JP2005513017A - ケモカイン受容体(特にccr)活性のモジュレーターとしてのピペリジン誘導体とその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、PCT/SE01/01053、EP-A1-1013276、WO 00/08013、WO 99/38514、および WO 99/04794 に開示されている。
C−Cケモカインは、ヒトの単球の走化性タンパク 1−3(MCP−1、MCP−2、およびMCP−3)、RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク 1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)のような、単球およびリンパ球の、しかし好中球のではない、強力な化学誘引物質を含む。
R1は、フェニル{ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1−6アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−6アルキル)、S(O)2N(C1−6アルキル)2、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1−6アルキル)、C(O)N(C1−6アルキル)2、C(O)[N結合複素環]、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、NHC(O)(C1−6アルキル)、NHC(O)O(C1−6アルキル)、NHS(O)2(C1−6アルキル)、C(O)(C1−6アルキル)、CF3、OCF3、フェニル、ヘテロアリール、(C1−4アルキル)フェニル、(C1−4アルキル)ヘテロアリール、NHC(O)フェニル、NHC(O)ヘテロアリール、NHC(O)(C1−4アルキル)フェニル、NHC(O)(C1−4アルキル)ヘテロアリール、NHS(O)2フェニル、NHS(O)2ヘテロアリール、NHS(O)2(C1−4アルキル)フェニル、NHS(O)2(C1−4アルキル)ヘテロアリール、NHC(O)NH(C1−6アルキル)、NHC(O)NH(C3−7シクロアルキル)、NHC(O)NHフェニル、NHC(O)NHヘテロアリール、NHC(O)NH(C1−4アルキル)フェニル、またはNHC(O)NH(C1−4アルキル)ヘテロアリールによってパラ位置換されており;ここで、前述のフェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3、またはOCF3によって、所望により置換されている}であり;
R2は、フェニルまたはヘテロアリールであって、それぞれは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、S(O)n(C1−4アルキル)、ニトロ、シアノ、またはCF3によって、所望により置換されており;
R3は、水素またはC1−4アルキルであり;
R4は、エチル、アリル、またはシクロプロピルであり;
R5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3、またはOCF3であり;
R6は、C1−4アルキルであり;
k、m、およびnは、独立に、0、1、または2であり;
ただし
・R3とR5が共に水素であり、R4がエチルであり、R6がパラ−(S(O)2CH3)であり、かつR2が非置換フェニルである場合、R1はパラ−メトキシ−フェニル、パラ−メチル−フェニル、パラ−トリフルオロメチル−フェニル、または3,4−ジクロロフェニルではなく;
・R3とR5が共に水素であり、R4がエチルであり、R6がパラ−(S(O)2CH3)であり、かつR2が非置換フェニル、ピリド−2−イル、またはピリド−4−イルである場合、R1はパラ−クロロ−フェニルではなく;そして
・R3とR5が共に水素であり、R6がパラ−(S(O)2CH3)であり、かつR2がメタ−クロロ−フェニル、非置換フェニル、またはチオフェン−3−イルである場合、R1はパラ−フルオロ−フェニルではない]の化合物を提供する。
シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本発明の別の態様において、R5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、またはOCF3である。さらなる態様において、R5は水素である。
R1、R2、およびR3が上記で定義した通りであり;
ただし
R3が水素であり、かつR2が非置換フェニルである場合、R1は、パラ−メトキシ−フェニル、パラ−メチル−フェニル、または パラ−トリフルオロメチル−フェニルではなく;
R3が水素であり、かつR2が非置換フェニル、ピリド−2−イル、またはピリド−4−イルである場合、R1は、パラ−クロロ−フェニルではなく;
R3が水素であり、かつR2が非置換フェニルである場合、R1は、3,4−ジクロロフェニルではなく;そして
R3が水素であり、かつR2が、メタ−クロロ−フェニル、非置換フェニル、またはチオフェン−3−イルである場合、R1は、パラ−フルオロ−フェニルではない]の化合物を提供する。
R2は、フェニルまたはモノ−フルオロフェニル(例えば3−フルオロフェニル)であり;
そしてR3は、水素、またはC1−4アルキル(例えばメチル)(R3は、例えば水素である)である]の化合物であって、該化合物が遊離塩基の形態または塩酸塩の形態である化合物を提供する。
下記の化合物は、本発明を例示している。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。本方法における多くの中間体は新規であり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
別の態様において、本発明は、温血動物、例えばヒトにおいて、治療(例えばケモカイン受容体活性(特にCCR5受容体活性(特にリウマチ性関節炎))を調節する)に使用するための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
(1)[呼吸管]
慢性閉塞性肺疾患(COPD) (例えば不可逆性COPD)を含む閉塞性気道疾患;
喘息{例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息 (例えば 遅発性喘息、または気道過剰応答)};
気管支炎{例えば好酸球性気管支炎};
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎;
神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎;
サルコイドーシス;
農夫肺および関連疾患;
鼻のポリープ症;
類繊維肺(fibroid lung)、または特発性間質性肺炎;
(2)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、感染性関節炎、自己免疫性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症 (例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症を含む関節炎症;
(3)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎;
(4)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、
潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー (例えば、偏頭痛、鼻炎、または湿疹);
(5)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応;または
慢性移植片対宿主病;および/または
(6)[別の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、
後天性免疫不全症候群(AIDS)、
狼瘡疾患 (例えば、エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプI型糖尿病、ネフローゼ症候群、
好酸球性筋膜炎、過剰IgE症候群、ハンセン病 (例えば らい腫性らい)、
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常;
の処置に使用するための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、または筋肉注射に適切な医薬組成物である。
(i) 温度は摂氏温度(℃)で示される;操作は、室温または環境温度で、すなわち18〜25℃の範囲の温度で行われた;
(ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(600〜4000Pa;4.5〜30mmHg)で、浴の温度60℃で行われた;
(iii) 別記しない限り、クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーを意味し;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル・プレート上で行われ;ここで、“Bond Elut”カラムは、“Mega Bond Elut SI”の名前で Varian, Harbor City, California, USA から得られる、多孔性ディスクによって支えられた、10gまたは20gの、40ミクロンの粒子サイズのシリカ(シリカは60mlの使い捨て可能なシリンジ中に含まれる)を含むカラムを言う。ここで、“Isolute(商標) SCX column”は、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK から得られる、ベンゼンスルホン酸 (エンドキャップされていない)を含むカラムを言う。ここで、“Argonaut(商標) PS-tris-amine scavenger resin”は、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA から得られる、トリス−(2−アミノエチル)アミン ポリスチレン樹脂を言う。
(v) 収率は、記載されている場合は、例示のためにのみ示されており、必ずしも入念なプロセスの開発によって得られたものではない;原料がさらに必要な場合には、製造を繰り返した;
(vi) 記載している場合は、1H−NMRデータが引用され、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で、主要な診断プロトンにおけるデルタの形で示す;別記しない限り、溶媒として過重水素化DMSO(CD3SOCD3)を用い、300MHzで測定した;結合定数(J)はHzで示す;
(vii) 化学記号は、通常の意味を有する;SI単位と記号を用いる;
(viii) 溶媒比は、容積によるパーセンテージで示す;
(ix) 質量スペクトル(MS)は、直接曝露プローブを用いて、化学的イオン化(APCI)モードにおいて、70eVで行った:ここで、示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ES)によって行った;ここで、m/zを記載する場合には、一般的に、親マスを示すイオンのみを示し、別記しない限り、記載したマス・イオンは正側のマス・イオン−(M+H)+である;
(x) LCMS同定は、Gilson 233 XL sampler を有する Gilson 306 pumps と Waters ZMD4000 mass spectrometer の組み合わせを用いて行った。LCは、粒径5ミクロンの water symmetry 4.6x50 column C18 を含む。溶出剤は、A:0.05%のギ酸を含む水、およびB:0.05%のギ酸を含むアセトニトリルとした。濃度勾配は、6分間で95%のAから95%のBとした。示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ES)によって行った;ここで、m/z値を記載する場合、一般に親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、記載したマス・イオンは正側のマス・イオン−(M+H)+である;そして
この実施例は、N−[1−(3−フェニル−3−[4−フェニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物番号25)の製造を説明している。
DCM(10ml)とエタノール(2ml)中のN−(4−ピペリジニル)−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(方法A;500mg, 1.54mmol)と、3−フェニル−3−(4−フェニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法B;449mg, 1.54mmol)の混合物に、1滴の酢酸を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌した。水素化 トリアセトキシ ホウ素 ナトリウム(327mg, 1.54mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、2Mの水性の水酸化ナトリウム(2×10ml)で洗浄し、10gの SCX cartridge に通し、DCM(2×10ml)で、メタノール(2×10ml)で、そして最後にメタノール中 0.5M アンモニア(3×10ml)で溶出し、粗生成物を得た。それを、シリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤:DCM、次に酢酸エチル、次に酢酸エチル中 10% メタノール)によって精製し、表題化合物を得た(406mg)。
NMR: 0.95-1.3 (m, 3H) 1.3-1.95 (m, 8H) 2.2 (m, 3H) 2.8 (m, 2 H) 3.15 (s, 3H) 3.8 (m, 2H) 4.05 (m, 3H) 7.05-7.6 (m, 16H) 7.8 (d, 2H);
MS: 595.
この実施例は、N−[1−(3−フェニル−3−[4−メトキシカルボニル−フェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド (表Iの化合物番号4)の製造を説明している。
これを、3−フェニル−3−(4−メトキシカルボニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法F)およびN−(4−ピペリジニル)−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミドから、N−[1−(3−フェニル−3−[4−フェニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例1)を製造するのに用いられる方法と同様の方法を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 1.1 and 1.2 (t, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (br t, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 7H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 4H);
MS: 577.
この実施例は、N−[1−(3−フェニル−3−[4−{モルホリン−4−イルカルボニル}フェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物番号5)の製造を説明している。
DCM(4ml)中のN−[1−(3−フェニル−3−[4−カルボキシフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(方法H;100mg, 0.16mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.05ml)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、DCM中のモルホリンの溶液をpH 9に達するまで滴下した。反応混合物を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の2% アンモニア/10% メタノール)によって精製し、表題化合物を得た(34mg)。
NMR (CDCl3): 1.1 and 1.2 (t, 3H), 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (q, 2H), 3.6 (br m, 7H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 9H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (d, 2H);
MS: 632.
この実施例は、N−[1−(3−フェニル−3−[4−カルボキサミドフェニル]−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物番号6)の製造を説明している。
DCM(4ml)中のN−[1−(3−フェニル−3−[4−カルボキシフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(150mg, 0.25mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.022ml, 0.25mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。メタノール(10ml)中のアンモニアの溶液を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤:DCM中 1% アンモニア/10% メタノール)によって精製し、表題化合物を得た(23mg)。
NMR (CDCl3): 1.1 and 1.2 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (q, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 7H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (d, 2H);
MS: 562.
この実施例は、N−[1−(3−フェニル−3−[4−イソプロポキシカルボニル−フェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表Iの化合物番号7)の製造を説明している。
2−プロパノール(4ml)中のN−[1−(3−フェニル−3−[4−カルボキシフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(40mg, 0.07mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(3滴)を加えた。得られた混合物を18時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、表題化合物を得た(31mg)。
NMR: 1.0 and 1.1 (t, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 and 4.2 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.5 (br d, 4H) and 7.8 (br t, 4H);
MS: 605.
この実施例は、N−[1−(3−フェニル−3−[4−シアノフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物番号3)の製造を説明している。
ジオキサン(5ml)中のN−[1−(3−フェニル−3−[4−カルボキサミドフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例4;0.33mmol)と、ピリジン(0.05ml, 0.6mmol)の混合物に、0℃で、無水トリフルオロ酢酸(0.1ml, 0.66mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を SCX cartridge に通し、メタノールで、次にメタノール中 2M アンモニアで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(27mg)。
NMR (CDCl3): 1.1 and 1.3 (t, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (q, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 7H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) and 7.9 (d, 2H);
MS: 544.
この実施例は、N−[1−(3−フェニル−3−[4−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物番号9)の製造を説明している。
N−[1−(3−フェニル−3−[4−Boc−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例8;6g, 9.5mmol)をトリフルオロ酢酸(25ml)に溶解した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を2Mの水性の水酸化ナトリウム(50ml)とDCM(50ml)に溶解した。水相をDCM(3×25ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、次に50gの SCX cartridge に通し、DCM(3×25ml)で、メタノール(3×25ml)で、そしてメタノール中 1M アンモニア(5×25ml)で溶出し、表題化合物を得た(4.5g)。
MS: 534.
この実施例は、N−[1−(3−フェニル−3−[4−Boc−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物番号10)の製造を説明している。
これを、3−フェニル−3−(4−Boc−アミノフェニル)プロピオンアルデヒド(方法C)およびN−(4−ピペリジニル)−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミドから、N−[1−(3−フェニル−3−[4−フェニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例1)を製造するのに用いた方法と同様の方法を用いて製造した。
この実施例は、N−[1−(3−フェニル−3−[4−ピリジン−2−イルアセチルアミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物番号11)の製造を説明している。
DCM(10ml)中の2−ピリジル酢酸塩酸塩(81mg, 4.7mmol)の溶液に、トリエチルアミン(47mg, 4.7mmol)と、カルボニル ジイミダゾール(75mg, 4.7mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。N−[1−(3−フェニル−3−[4−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(250mg, 4.7mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。isocyanate scavenger resin (0.3g)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、濾過し、2M 水酸化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄した。ろ液をDCMで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た(184mg)。
MS: 653.
この実施例は、N−[1−(3−フェニル−3−[4−フェニルアセチルアミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物番号14)の製造を説明している。
DCM(10ml)中の、N−[1−(3−フェニル−3−[4−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(250mg, 4.7mmol)と、トリエチルアミン(47mg, 4.7mmol)の混合物に、塩化フェニルアセチル(72mg, 4.7mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。Trisamine scavenger resin (100mg)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、濾過した。ろ液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、乾燥し、10gの SCX cartridge に通し、DCM(4×10ml)、メタノール(4×10ml)、そしてメタノール中 1M アンモニア(4×10ml)で溶出し、表題化合物を得た(202mg)。
MS: 652.
この実施例は、(2R)−N−[1−(4−[4−クロロフェニル]−4−[3−フルオロフェニル]ブタ−2−イル)ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物番号27)の製造を説明している。
DCM(10ml)中の(2R)−1−(4−[4−クロロフェニル]−4−[3−フルオロフェニル]ブタ−2−イル)−4−エチルアミノピペリジン(方法K;0.22g, 0.56mmol)と、4−メタンスルホニルフェニル酢酸(0.33g, 0.62mmol)の混合物に、ジイソプロピルカルボジイミド(0.1ml, 0.62mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した後蒸発させた。粗生成物を、Bond Elut に通し、DCMで、次にDCM中 1% アンモニア/10% メタノールで溶出することによって精製し、表題化合物を固体として得た(0.36g)。
NMR (CDCl3): 0.9 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.9 and 4.3 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.2 (m, 5H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (d, 2H);
MS: 585.
この実施例は、N−[1−(3−[3−フルオロフェニル]−3−[4−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩(表Iの化合物番号44)の製造を説明している。
これを、N−[1−(3−[3−フルオロフェニル]−3−[4−Boc−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例13)から、N−[1−(3−フェニル−3−[4−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミドを製造するのに用いられる方法(実施例7)と同様の方法を用いて製造した。
NMR: 1.0 and 1.15 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.2 and 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.7 and 4.1 (m, 1H), 3.8 and 3.9 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 7.8 (d, 2H);
MS: 552 (MH+).
この実施例は、N−[1−(3−[3−フルオロフェニル]−3−[4−Boc−アミノフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物番号43)の製造を説明している。
これを、3−(3−フルオロフェニル)−3−(4−Boc−アミノフェニル)プロピオンアルデヒド(方法L)およびN−(4−ピペリジニル)−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミドから、N−[1−(3−フェニル−3−[4−フェニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミドを製造するのに用いられる方法(実施例1)と同様の方法を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 1.15 and 1.25 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 1.5 and 1.65 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.0-2.3 (m, 6H), 2.9 and 3.0 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.35 (ABq, 2H), 3.5 and 3.9 (m, 1H), 3.8 and 3.9 (s, 2H), 4.4 (m, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (d, 2H);
MS: 652 (MH+).
この実施例は、N−[1−(3−フェニル−3−[4−メタンチオフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物番号41)の製造を説明している。
これを、3−フェニル−3−(4−メタンチオフェニル)プロピオンアルデヒド(方法M)およびN−(4−ピペリジニル)−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミドから、N−[1−(3−フェニル−3−[4−フェニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミドを製造するのに用いられる方法(実施例1)と同様の方法を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 1.15 and 1.25 (t, 3H), 1.5 and 1.65 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.1-2.4 (m, 6H), 2.4 (s, 3H), 2.95 and 3.1 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.35 (ABq, 2H), 3.5 and 3.9 (m, 1H), 3.8 and 3.9 (s, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 9H), 7.4 (m, 2H), 7.85 (d, 2H);
MS: 565 (MH+).
この実施例は、N−[1−(3−フェニル−3−[4−メタンスルホニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物番号40)の製造を説明している。
DCM(50ml)中のN−[1−(3−フェニル−3−[4−メタンチオフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例14, 0.33g, 0.58mmol)の溶液に、撹拌しながら、3−クロロ過安息香酸(0.5g, 2.92mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、Bond Elut に前もって吸着させ、DCMからDCM中の1% アンモニア/10% メタノールの濃度勾配で溶出した。白色の泡沫を得た(0.205g)。
MS: 613.
NMR (CDCl3): 1.15 and 1.25 (t, 3H), 1.5 and 1.65 (m, 2H), 1.6-2.0 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.9 and 3.0 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.35 (ABq, 2H), 3.5 and 3.8 (m, 1H), 3.8 and 4.1 (s, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.45 (m, 4H), 7.8 (d, 2H), 7.9 (d, 2H);
MS: 597 (MH+).
(S)−N−[1−{3−フェニル−3−(4−メタンスルホニルフェニル)プロピル}−4−ピペリジニル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物番号50)
NMR (CDCl3): 1.15 and 1.25 (t, 3H), 1.5 and 1.65 (m, 2H), 1.6-2.0 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.9 and 3.0 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.35 (ABq, 2H), 3.5 and 3.8 (m, 1H), 3.8 and 4.1 (s, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.45 (m, 4H), 7.8 (d, 2H), 7.9 (d, 2H).
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.3-3.4 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 7.10 (dd, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.85 (m, 4H), 11.1 (br s, 1H).
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 7H), 3.83 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (m, 4H), 11.3 (br s, 1H).
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.3-3.4 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.35 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.85 (m, 4H), 11.3 (br s, 1H).
NMR (d6-DMSO, 120℃): 1.13 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.35 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.35 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.85 (m, 4H), 11.2 (br s, 1H).
N−(4−ピペリジニル)−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド
段階1:1−フェニルメチル−4−エチルアミノピペリジン二塩酸塩の製造
THF(250ml)中の1−フェニルメチル−4−ピペリドン(25.0g, 132mmol)の溶液に、エチルアミン塩酸塩(12.0g, 147mol)とメタノール(50ml)を加え、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。水素化 トリアセトキシ ホウ素 ナトリウム(40g, 189mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。2M 水酸化ナトリウム溶液(250ml)を加え、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(K2CO3)、蒸発させ、1−フェニルメチル−4−エチルアミノピペリジンを油状物として得た。これをエタノール(500ml)に溶解し、濃塩酸(20ml)を加えた。得られた結晶を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、副題化合物を固体として得た(38g)。
NMR: (CDCl3): 1.10 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 7.2 - 7.4 (m, 5H);
MS: 219 (MH+).
DCM(500ml)中の1−フェニルメチル−4−エチルアミノピペリジン二塩酸塩(32.0g, 110mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(60ml)を、完全溶解を期するため撹拌しながら加えた。4−メタンスルホニルフェニル酢酸(25.0g, 117mmol)と、4−ジメチルアミノピリジン(2.0g)と、ジシクロヘキシルカルボジイミド(25.0g, 121mmol)を加え、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除き、得られた溶液を、2Nの水性のHClで、水で、そして1N NaOH水溶液で連続して洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤:10% MeOH/酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(35g, 76%)。
NMR: 1.00 and 1.14 (t, 3H), 1.45 and 1.70 (m, 2H), 1.95 (br m, 2H), 2.80 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 and 3.33 (q, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.80 and 3.87 (s, 2H), 3.70 and 4.10 (m, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 5H), 7.48 (m, 2H), 7.82 (m, 2H);
MS: 415 (MH+).
エタノール(600ml)中のN−(1−フェニルメチル−4−ピペリジニル)−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニル−アセトアミド(34g, 82mmol)の溶液に、蟻酸アンモニウム(40g)を加えた。混合物をアルゴンでパージし、30% Pd/C(4.2g)を加えた。得られた混合物を4時間撹拌しながら還流し、冷却し、珪藻土で濾過した。ろ液を蒸発させ、濃い油状物を得て、それを放置して固化させ、表題化合物を得た(24.9g, 94%)。
NMR: 1.02 and 1.15 (t, 3H), 1.4 -1.6 (br m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.93 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 and 3.32 (q, 2H), 3.72 and 4.18 (m, 1H), 3.80 and 3.87 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.85 (m, 2H);
MS: 325 (MH+).
3−フェニル−3−(4−フェニルフェニル)プロピオンアルデヒド
段階1:3−フェニル−3−(4−フェニルフェニル)アクリル酸エチルの製造
THF(100ml)中のホスホノ酢酸トリエチル(6.7g, 26mmol)の溶液に、0℃で、ビス(トリメチルシリル)アミド リチウム(26ml, 1M, 26mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で20分間撹拌した。4−ベンゾイルビフェニル(6.5g, 26mmol)を加え、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(200ml)に溶解した。溶液を2M 塩酸(2×100ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、副題化合物を得た(11g)。
3−フェニル−3−(4−フェニルフェニル)アクリル酸エチル(11g)を、エタノール(200ml)に溶解し、溶液をアルゴンでパージした。20% 水酸化パラジウム(2g)を加え、得られた混合物を、室温で、水素雰囲気下(バルーン)で72時間撹拌した。混合物をアルゴンでパージし、濾過し、ろ液を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤:イソヘキサン、次にイソヘキサン中25%酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(2.8g)。
THF(30ml)中の3−フェニル−3−(4−フェニルフェニル)プロピオン酸エチル(2.8g, 8.48mmol)の溶液に、水素化 リチウム アルミニウム(8.48ml, 1M, 8.48mmol)を、30分間に渡って滴下した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。2Mの水性の水酸化ナトリウム(8ml)を少しずつ加えた。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチル(3×25ml)で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解し、得られた溶液を、水(50ml)で、そして2M 塩酸(2×50ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤:イソヘキサン、次にイソヘキサン中40% 酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(1.3g)。
NMR: 2.2 (q, 2H) 3.3 (q, 2H) 4.1 (t, 1H) 4.25 (t,1H) 7.1-7.6 (m, 14H).
DCM(50ml)中の3−フェニル−3−(4−フェニルフェニル)プロパン−1−オール(1.3g, 3.3mmol)の溶液に、Dess-Martin ペルヨージナン(1.8g, 4.4mmol)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を2Mの水性の水酸化ナトリウム(2×20ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た(1.3g)。
NMR: 3.2 (d, 2H) 4.6 (t, 1H) 7.1-7.7 (m, 14H) 9.7 (s, 1H).
3−フェニル−3−(4−Boc−アミノフェニル)プロピオンアルデヒド
これは、4−ニトロベンゾフェノンから、段階2と3の間に付加的な段階、すなわち3−フェニル−3−(4−アミノフェニル)プロピオン酸エチルのジ−tert−ブチル ジカルボン酸エステルでの処理を含む以外は、3−フェニル−3−(4−フェニルフェニル)プロピオンアルデヒドを4−ベンゾイルビフェニルから製造するのに用いた反応の手順(方法B)と同様の反応の手順を用いて、3−フェニル−3−(4−Boc−アミノフェニル)プロピオン酸エチルを形成した。
E−(4R,5S)−1−(3−[4−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−3,4−ジメチル−5−フェニル−イミダゾリジン−2−オン
NMR (CDCl3): 0.84 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.31 (d, 1H);
MS: 399 (MH+).
4−メタンチオベンゾフェノン
段階1:1−(4−メタンチオフェニル)フェニルメタノールの製造
THF(200ml)中の4−メタンチオベンズアルデヒド(21g, 138mmol)の溶液に、0℃で、フェニル リチウム(84ml,152mmol)を滴下した。得られた混合物を室温まで温めながら18時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、副題化合物を固体として得た(30.16g, 95%)。
NMR (CDCl3): 2.28 (dt, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.10 (t, 1H), 7.23 (m, 5H).
DCM(400ml)中の1−(4−メタンチオフェニル)フェニルメタノール(30g, 130mmol)の溶液に、Dess-Martin ペルヨージナン(55g, 143mmol)を室温で滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、2Mの水性の水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、シリカ カラムに前もって吸着させ、濃度勾配溶出剤(イソヘキサンからDCM)で溶出させ、表題化合物を固体として得た(18.57g, 63%)。
NMR (CDCl3): 2.53 (s, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.76 (m, 4H);
MS: 229 (MH+).
3−フェニル−3−(4−メトキシカルボニルフェニル)プロピオンアルデヒド
段階1:ジフェニルメタン−4−カルボン酸メチル エステルの製造
メタノール(50ml)中のジフェニルメタン−4−カルボン酸(10g, 47mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(0.34ml, 4.7mmol)を滴下した。得られた混合物を3時間還流し、冷却した。混合物を蒸発させ、シリカゲルのプラグを通して溶出させ、副題化合物を得た(9.7g, 91%)。
NMR (CDCl3): 3.9 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 7.2 (m, 7H), 8.0 (d, 2H).
THF(100ml)中のジフェニルメタン−4−カルボン酸 メチルエステル(9.7g, 43mmol)の溶液に、アルゴン下、−78℃で、リチウム ジイソプロピルアミド(23.5ml, 2M, 47mmol)を滴下し、得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した。臭化アリル(1.85ml, 21mmol)を加え、得られた混合物を室温まで18時間に渡って温めた。反応混合物を水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤:DCM)によって精製し、副題化合物を油状物として得た(4.3g)。
NMR (CDCl3): 2.87 (dd, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.12 (t, 1H), 5.03 (m, 2H), 5.76 (m, 1H), 7.24 (m, 7H), 8.01 (d, 2H).
メタノール(100ml)中の3−フェニル−3−(4−メトキシカルボニルフェニル)ブタ−1−エン(3.26g, 12.2mmol)の溶液を、酸素ガスで、−78℃で10分間パージした。オゾンを青色が持続するまで1時間バブルした。ジメチルスルフィド(1.8ml, 25mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、蒸発させ、表題化合物を得た。それをさらに精製することなく次の反応に用いた。
3−フェニル−3−(ピリジン−2−イル)プロピオンアルデヒド
これを、2−ベンジルピリジンから、3−フェニル−3−(4−メトキシカルボニルフェニル)プロピオンアルデヒドをジフェニルメタン−4−カルボン酸メチル エステルから製造するのに用いた方法(方法F)と同様の方法を用いて製造した。
N−[1−(3−フェニル−3−[4−カルボキシフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩
メタノール(40ml)中のN−[1−(3−フェニル−3−[4−メトキシカルボニルフェニル]プロピル)−ピペリジン−4−イル]−N−エチル−4−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例2;2.36g, 4.1mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(1.64g, 41mmol)を加え、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水に溶かし、pH 1まで酸性にした。固体を集め、メタノールでトリチュレートし、表題化合物を得た(0.73g)。
NMR: 1.0 and 1.1 (t, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (br t, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.8 (br t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 2H), 4.0 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.5 (m, 4H), 7.8 (d, 4H);
MS: 563.
3−(4−クロロフェニル)−3−(3−フルオロフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、4−クロロ−3'−フルオロベンゾフェノン(方法N)から、段階2を省く以外は、3−フェニル−3−(4−フェニルフェニル)プロピオンアルデヒドを4−ベンゾイルビフェニルから製造するのに用いた反応の手順(方法B)と同様の反応の手順を用いて製造した。
4−クロロ−3'−フルオロベンゾフェノン
段階1:4−クロロフェニル−3−フルオロフェニルメタノールの製造
THF(20ml)中の3−フルオロベンズアルデヒド(5g, 40mmol)の溶液に、臭化4−クロロフェニル マグネシウム(44ml, ジエチルエーテル中1M, 44mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。2M 塩酸(10ml)を少しずつ加え、層を分離し、有機相を蒸発させた。残渣を Bond Elut クロマトグラフィー(溶出剤:イソヘキサン、次にDCM)によって精製し、副題化合物を得た(5.1g, 48%)。
NMR (CDCl3): 2.2 (d, 1H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 5H).
DCM(40ml)中の4−クロロフェニル−3−フルオロフェニルメタノール(1.55g, 6.55mmol)の溶液に、Dess-Martin ペルヨージナン(3.06g, 7.20mmol)を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を、2Mの水性の水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を Bond Elut クロマトグラフィー(溶出剤:イソヘキサン、次にDCM)によって精製し、表題化合物を白色固体として得た(1.00g, 64%)。
NMR (CDCl3): 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 5H), 7.8 (d, 2H).
4−クロロフェニル−3−フルオロフェニルメタノール(方法Jの段階1;10g, 38mmol)と氷酢酸(150ml)の混合物に、ヨウ素(10g, 40mmol)と、次リン酸(30ml, 50% 水性, 285mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で16時間撹拌し、冷却し、水(300ml)で希釈した。混合物をイソヘキサンで2回抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤:イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を得た(7.5g)。
NMR (CDCl3): 3.9 (s, 2H), 6.9 (m, 3H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (m, 3H);
MS: 220 (MH+).
NMR (CDCl3): 1.0 (dd, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.2 (m, 8H), 7.6 (m, 2H).
* Tetrahedron 44, 3919 (1988), Chem. Pharm. Bull. 25, 29 (1977).
氷酢酸(10ml)中の(1R)−N−トシル−3−(4−クロロフェニル)−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピルアミン(10g, 23mmol)と、30% 臭化水素酸の混合物を、80℃で18時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと2M 水酸化ナトリウム水溶液の層間に分配した。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/メタノール 2:1)によって精製し、副題化合物を得た(2.2g)。
NMR (CDCl3): 1.4 (d, 3H), 2.2 (m, 2H), 3.2 (br s, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.0 (br m, 8H);
MS: 278 (MH+).
NMR: 0.9 (m, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.3 (m, 4H), 2.4 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 5H).
エタノール(20ml)中の(2R)−1−(4−[4−クロロフェニル]−4−[3−フルオロフェニル]ブタ−2−イル)−4−ピペリドン(400mg, 1.1mmol)の溶液に、エチルアミン塩酸塩(200mg, 2.5mmol)を加え、得られた混合物を、室温で10分間、溶解するまで撹拌した。水素化 トリアセトキシ ホウ素 ナトリウム(400mg, 1.88mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を2M 水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルの層間に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の1%アンモニア/10%メタノール)によって精製し、表題化合物を得た(220mg)。
MS: 389 (MH+).
3−(3−フルオロフェニル)−3−(4−Boc−アミノフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、4−ニトロ−3'−フルオロベンゾフェノンから、3−フェニル−3−(4−Boc−アミノフェニル)プロピオンアルデヒドを、4−ニトロベンゾフェノンから製造するのに用いられる反応の手順(方法C)と同様の反応の手順を用いて製造した。
3−フェニル−3−(4−メタンチオフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、4−メタンチオベンゾフェノン(方法E)から、3−フェニル−3−(4−フェニルフェニル)プロピオンアルデヒドを4−ベンゾイルビフェニルから製造するのに用いられる反応の手順(方法B)と同様の反応の手順を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 0.78 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 7.48 (d, 2H), 7.79 (d, 2H);
MS: 477 (MH+).
THF(20ml)中の(4R,5S)−1−[(S)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−フェニル−プロピオニル]−3,4−ジメチル−5−フェニル−イミダゾリジン−2−オン(846mg, 1.78mmol)の溶液に、0℃で、水素化 リチウム アルミニウム(3.6ml, THF中 1M, 3.6mmol)を加え、得られた混合物を15分間撹拌した。反応を2Mの水性の水酸化ナトリウムを添加することによってクエンチした。相を分離し、有機相を Bond Elut に前もって吸着させ、イソヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で溶出し、副題化合物を白色固体として得た(285mg, 55%)。
NMR (CDCl3): 1.63 (br s, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.28 (t, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
DCM(5ml)中の(S)−3−フェニル−3−(4−メタンスルホニルフェニル)プロパン−1−オール(244mg, 0.84mmol)の溶液に、Dess-Martin ペルヨージナン(392mg, 0.92mmol)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を2Mの水性の水酸化ナトリウム(2×10ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。
(R)−3−(3−フルオロフェニル)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、(4R,5S)−1−(3−[4−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−3,4−ジメチル−5−フェニル−イミダゾリジン−2−オンおよび臭化 3−フルオロフェニルマグネシウムから、(S)−3−フェニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを臭化 フェニルマグネシウムから製造するのに用いる方法(方法N)と同様の方法を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 3.01 (s, 3H), 3.24 (d, 2H), 4.73 (t, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 9.76 (s, 1H).
(S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、(4R,5S)−1−(3−[4−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−3,4−ジメチル−5−フェニル−イミダゾリジン−2−オンおよび臭化 4−フルオロフェニルマグネシウムから、(S)−3−フェニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを臭化 フェニルマグネシウムから製造するのに用いられる方法(方法N)と同様の方法を用いて製造した。
(R)−3−(3−クロロフェニル)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、(4R,5S)−1−(3−[4−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−3,4−ジメチル−5−フェニル−イミダゾリジン−2−オンおよび臭化 3−クロロフェニルマグネシウムから、(S)−3−フェニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを臭化 フェニルマグネシウムから製造するのに用いられる方法(方法N)と同様の方法を用いて製造した。
(R)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、(4R,5S)−1−(3−[4−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−3,4−ジメチル−5−フェニル−イミダゾリジン−2−オンおよび臭化 3,4−ジフルオロフェニルマグネシウムから、(S)−3−フェニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを臭化 フェニルマグネシウムから製造するのに用いた方法(方法N)と同様の方法を用いて製造した。
(S)−3−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、(4R,5S)−1−(3−[4−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−3,4−ジメチル−5−フェニル−イミダゾリジン−2−オンおよび臭化 4−メトキシフェニルマグネシウムから、(S)−3−フェニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを臭化 フェニルマグネシウムから製造するのに用いられる方法(方法N)と同様の方法を用いて製造した。
(R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これを、(4R,5S)−1−(3−[4−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−3,4−ジメチル−5−フェニル−イミダゾリジン−2−オンおよび臭化 3,5−ジフルオロフェニルマグネシウムから、(S)−3−フェニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを臭化 フェニルマグネシウムから製造するのに用いられる方法(方法N)と同様の方法を用いて製造した。
化合物がRANTESの結合を阻害する能力を、in vitro 放射性リガンド結合アッセイによって評価した。膜を、リコンビナントのヒトのCCR5受容体を発現させたチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞から製造した。これらの膜を、0.1nMのヨウ素化されたRANTES、シンチレーション・プロキシミティー・ビーズ、および異なる濃度の本発明の化合物と共に、96ウェル・プレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化されたRANTESの量は、シンチレーション計数によって測定した。化合物ごとに競合曲線を作成し、結合したヨウ素化RANTESの50%を置換した化合物の濃度を計算した(IC50)。式(I)の望ましい化合物は、50μM未満のIC50を有する。
化合物がMIP−1αの結合を阻害する能力を、in vitro 放射性リガンド結合アッセイによって評価した。膜を、リコンビナントのヒトのCCR5受容体を発現させたチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞から製造した。これらの膜を、0.1nMのヨウ素化されたMIP−1α、シンチレーション・プロキシミティー・ビーズ、および異なる濃度の本発明の化合物と共に、96ウェル・プレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化されたMIP−1αの量を、シンチレーション計数によって測定した。化合物ごとに競合曲線を作成し、結合したヨウ素化MIP−1αの50%を置換した化合物の濃度を計算した(IC50)。式(I)の望ましい化合物は、50μM未満のIC50を有する。
Claims (12)
- 式(I):
R1は、フェニル{ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1−6アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−6アルキル)、S(O)2N(C1−6アルキル)2、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1−6アルキル)、C(O)N(C1−6アルキル)2、C(O)[N結合複素環]、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、NHC(O)(C1−6アルキル)、NHC(O)O(C1−6アルキル)、NHS(O)2(C1−6アルキル)、C(O)(C1−6アルキル)、CF3、OCF3、フェニル、ヘテロアリール、(C1−4アルキル)フェニル、(C1−4アルキル)ヘテロアリール、NHC(O)フェニル、NHC(O)ヘテロアリール、NHC(O)(C1−4アルキル)フェニル、NHC(O)(C1−4アルキル)ヘテロアリール、NHS(O)2フェニル、NHS(O)2ヘテロアリール、NHS(O)2(C1−4アルキル)フェニル、NHS(O)2(C1−4アルキル)ヘテロアリール、NHC(O)NH(C1−6アルキル)、NHC(O)NH(C3−7シクロアルキル)、NHC(O)NHフェニル、NHC(O)NHヘテロアリール、NHC(O)NH(C1−4アルキル)フェニル、またはNHC(O)NH(C1−4アルキル)ヘテロアリールによってパラ位置換されており;ここで、前述のフェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3、またはOCF3によって、所望により置換されている}であり;
R2は、フェニルまたはヘテロアリールであって、それぞれは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、S(O)n(C1−4アルキル)、ニトロ、シアノ、またはCF3によって、所望により置換されており;
R3は、水素またはC1−4アルキルであり;
R4は、エチル、アリル、またはシクロプロピルであり;
R5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)m(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3、またはOCF3であり;
R6は、C1−4アルキルであり;
k、m、およびnは、独立に、0、1、または2であり;
ただし
・R3とR5が共に水素であり、R4がエチルであり、R6がパラ−(S(O)2CH3)であり、かつR2が非置換フェニルである場合、R1はパラ−メトキシ−フェニル、パラ−メチル−フェニル、パラ−トリフルオロメチル−フェニル、または3,4−ジクロロフェニルではなく;
・R3とR5が共に水素であり、R4がエチルであり、R6がパラ−(S(O)2CH3)であり、かつR2が非置換フェニル、ピリド−2−イル、またはピリド−4−イルである場合、R1はパラ−クロロ−フェニルではなく;そして
・R3とR5が共に水素であり、R6がパラ−(S(O)2CH3)であり、かつR2がメタ−クロロ−フェニル、非置換フェニル、またはチオフェン−3−イルである場合、R1はパラ−フルオロ−フェニルではない]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくはその溶媒和物。 - R1が、フェニル{ハロ、S(O)k(C1−6アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−6アルキル)、S(O)2N(C1−6アルキル)2、シアノ、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、CO2(C1−6アルキル)、NHC(O)(C1−6アルキル)、NHC(O)O(C1−6アルキル)、NHS(O)2(C1−6アルキル)、NHC(O)フェニル、NHC(O)ヘテロアリール、NHC(O)(C1−4アルキル)フェニル、NHC(O)(C1−4アルキル)ヘテロアリール、NHS(O)2フェニル、NHS(O)2ヘテロアリール、NHS(O)2(C1−4アルキル)フェニル、NHS(O)2(C1−4アルキル)ヘテロアリール、NHC(O)NH(C1−6アルキル)、NHC(O)NH(C3−7シクロアルキル)、NHC(O)NHフェニル、NHC(O)NHヘテロアリール、NHC(O)NH(C1−4アルキル)フェニル、またはNHC(O)NH(C1−4アルキル)ヘテロアリールによってパラ位置換されており;ここで、前述のフェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)k(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3、またはOCF3によって、所望により置換されている}であり;そして
kが2である、請求項1に記載の化合物。 - R2が、フェニル、モノ−フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、モノ−クロロフェニル、またはモノ−(C1−4アルコキシ)フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R4がエチルである、請求項1に記載の化合物。
- R5が、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、またはOCF3である、請求項1に記載の化合物。
- R6がC1−4アルキルであり、そして式(I)のS(O)2R6が残りの式(I)の構造に対してパラ位に配置されている、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩 もしくはその溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩 もしくはその溶媒和物。
- 治療に使用するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩 もしくはその溶媒和物。
- CCR5介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
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