CN104906094B - N‑(1‑苄基哌啶‑4‑氨基)‑2‑(4‑苯甲酰苯氧基)乙酰胺的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，具体公开了N‑(1‑苄基哌啶‑4‑氨基)‑2‑(4‑苯甲酰苯氧基)乙酰胺(BBA)在制备防治肝损伤药物中的应用。所述肝损伤包括但不限于化学性肝损伤、药物性肝损伤、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝以及由这些肝损伤和肝病引起的肝纤维化和肝硬化。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地说，涉及N-(1-苄基哌啶-4-氨基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺(BBA)在制备防治各类急慢性肝损伤药物方面的新用途。
背景技术
脂联素受体(Adiponectin Receptors，AdipoRs)是孕酮和脂联素Q受体家族中的一类重要成员，目前已发现AdipoR1和AdipoR2两种，它们主要分布于骨骼肌、肝脏、下丘脑以及血管等器官组织的细胞表面，在内皮细胞、胰岛B细胞、巨噬细胞、单核细胞和受损血管内皮细胞中也有表达。AdipoRs在氨基酸序列以及空间结构上具有很高的保守性，其跨膜结构域类似于G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptors,GPCRs)，即具有7个由α-螺旋组成的跨膜结构域，但与GPCRs结构不同的是，AdipoRs的羧基端位于细胞膜的外侧，而氨基端位于细胞膜的内侧。研究表明：AdipoR1主要分布于骨骼肌细胞的细胞膜表面，其与配体分子的结合可激活5’-腺苷单磷酸激活蛋白激酶(Adenosine 5‘-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)，参与糖代谢，并调节胰岛素分泌以及血浆胆固醇和血浆甘油三酯水平；而AdipoR2则主要在肝细胞中表达，其与配体分子结合后，可激活过氧化物酶体增殖激活物受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPARs)，参与到包括糖和脂肪代谢以及细胞凋亡等在内的多种重要生理过程。
由白色脂肪组织分泌的脂联素(Adiponectin，一种脂肪细胞因子)是哺乳动物体内AdipoRs的重要配体之一，它们是血浆蛋白中的重要组成部分(约占血浆总蛋白含量的0.05％)，在血浆中以不同形式的聚 合物存在，包括：低分子量单体、中分子量六聚体以及高分子量寡聚体(由18个单体聚合而成)，其中后者是主要的活性形式，与AdipoRs结合后，可激发后续的一系列信号途径(如AMPK和PPAR-α等)，参与到糖和脂肪代谢、细胞凋亡等多个生理和病理过程，具有抗II型糖尿病和治疗动脉粥样硬化的潜力；此外，Adiponectin还具有抗炎和抗肿瘤的作用；近年来的研究则显示：Adiponectin还可以抑制成纤维细胞(如肝星形细胞HSCs)的激活，在器官纤维化的治疗方面具有一定的应用前景。
N-(1-苄基哌啶-4-氨基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺(BBA)是日本学者MikiOkada等于2013年底报道的一种AdipoRs的人工合成的小分子激动剂，其活性类似于Adiponectin，即：口服时可通过激活AMPK和PPAR-α途径以改善实验动物的胰岛素抵抗，具有治疗Ⅱ型糖尿病的潜力。然而，迄今为止并未见有利用该化合物用于治疗急慢性肝损伤的报道。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供N-(1-苄基哌啶-4-氨基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺(BBA)在制备防治各类急慢性肝损伤药物方面的新用途。
为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：
N-(1-苄基哌啶-4-氨基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺在制备防治肝损伤药物中的应用。
所述肝损伤包括但不限于化学性肝损伤、药物性肝损伤、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝以及由这些肝损伤和肝病引起的肝纤维化和肝硬化。
其是利用N-(1-苄基哌啶-4-氨基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺通过抑制炎症因子TGF-β、TNF-α、IL-6、IL-1β的表达抑制炎症的发生，降低膜脂过氧化程度，起到降酶保肝的作用。
本发明还公开了一种防治肝损伤的药物，所述药物以N-(1-苄基哌啶-4-氨基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺为主要有效活性成份。
所述药物通过口服、直肠、舌下、肺部、透皮、离子透入、阴道或鼻内给药方式给药。
作为优选，所述药物通过口服方式给药。
进一步地，所述药物由N-(1-苄基哌啶-4-氨基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺与药学上可接受的载体组成，剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂和气雾剂。优选剂型为各类口服剂型(包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂)。
给药剂量根据制剂形式和期望的作用时间以及治疗对象的情况而有所变化，实际治疗所需的量可以由医师根据实际情况(如病人的病情、体重等)而方便地确定。对于一般的成人，建议但不限于每日给药0.66-15.4mg(BBA的实际用量，不含辅料的用量)。
所述药物在应用时针对的所述肝损伤，包括但不限于化学性肝损伤、药物性肝损伤、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝以及由上述肝损伤和肝炎引起的肝纤维化和肝硬化。
本发明的有益效果在于：
本发明利用体内外活性筛选模型开展了对N-(1-苄基哌啶-4-氨基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺(BBA)的活性和功能筛选，证明BBA具有抑制炎症相关细胞因子表达以及降酶保肝和改善肝功能的作用，具有开发成新型防治各类急慢性肝炎药物的潜力。
附图说明
图1为本发明所述N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺的化学结构与关键基团。
图2为本发明所述BBA对CCl4诱导的急性肝损伤小鼠肝脏指数的影响。
图3为本发明所述BBA对CCl4诱导的急性肝损伤小鼠肝组织的保 护作用。
图4为本发明所述BBA对诱导的急性肝损伤小鼠肝组织中炎症相关因子表达水平的影响。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤的保护作用
1、受试药物
药物剂量：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺(BBA)高剂量组为0.5mg/kg，配制浓度0.05mg/ml，按0.1ml/10g灌胃给药；中剂量组为0.1mg/kg，配制浓度0.01mg/ml，按0.1ml/10g灌胃给药；低剂量组为0.02mg/kg，配制浓度0.002mg/ml，按0.1ml/10g灌胃给药。
实验对照：空白对照用生理盐水(氯化钠注射液)，按0.1ml/10g灌胃给药；阳性对照药为双环醇(Bicyclol，由南京工业大学苏贤斌教授惠赐)，根据临床推荐用量和动物耐受容量，设计其动物实验剂量为20mg/kg，配制浓度2mg/ml，按0.1ml/10g灌胃给药。
2、实验动物
健康C57BL/6小鼠，全雄，体重18±2g，购自上海市杰思捷实验动物有限公司，动物合格证号：SCXK(沪)2013-0006。
3、其他实验材料
四氯化碳，分析纯，南京化学试剂一厂生产；甲醛溶液，分析纯，南京化学试剂一厂生产；金龙鱼牌精炼一级大豆油，益海嘉里食品营销有限公司生产；羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，国药集团化学试剂有限公司生产；DMSO,国药集团化学试剂有限公司生产；氯化钠注射液，安徽双鹤药业有限责任公司生产；转氨酶活性测定试剂盒、MDA试剂盒、NOS试剂盒为南京建成生物技术有限公司产品，批号为： 20141224。
4、实验方法
4.1 CCl4致小鼠急性肝损伤模型的建立和药物处理
将60只C57BL/6小鼠按体重随机分为6组，每组10只，即：正常对照组(Normalcontrol)、模型组(Model control)、阳性药物对照组(Bicyclol，20mg/kg)和BBA高、中、低剂量组(剂量分别为0.5、0.1和0.02mg/kg)，灌胃给药体积为0.1ml/10g。
正常组和模型组：给予等体积含2％DMSO的0.5％CMC-Na生理盐水溶液，灌胃给药，2次/天，连续给药3天。
双环醇组：给予双环醇20mg/kg，灌胃给药，2次/天，连续给药3天。
BBA高、中、低剂量组：分别按0.5、0.1、0.02mg/kg，灌胃给药，2次/天，连续给药3天。
除正常对照组外，各组动物均于末次给药后2h，单次给予腹腔注射0.1％CCl4大豆油溶液(w/v)10ml/kg，建立小鼠急性肝损伤模型，期间禁食不禁水。16h后摘取眼球取血，3000rpm离心15min以分离血清，用改良赖氏法测定血清转氨酶活性；取血后断锥处死小鼠，打开腹腔后，快速切取肝脏左叶，以10％中性甲醛固定24h，石蜡包埋，用于组织病理学分析；剩余肝脏在液氮中速冻，-80℃保存，用于总RNA提取和生化指标检测。
4.2 生化指标检测
根据试剂盒说明书，分别检测各组动物的肝指数、ALT、AST、MDA、TNOS和iNOS含量。
4.3 组织病理学分析
各组小鼠离体肝脏用10％中性甲醛固定24h后，经脱水、浸蜡、包埋，制成4μm厚石蜡切片，HE染色，光镜观察肝组织的病理变化情况。
4.4 肝组织中炎症相关因子表达量分析
参照试剂盒说明书，一步法提取离体肝组织中总RNA，经逆转录获得cDNA，-20℃保存。
根据GenBank中小鼠来源的相关细胞因子(IL-6、TGF-β1、IL-1α、TNF-α)和内对照基因18S rRNA(18S ribosomal RNA,18S)序列设计引物，引物序列见表1。
表1 细胞因子引物序列
以逆转录获得的cDNA为模板，通过荧光定量RT-PCR方法分别扩增不同细胞因子的基因。以18S rRNA为内参，目标基因表达水平采用2－ΔΔCT计算。
4.5 数据统计
实验重复3次，实验结果以“平均值±标准偏差”表示。利用student-t检验对获得的数据进行统计分析，p<0.05表示有显著性差异。
5、结果
5.1 BBA具有抑制CCl4对小鼠肝组织的破坏作用
实验期间，未观察到各组小鼠的死亡现象，但与正常对照组小鼠相比，可观察到模型组小鼠在活动、饮食以及毛色光泽等方面有一定程度的下降，而阳性药物对照组以及3个BBA剂量组小鼠则无异常表现。对肝指数(肝脏重量/体重，％)的检测结果显示：模型组、阳性对照药物组和BBA给药组小鼠的肝指数与正常对照组小鼠相比无明 显差异(图2)。
对小鼠肝组织的病理切片分析结果显示：正常对照组小鼠肝组织无明显的脂肪变性、细胞肿胀及炎细胞浸润现象(图3A)；模型组小鼠的肝细胞则发生了明显的改变，可观察到脂肪变性、细胞严重肿胀、胞浆疏松化等异常现象，其中部分切片区呈气球样变性坏死，在汇管区可见明显的炎细胞浸润(图3B)，表明CCl4对肝组织产生了明显的损伤作用。不同剂量的BBA预处理后，CCl4对小鼠肝组织和肝细胞的损伤作用受到明显的抑制，并呈现出一定的量效关系，即：在低剂量(0.02mg/kg)的BBA处理下，小鼠肝组织炎细胞浸润有所减弱，但仍有较多的细胞水肿和气球样变性现象(图3D)；中剂量(0.1mg/kg)的BBA处理后，小鼠肝组织中仅有部分细胞水肿和少量气球样变性现象，在肝脏的汇管区仅见少量中性粒细胞浸润(图3E)；高剂量(0.5mg/kg)的BBA处理组小鼠肝组织和细胞形态结构基本正常(图3F)。20mg/kg双环醇处理组小鼠肝组织和细胞形态的变化(图3C)与0.1mg/kg的BBA处理组作用相当。
5.2 BBA具有抑制CCl4诱导的小鼠肝组织膜脂过氧化水平
肝组织和细胞形态的改变意味着肝细胞膜及细胞内膜系统受损，是膜脂过氧化的结果，一般可通过检测脂质过氧化的终产物丙二醛(MDA)含量来反映细胞膜受损的程度。为此，研究中检测了肝组织中的MDA水平，结果(表2)显示：与正常对照组小鼠相比，腹腔注射0.1％的CCl4可引起小鼠肝组织中MDA含量的异常升高(p<0.001)，而0.1mg/kg(p<0.05)和0.5mg/kg(p<0.001)的BBA以及20mg/kg的双环醇(p<0.001)预处理则可以显著抑制由CCl4引起的膜脂过氧化水平；低剂量BBA对膜脂过氧化的保护作用相对较弱(p>0.05)。上述不同处理组小鼠肝组织中MDA的含量与病理组织分析结果基本吻合。
表2 BBA对CCl4诱导的急性肝损伤小鼠肝组织中MDA含量的影响
与模型组相比#P<0.05，###P<0.001，与正常组相比***P<0.001。
5.3 BBA可抑制由CCl4诱导的小鼠血清转氨酶活性的异常升高
大量的研究显示：药物、酒精、病毒等物质可损伤人和动物的肝细胞膜，造成细胞内源性转氨酶向胞外的释放，导致血液中血清转氨酶活性明显升高。因此，血清转氨酶(谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST)活性已成为临床上反映肝功能的一项重要诊断指标。在本发明中，检测了不同处理组小鼠血清中的ALT和AST活性，结果(见表3)显示：与正常对照组小鼠相比，模型组小鼠经腹腔注射0.1％的CCl4溶液后，血清转氨酶(ALT和AST)活性出现异常升高(p<0.001)；高、中、低3个BBA剂量组小鼠的血清转氨酶活性明显低于模型组小鼠(p<0.001，p<0.001，p＝0.367)，并呈现出明显的量效关系。本发明同时显示：20mg/kg双环醇(目前市场上常用的一种针对急慢性肝炎的降酶药物)组小鼠的血清转氨酶活性尽管也明显低于模型组小鼠(p<0.001)，但与高剂量(0.5mg/kg)和中剂量(0.1mg/kg)的BBA相比，但其对酶活性的抑制作用相对较弱，而给药剂量明显高于BBA(分别是高剂量和中剂量BBA的40和200倍)。因此，本发明显示BBA具有极其显著的降酶效果。
表3 BBA对CCl4诱导的急性肝损伤小鼠血清转氨酶活性的影响
与模型组相比#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001；与正常组相比***P<0.001。
5.4 BBA可抑制CCl4诱导的小鼠肝组织中一氧化氮合酶(NOS) 活性
一氧化氮(NO)是生物体内一种重要的活性分子，不仅参与组织损伤和病理改变过程，具有细胞毒性效应器的作用；同时，它还是很多重要生理病理过程中的信号分子，参与先天性免疫应答的调节。生物体内NO的来源主要由一氧化氮合酶(NOS)在一些辅助因子(如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH、黄素腺嘌呤二核苷酸FAD和黄素单核苷酸FMN等)的协助下，将精氨酸中的氮原子氧化成NO。NOS主要分为神经型NOS(nNOS)、内皮型NOS(eNOS)和诱导型NOS(iNOS)三种异构体，nNOS和eNOS一般合称为组成型NOS(cNOS)，其产生的NO一般用于维持神经细胞的效应传递以及血管舒张功能，而iNOS则在炎细胞(如白细胞等)中表达，与炎症、肿瘤和退行性疾病等病理过程有关，可通过合成的NO的氧化应激作用，协助先天免疫中的巨噬细胞抵抗病原体的侵入和对机体的损伤作用。因此，在组织或细胞受到外源刺激的条件下，iNOS的表达水平异常升高。本发明发现：与正常对照组相比，腹腔注射0.1％的CCl4溶液，小鼠肝组织中总NOS(TNOS)和iNOS的活性有明显的升高，而0.5mg/kg和0.1mg/kg的BBA以及20mg/ml的双环醇预处理均能有效降低CCl4对肝组织中TNOS和iNOS的诱导作用，低剂量(0.02mg/kg)的BBA预处理则无明显的抑制由CCl4诱导TNOS活性的作用，但可以限制抑制iNOS活性的异常升高(表4)。
表4 BBA对CCl4诱导的急性肝损伤小鼠肝组织中NOS活性的影响
与模型组相比##P<0.01，###P<0.001，与正常组相比***P<0.001。
5.5 BBA可抑制由CCl4诱导的肝组织中炎症相关因子的异常表达
有大量的研究证明：肝组织在受损的情况下，包括转化生长因子 -β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)以及白介素-6(IL-6)等炎症相关因子的表达水平明显上升，抑制这些相关因子的表达可以缓解肝组织的损伤进程；同时，对TGF-β1的抑制作用将有助于抑制肝星型细胞的激活，有助于缓解和逆转肝纤维化和肝硬化的进程。为此，本发明中，利用荧光定量RT-PCR技术检测了各组小鼠肝组织中炎症相关因子的表达水平，结果显示：与正常对照组相比，腹腔注射0.1％CCl4的小鼠肝组织中，TGF-β1、TNF-α、IL-1β和IL-6的表达水平有显著的异常升高，而不同剂量的BBA以及20mg/ml的双环醇预处理均能有效降低由CCl4诱导的炎症相关因子的表达水平(图4)。研究同时显示：除低剂量的BBA对TGF-β1的抑制效应相对较弱之外，不同剂量的BBA对炎症相关因子表达水平的抑制作用明显优于阳性对照药物双环醇。
6、讨论和结论
近年来，各种急慢性肝炎(如病毒性肝炎、酒精性肝炎和非酒精性肝损伤等)疾病的发病率呈现持续上升的趋势，已成为严重危害人类生命安全的疾病之一。临床观察和大量的实验研究显示：持续的肝炎和肝损伤将诱导肝组织的纤维化和肝硬化，最终导致患者的死亡。目前，市场上已有一些针对各类急性肝炎的治疗药物，它们在对肝炎患者的治疗中往往出现较高的毒副作用高以及降酶保肝作用不明显的现象，因此，进一步开展抗肝炎药物的研制具有重要的社会价值和市场前景。
在研究中，通过对Adiponectin及其受体AdipoRs研究现状的了解，结合对肝炎发病机理的认识以及近年来有关BBA这一特异性AdipoRs激动剂在II型糖尿病治疗中的作用，推测该化合物具有降酶保肝的活性，在各类急慢性肝炎的治疗中具有良好的市场应用前景。利用多种体内外活性筛选模型，证明BBA具有显著的降酶保肝和防止肝细胞膜脂过氧化的作用，其机理可能与抑制肝组织中NOS(尤其是iNOS) 活性以及炎症相关因子TGF-β、TNF-α、IL-6、IL-1β等的异常表达有关。
实施例2 防治肝损伤药物
所述药物由N-(1-苄基哌啶-4-氨基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺与药学上可接受的载体组成，剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂和气雾剂。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1.N-(1-苄基哌啶-4-氨基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺在制备防治肝损伤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝损伤包括但不限于化学性肝损伤、病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝以及由这些肝损伤和肝病引起的肝纤维化和肝硬化。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物以N-(1-苄基哌啶-4-氨基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺为主要有效活性成份。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物通过口服、直肠、舌下、肺部、透皮、阴道或鼻内给药方式给药。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物通过口服方式给药。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物由N-(1-苄基哌啶-4-氨基)-2-(4-苯甲酰苯氧基)乙酰胺与药学上可接受的载体组成，剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂和气雾剂。
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| Title |
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| A small-molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life in obesity;Miki Okada-Iwabu et al;《NATURE》;20131128;第503卷(第7477期);493-499 * |
| Studies on the collision-induced dissociation of adipoR agonists after electrospray ionization and their implementation in sports drug testing;Josef Dib et al;《Journal of Mass Spectrometry》;20150203;第50卷(第2期);407-417 * |
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