타이레놀(Tylenol)®이 종종 사용된다. 그러나, 오피오이드 진통제 약물 예컨대 히드로코돈/파라세타몰 또는 히드로코돈/아세트아미노펜 (예를 들어, 비코딘(Vicodin)®), 모르핀 (예를 들어, 아스트라모르프(Astramorph)® 또는 아빈자(Avinza)®), 옥시코돈 (예를 들어, 옥시콘틴(OxyContin)® 또는 페르코세트(Percocet)®), 옥시모르폰 히드로클로라이드 (오파나(Opana)®), 및 펜타닐 (예를 들어, 두라게식(Duragesic)®)이 또한 중등도 또는 중증 통증에 유용하다.
정상 세포를 치료 독성으로부터 보호하고 기관 독성을 제한하기 위한 노력으로, 세포보호제 (예컨대 신경보호제, 유리-라디칼 스캐빈저, 심장보호제, 안트라시클린 혈관외유출 중화제, 영양제 등)가 보조 요법으로서 사용될 수 있다. 적합한 세포보호제는 아미포스틴 (에티올(Ethyol)®), 글루타민, 디메스나 (타보셉트(Tavocept)®), 메스나 (메스넥스(Mesnex)®), 덱스라족산 (지네카드(Zinecard)® 또는 토텍트(Totect)®), 크살리프로덴 (크사프릴라(Xaprila)®), 및 류코보린 (또한 칼슘 류코보린, 시트로보룸 인자 및 폴린산으로도 공지됨)을 포함한다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"] 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널 (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈)로부터 얻을 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는데 적합한 제약상 허용되는 담체와 함께 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 세포 증식성 질환, 예컨대 암을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 다른 항암제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
특히, 조성물은 조합 치료제로서 함께 제제화되거나 또는 개별적으로 투여될 것이다.
악성종양의 치료를 위한 조합 요법에서, 본 개시내용의 화합물 및 다른 항암제(들)는 동시에, 공동으로 또는 어떠한 구체적 시간 제한 없이 순차적으로 투여될 수 있으며, 여기서 이러한 투여는 대상체의 신체 내에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 다른 항암제(들)는 일반적으로 주입에 의해 또는 경구로 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 투여 요법은 질환의 병기, 환자의 신체적 적합도, 개별 약물의 안전성 프로파일 및 개별 약물의 내성, 뿐만 아니라 조합물을 투여하는 담당 의사 및 의료 진료의(들)에게 널리 공지된 다른 기준에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 항암제(들)는 치료에 사용되는 특정한 사이클에 따라 서로 수분, 수시간, 수일, 또는 심지어 수주 내로 간격을 두고 투여될 수 있다. 추가로, 사이클은 치료 사이클 동안 하나의 약물을 다른 것보다 더 종종 투여하는 것 및 약물의 투여당 상이한 용량으로의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 본원에 개시된 바와 같은 조합 파트너를 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트는 (a) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 적어도 1종의 조합 파트너를 포함하며, 여기서 이러한 키트는 투여 지침서를 포함한 패키지 삽입물 또는 다른 라벨을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료 과정, 예를 들어 호르몬의 투여 또는 특히 방사선과 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 방사선증감제로서, 특히 방사선요법에 대해 불량한 감수성을 나타내는 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 개시내용의 1종 이상의 화합물 및 본원에 개시된 바와 같은 조합 파트너를 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트는 (a) 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 적어도 1종의 조합 파트너를 포함하며, 여기서 이러한 키트는 투여 지침서를 포함한 패키지 삽입물 또는 다른 라벨을 포함할 수 있다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제 (또는 제약 작용제)는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 이전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 자신에 의해, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 EED 및/또는 PRC2를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 미엘로퍼옥시다제 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 그의 공지된 활성을 공지되지 않은 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위해 검정에서 참조로서 사용될 수 있다. 이것은 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 개시내용에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는기 위해 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 EED 및/또는 PRC2을 수반하는 진단 검정에 사용될 수 있다.
적용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물을 투여하기 위해 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 안에 제약 제제가 적절한 형태로 배치되는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장의 내용물에 무분별하게 접근하는 것을 방지하기 위해 부정조작-방지 조립물을 포함할 수 있다. 추가로, 용기는 용기의 내용물을 기재하는 라벨이 그 위에 배치되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00186

    여기서
    Figure pct00187
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
    R3은 독립적으로 할로겐, 페닐, 및 탄소 원자 및 N, NRa, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 0-3개의 R3A로 치환되고;
    각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, CN, -(O)m-(0-1개의 R3B로 치환된 C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, R3C, -OR3C, -C(=O)R3D, NR3ER3F, -C(=O)NR3ER3F, -NHC(=O)R3D, -S(=O)2R3D, -S(=O)2NR3ER3F, -NHS(=O)2(C1-C4 알킬), 및 -CR3CR3ER3G로부터 선택되고;
    R3B는 독립적으로 OH, NReRf, C1-C4 알콕시, -C(=O)NReRf, -S(=O)2(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NRa, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 0-2개의 Rc로 치환되고;
    각각의 R3C는 독립적으로 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 및 탄소 원자 및 N, NRa, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 각각의 모이어티는 0-2개의 Rc로 치환되고;
    각각의 R3D는 독립적으로 C1-C4 알킬 및 R3C로부터 선택되고;
    R3E 및 R3G는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R3F는 독립적으로 H 및 0-1개의 Rd로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 OH 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, →O, 0-1개의 Rb로 치환된 C1-C4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), C3-C6 시클로알킬, 및 벤질로부터 선택되고;
    Rb는 독립적으로 할로겐, OH 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 =O, 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되고;
    Rd는 독립적으로 OH 및 NReRf로부터 선택되고;
    Re 및 Rf는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    각각의 p는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    m 및 n은 각 경우에 독립적으로 0 및 1로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, CN, -(O)m-(0-1개의 R3B로 치환된 C1-C4 알킬), C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, R3C, -C(=O)R3D, NR3ER3F, -C(=O)NR3ER3F, -S(=O)2R3D, -S(=O)2NHR3F, -NHS(=O)2(C1-C4 알킬), -O-C3-C6 시클로알킬, 및
    Figure pct00188
    로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, →O, 0-1개의 Rb로 치환된 C1-C4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R4는 H이고;
    m은 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
    n은 0인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 독립적으로 H 또는 F이고;
    R2는 H이고;
    R3은 독립적으로 페닐, 및 탄소 원자 및 N 및 NRa로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 0-3개의 R3A로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐로부터 선택되고; 여기서 각각의 모이어티는 0-3개의 R3A로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 독립적으로
    Figure pct00189
    로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 독립적으로
    Figure pct00190
    로부터 선택되고;
    각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, CN, -(O)m-(0-1개의 R3B로 치환된 C1-C4 알킬), C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, -C(=O)N(C1-C4 알킬)(CH2)2N(C1-C4 알킬)2, -CH2NHC(=O)(C1-C4 알킬), -S(=O)2R3D, -S(=O)2NH(0-1개의 OH로 치환된 C1-C4 알킬), -NHS(=O)2(C1-C4 알킬), NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C3-C6 시클로알킬,
    Figure pct00191
    로부터 선택되고;
    R3B는 독립적으로 OH, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시, -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, -S(=O)2(C1-C4 알킬),
    Figure pct00192
    로부터 선택되고;
    R3D는 독립적으로 C1-C4 알킬 및 1H-피페리딘-4-일로부터 선택되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 알킬), 및 -CO2(C1-C4 알킬)로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 독립적으로
    Figure pct00193
    로부터 선택되고;
    각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, CN, -(O)m-(0-1개의 R3B로 치환된 C1-C4 알킬), C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, -C(=O)N(C1-C4 알킬)(CH2)2N(C1-C4 알킬)2, -CH2NHC(=O)(C1-C4 알킬), -S(=O)2(C1-C4 알킬), NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, C3-C6 시클로알킬,
    Figure pct00194
    로부터 선택되고;
    R3B는 독립적으로 OH, N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알콕시, -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, -S(=O)2(C1-C4 알킬),
    Figure pct00195
    로부터 선택되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 알킬), 및 -CO2(C1-C4 알킬)로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R3A는 독립적으로 F, Cl, CH3, -CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCHF2, -C(=O)N(CH3)2, -CH2NHC(=O)CH3, -S(=O)2CH3, NH2, 시클로프로필,
    Figure pct00196
    로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IA-1>
    Figure pct00197

    여기서
    R1은 독립적으로 H 또는 F이고;
    R3A는 독립적으로 F, CH3, -CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, 및 -OCH3으로부터 선택된다.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 독립적으로 H 또는 F이고;
    R2는 H이고;
    R3은 독립적으로 탄소 원자 및 N, NRa, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-3개의 R3A로 치환되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-1개의 Rb로 치환된 C1-C4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), C3-C6 시클로알킬, 및 벤질로부터 선택된 것인
    화합물.
  11. 제1항, 제2항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 독립적으로
    Figure pct00198
    로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 F인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 245로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서,
    Figure pct00199
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가의 치료제가 다른 항암제, 면역조정제, 항알레르기제, 항구토제, 통증 완화제, 세포보호제, 및 그의 조합으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. EED 및/또는 PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 다른 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 중피종, 위암, 악성 횡문근양 종양, 간세포성 암종, 전립선암, 유방 암종, 담관 및 담낭암, 방광 암종, 신경모세포종, 슈반세포종, 신경교종, 교모세포종 및 성상세포종을 포함한 뇌 종양, 자궁경부암, 결장암, 흑색종, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 폐암, 비인두 암종, 난소암, 췌장암, 신세포 암종, 직장암, 갑상선암, 부갑상선 종양, 자궁 종양, 및 연부 조직 육종으로부터 선택된 것인 용도.
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