JP2011503210A - 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 - Google Patents
代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011503210A JP2011503210A JP2010534263A JP2010534263A JP2011503210A JP 2011503210 A JP2011503210 A JP 2011503210A JP 2010534263 A JP2010534263 A JP 2010534263A JP 2010534263 A JP2010534263 A JP 2010534263A JP 2011503210 A JP2011503210 A JP 2011503210A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- piperidin
- yloxy
- trifluoromethyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 amine compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 264
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 title claims 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title abstract description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 424
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 322
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 141
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 107
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 88
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 65
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 37
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 19
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 16
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 16
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 16
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 8
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IIYPLRFMIACDPN-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-[5-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]oxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCC(NC2C3=CC=C(OC4CCN(CC4)C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=C3CC2)CC1 IIYPLRFMIACDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 claims description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KXNHURZRBCWTFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[5-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]oxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1C2=CC=C(OC3CCN(CC3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2CC1 KXNHURZRBCWTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZTFZEMAQQLKFEQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]oxypyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCC(OC=2N=C(C=CC=2)C(=O)NC2CCN(CC=3C=CN=CC=3)CC2)CC1 ZTFZEMAQQLKFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGGUDZHAKXSMBF-UHFFFAOYSA-N n-[5-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]oxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCC(OC=2C=C3CCC(C3=CC=2)NC2CCNCC2)CC1 JGGUDZHAKXSMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTJCPJPIPFHECW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[6-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]oxypyridin-3-yl]sulfonylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NS(=O)(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1CCN(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CC1 RTJCPJPIPFHECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- MCLGXPUTSWJSRB-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)-n-[5-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]oxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCC(OC=2C=C3CCC(C3=CC=2)NC2CCN(CC=3C=CN=CC=3)CC2)CC1 MCLGXPUTSWJSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYHWWOPUEYHTSB-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[5-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]oxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]piperidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCC(OC=2C=C3CCC(C3=CC=2)NC2CCN(CC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2)CC1 BYHWWOPUEYHTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- GCWSPRDNKSEPKJ-UHFFFAOYSA-N CC1C=CC(=CN1C2CCN(CC2)CC3=CN(C=N3)C(C4=CC=CC=C4)(C5=CC=CC=C5)C6=CC=CC=C6)OC7CCN(CC7)C8=CC=C(C=C8)C(F)(F)F Chemical compound CC1C=CC(=CN1C2CCN(CC2)CC3=CN(C=N3)C(C4=CC=CC=C4)(C5=CC=CC=C5)C6=CC=CC=C6)OC7CCN(CC7)C8=CC=C(C=C8)C(F)(F)F GCWSPRDNKSEPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- DFWJSMFBORLYJK-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC(C=CC=C2)=C2S1)NOC(CC1)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound O=C(C1=CC(C=CC=C2)=C2S1)NOC(CC1)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DFWJSMFBORLYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVRWEULSKHQETA-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2 Chemical compound S1C=2CCCCCC=2C(C(=O)OC)=C1NC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F AVRWEULSKHQETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 claims 1
- NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 15
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 98
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 86
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 16
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 16
- 0 C*c1ccc(C(F)(F)F)cc1 Chemical compound C*c1ccc(C(F)(F)F)cc1 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000003808 Adiponectin Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000179 Adiponectin Receptors Proteins 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQWKHDAQTPKVGR-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)NN1CCCCC1 Chemical compound O=S(=O)NN1CCCCC1 JQWKHDAQTPKVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- AEYUDYZRHPNKIB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(6-chloropyridin-3-yl)sulfonylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 AEYUDYZRHPNKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- DJOXFRAGNOHVKD-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-yloxy-2,3-dihydroinden-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1(N)OC1CCNCC1 DJOXFRAGNOHVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITUVNTAWVPGRSG-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yloxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1OC1CCNCC1 ITUVNTAWVPGRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJXZYVIXUBNZOJ-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]oxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCC(OC=2C=C3CCC(=O)C3=CC=2)CC1 UJXZYVIXUBNZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDFAGAYNULBGAX-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 SDFAGAYNULBGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VERYXVSZBONCKO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)NC2CCN(CC=3C=CN=CC=3)CC2)=N1 VERYXVSZBONCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEZLXOOIIFZGD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KKEZLXOOIIFZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- KAIZKDICPIXFPQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloropiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1Cl KAIZKDICPIXFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGBMPQYUZRKSL-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O.ClC1=CC=CC=N1 QJGBMPQYUZRKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZMWIFCFZCFPJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)CC2=C1 XEZMWIFCFZCFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrocoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CCC2=C1 VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BQIPSHFARQEQOU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(=N)O)OC2=C1 BQIPSHFARQEQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFYXCNWJGXDJIV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)O)OC2=C1 RFYXCNWJGXDJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTILUUALMNRENB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)N)SC2=C1 HTILUUALMNRENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBHYTUXWVBNUBL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)O)SC2=C1 VBHYTUXWVBNUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHPNSKWNWHHXCU-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yloxy-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1OC2=CC=CC=C2C=1OC1CCNCC1 JHPNSKWNWHHXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UNKDCRUEJJZIIB-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-yloxypyridine Chemical compound C1CNCCC1OC1=CC=NC=C1 UNKDCRUEJJZIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOGVBZBLZYFFX-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 ALOGVBZBLZYFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLKMOIHCHCMSFW-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=N1 ZLKMOIHCHCMSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- JHJKYGCFVZNSMU-RTRSYGGASA-N CC1(/C=N\C=C\C(\C(NC)=O)=C/C=C1)Cl Chemical compound CC1(/C=N\C=C\C(\C(NC)=O)=C/C=C1)Cl JHJKYGCFVZNSMU-RTRSYGGASA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000012132 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUYPSMULOQUSOB-UHFFFAOYSA-N S1C(=CC2=C1C=CC=C2)C(=O)NOC2CCNCC2 Chemical compound S1C(=CC2=C1C=CC=C2)C(=O)NOC2CCNCC2 QUYPSMULOQUSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000007801 affinity label Substances 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006388 chemical passivation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 1
- 125000005992 dihydrobenzisothiazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005993 dihydrobenzisoxazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N dihydrocoumarin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005051 dihydropyrazinyl group Chemical group N1(CC=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCODAOXFYTGBS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methoxy-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 IJCODAOXFYTGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC2=C1 SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930002839 ionone Natural products 0.000 description 1
- 150000002499 ionone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005994 isobenzotetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005995 isobenzotetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- NUBZCDJPXVBAIF-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-5-hydroxy-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2OC=1C(=O)NC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 NUBZCDJPXVBAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(N[C@@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=CC=CC2=C1 UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008259 pathway mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004620 quinolinyl-N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029964 regulation of glucose metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(式中、R1、R2、R4、E、T、n、およびxは本明細書中に記載の通りである)を有する化合物である。一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物はAMPK経路を活性化し、本化合物を使用して代謝関連障害および容態を処置することができる。薬学的組成物も本明細書中に開示され、かかる組成物の例には、少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤および上記の化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはN−オキシドを有する組成物が含まれる。
Description
本願は、2007年11月16日に出願された米国仮特許出願第60/988,721号;2007年11月27日に出願された米国仮特許出願第60/990,554号;2007年11月27日に出願された米国仮特許出願第60/990,558号;2007年11月29日に出願された米国仮特許出願第60/991,189号;2007年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/013,924号の最先の出願日の利益を主張し、この米国仮特許出願の各々は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
分野
本発明は、一般に、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物および化合物を含む組成物の使用方法に関する。本発明は、より詳細には、一定のカルボキサミド化合物、スルホンアミド化合物、アミン化合物、およびその薬学的組成物、ならびに一定のカルボキサミド化合物、スルホンアミド化合物、およびアミン化合物を使用して、代謝障害(II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、および心血管疾患など)を処置および予防する方法に関する。
アディポネクチンは、脂肪組織中に排他的に発現し、脂肪組織から分泌されるタンパク質ホルモンであり、最も豊富な脂肪特異的タンパク質である。アディポネクチンは、インスリン感受性組織におけるグルコースおよび脂質代謝の調整に関与している。循環アディポネクチンレベルの減少がいくつかのインスリン耐性容態(肥満および2型真性糖尿病など)で証明されており、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、および高血圧症の患者でも証明されている。アディポネクチンレベルは、インスリン感受性HDL(高密度リポタンパク質)レベルおよびインスリン刺激糖処理と正に相関し、脂肪過多症ならびにグルコース、インスリン、およびトリグリセリドレベルと逆相関する。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの活性化によってインスリン感受性を増強するチアゾリジンジオン薬は、ヒトにおける内因性アディポネクチン産生を増加させる。
構造式(I):
「B」はw個のR3およびk個のR14で置換された−(アリールまたはヘテロアリール)−を示し、
Eは−C(O)−、−S(O)2−、または単結合であり、
R1はH、−(C1〜C4アルキル)、または−C(O)O−(C1〜C4アルキル)であり、
R2は−Hca、−Cak−N(R9)−G−R22、または−(C2〜C8アルキル)−N(R9)−R24であり、(C2〜C8アルキル)の1つまたは2つの炭素が−O−、−S−、または−N(R9)−に任意選択的に置き換えられ、R24は−R23、−G−R23、または−C(O)O−(C1〜C6アルキル)であり、
各R3は「B」によって示した環系のベンゾまたはピリドの炭素上で置換され、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、
wは0、1、2、または3であり、
各R14は「B」によって示される環系の非ベンゾ、非ピリドの炭素上で置換され、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、
kは0、1、または2であり、
各R4は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、同一炭素上の2つのR4が任意選択的に合わされてオキソを形成し、
xは0、1、2、3、または4であり、
nは0、1、2、または3であり、
Tは、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、または
Qは−(C0〜C3アルキル)−であり、−(C0〜C3アルキル)−の各炭素は1つまたは2つのR16または−S(O)2−に任意選択的且つ独立して置換され、
「A」によって示した環系はヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
各R5は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、
yは0、1、2、3、または4であり、
ここで、
各Lは、−NR9C(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)−NR9−、−NR9C(O)S−、−SC(O)NR9−、−NR9C(O)−、−C(O)−NR9−、−NR9C(S)O−、−OC(S)NR9−、−NR9C(S)−NR9−、−NR9C(S)S−、−SC(S)NR9−、−NR9C(S)−、−C(S)NR9−、−SC(O)NR9−、−NR9C(S)−、−S(O)0〜2−、−C(O)O、−OC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−OC(O)O−、−SC(O)O−、−OC(O)S−、−SC(S)O−、−OC(S)S−、−NR9C(NR2)NR9−、−NR9SO2−、−SO2NR9−、および−NR9SO2NR9−から独立して選択され、
各R6、R7、R8、およびR10は、H、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−NR9−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−O−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−C(O)−(C0〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、
各R9は、−H、−(C1〜C4アルキル)および−C(O)O−(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、
各Gは独立して−(C0〜C3アルキル)−であり、−(C0〜C3アルキル)−の各炭素は1つまたは2つのR16または−S(O)2−に任意選択的且つ独立して置換され、
各R16は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、任意選択的に、同一炭素上の2つのR16が合わされてオキソを形成し、
各R20、R22、およびR23は独立してArまたはHetであり、
各Arは任意選択的に置換されたアリールであり、
各Hetは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
各Cakは任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
各Hcaは任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは任意選択的に置換される)を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはN−オキシドを本明細書中に開示する。
本発明の1つの態様は、構造式(I):
「B」はw個のR3およびk個のR14で置換された−(アリールまたはヘテロアリール)−を示し、
Eは−C(O)−、−S(O)2−、または単結合であり、但し、「B」がフェニルである場合、Eは−C(O)−ではなく、
R1はH、−(C1〜C4アルキル)、または−C(O)O−(C1〜C4アルキル)であり、
R2は−Hca、−Cak−N(R9)−G−R22、または−(C2〜C8アルキル)−N(R9)−R24であり、(C2〜C8アルキル)の1つまたは2つの炭素が−O−、−S−、または−N(R9)−に任意選択的に置き換えられ、R24は−R23、−G−R23、または−C(O)O−(C1〜C6アルキル)であり、
各R3は「B」によって示した環系のベンゾまたはピリドの炭素上で置換され、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、
wは0、1、2、または3であり、
各R14は「B」によって示した環系の非ベンゾ、非ピリドの炭素上で置換され、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、
kは0、1、または2であり、
各R4は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、同一炭素上の2つのR4が任意選択的に合わされてオキソを形成し、
xは0、1、2、3、または4であり、
nは0、1、2、または3であり、
Tは、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、または
Qは−(C0〜C3アルキル)−であり、−(C0〜C3アルキル)−の各炭素は1つまたは2つのR16または−S(O)2−に任意選択的且つ独立して置換され、
「A」によって示した環系はヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
各R5は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、
yは0、1、2、3、または4であり、
ここで、
各Lは、−NR9C(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)−NR9−、−NR9C(O)S−、−SC(O)NR9−、−NR9C(O)−、−C(O)−NR9−、−NR9C(S)O−、−OC(S)NR9−、−NR9C(S)−NR9−、−NR9C(S)S−、−SC(S)NR9−、−NR9C(S)−、−C(S)NR9−、−SC(O)NR9−、−NR9C(S)−、−S(O)0〜2−、−C(O)O、−OC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−OC(O)O−、−SC(O)O−、−OC(O)S−、−SC(S)O−、−OC(S)S−、−NR9C(NR2)NR9−、−NR9SO2−、−SO2NR9−、および−NR9SO2NR9−から独立して選択され、
各R6、R7、R8、およびR10は、H、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−NR9−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−O−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−C(O)−(C0〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、
各R9は、−H、−(C1〜C4アルキル)および−C(O)O−(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、
各Gは独立して−(C0〜C3アルキル)−であり、−(C0〜C3アルキル)−の各炭素は1つまたは2つのR16または−S(O)2−に任意選択的且つ独立して置換され、
各R16は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、任意選択的に、同一炭素上の2つのR16が合わされてオキソを形成し、
各R20、R22、およびR23は独立してArまたはHetであり、
各Arは任意選択的に置換されたアリールであり、
各Hetは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
各Cakは任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
各Hcaは任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは任意選択的に置換される)を有する化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドを提供する。
(a)合成例:N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド(化合物43)
工程1
t−ブチル1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イルカルバマート(1.80g、6.2mmol)の4M HCl/ジオキサン(15mL)溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物を濃縮して白色の結晶性固体を得、エーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させた。MS(m/z):192(M+H)+。
HCl塩(上記工程1から得た)をDMF(15mL)に溶解し、6−クロロピコリン酸(1.0g、6.3mmol)およびHATU(2.9g、7.6mmol)を含むDMF(10mL)の溶液を含むフラスコに移した。次いで、N−メチルモルホリン(1.5mL、1.38g、13.6mmol)を添加し、得られた反応混合物をN2雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。次いで、不均一な反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して褐色残渣を得、エチルエーテルでのトリチュレーションの際に黄色結晶性固体として6−クロロ−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ピコリンアミドを得た(1.31g、64%)。1HNMR (CDCl3) δ 8.93-8.82(m,2H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.96-7.74 (m, 5H), 7.51-7.47 (m, 1H), 4.34 (br s, 2h), 4.26 (br s, 1H),3.63-3.47 (m, 2H), 3.16-2.92 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.36-2.14 (m, 2H).MS (m/z): 331 (M+H)+(LC−MSによって確認),tr=3.67分。
1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−ピペリジン−4−オール(0.1g、0.4mmol)の無水DMF溶液に、NaH(60%鉱物油溶液、18mg、0.45mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下にて室温で10分間撹拌し、その後に6−クロロ−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ピコリンアミド(0.15g、0.4mmol)を添加した。次いで、得られた反応混合物を105℃に加熱しながら一晩撹拌した。大量の出発物質が依然として存在していたので、さらなるNaH(82mg、2.1mmol)を添加した。反応混合物を105℃でさらに8時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で反応を停止させた。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×20mL)およびブライン(1×20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して黄色残渣を得た。カラムクロマトグラフィ(100%CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2)によって黄色固体を得、エチルエーテルでのトリチュレーションの際に黄褐色固体としてN−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミドを得た(54mg、25%)。1H NMR (CD3OD)δ 8.53 (d, J=4.1 Hz, 2H), 8.28(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J=4.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H),3.23-2.98 (m, 3H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.23-1.81 (m, 9H). MS (m/z): 540 (M+H)+。
以下の化合物を、実施例1(a)およびスキーム1に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
表1の化合物1〜50を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してAMPKを活性化する能力についてアッセイした。化合物1〜50についてのAMPK活性化のEC50値を以下の表2に示し、ここで、「A」は0.1μM未満であり、「B」は0.1〜0.5μMであり、「C」は0.5〜1μMであり、「D」は1〜5μMであり、「E」は5〜10μMであり、「F」は>10μMである。
(a)合成例:N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド(化合物56)
工程1.tert−ブチル4−(6−クロロピリジン−3−スルホンアミド)ピペリジン−1−カルボキシラート
6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(1g、4.717mmol)を含む無水ジクロロメタン(5mL)の撹拌混合物に、トリエチルアミン(790μl、5.66mmol)およびtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(945mg、4.717mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水に注いだ。得られた固体を濾過によって回収して白色固体として1.7g(99%)のtert−ブチル4−(6−クロロピリジン−3−スルホンアミド)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ9.82 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.36 (m,1H), 2.80 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (m, 2H);LCMS: MS (m/z) : 376 (MH+)。
室温の1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−オール(1.4g、5.71mmol)を含むジメチルホルムアミド(10mL)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(0.5g、60%、12.4mmol)をゆっくり添加した。起沸が静まった後、tert−ブチル4−(6−クロロピリジン−3−スルホンアミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.03g、4.75mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷水に注いだ。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノールの塩化メチレン溶液)によって精製して黄色固体として表題化合物を得た(2.75g、99%)。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ8.64(s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.37 (m,1H), 4.91 (d, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.861 (m, 2H),1.97 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.41 (m, 2H); LCMS: MS (m/z) : 585 (MH+)。
上記の工程bの化合物を4N HClを含むジオキサンに溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣(100mg、0.168mmol)および4−シアノベンズアルデヒド(33mg、0.247mmol)をTHF(5mL)中で混合し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(70mg、0.328mmol)で処理した。混合物をN2下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物の反応を1N NaOHで停止させ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィ(2%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、白色固体として表題化合物を得た(55mg、87%)。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ8.62(s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.95 (d,2H), 6.79 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26(m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.12(m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.53 (m, 4H); LCMS: MS (m/z): 600 (MH+)。
表1の化合物51〜60を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してAMPKを活性化する能力についてアッセイした。化合物51〜60についてのAMPK活性化のEC50値を以下の表3に示し、ここで、「A」は0.1μM未満であり、「B」は0.1〜0.5μMであり、「C」は0.5〜1μMであり、「D」は1〜5μMであり、「E」は5〜50μMであり、「F」は>50μMである。
(a)合成例− N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物70)
工程1.5−ヒドロキシベンゾフラン−2−カルボン酸
5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(5.506g、25mmol)の無水CH2Cl2(15mL)溶液を、N2雰囲気下で−40℃に冷却した。BBr3(1.0MのCH2Cl2溶液、27mL)を、滴下漏斗を使用して1時間にわたって添加した。反応混合物を室温に加温した。一晩後、反応混合物を氷浴中で冷却し、ブライン(100mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。最後に高真空下で乾燥させて3.11g(70%)の所望の生成物2を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ13.3 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (m, 1H); LCMS (m/z):179 (MH+)。
5−ヒドロキシベンゾフラン−2−カルボン酸(1.02g、5.74mmol)を含む無水ジメチルホルムアミド(12mL)の撹拌混合物に、トリエチルアミン(0.96mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.91g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.33g)、および1−ベンジルピペリジン−4−イルアミン(1.33g)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去し、水に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄した。CH2Cl2:MeOH(95:5)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって固体を精製して、白色固体として0.72g(36%)の3を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ9.33 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H),7.28 (m, 5H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.4 および 8.8 Hz, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.44 (s, 2H),2.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.66 (m,4H); LCMS (m/z): 351 (MH+)。
室温のN−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−ヒドロキシベンゾフランカルボキサミド(85mg、0.245mmol)を含む無水トルエン(3mL)の撹拌混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.05mL、0.25mmol)、1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−オール(53mg、0.245mmol)、およびトリフェニルホスフィン(64mg、0.25mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下にて80℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をCH2Cl2:MeOH(97:3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固体として50mg(37%)の化合物10を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 3H),7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.76 (brs, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.80 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.65 (br s, 2H),2.26 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.66 (m, 6H); LCMS (m/z): 549 (MH+)。
以下の化合物を、実施例3(a)およびスキーム3に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物71:N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミドギ酸塩。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 9.51 (s, 1H), 8.78 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.47 (m, 7H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 4.63 (br s,1H), 4.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.27(t, J = 8.7 Hz, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.66 (m, 2H);LCMS (m/z): 535 (MH+)。
化合物89:1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.00 (m, 3H), 4.65 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.55 (s, 2H),3.50 (m, 2H), 3.10 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.06 (t, J =10.8 Hz, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.63 (m, 2H); LCMS (m/z): 619 (MH+)。
表1の化合物61〜131を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してAMPKを活性化する能力についてアッセイした。化合物61〜131についてのAMPK活性化のEC50値を以下の表4に示し、ここで、「A」は0.1μM未満であり、「B」は0.1〜0.5μMであり、「C」は0.5〜1μMであり、「D」は1〜10μMであり、「E」は10〜50μMであり、「F」は>50μMである。
表1の化合物137〜141および143〜155を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してAMPKを活性化する能力をアッセイした。化合物137〜141および143〜155についてのAMPK活性化のEC50値を以下の表5に示し、ここで、「A」は0.1μM未満であり、「B」は0.1〜0.5μMであり、「C」は0.5〜1μMであり、「D」は1〜50μMであり、「F」は>50μMである。
(a)合成例− 1−(4−フルオロベンジル)−N−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピペリジン−4−アミン(化合物159)
工程1.5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン
室温の5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(0.74g、5.0mmol)を含むトルエン(30mL)の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.21g、6.0mmol)、1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−オール(1.47g、6.0mmol)、およびトリフェニルホスフィン(1.57g、6.0mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1/1)によって精製して、淡黄色固体として表題化合物を得た(1.49g、79%)。1H-NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.70 (m, 1H), 7.49 (m,2H), 6.93 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.96 (m, 2H) ppm; MS (ESI): 376.6 (M+1)。
Tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(0.48g、2.4mmol)および5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(0.75g、2.0mmol)を原液のチタン(IV)イソプロポキシド(2.85g、10.0mmol)中で混合し、室温で一晩撹拌した。メタノール(10mL)を添加し、その後に水素化ホウ素ナトリウム(0.12g、3.2mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで、0.1N水酸化ナトリウム水溶液の添加によって反応を停止させた。得られた混合物をセライトで濾過し、残渣を酢酸エチル(2×10mL)およびジクロロメタン(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1/4)によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(0.73g、65%)。1H NMR (CDCl3,300 MHz) 7.64 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 4.68 (m, 1H),4.44 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 2.24-1.79(m, 12H), 1.46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 560.6 (M+H)。
tert−ブチル4−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.73g、1.3mmol)および4N塩酸を含むジオキサン(4mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(2×5mL)で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体として表題化合物(3・HCl塩として)を得た(0.57g、97%)。1H NMR (CD3OD,300 MHz) 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.93 (m, 1H),4.78 (m, 1H), 3.65 (m, 6H), 3.20 (m, 5H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 6H), 2.08 (m,5H) ppm; MS (ES) 460.7 (M+H)。
室温のN−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピペリジン−4−アミン・3HCl(0.06g、0.1mmol)を含む無水ジメチルホルムアミド(0.5mL)の撹拌混合物に、1−ブロモメチル−4−フルオロベンゼン(0.02g、0.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.07g、0.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この時点で、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/30%水酸化アンモニウム=20/1/0.05)によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(0.05g、88%)。1H NMR (CDCl3,300 MHz) 7.46 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.96 (m, 4H), 6.75 (m, 2H), 4.47 (m, 1H),4.29 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.06-2.54 (m, 6H), 2.38 (m, 1H),2.14-1.74 (m, 9H), 1.49 (m, 2H) ppm; MS (ES) 568.6 (M+H)。
以下の化合物を、実施例5(a)およびスキーム5に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物157:1H NMR (CD3OD,300 MHz) δ 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.93 (m,1H), 4.78 (m, 1H), 3.65 (m, 6H), 3.20 (m, 5H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 6H), 2.08(m, 5H) ppm; MS (ES) 460.7 (M+H)
化合物158:1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.53 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.91 (m,2H), 6.78 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.84(m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.22-1.76 (m, 12H) ppm; MS (ES) 551.6(M+H)。
表1の化合物156〜160を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してAMPKを活性化する能力についてアッセイした。化合物156〜160についてのAMPK活性化のEC50値を以下の表6に示し、ここで、「A」は0.5μM未満であり、「B」は0.5〜1μMであり、「C」は1〜100μMであり、「D」は>100μMである。
Claims (97)
- 構造式:
「B」はw個のR3およびk個のR14で置換された−(アリールまたはヘテロアリール)−を示し、
Eは−C(O)−、−S(O)2−、または単結合であり、但し、「B」がフェニルである場合、Eは−C(O)−ではなく、
R1はH、−(C1〜C4アルキル)、または−C(O)O−(C1〜C4アルキル)であり、
R2は−Hca、−Cak−N(R9)−G−R22、または−(C2〜C8アルキル)−N(R9)−R24であり、(C2〜C8アルキル)の1つまたは2つの炭素が−O−、−S−、または−N(R9)−に任意選択的に置き換えられており、R24は−R23、−G−R23、または−C(O)O−(C1〜C6アルキル)であり、
各R3は「B」によって示した環系のベンゾまたはピリドの炭素上で置換されており、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、
wは0、1、2、または3であり、
各R14は「B」によって示した環系の非ベンゾ、非ピリドの炭素上で置換されており、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、
kは0、1、または2であり、
各R4は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、同一炭素上の2つのR4が任意選択的に合わされてオキソを形成し、
xは0、1、2、3、または4であり、
nは0、1、2、または3であり、
Tは、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、または
Qは−(C0〜C3アルキル)−であり、−(C0〜C3アルキル)−の各炭素は1つもしくは2つのR16または−S(O)2−に任意選択的且つ独立して置換されており、
「A」によって示した環系はヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
各R5は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、
yは0、1、2、3、または4であり、
ここで、
各Lは、−NR9C(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)−NR9−、−NR9C(O)S−、−SC(O)NR9−、−NR9C(O)−、−C(O)−NR9−、−NR9C(S)O−、−OC(S)NR9−、−NR9C(S)−NR9−、−NR9C(S)S−、−SC(S)NR9−、−NR9C(S)−、−C(S)NR9−、−SC(O)NR9−、−NR9C(S)−、−S(O)0〜2−、−C(O)O、−OC(O)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(O)S−、−SC(O)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−OC(O)O−、−SC(O)O−、−OC(O)S−、−SC(S)O−、−OC(S)S−、−NR9C(NR2)NR9−、−NR9SO2−、−SO2NR9−、および−NR9SO2NR9−から独立して選択され、
各R6、R7、R8、およびR10は、H、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−NR9−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−O−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−C(O)−(C0〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、
各R9は、−H、−(C1〜C4アルキル)および−C(O)O−(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、
各Gは独立して−(C0〜C3アルキル)−であり、−(C0〜C3アルキル)−の各炭素は1つもしくは2つのR16または−S(O)2−に任意選択的且つ独立して置換されており、
各R16は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、任意選択的に、同一炭素上の2つのR16が合わされてオキソを形成し、
各R20、R22、およびR23は独立してArまたはHetであり、
各Arは任意選択的に置換されたアリールであり、
各Hetは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
各Cakは任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
各Hcaは任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは任意選択的に置換されている)を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはN−オキシド。 - XはOである、請求項2に記載の化合物。
- R14はフラノ炭素またはチエノ炭素上で置換されない、請求項2または3に記載の化合物。
- R14はフラノ炭素またはチエノ炭素上で置換されており、R14は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)(例えば、トリフルオロメチル)、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから選択され、各R7、R8、およびR10は、H、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−L−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−NR9(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−O−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−C(O)−(C0〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項2または3に記載の化合物。
- 各R16は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、同一炭素上の2つのR16が任意選択的に合わされてオキソを形成し、各R7、R8、およびR10は、H、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−L−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−NR9(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−O−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−C(O)−(C0〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項8に記載の化合物。
- Qは多くても1つのR16を有するか、その上に置換されたオキソを有する、請求項8または9に記載の化合物。
- Qは非置換−(C1〜C3アルキル)−である、請求項8に記載の化合物。
- Qは、−CH2−、単結合、−C(O)−、−S(O)2−、または−CH(CH3)−である、請求項8に記載の化合物。
- yは0である、請求項8から12のいずれか1項に記載の化合物。
- yは1である、請求項8から12のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R5は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、各R7、R8、およびR10は、H、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)(例えば、トリフルオロメチル)、−(C0〜C6アルキル)−L−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−NR9(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−O−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−C(O)−(C0〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項8から12のいずれか1項に記載の化合物。
- 「A」によって示した環系はアリールまたはヘテロアリールである、請求項8から15のいずれか1項に記載の化合物。
- 「A」によって示した環系はフェニルである、請求項8から15のいずれか1項に記載の化合物。
- 「A」によって示した環系はヘテロアリールである、請求項8から15のいずれか1項に記載の化合物。
- 「A」によって示した環系は、ピリジル、チエニル、またはフラニルである、請求項8から15のいずれか1項に記載の化合物。
- nは1または2である、請求項1から37のいずれか1項に記載の化合物。
- nは2である、請求項1から37のいずれか1項に記載の化合物。
- R1はHである、請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物。
- R2はHcaである、請求項1から40のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は任意選択的に置換された単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項1から40のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、−(任意選択的に置換されたアゼチジン−3−イル)、−(任意選択的に置換されたピペリジン−4−イル)、−(任意選択的に置換されたピロリジン−3−イル)、または−(任意選択的に置換されたアゼパン−4−イル)である、請求項40に記載の化合物。
- R2は−(任意選択的に置換されたピペリジン−4−イル)である、請求項40に記載の化合物。
- R2は−(任意選択的に置換されたピロリジン−3−イル)である、請求項40に記載の化合物。
- R2はその1位で−(C0〜C3アルキル)−Arまたは−(C0〜C3アルキル)−Hetで置換されている、請求項43から45のいずれか1項に記載の化合物。
- R2はその1位で−C(O)−O(C0〜C6アルキル)、−C(O)−Het、−C(O)−Ar、−S(O)2−Het、−S(O)2−Ar、または−S(O)2−O(C0〜C6アルキル)で置換されている、請求項43から45のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は−Cak−N(R9)−G−R22である、請求項1から40のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、構造:
- R2は−(C2〜C8アルキル)−N(R9)−R24であり、(C2〜C8アルキル)の1つまたは2つの炭素は−O−または−N(R9)−に任意選択的に置き換えられており、R24は−R23、−GR23、または−C(O)O−(C1〜C6アルキル)である、請求項1から40のいずれか1項に記載の化合物。
- wは0である、請求項1から50のいずれか1項に記載の化合物。
- wは少なくとも1であり、少なくとも1つのR3は、ハロ、シアノ、−(C1〜C4フルオロアルキル)、−O−(C1〜C4フルオロアルキル)、−C(O)−(C0〜C4アルキル)、−C(O)O−(C0〜C4アルキル)、−C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、−S(O)2O−(C0〜C4アルキル)、NO2、および−C(O)−Hcaからなる群から選択され、Hcaは−C(O)−が結合した窒素原子を含み、アルキル、フルオロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項1から50のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R3は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、各R7、R8、およびR10は、H、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−L−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−NR9(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−O−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−C(O)−(C0〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項1から50のいずれか1項に記載の化合物。
- xは0である、請求項1から53のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R4は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、各R7、R8、およびR10は、H、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−L−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−NR9(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−O−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−C(O)−(C0〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項1から53のいずれか1項に記載の化合物。
- 構造式:
QおよびGは、それぞれ独立して、結合、−CH2−、−C(H)(R16)−、−C(R16)2−、または−S(O)2−であり、
vは0、1、2、3、または4であり、
各R15は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−Ar、−(C0〜C6アルキル)−Het、−(C0〜C6アルキル)−Cak、−(C0〜C6アルキル)−Hca、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、同一炭素上の2つのR15が任意選択的に合わされてオキソを形成し、
R17はHetまたはArである)を有する、請求項1から40または51から55のいずれか1項に記載の化合物。 - 各R15は、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)(例えば、トリフルオロメチル)、−(C0〜C6アルキル)−L−R7、−(C0〜C6アルキル)−NR8R9、−(C0〜C6アルキル)−OR10、−(C0〜C6アルキル)−C(O)R10、−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2R10、−ハロゲン、−NO2、および−CNから独立して選択され、同一炭素上の2つのR15が任意選択的に合わされてオキソを形成し、各R7、R8、およびR10は、H、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C6ハロアルキル)、−(C0〜C6アルキル)−L−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−NR9(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−O−(C0〜C6アルキル)、−(C0〜C6アルキル)−C(O)−(C0〜C6アルキル)、および−(C0〜C6アルキル)−S(O)0〜2−(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項56に記載の化合物。
- 構造式:
- 構造式:
- 構造式:
- 構造式:
- 構造式:
- 構造式:
- 5−(1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ピコリンアミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
メチル4−((4−(5−(1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンゾアート;
メチル4−((4−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンゾアート;
tert−ブチル4−(6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ニコチンアミド)ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ニコチンアミド;
N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ニコチンアミド;
tert−ブチル4−(4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ニコチンアミド;
tert−ブチル4−(2−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)イソニコチンアミド)ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ニコチンアミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ニコチンアミド;
N−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ニコチンアミド;
N−(ピペリジン−4−イル)−2−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)イソニコチンアミド
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−2−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)イソニコチンアミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−2−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)イソニコチンアミド;
N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−2−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)イソニコチンアミド;
(R)−tert−ブチル3−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−N−(ピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
(R)−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
(S)−tert−ブチル3−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(S)−N−(ピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−4−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
(S)−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
(S)−N−(1−(4−シアノベンジル)ピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
(S)−N−(1−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
(R)−N−(1−(4−シアノベンジル)ピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
(R)−N−(1−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ニコチンアミド;
N−(1−フェネチルピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(4−モルホリノベンジル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)アゼチジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)アゼチジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
N−(1−(ピリミジン−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−((1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ピコリンアミド;
N−(1−((1H−イミダゾール−4−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
tert−ブチル3−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド)プロピルカルバマート;
N−(3−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)プロピル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピコリンアミド;
メチル4−((4−(6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ニコチンアミド)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンゾアート;
4−((4−(6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ニコチンアミド)ピペリジン−1−イル)メチル)安息香酸;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
tert−ブチル4−(6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド)ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−(ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(1−(3−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(1−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
tert−ブチル4−(3−メチル−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート;
3−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−メチル−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−メチル−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−メチル−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(3−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−メチル−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(2−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−メチル−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−メチル−N−(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
3−メチル−N−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−(1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−(1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
5−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
5−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
tert−ブチル4−(6−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート;
tert−ブチル4−(6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−(ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
tert−ブチル4−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−(ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(2−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(2−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
tert−ブチル4−(N−メチル−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−メチル−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−3−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−メチル−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−3−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−メチル−N−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(3−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−メチル−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(2−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−メチル−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−イソニコチノイルピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
tert−ブチル4−(5−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−イソニコチノイルピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−カルバモイルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−メチル−N−(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−イソニコチノイルピペリジン−4−イル)−N−メチル−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−メチル−N−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
(R)−tert−ブチル3−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(R)−N−(ピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−イソニコチノイルピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(ピリジン−3−イルスルホニル)ピロリジン−3−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
(S)−tert−ブチル3−(5−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(S)−5−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(ピロリジン−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
(S)−5−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
(S)−5−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
5−(1−(4−カルバモイルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
5−(1−(4−カルバモイルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−イソニコチノイルピペリジン−4−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
5−(1−(4−カルバモイルベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
5−(1−(4−カルバモイルフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
5−(1−(4−カルバモイルフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−イソニコチノイルピペリジン−4−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
5−(1−(4−カルバモイルフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、ギ酸塩;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
tert−ブチル4−(6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−(ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1−(3−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1−(2−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
tert−ブチル4−(3−クロロ−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート;
3−クロロ−N−(ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
tert−ブチル4−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−(ピペリジン−4−イル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−(1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−(1−イソニコチノイルピペリジン−4−イル)−6−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
tert−ブチル4−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピペリジン−4−アミン;
1−(ピリジン−4−イルメチル)−N−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピペリジン−4−アミン;
1−(4−フルオロベンジル)−N−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピペリジン−4−アミン;または
4−((4−(5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンゾニトリル
である、請求項1に記載の化合物。 - 少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤、および請求項1から88のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはN−オキシドを含む薬学的組成物。
- 有効量の請求項1から88のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはN−オキシド、または有効量の請求項89に記載の組成物と細胞とを接触させる工程を含む、細胞中のAMPK経路を活性化する方法。
- 有効量の請求項1から88のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはN−オキシド、または有効量の請求項89に記載の組成物と細胞とを接触させる工程を含む、細胞中の脂肪酸酸化を増加させる方法。
- 有効量の請求項1から88のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはN−オキシド、または有効量の請求項89に記載の組成物と細胞とを接触させる工程を含む、細胞中のグリコーゲン濃度を減少させる方法。
- 有効量の請求項1から88のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはN−オキシド、または有効量の請求項89に記載の組成物と細胞とを接触させる工程を含む、細胞中のグルコース取り込みを増加させる方法。
- 有効量の請求項1から88のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはN−オキシド、または有効量の請求項89に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体中のトリグリセリドレベルを減少させる方法。
- 有効量の請求項1から88のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはN−オキシド、または有効量の請求項89に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体のII型糖尿病を処置する方法。
- 有効量の請求項1から88のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはN−オキシド、または有効量の請求項89に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体のアテローム性動脈硬化症または心血管疾患を処置または予防する方法。
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98872107P | 2007-11-16 | 2007-11-16 | |
US60/988,721 | 2007-11-16 | ||
US99055807P | 2007-11-27 | 2007-11-27 | |
US99055407P | 2007-11-27 | 2007-11-27 | |
US60/990,554 | 2007-11-27 | ||
US60/990,558 | 2007-11-27 | ||
US99118907P | 2007-11-29 | 2007-11-29 | |
US60/991,189 | 2007-11-29 | ||
US1392407P | 2007-12-14 | 2007-12-14 | |
US61/013,924 | 2007-12-14 | ||
PCT/US2008/083801 WO2009065131A1 (en) | 2007-11-16 | 2008-11-17 | Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011503210A true JP2011503210A (ja) | 2011-01-27 |
JP2011503210A5 JP2011503210A5 (ja) | 2012-12-20 |
JP5544296B2 JP5544296B2 (ja) | 2014-07-09 |
Family
ID=40352415
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010534263A Expired - Fee Related JP5544296B2 (ja) | 2007-11-16 | 2008-11-17 | 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8119809B2 (ja) |
EP (1) | EP2231600B1 (ja) |
JP (1) | JP5544296B2 (ja) |
KR (1) | KR101573091B1 (ja) |
CN (1) | CN101910131B (ja) |
AU (3) | AU2008322426C1 (ja) |
BR (1) | BRPI0820171B8 (ja) |
CA (1) | CA2705947C (ja) |
EA (1) | EA019509B1 (ja) |
ES (1) | ES2552733T3 (ja) |
HK (1) | HK1148525A1 (ja) |
IL (1) | IL205624A (ja) |
MX (1) | MX2010005298A (ja) |
NZ (1) | NZ585298A (ja) |
WO (1) | WO2009065131A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201003412B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011506480A (ja) * | 2007-12-12 | 2011-03-03 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 |
JP2011527665A (ja) * | 2008-04-23 | 2011-11-04 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物 |
WO2015046595A1 (ja) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | 国立大学法人東京大学 | アディポネクチン受容体活性化化合物 |
JP2015528436A (ja) * | 2012-08-08 | 2015-09-28 | ノバルティス・ティーアゲズントハイト・アクチェンゲゼルシャフトNovartis Tiergesundheit Ag | 殺虫剤としての置換されたアジン類 |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5650404B2 (ja) | 2006-12-28 | 2015-01-07 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | N−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法 |
US8119809B2 (en) | 2007-11-16 | 2012-02-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | AMPK-activating heterocycloalkyloxy(hetero)aryl carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using the same |
GEP20135992B (en) | 2009-01-12 | 2013-12-25 | Icagen Inc | Sulfonamide derivatives |
BRPI1007287B8 (pt) | 2009-01-28 | 2021-05-25 | Rigel Pharmaceuticals Inc | composto de carboxamida, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica |
AU2010256360A1 (en) | 2009-06-05 | 2012-01-12 | Astrazeneca Ab | Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof |
CN102666485A (zh) * | 2009-09-21 | 2012-09-12 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 烯烃羟吲哚衍生物及其用于治疗肥胖症,糖尿病和高脂血症的应用 |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US20130274185A1 (en) * | 2010-03-16 | 2013-10-17 | The University Of Tokyo | Pharmaceutical for Pseudo-Exercise Therapy |
US8796254B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-08-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods for using carboxamide, sulfonamide and amine compounds |
JPWO2011142359A1 (ja) * | 2010-05-10 | 2013-07-22 | 日産化学工業株式会社 | スピロ化合物及びアディポネクチン受容体活性化薬 |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
US8697911B2 (en) | 2010-07-07 | 2014-04-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Rho kinase inhibitors |
US9079880B2 (en) | 2010-07-07 | 2015-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Rho kinase inhibitors |
ES2532356T3 (es) | 2010-07-09 | 2015-03-26 | Pfizer Limited | N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje |
ES2823350T3 (es) * | 2010-07-29 | 2021-05-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterocíclicos que activan AMPK y métodos de uso de los mismos |
JP5769326B2 (ja) | 2010-10-19 | 2015-08-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Rhoキナーゼ阻害薬 |
US9005909B2 (en) | 2011-01-06 | 2015-04-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Whole blood assay for measuring AMPK activation |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013116491A1 (en) * | 2012-02-01 | 2013-08-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using them |
US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
MY174339A (en) | 2012-08-13 | 2020-04-09 | Novartis Ag | 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions |
EP2970177A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Pfizer Inc. | Indole compounds that activate ampk |
PL3027600T3 (pl) | 2013-07-31 | 2022-08-08 | Novartis Ag | 1,4-dwupodstawione pochodne pirydazyny i ich zastosowanie do leczenia stanów związanych z niedoborem smn |
JP6736816B2 (ja) * | 2014-12-08 | 2020-08-05 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドJiangsu Hengrui Medicine Co.,Ltd. | ピリジンカルボキサミド誘導体、それらの製造方法およびそれらの医薬用途 |
CN116322663A (zh) | 2020-09-30 | 2023-06-23 | 比奥维拉迪维治疗股份有限公司 | Ampk激活剂及其使用方法 |
Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004009533A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Ptc Therapeutics, Inc. | Acetylamino benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease |
WO2005117865A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Naphthaline derivatives useful as histamine-3-receptor ligands |
WO2005123716A1 (en) * | 2004-06-21 | 2005-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indole derivatives as histamine receptor antagonists |
WO2006038594A1 (ja) * | 2004-10-04 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | N型カルシウムチャネル阻害薬 |
WO2007038367A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
WO2007075688A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Substituted aniline derivatives useful as histamine h3 antagonists |
WO2007098086A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Avalon Pharmaceuticals | Hydroxypiperidine derivatives and uses thereof |
JP2007530590A (ja) * | 2004-03-25 | 2007-11-01 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ならびにそれらの調製および使用 |
WO2007125405A2 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Pfizer Products Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
JP2010090067A (ja) * | 2008-10-09 | 2010-04-22 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 含窒素複素環誘導体 |
JP2011502959A (ja) * | 2007-07-20 | 2011-01-27 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体 |
JP2011506480A (ja) * | 2007-12-12 | 2011-03-03 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 |
JP2011516557A (ja) * | 2008-04-07 | 2011-05-26 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Gpr119活性のモジュレーターとしての化合物および組成物 |
JP2011527665A (ja) * | 2008-04-23 | 2011-11-04 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物 |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8820115D0 (en) | 1988-08-24 | 1988-09-28 | Ici Plc | Insecticidal compounds |
US6137002A (en) | 1993-07-22 | 2000-10-24 | Eli Lilly And Company | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
ATE261969T1 (de) | 1996-03-28 | 2004-04-15 | Glaxo Group Ltd | Pyrrolopyrrolone als inhibitoren von neutrophiler elastase |
GB9715584D0 (en) | 1997-07-23 | 1997-10-01 | Eisai Co Ltd | Compounds |
DE19738615A1 (de) | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Clariant Gmbh | Neue Lichtschutzmittel auf Basis von sterisch gehinderten Aminen |
US6589954B1 (en) | 1998-05-22 | 2003-07-08 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
JP2002523448A (ja) | 1998-08-28 | 2002-07-30 | サイオス インコーポレイテッド | p38−αキナーゼのインヒビター |
US6953855B2 (en) | 1998-12-11 | 2005-10-11 | Targacept, Inc. | 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof |
EP1218380B1 (de) | 1999-10-08 | 2003-12-17 | Grünenthal GmbH | Am sechsring substituierte, bicyclische imidazo-3-yl-aminderivate |
US6436965B1 (en) | 2000-03-02 | 2002-08-20 | Merck Frosst Canada & Co. | PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment |
US7273868B2 (en) | 2000-04-28 | 2007-09-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pyrazine derivatives |
AU2001273040A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Factor xa inhibitors |
DE10050663A1 (de) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung |
DE60134679D1 (de) | 2000-10-20 | 2008-08-14 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen |
EP1392280A4 (en) | 2001-05-10 | 2005-11-30 | Warner Lambert Co | ARYLSULFONAMIDE ETHERS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2003018586A1 (en) | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted-aryl 7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease |
BR0212477A (pt) | 2001-09-12 | 2004-08-24 | Upjohn Co | 7-aza[2.2.1] bicicloheptanos substituìdos para o tratamento de doenças |
US6858613B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease |
WO2003072578A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-09-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity |
WO2004000820A2 (en) | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Cellular Genomics, Inc. | Certain aromatic monocycles as kinase modulators |
MXPA05006354A (es) | 2002-12-13 | 2005-08-26 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas ccr5 como agentes terapeuticos. |
US7208491B2 (en) | 2003-02-07 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-monoacylated o-phenylenediamines |
GB2400101A (en) | 2003-03-28 | 2004-10-06 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds capable of binding to the active site of protein kinases |
GB0314054D0 (en) | 2003-06-17 | 2003-07-23 | Pfizer Ltd | Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors |
TWI372050B (en) | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
CA2536954C (en) | 2003-08-29 | 2012-11-27 | Exelixis, Inc. | C-kit modulators and methods of use |
WO2005061442A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
US7544803B2 (en) | 2004-01-23 | 2009-06-09 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
PE20060315A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-15 | Irm Llc | Compuestos de tiazol como moduladores de ppar |
CA2584318A1 (en) | 2004-10-19 | 2006-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinoline derivatives |
BRPI0517263A (pt) | 2004-10-29 | 2008-10-07 | Astrazeneca Ab | novos derivados de sulfonamida como moduladores do receptor de glicocorticóide para o tratamento de doenças inflamatórias |
WO2006049339A1 (ja) | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規縮環イミダゾール誘導体 |
AU2005311251A1 (en) | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Devgen Nv | 5-carboxamido substituted thiazole derivatives that interact with ion channels, in particular with ion channels from the Kv family |
MX2007007345A (es) | 2004-12-17 | 2007-09-07 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Compuestos heterociclicos novedosos utiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alergicos. |
EP1838312A4 (en) | 2004-12-17 | 2010-01-20 | Smithkline Beecham Corp | CHEMICAL COMPOUNDS |
GB0428235D0 (en) | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20060187891A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-24 | Jussi-Pekka Sairanen | Provision of services in a communication system |
US7998974B2 (en) | 2005-03-03 | 2011-08-16 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators |
EP2457901A1 (en) | 2005-03-14 | 2012-05-30 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors |
JP2008534496A (ja) | 2005-03-22 | 2008-08-28 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | CB1’受容体リガンドとしての新規なテトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール誘導体 |
GB0508472D0 (en) | 2005-04-26 | 2005-06-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CA2612893A1 (en) | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Aryx Therapeutics, Inc. | Stereoisomeric pyridyl and pyridonyl compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
JP2009517434A (ja) | 2005-11-30 | 2009-04-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 5−置換インドール−2−カルボキサミド誘導体 |
DE602006021626D1 (de) | 2005-11-30 | 2011-06-09 | Hoffmann La Roche | 1,1-dioxo-thiomorpholinyl-indolyl-methanon-derivate zur verwendung als h3-modulatoren |
ATE500244T1 (de) | 2005-11-30 | 2011-03-15 | Hoffmann La Roche | 1,5-substituierte indol-2-yl amidderivative |
EP1984376A4 (en) | 2006-01-25 | 2009-04-08 | Smithkline Beecham Corp | CHEMICAL COMPOUNDS |
JP2009524689A (ja) | 2006-01-25 | 2009-07-02 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
WO2007099423A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Pfizer Products Inc. | 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists |
PT2463283E (pt) | 2006-04-20 | 2014-08-27 | Pfizer Prod Inc | Compostos heterocíclicos de fenil amido condensados para a prevenção e tratamento de doenças mediadas pela glucoquinase |
US20090170828A1 (en) | 2006-06-12 | 2009-07-02 | Elise Isabel | Azetidine Derivatives as Inhibitors of Stearoyl-Coenzyme a Delta-9 Desaturase |
AU2007260528A1 (en) | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azacyclopentane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
TW200821303A (en) | 2006-08-08 | 2008-05-16 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
JP5650404B2 (ja) * | 2006-12-28 | 2015-01-07 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | N−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法 |
EP2141994A4 (en) * | 2007-04-26 | 2011-05-18 | Avalon Pharmaceuticals | POLYCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
US8119809B2 (en) | 2007-11-16 | 2012-02-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | AMPK-activating heterocycloalkyloxy(hetero)aryl carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using the same |
-
2008
- 2008-11-17 US US12/272,581 patent/US8119809B2/en active Active
- 2008-11-17 CA CA2705947A patent/CA2705947C/en active Active
- 2008-11-17 AU AU2008322426A patent/AU2008322426C1/en not_active Ceased
- 2008-11-17 ES ES08848677.4T patent/ES2552733T3/es active Active
- 2008-11-17 KR KR1020107013166A patent/KR101573091B1/ko active IP Right Grant
- 2008-11-17 EP EP08848677.4A patent/EP2231600B1/en active Active
- 2008-11-17 BR BRPI0820171A patent/BRPI0820171B8/pt active IP Right Grant
- 2008-11-17 NZ NZ585298A patent/NZ585298A/xx unknown
- 2008-11-17 MX MX2010005298A patent/MX2010005298A/es active IP Right Grant
- 2008-11-17 CN CN200880124960.1A patent/CN101910131B/zh active Active
- 2008-11-17 JP JP2010534263A patent/JP5544296B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-17 WO PCT/US2008/083801 patent/WO2009065131A1/en active Application Filing
- 2008-11-17 EA EA201070619A patent/EA019509B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-09 IL IL205624A patent/IL205624A/en active IP Right Grant
- 2010-05-14 ZA ZA2010/03412A patent/ZA201003412B/en unknown
-
2011
- 2011-03-16 HK HK11102635.4A patent/HK1148525A1/xx unknown
-
2012
- 2012-01-11 US US13/348,380 patent/US8569340B2/en active Active
-
2013
- 2013-10-14 US US14/053,325 patent/US9174964B2/en active Active
-
2014
- 2014-05-13 AU AU2014202572A patent/AU2014202572B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-04-27 AU AU2017202766A patent/AU2017202766B2/en not_active Ceased
Patent Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004009533A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Ptc Therapeutics, Inc. | Acetylamino benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease |
JP2007530590A (ja) * | 2004-03-25 | 2007-11-01 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ならびにそれらの調製および使用 |
WO2005117865A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Naphthaline derivatives useful as histamine-3-receptor ligands |
WO2005123716A1 (en) * | 2004-06-21 | 2005-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indole derivatives as histamine receptor antagonists |
WO2006038594A1 (ja) * | 2004-10-04 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | N型カルシウムチャネル阻害薬 |
WO2007038367A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
WO2007075688A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Substituted aniline derivatives useful as histamine h3 antagonists |
WO2007098086A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Avalon Pharmaceuticals | Hydroxypiperidine derivatives and uses thereof |
WO2007125405A2 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Pfizer Products Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
JP2011502959A (ja) * | 2007-07-20 | 2011-01-27 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体 |
JP2011506480A (ja) * | 2007-12-12 | 2011-03-03 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 |
JP2011516557A (ja) * | 2008-04-07 | 2011-05-26 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Gpr119活性のモジュレーターとしての化合物および組成物 |
JP2011527665A (ja) * | 2008-04-23 | 2011-11-04 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物 |
JP2010090067A (ja) * | 2008-10-09 | 2010-04-22 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 含窒素複素環誘導体 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011506480A (ja) * | 2007-12-12 | 2011-03-03 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 |
JP2011527665A (ja) * | 2008-04-23 | 2011-11-04 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物 |
JP2015528436A (ja) * | 2012-08-08 | 2015-09-28 | ノバルティス・ティーアゲズントハイト・アクチェンゲゼルシャフトNovartis Tiergesundheit Ag | 殺虫剤としての置換されたアジン類 |
WO2015046595A1 (ja) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | 国立大学法人東京大学 | アディポネクチン受容体活性化化合物 |
JPWO2015046595A1 (ja) * | 2013-09-30 | 2017-03-09 | 国立大学法人 東京大学 | アディポネクチン受容体活性化化合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5544296B2 (ja) | 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 | |
JP5650540B2 (ja) | 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 | |
JP5964906B2 (ja) | 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物 | |
EP2598483A1 (en) | Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same | |
WO2008083124A1 (en) | N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111108 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121026 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130813 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130815 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140501 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140512 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5544296 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |