CN105377837A - 用作s100-抑制剂的n-(杂芳基)磺酰胺衍生物 - Google Patents

用作s100-抑制剂的n-(杂芳基)磺酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐和包含所述化合物的药物组合物。所述化合物为在S100A9与例如RAGE、TLR4和EMMPRIN的相互作用对之间的相互作用的抑制剂，且因此其可用于治疗例如癌症、自身免疫性病症、炎性病症和神经退化性病症的病症。

Description

用作 S100- 抑制剂的 N-( 杂芳基 ) 磺酰胺衍生物
发明领域
本发明涉及磺酰胺衍生物、这些衍生物的药物组合物及其作为药物的用途。更具体而言，本发明涉及用于治疗癌症、自身免疫性病症、炎性病症和神经退化性病症的磺酰胺衍生物。
发明背景
S100A9属于钙结合蛋白的S100-家族且已经被公认为是用于治疗例如自身免疫、炎性疾病、神经退化性疾病和癌症的具有吸引力的新治疗靶标。其他S100蛋白在许多不同的生物过程中具有不同的作用且与包括癌症、心肌病、动脉粥样硬化、阿茨海默氏疾病和炎性疾病的许多疾病相关。包括S100A9的21种人类基因位于染色体区1q21中，其在肿瘤中经常改变(Marenholz等，2004)。有趣的是，尽管主要在家族成员之间趋异，但不同蛋白质的3D结构非常类似。
S100A9常与S100A8(S100蛋白质家族的另一成员)共同表达，且它们在例如嗜中性白细胞和单核细胞的骨髓细胞中高度表达，但也可在其他细胞或组织中诱发(Srikrishna, 2012)。它们形成可响应细胞活化特异性释放的非共价同源复合物和杂复合物 (Foell等，2007，Ryckman等，2003)。S100A9可在功能上描述为损伤相关分子模式(DAMP)分子，其在组织中释放并通过与例如RAGE和TLR4的受体相互作用而诱发信号(Foell等，2007，下文)。至于许多其他DAMP分子，除了胞外功能之外，S100A9还具有例如通过结合细胞骨架并影响细胞骨架重排且由此影响细胞迁移而具有细胞内作用(Srikrishna, 2012)。
S100A9的促炎作用由在炎性疾病中升高的S100A9血浆水平和在局部炎症位点(例如在类风湿性关节炎患者(Foell和Roth，2004)或骨关节炎患者(van Lent，2012)的滑膜液)中的高S100A9浓度所支持，在滑膜液中的高水平与关节损坏相关。并且，对S100A9敲除小鼠的临床前研究表明S100A9涉及在包括在骨关节炎期间的滑液活化和软骨破坏的许多发炎过程中(van Lent, 2012)。在多种形式的癌症中也已经发现高水平的S100A9，且已经显示高表达水平与在这些癌症模型中的一些中的不良肿瘤分化相关(Arai等，2001)。在慢性炎症的病理学状况中以及在癌症中的升高的S100A9水平支持在炎症相关致癌作用方面的可能作用。
S100A9在免疫系统和癌症之间的关联方面的作用也由显示S100A8和S100A9在源自骨髓的抑制细胞(MDSCs)中高度表达并对其功能的重要性的研究所支持(Cheng等，2008；Sinha等，2008；Wang等，2013)，源自骨髓的抑制细胞为抑制T-细胞和NK-细胞激活且促进血管生成和肿瘤生长的未成熟骨髓细胞的混合物。通过干扰肿瘤渗透MDSCs的S100A9调节的积聚，在这些过程中的平衡可发生有利于抗血管生成和具有受抑制的肿瘤进展的较低免疫抑制的变化。此外，数据表明S100A9在募集炎性细胞和肿瘤细胞到转移性位点方面的作用(Hiratsuka等，2006；Acharyya等，2012；Hibino等，2013)。因此，阻断S100A9的功能可提供预防转移的新方法。
尽管已经提议了S100A9的许多可能的生物学功能，但是S100A9在炎症、癌症和其他疾病中的确切作用尚不明确。已经报道S100蛋白质家族的成员与促炎分子RAGE相互作用且研究表明在生理学水平的Ca2+和Zn2+存在下S100A9是S100家族内最强的RAGE结合剂(Björk等，2009)。这些研究进一步证明S100A9与toll样受体4 (TLR4)相互作用。关于S100A9-RAGE相互作用、S100A9-TLR4相互作用似乎严格地取决于生理学水平的Ca2+和Zn2+两者的存在。在癌症中可能重要的S100A9的另一受体为EMMPRIN (CD147)，该蛋白质在不同细胞类型中表达且已经表明S100A9-EMMPRIN相互作用包括在黑素瘤转移中(Hibino等，2013)。
S100A8和S100A9蛋白质主要被描述为在激活时自骨髓细胞分泌的胞浆蛋白。通常认为与炎症有关的主要生物学功能需要释放S100蛋白质到细胞间隙。在该模型中，胞外S100A9将结合例如促炎受体RAGE和TLR4且产生炎症反应。这由显示S100A9在人类单核细胞中经由TLR4诱发TNFα产生的研究支持(Riva等，2012；Cesaro等，2012)。并且，已经显示与S100A8复合的S100A9经由RAGE信号产生直接作用于肿瘤细胞上的生长促进活性(Ghavami等，2008)。S100A9还以膜相关形式存在于单核细胞上(Bhardwaj等，1992)。膜相关的S100A9开辟涉及S100A9的细胞-细胞或细胞-ECM信号传导的可能性。
收集的数据表明S100A9在炎症、癌症生长、癌症转移及它们的联系中具有重要作用。抑制S100A9在这些过程中的活性且由此扰乱肿瘤微环境的新化合物将在不同类型的癌症的治疗中具有吸引力。
除了癌症、炎症和自身免疫之外，S100A9与神经退化性疾病密切相关。S100A9在阿茨海默氏疾病(AD)患者中和在小鼠疾病模型中的大脑中上调(Shepherd等，2006；Ha等，2010)。此外，在小鼠AD模型中敲除或缺失S100A9抑制认知下降和在脑中的斑块负荷(Ha等，2010；Chang等，2012)。RAGE的作用在AD中也是显而易见的，其中RAGE的抑制降低在小鼠AD模型中的疾病(Deane等，2013)。S100A9的抑制及其相互作用代表治疗性干预AD及其他神经退化性疾病的新的有前景的方法。
磺酰胺在现有技术中已知。因此，例如在EP1661889 A1中，N-[5-溴-3-羟基吡啶-2-基]-4-甲基苯磺酰胺作为合成中间体公开。化合物N-(1,2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-苯磺酰胺和4-氯-N-(1,2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺公开在化学数据库(Database Chemcats XP002698561)和Enamine Advanced HTS Collection中。在Hsieh Jui-Hua等，J Comp-Aid Mol Des, 22(9), 593, 2008中，描述了4-氯-N-(3-羟基-2-吡啶基)-苯磺酰胺。在Andersen K等，J. Org. Chem, 53(20), 4667, 1988中，描述了3-三氟甲基-N-(3-羟基-2-吡啶基)-苯磺酰胺。在Andersen K等，J Org Chem, 47(10), 1884, 1982中，描述了4-甲基-N-(3-羟基-2-吡啶基)-苯磺酰胺。在Koshiro A, Chem Pharm Bull, 7, 725, 1959中，描述了4-甲基-N-(2-羟基-3-吡啶基)-苯磺酰胺。在Nakagone T等，Chem Pharm Bull, 14(10), 1074, 1966中，描述了4-甲基-N-(2,3-二氢-3-氧代-4-哒嗪基)-苯磺酰胺及其互变异构体4-甲基-N-(3-羟基-4-哒嗪基)-苯磺酰胺。
发明概述
在第一方面，提供了根据式(I)的新磺酰胺化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
W为N或CH；
X为N或CR1；
Y为N或CR2；
Z为N或CR3；
W、X、Y和Z中的至少一个且至多两个为N；
R1为H、卤素、S(O)2C1-C3烷基、氰基或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基；
R2为H、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、S(O)2C1-C3烷基、S(O)2C3-C6环烷基或S(O)2C1-C3羟基烷基；
R3为H、卤素或氰基；
V为(CHR4)m；
m为0或1；
R4为H或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基；
Ar为
、或；
R5为H、卤素或氰基；
R6为H或卤素；
R7为H、卤素、C1-C3烷基、氰基、S(O)2C1-C3烷基或苯基；
R8为H、卤素、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、苯氧基、NHR11或NR11R12；
R9为H；卤素；氰基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷硫基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基；或C(O)NR13R14；
R10为H；卤素；氰基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷硫基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基；或C(O)NR13R14；
R11为C1-C3烷基；
R12为C1-C3烷基；或
R11和R12连同与其两者连接的氮原子形成式的环；
R13为H或C1-C3烷基；且
R14为H或C1-C3烷基；
条件是所述化合物并非选自：
3,4-二氟-N-(2-羟基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺、
N-[5-溴-3-羟基吡啶-2-基]-4-甲基苯磺酰胺、
N-(1,2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-苯磺酰胺、
4-氯-N-(1,2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺、
4-氯-N-(3-羟基-2-吡啶基)-苯磺酰胺、
3-三氟甲基-N-(3-羟基-2-吡啶基)-苯磺酰胺、
4-甲基-N-(3-羟基-2-吡啶基)-苯磺酰胺、
4-甲基-N-(2-羟基-3-吡啶基)-苯磺酰胺，和
4-甲基-N-(2,3-二氢-3-氧代-4-哒嗪基)-苯磺酰胺或其互变异构体
4-甲基-N-(3-羟基-4-哒嗪基)-苯磺酰胺。
如上文定义的式(I)化合物用作在S100A9和例如RAGE、TLR4和EMMPRIN的相互作用对之间的相互作用的抑制剂。因此，根据又一方面，提供如上文定义的式(I)化合物以便用作S100A9与其相互作用对的相互作用的抑制剂并用于治疗与S100A9功能相关的病症，例如炎性疾病、神经退化性疾病、自身免疫性疾病和癌症。
根据一方面，提供式(I)化合物用于例如用于治疗选自炎性疾病、神经退化性疾病、自身免疫性疾病和癌症的病症的疗法中。
根据一方面，式(I)化合物在制造用于治疗选自炎性疾病、神经退化性疾病、自身免疫性疾病和癌症的病症的药物中的用途。
根据又一方面，提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明的药物组合物用于治疗选自炎性疾病、自身免疫性疾病、神经退化性疾病和癌症的疾病。
附图简述
图1为使用小分子S100A9结合剂抑制生物素化人类S100A9和人类RAGE-Fc之间的相互作用的测定的示意图。
图2为示出在(A) RAGE、(B) TLR4/MD2和(C) EMMPRIN存在下实施例59的化合物(ABR-238901)与S100A9的竞争性结合的曲线图。在该测定中，在胺偶合的人类RAGE/Fc(密度约3.0kRU)、TLR4/MD2 (密度约3.9kRU)或EMMPRIN/Fc (密度约2.9kRU) ± 0.049-100μM ABR-238901上以约1.3μg/mL注射S100A9 (2分钟；30μL/分钟)。在缺乏或存在竞争物的情况下S100A9与(A) RAGE、(B) TLR4/MD2或(C) EMMPRIN的结合在Y轴上以共振单位(RU)作为反应来表示且相对于竞争物浓度绘制并拟合成S形剂量-应答模型以便计算产生50%抑制的浓度(IC50)；测定缓冲液包含10mM HEPES、0.15M NaCl，pH 7.4 (HBS缓冲液)，含有0.005% v/v表面活性剂P20、1mM Ca2+和20µM Zn2+。在每次循环之后，通过30µL脉冲的在HBS缓冲液中的3mM EDTA进行再生。
图3为示出化合物治疗对MC38-C215肿瘤生长的影响的条形图。将小鼠经皮下注射灌输肿瘤细胞并在第二天开始用(A)实施例63 (ABR-238581)或(B)实施例59 (ABR-238901)治疗。每日口服施用治疗(30mg/kg)。在终点(分别第15天和第16天)，将小鼠处死，切除肿瘤并称重。误差条指示SEM。在治疗组之间肿瘤重量差通过非参数Mann-Whitney U检验在统计上评价。
发明详述
就本发明的目的而言，单独或作为基团的一部分的术语烷基包括通式CnH2n+1的直链或支链烷基。
术语C1-C3烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语苯基是指式的C6H5基团。
就本发明的目的而言，术语卤素是指F、Cl、Br和I。
术语羟基是指式-OH的基团。
术语羟基-C1-C3烷基是指被羟基取代的烷基，例如1-羟基丙-2-基。
术语C1-C3烷硫基是指式-SR的基团，其中R为C1-C3烷基。
术语C1-C3烷氧基是指式-OR的基团，其中R为C1-C3烷基。
术语苯氧基是指式-OR的基团，其中R为苯基。
术语氰基是指式-C≡N的基团(即-CN)。
术语S(O)2C1-C3烷基是指式的基团，
其中R为C1-C3烷基。
术语S(O)2C3-C6环烷基是指式的基团，
其中R为C3-C6环烷基。
术语S(O)2C1-C3羟基烷基是指式的基团，
其中R为C1-C3羟基烷基。
术语C(O)OC1-C3烷基是指式的基团，
其中R为C1-C3烷基。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生，但未必发生，且该描述包括其中该事件或情况发生的事例及其中该事件或情况不发生的事例。
“药学上可接受的”意指可用于制备药物组合物，其通常为安全、无毒且既不是生物学上不合需要也不是其他方式不合需要并且包括为兽医以及人类药物用途所接受的那些。
术语化合物的药学上可接受的盐是指如本文定义在药学上可接受的且具有所要的母体化合物的药理学活性的盐。药学上可接受的盐包括与例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸的无机酸形成的酸加成盐；或与例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、丁二酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸的有机酸形成的酸加成盐；或在母体化合物中存在的酸性质子时被例如碱金属离子、碱土离子或铝离子的金属离子置换时形成的盐；或与有机或无机碱的配位物。可接受的有机碱例如包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、吗啉和氨基丁三醇。可接受的无机碱例如包括氨、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
每当手性碳存在于化学结构中时，除非另外指明，否则该结构意欲涵盖与该手性碳相关的所有立体异构体。使用Cahn-Ingold-Prelog RS命名系统，任何不对称碳原子都可以(R)-或(S)-构型存在，且化合物可作为例如外消旋混合物的其立体异构体的混合物或者仅一种立体异构体存在。
本发明化合物中的一些可以互变异构形式存在，例如2-羟基吡啶和其互变异构体2-吡啶酮。任何这类互变异构体都涵盖在本发明的范围内。
并且，在如本文定义的式(I)化合物中，任何氢原子都可被氘(2H)置换且包含代替相应数目的氢原子的一个或多个氘的任何这类式(I)氘化化合物都被视为在本发明的范围内。
式(I)化合物在含有W、X、Y和Z的环上带有羟基。已经发现相应的烷氧基化合物，即所述羟基为烷基化的，为式(I)化合物的前药。
“治疗有效量”意指在施予受试者以便治疗疾病状态时足以实现对该疾病状态的所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、正治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、施用路径和形式、主治医生或开业兽医的判断等变化。
本文使用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”为得到包括临床结果的有益或所要结果的方法。有益或所要临床结果可包括但不限于一种或多种症状或病状的缓解或改善、疾病程度的减轻、疾病的稳定化(即，不恶化)状态、防止疾病传播、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或减缓及不管是可检测的还是不可检测的症状缓解(不管是部分的，还是整体的)。该术语还可意指与在没有治疗的情况下的预期存活相比较的延长存活。
术语哺乳动物是指人类或任何哺乳动物，例如灵长类动物、家畜、玩赏动物或实验室动物。所述动物的实例有猴、奶牛、绵羊、马、猪、狗、猫、兔、小鼠、大鼠等。优选所述哺乳动物为人类。
术语癌症是指由异常且不受控制的细胞分裂引起的任何恶性生长或肿瘤；其可经由淋巴系统或血流扩展到身体的其他部分且包括实体肿瘤和血液肿瘤两者。例示性癌症包括肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、肛门直肠癌、阑尾癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤、基底细胞癌、胆癌、肝外胆管癌、肝内胆管细胞癌、膀胱癌、骨骼和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑肿瘤、脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、视路和下丘脑胶质瘤、乳癌、支气管腺瘤/类癌瘤、神经系统癌、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤、子宫颈癌、儿童癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性脊髓增生病、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、淋巴瘤、阿利贝尔氏病(mycosis fungoides)、赛谢综合征(Sezary syndrome)、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃(gastric)(胃(stomach))癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠期滋养叶瘤胶质瘤、头颈部癌、肝细胞性(肝)癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、咽下部癌症、眼睛癌症(ocular cancer)、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、肾癌、喉癌、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、眼内(眼睛)黑素瘤、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)、恶性间皮瘤、转移性鳞状颈癌、舌癌、多发性内分泌瘤综合征、脊髓发育不良综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌(oral cancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、小岛细胞胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌症、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原发性神经外胚叶肿瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺胚细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、唾腺癌、肿瘤的尤文肉瘤家族、软组织肉瘤癌、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑素瘤)、皮肤癌(黑素瘤)、小肠癌、鳞状细胞癌、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管及其他泌尿器官的移行细胞癌、妊娠期滋养叶瘤、尿道癌、阴道癌、外阴癌和威姆氏肿瘤(Wilm's tumor)。
术语自身免疫性病症(或自身免疫性疾病)是指由身体对通常存在于身体中的物质和组织的不当免疫反应(自身免疫)产生的任何病症。所述反应可局限于某些器官或牵涉在不同位置的特定组织。例示性自身免疫性病症有急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病(Addison's disease)、丙种球蛋白缺乏症、斑秃、肌萎缩性侧索硬化、关节强硬性脊椎炎、抗磷脂综合征、抗合成酶综合征、特异性过敏、特异性皮炎、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性心肌病、自身免疫性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性淋巴组织增生综合征、自身免疫性周围神经病、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌腺综合征、自身免疫性黄体酮皮炎、自身免疫血小板减少性紫癜、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、巴洛病(Balo disease)/巴洛同心圆性硬化(Balo concentric sclerosis)、白塞氏病(Behçet's disease)、贝格尔氏病(Berger's disease)、比克斯塔夫氏脑炎(Bickerstaff's encephalitis)、Blau综合征、大疱性类天疱疮、卡斯尔曼氏病(Castleman's disease)、乳糜泻、恰加斯式病(Chagas disease)、慢性炎性脱髓鞘多神经病、慢性复发性多灶骨髓炎、慢性阻塞性肺病、谢格-司托司症候群(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性类天疱疮、科干综合征、冷凝集素病、补充组分2缺乏、接触性皮炎、颅动脉炎、CREST综合征、克罗恩氏病(Crohn's disease)(两种类型的特发性炎性肠病“IBD”中的一种)、库兴氏综合征(Cushing's Syndrome)、皮肤白细胞分裂性脉管炎、德戈氏病(Dego's disease)、德尔肯氏病(Dercum's disease)、疱疹样皮炎、皮肌炎、1型糖尿病、扩散性皮肤全身性硬化、德雷斯勒氏综合征(Dressler's syndrome)、药物诱发性狼疮、盘状红斑狼疮、湿疹、子宫内膜异位、附着点炎症相关关节炎、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性肠胃炎、后天性大疱性表皮松解、结节性红斑、胎儿成红细胞增多症、原发性混合型冷球蛋白血症(essential mixed cryoglobulinemia)、Evan综合征、进行性肌肉骨化症(fibrodysplasia ossificans progressive)、纤维性肺泡炎(或特发性肺纤维变性)、胃炎、胃肠类天疱疮、肾小球性肾炎、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves's disease)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)、桥本氏脑病、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠疱疹(又名妊娠期类天疱疮)、化脓性汗腺炎、Hughes-Stovin综合征、低丙种球蛋白血症、特发性炎性脱髓鞘病、特发性肺纤维变性、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、包含体肌炎、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病、间质性膀胱炎、幼年特发性类风湿性关节炎(又名幼年型类风湿性关节炎)、川崎病(Kawasaki's disease)、朗伯-伊顿类重症肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、白细胞分裂性脉管炎、扁平苔癣、硬化性苔藓、线性IgA疾病(LAD)、狼疮样肝炎(又名自身免疫性肝炎)、红斑狼疮、Majeed综合征、梅尼埃病(Ménière's disease)、显微镜下多血管炎、混合型结缔组织病、硬斑病、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)(又名急性苔癣痘疹样糠疹)、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、嗜眠病、视神经脊髓炎(亦称德维克氏病(Devic's disease))、神经性肌强直、眼瘢痕性类天疱疮、眼肌阵挛综合征、Ord's甲状腺炎、汉-罗二氏综合征(palindromic rheumatism)、PANDAS (与链球菌相关的儿科自身免疫性神经精神病学病症)、副肿瘤小脑变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、Parry Romberg综合征、Parsonage-Turner综合征、睫状体平坦部炎、寻常型天疱疮、恶性贫血、静脉周脑脊髓炎、POEMS综合征、多发性结节性动脉炎、多肌痛风湿病、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、渐进性炎性神经病、牛皮癣、牛皮癣关节炎、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍性贫血、Rasmussen's脑炎、雷诺现象、复发性多软骨炎、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、下肢不宁综合征、腹膜后纤维化、类风湿性关节炎、风湿热、结节病、精神分裂症、施密特综合征、另一形式的APS、施尼茨勒氏综合征(Schnitzler syndrome)、巩膜炎、硬皮病、血清病、斯耶格伦氏综合征(Sjögren's syndrome)、脊柱关节病、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、Susac综合征、Sweet综合征、交感性眼炎、全身性红斑狼疮、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎(也称作“巨细胞动脉炎”)、血小板减少症、Tolosa-Hunt综合征、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎(两种类型的特发性炎性肠病“IBD”中的一种)、与混合型结缔组织病不同的未分化型结缔组织病、未分化型脊柱关节病、荨麻疹脉管炎、脉管炎、白斑病和韦格纳氏坏死性肉芽肿(Wegener's granulomatosis)。
术语炎性病症(或炎性疾病)是指与炎症相关、通常由白细胞浸润引起的病理状态。所述炎性病症可为急性的或慢性的。例示性炎性病症包括炎性皮肤病，包括而不限于牛皮癣和特异性皮炎；全身性硬皮病和硬化；与炎性肠病(IBD)(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)相关的反应；缺血性再灌注病症，包括手术组织再灌注损伤；心肌缺血性病状，例如心肌梗塞、心跳骤停、在心脏手术之后的再灌注和在经皮冠状动脉成形术之后的收缩；中风；和腹主动脉瘤；中风继发性脑水肿；颅脑外伤；低血容量性休克；窒息；成人呼吸窘迫综合征；急性肺损伤；贝切特氏病；皮肌炎；多肌炎；多发性硬化(MS)；皮炎；脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；骨关节炎；狼疮肾炎；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎(RA)、Sjorgen综合征、脉管炎、包括白细胞渗出的疾病；中枢神经系统(CNS)炎性病症；败血病或创伤继发性多器官损伤综合征；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病，包括肾小球性肾炎、脓毒症、结节病、组织或器官移植的免疫病理学反应；肺部的炎症，包括胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、过敏性肺炎、特发性肺纤维变性(IPF)和囊性纤维变性；等。
术语神经组织退化病症(或神经组织退化疾病)是指与影响脑、脊髓或周围神经系统的结构或功能的神经元的结构或功能的渐进性损失相关的病症。例示性神经退化性病症包括线粒体脑肌病和肠道运动功能障碍综合征、包括弗里德棘希氏共济失调(Friedreich's ataxia)和脊髓小脑共济失调(SCA)的共济失调综合征、脊髓损伤、家族性和间歇性肌萎缩性侧索硬化(分别为FALS和ALS)、家族性和间歇性帕金森病(Parkinson's disease)、家族性和间歇性阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)；亨廷顿氏病(Huntington's disease)、橄榄体脑桥小脑萎缩、多系统萎缩症、渐进性核上麻痹、弥漫性路易体病和共核蛋白病、唐氏综合征(Down Syndrome)、皮质齿状核变性(corticodentatonigral degeneration)、渐进性家族性肌阵挛型癫痫、纹状体黑质变性、变形性肌张力障碍、家族性颤振、日勒德拉图雷特综合征(Gilles de la Tourette syndrome)和哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)。
术语赋形剂是指例如制药领域的普通技术人员已知有助于药物试剂的施用的药学上可接受的化学品。其为可用于制备药物组合物的化合物，其通常为安全、无毒且既不是生物学上的也不是不合需要的并且包括为兽医使用以及人类药物使用所接受的赋形剂。例示性赋形剂包括粘合剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂、抗粘附剂和润滑剂。
根据第一方面，提供如上文定义的式(I)化合物
。
在一些实施方案中，在式(I)化合物中，
W为N或CH；
X为N或CR1；
Y为N或CR2；
Z为N或CR3；
W、X、Y和Z中的至少一个且至多两个为N；
R1为H或卤素；
R2为H、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基或S(O)2C1-C3烷基；
R3为H或卤素；
V为(CHR4)m；
m为0或1；
R4为H或甲基；
Ar为
、 或 ；
R5为H或卤素；
R6为H或卤素；
R7为H、卤素、C1-C3烷基或苯基；
R8为H、卤素、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、苯氧基、NHR11或NR11R12；
R9为H、卤素、氰基、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基或C(O)NR13R14；
R10为H；卤素；氰基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基；或C(O)NR13R14；
R11为C1-C3烷基；
R12为C1-C3烷基；或
R11和R12连同与其两者连接的氮原子形成式的环；
R13为H或C1-C3烷基；且
R14为H或C1-C3烷基。
在式(I)化合物中，W为N或CH；X为N或CR1；Y为N或CR2；且Z为N或CR3；且W、X、Y和Z中的至少一个且至多两个为N。
在式(I)化合物中，R1为H；卤素，例如Cl或Br；S(O)2C1-C3烷基，例如CH3S(O)2；氰基；或任选被一个或多个F取代的例如甲基的C1-C3烷基，例如CF3；R2为H、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；羟基-C1-C3烷基、S(O)2C1-C3烷基、S(O)2C3-C6环烷基或S(O)2C1-C3羟基烷基；且R3为H、卤素或氰基。
在一些实施方案中，R1为H或卤素，例如H或Cl；R2为氢；卤素，例如Cl或Br；氰基；C(O)OH；C(O)OC1-C3烷基，例如C(O)OCH3；C1-C3烷基，例如CH(CH3)2；羟基-C1-C3烷基，例如CH(CH3)CH2OH；或S(O)2C1-C3烷基，例如SO2CH3；且R3为H或卤素，例如H、Cl或Br，例如Cl或Br。
在一些实施方案中，基团R1为氢；卤素，例如Cl或Br，例如Cl；S(O)2C1-C3烷基，例如CH3S(O)2；氰基；或任选被一个或多个F取代的例如甲基的C1-C3烷基，例如CF3。
在一些实施方案中，R1为H或卤素，例如H、Cl或Br，特别是H或Cl。在一些实施方案中，R1为卤素，例如R1为Cl或Br，特别是Cl。在一些其他实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R1选自H、Cl、Br、CH3S(O)2、氰基和CF3。
基团R2为H；卤素；氰基；C(O)OH；C(O)OC1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；羟基-C1-C3烷基；S(O)2C1-C3烷基；S(O)2C3-C6环烷基；或S(O)2C1-C3羟基烷基；
当R2为卤素时，其例如可为Cl、Br或I，特别是Cl或Br，更特别是Cl。
当R2为C(O)OC1-C3烷基，其例如可为C(O)OC1-C2烷基，例如C(O)OCH3。
当R2为任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基时，其例如可为CF3。
当R2为羟基-C1-C3烷基时，其例如可为CH(CH3)CH2OH。
当R2为S(O)2C1-C3烷基时，其例如可为CH3S(O)2、CH3CH2S(O)2、(CH3)2CHS(O)2或CH3CH2CH2SO2。
当R2为S(O)2C3-C6环烷基时，其例如可为S(O)2C4-C6环烷基或S(O)2C4-C5环烷基，例如环戊烷磺酰基。
当R2为S(O)2C1-C3羟基烷基时，其例如可为OHCH2CH2CH2S(O)2(3-羟基丙烷磺酰基)。
在一些实施方案中，R2为H；卤素；C(O)OH；C(O)OC1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；羟基-C1-C3烷基；S(O)2C1-C3烷基；S(O)2C3-C6环烷基；或S(O)2C1-C3羟基烷基。
在一些实施方案中，R2为H；卤素；C(O)OH；C(O)OC1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；S(O)2C1-C3烷基；S(O)2C3-C6环烷基；或S(O)2C1-C3羟基烷基。
在一些实施方案中，R2为H、卤素、C(O)OC1-C3烷基、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基、S(O)2C1-C3烷基、S(O)2C3-C6环烷基或S(O)2C1-C3羟基烷基。
在一些实施方案中，R2为H、Cl、Br、I、氰基、C(O)OH、C(O)OCH3 、CH(CH3)2、CF3、(CH2OH)(CH3)CH-)、CH3S(O)2、CH3CH2S(O)2、(CH3)2CHS(O)2、CH3CH2CH2S(O)2、环戊烷磺酰基或CH2(OH)CH2CH2S(O)2。
在一些实施方案中，R2为H、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基或S(O)2C1-C3烷基。例如，R2可选自H、Cl、Br、氰基、COOH、COOCH3、CH3 、CH3CH2 、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2OH和SO2CH3。
在一些实施方案中，R2为H、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基或S(O)2C1-C3烷基。例如，R2可选自H、Cl、Br、氰基、COOH、COOCH3、CH3、CH3CH2、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2OH和SO2CH3。
在一些实施方案中，R2选自H、卤素、C(O)OC1-C3烷基、C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基和S(O)2C1-C3烷基。例如，R2可选自H、Cl、Br、C(O)OCH3、CH3 、CH3CH2、(CH3)2CH、CH(CH3)CH2OH和SO2CH3。
在一些实施方案中，R2为H、卤素、氰基，C(O)OH、C(O)OC1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基或S(O)2C1-C3烷基，例如H、卤素、羟基-C1-C3烷基或S(O)2C1-C3烷基。例如，R2可选自H、Cl、Br、氰基、C(O)OH、COOCH3、CH(CH3)CH2OH和SO2CH3。
在一些实施方案中，R2为H、卤素、氰基、S(O)2C1-C3烷基、S(O)2C3-C6环烷基或S(O)2C1-C3羟基烷基，例如R2为H、卤素、氰基或S(O)2C1-C3烷基；例如H、卤素或S(O)2C1-C3烷基；或S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R2为H、卤素或S(O)2C1-C3烷基、S(O)2C3-C6环烷基或S(O)2C1-C3羟基烷基，例如R2为H、S(O)2C1-C3烷基、S(O)2C3-C6环烷基或S(O)2C1-C3羟基烷基。
在一些实施方案中，R2为H、氰基、S(O)2C1-C3烷基、S(O)2C3-C6环烷基或S(O)2C1-C3羟基烷基，例如R2为H、氰基或S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R2为H或卤素或氰基，例如H或氰基。
在一些实施方案中，R2为H或卤素，例如R2为H、Cl或Br；或R2为H或Cl。
在一些实施方案中，R2如本文中定义，但R2不为H。
基团R3为H、卤素或氰基。在一些实施方案中，R3为H或卤素，例如H、Cl或Br，特别是H或Cl。在一些实施方案中，R3为H。在一些其他的实施方案中，R3为卤素，例如Cl或Br，特别是Cl。
在一些实施方案中，R1为H，R2如本文定义，且R3为H。
在一些实施方案中，R1、R2和R3如本文定义，但R1、R2和R3中的至少一个不为H。在一些其他的实施方案中，R1、R2和R3如本文定义，但R1、R2和R3中的至少一个为H。在一些其他的实施方案中，R1、R2和R3如本文定义，但R1、R2和R3中的至少两个为H。在一些其他的实施方案中，R1、R2和R3全部为H。
在一些实施方案中，W为N或CH；X为N或CH；Y为N或CR2；且Z为N或CH；W、X、Y和Z中的至少一个且至多两个为N；且R2如本文定义。
在式(I)中，W、X、Y和Z中的至少一个且至多两个为N。在一些实施方案中，W为N；X为N或CR1；Y为N或CR2；且Z为N或CR3，且X、Y和Z中的至多一个为N，且所述化合物则可由式(Ia)表示：
，
其中Ar、V、X、Y和Z如本文定义。
在一些特定的实施方案中，W为N，Y为CR2，且Z为CH；且所述化合物则可由式(Ia-1)表示：
，
其中Ar和V如本文定义，X为N或CR1，且R2如本文定义，例如R2为卤素、氰基或S(O)2C1-C3烷基，特别是R2为卤素或S(O)2C1-C3烷基。
在一些其他的实施方案中，W为N或CH；X为N；Y为N或CR2；且Z为N或CR3，且W、Y和Z中至多一个为N，且所述化合物则可由式(Ib)表示：
，
其中Ar、V、W、Y和Z如本文定义。
在其他实施方案中，W为N或CH；X为N或CR1；Y为N；且Z为N或CR3，且W、Y和Z中至多一个为N，且所述化合物则可由式(Ic)表示：
，
其中Ar、V、W、X和Z如本文定义。
在其他实施方案中，W为N或CH；X为N或CR1；Y为N或CR2；且Z为N，且W、X和Y中至多一个为N，且所述化合物则可由式(Id)表示：
，
其中Ar、V、W、X和Y如本文定义。
在一些特定的实施方案中，W为CH或N，X为CH，Y为CR2，且Z为N，且所述化合物则可由式(Id-1)表示：
，
其中Ar、V和R2如本文定义，例如R2为氰基、卤素或S(O)2C1-C3烷基，例如R2为卤素或S(O)2C1-C3烷基。
在一些其他的特定实施方案中，W为CH，X为CH，Y为CR2，且Z为N，且所述化合物则可由式(Id-2)表示：
，
其中Ar、V和R2如本文定义，例如R2为氰基、卤素或S(O)2C1-C3烷基，例如R2为卤素或S(O)2C1-C3烷基。
在一些其他特定的实施方案中，W为CH，X为CR1，Y为CH，且Z为N，且所述化合物则可由式(Id-3)表示：
，
其中Ar、V和R1如本文定义，例如R1为卤素。
在一些实施方案中，W、X、Y和Z中仅一个为N。例如，W为N；X为CR1；Y为CR2；且Z为CR3，且所述化合物则可由式(Ie)表示：
，
其中Ar、V、R1、R2和R3如本文定义。
在一些特定的实施方案中，W为N；X为CH；Y为CR2；且Z为CH，且所述化合物则可由式(Ie-1)表示：
；
其中Ar、V和R2如本文定义，例如R2为S(O)2C1-C3烷基。
在一些其他的实施方案中，当W、X、Y和Z中仅一个为N时，X为N，W为CH，Y为CR2且Z为CR3，且所述化合物则可由式(If)表示：
，
其中Ar、V、R2和R3如本文定义。
在一些特定的实施方案中，X为N，W和Y两者都为CH且Z为CR3，且所述化合物则可由式(If-1)表示：
，
其中Ar、V和R3如本文定义，例如R3为卤素。
在一些其他的特定实施方案中，X为N，且W、Y和Z全部为CH，且所述化合物则可由式(If-2)表示：
，
其中Ar和V如本文定义。
在其他实施方案中，当W、X、Y和Z中仅一个为N时，W为CH，X为CR1，Y为CR2，且Z为N。
在根据式(Ia)、(Ib)和(Id)的一些实施方案中，Y为CR2，其中R2如本文定义。
在一些实施方案中，在式(Ia)化合物中，X为CH，Y为CR2，且Z为CH；所述化合物则可由式(Ig)表示：
，
其中Ar、V和R2如本文定义。
在一些实施方案中，W、X、Y和Z中的两个为N，例如W和X或W和Z为N。在一些实施方案中，这两个N为邻近的，例如W和X为N。在一些其他的实施方案中，这两个N不邻近，例如W和Z为N，或Z和X为N。
因此，在一些实施方案中，W和X为N，且本发明的化合物可由式(Ih)表示：
，
其中Ar、V、R2和R3如本文定义。
在一些特定的实施方案中，W和X为N，Y为CR2，且Z为CH，且本发明的化合物可由式(Ih-1)表示：
，
其中Ar、V和R2如本文定义，例如R2为卤素或S(O)2C1-C3烷基。
在一些其他的实施方案中，W和Z为N，且本发明的化合物可由式(Ij)表示：
，
其中Ar、V、R1和R2如本文定义。
在一些特定的实施方案中，W为N，X为CH，Y为CR2，且Z为N，且本发明的化合物可由式(Ij-1)表示：
；
其中Ar、V、R2如本文定义，例如R2为卤素、S(O)2C1-C3烷基或氰基。
在其他实施方案中，W和Y为N，且本发明的化合物可由式(Ik)表示：
，
其中Ar、V、R1和R3如本文定义。
在其他实施方案中，X和Z为N，且本发明的化合物可由式(Im)表示：
，
其中Ar、V和R2如本文定义。
在一些特定的实施方案中，基团
选自：
。
在如本文定义的式(I)化合物中，V为(CHR4)m，其中m为0或1，且R4为H或任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4为H或任选被一个或多个F取代的甲基，例如R4为H或CF3，或R4为H。
在一些实施方案中，m为0，即所述化合物可由式(In)表示：
，
其中Ar、W、X、Y和Z如本文定义。
在一些其他的实施方案中，m为1，即所述化合物可由式(Io)表示：
，
其中Ar、R4、W、X、Y和Z如本文定义。
基团R4为H或任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4为H或CH3。在一些实施方案中，R4为H，且式(Io)化合物则可由式(Ip)表示：
，
其中Ar、W、X、Y和Z如本文定义。
在式(I)中，基团Ar为
、或。
在一些实施方案中，Ar为，
且式(I)化合物则可由式(Iq)表示：
，
其中R5、R6、V、W、X、Y和Z如本文定义。
在式(Iq)的化合物中，R5为H、卤素或氰基，例如R5为H或卤素，且R6为H或卤素。在一些实施方案中，R5为卤素或氰基，且R6为H或卤素。在一些实施方案中，R5和R6中的至少一个为卤素。在一些实施方案中，R5和R6两者为卤素，例如R5和R6两者为Cl。在一些实施方案中，R5为氰基且R6为H或卤素，特别是H。
在一些实施方案中，在式(Iq)化合物中，基团为2,5-二氯噻吩-3-基或5-氰基噻吩-3-基。
在一些实施方案中，Ar为，且式(I)化合物则可由式(Ir)表示：
，
其中R7、R8、V、W、X、Y和Z如本文定义。
在式(Ir)化合物中，R7为H、卤素、C1-C3烷基、氰基、S(O)2C1-C3烷基或苯基，例如H、卤素、C1-C3烷基或苯基；且R8为H、卤素、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、苯氧基、NHR11或NR11R12。例如，在一些实施方案中，R7为H、Cl、Br或CH3SO2；且R8为H、Cl、CH3、CF3、CH3O、CH3CH2O、(CH3)2CHO、苯氧基、((CH3)2CH)NH、(CH3)2N、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。
在一些实施方案中，R7为H、卤素、C1-C3烷基、氰基或S(O)2C1-C3烷基；例如H、卤素、C1-C3烷基或S(O)2C1-C3烷基；或H、卤素或S(O)2C1-C3烷基。
当R7为卤素，其例如为Cl或Br，特别是Br。
当R7为S(O)2C1-C3烷基，其例如为CH3S(O)2。
例如，在一些实施方案中，R7为H、卤素、甲基、苯基或S(O)2C1-C3烷基；例如H、卤素或S(O)2C1-C3烷基；特别是H或卤素；且R8为H、卤素、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、苯氧基、NHR11或NR11R12。
在一些实施方案中，R7为H或卤素，例如H、Cl或Br，特别是H或Br。
在一些实施方案中，R7如本文定义，但R7不为H。在一些其他的实施方案中，R7为H。
基团R8为H、卤素、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、苯氧基、NHR11或NR11R12；
当R8为卤素时，其例如可为Cl。
当R8为任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；其例如可为CH3或CF3，特别是其可为CF3。
当R8为任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基时，其例如可为CH3O、CH3CH2O或(CH3)2CHO，特别是CH3O。
当R8为NHR11时，其例如可为((CH3)2CH)NH。
当R8为NR11R12时，其例如可为(CH3)2N或、或，特别是、或，例如。
在一些实施方案中，R8为H、卤素、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、NHR11或NR11R12；例如R8为H、Cl、甲氧基、三氟甲基、NHR11或NR11R12。
例如，R7为H或Br；且R8为H、Cl、甲氧基、三氟甲基、NH(CH(CH3)2)或吡咯烷-1-基。
在NR11R12中，基团R11和R12各自独立地选自C1-C3烷基，例如两者都为甲基；或R11和R12连同与其两者连接的氮原子形成式的环，
即，环选自、和。
在一些实施方案中，当NR11R12形成环时，该环为4-或5-元的，即其为氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基。在一些其他的实施方案中，当NR11R12形成环时，该环为5-或6-元的，即其为吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，特别是吡咯烷-1-基。
在一些实施方案中，基团
选自：
。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Ar为
，
且式(I)化合物则可由式(Is)表示：
，
其中R9、R10、V、W、X、Y和Z如本文定义。
在式(Is)化合物中，R9和R10独立地选自H；卤素；氰基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷硫基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基；和C(O)NR13R14。例如，R9和R10可各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CH3、C3H7 (例如CH3CH2CH2)、CF3、CH3CH2S、CH3O、CF3O、C(O)NH2和C(O)N(CH2CH3)2。
在一些实施方案中，R9和R10独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、CF3O和C(O)NH2。
在一些实施方案中，R9和R10独立地选自H；卤素；氰基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基；和C(O)NR13R14。
在一些实施方案中，R9和R10中的一个选自H和卤素，例如选自H、F、Cl和Br；或选自H、F和Cl，例如H和Cl。在其他实施方案中，R9和R10两者选自H和卤素，例如选自H、F、Cl和Br；或选自H、F和Cl，例如H和Cl。例如，R9和R10两者为卤素，例如F、Cl或Br，例如F或Cl，特别是Cl。
在一些实施方案中，R9和R10中的一个为卤素且另一个选自H；卤素；氰基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷硫基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基；和C(O)NR13R14。例如，R9和R10中的一个为卤素且另一个为如本文定义的基团，即选自H；卤素；氰基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基硫基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基；和C(O)NR13R14；例如选自F、Cl、Br、CN、CH3、C3H7 (例如CH3CH2CH2)、CF3、CH3CH2S、CH3O、CF3O、C(O)NH2和C(O)N(CH2CH3)2。
在一些其他的实施方案中，R9和R10中的一个为卤素且另一个选自H；卤素；氰基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基；和C(O)NR13R14。例如，R9和R10中的一个为卤素且另一个为如本文定义的基团，即选自H；卤素；氰基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基；和C(O)NR13R14；例如选自F、Cl、Br、CN、CF3、CF3O和C(O)NH2。
在一些实施方案中，R9如本文定义，但与H不同。例如，R9与H不同且位于间位或对位。
在一些实施方案中，例如，当至少R9与H不同或R9和R10两者都与H不同时，R9和R10位于间位或间'位，即式(I)化合物可由式(It)表示：
，
其中R9、R10、V、W、X、Y和Z如本文定义。
在一些其他的实施方案中，例如，当至少R10与H不同或R9和R10两者都与H不同时，R9和R10位于间位或对位，即式(I)化合物可由式(Iu)表示：
，
其中R9、R10、V、W、X、Y和Z如本文定义。
在其他实施方案中，例如当至少R9与H不同或R9和R10两者都与H不同时，R9在邻位上，即式(I)化合物可由式(Iv)表示：
，
其中R9、R10、V、W、X、Y和Z如本文定义。
在基团C(O)NR13R14中，R13和R14独立地选自H和C1-C3烷基，例如选自H、甲基和乙基，或选自H和甲基。在一些实施方案中，R13和R14两者都为H。在一些其他的实施方案中，R13和R14两者都为C1-C3烷基，例如甲基或乙基。例如，R13和R14两者都可为乙基。
在一些实施方案中，基团
选自
。
从上可知，看起来式(I)化合物可关于式(I)化合物的基本上三个主要部分的特点而改变，即含有W、X、Y和Z的环，例如可由式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)和(Im)表示；基团V，例如由式(In)、(Io)和(Ip)表示；和基团Ar，例如由式(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)和(Iv)表示。应该了解到关于这三个主要部分的各种实施方案的任何组合为在本发明的范围内的实施方案且由式(I)涵盖。
例如，在一些实施方案中，所述化合物如由式(Ia)、特别是式(Ie)或式(Ig)或式(Ih)、(Ij)或(Ik)表示，m为0，且Ar如通常在式(I)中定义。
在一些其他的实施方案中，所述化合物如由式(Ia)、特别是式(Ie)或式(Ig)或式(Ih)、(Ij)或(Ik)表示，m为1，且Ar如通常在式(I)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ib)、特别是式(If)、(Ih)或(Im)表示，m为0，且Ar如通常在式(I)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ib)、特别是式(If)、(Ih)或(Im)表示，m为1，且Ar如通常在式(I)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ic)表示，m为0且Ar如通常在式(I)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ic)表示，m为1且Ar如通常在式(I)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Id)、特别是式(Ij)或(Im)表示，m为0，且Ar如通常在式(I)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Id)、特别是式(Ij)或(Im)表示，m为1，且Ar如通常在式(I)中定义。
在一些实施方案中，所述化合物如由式(Ia)、特别是式(Ie)或式(Ig)或式(Ih)、(Ij)或(Ik)表示，V如通常在式(I)中定义，且Ar如在式(Iq)中表示。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ia)、特别是式(Ie)或式(Ig)或式(Ih)、(Ij)或(Ik)表示，V如通常在式(I)中定义，且Ar如在式(Ir)中表示。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ia)、特别是式(Ie)或式(Ig)或式(Ih)、(Ij)或(Ik)表示，V如通常在式(I)中定义，且Ar如在式(Is)中表示。
在一些实施方案中，所述化合物如由式(Ib)、特别是式(If)表示，V如通常在式(I)中定义，且Ar如在式(Iq)中表示。
在一些实施方案中，所述化合物如由式(Ib)、特别是式(If)、(Ih)或(Im)表示，V如通常在式(I)中定义，且Ar如在式(Ir)中表示。
在一些实施方案中，所述化合物如由式(Ib)、特别是式(If)、(Ih)或(Im)表示，V如通常在式(I)中定义，且Ar如在式(Is)中表示。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ic)表示，V如通常在式(I)中定义，且Ar如在式(Iq)中表示。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ic)表示，V如通常在式(I)中定义，且Ar如在式(Ir)中表示。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ic)表示，V如通常在式(I)中定义，且Ar如在式(Is)中表示。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Id)、特别是式(Ij)或(Im)表示，V如通常在式(I)中定义，且Ar如在式(Iq)中表示。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Id)、特别是式(Ij)或(Im)表示，V如通常在式(I)中定义，且Ar如在式(Ir)中表示。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Id)、特别是式(Ij)或(Im)表示，V如通常在式(I)中定义，且Ar如在式(Is)中表示。
此外，在一些实施方案中，所述化合物如由式(Ia)、特别是式(Ie)或式(Ig)或式(Ih)、(Ij)或(Ik)表示，m为0，且Ar如在式(Iq)中定义。
在一些实施方案中，所述化合物如由式(Ia)、特别是式(Ie)或式(Ig)或式(Ih)、(Ij)或(Ik)表示，m为0，且Ar如在式(Ir)中定义。
在一些实施方案中，所述化合物如由式(Ia)、特别是式(Ie)或式(Ig)或式(Ih)、(Ij)或(Ik)表示，m为0，且Ar如在式(Is)中定义。
在一些其他的实施方案中，所述化合物如由式(Ia)、特别是式(Ie)或式(Ig)或式(Ih)、(Ij)或(Ik)表示，m为1，且Ar如在式(Iq)中定义。
在一些其他的实施方案中，所述化合物如由式(Ia)、特别是式(Ie)或式(Ig)或式(Ih)、(Ij)或(Ik)表示，m为1，且Ar如在式(Ir)中定义。
在一些其他的实施方案中，所述化合物如由式(Ia)、特别是式(Ie)或式(Ig)或式(Ih)、(Ij)或(Ik)表示，m为1，且Ar如在式(Is)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ib)、特别是式(If)、(Ih)或(Im)表示，m为0，且Ar如在式(Iq)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ib)、特别是式(If)、(Ih)或(Im)表示，m为0，且Ar如在式(Ir)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ib)、特别是式(If)、(Ih)或(Im)表示，m为0，且Ar如在式(Is)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ib)、特别是式(If)、(Ih)或(Im)表示，m为1，且Ar如在式(Iq)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ib)、特别是式(If)、(Ih)或(Im)表示，m为1，且Ar如在式(Ir)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ib)、特别是式(If)、(Ih)或(Im)表示，m为1，且Ar如在式(Is)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ic)表示，m为0且Ar如在式(Iq)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ic)表示，m为0且Ar如在式(Ir)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Ic)表示，m为0且Ar如在式(Is)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Id)、特别是式(Ij)或(Im)表示，m为1，且Ar如在式(Iq)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Id)、特别是式(Ij)或(Im)表示，m为1，且Ar如在式(Ir)中定义。
在其他实施方案中，所述化合物如由式(Id)、特别是式(Ij)或(Im)表示，m为1，且Ar如在式(Is)中定义。
研究已经显示本发明化合物在小鼠中在体外和体内的功效，并且尽管已经针对S100A9抑制研发了化合物，但是它们还可显示对其他S100蛋白质的活性。本发明因此涉及作为S100蛋白质抑制剂、主要作为S100A9抑制剂的如本文定义的化合物及其用于治疗或预防S100-蛋白质相关疾病、特别是与S100A9蛋白质的活性有关的疾病的用途。
具体而言，本发明涉及如本文定义的式(I)化合物；包含所述化合物的药物组合物；所述组合物在选自特别是癌症、还有自身免疫疾病、炎性疾病和神经退化性疾病的病状的治疗性治疗中的用途；治疗所述病状的方法；和所述化合物用于治疗选自特别是癌症、还有自身免疫疾病、炎性疾病和神经退化性疾病的病状；以及所述化合物用于生产用于治疗所述病状的药物组合物的用途。
本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含至少一种根据式(I)的化合物或其各个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂如载剂和任选其他的治疗和/或预防成分。
根据本发明的药物组合物可用于对哺乳动物(特别是人类)局部(topical)(局部(local))或全身性施用，例如肠道施用，例如直肠或口服施用，或肠胃外施用，且包含与例如药学上可接受的载剂的药学上可接受的赋形剂结合的治疗有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。活性成分的治疗有效量如在上文中定义且例如取决于哺乳动物的物种、体重、年龄、个体状况、个体药物动力学数据、待治疗的疾病和施用模式。
对于例如口服的肠道施用，本发明的化合物可以配制成各种剂型。所述药物组合物和剂型可包含一种或多种本发明的化合物或一种或多种其药学上可接受的盐作为活性组分。所述药学上可接受的载剂可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散颗粒剂。固体载剂可为也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。在粉剂中，载剂通常为细分散的固体，其为与细分散的活性组分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要结合能力的载剂以合适比例混合并以所要形状和尺寸压缩。合适的载剂包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。活性化合物的制剂可包含封装材料作为载剂，提供胶囊剂，其中有或没有载剂的活性成分由与其结合的载剂包围。
适合口服施用的其他形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶剂、水性混悬剂，或意欲在使用之前即刻转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可在例如丙二醇水溶液的溶液中制备，或者可含有乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶解于水中并加入合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可通过将细分散的活性组分分散在具有例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的粘稠物质及其他公知的悬浮剂的水中来制备。固体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，且除了活性组分之外，还可含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
用于直肠施用的例示性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的无刺激性赋形剂，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
本发明的化合物也可肠胃外施用，例如通过吸入、注射或输注施用，例如通过静脉内、动脉内、骨内、肌肉内、脑内、侧脑室、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、肿瘤内、皮内和皮下注射或输注施用。
因此，对于肠胃外施用，本发明的药物组合物可以无菌可注射或适于注入制剂的形式，例如作为无菌水性或油性混悬剂。该混悬剂可根据本领域已知的技术使用合适的分散或湿润剂(例如，吐温80)和悬浮剂来配制。无菌可注射或适于注入制剂也可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射或易于注入溶液或悬浮液。例如，药物组合物可为在1,3-丁二醇中的溶液。可用于本发明的组合物中的可接受的赋形剂和溶剂的其他实例包括但不限于甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用包括合成单甘油酯或二甘油酯的任何温和的固定油。例如油酸的脂肪酸及其甘油酯衍生物可用于可注射剂的制备中，如天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是以其聚氧乙烯化型式。这些油剂或混悬剂还可含有长链醇稀释剂或分散剂。
用于肠胃外使用的溶液剂还可含有合适的稳定剂和(如果需要的话)缓冲物质。合适的稳定剂包括单独或组合的抗氧化剂，例如硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸；柠檬酸及其盐；和乙二胺四乙酸钠。胃肠外溶液剂还可含有防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
对于吸入或鼻施用，合适的药物制剂为颗粒剂、气雾剂、粉剂、烟雾剂或滴剂，例如具有直径为约10μm或更小的平均粒度。例如，用于吸入的组合物可采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收助剂、氟烃和/或本领域已知的其他溶解或分散剂在盐水中制备成溶液剂。
本发明的药物组合物也可局部地施用到皮肤或粘膜。对于局部施用，所述药物组合物可例如为洗剂、凝胶剂、糊剂、酊剂、透皮贴片、用于经粘膜传送的凝胶剂。所述组合物可配制成含有悬浮或溶解于载剂中的活性组分的合适软膏剂。用于局部施用本发明的化合物的载剂包括但不限于矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。供选地，所述药物组合物可配制为含有悬浮或溶解于载剂中的活性化合物的合适洗剂或霜剂。合适的载剂包括但不限于矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可通过直肠栓剂制剂或以合适的灌肠制剂局部应用到低位肠道。
制备药物剂型的合适药物赋形剂如载剂和方法描述在药物配制领域中的标准参考教科书Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company中。
药物组合物可含有约1%-约95%、优选约20%-约90%的式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。通常，本发明的化合物将通过施用提供类似效用的试剂可接受的模式中的任一种以治疗有效量施用。根据例如待治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康状况、所使用的化合物的效价、施用的路径和形式及施用涉及的指标等许多因素，合适的日剂量通常为1-1000mg，例如每日1-500mg，或每日1-50mg。治疗这类疾病的本领域普通技术人员将能够在没有过度实验的情况下且依赖个人的知识和本申请的公开内容来针对给定疾病确定本发明化合物的治疗有效量。本发明的化合物可作为包括适合肠道或肠胃外施用的那些制剂的药物制剂施用。优选的施用方式通常为使用方便的日剂量方案来口服，所述方案可根据痛苦程度来调节。
根据一方面，本发明涉及治疗例如癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病或神经退化性疾病的对抑制例如S100A9的S100蛋白质家族成员作出反应的疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐到需要这类治疗的例如人类的温血动物。
在一些实施方案中，根据本发明治疗的病症为癌症，例如如上文定义的癌症。
在一些其他的实施方案中，根据本发明治疗的病症为自身免疫性病症，例如如上文定义的自身免疫性病症。
在一些其他的实施方案中，根据本发明治疗的病症为炎性病症，例如如上文定义的炎性病症。
在一些其他的实施方案中，根据本发明治疗的病症为神经退化性病症，例如如上文定义的神经退化性病症。
在式(I)范围内的化合物的制备完全在本领域普通技术人员的能力内。例如，式(I)化合物可通过使磺酰氯1与胺2在合适的溶剂介质中反应来制备，如在以下反应方案中所示：
。
如果需要，则在偶合反应期间可将胺2的羟基保护为例如甲氧基。
以下实施例将使得本领域技术人员能够更清楚地理解并实施本发明。然而，不应该将这些实施例视为限制本发明的范围，而其仅为说明性和代表性的。
实施例
所使用的所有吡啶都在活化的4Å摩尔筛上储存。
“低pH方法”是指使用由在水中的0-100% MeCN的梯度中的0.2%甲酸组成的流动相的HPLC纯化。固定相由Waters Sunfire C18管柱、10µm粒径、30 x 100mm组成。
“高pH方法”是指使用由在水中的0-100% MeCN的梯度中的0.2%氨组成的流动相的HPLC纯化。固定相由Waters X-bridge C18管柱、10µm粒径、30 x 100mm组成。
SFC使用具有含有0.1%甲酸的超临界CO2和甲醇的流动相的Chiralpak AD-H管柱进行。
使磺酰氯与甲氧基-或羟基取代的氨基吡啶偶合的通用方法，方法A：
向甲氧基-或羟基取代的氨基吡啶(1mmol)在二氯甲烷(4mL)和吡啶(4mmol)中的冰冷却的溶液中逐滴加入溶解于二氯甲烷(2mL)中的磺酰氯(1.2mmol)的溶液。使混合物在室温下搅拌，直至TLC(庚烷/乙酸乙酯/乙酸1:3:0.16)显示氨基吡啶完全消失(通常1-18小时)。将用于TLC的样品从混合物中取出并与乙酸乙酯和水的混合物一起振荡。对有机相进行TLC。当TLC表明反应完成时，将混合物在旋转蒸发器上浓缩，随后溶解于乙醇(5mL)和NaOH (1M，2mL)的混合物中并在60℃下加热2小时。随后将混合物冷却并加入乙酸(0.5mL)，其通常引起所要产物沉淀。如果没有沉淀，则作为替代使混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机相浓缩且残留物通过快速色谱法(二氧化硅、乙酸乙酯/庚烷混合物)纯化。
使甲氧基裂解以制备羟基取代的磺酰胺的一般方法，方法B：
在氮气下向1mmol甲氧基取代的化合物(使用方法A得到)中加入4mL二氯甲烷，将混合物在冰浴中冷却并逐滴加入BBr3 (在CH2Cl2中的1M溶液，2当量，2mL)。移开冷却浴并搅拌混合物，直至TLC (庚烷/乙酸乙酯/乙酸1:3:0.16)显示甲氧基化合物完全消失(通常2-4小时)。最后再加入1当量的BBr3以完全反应。在反应完成时，将混合物在冰浴中冷却并加入1mL 1,2-丙二醇(放热！)，接着加入5mL正丙醇。将混合物浓缩以除去二氯甲烷，随后用正丙醇(5mL)和0.5mL 5M HCl稀释且在80℃下加热，直至混合物并澄清。随后，将混合物冷却到室温并加入水以使所要产物沉淀。将沉淀物过滤，干燥并重结晶。重结晶通过将物质溶解于5mL乙醇和约2mL 1M NaOH的混合物中以达到pH >11来进行，滤出任何不溶物并通过加入HCl或乙酸将混合物酸化。最后加入水以引发结晶。供选地，重结晶通过溶解于热乙酸中并用水沉淀来实现。如果在80℃下的加热步骤并加入水之后没有固体沉淀，则将混合物用乙酸乙酯萃取并通过快速色谱法(SiO2、乙酸乙酯/庚烷混合物)纯化。
非市售磺酰氯或甲氧基-或羟基取代的氨基吡啶使用文献方法或在该专利申请中描述的方法制备。
中间体
6- 氯 -N-(5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
向根据文献(国际申请号PCT/US2011/020414；公开号WO 2011085126)制备的5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺(1.50g，9.46mmol)在吡啶(15mL)中的溶液中加入6-氯吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(2.35g，9.46mmol)并将溶液在室温下搅拌64小时。将溶剂蒸发并将混合物在DCM (60mL)和水(20mL)之间分配。分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供紫色固体，将其在二氧化硅(100g SNAP管柱，用在庚烷中的15-40% EtOAc洗脱)色谱分离，提供作为橙色油的6-氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(360mg，11%)；m/z 333.8, 335.8 (MH)+。
3- 甲氧基 -2- 硝基 -5-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶
向通过文献方法(国际申请号PCT/EP2010/052589；公开号WO 2010100127)制备的5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(1.30g，5.58mmol)在1,4-二噁烷(13mL)和水(5mL)的混合物中的溶液中加入异丙烯基三氟硼酸钾(908mg，6.14mmol)、碳酸铯(5.46g，16.7mmol)和二氯化1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷复合物(70mg，0.086mmol)且在氮气氛下将混合物在70℃下搅拌1小时。随后加入盐水(10mL)和EtOAc (50mL)。分离各相且将有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供橙色油，将其在二氧化硅(庚烷/EtOAc 4:1)上色谱分离以提供为黄色固体的3-甲氧基-2-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(740mg，68%)；m/z=195.0 (MH)+。
3- 甲氧基 -5-( 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺
将3-甲氧基-2-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(250mg，1.29mmol)在EtOH (10mL)中的溶液用10% Pd/C (25mg)处理，在氮气/真空下脱气三次并在大气压下氢化3小时。将混合物经硅藻土过滤并将滤液蒸干以提供为紫色油的3-甲氧基-5-(丙-2-基)吡啶-2-胺(240mg，78%纯度，87%产率)；m/z=167.0 (MH)+。
(+/-)-2-(5- 甲氧基 -6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 丙 -1- 醇
在0℃下搅拌3-甲氧基-2-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(400mg，2.06mmol)在THF (10mL)中的溶液。加入硼烷二甲硫醚复合物(2M，在THF中，1.54mL，3.08mmol)并让混合物温热至室温并且搅拌1小时。随后逐滴加入30%过氧化氢(2.3mL，20mmol)，接着也逐滴地加入5M氢氧化钠溶液(2.0mL，10mmol)。需要注意的是，会发生迅速沸腾并放热。将混合物搅拌30分钟并在EtOAc和另外5M NaOH之间分配。分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供橙色油，将其在二氧化硅(庚烷:EtOAc 1:1)上色谱分离以提供为无色油的(+/-)-2-(5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)丙-1-醇(170mg，39%)；m/z=212.9 (MH)+。
(+/-)-2-(6- 氨基 -5- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙 -1- 醇
将(+/-)-2-(5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)丙-1-醇(170mg，0.801mmol)在EtOH (10mL)中的溶液用10% Pd/C (30mg)处理，在氮气/真空下脱气三次，随后在室温下氢化16小时。将混合物经硅藻土过滤并将滤液蒸干以提供为黄色油的(+/-)-2-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-醇(130mg，89%)；m/z= 182.9 (MH)+。
5- 溴 -6- 氯 -N-(5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
向2-氨基-5-氯-3-甲氧基吡啶(1.00g，4.92mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(2.00g，6.89mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发且残留物的纯化通过二氧化硅色谱法进行以提供被原料胺污染的50%纯的5-溴-6-氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1.84g，50%纯度，45%)；m/z=411.6, 413.6。
1-{[(2,5- 二氯噻吩 -3- 基 ) 甲基 ] 硫基 } 乙 -1- 酮
向通过文献方法(国际申请号PCT/CA2010/000779；公开号WO 2010132999)制备的3-(溴甲基)-2,5-二氯噻吩(3.60g，14.6mmol)在丙酮(150mL)中的溶液中加入碳酸钾(6.07g，43.9mmol)和硫代乙酸(1.34g，17.6mmol)且将混合物回流45分钟。将溶剂蒸发，随后将DCM(100mL)和水(15mL)加到残留物中。分离各相且将有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供为褐色油的1-{[(2,5-二氯-噻吩-3-基)甲基]硫基}乙-1-酮(3.53g，97%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.27 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.65 (s, 1H)。
(2,5- 二氯噻吩 -3- 基 ) 甲磺酰氯
在室温下将1-{[(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基]硫基}乙-1-酮(130mg，0.518mmol)在AcOH (2.2mL)和水(0.3mL)的混合物中的溶液用氯气饱和并搅拌，直至通过TLC观察到起始物质消失。将反应混合物用EtOAc (50mL)和盐水(20mL)稀释。分离各相且将有机相用盐水(2 x 10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供为黄色油的(2,5-二氯噻吩-3-基)甲磺酰氯(130mg，82%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.74 (s, 2H), 6.92 (s, 1H)。
1-{[(3- 氯 -5- 氟苯基 ) 甲基 ] 硫基 } 乙 -1- 酮
使用制备1-{[(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基]-硫基}乙-1-酮的方法，不同之处在于用1-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯代替3-(溴甲基)-2,5-二氯噻吩(97%产率)；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.08 (s, 1H)。
(3- 氯 -5- 氟苯基 ) 甲磺酰氯
使用制备(2,5-二氯噻吩-3-基)甲磺酰氯的方法，不同之处在于用1-{[(3-氯-5-氟苯基)甲基]硫基}乙-1-酮代替1-{[(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基]硫基}乙-1-酮(80%产率)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.83 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H)。
3- 甲氧基 -5-( 甲基硫基 )-2- 硝基吡啶
向5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(2.00g，8.58mmol)在DMF(10mL)中的溶液中逐份加入甲基硫醇钠(541mg，7.72mmol)，使得温度不会升到30℃以上。再加入甲基硫醇钠(155mg，2.21mmol)以驱使反应完成。加入水(100mL)，接着加入EtOAc (300mL)。分离各相并将有机相用水(2 x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供褐色油，将其在二氧化硅(洗脱剂：庚烷:EtOAc 3:1，降到2:1)上色谱分离以提供为橙色固体的3-甲氧基-5-(甲基硫基)-2-硝基吡啶(307mg，18%)；m/z=200.9。
3- 甲氧基 -5-( 甲基硫基 ) 吡啶 -2- 胺
向3-甲氧基-5-(甲基硫基)-2-硝基吡啶(220mg，1.10mmol)在EtOH (15mL)中的悬浮液中加入无水氯化锡(II)(870mg，4.40mmol)并将混合物在90℃下加热2小时。将溶剂蒸发并将残留物在DCM (100mL和2M NaOH (60mL)之间分配。分离各相并将有机相用更多2M NaOH (20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供为黄色油的3-甲氧基-5-(甲基硫基)吡啶-2-胺，其在静置时结晶(96%产率)；m/z=170.9。
1-{[(5- 氯 -2- 氟苯基 ) 甲基 ] 硫基 } 乙 -1- 酮
使用制备1-{[(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基]硫基}-乙-1-酮的方法，不同之处在于用1-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯代替3-(溴甲基)-2,5-二氯噻吩(82%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.35 (dd, 1H)。
(5- 氯 -2- 氟苯基 ) 甲磺酰氯
向N-氯丁二酰亚胺(855mg，6.44mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液中加入2M HCl (5滴)并将反应混合物冷却到0℃。向该混合物中加入1-{[(5-氯-2-氟苯基)甲基]硫基}乙-1-酮(350mg，1.60mmol)在乙腈(1mL)中的溶液并在0℃下搅拌所得反应混合物。在起始物质消失(根据TLC判断)后，将溶剂蒸发并在下一步骤中使用粗制的(5-氯-2-氟苯基)甲磺酰氯(98%)。
(+/-)-1-(3,5- 二氯苯基 ) 乙 -1- 醇
在室温下在搅拌下经5分钟向1-(3,5-二氯苯基)乙-1-酮(1.00g，5.29mmol)在EtOH (10mL)中的溶液中以三份加入固体NaBH4(100mg，2.64mmol)。将溶剂蒸发并将所得白色固体用1M HCl (20mL)和DCM (70mL)处理。分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供为混浊油的(+/-)-1-(3,5-二氯苯基)乙-1-醇(1025mg，100%)；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, 3H), 4.85 (q, 1H), 7.24-7.28 (m, 3H)。
(+/-)-1-{[1-(3,5- 二氯苯基 ) 乙基 ] 硫基 } 乙 -1- 酮
向(+/-)-1-(3,5-二氯苯基)乙-1-醇(650mg，3.40mmol)在DCM (5mL)中的溶液中加入三溴化磷(967mg，3.57mmol)并将混合物搅拌15分钟。再加入DCM (30mL)，接着加入饱和NaHCO3(15mL)。分离各相并将有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供粗制的溴化物，立即将其溶解于丙酮(15mL)中，加入硫代乙酸(285mg，3.74mmol)，接着加入K2CO3 (705mg，5.10mmol)并将混合物在50℃下搅拌1小时。将溶剂蒸发并加入DCM (60mL)和饱和K2CO3 (15mL)。分离各相并将有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供褐色油，将其色谱分离(庚烷:EtOAc 12:1)以提供为橙色油的(+/-)-1-{[1-(3,5-二氯苯基)乙基]硫基}乙-1-酮(310mg，37%)；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.54 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.58 (q, 1H),7.13-7.18 (m, 3H)。
(+/-)-1-(3,5- 二氯苯基 ) 乙烷 -1- 磺酰氯
使用制备(2,5-二氯噻吩-3-基)甲磺酰氯的方法，不同之处在于用(+/-)-1-{[1-(3,5-二氯苯基)乙基]硫基}乙-1-酮代替1-{[(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基]硫基}乙-1-酮(245mg，75%)；不获取数据，而是将物质立即用于下一步骤。
5- 溴 -N-(5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
将5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺(200mg，1.26mmol)和5-溴吡啶-3-磺酰氯(350mg，1.39mmol)在密封管中合并且在110℃下加热16小时。将反应混合物溶解于在DCM (10mL)中的10%甲醇中并将溶剂蒸发以产生褐色残留物，将其在二氧化硅(洗脱剂：丙酮:DCM，1:9)上色谱分离以提供为灰白色固体的5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-磺酰胺(60mg，12%)；m/z= 378.3, 380.3 (MH)+。
N-(5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯 -1- 磺酰胺
使用制备N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的方法，不同之处在于用3-(三氟甲氧基)苯磺酰氯代替1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯。在二氧化硅(洗脱剂：MeOH:DCM，1:19，含有1%氨水)上色谱分离提供为白色固体的N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰胺(100mg，28%)；m/z= 383.3, 385.3 (MH)+。
5- 溴 -3- 甲氧基吡啶 -2- 胺
经30分钟向3-甲氧基吡啶-2-胺(1.00g，8.06mmol)在乙酸(10mL)的溶液中加入溴(0.414mL，8.06mmol)。随后将反应混合物在室温下搅拌18小时。将乙酸在真空中蒸发并通过缓慢加入碳酸氢钠的饱和水溶液将残留物的pH调节到7-8。将混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供粗制残留物，将其在乙酸乙酯和正戊烷中湿磨以提供为红色固体的5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-胺(750mg，46%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (d, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.71 (d,1H)。
N-(5- 溴 -3- 甲氧基 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺
使用制备N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺的方法，不同之处在于用苯磺酰氯代替二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰氯并用5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺代替5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺。粗产物通过在乙酸乙酯和正己烷中湿磨以产生为灰白色固体的N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-苯磺酰胺(100mg，60%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.89 (d, J = 1H), 8.11-8.17 (m, 2H)。
N-(5- 溴 -3- 甲氧基 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氯噻吩 -3- 磺酰胺
使用制备N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺的方法，不同之处在于用2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯代替苯磺酰氯。
N-(5- 溴 -3- 甲氧基 吡啶 -2- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯 -1- 磺酰胺
使用制备N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的方法，不同之处在于用3-(三氟甲氧基)苯磺酰氯代替1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯且用5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺代替5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺。纯化通过在二氧化硅(洗脱剂：MeOH:DCM，1:19，含有1%氨水)上色谱分离进行以提供为褐色固体的N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰胺(44%)；m/z= 427.3, 429.3 (MH)+。
N-(5- 溴 -3- 甲氧基 吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
使用制备N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺的方法，不同之处在于用6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯代替二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰氯且用5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺代替5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺。粗化合物在二氧化硅(洗脱剂：EtOAc:己烷，3:7)上色谱分离以产生为灰白色固体的N-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺(58%)；m/z= 412.3, 414.3 (MH)+。
5- 溴 -N-(5- 溴 -3- 甲氧基 吡啶 -2- 基 )-6- 氯吡啶 -3- 磺酰胺
使用制备N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺的方法，不同之处在于用5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯代替二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰氯且用5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺代替5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺。粗化合物在二氧化硅(洗脱剂：EtOAc:己烷，3:7)上色谱分离以产生为灰白色固体的5-溴-N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯吡啶-3-磺酰胺(41%)；m/z= 458.0, 460.0 (MH)+。
N-(3- 甲氧基 吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
使用制备N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的方法，不同之处在于用6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯代替1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯且用3-甲氧基-吡啶-2-胺代替5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺。在二氧化硅(洗脱剂：甲醇:DCM，3:97)上色谱分离提供为灰白色固体的N-(3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(三氟-甲基)吡啶-3-磺酰胺(13%)；m/z= 334.4 (MH)+。
6- 氨基 -5- 甲氧基吡啶 -3- 甲酸甲酯
在可密封的管中，将5-羟基吡啶-3-甲酸(1.00g，5.95mol)溶解于浓H2SO4 (1.34mL)中。随后在0-5℃下逐滴加入发烟硝酸(1.35mL)并使反应混合物缓慢达到室温并搅拌16小时，之后倾注到冰冷的水上。用50% NaOH溶液将pH调节到3且随后用异丙醇:氯仿(1:19，4 × 45mL)萃取。在分离各层并在减压下除去溶剂之后，得到浅黄色固体(1.2g)，其由以2:3比率的初始物质和5-羟基-6-硝基吡啶-3-甲酸的混合物组成。
将该混合物溶解于DMF (7mL)中并加入K2CO3 (1.50g，10.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，冷却到5-10℃，并缓慢加入作为在DMF (3mL)中的溶液的碘化甲烷(0.680mL，10.9mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌3小时，随后倾注到冰冷的水上。黄色固体沉淀，将其过滤并用水、随后己烷依次洗涤并在真空中干燥以提供为黄色固体的5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-甲酸甲酯(0.5g，43%)。
向5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-甲酸甲酯(1g，4.71mmol)在甲醇中的溶液中加入铁粉(390mg，7.07mmol)和乙酸(3.8mL)并将反应混合物搅拌3小时。将所得混合物浓缩到接近干燥，加入30%氢氧化铵溶液(18mL)并将水相用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并将粗化合物用正戊烷湿磨以提供为红色固体的6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(0.5g，58%)，m/z 183.3 (MH)+。
6-(2,5- 二氯噻吩 -3- 磺酰氨基 )-5- 甲氧基吡啶 -3- 甲酸甲酯
使用用于制备N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺的方法，不同之处在于，用2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯代替二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰氯且用6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯代替5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺。将粗产物在二氧化硅(洗脱剂：EtOAc:己烷，2:8)上色谱分离以产生为灰色固体的6-(2,5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(40%)；m/z= 397.3, 399.3 (MH)+。
6- 苯磺酰氨基 -5- 甲氧基吡啶 -3- 甲酸甲酯
使用用于制备N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺的方法，不同之处在于用苯磺酰氯代替1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯且用6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯代替5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺。将粗化合物在二氧化硅(洗脱剂：EtOAc:己烷，2:8)上色谱分离以提供为灰色固体的6-苯-磺酰氨基-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(68%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.46-7.61 (m, 5H), 8.17 (d, 2H), 8.46 (s, 1H)。
N-(5- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯 -1- 磺酰胺
使用制备N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的方法，不同之处在于用根据文献(国际申请号PCT/EP2010/062300；公开号WO 2011023677)制备的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺代替5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺且用3-(三氟甲氧基)-苯磺酰氯代替1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯。将粗产物在二氧化硅(洗脱剂：MeOH:DCM，1:19，含有1%氨水)上色谱分离以提供为白色固体的N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰胺(28%)；m/z= 381.3, 383.3 (MH)+。
N-(5- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
使用制备N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺的方法，不同之处在于用5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺代替5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺且用6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯代替二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰氯。将粗产物在二氧化硅(洗脱剂：MeOH:DCM，1:19)上色谱分离以产生为灰色固体的N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺(42%)；m/z= 368.3, 370.3 (MH)+。
5- 溴 -6- 氯 -N-(5- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
使用用于制备N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺的方法，不同之处在于用5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯代替二甲基-1,3-噻唑-5-磺酰氯且用5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺代替5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺。将粗产物在二氧化硅(洗脱剂：在己烷中的0-30% EtOAc)上色谱分离以提供为灰白色固体的5-溴-6-氯-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺；m/z 412.2, 414.2 (MH)+。
5- 碘 -3- 甲氧基吡啶 -2- 胺
向3-甲氧基吡啶-2-胺(20g，160mmol)在乙酸(200mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入固体I2 (41g，160mmol)并将混合物在50℃下加热1小时。再加入20g碘并将混合物再加热4小时。向冷却的反应混合物中加入EtOAc (1L)和1M硫代硫酸钠(3 x 400mL)。分离各相且将有机相用盐水(3 x 200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供含有所要产物的褐色油，其通过快速二氧化硅色谱法(洗脱剂：3:7 EtOAc:己烷)纯化以得到为黄色固体的标题化合物(5.5g，14%)；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.76 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.65 (d, 1H)。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-(5- 碘 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲烷磺酰胺
向5-碘-3-甲氧基吡啶-2-胺(4.8g，0.019mol)在吡啶(50mL)中的搅拌溶液中加入(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(5.0g，0.019mol)且将反应混合物搅拌16小时，随后用水稀释并用EtOAc (3 x 150mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液浓缩至干燥以得到粗产物，粗产物通过二氧化硅色谱法(洗脱剂：在己烷中的20% EtOAc)纯化以提供为黄色固体的标题化合物(5.5g，60%)；m/z= 471.3, 473.3 (MH)+。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[3- 甲氧基 -5-( 丙 -2- 基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
通过使氮气流经过溶液将1-(3,5-二氯苯基)-N-(5-碘-3-甲氧基吡啶-2-基)甲烷-磺酰胺(1.00g，2.11mmol)、丙-2-硫醇(161mg，2.11mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧蒽-4,5-二基)双(二苯基膦(phosphane))(123mg，0.211mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液脱气15分钟。加入DIPEA (547mg，4.23mmol)，接着加入(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯(3:2)(61mg，0.05mmol)且将混合物再脱气5分钟，之后在90℃下加热16小时。将混合物冷却并过滤，随后将滤液浓缩以得到粗产物，将其溶解于EtOAc中并用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液浓缩至干燥以得到为褐色固体的标题化合物(790mg，89%)。m/z=421.4, 423.4 (MH)+。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[3- 甲氧基 -5-( 丙烷 -2- 磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
向1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基硫基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺(750mg，1.78mmol)在CHCl3 (5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入固体mCPBA (523mg，3.03mmol)。并将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后将混合物用CHCl3 (50mL)稀释，用水(25mL)和饱和NaHCO3 (2 x 25mL)洗涤并将有机层在硫酸钠上干燥，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供粗产物，其通过快速二氧化硅色谱法(洗脱剂：在己烷中的10-50% EtOAc，以除去苯甲酸产物，接着在DCM中1% MeOH，以洗脱化合物)纯化，所述化合物作为灰白色固体分离(550mg，68%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.26 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。
4,6- 二溴哒嗪 -3- 胺和 4- 溴 -6- 碘哒嗪 -3- 胺
向6-碘哒嗪-3-胺(500mg，2.26mmol)、NaHCO3 (230mg，2.71mmol)在MeOH (5mL)中的混合物中逐滴加入溴(117µl，2.26mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将溶液过滤并将滤液在真空中浓缩。将残留物溶解于水中，并将产物用EtOAc萃取(3次)。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以给出暗红色固体，其通过快速二氧化硅色谱法(洗脱剂：20% EtOAc:己烷)纯化以给出为灰白色固体的标题化合物的60:40混合物(250mg)；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.49 (s, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.81 (s, 1H)。
6- 溴 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 胺和 6- 碘 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 胺
在室温下向4,6-二溴哒嗪-3-胺和4-溴-6-碘哒嗪-3-胺的混合物(10g，化合物没有在先前的步骤中分离，估计34mmol)在甲醇(90mL)中的搅拌溶液加入固体甲醇钠(3.6g，67mmol)并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。定期地加入更多甲醇钠，直至消耗掉所有的起始物质。将冷却的溶液在真空中浓缩并将残留物倾注到水(200mL)中。将所得溶液用EtOAc萃取三次并将有机层合并，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。残留物通过二氧化硅柱色谱法(洗脱剂：氯仿:甲醇(98:0.2至90:10)纯化以提供甲氧基醚的标题混合物(3.0g，在不进一步纯化的情况下带入接下来的步骤中)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.05 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.91 (s, 1H)。
4- 氯 -3-( 羟基甲基 ) 苄腈
在室温下在搅拌下经1分钟向4-氯-3-甲酰基苄腈(5.00g，30.2mmol)在乙醇(50mL)中的搅拌溶液中分批地加入NaBH4 (571mg，15.1mmol)。在1小时之后，将反应混合物在真空中浓缩以提供灰白色固体，将其用2M HCl (200mL)和DCM (260mL)处理，沸腾并发生溶解。将各层分离，有机层经Na2SO4干燥，将混合物过滤并在真空中浓缩以提供为灰白色固体的标题化合物(4.86g，96%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.58 (d, 2H), 5.63 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.85-7.94 (m, 1H)。
3-( 溴甲基 )-4- 氯苄腈
在室温下向4-氯-3-(羟基甲基)苄腈(4.86g，29.0mmol)在DCM (100mL)中的搅拌溶液中逐份地加入PBr3 (3.35mL，35.3mmol)并继续搅拌1小时。缓慢加入饱和NaHCO3将反应混合物猝灭，直至水相为中性的。通过相分离得到的有机相用水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩以提供为灰白色固体的标题化合物(3.36g，50%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.56 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H)。
3-[( 乙酰基硫基 ) 甲基 ]-4- 氯苄腈
向3-(溴甲基)-4-氯苄腈(3.36g，14.6mmol)在丙酮(30mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(2.0g，17.5mmol)并使混合物在搅拌下在室温下保持1小时。将橙色反应混合物在真空中浓缩，之后将其在DCM (130mL)中稀释并用水(100mL)洗涤。将所得到的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供为橙色固体的标题化合物(2.79g，85%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.36 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.94 (d, 1H)。
(2- 氯 -5- 氰基苯基 ) 甲磺酰氯
在室温下将3-[(乙酰基硫基)甲基]-4-氯苄腈(500mg，2.22mmol)在AcOH:水(30:3mL)中的搅拌悬浮液用氯气饱和三次并保持搅拌30分钟。将反应混合物用N2脱气(以除去过量的氯气)，用EtOAc (60mL)稀释，用水(2 x 40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供为黄色油的标题化合物(358mg，65%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.94 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H)。
N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-1-(2- 氯 -5- 氰基苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
在室温下在N2下向6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺(319mg，2.00mmol)在吡啶(5mL)中的搅拌溶液中加入(2-氯-5-氰基苯基)-甲磺酰氯(500mg，2.00mmol)并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩以提供粘稠的橙色油，将其在EtOAc (100mL)中稀释并用水(2 x 80mL)洗涤。将水层合并且用EtOAc (3 x 100mL)萃取更多的产物。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供为橙色固体的标题化合物(649mg，42%)；m/z= 372.8, 374.8 (MH)+。
6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 胺
向根据文献方法(PCT国际申请(2003), WO 2003080610 A1 20031002)制备的2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶(300mg，1.59mmol)在EtOH (3mL)中的悬浮液中加入SnCl2.2H2O (1.44g，6.36mmol)并将混合物在90℃下加热1小时。将溶剂蒸发并将残留物在3M NaOH (50mL)和DCM (100mL)之间分配。分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供为黄色油的标题化合物(174mg，69%)；m/z=158.9, 160.8 (MH)+。
N-(5- 溴 -3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 )-1-(3- 氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
在室温下经5分钟向5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(500mg，2.45mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入(3-氯苯基)甲磺酰氯(552mg，2.45mol)。将混合物搅拌10分钟，蒸发吡啶，随后加入DCM (60mL)和水(10mL)。分离各相且将有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供橙色油，将橙色油在二氧化硅(庚烷:EtOAc 1:1)上色谱分离以提供为浅褐色固体的标题化合物(483mg，48%)；m/z=393.7, 395.7 (MH)+。
1-(3- 氯苯基 )-N-[5-( 乙基硫基 )-3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ] 甲烷磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基硫基)-吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(3-氯苯基)甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-(5-碘-3-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺且用乙硫醇钠代替丙-2-硫醇(77%)；m/z=373.8, 376.9 (MH)+。
1-(3- 氯苯基 )-N-[5-( 乙烷磺酰基 )-3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
向1-(3-氯苯基)-N-[5-(乙基硫基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-甲烷磺酰胺(285mg，0.732mmol)在丙酮(12mL)和水(2mL)中的溶液中加入OXONE® (1.34g，2.20mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发丙酮，加入水(10mL)，接着加入DCM (80mL)。分离各相并将有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供黄色固体(333mg，81%纯度，91%产率)，其可在不进一步纯化的情况下使用；m/z=406.1, 408.1 (MH)+。
6- 溴 -3- 甲氧基吡啶 -2- 胺
向可根据文献方法(例如M. Lawson等，Organic & Biomolecular Chemistry, 11 (22), 3664-3673; 2013)制备的6-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(3.90g，16.7mmol)在EtOH:水1:1 (100mL)中的搅拌悬浮液中加入铁粉(4.67g，83.7mmol)和固体氯化铵(4.48g，83.7mmol)。随后将混合物在75℃下加热30分钟并在热的同时，将混合物过滤。将黑色滤饼用另外的热乙醇(2 x 50mL)洗涤并将合并的滤液蒸发到接近干燥，随后用水浆化。过滤给出主要含有标题化合物的棕褐色固体(1.67g，44%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.76 (bs, 3H), 6.16 (bs, 2H), 6.62 (bs, 1H), 6.94 (bs, 1H)。
6- 溴 -5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 胺
向6-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(1.54g，6.83mmol)在AcOH (10mL)中的溶液中加入N-氯丁二酰亚胺(1.00g，7.51mmol)并将褐色混合物搅拌过夜。蒸发溶剂并加入DCM (20mL)和饱和NaHCO3 (20mL)。分离各相且将有机相用盐水(3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供褐色固体，将其在二氧化硅(洗脱剂：庚烷:EtOAc 5:1，随后5:3)上色谱分离以主要提供为黄色固体的标题化合物(570mg，35%) m/z=238.8 (MH)+。
N-(6- 溴 -5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-(5-碘-3-甲氧基吡啶-2-基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用6-溴-5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺代替5-碘-3-甲氧基吡啶-2-胺(34%)；m/z=460.7(MH)+。
5- 氯 -3-( 羟基甲基 ) 苄腈
使用制备4-氯-3-(羟基甲基)苄腈的方法，不同之处在于用5-氯-3-甲酰基苄腈代替4-氯-3-甲酰基苄腈(62%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.77 (s, 2H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.63 (d, 1H)。
3-[( 乙酰基硫基 ) 甲基 ]-5- 氯苄腈
向5-氯-3-(羟基甲基)苄腈(1.25g，7.48mmol)在DCM (100mL)中的溶液中加入纯PBr3 (2.43g，7.48mmol)并将混合物搅拌1小时。混合物通过加入饱和NaHCO3猝灭，直至水相为中性或微碱性。分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供为无色油的中间体溴化物。将其溶解于丙酮(100mL)中，加入硫代乙酸(569mg，7.48mmol)和K2CO3 (1.55g，11.2mmol)并将混合物搅拌1小时。随后加入DCM (100mL)和饱和盐水(30mL)。分离各相且将有机相用更多盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供含有所要标题化合物的褐色油(880mg，44%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7.47-7.59 (m, 3H)。
(3- 氯 -5- 氰基苯基 ) 甲磺酰氯
使用制备(2-氯-5-氰基苯基)甲磺酰氯的方法，不同之处在于用3-[(乙酰基硫基)甲基]-5-氯苄腈代替3-[(乙酰基-硫基)甲基]-4-氯苄腈(54%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.87 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (s, 1H)。
1-(2- 氯苯基 )-N-(6- 碘 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ) 甲烷磺酰胺
在80℃下经5分钟向6-碘-4-甲氧基哒嗪-3-胺(614mg，2.34mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入(2-氯苯基)甲磺酰氯(500mg，2.21mmol)。将混合物搅拌10分钟，蒸发吡啶并将残留物在二氧化硅(洗脱剂：EtOAc:庚烷2:1)上色谱分离以提供为浅褐色固体的标题化合物(180mg，15%)；m/x 439.7 (MH)+。
注：起始物质和产物还含有溴哒嗪(参见上文)。
1-(2- 氯苯基 )-N-[4- 甲氧基 -6-( 甲基硫基 ) 哒嗪 -3- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基硫基)-吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(2-氯苯基)-N-(6-碘-4-甲氧基哒嗪-3-基)甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-(5-碘-3-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺且用甲硫醇钠代替丙-2-硫醇(25%)；m/z=359.8, 361.9 (MH)+。
1-(2- 氯苯基 )-N-(6- 甲烷磺酰基 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
使用制备1-(3-氯苯基)-N-[5-(乙烷磺酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(2-氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-甲基硫基)哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺代替1-(3-氯-苯基)-N-[5-(乙烷磺酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]甲烷磺酰胺(57%)；m/z=391.9, 393.8 (MH)+。
3-[(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 氨磺酰基 ] 苯甲酸甲酯
向3-氨基-5-氯吡啶-4-醇(500mg，3.46mmol)在吡啶(3mL)中的搅拌溶液中加入DMAP (10mg，0.08mmol)和3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(812mg，3.46mmol)。将反应物在40℃下在氮气下搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，在EtOAc (140mL)中稀释，将有机层用水(2 x 100mL)洗涤并用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供为橙色固体的标题化合物(185mg，14%)；m/z=342.8, 344.9 (MH)+。
3-[(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 氨磺酰基 ] 苯甲酸
在室温下向3-[(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)氨磺酰基]苯甲酸甲酯(203mg，0.59mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，1.5mL)并将反应物在40℃下在氮气下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，之后用2M HCl酸化，直到达到1的pH。沉淀的固体通过真空过滤收集以提供为橙色固体的标题化合物(108mg，57%)；m/z=328.8 (MH)+。
1-(3,4- 二氟苯基 )-N-(6- 碘 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ) 甲烷磺酰胺
使用制备N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3,4-二氟苯基)甲烷-磺酰氯代替(2-氯-5-氰基苯基)甲磺酰氯且用6-碘-4-甲氧基哒嗪-3-胺代替6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺；(57%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.92 (d, 3H), 4.88 (br.s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (qd, 2H), 7.50-7.68 (m, 1H), 10.55 (br.s, 1H)。
1-(3,4- 二氟苯基 )-N-[4- 甲氧基 -6-( 甲基硫基 ) 哒嗪 -3- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
将1-(3,4-二氟苯基)-N-(6-碘-4-甲氧基哒嗪-3-基)甲烷磺酰胺(680mg，1.43mmol)、甲基硫醇钠(121mg，1.72mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯(3:2)(65mg，0.07mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧蒽-4,5-二基)双(二苯基膦基)(85mg，0.14mmol)和无水二噁烷(12mL)装到圆底烧瓶中，加入DIPEA (498μL，2.87mmol)且混合物通过用氮气鼓泡而脱气约5分钟。将混合物在氮气下密封并在75℃下搅拌1小时。加入EtOAc (70mL)和水(20mL)并分离各相。将水相用EtOAc (2 x 10mL)反萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。得到的残留物通过快速管柱色谱法经二氧化硅(Biotage 25g SNAP管柱)用庚烷:EtOAc 1:0至6:4至2:8洗脱来纯化，以提供为灰白色固体的标题化合物(518mg，99%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.10 (dt, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.29 (ddd, 1H)。
1-(3,4- 二氟 苯基 )-N-(6- 甲烷磺酰基 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,4-二氟苯基)-N-[4-甲氧基-6-(甲基硫基)哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基硫基)吡啶-2-基]甲烷-磺酰胺且在萃取之前用1M HCl使溶液的pH达到1；(44%) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.36 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.81 (d, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.37 (s, 1H)。
N-(5- 溴 -3- 甲氧基 吡嗪 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
向5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(1.50g，7.35mmol)在吡啶(15mL)中的搅拌溶液中加入DMAP (15mg，0.12mmol)和(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(1.91g，7.34mmol)。使反应物在室温下在氮气下保持搅拌2小时。
将另外的(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(0.20g，0.77mmol)加到反应混合物中，随后将其在室温下保持搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，产生粘稠的橙色混合物，随后将其用EtOAc (100mL)稀释，用水(2 x 80mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供橙色固体。将其溶解于EtOAc (30mL)中并用HCl (2M，20mL)酸化，其引起白色固体形式的标题化合物沉淀。随后分离有机含水层，将有机层用水(3 x 30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供为橙色固体的第二批标题化合物(合并产生1.73g，54%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.93 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)。
N-(5- 氰基 -3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
向N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷-磺酰胺(250mg，0.585mol)在NMP (10mL)中的溶液中加入固体氰化铜(I)(262mg，2.93mmol)并将混合物在170℃下加热1小时。随后将冷却的反应混合物用EtOAc (50mL)和稀氨(15mL)处理。分离各相且将有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供含有NMP和所要产物的褐色油。在不进一步纯化的情况下转入下一步骤；m/z=372.8, 374.9 (MH)+。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[4- 甲氧基 -6-( 丙基硫基 ) 哒嗪 -3- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
将N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)-甲烷磺酰胺(800mg，2.09mmol)、丙-1-硫醇 (159mg，2.09mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧蒽-4,5-二基)双(二苯基膦基) (121mg，0.21mmol)在1,4-二噁烷(18mL)中的搅拌溶液脱气15分钟，随后逐滴加入DIPEA (540mg，4.18mmol)，随后加入(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯(3:2)(72mg，0.08mmol)。将混合物再脱气5分钟，随后在90℃下搅拌3.5小时。将冷却的混合物过滤，将滤液浓缩且将残留物溶解于EtOAc中，并将所得层用水和盐水洗涤。将有机层浓缩且残留物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱剂：在己烷中的25% EtOAc)纯化以提供为黄色固体的标题化合物(450mg，51%)；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.98 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.57 (s, 1H)。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[4- 甲氧基 -6-( 丙烷 -1- 磺酰基 ) 哒嗪 -3- 基 ]- 甲烷磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-(丙基硫基)哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基硫基)吡啶-2-基]甲烷-磺酰胺(51%)；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.97 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 3.49-3.62 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 7.41 (s, 2H),7.62 (s, 2H), 11.21 (s, 1H)。
5- 氯 -2- 硝基吡啶 -3- 醇
在5℃下将5-氯吡啶-3-醇 (2.00g，15.4mmol)溶解于浓H2SO4 (15mL)中。随后加入浓硝酸(1.0mL)。让反应物经3小时温热至室温。将反应溶液倾注到冰水(25mL)上。将所得沉淀物过滤，用水洗涤并在40℃下在真空中干燥过夜以得到黄色粉末(1.80g，67%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.29 (s, 1H)。
5- 氯 -2- 硝基 -3-( 丙 -2- 烯 -1- 基氧基 ) 吡啶
向5-氯-2-硝基吡啶-3-醇(1.5g，8.59mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入K2CO3 (2.38g，17.2mmol)并将混合物搅拌15分钟，接着逐滴加入3-溴丙-1-烯(1.25g，10.31mmol)。将反应混合物回流16小时，冷却并过滤。将滤液浓缩且残留物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱剂：1:9 EtOAc)纯化以提供为黄色固体的标题化合物(1.40g，76%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.72 (dt, 2H), 5.45 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.04 (d,1H)。
5- 氯 -3-( 丙 -2- 烯 -1- 基氧基 ) 吡啶 -2- 胺
在室温下向5-氯-2-硝基-3-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶(1.40g，6.52mmol)在乙醇(150mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(3.64g，65.2mmol)和1mL浓HCl，历时1小时。冷却的混合物经硅藻土过滤且将滤液浓缩至干燥。加入1M NaOH以使混合物为碱性且随后将其用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并将滤液浓缩以得到为褐色固体的标题化合物(0.800g，66%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.55 (d, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.49-5.26 (m, 2H), 6.03 (ddd, 1H), 6.89 (d,1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H)。
N-[5- 氯 -3-( 丙 -2- 烯 -1- 基氧基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1-(3,5- 二甲氧基苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
向在丙酮(18mL)中的1-(溴甲基)-3,5-二甲氧基苯(1.00g，4.33mmol)中加入在水(5mL)中的亚硫酸二钠(0.55g，4.33mmol)并使混合物回流。在反应完成之后，如通过在TLC上起始物质消失所判断，将混合物冷却到室温并浓缩。将所得白色沉淀物滤出并将固体用DCM (30mL)洗涤，随后在高真空下干燥以给出(3,5-二甲氧基苯基)甲烷磺酸钠(780mg，71%)。
将(3,5-二甲氧基苯基)甲烷磺酸钠(800mg，3.15mmol)在DCM (25mL)和几滴DMF中的搅拌溶液冷却到-20℃，随后加入乙二酰氯(2690μl，31.4mmol)。将混合物在该温度下搅拌30分钟，随后让其温热至室温并搅拌2小时。加入DCM并将有机相用水和盐水(2 x 40mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩以得到为黄色液体的(3,5-二甲氧基苯基)甲磺酰氯(678mg)，其立即使用。
向5-氯-3-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-胺(500mg，2.71mmol)在DCM (15mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA (1050mg，8.12mmol)。在10-15分钟之后，加入(3,5-二甲氧基苯基)甲磺酰氯(678mg，2.71mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后将其浓缩并使残留物悬浮在水中并用EtOAc (3 x 50mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液浓缩。残留物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化以提供为灰白色固体的标题(35mg，3%)；m/z=399 (MH)+。
5,6- 二氯 -N-(5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
将5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺(250mg，1.58mmol)溶解于吡啶(2mL)中。将溶液冷却到0-5℃。向该冷溶液中加入5,6-二氯吡啶-3-磺酰氯(389mg，1.58mmol)并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水并将其用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸发。残留物使用快速二氧化硅色谱法(在己烷中的20% EtOAc)纯化以提供为灰白色固体的标题化合物(70mg，11%)；m/z=368.3, 370.3 (MH)+。
5- 氯 -N-(5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
将5,6-二氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(150mg，0.41mmol)和40%含水二甲胺(50mg，0.45mmol)在THF (5mL)中的溶液在可密封的管中混合。将管密封并在90℃下加热12小时。向该反应混合物中加入水(3mL)并将其用DCM(3 x 5mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以提供为灰白色固体的标题化合物(145mg，95%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.18 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.17 (d, 1H),8.73 (d, 1H)。
2- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -5- 胺
在0℃下在氮气下将5.4M甲醇钠(100μL，0.54mmol)逐滴加到2,4-二氯嘧啶-5-胺(89mg，0.54mmol)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液中。让反应物升至室温且搅拌1小时。将反应物用更多的5.4M甲醇钠(10μL)处理并且再搅拌1小时，随后在室温下静置64小时。将反应用乙酸(1mL)猝灭并在真空中浓缩。将残留物溶解于EtOAc (20mL)中并用饱和NaHCO3水溶液 (2 x 6mL)、盐水(6mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。所得到的残留物通过快速管柱色谱法经二氧化硅(Biotage 10g SNAP管柱)以庚烷:EtOAc平稳梯度1:0至7:3洗脱来纯化以提供为白色固体的标题化合物(80mg，83%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.93 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.72 (s, 1H)。
N-(2- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
将(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(128mg，0.49mmol)加到2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-胺(75mg，0.47mmol)和DIPEA (123μL，0.71mmol)在DCM (2mL)中的溶液中。让反应物在室温下搅拌18小时。将反应物用更多(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(20mg，0.08mmol)处理并再搅拌4小时。将反应物用DCM (15mL)稀释，用饱和柠檬酸水溶液(2 x 6mL)、饱和NaHCO3水溶液(2 x 6mL)、盐水(6mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。所得到的残留物通过快速管柱色谱法经二氧化硅(Biotage 10g SNAP管柱)用庚烷:EtOAc恒定梯度1:0至7:3洗脱纯化，以提供为白色固体的标题化合物(108mg，60%)；m/z=381.8, 383.9 (MH)+。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[5-( 乙烷硫基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基-硫基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用乙硫醇代替丙-2-硫醇(59%)；m/z=407.3, 405.3(MH)+。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[5-( 乙烷磺酰基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,5-二氯苯基)-N-[5-(乙烷硫基)-3-甲氧基吡啶-2-基]甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基硫基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺(70%)；m/z=439.4, 441.4 (MH)+。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[6-( 乙基硫基 )-4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-(丙基-硫基)哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用乙硫醇代替丙-1-硫醇。在使用乙醚/戊烷重结晶处理之后进行纯化(65%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 1.34 (t, 3H), 3.01-3.04 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.34 (d, 2H)。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[6-( 乙烷磺酰基 )-4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ] 甲烷磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,5-二氯苯基)-N-[6-(乙基硫基)-4-甲氧基哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基硫基)吡啶-2-基]甲烷-磺酰胺(51%)；1H NMR (400 MHz, DMSO), δ 1.21 (t, 3H), 3.57-3.62 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.63 (s, 2H)。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-(5- 甲烷硫基 -3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-(丙基硫基)哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺且用甲硫醇钠代替丙-1-硫醇；(94%)；m/z=393.8, 395.9 (MH)+。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-(5- 甲烷磺酰基 -3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
向1-(3,5-二氯苯基)-N-(5-甲烷硫基-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲烷磺酰胺(418mg，1.06mmol)在DCM (15mL)中的溶液中加入mCPBA (522mg，70%，2.12mmol)并将反应物在室温下搅拌3小时。每小时加入更多的mCPBA(每次200mg)，直至所有亚砜中间体已经转化成砜，如通过LCMS判断。将溶剂蒸发并将固体在二氧化硅(洗脱剂：庚烷:EtOAc 3:1，随后1:1，随后纯EtOAc)上色谱分离以提供为无色油的标题化合物(213mg，47%)；m/z=425.8, 427.9 (MH)+。
2,5- 二氯 -N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ) 噻吩 -3- 磺酰胺
将6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺(200mg，1.25mmol)和2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯(347mg，1.38mmol)的混合物溶解于DCM (5mL)中。向该溶液中加入吡啶(991mg，13mmol)且将反应混合物再室温下搅拌12小时。加入水并将混合物用EtOAc (3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液蒸发以给出为灰白色固体的粗标题化合物，其无需进一步纯化即可使用(180mg，51%, 19%)；m/z=374.1, 376.1(MH)+。
5- 溴 -6- 氯 -N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
向6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺(3.00g，18.8mmol)在无水二甲氧基乙烷(60mL)中的悬浮液中加入氢化钠(752mg，60%，18.8mmol)并将混合物搅拌5分钟。随后加入5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(4.92g，16.9mmol)并将混合物搅拌1小时。加入EtOAc(100mL)，接着加入水(15mL)并分离各相。随后将水相酸化(1M HCl)，产生白色乳液。加入更多的EtOAc (50mL)。分离各相并将有机相用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供含有标题化合物的灰白色固体(1.03g，13%)；m/z=412.7, 414.7 (MH)+。
N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯 -1- 磺酰胺
在氮气下在室温下将过量的NaH (301mg，低纯度)加到6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-胺(200mg，1.26mmol)在DME (6mL)中的搅拌溶液中。在1小时之后，加入3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯 (359mg，1.38mmol)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。加入柠檬酸水溶液并将水相用EtOAc (3 x 30mL)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并将滤液蒸发以提供为褐色固体的粗标题化合物(210mg，81%纯度，35%)；m/z=384.2, 386.2 (MH)+。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[4- 甲氧基 -6-( 丙 -2- 基硫基 ) 哒嗪 -3- 基 ]- 甲烷磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-(丙基硫基)-哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用丙-2-硫醇代替丙-1-硫醇(51%)；m/z=422.4, 424.4 (MH)+。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[4- 甲氧基 -6-( 丙烷 -2- 磺酰基 ) 哒嗪 -3- 基 ]- 甲烷磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-(丙-2-基硫基)哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙烷-2-硫基)吡啶-2-基]甲烷-磺酰胺(52%)；m/z=454.4, 456.4 (MH)+。
5- 溴 -N-(5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
使用制备5-氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(二甲基-氨基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用5-溴-6-氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺代替5,6-二氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(81%);%)；m/z=421.3, 423.3 (MH)+。
N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-3- 氰基苯 -1- 磺酰胺
在0℃下向2-甲基丙-2-醇化钾(70mg，0.63mmol)在THF (4mL)中的悬浮液中加入6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺(100mg，0.63mmol)并搅拌30分钟。将3-氰基苯-1-磺酰氯(126mg，0.63mmol)加到反应混合物中并将其在室温下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc (15mL)稀释并用1M HCl水溶液(10mL)洗涤。有机相使用Νa2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残留物使用二氧化硅柱色谱法(DCM:MeOH 90:10)纯化以产生标题化合物(63mg，30%)；m/z=323.0, 325.0 (MH)+。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[3- 甲氧基 -5-( 丙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基硫基)-吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用丙-1-硫醇代替丙-2-硫醇(65%)；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.97 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.41 (d,1H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.97 (s, 1H)。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[3- 甲氧基 -5-( 丙烷 -1- 磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙基硫基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基硫基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺(61%)；m/z=453.0, 455.0 (MH)+。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-(6- 甲烷硫基 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-(丙基硫基)-哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用甲硫醇钠代替丙-1-硫醇(56%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H)。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-(6- 甲烷磺酰基 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
向1-(3,5-二氯苯基)-N-(6-甲烷硫基-4-甲氧基哒嗪-3-基)甲烷磺酰胺(800mg，2.03mmol)在氯仿(25mL)中的溶液中加入mCPBA (1.05g，6.09mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将氯仿蒸发且粗残留物通过二氧化硅色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH (95:5))直接纯化以提供为白色固体的标题化合物(500mg，64%纯度，37%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.39 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (s, 2H)。
4-( 溴甲基 ) 噻吩 -2- 甲腈
将4-甲基噻吩-2-甲腈(900mg，7.31mmol)溶解于四氯化碳(20mL)中，随后加入N-溴丁二酰亚胺(1.43g，8.03mmol)和AIBN (120mg，0.73mmol)并将所得反应混合物回流8小时。向冷却的反应混合物中加入水并将产物用EtOAc (3 x 10mL)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，将混合物过滤并将溶剂蒸发。残留物通过二氧化硅色谱法(洗脱剂：在正己烷中的2% EtOAc)纯化以提供为白色固体的标题化合物(810mg，49%)；(400 MHz, CDCl3) δ 4.44 (s, 2H), 7.53 (m,1H), 7.61-7.67 (m, 1H)。
4-[( 乙酰基硫基 ) 甲基 ] 噻吩 -2- 甲腈
将4-(溴甲基)噻吩-2-甲腈(800mg，3.96mmol)溶解于丙酮中，随后加入硫代乙酸钾(1.13g，9.91mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将水加到反应混合物中并将化合物用EtOAc (3 x 30mL)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，将溶剂蒸发。粗残留物通过二氧化硅色谱法(洗脱剂：在正己烷中的2% EtOAc)纯化以提供为褐色油的标题化合物(710mg，86%)；(400 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.52 (s, 1H)。
N-(5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-1-(5- 氰基噻吩 -3- 基 ) 甲烷磺酰胺
将4-[(乙酰基硫基)甲基]噻吩-2-甲腈(400mg，2.03mmol)在乙酸(16mL)和水(4mL)的混合物中的溶液用气态氯处理并搅拌，直至颜色从褐色变成浅黄色。过量的氯气通过使氮气流穿过溶液而除去。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。分离各相并将有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发以提供中间体磺酰氯，将其溶解于DCM中，随后将5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺(354mg，2.22mmol)加到其中，接着加入吡啶(3mL)。随后将反应混合物在室温下搅拌12小时。将溶剂蒸发且残留物通过制备型TLC (洗脱剂：在DCM中的2% MeOH)纯化两次以提供为灰白色固体的标题化合物(190mg，26%)；m/z=343.0, 345.0 (MH)+。
5- 氨基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醇
在室温下向通过文献方法(U.S. 7767687, 2010)制备的5-硝基-2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(720mg，3.46mmol)在MeOH (5mL)中的搅拌溶液中加入在水(25mL)中的氯化铵(925mg，17.3mmol)。随后向搅拌的悬浮液中加入铁粉(966mg，17.3mmol)并将反应物在80℃下加热过夜。除去溶剂并将残留的粗固体依次用二氯甲烷(20mL)，随后1:1 CHCl3/丙-2-醇(30mL)依次超声处理。将合并的溶液蒸发以给出为褐色固体的标题化合物(528mg，85%)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.31 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)。
N-(5- 氯 -6- 氰基 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
将N-(6-溴-5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)-甲烷磺酰胺(220mg，70%纯度，0.334mmol)在NMP (1mL)中的溶液用固体CuCN (150mg，1.67mmol)处理并将混合物在165℃下搅拌2小时。随后将冷却的反应混合物在EtOAc (50mL)和0.5M NH3 (50mL)之间分配。分离各相且将有机相用水(2 x 5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供含有一些标题化合物的褐色油，其在不进一步纯化的情况下用于最后步骤(135mg，36%纯度，66%产率)；m/z=405.8, 407.8 (MH)+。
N-[5-( 环戊烷硫基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ]-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基硫基)-吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用环戊硫醇代替丙-2-硫醇(60%)；m/z=447.4, 449.4 (MH)+。
N-[5-( 环戊烷磺酰基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ]-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-[5-(环戊烷硫基)-3-甲氧基吡啶-2-基]-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基硫基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺(76%)；m/z=479.4, 481.4 (MH)+。
N-(5- 氯 -6- 甲烷硫基 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 )- 甲烷磺酰胺
在搅拌下在室温下，向N-(6-溴-5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺(1.48g，3.20mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中，将NaSMe (898mg，12.8mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯 (3:2) (293mg，0.32mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧蒽-4,5-二基)双(二苯基膦基) (371mg，0.64mmol)和DIPEA (1.66g，12.8mmol)全部加到反应混合物中。将反应混合物用N2脱气2分钟，之后在80℃下保持搅拌2小时。将反应混合物用相同量的所有试剂再处理并在80℃下再搅拌2小时。最后，将反应混合物用最初使用量的一半的所有试剂再处理并在100℃下再保持搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc (120mL)稀释并用盐水(2 x 80mL)洗涤。将水层合并并用EtOAc (5 x 120mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。褐色的固体残留物经由柱色谱法(洗脱剂：在庚烷中的15-30% EtOAc)纯化，以提供为黄色固体的标题化合物(586mg，39%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.56 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.62 (dd, 2H), 10.25 (s, 1H)。
N-(5- 氯 -6- 甲烷磺酰基 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 )- 甲烷磺酰胺
使用制备1-(3-氯苯基)-N-[5-(乙烷磺酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-氯-6-甲烷硫基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺代替1-(3-氯-苯基)-N-[5-(乙基硫基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]甲烷磺酰胺(80%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.42 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)。
5- 溴 -N-(5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
将5-溴-6-氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1.40g，3.39mmol)和40%含水二甲胺(0.573g，5.08mmol)在THF (10mL)中的溶液在密封管下在90℃下加热12小时。将冷却的混合物用水(5mL)稀释并用DCM (3 x 15mL)萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以提供为灰白色固体的标题化合物(1.3g，6%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.17 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.77 (d, 1H)。
N-(5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-6-( 二甲基氨基 )-5-( 甲基硫基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
使用氩气将5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺 (150mg，0.356mmol)、甲基硫醇钠(38mg，0.534mmol)和K2CO3 (73mg，0.534mmol)在二噁烷(3mL)和水(1mL)的混合物中的混合物脱气15分钟。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯 (1:1) (25mg，0.034mmol)并将反应混合物在密封管中在90℃下加热过夜。将冷却的反应混合物用更多的水稀释并加入EtOAc。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物使用快速二氧化硅色谱法(洗脱剂：在己烷中的35% EtOAc)纯化以提供为灰白色固体的标题化合物(40mg，26%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (s, 3H), 3.09 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (m, 1H), 7.58 (s,1H), 7.82 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.65 (d, 1H)。
N-(5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-6-( 二甲基氨基 )-5- 甲烷磺酰基吡啶 -3- 磺酰胺
将N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(二甲基氨基)-5-(甲基硫基)吡啶-3-磺酰胺 (60mg，0.15mmol)溶解于DCM (3mL)中并加入mCPBA (143mg，77%纯度，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并使用NaHCO3水溶液使其呈碱性。将水层用EtOAc (3 x 15mL)萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并将滤液蒸干。残留物使用二氧化硅柱色谱法(洗脱剂：在己烷中的45% EtOAc)纯化以提供为灰白色固体的标题化合物(60mg，29%纯度，13%)；m/z=421.3, 421.5 (MH)+。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-{4- 甲氧基 -6-[(3- 甲氧基丙基 ) 硫基 ] 哒嗪 -3- 基 } 甲烷磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-(丙基硫基)-哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3-甲氧基丙-1-硫醇代替丙-1-硫醇(39%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 1.88-1.94 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.35 (s,3H), 3.47 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.34 (s , 2H)。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[4- 甲氧基 -6-(3- 甲氧基丙烷磺酰基 ) 哒嗪 -3- 基 ] 甲烷磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,5-二氯苯基)-N-{4-甲氧基-6-[(3-甲氧基丙基)硫基]哒嗪-3-基}甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基硫基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺(52%)；1H NMR (400 MHz, DMSO), δ 1.86-1.93 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.63 (s, 2H)。
N-[6-( 环戊基硫基 )-4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ]-1-(3,5- 二氯苯基 )- 甲烷磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-(丙基硫基)哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用环戊硫醇代替丙-1-硫醇(59%)；m/z=448.4, 450.4 (MH)+。
N-[6-( 环戊烷磺酰基 )-4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ]-1-(3,5- 二氯苯基 )- 甲烷磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-[6-(环戊基-硫基)-4-甲氧基哒嗪-3-基]-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙-2-基硫基)吡啶-2-基]甲烷-磺酰胺(65%)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 1.63 (m, 4H), 1.93 (dt, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.13 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.62 (d, 2H)。
(+/-)-1-(3,5- 二氯苯基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 醇
在氮气下将2M (甲基硫基)甲烷-硼烷 (1:1) (3.12mL，6.24mmol)缓慢加到1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮 (1.52g，6.24mmol)在无水THF (18mL)中的搅拌溶液中。让反应物在室温下搅拌1小时。反应通过在0℃下小心地加入MeOH (5mL)猝灭，随后在真空中浓缩且残留物通过快速管柱色谱法经二氧化硅(Biotage 25g SNAP管柱，洗脱剂：庚烷:EtOAc 1:0-8.5:1.5的梯度)纯化，以提供为无色液体的标题化合物(1.44g，88%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.99 (dt, 1H), 7.34-7.46 (m, 3H)。
(+/-)-1-(1- 溴 -2,2,2- 三氟乙基 )-3,5- 二氯苯
在0℃下将N-溴丁二酰亚胺(1.99g，0.01摩尔)逐份地加到(+/-)-1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇 (1.44g，0.01mol)和亚磷酸三苯酯(2.93mL，0.01摩尔)在DCM (15mL)中的搅拌溶液中。将反应物在氮气下密封，让其温热至室温并搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩并将残留物在Et2O (50mL)中浆化，经玻璃纤维滤纸过滤并将滤垫用Et2O (4 x 30mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩且残留物通过快速管柱色谱法经二氧化硅(Biotage 25g SNAP管柱，洗脱剂：庚烷:EtOAc 1:0-8.5:1.5的梯度)纯化，以提供为淡褐色液体的标题化合物(1.35g，79%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.03 (q, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H)。
(+/-)-1-{[1-(3,5- 二氯苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 ] 硫基 } 乙 -1- 酮
使用制备4-[(乙酰基硫基)甲基]噻吩-2-甲腈的方法，不同之处在于用(+/-)-1-(1-溴-2,2,2-三氟乙基)-3,5-二氯苯代替4-(溴甲基)噻吩-2-甲腈；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 5.15 (q, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.37 (t, 1H)。
(+/-)-1-(3,5- 二氯苯基 )-2,2,2- 三氟乙烷 -1- 磺酰氯
使用制备(2-氯-5-氰基苯基)甲磺酰氯的方法，不同之处在于用(+/-)-1-{[1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]硫基}-乙-1-酮代替3-[(乙酰基硫基)甲基]-4-氯苄腈；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 5.20 (q, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.59 (t, 1H)。
(+/-)-N-(5- 溴 -3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 )-2,2,2- 三氟 - 乙烷 -1- 磺酰胺
将(+/-)-1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰氯(165mg，0.48mmol)加到5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺 (107mg，0.53mmol)在无水吡啶(5mL)中的溶液中。将反应物在氮气下密封且在室温下搅拌60分钟，随后在60℃下搅拌45分钟。让反应物冷却至室温，随后在真空中浓缩。残留物经二氧化硅(Biotage 10g SNAP管柱)用庚烷:EtOAc1:0至8:2至6:4至4:6洗脱来纯化，以提供为浅褐色固体的标题化合物(20mg，7%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 5.71 (q, 1H), 7.36 (br.s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.49 (m,1H), 8.03 (s, 1H)。
3-[(5- 溴 -3- 甲氧基 吡嗪 -2- 基 ) 氨磺酰基 ] 苯甲酸甲酯
使用制备N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(3-氯苯基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯代替3-氯苯基)甲磺酰氯。另外，反应是在60℃下进行，而不是在室温下进行(15%)；m/z=401.9, 403.9 (MH)+。
3-[(5- 溴 -3- 羟基吡嗪 -2- 基 ) 氨磺酰基 ] 苯甲酸
向3-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨磺酰基]苯甲酸甲酯 (300mg，0.75mmol)在DCM (30mL)中的搅拌溶液中加入BBr3 (1M，在DCM中，3.0mL，2.99mmol)并将反应混合物在室温下保持搅拌2小时。每2小时加入另外的BBr3，直至两个甲氧基都被除去，如根据LCMS判断。将反应混合物用水(60mL)猝灭并用DCM (120mL)稀释。分离有机层和水层并将合并的水层用DCM (2 x 100mL)洗涤。将水层在真空中浓缩到其体积的一半，之后将其用EtOAc (2 x 120mL)萃取。将EtOAc有机层合并，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供为灰褐色固体的标题化合物(150mg，49%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.72 (m, 1H), 8.02-8.32 (m, 3H), 8.51 (s, 1H)。
N-(2- 氯 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
向2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶 (295mg，1.65mmol)在MeCN (10mL)中的搅拌溶液中加入(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺(文献化合物，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(4), 1235-1238, 396mg，1.65mmol)和K2CO3 (273mg，1.98mmol)并将混合物在回流下加热18小时。在减压下除去溶剂并将残留物溶于DCM (50mL)中。加入水(15mL)并酸化到约pH 2 (2M HCl)。分离各相，并使用更多的DCM (4 x 50mL)萃取水相。将有机层合并，使用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生为黄色固体的标题化合物(450mg，40%纯度，29%)；m/z=381.9, 383.9 (MH)+。
3,4- 二氯 -N-(2- 氯 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
将含有在MeCN (2mL)中的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(350mg，1.96mmol)和3,4-二氯苯-1-磺酰胺 (442mg，1.96mmol)的微波管在80℃下在CEM Discover微波中加热1分钟。在真空中除去溶剂并将残留物溶解于DCM中，随后用0.5M HCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将滤液蒸发。二氧化硅色谱法(在庚烷中的EtOAc作为洗脱剂，20-100%)给出标题化合物(400mg，55%)；m/z=367.8, 369.7 (MH)+。
3,5- 二氯 -N-(2- 氯 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
使用制备3,4-二氯-N-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)苯-1-磺酰胺的方法，不同之处在于用3,5-二氯苯-1-磺酰胺代替3,4-二氯苯-1-磺酰胺。在130℃下微波加热2 x 1小时(37%)；m/z=367.8, 369.7 (MH)+。
3-[(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ) 氨磺酰基 ] 苯甲酸甲酯
向6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺 (1.00g，6.27mmol)在无水DME (30mL)中的悬浮液中加入氢化钠(60%，238mg，5.85mmol)并将混合物搅拌5分钟。随后加入3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(1.47g，6.27mmol)并将混合物搅拌1小时。加入EtOAc(100mL)，接着加入1M HCl (30mL)并分离各相。将有机相用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供含有标题化合物的灰白色固体(1.84g，47%纯度，38%产率)；m/z=357.8, 359.9 (MH)+。
3-[(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 ) 氨磺酰基 ] 苯甲酸甲酯
向3-[(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)氨磺酰基]苯甲酸甲酯(1.3g，1.82mmol)在DCM (30mL)中的搅拌溶液中加入在DCM中的1M BBr3 (3.0mL，3.0mmol)，并将反应混合物在室温下保持搅拌3小时。将反应混合物用DCM (30mL)稀释并用水(2 x 50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供黄色固体，其为标题化合物和3-[(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)氨磺酰基]苯甲酸的混合物(480mg，粗略地为1:2混合物)；m/z=343.8, 345.8 (MH)+。
3-[(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 ) 氨磺酰基 ] 苯甲酸
向3-[(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)氨磺酰基]-苯甲酸甲酯 (481mg，0.70mmol)在EtOH (50mL)中的搅拌溶液中加入NaOH溶液(5 M，0.42mL，2.10mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物用1M HCl酸化且用EtOAc (120mL)萃取。将有机相用水(2 x 80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩以提供为黄色固体的标题化合物(311mg，97%)；m/z=329.8, 331.8 (MH)+。
N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-1-(4- 氰基苯基 ) 甲烷磺酰胺
使用制备N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(4-氰基苯基)甲磺酰氯代替(2-氯-5-氰基苯基)甲磺酰氯 (40%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.93 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.84 (d, 2H)。
3-( 溴甲基 )-4- 氟苄腈
向4-氟-3-(羟基甲基)苄腈 (1.10g，7.0mmol)在DCM (10mL)中的溶液中加入PBr3 (0.76mL，7.0mmol)。将反应混合物搅拌4小时且随后通过缓慢加入饱和NaHCO3猝灭，直至水相为中性。将有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供为黄色固体的3-(溴甲基)-4-氟苄腈(800mg，50%)；1H NMR (250 MHz, CDCl3) ä 4.48 (s, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H)。
3-[( 乙酰基硫基 ) 甲基 ]-4- 氟苄腈
使用制备3-[(乙酰基硫基)甲基]-4-氯苄腈的方法，不同之处在于用3-(溴甲基)-4-氟苄腈代替3-(溴甲基)-4-氯苄腈(94%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.36 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.86 (ddd, 1H), 7.92 (dd, 1H)。
(5- 氰基 -2- 氟苯基 ) 甲磺酰氯
在0℃下向N-氯丁二酰亚胺 (2.04g，15.3mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中加入2M HCl (2mL)，接着加入3-[(乙酰基硫基)甲基]-4-氟苄腈 (800mg，3.82mmol)在乙腈(2mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后在减压下浓缩以给出白色固体。加入乙醚(20mL)且将混合物超声处理，随后过滤。随后将滤液浓缩以提供为白色固体的标题化合物(84%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.79 (s, 2H), 7.27-7.46 (m, 1H), 7.78 (ddd, 1H), 7.87 (dd, 1H)。
N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-1-(5- 氰基 -2- 氟苯基 ) 甲烷磺酰胺
使用制备N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(5-氰基-2-氟苯基)甲磺酰氯代替(2-氯-5-氰基苯基)甲磺酰氯(15%)；m/z 356.6, 358.6 (MH)+。
3- 氟 -5-( 羟基甲基 ) 苄腈
向在无水THF (40mL)中搅拌的3-氰基-5-氟苯甲酸(2g，0.01mol)的溶液中加入羰基二咪唑(2.16g，0.01mol)且将反应混合物在室温下在氮气氛下保持搅拌3小时。
将反应混合物冷却到0℃且经30分钟逐份加入NaBH4 (1.37g，0.04mol)并将反应混合物在0℃下再搅拌1小时，之后让其温热至室温并再搅拌1小时。随后将其冷却到0℃并用饱和氯化铵猝灭。将混合物在减压下浓缩以除去THF并将所得含水悬浮液萃取到EtOAc (3 x 25mL)中。将有机物合并且用盐水(3 x 15mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以提供黄色油，其通过二氧化硅色谱法(庚烷:EtOAc，洗脱剂：35% EtOAc)纯化以提供为白色固体的标题化合物(1.22g，65%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.56 (d, 2H), 5.53 (t, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H)。
3-( 溴甲基 )-5- 氟苄腈
使用制备3-(溴甲基)-4-氯苄腈的方法，不同之处在于用3-氟-5-(羟基甲基)苄腈代替4-氯-3-(羟基甲基)苄腈(50%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.73 (s, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H)。
3-[( 乙酰基硫基 ) 甲基 ]-5- 氟苄腈
使用制备3-[(乙酰基硫基)甲基]-4-氯苄腈的方法，不同之处在于用3-(溴甲基)-5-氟苄腈代替3-(溴甲基)-4-氯苄腈(89%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.37 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.69-7.82 (m, 1H)。
(3- 氰基 -5- 氟苯基 ) 甲磺酰氯
使用制备(5-氰基-2-氟苯基)甲磺酰氯的方法，不同之处在于用3-[(乙酰基硫基)甲基]-5-氟苄腈代替3-[(乙酰基硫基)甲基]-4-氟苄腈(73%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.81 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (ddd, 1H)。
N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-1-(3- 氰基 -5- 氟苯基 ) 甲烷磺酰胺
使用制备N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3-氰基-5-氟苯基)甲磺酰氯代替(2-氯-5-氰基苯基)甲磺酰氯(15%)；m/z 356.6, 358.6 (MH)+。
(2- 氯 -5- 氰基苯基 ) 甲烷磺酰胺
向(2-氯-5-氰基苯基)甲磺酰氯(500mg，2.0mmol)在DCM (15mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化铵(0.76mL，20mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。加入水(20mL)并使用1M HCl将溶液酸化到约pH 2。混合物使用DCM (3 x 30mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液在真空中浓缩以产生为白色固体的标题化合物(400mg，70%)；1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 4.51 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H)。
1-(2- 氯 -5- 氰基苯基 )-N-(2- 氯 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 甲烷磺酰胺
使用制备3,4-二氯-N-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)苯-1-磺酰胺的方法，不同之处在于用(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺代替3,4-二氯苯-1-磺酰胺且在135℃下微波加热2.5小时(30%)；m/z=372.8, 374.8 (MH)+。
2- 氯 -N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-4- 氰基苯 -1- 磺酰胺
使用制备N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用2-氯-4-氰基苯磺酰氯代替(2-氯-5-氰基苯基)甲磺酰氯(38%)；m/z=358.9, 360.9 (MH)+。
3- 氯 -N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-4- 氟苯 -1- 磺酰胺
在0℃下向NaH (60%，25mg，0.63mmol)在THF (5mL)中的悬浮液中加入6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺(100mg，0.63mmol)并搅拌30分钟，加入3-氯-4-氟苯磺酰氯(144mg，0.63mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下除去THF并将残留物溶于EtOAc中并用1M HCl (2 x 10mL)洗涤。有机层使用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生褐色残留物，其使用二氧化硅柱色谱法(梯度：在庚烷中的EtOAc，0-100% EtOAc)纯化以产生为灰白色固体的标题化合物(19%)；m/z=351.8, 353.8 (MH)+。
3- 氯 -N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-5- 氟苯 -1- 磺酰胺
使用制备3-氯-N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氟苯-1-磺酰胺的方法，不同之处在于用3-氯-5-氟苯磺酰氯代替3-氯-4-氟苯磺酰氯(21%)；m/z=351.8, 353.8 (MH)+。
4- 甲氧基 -2-( 甲基硫基 )-5- 硝基吡啶
在0℃下经5分钟向2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶 (500mg，2.65mmol)在无水DMF (10mL)中的溶液中逐份加入甲硫醇钠(220mg，3.18mmol)。让反应混合物温热至室温且随后再搅拌2小时。加入另一份甲基硫醇钠(110mg，1.59mmol)并将混合物再保持搅拌1小时。加入水(50mL)，接着加入DCM (100mL)。分离各相并将有机相用水(2 x 20mL)、盐水(20mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将滤液蒸干以提供为灰白色固体的标题化合物(512mg，96%)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.24 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
2- 甲烷磺酰基 -4- 甲氧基 -5- 硝基吡啶
向4-甲氧基-2-(甲基硫基)-5-硝基吡啶 (510mg，2.55mmol)在甲醇(12mL)中的溶液中逐滴加入作为在水(15mL)中的溶液的OXONE (5:1:1:2) (1.56g，2.55mmol)。将所得反应混合物(在加料时形成白色沉淀物)在50℃下搅拌1小时。加入另一份Oxone (1.56g，2.55mmol)并将混合物在50℃下再搅拌1小时。将溶剂部分地蒸发并将水相残留物用DCM (50mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以得到为灰白色固体的标题化合物(650mg，109%)；m/z=232.9 (MH)+。
6- 甲烷磺酰基 -4- 甲氧基吡啶 -3- 胺
向2-甲烷磺酰基-4-甲氧基-5-硝基吡啶(650mg，2.80mmol)在MeOH (4mL)、水(4mL)和浓HCl (0.3mL)的混合物中的溶液中加入铁粉(630mg，11.2mmol)。将所得悬浮液在80℃下搅拌2小时，随后冷却到室温且经硅藻土衬垫过滤。将固体用MeOH进一步洗涤且将收集的滤液蒸干以提供含有标题化合物的淡黄色固体(599mg，>100%，由于存在铁残留物)；m/z=202.9 (MH)+。
3,5- 二氯 -N-(6- 甲烷磺酰基 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
向6-甲烷磺酰基-4-甲氧基吡啶-3-胺(400mg，1.98mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中逐份加入3,5-二氯苯-1-磺酰氯(243mg，0.99mmol)。将所得反应混合物在室温下在氮气下搅拌2小时，随后蒸干，将残留物再溶解于EtOAc (50mL)中并用水(25mL)洗涤，接着用饱和NaHCO3 (25mL)洗涤(以除去磺酸残留物)。将合并的水层反萃取且将合并的有机物经MgSO4干燥并蒸干。所得粗残留物通过二氧化硅色谱法(洗脱剂：庚烷:EtOAc 20-50%)纯化以提供为黄色固体的标题化合物(185mg，22%)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 3.81 (s,3H), 7.58 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.00 (t, 1H), 8.45 (s, 1H)。
3,5- 二氯 -N-(6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
使用制备3,5-二氯-N-(6-甲烷磺酰基-4-甲氧基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺的方法，不同之处在于用6-氯-4-甲氧基吡啶-3-胺代替6-甲烷磺酰基-4-甲氧基吡啶-3-胺；m/z=366.7, 368.7 (MH)+。
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[5- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 甲烷磺酰胺
使用制备3,4-二氯-N-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)苯-1-磺酰胺的方法，不同之处在于用(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺代替3,4-二氯苯-1-磺酰胺，用4-氯-5-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶代替2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶且在120℃下微波加热2小时(66%)；m/z=415.8, 417.8 (MH)+。
3- 氯 -5- 氟苯 -1- 磺酰胺
将3-氯-5-氟苯-1-磺酰氯(100mg，0.437mmol)悬浮在DCM (5mL)中并在室温下搅拌。加入氢氧化铵(0.165mL)并将溶液在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵(5mL)。分离各层且将水相用DCM (2×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩成含有标题化合物的固体；m/z=208.0, 210.0 (MH)+。
3- 氯 -5- 氟 -N-[5- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 苯 -1- 磺酰胺
使用制备3,4-二氯-N-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)苯-1-磺酰胺的方法，不同之处在于用3-氯-5-氟苯-1-磺酰胺代替3,4-二氯苯-1-磺酰胺，用4-氯-5-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶代替2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶且在120℃下微波加热2小时(66%)；m/z=385.8, 387.8 (MH)+。
N-(5- 溴 -3- 羟基吡嗪 -2- 基 )-3,5- 二氯苯 -1- 磺酰胺
在0℃下在N2下向氢化钠(60%，196mg，4.9mmol)和THF (10mL)的搅拌悬浮液中一次性加入5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺 (1.00g，4.9mmol)。将其在0℃下搅拌30分钟，之后一次性加入3,5-二氯苯-1-磺酰氯 (120mg，0.49mmol)。让反应物温热至室温并搅拌2小时。将反应物用2M HCl酸化到pH 2，用水(100mL)稀释并用EtOAc (100mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以给出为褐色油的粗产物，其使用二氧化硅色谱法(洗脱剂：在庚烷中12%-50% EtOAc)纯化以给出为白色固体的标题化合物(866mg，39%)；m/z=411.7, 413.6 (MH)+ 。
3,5- 二氯 -N-[3- 甲氧基 -5-( 甲基硫基 ) 吡嗪 -2- 基 ] 苯 -1- 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-(丙基硫基)哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-溴-3-羟基吡嗪-2-基)-3,5-二氯苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺且用甲硫醇钠代替丙-1-硫醇；(94%)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.95-7.99 (m, 1H)。
3,5- 二氯 -N-(5- 甲烷磺酰基 -3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
使用制备2-甲烷磺酰基-4-甲氧基-5-硝基吡啶的方法，不同之处在于用3,5-二氯-N-[3-甲氧基-5-(甲基硫基)吡嗪-2-基]苯-1-磺酰胺代替4-甲氧基-2-(甲基硫基)-5-硝基吡啶。萃取用EtOAc进行，而不是用DCM进行(65%)；1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.90-7.99 (m, 3H), 8.14 (s, 1H)。
2- 氯 -4- 氰基苯 -1- 磺酰氯
在搅拌和冷却下将亚硫酰氯(15mL)滴入水(60mL)中，使得温度不会高于-5℃。随后加入氯化铜(I)(19mg)。
同时，将4-氨基-3-氯苄腈 (1.50g，9.83mmol)溶解于浓HCl (30mL)中，冷却到-5℃，然后加入亚硝酸钠(746mg，10.8mmol)在水(15mL)中的溶液。在添加完成之后，经2分钟将重氮盐溶液加到第一溶液中，两种溶液都处于-5℃至0℃(观察到气体逸出)并在溶液上面形成泡沫。让温度达到室温且随后将水相用DCM (3 x 70mL)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供含有标题化合物的黄色固体(1.88g，88%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)。
2- 氯 -N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-4- 氰基苯 -1- 磺酰胺
使用制备5-溴-6-氯-N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用2-氯-4-氰基苯-1-磺酰氯代替5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(46%)；m/z=359.0, 361.0 (MH)+。
3- 氯 -4-[(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 ) 氨磺酰基 ] 苯甲酸
将2-氯-N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氰基苯-1-磺酰胺 (480mg，1.34mmol)的悬浮液在浓HCl中回流2小时。将冷却的反应混合物用水(25mL)稀释并过滤。将固体在更多的水中洗涤并在空气中干燥以提供为棕褐色固体的标题化合物(62%)；m/z=363.8, 365.8 (MH)+。
3- 氯 -5-( 二乙基氨甲酰基 ) 苯甲酸甲酯
向5-氯苯-1,3-二甲酸1,3-二甲酯(4.00g，17.5mmol)在二噁烷(50mL)和水(50mL)的溶液中加入NaOH (700mg，17.5mmol)。将所得悬浮液在40℃下有力地搅拌2小时且随后在室温下再搅拌16小时。将反应混合物蒸干，再溶解于水(约200mL)中并使用1M HCl酸化到pH 3。将所得白色沉淀物超声处理2分钟并过滤。将白色固体再用水洗涤且随后在真空烘箱中干燥过夜。这提供白色固体(3.6g)，其为包括3-氯-5-(甲氧羰基)苯甲酸的三种产物的混合物。
在0℃下将该固体溶解于DMF (150mL)中并加入二乙胺(2.56g，0.03mol)、DIPEA (6.09mL，0.03mol)和HATU (6.64g，0.02mol)。随后将反应混合物在室温下搅拌6小时，随后蒸干，再溶解于EtOAc (200mL)中并用水(3 x 200mL)和盐水(2 x 200mL)洗涤。随后将合并的有机物经MgSO4干燥并蒸干以提供粗产物。这通过二氧化硅色谱法(Biotage：100g SNAP管柱)用在庚烷中的0-80% EtOAc洗脱来纯化，以提供为无色油的标题化合物(880mg，28%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.13 (br. s, 3H), 1.26 (t, 3H), 3.24 (br.s, 2H), 3.54 (br. s, 2H), 3.93 (s, 3H),7.55 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.04 (m, 1H)。
3- 氯 -N,N- 二乙基 -5-( 羟基甲基 ) 苯甲酰胺
在0℃下在氮气下向3-氯-5-(二乙基氨甲酰基)苯甲酸甲酯 (880mg，3.26mmol)在DCM (50mL)和MeOH (50mL)的溶液中加入NaBH4 (247mg，6.53mmol)。让所得溶液温热至室温且随后搅拌4小时。加入更多的NaBH4 (247mg，6.53mmol)且将反应混合物在周围温度下保持搅拌48小时，随后在0℃下用饱和NH4Cl (10mL)猝灭，且随后萃取到EtOAc (3 x 50mL)中。合并的有机物经MgSO4干燥并蒸干。
将残留物(起始物质和所要产物的混合物)再溶解于THF (50mL)和MeOH (10mL)中。在0℃下加入更多的NaBH4 (247mg，6.53mmol)且随后将反应混合物在50℃下加热2小时。加入最后一份NaBH4 (247mg，6.53mmol)且将混合物在50℃下再搅拌2小时。
将反应混合物冷却到0℃，用饱和NH4Cl (20mL)猝灭并蒸发到约20mL。将所得溶液用水(50mL)稀释并萃取到EtOAc (3 x 50mL)中。将合并的有机物经MgSO4干燥并蒸干以提供为黄色油的标题化合物(741mg，94%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.11 (br. s, 3H), 1.25 (br. s, 3H), 3.23 (s,2H), 3.53 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.20 (s,1H), 7.24 (s, 1H), 7.37 (s, 1H)。
3-( 溴甲基 )-5- 氯 -N,N- 二乙基苯甲酰胺
使用制备3-(溴甲基)-4-氯苄腈的方法，不同之处在于用3-氯-N,N-二乙基-5-(羟基甲基)苯甲酰胺代替4-氯-3-(羟基甲基)苄腈(79%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.13 (br.s, 3H), 1.25 (br.s, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.41 (d, 1H)。
3-[( 乙酰基硫基 ) 甲基 ]-5- 氯 -N,N- 二乙基苯甲酰胺
使用制备3-[(乙酰基硫基)甲基]-4-氯苄腈的方法，不同之处在于用3-(溴甲基)-5-氯-N,N-二乙基苯甲酰胺代替3-(溴甲基)-4-氯苄腈(98%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.11 (br. s, 3H), 1.17-1.30 (br. m, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.22 (br. s, 2H), 3.52 (br. s, 2H), 4.07 (s, 2H), 7.17 (m,1H), 7.23 (m, 1H), 7.31 (m, 1H)。
3- 氯 -5-{[(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ) 氨磺酰基 ] 甲基 }-N,N- 二乙基苯甲酰胺
在室温下在搅拌下将3-[(乙酰基硫基)甲基]-5-氯-N,N-二乙基苯甲酰胺 (695mg，2.32mmol)在乙酸(10mL)和水(2mL)中的溶液用氯气饱和，直至通过TLC (1:1 EtOAc/庚烷)观察到起始物质消失。将反应混合物用EtOAc (50mL)和盐水(50mL)稀释。分离各相且将有机相用盐水(2 x 25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且将混合物过滤并将滤液蒸干以提供为黄色油的中间体磺酰氯，其立刻用于以下反应中(700mg，93%)。
在0℃下在氮气下向6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺 (344mg，2.16mmol)在无水THF (30mL)的溶液中加入NaH (60%，104mg，2.59mmol)。在0℃下将所得溶液搅拌30分钟且随后加入在无水THF (2mL)中的中间体磺酰氯(700mg，2.16mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，随后用饱和NH4Cl (约10mL)猝灭，用水(50mL)稀释，使用1M HCl酸化到pH 5并萃取到EtOAc (3 x 50mL)中。将合并的有机物经MgSO4干燥并蒸干以提供为暗黄色固体的标题化合物(360mg，37%)；m/z=446.9, 448.9 (MH)+。
N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-3- 氰基 -5- 氟苯 -1- 磺酰胺
使用制备5-溴-6-氯-N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用3-氰基-5-氟苯-1-磺酰氯代替5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(产率未测定)。
4- 溴 -6-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3- 胺
向6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(480mg，0.003mol)和碳酸氢钠(297mg，0.004mol)在MeOH (10mL)中的溶液中加入溴(0.159mL，0.003mol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，之后将溶剂蒸发，加入水(30mL)并通过过滤分离生成的固体。将所得到的固体在真空下干燥以提供为褐色固体的标题化合物(671mg，89%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5.69 (s, 2H), 7.73 (s, 1H)。
4- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3- 胺
向4-溴-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺 (671mg，2.63mmol)在MeOH (10mL)中的溶液中加入甲醇钠(5.4M，在MeOH中，3.16mmol)并将溶液在90℃下搅拌1.5小时。将甲醇蒸发，加入水(100mL)并将混合物过滤。粗褐色固体使用二氧化硅色谱法(在庚烷中0-100%乙酸乙酯)纯化以提供标题化合物(230mg，45%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.03 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 6.91 (s, 1H)。
(3,4- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
使用制备3-氯-5-氟苯-1-磺酰胺的方法，不同之处在于用(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯代替3-氯-5-氟苯-1-磺酰氯(94%)；1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 4.32 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.60-7.69 (m, 2H)。
1-(3,4- 二氯苯基 )-N-[5- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 甲烷磺酰胺
使用制备3,4-二氯-N-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)苯-1-磺酰胺的方法，不同之处在于用(3,4-二氯苯基)甲烷磺酰胺代替3,4-二氯苯-1-磺酰胺，用4-氯-5-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶代替2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶且在140℃下微波加热2小时(83%)；m/z=415.8, 417.8 (MH)+。
N-(6- 氯 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-1-(2,5- 二氯噻吩 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
使用制备N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(2,5-二氯噻吩-3-基)甲磺酰氯代替(2-氯-5-氰基苯基)甲烷-磺酰氯(27%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.94 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.46 (s, 1H)。
3,5- 二氯 -N-(6- 碘 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
在0℃下向6-碘-4-甲氧基哒嗪-3-胺(1.35g，5.38mmol，但含有大量的溴基副产物)在无水THF (10mL)中的搅拌溶液中加入NaH (60%，215mg，5.38mmol)。让反应混合物搅拌30分钟。在此之后，逐份地加入3,5-二氯苯磺酰氯(1.32g，5.38mmol)并将混合物搅拌2小时。随后将其冷却到0℃并用饱和氯化铵猝灭。冒泡一旦停止，则让混合物温热至室温并再搅拌15分钟，随后用EtOAc (3 x 25mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤且经MgSO4干燥，随后在减压下浓缩。纯化通过二氧化硅色谱法(在庚烷中0-100% EtOAc)成功地实现，以提供为灰色固体的标题化合物(还含有溴基类似物)(300mg，12%)；m/z=413.6, 459.7 (MH)+。
3,5- 二氯 -N-[4- 甲氧基 -6-( 甲基硫基 ) 哒嗪 -3- 基 ] 苯 -1- 磺酰胺
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-(丙基硫基)哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3,5-二氯-N-(6-碘-4-甲氧基哒嗪-3-基)苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺且用甲硫醇钠代替丙-1-硫醇(35%)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.53 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.80-7.95 (m, 3H)。
3,5- 二氯 -N-(6- 甲烷磺酰基 -4- 甲氧基哒嗪 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
使用制备2-甲烷磺酰基-4-甲氧基-5-硝基吡啶的方法，不同之处在于用3,5-二氯-N-[4-甲氧基-6-(甲基硫基)哒嗪-3-基]苯-1-磺酰胺代替4-甲氧基-2-(甲基硫基)-5-硝基吡啶。在60℃下加热2小时(54%)；m/z=411.8, 413.8 (MH)+。
4- 氨基 -2- 氯 -3- 甲氧基吡啶
使用制备3-氨基-5-氯-4-羟基-吡啶的方法，不同之处在于用2-氯-3-甲氧基-4-硝基吡啶代替3-氯-4-羟基-5-硝基吡啶。1H NMR (500 mHz, DMSO) δ 3.68 (s, 3H), 6.3 (bs, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.60 (d, 1H)。
3- 氨基 -5- 氯吡啶 -4- 醇
将3-氯-4-羟基-5-硝基吡啶(7.31g，42mmol)在MeOH (400mL)中的溶液用雷内镍(1茶匙)处理并在大气压下氢化8小时。在不使硅藻土/残留物干燥的情况下将混合物经硅藻土仔细地过滤，并将滤液蒸干以提供为暗紫色固体的3-氨基-5-氯-4-羟基-吡啶(5.8g，95%纯度，96%产率)；1H NMR (500 mHz, DMSO) δ 4.79 (bs, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 11.50 (bs, 1H)。
3- 氨基 -6- 氯 -2- 甲氧基吡啶
标题化合物由市售2,6-二氯吡啶通过以下顺序制备：在120℃下在发烟硝酸和浓硫酸(1/2)的混合物中硝化，接着在THF中与1.0当量的甲醇和氢化钠反应。硝基的还原使用氢气和雷内镍在THF中完成。3-氨基-6-氯-2-甲氧基吡啶的H-NMR (500 mHz, DMSO) δ 3.88 (s, 3H), 5.09 (bs, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.93 (d, 1H)。
3- 氨基 -6- 乙烷磺酰基 -2- 甲氧基吡啶
标题化合物由市售2,6-二氯吡啶使用以下顺序来制备：在120℃下在发烟硝酸和浓硫酸(1/2)的混合物中硝化，接着与在THF中的乙硫醇钠反应并用在乙醇/水中的Oxone氧化。硝基的还原使用氢气和雷内镍在THF中完成。3-氨基-6-乙烷磺酰基-2-甲氧基吡啶的H-NMR (500 mHz, DMSO) δ 1.12 (t, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.07 (bs, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.44 (d, 1H)。
1-(5,6- 二氯吡啶 -3- 基 ) 甲烷磺酰氯
由市售5,6-二氯烟酸使用以下顺序制备为结晶固体的标题化合物：使用乙二酰氯和催化剂DMF在二氯甲烷中形成羧酰氯，接着用硼氢化钠在水中还原，随后与三氯氧化磷/DMF在氯仿中反应以给出氯甲基吡啶，接着用在丙酮中的硫代乙酸/碳酸钾代替且最后使用NCS在乙腈/水/盐酸中氯磺酰化。1-(5,6-二氯吡啶-3-基)甲烷磺酰氯的H-NMR (500 mHz, DMSO) δ 3.83 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)。
3- 氨基 -5,6- 二氯 -2- 甲氧基吡啶
标题化合物由3-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶(市售)通过用1当量的NCS在DMF中氯化来制备。在室温下搅拌18小时之后，将混合物在二氯甲烷和水之间分配，将有机相浓缩且通过快速色谱法(SiO2，乙酸乙酯/庚烷；1:10)纯化，给出标题化合物，产率15%。3-氨基-5,6-二氯-2-甲氧基吡啶的H-NMR (500 mHz, DMSO) δ 3.84 (s, 3H), 5.44 (bs, 2H), 7.04 (s, 1H)。
4- 氟 -3-( 羟基甲基 ) 苄腈
5-氰基-2-氟苯甲酸 (1.90g，11.5mmol)在亚硫酰氯(7mL，96.5mmol)中的溶液回流3小时。蒸发过量的亚硫酰氯。将残留物溶解于EtOH (20mL)和THF (15mL)中。在0℃下缓慢加入硼氢化钠(1.31g，34.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时且随后在室温下搅拌3天。反应通过加入水(50mL)猝灭并用EtOAc (3 x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干。粗产物使用二氧化硅色谱法(洗脱剂：在DCM中的0%-10% MeOH)纯化以给出为黄色固体的4-氟-3-(羟基甲基)苄腈(1.10g，60%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.81 (s, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H)。
N-(5- 氰基 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
将1-(3,5-二氯苯基)-N-(5-碘-3-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺 (200mg，0.42mmol)和氰化铜(I) (189mg，2.11mmol)在NMP (4mL)中悬浮液在145℃下加热3小时。将冷却的反应混合物在EtOAc (100mL)和水(30mL)之间分配。分离各相且将有机相用水(3 x 15mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供为褐色油的N-(5-氰基-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤(183mg，91%)；m/z=371.8, 373.8 (MH)+。
5- 氯 -6- 甲基吡啶 -3- 磺酰氯
在混合和冷却下将亚硫酰氯(3mL)逐滴加入水中，使得温度不会高于-5℃。随后加入氯化铜(I) (3mg，0.04mmol)。同时，将通过文献方法(PCT国际申请2006067445，2006年6月29日)制备的5-氯-6-甲基吡啶-3-胺(250mg，1.75mmol)溶解于浓HCl (6mL)中，冷却到-5℃，然后加入亚硝酸钠(133mg，1.93mmol)在水(4mL)中的溶液以形成重氮盐。在将两种溶液在-5至0℃下冷却的情况下，经2分钟将重氮盐溶液加到第一溶液中。在搅拌30分钟之后，通过加入NaHCO3使反应混合物达到pH 7。将水相用DCM (3 x 70mL)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供为绿色油的5-氯-6-甲基吡啶-3-磺酰氯(256mg，58%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3) ä 2.71 (s, 3H), 8.16 (d, 1H), 8.92 (d, 1H)。
N-(5- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-5- 苯基吡啶 -3- 磺酰胺
将装有5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(300mg，0.79mmol)、苯基硼酸(97mg，0.79mmol)、1,4-二噁烷(5mL)和2M Na2CO3 (0.6mL)及四(三苯基膦)钯(0) (10mg，0.01mmol)的烧瓶用氩气脱气且随后在80℃下加热3小时。随后将混合物用EtOAc (10mL)和水(10mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干。粗产物使用二氧化硅色谱法(洗脱剂：在DCM中的10% MeOH)纯化以给出N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-苯基吡啶-3-磺酰胺(150mg，50%)；m/z=376.4 (MH)+。
实施例 1
5- 溴 -6- 氯 -N-(5- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-238823
将5-溴-6-氯-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺 (250mg，0.605mmol)溶解于DCM (15mL)中并将反应混合物冷却到-10℃，接着逐滴加入纯BBr3 (454mg，1.82mmol)。随后将反应混合物在室温下搅拌16小时，用DCM (5mL)稀释且用碳酸氢钠中和到pH 7-8。加入更多的DCM (5mL)，分离各相，将有机相用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液在真空下浓缩以提供粗化合物，将其在二氧化硅(在DCM中的5%甲醇)上色谱分离以提供为白色固体的5-溴-6-氯-N-(5-氯-2-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺(90mg，37%)。
实施例 2
N-(4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 苯磺酰胺
ABR-238066
在0℃下在氮气下向3-氨基-吡啶-4-醇 (94mg，0.850mmol)在DCM (4mL)和DIPEA (220mg，1.70mmol)中的搅拌溶液中逐滴加入苯磺酰氯(150mg，0.85mmol)在DCM (4mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时，之后用3M HCl溶液(2 x 10mL)和水(2 x 10mL)洗涤。将合并的水相用DCM (10mL)再萃取，随后将合并的有机层干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。将残留物重结晶(EtOH/水)并通过在二氧化硅(洗脱剂：在DCM中的10%MeOH)上色谱分离进行进一步纯化以提供N-(4-羟基吡啶-3-基)苯磺酰胺(7mg，3%)。
实施例 3
N-(4- 羟基吡啶 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-238845
在120℃下在氮气下将3-氨基-吡啶-4-醇(100mg，0.908mmol)和4-三氟甲基)-苯-1-磺酰氯(222mg，0.908mmol)的混合物加热2小时。将冷却的残留物在水和EtOAc之间分配并将有机相用NaHCO3的饱和溶液(5mL)洗涤，接着用盐水(5mL)洗涤。随后将其干燥(MgSO4)，将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。纯化通过自动化制备型HPLC(低pH方法)进行以提供为粉红色固体的N-(4-羟基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰胺(22mg，8%)。
实施例 4
N-(4- 羟基吡啶 -3- 基 )-4-( 三氟甲氧基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-238846
使用制备N-(4-羟基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰胺的方法，不同之处在于用4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯代替4-三氟甲基)-苯-1-磺酰氯(14%)。
实施例 5
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1- 苯基甲烷磺酰胺
ABR-239202
向根据文献(国际申请WO 2011085126)制备的2-氨基-5-氯-3-甲氧基吡啶(100mg，0.631mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液中加入苄基磺酰氯(120mg，0.631mmol)且在50℃下将溶液搅拌1小时。将吡啶蒸发，加入DCM (10mL)，接着逐滴加入1M BBr3在DCM中的溶液(0.95mL，0.95mmol)。在1小时之后，将混合物用5M NaHCO3 (10mL)猝灭，且加入更多的DCM (30mL)。分离各相并将有机相用盐水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供橙色油，将其在二氧化硅(洗脱剂：庚烷:EtOAc 1:1)上色谱分离以提供为灰白色固体的产物。进一步的分离通过使固体在DCM/庚烷1:5 (5mL)中浆化，接着过滤来实现(66mg，35%)。
实施例 6
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239224
将6-氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺 (100mg，0.299mmol)在吡咯烷(1mL)中的溶液在80℃下加热2小时。将吡咯烷蒸发并加入DCM (3mL)。随后加入在DCM中的1M BBr3 (3mL，3mmol)且将混合物搅拌3小时，之后用饱和NaHCO3碱化。分离各相并将有机相用盐水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供深蓝色油，对其进行自动反相HPLC (低pH方法)以提供为甲酸盐的N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰胺(29mg，27%)。
实施例 7
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239225
向5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺 (100mg，0.631mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(135mg，0.631mmol)并将溶液在室温下搅拌1小时。将吡啶蒸发，加入DCM (5mL)，接着加入在DCM中的1M BBr3 (0.95mL，0.95mmol)并将溶液搅拌过夜。加入饱和NaHCO3 (5mL)和更多的DCM (30mL)。分离各相并将有机相用盐水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供橙色油，将其在二氧化硅(洗脱剂：庚烷:EtOAc 2:1，随后EtOAc:MeOH 9:1)上色谱分离以提供为绿色油的产物。使用自动反相HPLC(高pH方法)实现进一步的纯化以提供为褐色固体的N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(29mg，16%)。
实施例 8
6- 氯 -N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239226
将6-氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺用在DCM中的1M BBr3去保护并将所得6-氯-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-吡啶-3-磺酰胺纯化，如在制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基) 吡啶-3-磺酰胺的方法中所述，不同之处在于使用采用低pH方法的HPLC，提供甲酸盐(5%)。
实施例 9
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239247
向5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺 (167mg，0.821mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(213mg，0.821mmol)并将混合物在室温下搅拌64小时。将溶剂蒸发并通过二氧化硅色谱法(洗脱剂：庚烷:EtOAc 2:1)进行粗纯化。将含产物的部分合并，蒸发，溶解于DCM (5mL)中，随后用在DCM中的1M BBr3 (0.82mL，0.82mmol)处理并将溶液搅拌3小时。将反应物用过量的饱和NaHCO3猝灭并加入更多的DCM (15mL)。分离各相并将有机相用盐水(3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供紫灰色固体，其通过在庚烷:EtOAc中浆化来纯化以提供为白色固体的N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺(55mg，18%)。
实施例 10
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-6-[( 丙 -2- 基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239248
将6-氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(60mg，0.180mmol)在异丙胺(1mL)中的溶液在145℃下在CEM Discover微波中加热4小时(约50%转化率)。将溶剂蒸发并将残留物溶解于DCM (5mL)中，随后用在DCM中的1M BBr3(0.18mL，0.18mmol)处理并将溶液搅拌过夜。反应用过量的饱和NaHCO3猝灭并加入更多的DCM (15mL)。分离各相并将有机相用盐水(3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供橙色油，其通过自动反相HPLC(高pH方法)纯化以提供为褐色油的N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-6-[(丙-2-基)氨基]吡啶-3-磺酰胺(5mg，8%)。
实施例 11
5- 溴 -6- 氯 -N-[3- 羟基 -5-( 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239249
向3-甲氧基-5-(丙-2-基)吡啶-2-胺(117mg，0.549mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(160mg，0.549mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发并通过二氧化硅色谱法(洗脱剂：庚烷:EtOAc 2:1)进行初步纯化。合并含产物的部分，蒸发，溶解于DCM (5mL)中，随后用在DCM中的1M BBr3 (2.2mL，2.2mmol)处理并将溶液搅拌3小时。反应用过量的饱和NaHCO3猝灭并加入更多的DCM (15mL)。分离各相并将有机相用盐水(3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供橙色油，其通过自动反相HPLC (高pH方法)纯化以提供为绿色固体的5-溴-6-氯-N-[3-羟基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]吡啶-3-磺酰胺(28mg，12%)。
实施例 12
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3- 氰基苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239254
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3-氰基苯基)甲磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(18%)。
实施例 13
(+/-)-5- 溴 -6- 氯 -N-[3- 羟基 -5-(1- 羟基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239269
使用制备5-溴-6-氯-N-[3-羟基-5-(丙-2-基)-吡啶-2-基]吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用(+/-)-2-(6-氨基-5-甲氧基-吡啶-3-基)丙-1-醇代替3-甲氧基-5-(丙-2-基)吡啶-2-胺(3%)。
实施例 14
5- 溴 -6- 氯 -N-(3- 羟基吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239270
使用制备5-溴-6-氯-N-[3-羟基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用2-氨基-3-甲氧基-吡啶代替3-甲氧基-5-(丙-2-基)吡啶-2-胺。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化(7%)。
实施例 15
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(2,4- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239271
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(2,4-二氯苯基)-甲磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(18%)。
实施例 16
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(4- 氰基苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239272
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(4-氰基苯基)甲磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (高pH方法)纯化(27%)。
实施例 17
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1- 吡啶 -3- 基甲烷磺酰胺
ABR-239290
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用吡啶-3-基甲磺酰氯三氟乙酸盐代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(7%)。
实施例 18
5- 溴 -N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239291
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用5-溴-6-氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺代替6-氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺。另外，进行多次低效的尝试以通过色谱法纯化中间体甲氧基化合物(7%)。
实施例 19
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二氟苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239314
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3,5-二氟苯基)甲磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (高pH方法)纯化(14%)。
实施例 20
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(2,5- 二氯噻吩 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239315
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(2,5-二氯噻吩-3-基)甲烷-磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(35%)。
实施例 21
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3,4- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239316
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。在初始加入之后16小时加入过量的磺酰氯(0.3mol当量)并再继续搅拌30分钟。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(17%)。
实施例 22
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3- 氯 -5- 氟苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239317
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3-氯-5-氟苯基)甲烷-磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。在初始加入之后16小时加入过量的磺酰氯(0.3mol当量)并再继续搅拌30分钟。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(23%)。
实施例 23
1-(2,4- 二氯苯基 )-N-(4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239318
在50℃下向3-氨基-4-甲氧基吡啶(120mg，0.754mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入(2,4-二氯苯基)甲磺酰氯并在该温度下将混合物搅拌2小时。蒸发吡啶，加入DCM (60mL)，接着加入1M HCl (20mL)。分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供褐色油，将其溶解于DCM (10mL)中并加入在DCM中的1M BBr3 (2.26mL，2.26mmol)。将混合物搅拌1小时，之后用过量的饱和NaHCO3猝灭。分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供褐色油，其通过制备型自动反相HPLC (低pH方法)纯化(6mg，2%)。
实施例 24
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-(4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239321
使用制备1-(2,4-二氯苯基)-N-(4-羟基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯代替(2,4-二氯苯基)甲磺酰氯。HPLC纯化使用高pH方法进行(1%)。
实施例 25
3,5- 二氯 -N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239331
在室温下向2-氨基-5-氯-3-甲氧基吡啶(150mg，0.738mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入3,5-二氯苯-1-磺酰氯(181mg，0.738mmol)并将混合物搅拌2小时。蒸发吡啶，加入DCM (60mL)，接着加入1M HCl (20mL)。分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供褐色油，将其溶解于DCM (10mL)中并加入在DCM中的1M BBr3 (2.21mL，2.21mmol)。将混合物搅拌1小时，之后用饱和NaHCO3猝灭。分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供褐色油，其通过制备型自动反相HPLC (低pH方法)纯化(120mg，46%)。
实施例 26
3,4- 二氯 -N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239332
使用制备3,5-二氯-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-苯-1-磺酰胺的方法，不同之处在于用3,4-二氯苯-1-磺酰氯代替3,5-二氯苯-1-磺酰氯(51%)。
实施例 27
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3- 氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239333
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3-氯苯基)甲磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。在初始加入之后2小时加入过量的磺酰氯(0.2mol当量)并再继续搅拌30分钟。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(19%)。
实施例 28
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(4- 氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239334
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(4-氯苯基)甲烷-磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。在初始加入之后2小时加入过量的磺酰氯(0.2mol当量)并再继续搅拌30分钟。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(22%)。
实施例 29
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(2- 氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239335
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(2-氯苯基)甲烷-磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。在初始加入之后2小时加入过量的磺酰氯(0.2mol当量)并再继续搅拌30分钟。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(33%)。
实施例 30
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(2,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239336
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(2,5-二氯苯基)甲磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。在初始加入之后2小时加入过量的磺酰氯(0.2mol当量)并再继续搅拌30分钟。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(36%)。
实施例 31
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239337
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3,4-二氟苯基)甲磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。在初始加入之后2小时加入过量的磺酰氯(0.2mol当量)并再继续搅拌30分钟。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(47%)。
实施例 32
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-(3- 羟基 -5- 甲烷磺酰基吡啶 -2- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239338
向3-甲氧基-5-(甲基硫基)吡啶-2-胺 (191mg，0.875mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(227mg，0.875mmol)并将混合物搅拌1小时。将溶剂蒸发并将残留物溶解于DCM (25mL)中，随后用间氯过苯甲酸(70%纯度，367mg，1.49mmol)以三份处理。在15分钟之后，加入在DCM中的1M BBr3 (2.62mL，2.62mmol)并将溶液搅拌3小时。反应用过量的饱和NaHCO3猝灭并加入更多的DCM (15mL)。分离各相并将有机相用盐水(3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供褐色油，其通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(17mg，5%)。
实施例 33
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3- 氯 -5- 氰基苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239514
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3-氯-5-氰基苯基)甲磺酰氯代替(3,4-二氟苯基)甲磺酰氯且用5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺代替6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺(21%)。
实施例 34
3- 氯 -5-{[(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 ) 氨磺酰基 ] 甲基 } 苯甲酰胺
239520
向N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3-氯氰基苯基)-甲烷磺酰胺(35mg，0.098mmol)在DMSO (1.5mL)中的溶液中加入K2CO3 (14mg，0.098mmol)和27% H2O2 (水性，36μL，0.293mmol)。将混合物在45℃下搅拌3小时，随后通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化以提供为白色固体的标题化合物(3mg，7%)。
实施例 35
1-(5- 氯 -2- 氟苯基 )-N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239359
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(5-氯-2-氟苯基)甲烷-磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。中间体甲氧基醚通过EtOAc/水处理分离且通过二氧化硅色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH 9:1)纯化。在常用的去保护(5当量的BBr3，在0℃下)和处理之后，目标化合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(26%)。
实施例 36
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239372
向使用文献方法(WO2004108690A1)制备的6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺(403mg，1.97mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(511mg，1.97mmol)并将混合物搅拌1小时。将溶剂蒸发并将残留物溶解于DCM (100mL)中，随后用在DCM中的1M BBr3(3.9mL，3.9mmol)处理并将溶液搅拌3小时。再加入2mL BBr3溶液，进一步搅拌3小时。反应用过量的饱和NaHCO3猝灭并加入更多的DCM (15mL)。显著量的固体沉淀因此将混合物过滤并保留滤液。将固体用3M HCl处理，直至冒泡停止并仔细地加回到DCM/NaHCO3混合物中，确保pH不会降到7以下。
分离各相并将水相用EtOAc (3 x 40mL)再萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供褐色油，其通过反相HPLC (低pH方法)纯化。在除去溶剂之后，将残留物用热EtOAc/庚烷(1:1，5mL)浆化并过滤以提供为棕褐色固体的N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺(90mg，12%)。
实施例 37
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(2,3- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239373
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(2,3-二氯苯基)甲磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。初期反应在1小时内完成。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化。
实施例 38
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(2,6- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239374
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(2,6-二氯苯基)甲磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。初期反应在1小时内完成。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且目标化合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(34%)。
实施例 39
(a) (1R)-N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 乙烷 -1- 磺酰胺和 (b) (1S)-N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 )- 乙烷 -1- 磺酰胺
ABR-239405和ABR-239406
使用制备N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(+/-)-1-(3,5-二氯苯基)乙烷-1-磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。初期反应在1小时内完成。不进行中间体甲氧基醚的色谱纯化且外消旋混合物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化(29%)。
外消旋物通过SFC拆分以提供单独的对映异构体(1R)-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)乙烷-1-磺酰胺和(1S)-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)乙烷-1-磺酰胺，未指定立体化学。
实施例 40
5- 溴 -N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239183
将5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺 (50mg，0.13mmol)溶解于DCM (2mL)中并将反应混合物冷却到-10℃，接着逐滴加入作为1M DCM溶液的BBr3 (1.50mL，1.50mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM (5mL)稀释并用饱和碳酸氢钠猝灭。加入更多的DCM (10mL)，分离各相并将有机相用盐水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩并将残留物通过制备型TLC(洗脱剂：在DCM中的10%丙酮)纯化以提供为褐色固体的5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(5mg，10%)。
实施例 41
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239239
使用制备5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯代替5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺。粗化合物通过制备型TLC (洗脱剂：在DCM中的30% MeOH)纯化以提供为灰白色固体的N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺(30%)。
实施例 42
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239262
使用制备5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰胺代替5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(产率44%，褐色油)。
实施例 43
N-(5- 溴 -3- 羟基吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺
ABR-239049
使用制备5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺代替5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺。粗产物通过制备型TLC (洗脱剂：在DCM中的2% MeOH)纯化以提供为灰白色固体的N-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)苯磺酰胺(21%)。
实施例 44
N-(5- 溴 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氯噻吩 -3- 磺酰胺
ABR-239050
使用制备5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2,5-二氯-噻吩-3-磺酰胺代替5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺。粗产物通过制备型TLC (洗脱剂：在DCM中的2% MeOH)纯化以提供为灰白色固体的N-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-2,5-二氯-噻吩-3-磺酰胺(24%)。
实施例 45
N-(5- 溴 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239275
使用制备5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(三氟甲氧基)-苯-1-磺酰胺代替5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺。粗产物通过制备型TLC用在DCM中的10% MeOH洗脱来纯化，以提供为褐色油的N-(5-溴-3-羟基-吡啶-2-基)-3-(三氟-甲氧基)苯-1-磺酰胺(25%)。
实施例 46
5- 溴 -N-(5- 溴 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-6- 氯吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239304
将5-溴-N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯吡啶-3-磺酰胺(230mg，0.500mmol)在DCM (2mL)中的溶液冷却到0℃，接着逐滴加入纯BBr3 (3850 µL，24.5mmol)。随后将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用5mL DCM稀释并用碳酸氢钠使反应混合物达到pH 7-8。加入更多的DCM (5mL)，分离各相并将有机相用盐水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将残留物在二氧化硅(在DCM中的10%甲醇)上色谱分离以提供为灰白色固体的5-溴-N-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-6-氯吡啶-3-磺酰胺(50mg，22%)。
实施例 47
N-(5- 溴 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239327
使用制备5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(三氟-甲基)吡啶-3-磺酰胺代替5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺。粗产物通过制备型TLC用在DCM中的10% MeOH洗脱来纯化，以提供为灰白色固体的N-(5-溴-3-羟基-吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺(16%)。
实施例 48
5- 溴 -N-(5- 溴 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239345
在室温下向5-溴-N-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-6-氯吡啶-3-磺酰胺(30mg，0.068mmol)在MeOH (2mL)中的溶液中缓慢加入甲醇钠(183mg，3.38mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后将其在真空下浓缩并将残留物溶解于水(5mL)中，通过加入1N HCl将pH调节到约4，并用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩以提供粗产物，其通过制备型TLC在DCM中的8%甲醇中纯化以提供为红色固体的5-溴-N-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(5mg，17%)。
实施例 49
N-(3- 羟基吡啶 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239238
使用制备5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-吡啶-3-磺酰胺代替5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺。粗产物通过制备型TLC用在DCM中的20% MeOH洗脱来纯化，以提供为褐色油的N-(3-羟基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-吡啶-3-磺酰胺(2%)。
实施例 50
6-(2, 5- 二氯噻吩 -3- 磺酰氨基 )-5- 羟基吡啶 -3- 甲酸甲酯
ABR-239215
使用制备5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用6-(2,5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯代替5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺。仅加入3当量的BBr3且反应时间为45分钟。粗产物在二氧化硅(洗脱剂：在己烷中的30% EtOAc)上色谱分离以提供为灰白色固体的6-(2,5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)-5-羟基吡啶-3-甲酸甲酯(34%)。
实施例 51
6- 苯磺酰氨基 -5- 羟基吡啶 -3- 甲酸甲酯
ABR-239216
使用制备5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用6-苯磺酰氨基-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯代替5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺。仅加入3当量的BBr3且反应时间为45分钟。粗产物在二氧化硅(洗脱剂：在己烷中的30% EtOAc)上色谱分离以提供为灰白色固体的6-苯磺酰氨基-5-羟基吡啶-3-甲酸甲酯(61%)。
实施例 52
4- 溴 -3- 氟 -N-(4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-238979
使用制备5-氯-N-(4-羟基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺的方法，不同之处在于用4-溴-3-氟苯-1-磺酰氯代替5-氯噻吩-2-磺酰氯。在制备型TLC之后使用自动反相HPLC (低pH方法)进行最后纯化，其提供为白色固体的4-溴-3-氟-N-(4-羟基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺(68%)。
实施例 53
N-(5- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239323
使用制备5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟-甲氧基)苯-1-磺酰胺代替5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺。粗产物通过制备型TLC用在DCM中的20% MeOH洗脱来纯化，以提供为褐色油的N-(5-氯-2-羟基吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰胺(25%)。
实施例 54
N-(5- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239324
使用制备5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟-甲基)吡啶-3-磺酰胺代替5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺。粗产物通过二氧化硅色谱法用在DCM中的5% MeOH洗脱纯化以提供为灰白色固体的N-(5-氯-2-羟基-吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺(36%)。
实施例 55
5- 溴 -N-(5- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239326
在室温下向5-溴-6-氯-N-(5-氯-2-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺(50mg，0.13mmol)在MeOH (2mL)中的溶液中加入甲醇钠(338mg，6.26mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发并将残留物溶解于水(5mL)中，用1N HCl将pH调节到约4并将混合物用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液浓缩。残留物通过制备型TLC用在DCM中的8%甲醇洗脱纯化以提供为白色固体的5-溴-N-(5-氯-2-羟基吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(16mg，32%)。
实施例 56
2,5- 二氯 -N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 ) 噻吩 -3- 磺酰胺
ABR-238857
向2-氨基-5-氯-3-甲氧基吡啶(1.6g，10mmol)在DCM (20mL)中的溶液中加入吡啶(1.8mL，20.6mmol)和2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯(3.6g，12.7mmol)。将混合物在室温下搅拌64小时。将溶剂蒸发并将残留物溶解于热EtOH中。让混合物冷却至室温。中间体产物通过过滤收集，在真空中干燥，悬浮在DCM (60mL)中，随后用在DCM中的1M BBr3 (33mL，33.0mmol)处理并将溶液在室温下搅拌18小时。反应用水和冰猝灭且所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空中干燥以提供为灰白色固体的2,5-二氯-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)噻吩-3-磺酰胺(1.4g，39%)。
实施例 57
N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-238733
将3-氨基-5-氯吡啶-4-醇(80mg，0.55mmol)和6-三氟甲基-吡啶-3-磺酰氯(136mg，0.55mmol)的混合物在140℃下加热0.5小时。让混合物冷却到60℃并加入MeOH (2滴)和丙酮(2mL)。让倾析的溶液穿过NH2-管柱，用丙酮洗脱且随后蒸发。残留物在二氧化硅(EtOAc/(MeOH/HOAc/H2O 3:3:2) 40:1, 20:1, 10:1)上色谱分离，蒸发，用水洗涤并在真空中干燥以提供 6-三氟甲基-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺(2.1mg，1.1%)。
实施例 58
5- 溴 -6- 氯 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-238734
将3-氨基-5-氯吡啶-4-醇(65mg，0.45mmol)和5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(131mg，0.45mmol)的混合物在180℃下熔融且随后在160℃下加热0.5小时。让混合物冷却至60℃并加入MeOH (2mL)。在60℃下搅拌0.5小时之后，将沉淀物滤出，用大量的甲醇和水洗涤并在真空中干燥以提供为灰色固体的5-溴-6-氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺(46mg，26%)。
实施例 59
5- 溴 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-238901
向5-溴-6-氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺(60mg，0.15mmol)在MeOH (3mL)中的溶液中逐份地加入NaOMe，直到溶液饱和。将混合物在60℃下加热4小时并在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发并加入水(5mL)和MeOH (0.2mL)。将混合物用HCl水溶液酸化且沉淀物通过过滤收集并用甲醇洗涤以提供为褐灰色固体的5-溴-6-甲氧基-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺(45mg，76%)。
实施例 60
5- 溴 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239044
使用制备5-溴-6-氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用5-溴吡啶-3-磺酰氯代替5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰氯。
实施例 61
5- 溴 -6- 氯 -N-(4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-238580
将3-氨基-4-甲氧基吡啶(124mg，1.0mmol)和5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰氯(291mg，1.0mmol)的混合物在130℃下加热2小时。将在EtOH中的2M HCl (200µl)加到温混合物中以使甲氧基完全水解并在130℃下再加热1小时。让混合物冷却至60℃并加入MeOH (2mL)。在60℃下搅拌0.5小时之后，让倾析的溶液穿过NH2-管柱，用丙酮/MeOH (1:0至1:1)洗脱，且蒸发含有产物的部分。残留物在二氧化硅(EtOAc/(MeOH/HOAc/H2O 3:3:2) 40:1, 20:1, 10:1)上色谱分离，蒸发并在真空中干燥以提供5-溴-6-氯-N-(4-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺(70mg，19%)。
实施例 62
5- 溴 -N-(4- 羟基吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-238868
使用制备5-溴-6-甲氧基-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用5-溴-6-氯-N-(4-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺代替5-溴-6-氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺。
实施例 63
2,5- 二氯 -N-(4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -3- 磺酰胺
ABR-238581
将3-氨基-吡啶-4-醇(110mg，1.0mmol)和2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯(245mg，1.0mmol)的混合物在120℃下加热1.5小时。让混合物冷却至60℃并加入MeOH (2mL)。在60℃下搅拌0.5小时之后，让倾析的溶液穿过NH2-管柱，用丙酮/MeOH (1:0至1:1)洗脱，且蒸发含有产物的部分。残留物在二氧化硅(EtOAc/(MeOH/HOAc/H2O 3:3:2) 40:1, 20:1, 10:1)上色谱分离，蒸发并在真空中干燥以提供2,5-二氯-N-(4-羟基吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺(78mg，25%)。
实施例 64
N-(4- 羟基吡啶 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-238582
使用制备2,5-二氯-N-(4-羟基吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用6-三氟甲基吡啶-3-磺酰氯代替2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯。
实施例 65
3,4- 二氟 -N-(4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-238615
使用制备2,5-二氯-N-(4-羟基吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用3,4-二氟苯-1-磺酰氯代替2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯。
实施例 66
3,4- 二氯 -N-(4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239168
使用制备2,5-二氯-N-(4-羟基吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用3,4-二氯苯-1-磺酰氯代替2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯。
实施例 67
N-(2- 羟基吡啶 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-238612
使用制备2,5-二氯-N-(4-羟基吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用6-三氟甲基吡啶-3-磺酰氯代替2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯且用3-氨基-2-羟基-吡啶代替3-氨基-吡啶-4-醇。
实施例 68
5- 溴 -6- 氯 -N-(2- 羟基吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-238610
将3-氨基-2-羟基吡啶(50mg，0.45mmol)和5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰氯(131mg，0.45mmol)的混合物在120℃下加热1.5小时。让混合物冷却至60℃并加入MeOH (2mL)。在60℃下搅拌0.5小时之后，固体残留物通过过滤收集，在热MeOH (2mL)中沸腾，过滤，用水洗涤并在真空中干燥以提供5-溴-6-氯-N-(2-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺(28mg，17%)。
实施例 69
2,5- 二氯 -N-(2- 羟基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -3- 磺酰胺
ABR-238611
使用制备5-溴-6-氯-N-(2-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用3-氨基-2-羟基-吡啶代替3-氨基-吡啶-4-醇。
实施例 70
N-(6- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-(3,4- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239286
向6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基胺 (0.95mmol，160mg)在二氯甲烷(1mL)和吡啶(2mmol，165微升)中的溶液中加入(3,4-二氯苯基)-甲磺酰氯(275mg，0.95mmol)且将混合物搅拌过夜且随后在旋转蒸发器上浓缩。向残留物中加入乙醇(99.5%，5mL)和NaOH (1M，2mL)且将混合物在60℃下加热直至所有物质都溶解(耗时小于5分钟)。将混合物冷却，加入水(5mL)和冰乙酸，达到pH 3-4(用pH条检查)。沉淀物通过过滤收集并干燥以提供中间体N-(6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氯苯基-甲烷磺酰胺，将其溶解于二氯甲烷(2mL)中，在冰浴上冷却并逐滴加入三溴化硼(在二氯甲烷中的1M溶液，2mmol，2mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。随后将混合物在二氯甲烷和氢氧化钠水溶液之间在pH 13下分配。收集水相，pH用乙酸调节到约3-4并将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取。收集有机相并将其蒸发，且将残留物从甲醇/水中结晶以提供标题化合物(158mg，43%)。
实施例 71
5- 溴 -N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-238942
将5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基胺(1mmol)和5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(1mmol)在130℃下熔融在一起历时3小时。将混合物冷却并在二氯甲烷和氢氧化钠水溶液之间在pH 13下分配。将水相分离，并加入乙酸，达到pH 3-4，且随后用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩，加入庚烷并收集沉淀物以获得N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-溴-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(90mg)。如对于N-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)-3,4-二氯-苯基-甲烷磺酰胺的制备描述用三溴化硼后继处理，不同之处在于通过色谱法(SiO2，乙酸乙酯)纯化中间体N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰胺。随后将该物质在高压反应容器中在0.5M NaOMe/MeOH (10mL)中在80℃下搅拌4小时。将混合物冷却并蒸发，且加入甲醇(1mL)、水(1mL)和乙酸(0.5mL)。将沉淀物收集并干燥以提供标题化合物(90mg，22%)。
实施例 72
3,4- 二氯 -N-(3- 羟基吡啶 -4- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239281
3,4-二氯苯磺酰氯(1mmol)和3-甲氧基吡啶-4-基胺(1mmol)在没有溶剂的情况下在130℃下反应4小时，随后冷却并溶解于NaOH (1M，10mL)和甲醇(10mL)的混合物中。随后加入水和二氯甲烷并收集水相。用乙酸将水相调节到pH 3-4，且随后用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相且使残留物经受柱色谱分离(SiO2，乙酸乙酯)以给出N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3,4-二氯苯磺酰胺。该中间体与三溴化硼的反应如对于N-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)-3,4-二氯苯基-甲烷磺酰胺所述进行，不同之处在于沉淀物在二氯甲烷和氢氧化钠水溶液之间在pH 13下分配期间形成。在不分离各相的情况下，用1M HCl将pH调节到3并过滤两相混合物以收集沉淀物。根据NMR和质谱，沉淀物(30mg，9%)为标题化合物。
实施例 73
2,5- 二氯 -N-(6- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -3- 磺酰胺
ABR-239167
市售2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶(1.0g)使用雷内镍催化剂在THF中氢化，直至氢气消耗停止。将混合物过滤并蒸发以给出6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基胺(813mg)。根据对于N-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)-3,4-二氯苯基-甲烷磺酰胺描述的方法使该胺(190mg)与2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯(259mg)反应，不同之处在于在用三溴化硼处理之后，对混合物进行色谱分离(SiO2，EtOAc/MeOH/HOAc/水，10:1:1:0.5)以提供标题化合物(55mg，15%)。
实施例 74
2,5- 二氯 -N-(5- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -3- 磺酰胺
ABR-239417
使5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基胺(10mmol，1.6g)和2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯(12mmol，3.2g)根据对于N-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)-3,4-二氯苯基-甲烷磺酰胺的方法反应以提供标题化合物(1.02g，33%)。
实施例 75
N-(5- 溴 -3- 羟基吡嗪 -2- 基 )-1-(3,4- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239417
将3,4-二氯苯基-甲磺酰氯 (2.4mmol，650mg)加到5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基胺(2mmol，410mg)和吡啶(5mmol，411微升)的溶液中。将混合物搅拌72小时且随后在乙酸乙酯、水和乙酸之间分配。收集有机相并蒸发且将残留物从乙酸乙酯和庚烷中结晶以提供中间体N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-3,4-二氯苯基-甲烷磺酰胺(1.1mmol，470mg)。将其溶解于二氯甲烷(2mL)中，在冰浴上冷却，且加入三溴化硼(在二氯甲烷中的1M溶液，2mmol)。将混合物搅拌3小时，随后倾注到NaHCO3(固体)/冰上且额外搅拌3小时。将沉淀物收集且溶解于热乙醇(99.5%)中，在热的同时将混合物过滤，且将水加到滤液中。收集沉淀物以提供标题化合物(175mg，20%)。
实施例 76
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239462
经10分钟向6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺 (150mg，0.733mmol)在吡啶(4mL)中的溶液中分5部分加入(3,4-二氟苯基)甲磺酰氯(190mg，0.733mmol)且将混合物搅拌1小时。蒸发吡啶且将残留物溶解于DCM (15mL)中且用在DCM中的1M BBr3 (0.733mL，0.733mmol)处理。在室温下持续搅拌3小时，然后加入EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3 (10mL)。分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供褐色油，其通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化，以提供为棕褐色固体的标题化合物(17mg，7%)。
实施例 77
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[3- 羟基 -5-( 丙烷 -2- 磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲烷磺酰胺
ABR-239468
在氮气下在0℃下向1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺(100mg，0.22mmol)在CHCl3 (10mL)中的搅拌溶液中加入纯三溴化硼(166mg，0.662mmol)。让反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将混合物用更多的氯仿稀释并用水猝灭。通过加入饱和NaHCO3使水层达到pH 7并用更多的CHCl3萃取，接着用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩以得到粗残留物，其通过快速二氧化硅色谱法(洗脱剂：1.5% MeOH:DCM)纯化。进一步的纯化通过从CHCl3、MeOH和戊烷的混合物中重结晶，接着自动反相HPLC (高pH方法)来实现，以提供为灰白色固体的标题化合物(55mg，57%)。
实施例 78
N-(5- 氯 -3- 羟基吡嗪 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239604
在室温下经1分钟向在吡啶:DCM 1:1 (4mL)中的5-氯-3-甲氧基吡嗪-2-胺(150mg，0.94mmol)加入(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(220mg，0.846mmol)。将混合物在该温度下搅拌1小时，随后蒸发吡啶。将残留物溶解于DCM (6mL)中并加入在DCM中的1M BBr3 (1.5mL，1.5mmol)且将混合物搅拌2小时。另外加入1.5mL的在DCM中的BBr3并再持续搅拌1小时。反应用水仔细地猝灭，加入EtOAc并分离各相。蒸发EtOAc层且残留物通过自动化制备型HPLC(低pH方法)纯化以提供为白色固体的标题化合物。进一步的纯化通过从MeOH (51mg，15%)中重结晶来实现。
实施例 79
5- 溴 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-6- 苯氧基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239614
在室温下向苯酚(24mg，0.25mmol)在DMF (1mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(29mg，1.2mmol)并搅拌5分钟。向其中加入5-溴-6-氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)吡啶-2-磺酰胺 (50mg，0.13mmol)在DMF (1mL)中的溶液且反应物使用Biotage微波在150℃下加热40分钟。将混合物酸化到pH 5 (0.2M HCl)并用EtOAc (3 x 10mL)萃取。将有机物合并且用盐水(2 x 10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，将混合物过滤并将滤液浓缩至干燥以产生紫色油，其通过自动反相HPLC (高pH方法)纯化。进一步的纯化通过用庚烷湿磨来实现以产生为灰白色固体的标题化合物(7mg，12%)。
实施例 80
N-(5- 溴 -3- 羟基吡嗪 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239618
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺代替5-氯-3-甲氧基吡嗪-2-胺且用(3,5-二氯苯基)甲烷-磺酰氯代替(3,4-二氟苯基)甲磺酰氯(25%)。
实施例 81
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(2,4- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239494
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(2,4-二氯苯基)甲磺酰氯代替(3,4-二氟苯基)甲磺酰氯(5%)。
实施例 82
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-(4- 羟基 -6- 碘哒嗪 -3- 基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239498
实施例 83
N-(6- 溴 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239497
在室温下向(6-溴-4-甲氧基哒嗪-3-胺和6-碘-4-甲氧基-哒嗪-3-胺(0.8g，在先前步骤中没有分离的混合物，估计3.92mmol)在吡啶(9mL)中的搅拌溶液中加入(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(1.02g，3.92mmol)并将混合物搅拌16小时。随后加入水并将混合物用EtOAc (3 x 150mL)萃取。将合并的有机层用更多的水和盐水洗涤，随后浓缩并通过快速二氧化硅色谱法(洗脱剂：1% MeOH:DCM)纯化以提供甲氧基醚混合物(250mg)。
向在DCM (5mL)中的该混合物中加入纯三溴化硼(166µl，1.76mmol)且将混合物搅拌3小时，之后用DCM稀释并用饱和NaHCO3中和(pH 7)。分离各相并将水相用DCM和EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，将混合物过滤并将滤液浓缩至干燥以产生油，其通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化以提供1-(3,5-二氯苯基)-N-(4-羟基-6-碘哒嗪-3-基)甲烷磺酰胺(22mg，16%)和N-(6-溴-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,5)-二氯苯基)甲烷磺酰胺(22mg，18%)。
实施例 84
3- 溴 -N-(5- 溴 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-4- 甲氧基苯 -1- 磺酰胺
ABR-239570
在80℃下向3-氨基-5-溴吡啶-4-醇(200mg，1.06mmol)在吡啶(15mL)中的搅拌溶液中加入DMAP (5mg，0.04mmol)，接着加入4-溴-3-甲氧基-苯-1-磺酰氯 (302mg，1.06mmol)并将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，在EtOAc (60mL)和水(40mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供褐色固体，其通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化以提供为灰白色固体的标题化合物(50mg，10%)。
实施例 85
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(2- 氯 -5- 氰基苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239571
向N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(649mg，1.74mmol)在DCM (60mL)中的搅拌溶液中加入BBr3 (0.68mL，6.96mmol)并将混合物搅拌30分钟。反应混合物用相同量的BBr3经6小时的时间周期性地再处理，直至起始物质完全转化(如根据LCMS判断)。反应混合物用水(30mL)猝灭，分离各层，将水层用DCM (2 x 60mL)萃取，将所有有机层合并且在真空中浓缩以提供黄色固体，其通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化以提供为灰白色固体的标题化合物(62mg，10%)。
实施例 86
N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-6- 苯氧基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239593
向3-氨基-5-氯吡啶-4-醇(250mg，1.73mmol)在吡啶(3mL)中的搅拌溶液中加入DMAP (10mg，0.08mmol)和6-苯氧基吡啶-3-磺酰氯(466mg，1.73mmol)。使反应在40℃下在氮气下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，用EtOAc (60mL)稀释，用水(40mL)洗涤两次并用饱和盐水(40mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供紫色固体，其通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化以提供为灰白色固体的标题化合物(48mg，7%)。
实施例 87
N-(6- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239522
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用6-氯-4-甲氧基吡啶-3-胺代替6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺且用(3,5-二氯苯基)甲烷-磺酰氯代替(3,4-二氟苯基)甲磺酰氯(11%)。
实施例 88
1-(3- 氯苯基 )-N-[5-( 乙烷磺酰基 )-3- 羟基吡嗪 -2- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239676
向1-(3-氯苯基)-N-[5-(乙烷磺酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-甲烷磺酰胺(330mg，0.660mmol)在DCM (12mL)中的溶液中加入BBr3 (1M，在DCM中，1.98mL，1.98mmol)并将溶液搅拌3小时，随后通过加入水(8mL)猝灭并加入更多的DCM (50mL)。分离各相并将有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供红色油，其通过自动反相HPLC (高pH方法)纯化，以提供为白色固体的标题化合物(28mg，11%)。
实施例 89
3,5- 二氯 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239610
在0℃下向3-氨基-5-氯吡啶-4-醇 (150mg，1.04mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺 (6mg，0.05mmol)在吡啶(3mL)中的搅拌溶液中加入3,5-二氯苯-1-磺酰氯 (255mg，1.04mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将吡啶在减压下蒸发，将残留物再溶解于水(10mL)中，用EtOAc (4 x 10mL)萃取，将合并的有机物用盐水(3 x 5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以产生粗紫色固体，其通过自动反相HPLC (高pH方法)纯化以提供为白色固体的标题化合物(19mg，5%)。
实施例 90
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(2- 氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239486
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(2-氯苯基)甲磺酰氯代替(3,4-二氟苯基)甲磺酰氯(11%产率)。
实施例 91
5- 溴 -N-(5- 溴 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239567
在80℃下向3-氨基-5-溴吡啶-4-醇(250mg，0.926mmol)在吡啶 (3mL)中的溶液中加入DMAP晶体并将溶液在该温度下搅拌10分钟。随后经3分钟逐份加入5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯 (269mg，0.926mmol)。将混合物在该温度下搅拌1小时，随后蒸发吡啶。将残留物悬浮在MeOH (10mL)中，经由注射器加入甲醇甲氧化钠溶液(5.4M，1.2mL，6.5mmol)并将混合物在75℃下加热3小时。将溶剂蒸发并将残留物用0.5M HCl酸化。加入EtOAc (50mL)，分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供红色固体，其通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化以提供为粉红色固体的标题化合物(10mg，2%)。
实施例 92
N-(6- 溴 -5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239637
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(6-溴-5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(14%)。
实施例 93
1-(2- 氯苯基 )-N-(4- 羟基 -6- 甲烷磺酰基哒嗪 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239654
使用制备1-(3-氯苯基)-N-[5-(乙烷磺酰基)-3-羟基吡嗪-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(2-氯苯基)-N-(6-甲烷磺酰基-4-甲氧基哒嗪-3-基)甲烷磺酰胺代替1-(3-氯苯基)-N-[5-(乙烷磺酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]甲烷磺酰胺。在HPLC之后用DCM/庚烷重结晶实现进一步的纯化(21%)。
实施例 94
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(3- 氯 -5- 氟苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239532
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3-氯-5-氟苯基)甲磺酰氯代替(3,4-二氟苯基)甲磺酰氯(14%)。
实施例 95
3,5- 二氯 -N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239477
向预热到80℃的6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺 (250mg，1.22mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入3,5-二氯苯磺酰氯 (300mg，1.22mmol)并将混合物在该温度下搅拌2小时。将吡啶蒸发并将残留物在二氧化硅(洗脱剂：庚烷:EtOAc 1:2)上色谱分离。将含有产物的部分合并，将溶剂蒸发并溶解于DCM (15mL)中。加入在DCM中的1M BBr3(2.00mL，2.00mmol)并将溶液搅拌1小时，之后用饱和NaHCO3 (10mL)猝灭。分离各相并将有机相用盐水(3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供黄色油，其通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化以提供为灰白色固体的标题化合物(36mg，8%)。
实施例 96
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(3- 氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239485
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3-氯苯基)甲磺酰氯代替(3,4-二氟苯基)甲磺酰氯(18%)。
实施例 97
N-(5- 溴 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239565
在80℃下向在吡啶(3mL)中的3-氨基-5-溴吡啶-4-醇 (250mg，1.32mmol)中加入DMAP晶体，随后经3分钟逐份加入(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。将混合物在该温度下搅拌1小时，随后蒸发吡啶。将残留物溶解于DMSO中并通过加入MeOH来沉淀。将混合物过滤并将固体用MeOH洗涤，接着用水洗涤并在空气中干燥以提供为白色固体的标题化合物(82mg，15%)。
实施例 98
3-[(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 氨磺酰基 ]-N,N- 二乙基苯甲酰胺
ABR-239605
向3-[(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)氨磺酰基]苯甲酸 (54mg，0.15mmol)在DMF (3mL)中的搅拌溶液中加入HATU (83mg，0.22mmol)和DIPEA (0.08mL，0.44mmol)并将其在室温下在氮气下保持搅拌30分钟。将二乙胺(0.03mL，0.29mmol)加到反应混合物中，将反应物保持搅拌并在氮气氛下15小时。
将反应混合物在真空中浓缩(加入庚烷(2mL)以帮助DMF蒸发)，提供粘稠的褐色混合物。这通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化以提供为浅粉红色固体的标题化合物(37mg，65%)。
实施例 99
1-(3,4- 二氟苯基 )-N-(4- 羟基 -6- 甲烷磺酰基哒嗪 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239635
在氮气下将在DCM中的1M BBr3 (583 µL，0.583mmol)逐滴加入1-(3,4-二氟苯基)-N-(6-甲烷磺酰基-4-甲氧基哒嗪-3-基)-甲烷磺酰胺(30%纯，85mg，0.06mmol)在DCM (2mL)中的搅拌溶液中。将反应物搅拌1小时，随后在真空中浓缩。残留物通过快速管柱色谱法经二氧化硅(Biotage 10g SNAP管柱)用DCM:MeOH梯度1:0至8.5:2.5洗脱来纯化，得到为白色固体的标题化合物(16mg，62%)；
实施例 100
3- 氯 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基苯 -1- 磺酰胺
ABR-239591
使用制备3,5-二氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺的方法，不同之处在于用3-氯-4-甲基苯-1-磺酰氯代替3,5-二氯苯-1-磺酰氯，不使用DMAP且温度为60℃(8%)。
实施例 101
5- 溴 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-6-( 丙 -2- 基氧基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239612
在室温下向丙-2-醇 (1mL，13.1mmol)在DMF (1mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(29mg，1.2mmol)并搅拌5分钟。向其中加入5-溴-6-氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)吡啶-2-磺酰胺 (50mg，0.13mmol)在DMF (1mL)中的溶液并将反应混合物使用Biotage微波在150℃下加热40分钟，随后酸化到pH5 (0.2M HCl)并用EtOAc (3 x 10mL)萃取。将有机物合并且用盐水(2 x 10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥以产生深紫色油，其通过自动反相HPLC (高pH方法)纯化以产生为灰白色固体的标题化合物(7mg，12%)。
实施例 102
3- 氯 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-4-( 三氟甲氧基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239607
使用制备3,5-二氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺的方法，不同之处在于用3-氯-4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯代替3,5-二氯苯-1-磺酰氯，不使用DMAP且温度为60℃。进一步的纯化通过从MeOH/水中重结晶实现(5%)。
实施例 103
N-(5- 氰基 -3- 羟基吡嗪 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239613
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-氰基-3-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(9%)。
实施例 104
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[4- 羟基 -6-( 丙烷 -1- 磺酰基 ) 哒嗪 -3- 基 ] 甲烷磺酰胺
ABR-239512
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-(丙烷-1-磺酰基)哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(9%)。
实施例 105
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二甲氧基苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239413
在室温下向N-[5-氯-3-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]-1-(3,5-二甲氧基苯基)甲烷磺酰胺 (30mg，0.08mmol)在MeOH (1mL)中的搅拌溶液中加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁、二氯甲烷、二氯钯 (61mg，0.08mmol)。在10分钟之后，加入K2CO3 (32mg，0.23mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。将冷却的反应混合物过滤并将滤液浓缩。残留物通过制备型TLC (洗脱剂：7:30 MeOH:DCM)纯化以提供为褐色固体的标题化合物(8mg，30%)。
实施例 106
5- 氯 -N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239428
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用5-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(28%)。
实施例 107
N-(2- 氯 -4- 羟基嘧啶 -5- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239553
在氮气下将在DCM中的1M BBr3 (575 µL，0.575mmol)加到N-(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺(55mg，0.14mmol)在DCM (2mL)中的搅拌溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时，随后在DCM (15mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)之间分配。将水相用DCM(15mL)再萃取。水相随后通过仔细加入浓HCl而达到pH ~ 2。形成白色沉淀物，其通过过滤分离。将所得到的固体在MeOH (1mL)中悬浮，过滤并将滤垫用DCM (2 x 1mL)、水(2 x 1mL)洗涤，随后在真空中干燥以提供为灰白色固体的标题化合物(34mg，64%)。
实施例 108
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[5-( 乙烷磺酰基 )-3- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲烷磺酰胺
ABR-239467
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,5-二氯苯基)-N-[5-(乙烷-磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(22%)。
实施例 109
3,4- 二氯 -N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239478
使用制备3,5-二氯-N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)苯-1-磺酰胺的方法，不同之处在于用3,4-二氯苯磺酰氯代替3,5-二氯苯磺酰氯(5%)。
实施例 110
N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239568
在0℃下向3-氨基-5-氯吡啶-4-醇(150mg，1.04mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺 (6mg，0.05mmol)在吡啶(3mL)中的搅拌溶液中加入(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(135mg，0.52mmol)并将混合物搅拌过夜。将更多的磺酰氯(67mg，0.26mmol)加到反应混合物中并持续搅拌过夜。将混合物用1M HCl酸化到pH 3并用EtOAc (3 x 15mL)萃取。有机层含有显著量的粉红色固体，因此将混合物过滤。将固体用HCl (1M)洗涤并在空气中干燥以产生为浅粉红色固体的标题化合物(30mg，7%)。
实施例 111
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[6-( 乙烷磺酰基 )-4- 羟基哒嗪 -3- 基 ] 甲烷磺酰胺
ABR-239524
将1-(3,5-二氯苯基)-N-[6-(乙烷磺酰基)-4-甲氧基哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺(400mg，0.91mmol)在1,4-二噁烷-HCl(10%)中的搅拌混合物保持在90℃下3.5小时，随后在真空中浓缩。将残留物用NaHCO3水溶液处理并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液浓缩。残留物通过二氧化硅色谱法，接着自动化制备型HPLC (高pH方法)纯化，以提供为白色固体的标题化合物(90mg，23%)。
实施例 112
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-(3- 羟基 -5- 甲烷磺酰基吡嗪 -2- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239619
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,5-二氯苯基)-N-(5-甲烷-磺酰基-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(28%)。
实施例 113
2,5- 二氯 -N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 ) 噻吩 -3- 磺酰胺
ABR-239491
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用2,5-二氯-N-(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)噻吩-3-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺。纯化通过二氧化硅色谱法(洗脱剂：在DCM中的1% MeOH)进行，而不是通过HPLC进行(32%)。
实施例 114
5- 溴 -N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239502
向5-溴-6-氯-N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)吡啶-3-磺酰胺 (740mg，1.85mmol)在MeOH (38mL)中的悬浮液中加入甲醇钠溶液(5.4M，在MeOH中，1.7mL，9.2mmol)并将溶液在80℃下加热1小时。将溶剂蒸发，加入EtOAc(80mL)，接着加入1M HCl (30mL)。将在两者中都未溶解的粉红色固体滤出且随后将固体用热MeOH/水浆化。过滤并在空气中干燥以产生为粉红色固体的标题化合物(450mg，61%)。
实施例 115
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(2,3- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239461
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(2,3-二氯苯基)甲磺酰氯代替(3,4-二氟苯基)甲磺酰氯(24%)。
实施例 116
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239501
使用用以制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺。纯化通过二氧化硅色谱法(洗脱剂：在DCM中的1-2% MeOH)进行，而不是通过HPLC进行(28%)。
实施例 117
6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 )-5- 溴 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239600
在60℃下经1分钟向在可密封管中的在吡啶(2mL)中的3-氨基-5-氯吡啶-4-醇 (150mg，1.04mmol)中逐份加入5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯 (272mg，0.934mmol)。将混合物在该温度下搅拌1小时，随后将吡啶蒸发并将残留物溶解于DMSO(2mL)中。加入氮杂环丁烷盐酸盐(291mg，3.11mmol)和碳酸钠(330mg，3.11mmol)，将容器密封并将混合物在60℃下加热1小时。将冷却的反应混合物用MeOH (4mL)稀释，过滤并进行低pH制备型HPLC。将含有产物的部分合并，将溶剂蒸发并将残留物用MeOH (4mL)浆化，接着过滤以提供为粉红色固体的标题化合物(51mg，12%)。
实施例 118
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[4- 羟基 -6-( 丙烷 -2- 磺酰基 ) 哒嗪 -3- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239525
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[6-(乙烷磺酰基)-4-羟基-哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-(丙烷-2-磺酰基)哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-[6-(乙烷磺酰基)-4-甲氧基哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺(10%)。
实施例 119
5- 溴 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-6- 乙氧基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239611
向5-溴-6-氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)吡啶-2-磺酰胺 (40mg，0.10mmol)在DMF (1mL)和EtOH (1mL)中的溶液中加入NaH (14mg，0.60mmol)并将反应混合物在Biotage微波中在150℃下加热40分钟。将冷却的反应混合物酸化到pH5 (0.2M HCl)，用EtOAc (3x10mL)萃取，将有机物合并且用盐水(2 x 10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗紫色油，其通过自动反相HPLC纯化以提供为灰白色固体的标题化合物(4.8mg，11%)。
实施例 120
5- 溴 -N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239411
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用5-溴-N-(5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(25%)。
实施例 121
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-3- 氰基苯 -1- 磺酰胺
ABR-239628
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-3-氰基苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(31%)。
实施例 122
3- 氯 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-4- 甲氧基苯 -1- 磺酰胺
ABR-239554
使用制备N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3-氯-4-甲氧基苯-1-磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(18%)。
实施例 123
3- 溴 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-4- 甲氧基苯 -1- 磺酰胺
ABR-239555
使用制备N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3-溴-4-甲氧基苯-1-磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(32%)。
实施例 124
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[3- 羟基 -5-( 丙烷 -1- 磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲烷磺酰胺
ABR-239457
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-羟基-5-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-2-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙烷-1-磺酰基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]甲烷-磺酰胺(34%)。
实施例 125
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(3,4- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239449
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3,4-二氯苯基)甲烷磺酰化物代替(3,4-二氟苯基)甲磺酰氯(7%)。
实施例 126
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-(4- 羟基 -6- 甲烷磺酰基哒嗪 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239450
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[6-(乙烷磺酰基)-4-羟基-哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,5-二氯苯基)-N-(6-甲烷磺酰基-4-甲氧基哒嗪-3-基)甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-(6-乙烷磺酰基-4-甲氧基哒嗪-3-基)甲烷磺酰胺。纯化通过制备型TLC进行(洗脱剂：在DCM中的7% MeOH，12%)。
实施例 127
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(5- 氰基噻吩 -3- 基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239465
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-(5-氰基噻吩-3-基)甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(24%)。
实施例 128
5- 溴 -6- 氯 -N-[4- 羟基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239574
在0℃下向5-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-4-醇 (130mg，0.73mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺 (4.4mg，0.036mmol)在吡啶(1.5mL)中的搅拌溶液中加入5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯 (220mg，0.759mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入更多的5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯 (26mg，0.091mmol)并再持续搅拌1小时。pH用1M HCl调节到3，将混合物用EtOAc (3 x 10mL)萃取并将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤并将滤液浓缩至干燥。粗物质通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化以产生为灰白色固体的标题化合物(36mg，12%)。
实施例 129
5- 溴 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239592
在60℃下经1分钟向3-氨基-5-氯吡啶-4-醇 (200mg，50%纯度，0.692mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中逐份加入5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯 (201mg，0.692mmol)。将混合物在该温度下搅拌1小时，随后将吡啶蒸发并将紫色油用哌啶(2mL)处理并将混合物回流1小时。将哌啶蒸发并对油进行自动反相制备HPLC (低pH方法)以提供为灰白色固体的标题化合物(38mg，12%)
实施例 130
N-(5- 氯 -6- 氰基 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239641
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-氯-6-氰基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(8%)。
实施例 131
N-[5-( 环戊烷磺酰基 )-3- 羟基吡啶 -2- 基 ]-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239466
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[6-(乙烷磺酰基)-4-羟基-哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-[5-(环戊烷磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-(6-乙烷磺酰基-4-甲氧基哒嗪-3-基)甲烷磺酰胺且使用氯仿代替DCM。纯化使用快速二氧化硅色谱法(洗脱剂：1.5% MeOH:DCM)且随后从CHCl3/MeOH/庚烷中重结晶来实现(7%)。
实施例 132
N-[4- 羟基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239589
在80℃下向5-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-4-醇 (150mg，50%纯度，0.421mmol)在吡啶中的搅拌溶液中加入6-甲基吡啶-3-磺酰氯(根据在WO 2007/023186 A1中描述的方法制备，55mg，0.29mmol)。将混合物在该温度下搅拌1小时，随后蒸发吡啶。残留物通过低pH自动化制备型HPLC纯化以提供为白色固体的标题化合物(10mg，7%)。
实施例 133
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[4- 羟基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239576
使用制备5-溴-6-氯-N-[4-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯代替5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯。HPLC纯化使用高pH方法(15%)。
实施例 134
N-(5- 氯 -3- 羟基 -6- 甲烷磺酰基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 )- 甲烷磺酰胺
ABR-239671
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-氯-6-甲烷磺酰基-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺。进一步的纯化通过用DCM湿磨实现(17%)。
实施例 135
1-(3,4- 二氯苯基 )-N-[4- 羟基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239573
使用制备5-溴-6-氯-N-[4-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-磺酰胺的方法，不同之处在于用(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯代替5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(12%)。
实施例 136
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-6-( 二甲基氨基 )-5- 甲烷磺酰基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239481
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(二甲基氨基)-5-甲烷磺酰基吡啶-3-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺。纯化通过二氧化硅色谱法进行(洗脱剂：EtOAc:己烷1:1，20%)。
实施例 137
5- 溴 -N-[4- 羟基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 甲氧基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239575
在室温下将甲醇钠(5.4M，0.1mL，0.54mmol)加到THF (3mL)中，随后加入5-溴-6-氯-N-[4-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-吡啶-3-磺酰胺 (30mg，0.069mmol)并将反应物加热到60℃历时5小时。将混合物用EtOAc (30mL)稀释且接着用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以给出为灰白色固体的标题化合物(16mg，54%)。
实施例 138
N-(5- 氰基 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239566
向N-(5-溴-4-羟基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷-磺酰胺 (390mg，0.94mmol)在NMP (9mL)中的溶液中加入氰化铜(I) (422mg，4.71mmol)并将混合物在175℃下加热5小时。将冷却的反应混合物用EtOAc (100mL)稀释并用盐水(30mL x 4)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩且残留物通过自动反相HPLC(高pH方法，接着低pH方法)纯化，以给出为粉红色固体的标题化合物(82mg，24%)。
实施例 139
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[4- 羟基 -6-(3- 羟基丙烷磺酰基 ) 哒嗪 -3- 基 ] 甲烷磺酰胺
ABR-239531
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-甲氧基-6-(3-甲氧基丙烷磺酰基)哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(6%)。
实施例 140
N-[6-( 环戊烷磺酰基 )-4- 羟基哒嗪 -3- 基 ]-1-(3,5- 二氯苯基 )- 甲烷磺酰胺
ABR-239499
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-[6-(乙烷磺酰基)-4-羟基-哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-[6-(环戊烷磺酰基)-4-甲氧基哒嗪-3-基]-1-3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺代替1-(3,5-二氯苯基)-N-[6-(乙烷磺酰基)-4-甲氧基哒嗪-3-基]甲烷-磺酰胺(12%)。
实施例 141
(+/-)-N-(5- 溴 -3- 羟基吡嗪 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 )-2,2,2- 三氟乙烷 -1- 磺酰胺
ABR-239717
在氮气下将DCM中的1M BBr3 (284 µL，0.284mmol)加到(+/-)-N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰胺 (20mg，0.03mmol)在DCM (2mL)中的溶液中。让反应物在室温下搅拌2小时，随后静置48小时。将反应物用DCM (10mL)稀释，用1 N HCl (2 x 3mL)、盐水(3mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。残留物通过快速管柱色谱法经二氧化硅(Biotage 10g SNAP管柱，用庚烷:EtOAc 1:1至0:1，随后EtOAc:MeOH 1:0至9:1的梯度洗脱)纯化，以提供为灰白色固体的所要产物。将产物悬浮在DCM (10mL)中并通过用2M K2CO3 (3 x 3mL)萃取而萃取到水相中。将合并的萃取物用DCM (3 x 5mL)洗涤，随后通过加入3 N HCl达到pH 1。随后将水相用DCM (5 x 10mL)再萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩以提供为灰白色固体的标题化合物(11mg，70%)。
实施例 142
3-[(5- 溴 -3- 羟基吡嗪 -2- 基 ) 氨磺酰基 ]-N,N- 二乙基苯甲酰胺
ABR-239694
向3-[(5-溴-3-羟基吡嗪-2-基)氨磺酰基]苯甲酸 (110mg，0.29mmol)在DMF (8mL)中的搅拌溶液中加入HATU (168mg，0.44mmol)和DIPEA (0.88mL，0.88mmol)并使混合物在60℃下在密封管中保持搅拌30分钟。向反应混合物中加入二乙胺(0.060mL，0.59mmol)并将反应物在60℃下保持搅拌2小时。将褐色反应混合物在真空中浓缩，之后将其溶解于1:1 DMSO:MeOH中并经由自动反相HPLC直接纯化以提供为灰白色固体的标题化合物(12mg，9%)。
实施例 143
N-(2- 氯 -5- 羟基嘧啶 -4- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239721
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(24%)。
实施例 144
3,4- 二氯 -N-(2- 氯 -5- 羟基嘧啶 -4- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239720
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3,4-二氯-N-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(3%)。
实施例 145
3,5- 二氯 -N-(2- 氯 -5- 羟基嘧啶 -4- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239735
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3,5-二氯-N-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(44%)。
实施例 146
3-[(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 ) 氨磺酰基 ]-N,N- 二乙基苯甲酰胺
ABR-239737
使用制备3-[(5-溴-3-羟基吡嗪-2-基)氨磺酰基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺的方法，不同之处在于用3-[(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)氨磺酰基]苯甲酸代替3-[(5-溴-3-羟基吡嗪-2-基)氨磺酰基]苯甲酸且反应的第二阶段的加热是在80℃下，而不是在60℃下(42%)。
实施例 147
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(4- 氰基苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239722
向N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(4-氰基苯基)-甲烷磺酰胺 (274mg，0.81mmol)在DCM (30mL)中的搅拌溶液中加入在DCM中的1M BBr3(3.24mL，3.24mmol)并将混合物保持搅拌3.5小时。将反应混合物用水(20mL)猝灭，分离各层，将水层用DCM (2 x 30mL)萃取，将所有有机层合并且在真空中浓缩成黄色固体，其主要为起始物质。将水层用EtOAc (3 x 30mL)进一步萃取，将有机层合并且在真空中浓缩以提供53mg的黄色固体，其也主要为起始物质。
将水层过滤以得到白色固体，将其溶解于1:1 DMSO:MeOH中并经由自动反相HPLC (低pH方法)纯化以提供为白色固体的标题化合物(23mg，9%)。
实施例 148
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(5- 氰基 -2- 氟苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239742
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(5-氰基-2-氟苯基)甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(28%)。
实施例 149
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(3- 氰基 -5- 氟苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239743
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(3-氰基-5-氟苯基)甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(28%)。
实施例 150
1-(2- 氯 -5- 氰基苯基 )-N-(2- 氯 -5- 羟基嘧啶 -4- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239744
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(2-氯-5-氰基苯基)-N-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(34%)。
实施例 151
2- 氯 -N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-4- 氰基苯 -1- 磺酰胺
ABR-239745
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用2-氯-N-(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)-4-氰基苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(10%)。
实施例 152
3- 氯 -N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-4- 氟苯 -1- 磺酰胺
ABR-239748
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3-氯-N-(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)-4-氟苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(30%)。
实施例 153
3,5- 二氯 -N-(5- 氰基 -4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239750
向N-(5-溴-4-羟基吡啶-3-基)-3,5-二氯苯-1-磺酰胺 (367mg，0.92mmol)在NMP (9mL)中的溶液中加入氰化铜(I)(413mg，4.61mmol)并将混合物在175℃下加热6小时。将冷却的反应混合物用EtOAc (100mL)稀释并用盐水(30mL x 4)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以给出褐色残留物，将其用MeOH湿磨。进一步的纯化通过自动反相HPLC (碱性方法)实现，给出为白色固体的标题化合物(46mg，14%)。
实施例 154
3- 氯 -N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-5- 氟苯 -1- 磺酰胺
ABR-239754
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3-氯-N-(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-氟苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(29%)。
实施例 155
3,5- 二氯 -N-(4- 羟基 -6- 甲烷磺酰基吡啶 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239755
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3,5-二氯-N-(6-甲烷磺酰基-4-甲氧基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(35%)。
实施例 156
3,5- 二氯 -N-(6- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239756
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3,5-二氯-N-(6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺且HPLC使用中性方法(碳酸氢铵缓冲液作为流动相)进行(7%)。
实施例 157
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[5- 羟基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239760
向1-(3,5-二氯苯基)-N-[5-甲氧基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-基]甲烷磺酰胺(130mg，0.31mmol)在DCM (15mL)中的搅拌溶液中加入在DCM中的1M BBr3 (1.25mL)并将混合物搅拌5小时。缓慢加入水以猝灭反应并用DCM (3 x 30mL)萃取。大多数产物在水相中，其使用EtOAc再萃取。将EtOAc层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以产生为白色固体的标题化合物(80mg，64%)。
实施例 158
3- 氯 -5- 氟 -N-[5- 羟基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239761
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3-氯-5-氟-N-[5-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(35%)。
实施例 159
3,5- 二氯 -N-(3- 羟基 -5- 甲烷磺酰基吡嗪 -2- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239762
向3,5-二氯-N-(5-甲烷磺酰基-3-甲氧基吡嗪-2-基)-苯-1-磺酰胺(150mg，0.36mmol)在DCM (25mL)中的搅拌溶液中加入在DCM中的1M BBr3溶液(2.18mL)。在搅拌时，形成白色沉淀物。额外加入DCM (25mL)且将反应物超声处理以使固体回到溶液中并再持续搅拌30分钟。反应通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭，直至反应物为pH 7。反应物使用2M HCl再酸化到pH 2并用水(40mL)稀释。贯穿pH调节存留的白色沉淀物通过过滤收集。将该沉淀物溶解于MeOH中，用2M HCl (水溶液)酸化并浓缩。将残留物溶解于EtOAc (100mL)中并用水(50mL)稀释。水层的pH使用2M HCl (水溶液)调节到2。分离各层并将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，给出为白色固体的标题化合物(73mg，50%)。
实施例 160
3- 氯 -4-[(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 ) 氨磺酰基 ]-N,N- 二乙基苯甲酰胺
ABR-239763
使用制备3-[(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)氨磺酰基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺的方法，不同之处在于用3-氯-4-[(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-氨磺酰基]苯甲酸代替3-[(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-氨磺酰基]苯甲酸且将反应物在密封管中在60℃下加热2小时(54%)。
实施例 161
3- 氯 -5-{[(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 ) 氨磺酰基 ] 甲基 }-N,N- 二乙基苯甲酰胺
ABR-239769
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3-氯-5-{[(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)氨磺酰基]甲基}-N,N-二乙基苯甲酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(8%)。
实施例 162
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-3- 氰基 -5- 氟苯 -1- 磺酰胺
ABR-239771
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-3-氰基-5-氟苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(4%)。
实施例 163
3- 氯 -5- 氟 -N-[4- 羟基 -6-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3- 基 ] 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239772
在N2下将4-甲氧基-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺 (115mg，0.595mmol)溶解于THF (3mL)中并加入氢化钠(60%，26mg，0.655mmol)并将混合物搅拌20分钟，直至气体逸出停止。加入3-氯-5-氟苯-1-磺酰氯(136mg，0.595mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用2M HCl (5mL)猝灭，加入水(10mL)并将产物萃取到DCM中。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液浓缩至干燥。二氧化硅色谱法(洗脱剂：在庚烷中的0-100%乙酸乙酯)给出中间体甲醚，如在先前方法中，中间体甲醚用在DCM中的BBr3脱甲基化。水性处理且随后通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化给出标题化合物(17mg，8%)。
实施例 164
1-(3,4- 二氯苯基 )-N-[5- 羟基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239773
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用1-(3,4-二氯苯基)-N-[5-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲烷磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(37%)。
实施例 165
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(2,5- 二氯噻吩 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239775
在0℃下向N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)甲烷磺酰胺 (170mg，0.39mmol)在DCM (40mL)中的搅拌溶液中加入在DCM中的1M BBr3(1.18mL，1.18mmol)并使反应混合物保持搅拌30分钟。再加入500μL的在DCM中的1M BBr3并再将混合物在0℃下保持90分钟。随后让反应混合物略微变热(仍然保持在10℃以下)并再加入200μL的在DCM中的1M BBr3并再将混合物保持搅拌45分钟。随后将其再冷却到0℃并用冰冷的水猝灭。随后将水相用DCM (3 x 30mL)萃取，合并的有机物经MgSO4干燥，随后在减压下浓缩以产生褐色固体，其通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化以提供为白色固体的标题化合物(40mg，27%)。
实施例 166
3,5- 二氯 -N-(4- 羟基 -6- 甲烷磺酰基哒嗪 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239776
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基-苯基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3,5-二氯-N-(6-甲烷-磺酰基-4-甲氧基哒嗪-3-基)苯-1-磺酰胺代替N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺(37%)。
实施例 167
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-(3- 羟基吡啶 -4- 基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239434
向4-氨基-3-甲氧基吡啶(93mg，0.75mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯(195mg，0.75mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。中间体产物通过过滤收集，在真空中干燥，悬浮在DCM (2mL)中，随后在0℃下用在DCM中的1M BBr3 (0.52mL，0.52mmol)处理并将溶液在室温下搅拌16小时。反应用水和冰猝灭且所得固体沉淀物通过过滤收集。使固体在70℃下在EtOH (2mL)和1M HCl (1mL)中温热历时4小时。将混合物用水稀释且所得固体沉淀物通过过滤收集并干燥以提供为灰白色固体的1-(3,5-二氯苯基)-N-(3-羟基吡啶-4-基)甲烷磺酰胺(10mg，4%)。
实施例 168
6-(2,5- 二氯噻吩 -3- 磺酰氨基 )-5- 羟基吡啶 -3- 甲酸
ABR-239564
向6-(2,5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)-5-羟基吡啶-3-甲酸甲酯 (26mg，0.07mmol)在甲醇(1.1mL)中的溶液中加入1M NaOH (1.5mL)并将混合物在60℃下搅拌5小时。将混合物过滤并将滤液用5 M HCl酸化，直至pH低于3。将所得固体滤出，用水洗涤并干燥以给出为灰白色固体的6-(2,5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)-5-羟基-吡啶-3-甲酸(10mg，40%)。
实施例 169
N-(2- 氯 -3- 羟基吡啶 -4- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239757
向4-氨基-2-氯-3-甲氧基吡啶 (160mg，1.0mmol)在吡啶(1.5mL)中的溶液中加入(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯 (260mg，1.0mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发并将乙醇(5mL)加到残留物中，接着加入水(2mL)。中间体产物通过过滤收集，在真空中干燥，悬浮在CHCl3(6mL)中，随后在0℃下用在DCM中的1M BBr3 (2.1mL，2.1mmol)处理并将溶液在室温下搅拌16小时。将混合物在冰浴中冷却并加入1,2-丙-二醇(0.7mL)，接着加入正丙醇(3mL)。将混合物浓缩以除去CHCl3，随后用正丙醇(3mL)和5M HCl (0.4mL)稀释并将其加热到80℃。在0.5小时之后，将溶液冷却到室温并加入水，直至最初显出沉淀物。在搅拌0.5小时之后，将剩余产物/硼复合物滤出并将额外的水加到残留溶液中。将得到的第二沉淀物滤出以提供为灰白色固体的1-(3,5-二氯苯基)-N-(2-氯-3-羟基吡啶-4-基)甲烷磺酰胺(175mg，48%)。
实施例 170
3,5- 二氯 -N-(2- 氯 -3- 羟基吡啶 -4- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239766
使用制备1-(3,5-二氯苯基)-N-(2-氯-3-羟基吡啶-4-基)甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用3,5-二氯苯磺酰氯代替(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯。
实施例 171
N-(3- 羟基吡啶 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239447
让3-(三氟甲基)苯磺酰氯(773mg)和2-氨基-3-苄氧基吡啶(407mg)根据方法A反应且随后在水/氢氧化钠中使用钯/炭作为催化剂来氢化。将催化剂滤出且产物在加入盐酸(1M)后沉淀。沉淀物通过过滤分离，干燥并给出标题化合物(153mg，24%产率)。
实施例 172
N-(5- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-(3,4- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239560
使用方法A和B由(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯和3-氨基-5-氯-2-甲氧基吡啶(1.0mmol)制备，总产率12%。
实施例 173
N-(5,6- 二氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239562
使用方法A和B由(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯和3-氨基-5,6-二氯-2-甲氧基吡啶(1.23mmol)制备，总产率80%。
实施例 174
N-(6- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-(3,4- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239580
使用方法A和B由(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯和3-氨基-6-氯-2-甲氧基吡啶(1.0mmol)制备，总产率43%。
实施例 175
N-(6- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239581
使用方法A和B由(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯和3-氨基-6-氯-2-甲氧基吡啶(1.0mmol)制备，总产率88%。
实施例 176
5- 溴 -N-(6- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239583
使用方法A和B由5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯和3-氨基-6-氯-2-甲氧基吡啶(1.0mmol)制备，省略在方法A期间在乙醇和NaOH中加热并在方法B之后使所得化合物在1M NaOMe/MeOH中在80℃下反应3小时，接着用在水中的乙酸沉淀，其给出标题化合物，总产率33%。
实施例 177
N-(5,6- 二溴 -3- 羟基吡嗪 -2- 基 )-1-(3,4- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239653
作为在ABR-239417 (实施例75)的制备期间的副产物以低产率(5%)分离。其形成的可能解释是在储存1M三溴化硼溶液期间形成少量的溴。随后使该溴与ABR-239417反应以给出标题化合物。
实施例 178
N-(6- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239672
使用方法A和B由(4-三氟甲基苯基)甲磺酰氯和3-氨基-6-氯-2-甲氧基吡啶(1.0mmol)制备，总产率50%。
实施例 179
N-(6- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-4- 丙基苯 -1- 磺酰胺
ABR-239673
使用方法A和B由4-正丁基苯磺酰氯和3-氨基-6-氯-2-甲氧基吡啶(1.0mmol)制备，总产率57%。
实施例 180
3,4- 二氯 -N-(6- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 ) 苯 -1- 磺酰胺
ABR-239674
使用方法A和B由3,4-二氯苯磺酰氯和3-氨基-6-氯-2-甲氧基吡啶(1.0mmol)制备，总产率32%。
实施例 181
N-(6- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-(5,6- 二氯吡啶 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239718
使用方法A和B由1-(5,6-二氯吡啶-3-基)甲烷磺酰氯和3-氨基-6-氯-2-甲氧基吡啶(3.0mmol)制备，省略在方法A期间在乙醇和NaOH中加热，总产率27%。
实施例 182
N-(6- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-(5- 氯 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239724
通过在80℃下在1M NaOMe/MeOH中加热并分离沉淀的钠盐而由ABR-239718 (0.3mmol)制备。随后将盐在乙酸在甲醇/水中的混合物中搅拌且标题化合物(55mg，50%产率)通过过滤分离。
实施例 183
N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-(5,6- 二氯吡啶 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239726
通过在吡啶中在90℃下加热并将混合物在乙酸乙酯、水和乙酸之间分配而由1-(5,6-二氯吡啶-3-基)甲烷磺酰氯(1.5mmol)和3-氨基-5-氯吡啶-4-醇(1.0mmol)制备。将有机相浓缩并使残留物从甲醇中结晶并给出标题化合物(90mg，24%产率)。
实施例 184
N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-(5- 氯 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239740
通过在1M NaOMe/MeOH中在80℃下加热18小时，随后加入乙酸和水并收集沉淀物而由ABR-239726 (80mg)制备。干燥沉淀物给出标题化合物(67mg，83%产率)。
实施例 185
N-(6- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-[5- 氯 -6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]- 甲烷磺酰胺
ABR-239741
通过在吡咯烷(2mL)中在80℃下加热3小时，将混合物浓缩并将残留物溶解于无水乙醇中并通过加入乙酸和水使标题化合物沉淀而由ABR-239718 (60mg)制备。在过滤并干燥之后产生42mg (64%产率)。
实施例 186
N-(6- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 )-1-[3- 氯 -5-( 乙基硫基 ) 苯基 ] 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239758
使用方法A使(3,5-二氯苯基)甲磺酰氯和3-氨基-6-氯-2-甲氧基吡啶反应。将所形成的中间体1-(3,5-二氯苯基)-N-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)甲烷磺酰胺 (100mg，0.26mmol)和乙硫醇钠(110mg，1.04mmol)在DMF (1.5mL)中在100℃下加热18小时。随后将混合物用水和乙酸稀释并将沉淀物分离并干燥以给出标题化合物(60mg，56%产率)。H-NMR, 500 mHz, δ 1.27 (t, 3H), 3.00 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.79 (宽信号, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 9.30 (bs, 1H), 12.50 (bs, 1H). (M+H)=393, (M-H)=391。
实施例 187
3,5- 二氯 -N-[6-( 乙烷磺酰基 )-2- 羟基吡啶 -3- 基 ] 苯 -1- 磺酰胺ABR-239768
使用方法A和B由3,5-二氯苯磺酰氯和3-氨基-6-乙烷磺酰基-2-甲氧基吡啶(1.0mmol)制备，总产率74%。
实施例 188
1-(3,5- 二氯苯基 )-N-[6-( 乙烷磺酰基 )-2- 羟基吡啶 -3- 基 ] 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239774
使用方法A和B由(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰氯和3-氨基-6-乙烷-磺酰基-2-甲氧基吡啶(1.0mmol)制备，总产率81%。
实施例 189
N-(5- 氰基 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-1-(3,5- 二氯苯基 ) 甲烷磺酰胺
ABR-239401
经5小时向N-(5-氰基-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)-甲烷磺酰胺(180mg, 0.48mmol)在DCM(25mL)中的溶液中以四份加入在DCM中的1M BBr3 (1.90mL，1.90mmol)。混合物通过加入饱和NaHCO3 (20mL)猝灭且加入更多的DCM (50mL)。分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供褐色油，其通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化，以提供为灰白色固体的标题化合物(32mg，18%)。
实施例 190
5- 氯 -N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-6- 甲基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239630
在80℃下向3-氨基-4-羟基-5-氯吡啶 (200mg，1.38mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中逐滴加入5-氯-6-甲基吡啶-3-磺酰氯(219mg，0.97mmol)在DCM (3mL)中的溶液。将混合物在该温度下搅拌1小时，且随后蒸发吡啶。残留物通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化。进一步的纯化通过用1:1 MeOH/水浆化，接着过滤来实现，以提供为紫色固体的标题化合物(28mg，6%)。
实施例 191
N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-5- 氰基 -6- 甲氧基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239631
将5-溴-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (90mg，0.23mmol)在NMP (1mL)的溶液用固体氰化铜(I)(102mg，1.14mmol)处理并将混合物在165℃下搅拌3小时。随后将冷却的反应混合物在EtOAc (50mL)和2M NH3之间分配。分离各相并将有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供褐色油，其通过自动反相HPLC (低pH方法)纯化，以提供为灰白色固体的标题化合物(9mg，11%)。
实施例 192
N-(5- 氯 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -5- 苯基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239629
将装有5-溴-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(150mg，0.38mmol)、苯基硼酸(56mg，0.46mmol)、碳酸铯(495mg，1.52mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(31mg，0.04mmol)、EtOH (5mL)和水(1mL)的烧瓶用N2脱气且随后回流2小时。将EtOH蒸发且随后加入水(5mL)和EtOAc(60mL)。分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以提供黑色固体，其通过自动反相HPLC(低pH方法)纯化。进一步的纯化通过在MeOH中浆化，接着过滤来实现，以提供为灰白色固体的标题化合物(22mg，13%)。
实施例 193
N-(5- 氯 -3- 羟基吡啶 -2- 基 )-5- 苯基吡啶 -3- 磺酰胺
ABR-239347
在-10℃下向N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-苯基吡啶-3-磺酰胺 (150mg，0.40mmol)在DCM (6mL)中的搅拌溶液中加入BBr3 (300mg，1.20mmol)。让反应物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3中和并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，将混合物过滤并将滤液蒸干以给出粗产物，其通过制备型TLC(洗脱剂：在DCM中的10% MeOH)纯化。通过自动反相HPLC (低pH方法)的进一步纯化给出为灰白色固体的标题化合物(40mg，28%)。
实施例 194
N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 )-1-(3- 氯 -5- 氰基苯基 ) 甲烷 - 磺酰胺
ABR-239509
使用制备N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-甲烷磺酰胺的方法，不同之处在于用(3-氯-5-氰基苯基)甲磺酰氯代替(3,4-二氟苯基)甲磺酰氯且用6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺代替6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺(3%)。
实施例 195
5- 溴 -6- 氯 -N-(6- 氯 -4- 羟基哒嗪 -3- 基 ) 吡啶 -3- 磺酰胺
向5-溴-6-氯-N-(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-3-磺酰胺(1.03g，2.49mmol)在DCM (150mL)中的溶液中加入在DCM中的1M BBr3(15mL，15mmol)并将反应物搅拌4小时。加入纯BBr3 (1mL)并将混合物温热至45℃并搅拌过夜。将冷却的混合物用更多的DCM (100mL)和水稀释，且随后过滤。将固体用水洗涤并在空气中干燥以提供为白色固体的标题化合物。
实施例 196
N-(5- 溴 -4- 羟基吡啶 -3- 基 )-3,5- 二氯苯 -1- 磺酰胺
向3-氨基-5-溴吡啶-4-醇 (500mg，2.65mmol)在吡啶(15mL)中的搅拌悬浮液中一次性加入3,5-二氯苯-1-磺酰氯(585mg，2.38mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，浓缩并将残留物用EtOAc (100mL)稀释并用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物在最小体积的MeOH中湿磨，给出作为粉红色固体的所要产物(733mg，77%产率)。
本发明的实施例的NMR和质谱数据见表1。
表 1
生物学测定
制备并纯化的用于 S100A9 相关测定的生物学试剂
重组人类 S100A9 野生型
培育：rhS100A9 wt的表达通过在0.5mM IPTG诱发的情况下摇瓶培育工作细胞库BL21 (DE3)/pET1120 (pLR757)进行。将细胞沉淀冷冻。
纯化包含体：将大肠杆菌(E. coli)沉淀在室温下用150mL溶胞缓冲液(50mM Tris/HCl，1mM EDTA，25% Saccarose，pH 8.0)解冻并在烧杯中在冰下超声处理3 x 15秒。此后，加入10μL 1M MgCl2 (10mM最终浓度)/mL沉淀溶液、1μL 1M MnCl2 (1mM最终浓度)/mL沉淀溶液和1μL 10mg/mL DNase I (10μg/mL最终浓度)/mL沉淀溶液。在室温下培育30分钟之后，以1:1体积比加入洗涤剂缓冲液(20mM Tris/HCl，pH 7.5，2mM EDTA，1% Nonidet P-40)和蛋白酶抑制剂(Complete Mini Protease Inhibitors, Roche) 1-2片/25mL。将溶液在14,000 x g，5℃下离心20分钟。将沉淀用90mL 0.5% Triton X-100、1mM EDTA再悬浮，超声处理3 x 15秒并再次旋离。将该洗涤和超声处理方法再重复5次。
再悬浮和折叠：在所有溶液和透析步骤中使用Milli-Q水。将最终沉淀再悬浮在100mL的在500mM NaH2PO4缓冲液中的8M尿素、40mM DTT, pH 1.8中。当溶液澄清时，将其在20,000 x g，5℃下离心25分钟。含有再悬浮的包含体的上清液用500mM磷酸盐缓冲液(pH 1.8)设定到pH 2。
上清液的最初透析相对于5L的50mM NaH2PO4缓冲液、1.5mM DTT, pH 2进行6小时。第二次透析相对于5L的10mM乙酸钠缓冲液、150mM NaCl、1.5mM DTT, pH 4进行15小时。第三次透析相对于5L的10mM乙酸钠缓冲液、150mM NaCl、1.5mM DTT, pH 4进行8小时。第四次透析相对于5L的20mM Tris/HCl、150mM NaCl、1.5mM DTT, pH 7.2进行16小时。第五次透析相对于5L的20mM Tris/HCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1.5mM DTT, pH 8.5进行6小时。离心在22,000 x g，5℃下进行30分钟。
通过色谱法纯化：所有色谱管柱和树脂都从GE HealtCare, Sweden购买。加入DTT达到1.5mM的最终浓度。在HiPrep Q FF 16/10管柱上的阴离子交换色谱使用在20mM Tris、1mM EDTA、1mM EGTA、1.5mM DTT中的0-1M NaCl梯度, pH 8.5在1.5mL/min的流速下进行以洗脱蛋白质。在洗脱之前使用没有NaCl的相同缓冲液来平衡并洗涤。含有rhS100A9wt的汇集级分使用Centriprep YM-3 (Amicon, USA)浓缩到1.5mL。在Superdex 75 16/790管柱上的尺寸排阻色谱法使用补充有10mM DTT的HBS-N缓冲液(10mM Hepes、150mM NaCl, pH 7.4)在0.5mL/min的流速下进行。将PD-10与10mM Hepes、150mM NaCl, pH 7.5缓冲液交换。
Biacore 结合测定
S100A9与其靶标受体(例如，RAGE、TLR4/MD2和EMMPRIN)的Ca2+和Zn2+依赖性相互作用使用表面等离子共振(SPR)技术(Björk等，2009)研究。简言之，将S100A9注入RAGE、TLR4/MD2或EMMPRIN之上，在生理学浓度的Ca2+和Zn2+存在下经由在Biacore传感器芯片上的伯胺固定，允许无标记实时分析这些相互作用。重组人类RAGE和EMMPRIN(两者与人类IgG1Fc融合)和TLR4/MD2全部自R&D Systems购买。显然，可使测定反转，以此方式将S100A9固定并注入RAGE、TLR4/MD2或EMMPRIN。本领域普通技术人员将基本能够进行所述涉及S100A9与TLR4/MD2或EMMPRIN的相互作用的测定。
测定显示所研究的本发明化合物分别对S100A9与RAGE、TLR4/MD2或EMMPRIN之间的蛋白-蛋白相互作用的抑制作用，参考图2。
抑制测定， biot-hS100A9:hRAGE-Fc
原理 . AlphaScreen (增强型荧光近均质化测定)含有两种类型的珠粒：α供体珠粒和受体珠粒(PerkinElmer)。在680nm下激光激发后，在供体珠粒中的光敏剂使周围氧转化成更加激发的单线态。单线态氧分子扩散(最大200nm)以与在受体珠粒中的二甲基噻吩衍生物反应以产生化学发光反应。在受体珠粒中的荧光团接着发出在520-620nm下的光，其可在EnVision® Multilabel读板器(PerkinElmer)中检测。这些珠粒为光敏的且用珠粒的所有工作都在柔光条件下或对于光源使用绿色滤光器(Roscolux Chroma Green #389, Rosco)进行。
在本文所述的AlphaScreen抑制测定中，将蛋白质A(金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))缀合的受体珠粒与抗生蛋白链菌素涂覆的供体珠粒(Perkin Elmer 6760617M)一起使用。将受体珠粒用带Fc标签的重组人类RAGE (rhRAGE-Fc)预培育，让rhRAGE-Fc结合于珠粒上的蛋白A。将生物素化人类S100A9 (biot-hS100A9)用低分子试验化合物预培育。随后将预混合物加到微板的孔中并培育，让biot-hS100A9和rhRAGE-Fc之间相互作用。随后加入抗生蛋白链菌素涂覆的供体珠粒，促使抗生蛋白链菌素与生物素化hS100A9结合。在额外培育之后，测量信号。
在没有抑制性化合物的情况下，biot-hS100A9与rhRAGE-Fc之间的相互作用将使得受体珠粒和供体珠粒紧靠着，因此产生高信号。在存在抑制剂的情况下，不会形成复合物，产生减小的信号。
化学品和试剂
- AlphaScreen® General IgG (蛋白A)检测试剂盒(PerkinElmer 6760617M)
HBS-P缓冲剂(GE Healthcare, BR-1003-68)
HBS-N缓冲剂(GE Healthcare, BR-1003-69)
CaCl2，在HBS-P中
ZnCl2，在Milli-Q水中
DMSO
- 生物素化hS100A9，通过EZ-连接的碘乙酰基-PEG2-生物素试剂(Pierce号21334)经由半胱氨酸生物素化，在HBS-N中
rhRAGE-Fc (R&D Systems, 1145-RG-50)，在HBS-P中
方法 . 使用AlphaScreen测定法来筛选在固定浓度下的不同化合物样品的抑制效果或通过改变化合物浓度测定IC50。试验化合物和参考物的样品由在DMSO中的溶液制备。将相关参考抑制剂和DMSO分别用作在测定中限定的抑制和非抑制的对照物。在测定中试验化合物和参考物的抑制百分数通过比较其得到的测定信号与仅用DMSO(无化合物)的情况下的对照物的信号值来计算。
生物素化hS100A9和rhRAGE-Fc的测定浓度是批次依赖性的，且使用该AlphaScreen抑制方法通过单独的交叉滴定实验来测定并限定以证实对于信号强度的最佳设置和用相关参考化合物实现限定的抑制。受体珠粒和供体珠粒的最终测定浓度为20µg/mL。
溶液和珠粒的筛选、制备的实验设置 .
通过将CaCl2和ZnCl2加到HBS-P中制备测定缓冲液并将新鲜制备的缓冲液用于该实验中。
该实验的Biotin-hS100A9溶液通过在测定缓冲液(具有CaCl2和ZnCl2)中稀释适当量的储备溶液biot-hS100A9并在室温下培育30分钟来制备。
该实验的rhRAGE-Fc溶液通过在测定缓冲液中稀释适当量的rhRAGE-Fc储备物来制备。
蛋白质A受体珠粒在测定缓冲液中稀释并将其加到等体积的所制备的稀释的rhRAGE-Fc溶液中。珠粒为光敏的。将小瓶用铝箔覆盖并在室温下在暗处培育，直至biot-hS100A9+化合物培育完成(参见下文)。
抗生蛋白链菌素涂覆的供体珠粒在测定缓冲液中稀释。珠粒为非常光敏性的。将小瓶用铝箔覆盖并在室温下在暗处培育直至使用(参见下文)。
稀释样品并与 biot-hS100A9 培育
将试验化合物、适当参考物和DMSO对照物的样品在测定缓冲液中稀释。
将稀释的试验化合物、参考物和DMSO对照物加到在96孔Greiner微量滴定板(PP，U型底(650201号))的孔中并将适当量的稀释的biot-hS100A9溶液加到具有样品的各孔中(最终DMSO浓度≤1.25% (v/v))。将板用板盖覆盖并在暗处在眶板震荡器上在室温下培育1小时。
培育在 Optiplate 中的 biot-hS100A9+ 化合物样品和 rhRAGE-Fc- 受体珠粒
当biot-hS100A9+化合物培育完成时，将溶液转移到Optiplate (Optiplate 384白色，Perkin Elmer 6007299号)中并将rhRAGE-Fc-受体珠粒溶液加到各孔中(使用绿色过滤的光)。将板用板盖覆盖并在暗处在板培育箱中在标称25℃下培育40分钟。
培育在 Optiplate 中的 biot-hS100A9+ 化合物样品和 rhRAGE-Fc- 受体珠粒和供体珠粒
在培育之后，将供体珠粒溶液加到各孔中(使用绿色过滤的光)。将板用板盖覆盖并在暗处在板培育箱中在标称25℃下培育。在50分钟之后，将板(在暗处)在紧挨着EnVision®仪的实验台上培育10分钟，以便温度平衡。
在 EnVision® Multilabel 读板器中读取 Optiplate
除去板盖并在读之前将板置于EnVision®中5分钟。
计算 . 每种样品(试验化合物或参考物)的抑制百分比(%)使用下式计算：1-(样品信号/DMSO信号) x 100%。
在S100A9-RAGE抑制测定中本发明的许多化合物的IC50值列在表2中。
表 2
体内模型 MC38/ 小鼠 .
购买约7周龄的雌性C57Bl/6小鼠。在研究开始之前，将小鼠在实验室中驯化至少一周。常规使用8-12周龄的小鼠。在所有实验中，随机选择小鼠的对照组。对照组的操作完全像治疗组一样，但是不施用任何药物化合物。通过用在100μl Matrigel中的100 000或500 000 MC38-C215细胞皮下注射来引发肿瘤疾病(第0天)。该细胞系为C215-转染的鼠科MC38结肠腺癌细胞，其在R10培养基(补充有10%胎牛血清、50μM β-巯基乙醇和0.5mg/ml G418硫酸盐的具有Ultraglutamine的RPMI-1640)中培养。从第7天起，用测径器一周三次测量肿瘤生长并计算肿瘤体积。肿瘤体积的计算方式为V = L x W2 x 0.4，其中V为体积(mm2)，L为长度(mm)且W为宽度(mm)，且L大于或等于W (Attia 1966)。当对照组中的肿瘤达到合适大小时，实验完成，且将所有小鼠处死(通常在第12-16天)并将肿瘤剖出，且测定肿瘤质量。结果示于表3中。
前药测定
将ABR-239313、239470和239749作为盒式制剂静脉内(4只动物，标称1mg/kg)或口服(3只动物，标称5mg/kg)施用到7只C57 Bl/6小鼠。
在施用之后5分钟-7小时的时间点收集血样。在样品抽出之后，将血浆直接分离并冷冻直至分析。
血浆以及制剂样品相对于ABR-239313、239470、239749和相应脱甲基化化合物，即实施例9、75和73 (ABR-239247、239417和239167)的浓度通过LC-MS分析。
样品用酸化乙腈沉淀并离心，之后注射到LC-MS系统(由在负MRM电离模式下操作的三重四极仪器和在Symmetry Shield RP18, 2 x 30mm, 3.5μm管柱上的快速梯度反相LC组成)中。
表3中给出了各种分析物的浓度。
表 3
LLOQ对于239313、239247、239470、239417、239749和239167分别等于0.05、0.002、0.02、0.01、0.02和0.01µM。
所使用的缩写
AcOH 乙酸
CHRM 冷冻保存的肝细胞回收介质
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DTT 二硫苏糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇四乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FACS 荧光活化细胞拣选
HPLC 高效液相色谱法
hrs 小时
IPTG 异丙基β-D-1-硫代半乳糖苷
KHB Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液
min 分钟
NMR 核磁共振
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PBST 磷酸盐缓冲盐水吐温-20
RT 室温
SFC 超临界流体色谱法
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
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Claims (25)

1. 式(I)化合物
或其药学上可接受的盐；
其中
W为N或CH；
X为N或CR1；
Y为N或CR2；
Z为N或CR3；
W、X、Y和Z中的至少一个且至多两个为N；
R1为H、卤素、S(O)2C1-C3烷基、氰基或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基；
R2为H；卤素；氰基；C(O)OH；C(O)OC1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；羟基-C1-C3烷基；S(O)2C1-C3烷基；S(O)2C3-C6环烷基；或S(O)2C1-C3羟基烷基；
R3为H、卤素或氰基；
V为(CHR4)m；
m为0或1；
R4为H或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基；
Ar为
、或；
R5为H、卤素或氰基；
R6为H或卤素；
R7为H、卤素、C1-C3烷基、氰基、S(O)2C1-C3烷基或苯基；
R8为H；卤素；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基；苯氧基；NHR11或NR11R12；
R9为H；卤素；氰基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷硫基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基；或C(O)NR13R14；
R10为H；卤素；氰基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷硫基；任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基；或C(O)NR13R14；
R11为C1-C3烷基；
R12为C1-C3烷基；或
R11和R12连同与其两者连接的氮原子形成式的环；
R13为H或C1-C3烷基；且
R14为H或C1-C3烷基；
条件是所述化合物并非选自：
3,4-二氟-N-(2-羟基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺、
N-[5-溴-3-羟基吡啶-2-基]-4-甲基苯磺酰胺、
N-(1,2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-苯磺酰胺、
4-氯-N-(1,2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺、
4-氯-N-(3-羟基-2-吡啶基)-苯磺酰胺、
3-三氟甲基-N-(3-羟基-2-吡啶基)-苯磺酰胺、
4-甲基-N-(3-羟基-2-吡啶基)-苯磺酰胺、
4-甲基-N-(2-羟基-3-吡啶基)-苯磺酰胺和
4-甲基-N-(2,3-二氢-3-氧代-4-哒嗪基)-苯磺酰胺或其互变异构体
4-甲基-N-(3-羟基-4-哒嗪基)-苯磺酰胺。
2. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9为H或卤素且R10为卤素或氰基。
3. 权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为H或卤素，且R8为H、任选被一个或多个F取代的C1-C3烷基；或任选被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5和R6为卤素。
5. 权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar为
。
6. 权利要求1或3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar为
。
7. 权利要求1或4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar为
。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为CR2。
9. 权利要求1-8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W为N。
10. 权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为CH，Y为CR2，Z为CH，且R2为S(O)2C1-C3烷基。
11. 权利要求1-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为N。
12. 权利要求11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和X为N。
13. 权利要求11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y和Z两者都为CH。
14. 权利要求11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为CH，Z为CR3，且R3为卤素。
15. 权利要求11或12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为CR2，Z为CH，且R2为卤素或S(O)2C1-C3烷基。
16. 权利要求1-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为N。
17. 权利要求16的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z和W为N。
18. 权利要求16或17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为CH，Y为CR2，且R2为卤素、S(O)2C1-C3烷基或氰基。
19. 权利要求1-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为1且R4为H。
20. 权利要求1-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。
21. 权利要求1的化合物，选自
5-溴-6-氯-N-(5-氯-2-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-羟基吡啶-3-基)苯磺酰胺；
N-(4-羟基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰胺；
N-(4-羟基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-苯基甲烷磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-氯-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-6-[(丙-2-基)氨基]吡啶-3-磺酰胺；
5-溴-6-氯-N-[3-羟基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3-氰基苯基)甲烷磺酰胺；
(+)-5-溴-6-氯-N-[3-羟基-5-(1-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]吡啶-3-磺酰胺；
(-)-5-溴-6-氯-N-[3-羟基-5-(1-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]吡啶-3-磺酰胺；
5-溴-6-氯-N-(3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(4-氰基苯基)甲烷磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-吡啶-3-基甲烷磺酰胺；
5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氟苯基)甲烷磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)甲烷磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3-氯-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
1-(2,4-二氯苯基)-N-(4-羟基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-(4-羟基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺；
3,5-二氯-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)苯-1-磺酰胺；
3,4-二氯-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)苯-1-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(2,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)甲烷磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-(3-羟基-5-甲烷磺酰基吡啶-2-基)甲烷-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3-氯-5-氰基苯基)甲烷磺酰胺；
3-氯-5-{[(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)氨磺酰基]甲基}苯甲酰胺；
1-(5-氯-2-氟苯基)-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(2,3-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(2,6-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
(1R)-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)乙烷-1-磺酰胺；
(1S)-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)乙烷-1-磺酰胺；
5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
N-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-2,5-二氯噻吩-3-磺酰胺；
N-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰胺；
5-溴-N-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-6-氯吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-溴-N-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-羟基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(2,5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)-5-羟基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-苯磺酰氨基-5-羟基吡啶-3-甲酸甲酯；
4-溴-3-氟-N-(4-羟基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺；
N-(5-氯-2-羟基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-溴-N-(5-氯-2-羟基吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
2,5-二氯-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-溴-6-氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-溴-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
5-溴-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-溴-6-氯-N-(4-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-溴-N-(4-羟基吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
2,5-二氯-N-(4-羟基吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-羟基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺；
3,4-二氟-N-(4-羟基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺；
3,4-二氯-N-(4-羟基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺；
N-(2-羟基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-溴-6-氯-N-(2-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
2,5-二氯-N-(2-羟基吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)-1-(3,4-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
3,4-二氯-N-(3-羟基吡啶-4-基)苯-1-磺酰胺；
2,5-二氯-N-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺；
2,5-二氯-N-(5-氯-2-羟基吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(5-溴-3-羟基吡嗪-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)甲烷磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-羟基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]甲烷-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡嗪-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
5-溴-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-6-苯氧基吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-溴-3-羟基吡嗪-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-(4-羟基-6-碘哒嗪-3-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-溴-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
3-溴-N-(5-溴-4-羟基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯-1-磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯-5-氰基苯基)甲烷-磺酰胺；
N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-6-苯氧基吡啶-3-磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
1-(3-氯苯基)-N-[5-(乙烷磺酰基)-3-羟基吡嗪-2-基]甲烷-磺酰胺；
3,5-二氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2-氯苯基)甲烷磺酰胺；
5-溴-N-(5-溴-4-羟基吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
N-(6-溴-5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷-磺酰胺；
1-(2-氯苯基)-N-(4-羟基-6-甲烷磺酰基哒嗪-3-基)甲烷-磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3-氯-5-氟苯基)甲烷-磺酰胺；
3,5-二氯-N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)苯-1-磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3-氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(5-溴-4-羟基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
3-[(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)氨磺酰基]-N,N-二乙基苯甲酰胺；
1-(3,4-二氟苯基)-N-(4-羟基-6-甲烷磺酰基哒嗪-3-基)甲烷-磺酰胺；
3-氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰胺；
5-溴-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-磺酰胺；
3-氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(5-氰基-3-羟基吡嗪-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-羟基-6-(丙烷-1-磺酰基)哒嗪-3-基]甲烷-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
5-氯-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-氯-4-羟基嘧啶-5-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-[5-(乙烷磺酰基)-3-羟基吡啶-2-基]甲烷-磺酰胺；
3,4-二氯-N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)苯-1-磺酰胺；
N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-[6-(乙烷磺酰基)-4-羟基哒嗪-3-基]甲烷-磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-(3-羟基-5-甲烷磺酰基吡嗪-2-基)甲烷-磺酰胺；
2,5-二氯-N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)噻吩-3-磺酰胺；
5-溴-N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2,3-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰胺；
6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-溴-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-羟基-6-(丙烷-2-磺酰基)哒嗪-3-基]甲烷-磺酰胺；
5-溴-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶-3-磺酰胺；
5-溴-N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-3-氰基苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯-1-磺酰胺；
3-溴-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯-1-磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-[3-羟基-5-(丙烷-1-磺酰基)吡啶-2-基]甲烷-磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3,4-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-(4-羟基-6-甲烷磺酰基哒嗪-3-基)甲烷-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-1-(5-氰基噻吩-3-基)甲烷磺酰胺；
5-溴-6-氯-N-[4-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-磺酰胺；
5-溴-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-氯-6-氰基-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷-磺酰胺；
N-[5-(环戊烷磺酰基)-3-羟基吡啶-2-基]-1-(3,5-二氯苯基)甲烷-磺酰胺；
N-[4-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲烷-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基-6-甲烷磺酰基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)-甲烷磺酰胺；
1-(3,4-二氯苯基)-N-[4-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲烷-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-6-(二甲基氨基)-5-甲烷磺酰基吡啶-3-磺酰胺；
5-溴-N-[4-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-氰基-4-羟基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-[4-羟基-6-(3-羟基丙烷磺酰基)哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺；
N-[6-(环戊烷磺酰基)-4-羟基哒嗪-3-基]-1-(3,5-二氯苯基)甲烷-磺酰胺；
(+/-)-N-(5-溴-3-羟基吡嗪-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟-乙烷-1-磺酰胺；
3-[(5-溴-3-羟基吡嗪-2-基)氨磺酰基]-N,N-二乙基苯甲酰胺；
N-(2-氯-5-羟基嘧啶-4-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
3,4-二氯-N-(2-氯-5-羟基嘧啶-4-基)苯-1-磺酰胺；
3,5-二氯-N-(2-氯-5-羟基嘧啶-4-基)苯-1-磺酰胺；
3-[(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)氨磺酰基]-N,N-二乙基苯甲酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(4-氰基苯基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(5-氰基-2-氟苯基)甲烷-磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3-氰基-5-氟苯基)甲烷-磺酰胺；
1-(2-氯-5-氰基苯基)-N-(2-氯-5-羟基嘧啶-4-基)甲烷-磺酰胺；
2-氯-N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-4-氰基苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-4-氟苯-1-磺酰胺；
3,5-二氯-N-(5-氰基-4-羟基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-5-氟苯-1-磺酰胺；
3,5-二氯-N-(4-羟基-6-甲烷磺酰基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺；
3,5-二氯-N-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-[5-羟基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲烷-磺酰胺；
3-氯-5-氟-N-[5-羟基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯-1-磺酰胺；
3,5-二氯-N-(3-羟基-5-甲烷磺酰基吡嗪-2-基)苯-1-磺酰胺；
3-氯-4-[(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)氨磺酰基]-N,N-二乙基苯甲酰胺；
3-氯-5-{[(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)氨磺酰基]甲基}-N,N-二乙基-苯甲酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-3-氰基-5-氟苯-1-磺酰胺；
3-氯-5-氟-N-[4-羟基-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]苯-1-磺酰胺；
1-(3,4-二氯苯基)-N-[5-羟基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲烷-磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)甲烷-磺酰胺；
3,5-二氯-N-(4-羟基-6-甲烷磺酰基哒嗪-3-基)苯-1-磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-(3-羟基吡啶-4-基)甲烷磺酰胺；
6-(2,5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)-5-羟基吡啶-3-甲酸；
N-(2-氯-3-羟基吡啶-4-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
3,5-二氯-N-(2-氯-3-羟基吡啶-4-基)苯-1-磺酰胺；
N-(3-羟基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰胺；
N-(5-氯-2-羟基吡啶-3-基)-1-(3,4-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(5,6-二氯-2-羟基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-2-羟基吡啶-3-基)-1-(3,4-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-2-羟基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
5-溴-N-(6-氯-2-羟基吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
N-(5,6-二溴-3-羟基吡嗪-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-2-羟基吡啶-3-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲烷-磺酰胺；
N-(6-氯-2-羟基吡啶-3-基)-4-丙基苯-1-磺酰胺；
3,4-二氯-N-(6-氯-2-羟基吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺；
N-(6-氯-2-羟基吡啶-3-基)-1-(5,6-二氯吡啶-3-基)甲烷-磺酰胺；
N-(6-氯-2-羟基吡啶-3-基)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷-磺酰胺；
N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-1-(5,6-二氯吡啶-3-基)甲烷-磺酰胺；
N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷-磺酰胺；
N-(6-氯-2-羟基吡啶-3-基)-1-[5-氯-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-2-羟基吡啶-3-基)-1-[3-氯-5-(乙基硫基)苯基]甲烷-磺酰胺；
3,5-二氯-N-[6-(乙烷磺酰基)-2-羟基吡啶-3-基]苯-1-磺酰胺；
1-(3,5-二氯苯基)-N-[6-(乙烷磺酰基)-2-羟基吡啶-3-基]甲烷-磺酰胺；
N-(5-氰基-3-羟基吡啶-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)甲烷磺酰胺；
5-氯-N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-氯-4-羟基吡啶-3-基)-6-甲氧基-5-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-5-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)-1-(3-氯-5-氰基苯基)甲烷-磺酰胺；
5-溴-6-氯-N-(6-氯-4-羟基哒嗪-3-基)吡啶-3-磺酰胺；和
N-(5-溴-4-羟基吡啶-3-基)-3,5-二氯苯-1-磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
22. 用于治疗的权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
23. 药物组合物，其包含权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
24. 权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症、炎性病症、自身免疫性病症或神经退化性病症。
25. 治疗癌症、炎性病症、自身免疫性病症或神经退化性病症的方法，其通过将权利要求1-21中任一项的化合物施用到需要这种治疗的哺乳动物进行。
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