JP2010514788A - N−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法 - Google Patents
N−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
を有する化合物であり、式中、R1、R2、R3、R4、T、n、wおよびxは、本明細書中で記載されるものである。本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、AMPK経路を活性化し、代謝関連疾患および症状を処置するために用いることができる。本発明の別の態様は、細胞におけるAMPK経路を活性化する方法であって、この方法は、細胞を、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはN−オキシドあるいは組成物と接触させるステップを含む。
Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2006年12月28日に出願された米国仮特許出願第60/882,312号、および2007年11月16日に出願された米国仮特許出願第60/988,719号の優先権を主張し、これらの米国仮特許出願の各々は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、化合物、薬学的組成物、ならびにその化合物およびその化合物を含有する組成物の使用方法に関する。本発明はより具体的には、N−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその薬学的組成物、ならびにII型糖尿病、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患のような疾患状態を、N−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物を用いて処置および予防する方法に関する。
アディポネクチンはもっぱら、脂肪組織中で発現または脂肪組織から分泌されるタンパク質ホルモンであり、最も豊富な脂肪特異的タンパク質である。アディポネクチンは、インスリン感受性組織におけるグルコースの調整および脂質代謝に関係してきた。肥満および2型糖尿病のようなインスリン抵抗性状態における、また冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症および高血圧症のある患者において、循環アディポネクチンレベルの減少が実証されている。アディポネクチンレベルは、インスリン感受性、HDL(高密度リポタンパク質)レベルおよびインスリン刺激グルコース蓄積と正の相関関係にあり、脂肪過多症状ならびにグルコース、インスリンおよびトリグリセリドレベルと負の相関関係にある。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γの活性化によりインスリン感受性を促進させるチアゾリジンジオン薬剤は、ヒトにおける内因性アディポネクチン産生を増大させる。
本発明の第1の態様は、構造式(I)
R1はHであり、
R2は−Hcaであり、
各R3は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2OR10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、
wは、0、1、2、または3であり、
nは、0、1 2、または3であり、
各R4は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2OR10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、同じ炭素上の2つのR4が任意に結合してオキソを形成し、
xは、0、1、2、3または4であり、
Tは、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2OR10、または
Qは、−(C0〜C3アルキル)−であり、ここで−(C0〜C3アルキル)−の各炭素は、任意にかつ独立して1つないし2つのR16によって置換され、
各R16は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2OR10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、同じ炭素上の2つのR16が任意に結合してオキソを形成し、
「A」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各R5は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、そして、
yは、0、1、2、3または4であり、
ここで、
各Lは、
−NR9C(O)O−、−NR9C(O)−NR9−、−NR9C(O)S−、−NR9C(O)−、−NR9C(S)O−、−NR9C(S)NR9−、−NR9C(S)S−、−NR9C(S)−、−OC(O)NR9−、−SC(O)NR9−、−C(S)NR9−、−OC(S)NR9−、−SC(S)NR9−、−C(S)NR9−、−S(O)0−2−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−OC(O)O−、−SC(O)O−、−OC(O)S−、−SC(S)O−、−OC(S)S−、−NR9C(NR2)NR9−、−NR9SO2−、−SO2NR9−および−NR9SO2NR9−から独立して選ばれ、
各R6、R7、R8およびR10は、H、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−NR9(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−O−(C0〜C6アルキル)および−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2−(C0〜C6アルキル)から独立して選ばれ、
各R9は、−H、−(C1〜C4アルキル)および−C(O)−(C1〜C4アルキル)から独立して選ばれ、
各Arは、任意に置換されたアリールであり、
各Hetは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Cak、任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Hcaは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは、任意に置換され、
但し、この化合物は、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−ベンジルピペリジン−4−イルオキシ)−3−メトキシベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−(フラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−((1−メチル−lH−イミダゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(フラン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(フラン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、または
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−(1−ベンジルピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド
ではない。
R1はHであり、
R2は−Hcaであり、
各R3は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、
wは、0、1、2、または3であり、
nは、0、1、2、または3であり、
各R4は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、同じ炭素上の2つのR4が任意に結合してオキソを形成し、
xは、0、1、2、3または4であり、
Tは、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、または
Qは、−(C0〜C3アルキル)−であり、ここで(C0〜C3アルキル)の各炭素は、任意にかつ独立して1つないし2つのR16によって置換され、
各R16は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、同じ炭素上の2つのR16が任意に結合してオキソを形成し、
「A」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各R5は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、そして、
yは、0、1、2、3または4であり、
ここで、
各Lは、
−NR9C(O)O−、−NR9C(O)−NR9−、−NR9C(O)S−、−NR9C(O)−、−NR9C(S)O−、−NR9C(S)−NR9−、−NR9C(S)S−、−NR9C(S)−、−OC(O)NR9−、−SC(O)NR9−、−C(S)NR9−、−OC(S)NR9−、−SC(S)NR9−、−C(S)NR9−、−S(O)0−2−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−OC(O)O−、−SC(O)O−、−OC(O)S−、−SC(S)O−、−OC(S)S−、−NR9C(NR2)NR9−、−NR9SO2−、−SO2NR9−および−NR9SO2NR9−から独立して選ばれ、
各R6、R7、R8およびR10は、H、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−NR9(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−O−(C0〜C6アルキル)および−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2−(C0〜C6アルキル)から独立して選ばれ、
各R9は、−H、−(C1〜C4アルキル)および−C(O)−(C1〜C4アルキル)から独立して選ばれ、
各Arは、任意に置換されたアリールであり、
各Hetは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Cak、任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Hcaは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは、任意に置換される。
本発明の第1の態様は、構造式(I)
R1はHであり、
R2は−Hcaであり、
各R3は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、
wは、0、1、2、または3であり、
nは、0、1 2、または3であり、
各R4は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、同じ炭素上の2つのR4が任意に結合してオキソを形成し、
xは、0、1、2、3または4であり、
Tは、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、または
Qは、−(C0〜C3アルキル)−であり、ここで−(C0〜C3アルキル)−の各炭素は、任意にかつ独立して1つないし2つのR16によって置換され、
各R16は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、同じ炭素上の2つのR16が任意に結合してオキソを形成し、
「A」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各R5は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、そして、
yは、0、1、2、3または4であり、
ここで、
各Lは、
−NR9C(O)O−、−NR9C(O)−NR9−、−NR9C(O)S−、−NR9C(O)−、−NR9C(S)O−、−NR9C(S)NR9−、−NR9C(S)S−、−NR9C(S)−、−OC(O)NR9−、−SC(O)NR9−、−C(S)NR9−、−OC(S)NR9−、−SC(S)NR9−、−C(S)NR9−、−S(O)0−2−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−OC(O)O−、−SC(O)O−、−OC(O)S−、−SC(S)O−、−OC(S)S−、−NR9C(NR2)NR9−、−NR9SO2−、−SO2NR9−および−NR9SO2NR9−から独立して選ばれ、
各R6、R7、R8およびR10は、H、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−NR9(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−O−(C0〜C6アルキル)および−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2−(C0〜C6アルキル)から独立して選ばれ、
各R9は、−H、−(C1〜C4アルキル)および−C(O)−(C1〜C4アルキル)から独立して選ばれ、
各Arは、任意に置換されたアリールであり、
各Hetは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Cak、任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Hcaは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは、任意に置換され、
但し、この化合物は、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−ベンジルピペリジン−4−イルオキシ)−3−メトキシベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−(フラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(フラン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(フラン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、または
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−(1−ベンジルピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド
ではない。
QおよびGは各々独立して、結合、−CH2−、−C(H)(R16)−または−C(R16)2−であり、vは、0、1、2、3または4であり、各R15は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、同じ炭素上の2つのR15が任意に結合してオキソを形成し;R17は、HetまたはArであり、すべての他の変数は、式(I)に関連して上記で記載されたように定義される。本発明の1つの実施形態において、vは0である。本発明の1つの実施形態において、Qは単結合である。本発明の別の実施形態において、Gは−CH2−または−CO−である。例えば、本発明の1つの実施形態において、Qは単結合であり、Gは−CH2−または−CO−である。ベンズアミドへのピペリジンのエーテル結合は、任意のアリール炭素において可能である。例えば、エーテルは、ベンズアミドの3−位置または4−位置で置換され得る。本発明の1つの実施形態において、2つのR15が結合してオキソを形成し、これは、例えば、ピペリジン窒素に対して位置アルファにおいて結合され得る。上記で記載されたように、本発明の特定の実施形態において、「A」で示される環構造は、アリールまたはヘテロアリールである。本発明の1つの実施形態において、「A」で示される環構造は、1つ以上の電子求引基によって置換される。本発明の別の実施形態において、R17は、1つ以上の電子求引基によって置換される。
R1およびR22は、それらが結合される窒素とひとまとめにされて、任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、または
R1はHであり、R22は、−(C2〜C4アルキル)−(モルホリン−4−イル)および−(C2〜C4アルキル)−NH−C(O)O−(C1〜C6アルキル)から選ばれ、
すべての他の変数は、構造式(I)〜(XVI)に関連して上記で記載されたものである。
a. 1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−オール
0℃の無水ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−ヒドロキシピペリジン(0.97g、9.60mmol)の撹拌溶液に、1−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゼン(1.93g、9.60mmol)およびトリエチルアミン(2.16g、21.4mmol)を添加した。次に反応混合物を室温まで加熱し、一晩撹拌した。この時間の後、混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる残留物を、酢酸エチル(40mL)に溶解し、水(20mL)、次に塩水(20mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%メタノール/塩化メチレン)により精製し、褐色油としての1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−オールを得た(1.70g、80%)。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H),3.76 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.64 (m,3H); MS (ESI): 222.1 (M+H)。
b. メチル3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾエート
室温のトルエン(10mL)中の1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−オ−ル(0.33g、1.49mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(0.44g、1.67mmol)およびメチル3−クロロ−4−ヒドロキシベンゾエート(0.42g、2.25mmol)を添加した。反応を室温で5分間撹拌した。この時間の後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.33g、1.67mmol)を滴下して添加し、反応を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/30%水酸化アンモニウム=25/1/0.05)によって精製し、白色固体としてのメチル3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾエートを得た(0.05g、10%)。MS (ESI): 390.1 (M+1)。
c. 3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)安息香酸
室温のメタノール(0.5mL)中のメチル3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾエート(0.04g、0.10mmol)の撹拌溶液に、2N水酸化ナトリウム(0.25mL、0.50mmol)を添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この時間の後、2N塩酸(0.3mL、0.60mmol)を添加し、混合物を減圧下で濃縮し、粗製固体としての3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)安息香酸を得、これをさらに精製することなく用いた。MS (ESI): 376.1 (M+1)。
d. N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド
無水ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)安息香酸の撹拌混合物に、トリエチルアミン(0.03g、0.30mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.02g、0.15mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.03g、0.15mmol)および1−ベンジルピペリジン−4−アミン(0.03mg、0.15mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/30%水酸化アンモニウム=15/1/0.05)によって精製し、白色固体としてのN−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミドを得た(0.01g、18%)。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.76 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (m, 7H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.83 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 4H), 2.86(m, 4H), 2.11 (m, 8H), 1.58 (m, 4H); LCMS: >98%; MS (ESI): 548.2 (M+1),546.2 (M-1)。
以下の化合物を、実施例1およびスキーム1において記載された方法と類似の方法を用いて調製した。
候補化合物は、アディポネクチンによる競合結合アッセイを実行して膜結合アディポネクチン受容体への結合についてアッセイされる。HEK293細胞膜を、COSTAR384プレート上に塗布し、次にそれを1%カゼインでブロックする。ポリヒスチジンタグされた球状アディポネクチンおよび候補化合物を、HEPESバッファ中の膜でインキュベートする。結合していないリガンドを洗い流し、アディポネクチンの結合度を、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗ポリヒスチジンを用いて決定した。膜に結合するアディポネクチンと競合する(すなわち、候補化合物なしで実行された対照と比べ、低減されたシグナルを与える)化合物がヒットとして選ばれ、アディポネクチン受容体アゴニストを同定するために、以下に記載される機能的アッセイを用いてさらにスクリーニングされる。
球状アディポネクチンによるヒト肝細胞におけるAMPKの活性化を実証するため、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)を用いてインセル・ウェスタン・アッセイを実行した。AMPK活性は、AMPKの生成物の1つであるホスホリル化アセチルCo−Aカルボキシラーゼの相対濃度により測定した。上記で記載されたように、pACCの増大は、脂肪酸酸化速度の増大と相関している。図1は、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)および球状アディポネクチン(gAd)とのその融合タンパク質についての濃度に対するAMPK活性のプロットである。gAdの存在によって、AMPKは明らかに増大する。図2は、gAdおよびそのポリヒスチジンタグされた類似体の濃度に対するAMPK活性のプロットである。ポリヒスチジンタグの存在は、AMPK活性の違いをほとんど引き起こさなかった。
肝細胞におけるグリコーゲン含有量を低減させる本発明の化合物の能力を、機能的アッセイを用いて決定した。ヒト肝細胞(HepG2)を、96ウェルプレートに接種し、翌日、化合物1、2、94および95により16時間処置した。細胞のグリコーゲン含有量は、AmpexRedを用いて決定した。化合物1、2、94および95についてのデータを、図4に示す。これらの化合物の各々は、サブマイクロモルのIC50値を示した。
骨格筋細胞におけるグルコース摂取量を増大させる本発明の化合物の能力を、機能的アッセイにより決定した。ラット分化L6筋管細胞を、GST−gAdならびに化合物1、2、94および95により2時間インキュベートし、次に2−デオキシ−D[−6−3H]グルコースにより10分間インキュベートした。2−デオキシ−D[−6−3H]グルコースの摂取量は、液体シンチレーション計測により決定した。図5は、アディポネクチンと比べて示される化合物1、2、94および95についてのデータを提示する。
Claims (67)
- 構造式(I)を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはN−オキシド;
R1はHであり、
R2は−Hcaであり、
各R3は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2OR10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、
wは、0、1、2、または3であり、
nは、0、1、2、または3であり、
各R4は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2OR10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、同じ炭素上の2つのR4が任意に結合してオキソを形成し、
xは、0、1、2、3または4であり、
Tは、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2OR10、または
Qは、−(C0〜C3アルキル)−であり、ここで該−(C0〜C3アルキル)−の各炭素は、任意にかつ独立して1つないし2つのR16によって置換され、
各R16は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、同じ炭素上の2つのR16が任意に結合してオキソを形成し、
「A」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各R5は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、そして、
yは、0、1、2、3または4であり、
ここで、
各Lは、−NR9C(O)O−、−NR9C(O)−NR9−、−NR9C(O)S−、−NR9C(O)−、−NR9C(S)O−、−NR9C(S)NR9−、−NR9C(S)S−、−NR9C(S)−、−OC(O)NR9−、−SC(O)NR9−、−C(S)NR9−、−OC(S)NR9−、−SC(S)NR9−、−C(S)NR9−、−S(O)0−2−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−OC(O)O−、−SC(O)O−、−OC(O)S−、−SC(S)O−、−OC(S)S−、−NR9C(NR2)NR9−、−NR9SO2−、−SO2NR9−および−NR9SO2NR9−から独立して選ばれ、
各R6、R7、R8およびR10は、H、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−NR9(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−O−(C0〜C6アルキル)および−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2−(C0〜C6アルキル)から独立して選ばれ、
各R9は、−H、−(C1〜C4アルキル)および−C(O)−(C1〜C4アルキル)から独立して選ばれ、
各Arは、任意に置換されたアリールであり、
各Hetは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Cak、任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Hcaは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは、任意に置換され、
但し、該化合物は、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−ベンジルピペリジン−4−イルオキシ)−3−メトキシベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−(フラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−((1−メチル−lH−イミダゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−((1−メチル−lH−イミダゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(フラン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、または
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(フラン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
ではない、化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはN−オキシド。 - Qが非置換(C1〜C3アルキル)である、請求項2に記載の化合物。
- Qが、その唯一の置換として一つのオキソ基を有する(C1〜C3アルキル)である、請求項2に記載の化合物。
- Qが−CH2−である、請求項2に記載の化合物。
- Qが単結合である、請求項2に記載の化合物。
- Qが−CO−または−CH(CH3)−である、請求項2に記載の化合物。
- yが0、1、2または3である、請求項2に記載の化合物。
- yが0である、請求項2に記載の化合物。
- yが1である、請求項2に記載の化合物。
- yが1〜4であり、少なくとも1つのR5が、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである、請求項2に記載の化合物。
- 「A」で示される環構造がアリールまたはヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
- 「A」で示される環構造が単環式のアリールまたはヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
- 「A」で示される環構造がアリールである、請求項2に記載の化合物。
- 「A」で示される環構造がフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- yが1であり、R5がQに対しパラ位で前記フェニルに結合している、請求項15に記載の化合物。
- yが1であり、R5が、ハロ、シアノ、−(C1〜C4フルオロアルキル)、−O−(C1〜C4フルオロアルキル)、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる、請求項15に記載の化合物。
- R5が、−Cl、−F、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選ばれる、請求項17に記載の化合物。
- 「A」で示される環構造がヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
- 「A」で示される環構造がピリジル、チエニル、またはフラニルである、請求項2に記載の化合物。
- nが1または2である、請求項1に記載の化合物。
- nが2である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、(C0〜C3アルキル)−Hetまたは(C0〜C3アルキル)−Arによって置換される、請求項1に記載の化合物。
- R1が−Hであり、R2が、−(任意に置換されたアゼチジニル)、−(任意に置換されたピロリジニル)、−(任意に置換されたピペリジニル)、または−(任意に置換されたアゼパニル)である、請求項1に記載の化合物。
- R1が−Hであり、R2が、−(任意に置換されたアゼチジン−3−イル)、−(任意に置換されたピペリジン−4−イル)、−(任意に置換されたピロリジン−3−イル)または−(任意に置換されたアゼパン−4−イル)である、請求項1に記載の化合物。
- R2が−(任意に置換されたピペリジン−4−イル)である、請求項35に記載の化合物。
- R2が−(任意に置換されたピロリジン−3−イル)である、請求項35に記載の化合物。
- R2が、その1−位置において−(C0〜C3アルキル)−Arまたは−(C0〜C3アルキル)−Hetによって置換される、請求項34に記載の化合物。
- R2が、その1−位置において、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換されたフェニルによって置換される、請求項34に記載の化合物。
- R2が、その1−位置において、電子求引基で置換されたベンジルによって、または電子求引基で置換されたピリジニルメチルによって置換される、請求項34に記載の化合物。
- R2が、その1−位置において、非置換ベンジルまたは非置換フェニル基によって置換される、請求項34に記載の化合物。
- R2が、その1−位置において、任意に置換されたピリジニルメチル、任意に置換されたフラニルメチルまたは任意に置換されたチエニルメチルによって置換される、請求項34に記載の化合物。
- R2が、その1−位置において、非置換ピリジニルメチル、非置換フラニルメチルまたは非置換チエニルメチルによって置換される、請求項34に記載の化合物。
- R2が、その1−位置において、−CO−O−(C0〜C6アルキル)、−CO−Het、−CO−Arまたは−SO2−(C0〜C6アルキル)によって置換される、請求項34に記載の化合物。
- wが0、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- wが0である、請求項1に記載の化合物。
- wが少なくとも1であり、少なくとも1つのR3が、ハロ、シアノ、−(C1〜C4フルオロアルキル)、−O−(C1〜C4フルオロアルキル)、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- wが1であり、R3が、ハロ、シアノ、−(C1〜C4フルオロアルキル)、−O−(C1〜C4フルオロアルキル)、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R3が、−Clまたは−Fである、請求項50に記載の化合物。
- xが0、1、2または3である、請求項1に記載の化合物。
- xが0である、請求項1に記載の化合物。
- xが1または2である、請求項1に記載の化合物。
- 構造式(XII)
QおよびGはそれぞれ独立して、結合、−CH2−、−C(H)(R16)−または−C(R16)2−であり、
vは0、1、2、3または4であり、
各R15は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6フルオロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar;−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0−2R10、−ハロゲン、−NO2および−CNから独立して選ばれ、同じ炭素上の2つのR15が任意に結合してオキソを形成し、
R17は、HetまたはArである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−ベンジルピペリジン−4−イルオキシ)−3−クロロベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−tert−ブチルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−3−クロロベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−フルオロ−4−(1−(4−tert−ブチルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−フルオロ−4−(1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−フルオロ−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
4−(3−フルオロ−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
3−フルオロ−N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
3−フルオロ−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
3−フルオロ−N−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
3−フルオロ−N−(1−ピバロイルピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
3−フルオロ−N−(1−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
3−フルオロ−N−(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
4−((4−(3−フルオロ−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)メチル)安息香酸メチル;
3−フルオロ−N−(1−イソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
4−((4−(3−フルオロ−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)メチル)安息香酸;
4−(1−(4−tert−ブチルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−N−(1−フェニルピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−フルオロ−4−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−フルオロ−4−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−フルオロ−4−(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
3−フルオロ−N−(1−イソニコチノイルピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−フルオロ−4−(1−(4−メチルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−フルオロ−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
4−(1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−N−(1−ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−クロロ−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−(1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−クロロ−4−(1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−クロロ−4−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−(1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−フルオロ−4−(1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−フルオロ−4−(1−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
3−クロロ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−フルオロ−4−(1−(3−トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(3−トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−フルオロ−4−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3,5−ジクロロ−4−(1−(3−トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
3−クロロ−4−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
3−クロロ−N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−メチルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンズアミド;
N−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンズアミド;
N−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンズアミド;
N−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンズアミド;
N−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−フルオロ−4−(1−(4−メチルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3,5−ジクロロ−4−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3,5−ジクロロ−4−(1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3,5−ジクロロ−4−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
4−(4−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(3,4−ジクロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンズアミド;
N−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−(3,4−ジクロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンズアミド;
4−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(3,4−ジクロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
4−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−(1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−3−(1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−(1−(3−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
4−(4−(1−ベンジルピペリジン−4−イルカルバモイル)−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−ピバロイルピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド;
4−(4−(1−ベンジルピペリジン−4−イルカルバモイル)−2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから成る群から選ばれる、
請求項1に記載の化合物。 - 少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤;ならびに請求項1に記載の化合物、あるいは
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−ベンジルピペリジン−4−イルオキシ)−3−メトキシベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−(フラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(1−((1−メチル−lH−イミダゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−((1−メチル−lH−イミダゾ−ル−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−クロロ−4−(1−(フラン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−メトキシ−4−(1−(フラン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミド、および
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−(1−ベンジルピペリジン−4−イルオキシ)ベンズアミドから成る群から選ばれる化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはN−オキシドを含む、
薬学的組成物。 - 細胞におけるAMPK経路を活性化する方法であって、該細胞を、有効量の請求項62に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはN−オキシドと接触させるステップを含む、方法。
- 細胞における脂肪酸酸化を増大させる方法であって、該細胞を、有効量の請求項62に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはN−オキシドと接触させるステップを含む、方法。
- 細胞におけるグリコーゲン濃度を減少させる方法であって、該細胞を、有効量の請求項62に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはN−オキシドと接触させるステップを含む、方法。
- 細胞におけるグルコース摂取量を増大させる方法であって、該細胞を、有効量の請求項62に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはN−オキシドと接触させるステップを含む、方法。
- 被験体におけるトリグリセリドレベルを低減する方法であって、有効量の請求項62に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、N−オキシドを該被験体に投与するステップを含む、方法。
- 被験体におけるII型糖尿病を処置する方法であって、有効量の請求項62に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、N−オキシドを該被験体に投与するステップを含む、方法。
- 被験体におけるアテローム性動脈硬化症または心血管疾患を処置または予防する方法であって、有効量の請求項62に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、N−オキシドを該被験体に投与するステップを含む、方法。
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