JPWO2015046595A1 - アディポネクチン受容体活性化化合物 - Google Patents
アディポネクチン受容体活性化化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2015046595A1 JPWO2015046595A1 JP2015539471A JP2015539471A JPWO2015046595A1 JP WO2015046595 A1 JPWO2015046595 A1 JP WO2015046595A1 JP 2015539471 A JP2015539471 A JP 2015539471A JP 2015539471 A JP2015539471 A JP 2015539471A JP WO2015046595 A1 JPWO2015046595 A1 JP WO2015046595A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction mixture
- vial
- group
- compound
- sonicated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 79
- 102000003808 Adiponectin Receptors Human genes 0.000 title claims description 19
- 108090000179 Adiponectin Receptors Proteins 0.000 title claims description 19
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 title claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 74
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 35
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 claims description 34
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 claims description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 claims description 2
- 101100001074 Drosophila melanogaster AdipoR gene Proteins 0.000 abstract description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 458
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 347
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 205
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000047 product Substances 0.000 description 132
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 130
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 118
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 83
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 82
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 78
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 73
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 72
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 72
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 72
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 71
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 65
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 60
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 59
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 59
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 59
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 59
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 59
- SHHUPGSHGSNPDB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzoylphenoxy)-n-(1-benzylpiperidin-4-yl)acetamide Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1NC(=O)COC(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SHHUPGSHGSNPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 50
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 36
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 36
- -1 Cat Proteins 0.000 description 33
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 33
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 33
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 25
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 25
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 25
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 24
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 24
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 21
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 21
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 19
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 17
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 17
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 14
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 13
- 239000000524 Thiobarbituric Acid Reactive Substance Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 9
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 9
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009230 endogenous glucose production Effects 0.000 description 6
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 5
- 101150113336 Acadm gene Proteins 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 101150023900 G6PC1 gene Proteins 0.000 description 5
- 101001123331 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 5
- 102100031455 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Human genes 0.000 description 5
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 5
- 102100028960 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010041191 Sirtuin 1 Proteins 0.000 description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012098 Lipofectamine RNAiMAX Substances 0.000 description 4
- 101150039326 PCK1 gene Proteins 0.000 description 4
- 101150104557 Ppargc1a gene Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 4
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 101150005399 sod2 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150077457 ACOX1 gene Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150073604 Adgre1 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 101150090495 Mtco2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100019396 Mus musculus Itgax gene Proteins 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100341505 Rattus norvegicus Itgad gene Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101150029455 TNNI1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150080431 Tfam gene Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150076688 UCP2 gene Proteins 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000037080 exercise endurance Effects 0.000 description 3
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 3
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 3
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- 101150052909 CCL2 gene Proteins 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- NSVKLONIKJVUPZ-UHFFFAOYSA-N CCOc(cc1)ccc1OCC(O)=O Chemical compound CCOc(cc1)ccc1OCC(O)=O NSVKLONIKJVUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150042755 Esrra gene Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 101150101999 IL6 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010034219 Insulin Receptor Substrate Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101150046735 LEPR gene Proteins 0.000 description 2
- 101150063827 LEPROT gene Proteins 0.000 description 2
- 206010024604 Lipoatrophy Diseases 0.000 description 2
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- PRUVYXVNYCDREU-UHFFFAOYSA-N OC(COc(cc1)ccc1Oc1ccccn1)=O Chemical compound OC(COc(cc1)ccc1Oc1ccccn1)=O PRUVYXVNYCDREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 102100040756 Rhodopsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150033527 TNF gene Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- PDTLZWITKYGYDN-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1)ccc1C(NCCC(O)=O)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)ccc1C(NCCC(O)=O)=O)=O PDTLZWITKYGYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 2
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HJIAMFHSAAEUKR-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HJIAMFHSAAEUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N (4ar,9as)-n-ethyl-1,4,9,9a-tetrahydrofluoren-4a-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]2(NCC)[C@H]1CC=CC2 DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N (S)-methylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEMZEZVTNPLQI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[3-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3-oxopropyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCN(C(=O)CCNC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)CC1 XBEMZEZVTNPLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMEGFMNVSYVVOM-UHFFFAOYSA-N 6-decylubiquinone Chemical compound CCCCCCCCCCC1=C(C)C(=O)C(OC)=C(OC)C1=O VMEGFMNVSYVVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N AICA riboside Natural products NC1=C(C(=O)N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001058 Acyl-CoA Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000002735 Acyl-CoA Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102000004539 Acyl-CoA Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108020001558 Acyl-CoA oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000014777 Adipokines Human genes 0.000 description 1
- 108010078606 Adipokines Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QRJJFDFKSVPFCH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1)ccc1C(NCCC(N1CCN(Cc2cccc(O)c2)CC1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)c(cc1)ccc1C(NCCC(N1CCN(Cc2cccc(O)c2)CC1)=O)=O QRJJFDFKSVPFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOIFNWQEBIKGT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1)ccc1C(NCCC(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)c(cc1)ccc1C(NCCC(O)=O)=O HJOIFNWQEBIKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQVKWSYNQXKQF-UHFFFAOYSA-N CC(C1)C(CN(CC2)CCC2N)=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound CC(C1)C(CN(CC2)CCC2N)=CC(Cl)=C1Cl HRQVKWSYNQXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAXMLUAZOCMII-UHFFFAOYSA-N CCOC1N(C(OCC)=O)C(C=CC(C)C2)=C2C=C1 Chemical compound CCOC1N(C(OCC)=O)C(C=CC(C)C2)=C2C=C1 DKAXMLUAZOCMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMJHVSIADXDWBG-UHFFFAOYSA-N CCOc(cc1)ccc1OCC(NC1CCN(Cc(cc2Cl)ccc2Cl)CC1)=O Chemical compound CCOc(cc1)ccc1OCC(NC1CCN(Cc(cc2Cl)ccc2Cl)CC1)=O GMJHVSIADXDWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEJEAAEANIVRY-UHFFFAOYSA-N CCOc(cc1)ccc1OCC(NC1CCN(Cc2cccc(C(F)(F)F)c2)CC1)=O Chemical compound CCOc(cc1)ccc1OCC(NC1CCN(Cc2cccc(C(F)(F)F)c2)CC1)=O KZEJEAAEANIVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNPPTRWOPSXROI-UHFFFAOYSA-N COc1c(CN(CC2)CCN2C(CCNC(c2cc3ccccc3cc2)=O)=O)cccc1 Chemical compound COc1c(CN(CC2)CCN2C(CCNC(c2cc3ccccc3cc2)=O)=O)cccc1 NNPPTRWOPSXROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCERFOJPUUWVRS-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CN(CC2)CCN2C(CCNC(c(cc2)ccc2[N+]([O-])=O)=O)=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(CN(CC2)CCN2C(CCNC(c(cc2)ccc2[N+]([O-])=O)=O)=O)cc1 BCERFOJPUUWVRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGLUVVBFISROAH-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CN2CCNCC2)cc1 Chemical compound COc1ccc(CN2CCNCC2)cc1 MGLUVVBFISROAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODXQCAXQWUZKSB-UHFFFAOYSA-N COc1ccccc1CN1CCNCC1 Chemical compound COc1ccccc1CN1CCNCC1 ODXQCAXQWUZKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- WFONBGLNOUINIL-UHFFFAOYSA-N Cc1c(CN(CC2)CCC2N)cccc1 Chemical compound Cc1c(CN(CC2)CCC2N)cccc1 WFONBGLNOUINIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUMCGDDGUHWQP-UHFFFAOYSA-N Cc1c(CN(CC2)CCC2NC(COc(cc2)ccc2Oc2ccccn2)=O)cccc1 Chemical compound Cc1c(CN(CC2)CCC2NC(COc(cc2)ccc2Oc2ccccn2)=O)cccc1 ZZUMCGDDGUHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 101100216294 Danio rerio apoeb gene Proteins 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008013 Electron Transport Complex I Human genes 0.000 description 1
- 108010089760 Electron Transport Complex I Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GOLWWZWJWXGGPC-UHFFFAOYSA-N FC(Oc1cccc(CN2CCNCC2)c1)(F)F Chemical compound FC(Oc1cccc(CN2CCNCC2)c1)(F)F GOLWWZWJWXGGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150106966 FOXO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001135206 Homo sapiens Adiponectin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000589401 Homo sapiens Adiponectin receptor protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001008429 Homo sapiens Nucleobindin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000734572 Homo sapiens Phosphoenolpyruvate carboxykinase, cytosolic [GTP] Proteins 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025092 Insulin receptor substrate 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- YBVVDCMQKWGTHH-UHFFFAOYSA-N NC(CC1)CCN1C(c(cccc1)c1F)=O Chemical compound NC(CC1)CCN1C(c(cccc1)c1F)=O YBVVDCMQKWGTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXWETBTBPDHLX-UHFFFAOYSA-N NC1CCN(Cc2cccc(C(F)(F)F)c2)CC1 Chemical compound NC1CCN(Cc2cccc(C(F)(F)F)c2)CC1 BGXWETBTBPDHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100027441 Nucleobindin-2 Human genes 0.000 description 1
- XIZPURKTORJNHL-UHFFFAOYSA-N O=C(COc(cc1)ccc1Oc1ccccn1)NC1CCN(Cc2ccccc2)CC1 Chemical compound O=C(COc(cc1)ccc1Oc1ccccn1)NC1CCN(Cc2ccccc2)CC1 XIZPURKTORJNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSANKBCJFKHZLS-UHFFFAOYSA-N O=C(COc1ccc(C(F)(F)F)cc1)NC(CC1)CCN1C(c(cccc1)c1F)=O Chemical compound O=C(COc1ccc(C(F)(F)F)cc1)NC(CC1)CCN1C(c(cccc1)c1F)=O RSANKBCJFKHZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXAZVWFJZNTCLE-UHFFFAOYSA-N OC(CCNC(Cc1cc2ccccc2cc1)=O)=O Chemical compound OC(CCNC(Cc1cc2ccccc2cc1)=O)=O RXAZVWFJZNTCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTBSLTKYEVAWEE-UHFFFAOYSA-N OC(COc1ccc(C(F)(F)F)cc1)=O Chemical compound OC(COc1ccc(C(F)(F)F)cc1)=O NTBSLTKYEVAWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDLKHAYHYJBDP-UHFFFAOYSA-N Oc1cccc(CN2CCNCC2)c1 Chemical compound Oc1cccc(CN2CCNCC2)c1 APDLKHAYHYJBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100034796 Phosphoenolpyruvate carboxykinase, cytosolic [GTP] Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100036832 Steroid hormone receptor ERR1 Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000013394 Troponin I Human genes 0.000 description 1
- 108010065729 Troponin I Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000008219 Uncoupling Protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010021111 Uncoupling Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N acadesine Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000478 adipokine Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010023472 cytochrome C oxidase subunit II Proteins 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000013229 diet-induced obese mouse Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 108091008559 estrogen-related receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-VPMSBSONSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O IPCSVZSSVZVIGE-VPMSBSONSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000054081 human ADIPOR1 Human genes 0.000 description 1
- 102000054182 human ADIPOR2 Human genes 0.000 description 1
- 229940084769 humulin r Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020829 intermittent fasting Nutrition 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 108010045576 mitochondrial transcription factor A Proteins 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[3-(4-ethyl-5-ethylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound CCN1C(SCC)=NN=C1C1CN(CC(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)Cl)CCC1 NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021715 photosynthesis, light harvesting Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029964 regulation of glucose metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
細胞中のAMPK経路を活性化する化合物として、これまでに幾つか報告がなされているが(特許文献1〜5)、より効果の高い薬剤の開発が望まれている。
1)下記一般式(1):
Aは、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のアリールオキシ基、又はC4〜8第3級アルキル基又は−NH2を示し、
Y1は、−(CHR2)a−(ここで、R2は水素原子又はC1〜7アルキル基を示し、aは0〜2の整数を示す。)又は−CO−を示し、
Xは、CH又はNを示し、
R1は、C1〜7アルキル基を示し、複数のR1は同一又は異なっていてもよい
mは0〜4の整数を示し、
Y2は、
i)XがCHである場合、
*−O−CH2−CONH−、−O−、*−CONH−、又は
ii)XがNである場合、
*−CONH−(CH2)b−CO−、*−NHCO−Ar1−CH2−、*−NHCO−(CH2)b−又は−CO−(ここで、Ar1は置換基又は非置換のアリーレン基を示し、bは1〜3の整数を示し、*はこの位置でZと結合すること示す。)を示し、
Zは、アリール基、ヘテロアリール基及びC3〜7シクロアルキル基から選ばれる環状基を示し、
Bは、Zで示される環状基に置換し得る基であり、−CO−R4若しくは−O−R4(ここで、R4はC1〜7アルキル基、又は置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジル基を示す)、−CONR5R6(ここで、R5は水素原子、C3〜7シクロアルキル基、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル基、ノルボルネニルC1〜4アルキル基、又はAr2−C1〜4アルキル基(Ar2は置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール基を示す)を示し、R6は水素原子、C1〜7アルキル基、C2〜4アルケニル基又はC2〜4アルキニル基を示す)、C1〜7アルキル基、C3〜7シクロアルキル基、ハロC1〜7アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、−NO2、又は以下で示される基:
nは0〜3の整数(nが2以上の場合Bは同一又は異なっていてもよい。)を示す。〕
で表される化合物。
3)上記1)の化合物又はその塩を有効成分とするアディポネクチン受容体活性化剤。
4)上記2)の医薬を患者に投与することを含む、アディポネクチンの産生低下又はアディポネクチン受容体の活性低下に伴って発症する症状又は疾患の予防、改善又は治療方法。
5)アディポネクチンの産生低下又はアディポネクチン受容体の活性低下に伴って発症する症状又は疾患の予防、改善又は治療のために使用される、上記1)の化合物又はその塩。
6)アディポネクチン受容体活性化のため使用される、上記1)の化合物又はその塩。
アリール基、ヘテロアリール基又はアリールオキシ基に置換し得る基としては、C1−4アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、イソブチル基等)、ハロC1−4アルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基等)、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、Cl−4アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等)、水酸基等が挙げられる。置換アリール基、置換ヘテロアリール基又は置換アリールオキシ基としては、当該置換基で1〜3置換されたアリール基、ヘテロアリール基又はアリールオキシ基が挙げられる。
Aは、より好適には、フェニル基又は上記置換基で1〜3置換されたフェニル基である。
また、mは、0又は1であるのが好ましい。
Bで示される、−CO−R4若しくは−O−R4において、R4としては、好適にはC1〜4アルキル基(好適にはメチル基、エチル基、プロピル基等)、フェニル基、ハロゲン原子で1〜2置換されたフェニル基、ピリジル基等が挙げられる。
このうち、−O−R4であるのがより好ましく、具体的にはC1〜4アルコキシ基(好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等);フェノキシ基;ハロゲン原子(好ましくは塩素原子、フッ素原子等)、ニトロ基等で1又は2置換されたフェノキシ基;ピリジルオキシ基(2−ピリジルオキシ基、3−ピリジルオキシ基、4−ピリジルオキシ基)を例示することができる。
また、R5において、Ar2−C1〜4アルキル基のAr2としては、フェニル基、フリル基、ピラゾリル基、ピリジル基等が好ましく、C1〜4アルキルとしてはC1〜2アルキルが好ましい。
Bで示されるC1〜7アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、イソブチル基等が挙げられる。
Bで示されるハロC1〜7アルキル基としては、クロロメチル基、ジクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基である。
Bで示されるハロゲン原子としては、好適にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Bで示されるC3〜7シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が好ましい。
本反応はカルボン酸(化合物(2A)又は(2B))とアミン(化合物(3A)又は(3B))とを当量或いは一方を過剰量用いて、縮合剤の存在下、常法に従って行えばよい。
縮合剤としては、例えばN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC),1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC又はWSC)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU),カルボニルジイミダゾール(CDI)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)、2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)等を好適に用いることができる。これら縮合剤は、カルボン酸に対して当量、或いは過剰量用いて行われる。
カルボン酸の活性誘導体を合成する際の活性化試薬はカルボン酸(化合物(2A)又は(2B))に対して当量又は、過剰量用いて実施される。この場合の反応条件以外でも、アミド結合を形成する反応であれば、いずれの反応も用いることができる。
また、本発明の化合物は、AdipoR1及びAdipoR2の両方に結合し、高脂肪(HF)食を与えたマウスにおけるAMPK及びPPARα経路の活性化、インスリン抵抗性及びグルコース不耐性の改善等、筋肉及び肝臓でアディポネクチン様の作用を有する。また、本発明の化合物は、遺伝性肥満の齧歯類モデルであるdb/dbマウスにおいて、糖尿病を改善し、HF食によるdb/dbマウスの短い寿命を延ばす(試験例2、3)。
従って、本発明の化合物又はその塩は、アディポネクチンの産生低下や、血中アディポネクチン濃度の低下、AdipoR(AdipoR1又はAdipoR2)活性低下に伴って発症する症状、疾患、障害又は状態の予防、治療又は改善剤として有用であり、当該症状、疾患、障害又は状態の予防、治療又は改善のために使用できる。具体的には、高血糖症;耐糖能障害;インスリン感受性低下(例えばインスリン抵抗性);II型糖尿病;高血圧症;動脈硬化、アテローム性動脈効果、高脂血症、脂肪肝などの脂質異常症、ミトコンドリア機能障害;肥満;メタボリックシンドロームおよび生活習慣病;生活習慣病に起因する悪性腫瘍等の予防又は治療のため医薬として有用である。
注射剤のための本発明による組成物の形態としては、製薬上許容し得る無菌水、非水溶液、懸濁液又は乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられる。このような組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤をも合有することができる。これらの組成物は、例えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に滅菌水あるいは若干の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入することにより滅菌することができる。
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、特に記載がない限り%は、質量%を意味する。
13C−NMR(150MHz,DMSO−d6):δ194.4、166.2、161.5、138.6、137.7、132.2、132.0、129.8、129.3、128.7、128.5、128.1、126.8、114.6、66.9、62.1、51.9、46.1、31.4。
本発明化合物が有するAMPKのリン酸化能を、分化したC2C12細胞又はHEK293T細胞を用いて測定した。
1.AMPKのリン酸化能の測定(Assay 1)
(1)細胞培養
i)HEK293T細胞を用いた評価
HEK293T細胞(ATCC;CRL−3216,Medium;DMEM, Fetal Bovine Serum(FBS))を12又は24 wells plateにて、100% confluentになるまで培養した(37C,5% CO2)。
Starvation後、表10〜11に記載の試験化合物(濃度;25μM、50μM)を添加し、10分後、Mediumをdiscardし、液体窒素にて凍結した。
C2C12細胞(ATCC;CRL−1772,Medium;DMEM,10%FBS)を12又は24 wells plateにて、100% confluentになるまで培養した(37C,5% CO2)。
培地をDMEM,2.5%Horse Serum(HS)に変更し、分化をスタートした。2日おきに培地(DMEM,2.5%HS)を交換した。
Starvation後、表12に記載の試験化合物(濃度;10μM)を添加し、10分後、培地をdiscardし、液体窒素にて凍結した。
i)サンプルの調製
凍結した12又は24 wellの細胞プレートに、各100又は150μLのCell lysis buffer pH7.4(50mM HEPES(pH7.4)、2mM オルトバナジン酸ナトリウム、10mM ピロリン酸ナトリウム、10mM NaF、2mM EDTA、2mM EGTA、0.1%(v/v) NP−40、0.2mM PMSF)を加え、セルスクレーパーで細胞をかき取り、懸濁し、マイクロ遠心チューブに移した。次いで、ソニケーターにより超音波破砕した(1秒×3回)。15,000 rpm、4℃で15分間遠心し、上清を新しいチューブに回収した。
100μLの上清に対して25μLの5×サンプルバッファー(280mM Tris−HCl(pH6.9)、40%Glycerol、10%β−メルカプトエタノール、13%SDS、ブロモフェノールブルー少量)を加え、混和した。残りの上清を用いて、タンパク質定量を行い、各サンプルの濃度に応じて1×サンプルバッファーを加え、タンパク質濃度を揃えた。
泳動槽に1×SDS buffer(25mM Tris−HCl、250mM Glycine、0.1%SDS)を満たし、ポリアクリルアミドゲルのウェルにサンプルをアプライした。サンプル中のブロモフェノールブルーがゲルの下端に到達するまで電気泳動を行った。
PVDFメンブレン(GE;Hybond−P)を数分間メタノールに浸した後、1×Transfer bufferに浸しておく。
1×Transfer buffer;10% 10×Transfer buffer、20%Me−OH、70%蒸留水
10×Transfer buffer; 479mM Tris−HCl、386mM Glycine、0.37%SDS
1×Transfer bufferに濾紙を十分に浸し、その上にPVDFメンブレン、泳動後のゲルの順に重ね、さらに上に1×Transfer bufferを十分に浸した濾紙を重ね、空気を抜いて、セミドライ式トランスファー装置にセットし転写した(7V、35分間)。
ブロットしたメンブレンから不要な部分をカットし、速やかにブロッキングバッファー(5%スキムミルク in Rinse buffer)に浸し、室温で3時間、40rpmで振とうした。
Rinse buffer; 10mM Tris−HCl (pH7.5)、0.1mM EDTA、10%Triton X−100、150mM NaCl
ブロッキング終了後、Rinse bufferにメンブレンを移し、振とうしながら室温で10分間洗浄した。メンブレンを1次抗体溶液(AMPKalpha Antibody(Cell signaling; #2532)1/1,000 in Rinse buffer、Phospho−AMPKalpha(Thr172)(40H9) antibody(Cell signaling;#2535)1/1,000 in Rinse buffer)に浸し、4℃でover night、40rpmで振とうした。
Rinse bufferにメンブレンを移し、振とうしながら、室温で45分間洗浄した(3〜5分ごとにRinse bufferを交換)。
メンブレンを2次抗体溶液(goat anti−rabbit IgG−HRP Antibody(Santa Cruz;sc−2030)1/2,000 in Rinse buffer)に浸し、室温で1時間、40rpmで振とうした。
メンブレンを1次抗体反応後と同様に45分間洗浄した後、化学発光反応液(ECL Western Blotting Detection Reagents,GE Healthcare)に1分間程度浸した。余分な反応液を除いて、透明フィルムにメンブレンを並べて挟み、暗室中でX線フィルムに感光させ(数秒〜60秒程度)、フィルムを現像した。
vii)定量
X線フィルムをスキャンして、画像を取り込み、画像解析ソフト「Image J」にて、バンドを測定し、pAMPK及びAMPK量を求めた。
本発明の化合物は、AMPKのリン酸化を促進し、AMPKを活性化した(表10〜12)。
(1)細胞培養
i)HEK293T細胞を用いた評価
HEK293T細胞(Medium;DMEM,10%FBS)を24 wells plateにて、60%confluentになるまで培養した(37C,5% CO2)。
Lipofectamine RNAiMAX 1μLと50μL OPTI−MEM、また、5μM siRNA(センスsiRNA配列:GAGACUGGCAACAUCUGGACAtt(配列番号1))と50μL OPTI−MEMを混合し、室温で5分間置いた。Lipofectamine RNAiMAX 1μL/50μL OPTI−MEMと5μM siRNA/50μl OPTI−MEMを混合し、室温で10分間置き、これらを細胞に添加した。
5分後、培地(DMEM,10% FBS)を交換し、翌日、Starvation後、表10〜11に記載の試験化合物を添加した。10分後、培地をdiscardし、液体窒素にて凍結した。
C2C12 cells(ATCC;CRL−1772,Medium;DMEM,10% Fetal Bovine Serum(FBS))を12又は24 wells plateにて、100%confluentになるまで培養した(37C,5% CO2)。MediumをDMEM,2.5%Horse Serum(HS)に変更し、分化をスタートした。分化スタート2日後に、培地(DMEM,2.5%HS)を交換した。さらに2日後に、培地(DMEM,2.5%HS)を交換した。
培地交換した翌日、Lipofectamine RNAiMAX 1μLと50μLOPTI−MEM、また、5μM siRNA(センスsiRNA配列:GAGACUGGCAACAUCUGGACAtt(配列番号1))と50μLOPTI−MEMを混合し、室温で5分間置いた。Lipofectamine RNAiMAX 1μL/50μL OPTI−MEMと5μM siRNA/50μL OPTI−MEMを混合し、室温で10分間置き、これらを細胞に添加した。
5分後、培地(DMEM,2.5% HS)を交換し、翌日、Starvation後、表12に記載の試験化合物を添加した。10分後、培地をdiscardし、液体窒素にて凍結した。
上記Assay 1と同様にして、pAMPK及びAMPK量を求めた。
本発明の化合物によるAMPKリン酸化の促進は、AdipoR1に特異的に作用するsiRNAの添加により、大きく低減された(表10〜12)。したがって、本発明化合物は、AdipoR1を介してAMPKリン酸化を増加させたことを示す。
以下に示すように、表面プラズモン共鳴(SPR)を使用し、本発明の化合物73(以下「AdipoRon」と称する)、AdipoR1及びAdipoR2の両方に対する親和性を測定した。
i)方法
表面プラズモン共鳴測定を、BIAcore X100システム(GE Healthcare)及びセンサーチップSA(GE Healthcare)によって行った。ヒトAdipoR1及びAdipoR2を、バキュロウイルス系によって発現させ、均一になるまで精製した。次いで、AdipoR1及びAdipoR2のサンプルを、文献記載aのようにビオチニルホスファチジルエタノールアミンを含有する卵ホスファチジルコリンリポソーム(Avanti)で再構成した。マウス完全長アディポネクチンを、文献記載b,c,d,eのように生成した。AdipoR1及びAdipoR2を、標準固定プロトコル(GE Healthcare)を用いて2500〜3000反応単位(RU)のレベルでセンサーチップSAに固定した。対照としてロドプシン受容体を使用し、AdipoRonが実際にはロドプシン受容体と全く反応しないことを確認した。
実験は、AdipoRon(0.49μM〜31.25μM)及びアディポネクチン(1.5ng〜3.75μg)を用い、泳動バッファー(20mM Hepes(pH7.4)、200mM NaCl、10%グリセロール、0.05%(v/v)界面活性剤P20)を用いて25℃で行った。Biacore X100評価ソフトウェアを用いて、化合物又はタンパク質の平衡解離定数(KD)を決定した。
<文献>
a)Hino, T., et al. , G-protein-coupledreceptor inactivation by an allosteric inverse-agonist antibody. Nature 482,237-240 (2012).
b)Yamauchi, T., et al., Globularadiponectin protected ob/ob mice from diabetes and apoE deficient mice fromatherosclerosis. J. Biol. Chem. 278, 2461-2468 (2003).
c)Iwabu, M., et al., Adiponectin and AdipoR1regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca(2+) and AMPK/SIRT1. Nature 464,1313-1319 (2010).
d)Yamauchi, T., et al., The fat-derivedhormone adiponectin reverses insulin resistance associated with bothlipoatrophy and obesity. Nature Med. 7, 941-946 (2001).
e)Yamauchi, T., et al., Adiponectinstimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activatingAMP-activated protein kinase. Nature Med. 8, 1288-1295 (2002).
ii)結果
図1j、kに示すとおり、KD 1.8及び3.1μM、Rmax 14.6及び8.6RUであり、AdipoRonは、AdipoR1及びAdipoR2の両方に親和性を有していた。
化合物73(AdipoRon)及び化合物74(No.112254)について行った各種薬理試験の結果を、以下にまとめて示す。
1.材料及び方法
(1)マウス
オリジナルAdipor1+/−/Adipor2+/−マウス(C57BL/6及び129/Svの混合バックグラウンド)aは、C57Bl/6マウスと7回を超えて戻し交雑した。本研究の全ての実験を雄性同腹子に対して行った。
マウスは実験時に6週齢〜10週齢であった。マウスをケージに収容し、12時間の明暗サイクルで管理した。図4及び図5に示す実験については、以下の組成を有する標準固形飼料(CE−2、日本クレア株式会社)である食餌を使用した:25.6%(wt/wt)のタンパク質、3.8%の食物繊維、6.9%の灰分、50.5%の炭水化物、4%の脂肪及び9.2%の水。他の全ての実験については、25.5%(wt/wt)のタンパク質、2.9%の食物繊維、4.0%の灰分、29.4%の炭水化物、32%の脂肪及び6.2%の水からなる高脂肪食32(日本クレア株式会社)を使用した。
雄性Lepr−/−(6週齢〜10週齢)はJ、ackson Laboratoryから購入した。同じ遺伝子型のマウスに異なる処理を施し、処理群に無作為に割り当てた。
a)Yamauchi, T., et al., Targeteddisruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding andmetabolic actions. Nature Med. 13, 332-339 (2007).
マウスC2C12筋芽細胞(ATCC、CRL−1772)を、10%(v/v)ウシ胎仔血清を含有する90%ダルベッコ改変高グルコースイーグル培地で成長させた。細胞が80%コンフルエントに達した時点で、培地を低血清分化培地(98%ダルベッコ改変高グルコースイーグル培地、2.5%(v/v)ウマ血清、毎日交換する)に置き換えることによって筋芽細胞を筋管に分化するように誘導した。
体重1kg当たり50mgのAdipoRonを経口投与したC57BL/6マウスにおけるAdipoRonの血漿濃度を、HPLC及びTSQ Quantum Ultra(ThermoFisher)によって測定した。定量分析のために、20μlの血漿をアセトニトリルと混合した。混合物を30秒間激しく混合した後、4℃、10000rpmで3分間遠心分離した。上清のアリコートを定量LC/MSシステムに注入した。定量分析を、Accela HPLCシステム(ThermoFisher)を用いて行った。液体クロマトグラフ分離を、syncronis C18(150×2.1mm、3μm)を用いて行った。カラム温度は40℃に保持した。流量は0.2ml/分とした。溶出溶媒Aは水中の0.1%ギ酸からなるものであり、溶媒Bはメタノール中の0.1%ギ酸からなるものであった。クロマトグラフ条件は以下のとおりとした:0分〜5分 45%のA/55%のB;5分〜6.5分 5%のA/95%のB、6.5分〜10分 45%のA/55%のB。典型的な注入量は3μlであった。定量分析を、TSQ Quantum Ultra三段四重極質量分析計を用いて行った。陽イオンモードのエレクトロスプレーイオン化(ESI+)をイオン化に用い、選択反応モニタリング(SRM)モードを検出に選んだ。AdipoRonの最適前駆イオン対は、m/z429.251→91.057であった。最適MSパラメーターは以下のとおりであった:イオンスプレー:4000V、気化器温度:530℃、シースガス圧:50psi、補助ガス圧:5psi、キャピラリー温度:270℃。衝突圧:1.5mTorr。ピーク面積を、LC quan Version 4.5.6(Thermo Fisher)を用いて自動的に積分した。
肝細胞を、8週齢の雄性マウスから若干の変更を加えたコラゲナーゼ灌流法a,bによって単離した。細胞を3.75×105細胞/mlでコラーゲンIコーティングプレートの10%(v/v)ウシ胎仔血清、10nMデキサメタゾン、10nMインスリンを添加したウィリアム培地E中にプレーティングした。
a)Yamauchi, T., et al.,Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectinbinding and metabolic actions. Nature Med. 13, 332-339 (2007).
b)Tsuchida, A., et al.,Insulin/Foxo1 pathway regulates expression levels of adiponectin receptors andadiponectin sensitivity. J. Biol. Chem. 279, 30817-30822 (2004).
インスリンシグナル伝達及びAMPKのリン酸化の分析のために、単離腓腹筋を、2mMピルビン酸塩を含有するクレブスリンガー重炭酸塩(KRB)バッファー(117mM NaCl、2.5mM CaCl2、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、24.6mM NaHCO3)中、37℃で50分間プレインキュベートし、100nMインスリンの存在下又は非存在下で10分間刺激したa。
a)Bruning, J.C., et al., A muscle-specific insulin receptor knockoutexhibits features of the metabolic syndrome of NIDDM without altering glucose tolerance.Mol. Cell 2, 559-569 (1998).
呼吸鎖複合体Iアッセイを、若干の変更を加えて以前の記載a〜cのように行った。複合体Iアッセイのために、ミトコンドリア(0.5mg/ml)を、1mM EGTA、20mM Tris−HCl(pH7.2)溶液中、500μM NADH及び5mM KCNの存在下でインキュベートした。複合体I活性を、電子受容体として100μMデシルユビキノンを添加した後のNADHの酸化率(分光光度計で340nmでの吸光度を測定する)によって評価した。
a)Brunmair, B., et al.,Thiazolidinediones, like metformin, inhibit respiratory complex I: a commonmechanism contributing to their antidiabetic actions? Diabetes 53, 1052-1059(2004).
b)El-Mir, M.Y., et al.,Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted onthe respiratory chain complex I. J. Biol. Chem. 275, 223-228 (2000).
c)Hinke, S.A., et al.,Methyl succinate antagonises biguanide-induced AMPK-activation and death ofpancreatic beta-cells through restoration of mitochondrial electron transfer.Br. J. Pharmacol. 150, 1031-1043 (2007).
ミトコンドリア含量アッセイは、若干の変更を加えて文献記載a,bのように行った。ミトコンドリア含量の定量化のために、mtDNAを文献記載cのように使用した。
a)Iwabu, M., et al.,Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca(2+) andAMPK/SIRT1. Nature 464, 1313-1319 (2010).
b)Civitarese, A.E. et al.,Role of adiponectin in human skeletal muscle bioenergetics. Cell Metab. 4,75-87 (2006).
c)Heilbronn, L.K., et al.,Glucose tolerance and skeletal muscle gene expression in response to alternateday fasting. Obes. Res. 13, 574-581 (2005).
in vivoでのAMPKリン酸化の評価は、体重1kg当たり50mgのAdipoRonをマウスに下大静脈カテーテルを通して静脈注射することにより行ったa。
a)Yamauchi, T., et al.,Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation byactivating AMP-activated protein kinase. Nature Med. 8, 1288-1295 (2002).
リアルタイムPCRは、文献記載の方法a,b,cに従って行った。全RNAを、Trizol(Invitrogen)によりメーカーの使用説明書に従って細胞又は組織から調製した。若干の変更を加えたリアルタイムPCR法を用いてmRNAを定量化した19。
免疫ブロットは、文献記載の方法により、肝臓、筋肉又は白色脂肪組織を液体窒素中でin situに凍結クランプすることにより行ったb,d,e。
免疫沈降及び免疫ブロットは、文献記載の方法により行ったa,f。すなわち、筋又は肝臓又は細胞溶解物を、ホスホチロシンに対する抗体(4G10)に結合したプロテインGセファロース(Merck Millipore)60μlと共にインキュベートした。次いで、ビーズを洗浄し、サンプルバッファー中で5分間煮沸し、免疫沈降物を免疫ブロットに供した。AMPKα(Cell signalingの#2535、#2532)、1Rβ(Upstateの05−321、Santa Cruzのsc−711)、AKT(Cell signalingの#9271、#9272)、GSK3(Cell signalingの#5558、#9315)及びチューブリン(NeoMarkersのRB−9281−PO)のリン酸化及び/又はタンパク質レベルを、文献記載a,g,hのように決定した。2回〜5回の独立実験の内の1つの代表的なデータを示した。
a)Yamauchi, T., et al.,Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectinbinding and metabolic actions. Nature Med. 13, 332-339 (2007).
b)Kubota, N., et al.,Pioglitazone ameliorates insulin resistance and diabetes by bothadiponectin-dependent and -independent pathways. J. Biol. Chem. 281, 8748-8755(2006).
c)Yamauchi, T., et al.,Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects.Nature 423, 762-769 (2003).
d)Kamei, N., et al.,Overexpression of MCP-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment andinsulin resistance. J. Biol. Chem. 281, 26602-26614 (2006).
e)Yamauchi, T., et al., Thefat-derived hormone adiponectin reverses insulinresistance associatedwith both lipoatrophy and obesity. Nature Med. 7, 941-946 (2001).
f)Kubota, N., et al.,Dynamic functional relay between insulin receptor substrate 1 and 2 in hepaticinsulin signaling during fasting and feeding. Cell Metab. 8, 49-64 (2008).
g)Iwabu, M., et al.,Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca(2+) andAMPK/SIRT1. Nature 464, 1313-1319 (2010).
h)Cross, D.A., et al.,Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinaseB. Nature 378, 785-789 (1995).
骨格筋ホモジネートを抽出し、組織のトリグリセリド含量を幾らか変更を加えて文献記載a〜cのように行った。酸化ストレスが増大したか否かを調査するために、文献記載4のように血漿チオバルビツール酸反応性物質(TBARS)によって表される酸化損傷のマーカーである脂質過酸化を測定した。簡潔に述べると、組織サンプルを50mM Tris−HCl(pH7.4)及び1.15%KClを含有するバッファー溶液中でホモジナイズした後、遠心分離した。上清をアッセイに使用した。組織ホモジネート及び血漿における脂質過酸化のレベルを、LPO試験(和光純薬工業株式会社)を用いてTBARS量の点から測定した。
[1−14C]パルミチン酸からの[14C]CO2生成の測定を、肝臓及び骨格筋を用いて文献記載d,eのように行った。
血漿グルコースレベルを、グルコースB試験(和光純薬工業株式会社)を用いて決定した。血漿インスリンを、インスリンイムノアッセイ(株式会社シバヤギ)によって測定した。血漿NEFA(和光純薬工業株式会社)を酵素法によってアッセイした。
全ての測定を盲検で行った。
a)Wu, H., et al., MEF2responds to multiple calcium-regulated signals in the control of skeletalmuscle fiber type. EMBO J. 19, 1963-1973 (2000).
b)Westfall, M.V. &Sayeed, M.M., Effect of Ca2(+)-channel agonists and antagonists on skeletalmuscle sugar transport. Am. J. Physiol. 258, R462-468 (1990).
c)Merrill, G.F., Kurth,E.J., Hardie, D.G., & Winder, W.W., AICA riboside increases AMP-activatedprotein kinase, fatty acid oxidation, and glucose uptake in rat muscle. Am. J.Physiol. 273, E1107-1112 (1997).
d)Yamauchi, T., et al.,Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectinbinding and metabolic actions. Nature Med. 13, 332-339 (2007).
e)Iwabu, M., et al., Adiponectinand AdipoR1 regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca(2+) and AMPK/SIRT1.Nature 464, 1313-1319 (2010).
経口グルコース負荷試験(OGTT)及びインスリン負荷試験(ITT)を、若干の変更を加えて文献記載a,bのように行った。
グルコース及びインスリンの曲線面積を、グルコース値(1mg/ml=1cm)及びインスリン値(1ng/ml=1cm)のそれぞれの累加平均高さに時間(60分=1cm)を乗算することによって算出したc,a。インスリン耐性指数を、グルコース負荷試験におけるグルコース及びインスリンの面積×10−2の積から算出した。結果を対照同腹子の値に対するパーセンテージとして表す。
a)Yamauchi, T., et al., Thefat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated withboth lipoatrophy and obesity. Nature Med. 7, 941-946 (2001).
b)Yamauchi, T., et al.,Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation byactivating AMP-activated protein kinase. Nature Med. 8, 1288-1295 (2002).
c)Yamauchi, T., et al.,Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectinbinding and metabolic actions. Nature Med. 13, 332-339 (2007).
クランプ試験を、若干の変更を加えて文献記載a,bのように行った。試験の2日〜3日前に、ペントバルビタールナトリウムによる全身麻酔下で右頸静脈に注入カテーテルを挿入した。試験は、6時間の絶食後に意識のあるストレスのない条件下でマウスに対して行った。インスリン(Humulin R、Lilly)のプライミング後(primed)、持続注入し(10.0ミリ単位/kg/分)、5分間隔でモニタリングした。血中グルコース濃度を、120分間のグルコース([6,6−2H2]グルコース(Sigma)で20%まで富化した10ml当たり5gのグルコース)の投与によって120mg/dlに維持した。血液を90分、105分及び120分の時点で尾端出血によりサンプリングし、グルコース消失率(Rd)を決定した。Rdを非定常状態方程式に従って算出し、Rdと外因性グルコース注入速度との差として内因性グルコース産生(EGP)を算出したa,b,c。
a)Kubota, N., et al.,Pioglitazone ameliorates insulin resistance and diabetes by bothadiponectin-dependent and -independent pathways. J. Biol. Chem. 281, 8748-8755(2006).
b)Kamei, N., et al.,Overexpression of MCP-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment andinsulin resistance. J. Biol. Chem. 281, 26602-26614 (2006)
c)Iwabu, M., et al.,Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca(2+) andAMPK/SIRT1. Nature 464, 1313-1319 (2010).
トレッドミル運動負荷試験計画は15m/分で20分間とした。運動持久力を、マウスが電気ショックを回避することができない回数で20分を除算することによって評価した。
結果は、平均±s.e.m.と表される。2つの群の間の差を、独立両側t検定を使用して評価した。3つ以上の群に関するデータを、分散分析(ANOVA)により評価した。
(1)マウスの骨格筋及び肝臓におけるAMPKのリン酸化の誘導
AdipoRonをマウスに静脈内投与(50mg/kg体重)した場合、野生型(WT)マウスの骨格筋及び肝臓でAMPKのリン酸化を有意に誘導した。これに対し、Adiporl/r2ダブルノックアウトマウスではAMPKのリン酸化は誘導されなかった(図1l、m)。これはAdipoRonが、AdipoR1/R2を介して骨格筋及び肝臓でAMPKを活性化できたことを示している。
i)50mg/kgのAdipoRonをC57B6 WTマウスに経口投与後、AdipoRonの血漿中濃度を測定した。最大血中濃度(Cmax)は11.8μMであった(図2a)。
ii)高脂肪(HF)食誘導肥満マウスを用い、AdipoRonを10日間経口投与(50mg/kg体重)して、インスリン抵抗性を測定した。尚、HF食の摂取は、マウスの体重(図2b)及び食物摂取(図2c)に著しい影響を及ぼさなかった。
その結果、AdipoRonを投与したマウス(WTマウス)では、空腹時血漿グルコース及びインスリンレベル並びに経口グルコース耐性試験(OGTT)中のグルコース及びインスリン応答を著しく低減した(図2d)。血漿中インスリンレベルの低減にも関わらずグルコースレベルが減少したことは、インスリン感受性が改善したことを示す(図2d、f)。
また、Adipor1/r2ダブルノックアウトマウスを用いた同様の試験では、HF食誘導高血糖症及び高インスリン血症を改善できなかった(図2e、f)。
尚、化合物74(No.112254)についても、AdipoRonと同様に、グルコース不耐性を改善することができ、かつインスリ抵抗性を改善することができることが確認された(図7c〜f)
iii)更に、10日間の化合物投与の後に、HF食を与えたマウスにおいて高インスリン型正常血糖クランプを行った。AdipoRonを投与したWTマウスにおいて、グルコース注入率(GIR)は著しく増大し(図2h、左)、内因性グルコース産生(EGP)は著しく抑制され(図2h、中)、グルコース処理率(Rd)は著しく増大した(図2h、右)。これらのパラメーターはいずれも、Adipor1/r2ダブルノックアウトマウスにおいてAdipoRonにより改善されなかった(図2i)。
AdipoRonの10日間経口投与(50mg/kg体重)は、HF食を与えたWTマウスにおけるトリグリセリド(TG)及び遊離脂肪酸(FFA)の血漿中濃度を低減させ(図2j、k)、これはAdipor1/r2ダブルノックアウトマウスでは観察されなかった(図2j、k)。
i)AdipoRonを経口投与(50mg/kg体重)したWTマウスの骨格筋では、Ppargc1a及びエストロゲン関連受容体α(Esrra)などのミトコンドリア新生に関与する遺伝子、ミトコンドリア転写因子A(Tfam)などのミトコンドリアDNA複製/翻訳に関与する遺伝子、シトクロームcオキシダーゼサブユニットII(mt−Co2)などの酸化的リン酸化(OXPHOS)に関与する遺伝子の発現を増加させた(図3a)。また、AdipoRonは、WTマウスの骨格筋中のミトコンドリアDNA含量も増加させた(図3b)。これらの作用は、Adipor1/r2ダブルノックアウトマウスでは全体的に消失していた(図3a、b)。
また、AdipoRonは、I型線維マーカーであるTroponin I(slow)(Tnni1)のレベルを増加させた。これに対し、Adipor1/r2ダブルノックアウトマウス(図3a)では増加させなかった。
また、HF食を与えたマウスに、トレッドミルランニングによる強制的な身体運動を行わせ、次いで筋持久力を評価したところ、AdipoRonの投与により、WTマウスにおいては運動持久力を著しく増大させたが、HF食を与えたAdipor1/r2ダブルノックアウトマウス(図3c)では増大させなかった。
ii)また、AdipoRonは、中鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼ(Acadm)などの脂肪酸酸化に関与する遺伝子を著しく増加させた(図3a)。これはWTマウスの骨格筋中のTG含量の低下したことに関連したものであって、HF食を与えたAdipor1/r2ダブルノックアウトマウスに関連したものではない。
iii)また、AdipoRonは、WTマウスの骨格筋ではマンガンスーパーオキシドジスムターゼ(Sod2)(図3a)などの酸化ストレス解毒遺伝子の発現レベルを著しく増大させ、チオバルビツール酸反応性物質(TBARS)などの酸化ストレスマーカーを低下させた(図3h)。当該作用は、HF食を与えたAdipor1/r2ダブルノックアウトマウスでは認められなかった。
i)肝臓のAdipoR1−AMPK経路の活性化は、Ppargc1a、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1(Pck1)、及びグルコース−6−ホスファターゼ(G6pc)などの肝グルコース新生に関与する遺伝子の発現を低減させることが報告されている。
AdipoRonは、WTマウスの肝臓において、Ppargc1a及びG6pcの発現を著しく低下させた(図3d)。しかし、当該作用は、HF食を与えたAdipor1/r2ダブルノックアウトマウス(図3d)では認められなかった。
ii)AdipoR2の活性化は、PPARαレベルを増大させかつPPARα経路を活性化させることができ、その結果、脂肪酸の酸化が増大しかつ酸化ストレスが低減する。
AdipoRonは、WTマウスの肝臓において、PPARα(Pparα)をコードする遺伝子、及びその標的遺伝子であってアシル−CoAオキシダーゼ(Acox1)などの脂肪酸燃焼に関与する遺伝子、脱共役タンパク質2(Ucp2)などのエネルギー散逸に関与する遺伝子、及びカタラーゼ(Cat)などの酸化ストレス解毒酵素をコードする遺伝子を含めた遺伝子の発現レベルを増大させた(図3d)。しかし、HF食を与えたAdipor1/r2ダブルノックアウトマウス(図3d)では増大させなかった。また、実際、AdipoRonは、TBARS(図3f)の測定により、TG含量(図3e)及び酸化ストレスをWTマウスの肝臓で著しく低減させた。これに対し、HF食を与えたAdipor1/r2ダブルノックアウトマウスでは当該作用は認められなかった(図3e、f)。
AdipoRonは、TNFα(Tnf)及びMCP−1(Ccl2)などの炎症性サイトカインをコードする遺伝子の発現レベルをWTマウス(図3d)の肝臓では低減させた。これに対し、HF食を与えたAdipor1/r2ダブルノックアウトマウス(図3d)では当該作用は認められなかった。
AdipoRonは、Tnf、IL−6(Il6)、及びCcl2などの炎症誘発性サイトカインをコードする遺伝子の発現レベルをWTマウスのWATで低減させた。これに対し、HF食を与えたAdipor1/r2ダブルノックアウトマウスでは当該作用は認められなかった(図3g)。
AdipoRonは、HF食を与えたWTマウス(図3g)のWATにおいて、TBARS(図3h)、F4/80(Emr1)などのマクロファージマーカーのレベル、特に、CD11c(Itgax)などの古典的に活性化させたM1マクロファージに関するマーカーのレベルを低減させたが、CD206(Mrc1)などの代替的に活性化されたM2マクロファージに関するマーカーのレベルに対しては影響を与えなかった。また、これらの変化は、Adipor1/r2ダブルノックアウトマウス(図3g、h)では認められなかった。
遺伝的に肥満の齧歯類モデルであるLepr−/−(「db/db」とも呼ばれる。)マウスに対して、AdipoRonを2週間経口投与(50mg/kg体重)した場合、アディポネクチンをdb/dbマウスへの腹腔内(IP)投与した場合と同様に、血漿中アディポネクチン濃度が低下し、血漿中グルコースレベルを低下させた(図4a、左、右)。また、体重、食物摂取、肝重量、及びWAT重量に影響を及ぼすことなく(図4b〜e)、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、及び異脂肪血症を著しく改善した(図4f〜i)。
AdipoRonを経口投与したdb/dbマウスにおいては、骨格筋では、ミトコンドリア発生機能及びDNA含量(図5a、b)に関与する遺伝子のレベルと、Acadm及びSod2(図5a)のレベルが著しく増加した。これらはそれぞれ低下したTG含量及びTBARS(図5c、b)に関連したものであった。
肝臓において、AdipoRonは、Ppargc1a、Pck1、及びG6pcの発現を著しく低下させ(図5e)、Pparα及びその標的遺伝子の発現を増加させたが(図5e)、これらは、著しく低減したTG含量(図5f)及び酸化ストレス(図5g)と、炎症誘発性サイトカインをコードする遺伝子の発現レベルの低下とに関連するものであった。
WATでは、AdipoRonは、炎症誘発性サイトカインをコードする遺伝子、マクロファージマーカーの発現レベル、特に古典的に活性化されたM1マクロファージに関するマーカーのレベルを低下させたが、代替的に活性化されたM2マクロファージに関するマーカーのレベルはそうではなかった(図5h)。
通常の固形飼料(a)(それぞれn=50、32、29、及び35)、又は高脂肪食(b)(それぞれn=47、33、35、及び31)を摂取した、野生型、Adipor1−/−、Adipor2−/−、及びAdipor1−/−Adipor2−/−ノックアウトマウスの生存率を毎日記録し、生存曲線を、Kaplan−Meier法を使用してプロットした。その結果、Adipor1/r2ダブルノックアウトマウスが、通常の固形飼料及び高脂肪食の両方の下でWTマウスと比較して短い寿命を示した(図6a及びb)。
HF食は寿命を短くすることが報告されていることから、AdipoRonの経口投与により、HF食により短くなった寿命を延ばすことができるか否かを、検討した。
すなわち、db/dbマウスをランダムに3つの群:通常の固形飼料群(通常の固形飼料、n=20)、高脂肪食群(高脂肪食、n=20)、及び高脂肪食にAdipoRonを加えた群(高脂肪食+AdipoRon、n=20)に分け、これらを日用量30mg kg−1体重のAdipoRonで処置し、生存率を毎日記録した。
その結果、HF食によるdb/dbマウスの寿命は、通常の固形飼料による場合に比べて明らかに短くなり、AdipoRonは、HF食によるdb/dbマウスの短い寿命を著しく回復させた(図6c)。
Claims (12)
- 下記一般式(1):
Aは、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のアリールオキシ基、又はC4〜8第3級アルキル基又は−NH2を示し、
Y1は、−(CHR2)a−(ここで、R2は水素原子又はC1〜7アルキル基を示し、aは0〜2の整数を示す。)又は−CO−を示し、
Xは、CH又はNを示し、
R1は、C1〜7アルキル基を示し、複数のR1は同一又は異なっていてもよい
mは0〜4の整数を示し、
Y2は、
i)XがCHである場合、
*−O−CH2−CONH−、−O−、*−CONH−、又は
ii)XがNである場合、
*−CONH−(CH2)b−CO−、*−NHCO−Ar1−CH2−、*−NHCO−(CH2)b−又は−CO−(ここで、Ar1は置換基又は非置換のアリーレン基を示し、bは1〜3の整数を示し、*はこの位置でZと結合すること示す。)を示し、
Zは、アリール基、ヘテロアリール基及びC3〜7シクロアルキル基から選ばれる環状基を示し、
Bは、Zで示される環状基に置換し得る基であり、−CO−R4若しくは−O−R4(ここで、R4はC1〜7アルキル基、又は置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジル基を示す)、−CONR5R6(ここで、R5は水素原子、C3〜7シクロアルキル基、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル基、ノルボルネニルC1〜4アルキル基、又はAr2−C1〜4アルキル基(Ar2は置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール基を示す)を示し、R6は水素原子、C1〜7アルキル基、C2〜4アルケニル基又はC2〜4アルキニル基を示す)、C1〜7アルキル基、C3〜7シクロアルキル基、ハロC1〜7アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、−NO2、又は以下で示される基:
nは0〜3の整数(nが2以上の場合Bは同一又は異なっていてもよい。)を示す。〕
で表される化合物。 - XがCHでY2が−O−CH2−CONH−であるか、又はXがNでY2が−CONH−(CH2)b−CO−である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- 請求項1又は2記載の化合物又はその塩、及び医薬上許容され得る担体を含有する医薬。
- アディポネクチンの産生低下又はアディポネクチン受容体の活性低下に伴って発症する症状又は疾患を予防、改善又は治療するための請求項3記載の医薬。
- アディポネクチンの産生低下又はアディポネクチン受容体の活性低下に伴って発症する症状又は疾患が、II型糖尿病、高血圧症、脂質異常症、ミトコンドリア機能障害、生活習慣病、生活習慣病に起因する悪性腫瘍、又は肥満である請求項4記載の医薬。
- 請求項1又は2記載の化合物又はその塩を有効成分とするアディポネクチン受容体活性化剤。
- アディポネクチン受容体が、AdipoR1及びAdipoR2である請求6記載のアディポネクチン受容体活性化剤。
- 請求項3記載の医薬を患者に投与することを含む、アディポネクチンの産生低下又はアディポネクチン受容体の活性低下に伴って発症する症状又は疾患の予防、改善又は治療方法。
- アディポネクチンの産生低下又はアディポネクチン受容体の活性低下に伴って発症する症状又は疾患が、II型糖尿病、高血圧症、脂質異常症、ミトコンドリア機能障害、生活習慣病、生活習慣病に起因する悪性腫瘍、又は肥満である請求項8記載の予防、改善又は治療方法。
- アディポネクチンの産生低下又はアディポネクチン受容体の活性低下に伴って発症する症状又は疾患の予防、改善又は治療のために使用される、請求項1又は2記載の化合物又はその塩。
- アディポネクチンの産生低下又はアディポネクチン受容体の活性低下に伴って発症する症状又は疾患が、II型糖尿病、高血圧症、脂質異常症、ミトコンドリア機能障害、生活習慣病、生活習慣病に起因する悪性腫瘍、又は肥満である請求項10記載の化合物又はその塩。
- アディポネクチン受容体活性化のため使用される、請求項1又は2記載の化合物又はその塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361884638P | 2013-09-30 | 2013-09-30 | |
US61/884,638 | 2013-09-30 | ||
PCT/JP2014/076185 WO2015046595A1 (ja) | 2013-09-30 | 2014-09-30 | アディポネクチン受容体活性化化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2015046595A1 true JPWO2015046595A1 (ja) | 2017-03-09 |
JP6664632B2 JP6664632B2 (ja) | 2020-03-13 |
Family
ID=52743716
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015539471A Active JP6664632B2 (ja) | 2013-09-30 | 2014-09-30 | アディポネクチン受容体活性化化合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20160214967A1 (ja) |
EP (1) | EP3053911B1 (ja) |
JP (1) | JP6664632B2 (ja) |
WO (1) | WO2015046595A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104906094B (zh) * | 2015-05-18 | 2017-06-09 | 中国药科大学 | N‑(1‑苄基哌啶‑4‑氨基)‑2‑(4‑苯甲酰苯氧基)乙酰胺的用途 |
CN108727250A (zh) * | 2017-04-18 | 2018-11-02 | 中国药科大学 | 哌啶类ampk激动剂及其医药用途 |
WO2018192461A1 (zh) * | 2017-04-18 | 2018-10-25 | 中国药科大学 | 哌啶类ampk激动剂及其医药用途 |
EP3431468B1 (en) | 2017-07-18 | 2021-06-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Use of adiponectin receptor agonists in treating depression, anxiety and neuroinflammation |
US20200397827A1 (en) | 2018-02-14 | 2020-12-24 | Tokyo University Of Science Foundation | Chondrocyte proliferation promoter, chondrocyte proliferation promotion method, screening method for chondrocyte proliferation promoters |
EP3946416A2 (en) * | 2019-04-04 | 2022-02-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Agonists of adiponectin |
CN113461640B (zh) * | 2021-06-17 | 2023-08-11 | 中央民族大学 | Lpar1抑制剂、医药用途及其制备方法 |
CN116283732A (zh) * | 2021-12-08 | 2023-06-23 | 南方医科大学南方医院 | 一种新型脂联素受体激动剂及其用途 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003507456A (ja) * | 1999-08-24 | 2003-02-25 | アストラゼネカ ユーケイ リミテッド | ケモカインレセプター活性のモジュレーターとして有用な置換ピペリジン化合物 |
JP2004514676A (ja) * | 2000-11-23 | 2004-05-20 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | Mtp阻害剤としての4−(ビフェニルカルボニルアミノ)ピペリジン誘導体 |
JP2006528659A (ja) * | 2003-07-25 | 2006-12-21 | ファイザー・インク | Pde4阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体 |
JP2007530533A (ja) * | 2004-03-22 | 2007-11-01 | アストラゼネカ アクチボラグ | Mch−1調節剤としてのn−ピペリジン誘導体 |
WO2008016811A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Neurogen Corporation | Aminopiperidines and realted compounds |
JP2010514788A (ja) * | 2006-12-28 | 2010-05-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | N−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法 |
JP2011503210A (ja) * | 2007-11-16 | 2011-01-27 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 |
JP2011506480A (ja) * | 2007-12-12 | 2011-03-03 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 |
JP2011507910A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
JP2011219467A (ja) * | 2010-03-26 | 2011-11-04 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 7−ピペリジノアルキル−3,4−ジヒドロキノロン誘導体を含有する医薬 |
JP2011527665A (ja) * | 2008-04-23 | 2011-11-04 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物 |
JP2013532692A (ja) * | 2010-07-29 | 2013-08-19 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Ampk活性化複素環化合物およびその使用方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8303946D0 (en) * | 1983-02-12 | 1983-03-16 | Recordati Chem Pharm | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides |
WO2000076513A1 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
JP2002322163A (ja) * | 2001-04-20 | 2002-11-08 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
EP1434765B1 (en) * | 2001-09-14 | 2009-12-02 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Substituted piperidines with selective binding to histamine h3-receptor |
WO2005061442A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
US7615556B2 (en) * | 2006-01-27 | 2009-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US20090036429A1 (en) * | 2006-02-17 | 2009-02-05 | Ohler Norman E | Hydroxypiperidine Derivatives and Uses Thereof |
WO2008157844A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Forest Laboratories Holdings Limited | Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase |
US20100160323A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Alexander Bischoff | NOVEL PIPERAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF STEAROYL-CoA DESATURASE |
BRPI1007287B8 (pt) | 2009-01-28 | 2021-05-25 | Rigel Pharmaceuticals Inc | composto de carboxamida, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica |
SG175718A1 (en) * | 2009-04-16 | 2011-12-29 | Takeda Pharmaceutical | Derivatives of n-acyl-n'-phenylpiperazine useful (inter alia) for the prophylaxis or treatment of diabetes |
-
2014
- 2014-09-30 US US15/026,198 patent/US20160214967A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-30 WO PCT/JP2014/076185 patent/WO2015046595A1/ja active Application Filing
- 2014-09-30 JP JP2015539471A patent/JP6664632B2/ja active Active
- 2014-09-30 EP EP14847067.7A patent/EP3053911B1/en active Active
-
2017
- 2017-04-28 US US15/581,252 patent/US20170298051A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003507456A (ja) * | 1999-08-24 | 2003-02-25 | アストラゼネカ ユーケイ リミテッド | ケモカインレセプター活性のモジュレーターとして有用な置換ピペリジン化合物 |
JP2004514676A (ja) * | 2000-11-23 | 2004-05-20 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | Mtp阻害剤としての4−(ビフェニルカルボニルアミノ)ピペリジン誘導体 |
JP2006528659A (ja) * | 2003-07-25 | 2006-12-21 | ファイザー・インク | Pde4阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体 |
JP2007530533A (ja) * | 2004-03-22 | 2007-11-01 | アストラゼネカ アクチボラグ | Mch−1調節剤としてのn−ピペリジン誘導体 |
WO2008016811A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Neurogen Corporation | Aminopiperidines and realted compounds |
JP2010514788A (ja) * | 2006-12-28 | 2010-05-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | N−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法 |
JP2011503210A (ja) * | 2007-11-16 | 2011-01-27 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 |
JP2011506480A (ja) * | 2007-12-12 | 2011-03-03 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 |
JP2011507910A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
JP2011527665A (ja) * | 2008-04-23 | 2011-11-04 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物 |
JP2011219467A (ja) * | 2010-03-26 | 2011-11-04 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 7−ピペリジノアルキル−3,4−ジヒドロキノロン誘導体を含有する医薬 |
JP2013532692A (ja) * | 2010-07-29 | 2013-08-19 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Ampk活性化複素環化合物およびその使用方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BERGLUND, S. ET AL., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 18, JPN6018043332, 2008, pages 4859 - 4863, ISSN: 0004069386 * |
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN6014051649, ISSN: 0004069387 * |
ZHANG, L. ET AL., CHEMBIOCHEM, vol. 11, JPN6018043334, 2010, pages 1291 - 1301, ISSN: 0004069388 * |
門脇 孝、他, 第128回 日本医学会シンポジウム記録集, JPN7018003757, 2004, pages 34 - 45, ISSN: 0004069389 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170298051A1 (en) | 2017-10-19 |
EP3053911A1 (en) | 2016-08-10 |
EP3053911B1 (en) | 2020-01-22 |
US20160214967A1 (en) | 2016-07-28 |
WO2015046595A1 (ja) | 2015-04-02 |
EP3053911A4 (en) | 2017-04-12 |
JP6664632B2 (ja) | 2020-03-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6664632B2 (ja) | アディポネクチン受容体活性化化合物 | |
US9724418B2 (en) | Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist | |
JP4842247B2 (ja) | マロニル−CoA脱炭酸酵素阻害剤を用いた代謝性疾患の治療法 | |
JP2022000453A (ja) | ピラゾール−アミド化合物およびその医薬用途 | |
KR101769654B1 (ko) | 치환 아미드 화합물 | |
US20110212072A1 (en) | Inhibitors of Fatty Acid Oxidation for Prophylaxis and Treatment of Diseases Related to Mitochondrial Dysfunction | |
US11278549B2 (en) | Method of treating obesity | |
TW200918542A (en) | Sirtuin modulating compounds | |
JP7457360B2 (ja) | 線維症の処置 | |
BR112019020262A2 (pt) | composição farmacêutica para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica (nash), composição alimentícia funcional saudável para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica, método para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica (nash) e uso de uma composição | |
AU2002253181B2 (en) | Use of selective COX-2 inhibitors for the treatment of urinary incontinence | |
JP2016509017A (ja) | 肥満の治療方法 | |
US20110213000A1 (en) | N-(2-thiazolyl)-amide derivatives for the treatment of obesity, diabetes and cardiovascular diseases | |
US9206115B2 (en) | ATGListatin and pharmaceutical composition comprising the same | |
JP2017520553A (ja) | 加齢関連症状及び疾患を治療するためのケト酪酸化合物ならびに組成物 | |
US20080027052A1 (en) | Methods for treating cystic kidney disease | |
JP2015028009A (ja) | ピラゾール−アルコール化合物およびその医薬用途 | |
EP3778555A1 (en) | Novel compound and pharmaceutical composition for preventing or treating obesity or metabolic syndrome comprising same | |
EP3263559A1 (en) | Lipase inhibitors | |
WO2021235508A1 (ja) | 脂肪性肝疾患の治療用医薬 | |
JP2014198712A (ja) | フルオレン化合物の水和物、およびその結晶 | |
JP2022544803A (ja) | 筋肉消耗及び他の状態の治療及び予防に好適な化合物 | |
JP6667187B2 (ja) | 抗内皮リパーゼ化合物並びに心血管疾患の治療および/または予防におけるその使用方法 | |
WO2013137832A1 (en) | Myostatin inhibitors | |
US20190008864A1 (en) | Pharmaceutical composition containing gpr119 ligand as effective ingredient for preventing or treating non-alcoholic steatohepatitis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161026 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170925 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170925 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181113 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190312 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190709 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190829 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191224 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200123 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6664632 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |