JP6322280B2 - Ｓ−１００阻害薬として有用なｎ−（ヘテロアリール）スルホンアミド誘導体 - Google Patents

Ｓ−１００阻害薬として有用なｎ−（ヘテロアリール）スルホンアミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP6322280B2
JP6322280B2 JP2016513346A JP2016513346A JP6322280B2 JP 6322280 B2 JP6322280 B2 JP 6322280B2 JP 2016513346 A JP2016513346 A JP 2016513346A JP 2016513346 A JP2016513346 A JP 2016513346A JP 6322280 B2 JP6322280 B2 JP 6322280B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
chloro
hydroxypyridin
sulfonamide
methanesulfonamide
dichlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016513346A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016518428A5 (ja
JP2016518428A (ja
Inventor
フリトゾン，インジェラ
リバーグ，デヴィッド
イースト，ステファン
マッキノン，コリン
プレヴォスト，ナターシャ
Original Assignee
アクティブ バイオテック エイビー
アクティブ バイオテック エイビー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アクティブ バイオテック エイビー, アクティブ バイオテック エイビー filed Critical アクティブ バイオテック エイビー
Publication of JP2016518428A publication Critical patent/JP2016518428A/ja
Publication of JP2016518428A5 publication Critical patent/JP2016518428A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6322280B2 publication Critical patent/JP6322280B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、スルホンアミド誘導体、これらの誘導体の医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患の治療に使用するためのスルホンアミド誘導体に関する。
Ｓ１００Ａ９は、カルシウム結合タンパク質のＳ１００ファミリーに属し、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患及びがんを治療するための魅力的な新規治療標的として認識されている。他のＳ１００タンパク質も多くの異なる生物学的プロセスにおいて独自の役割を有しており、がん、心筋症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病及び炎症性疾患を含む数多くの疾患に関係している。Ｓ１００Ａ９を含む２１個のヒト遺伝子は染色体の領域１ｑ２１に位置しているが、この領域は腫瘍でしばしば変化が見られる（Ｍａｒｅｎｈｏｌｚら，２００４）。興味深いことに、一次配列はファミリーメンバー間で異なるが、その異なるタンパク質の３Ｄ構造は非常に類似している。
Ｓ１００Ａ９は、Ｓ１００タンパク質ファミリーの別のメンバーであるＳ１００Ａ８と共発現することが多く、それらは好中球及び単球などの骨髄細胞に高発現しているが、他の細胞又は組織でも誘導されうる（Ｓｒｉｋｒｉｓｈｎａ，２０１２）。それらは、非共有結合性のホモ−及びヘテロ複合体を形成しており、細胞活性化に応答して特異的に放出されうる（Ｆｏｅｌｌら，２００７、Ｒｙｃｋｍａｎら，２００３）。Ｓ１００Ａ９は、機能的には損傷関連分子パターン（damage-associated molecular pattern，ＤＡＭＰ）分子と言うことができ、組織に放出されて、ＲＡＧＥ及びＴＬＲ４のような受容体との相互作用によりシグナリングを誘導する（Ｆｏｅｌｌら，２００７、下記）。他の多くのＤＡＭＰ分子と同様、Ｓ１００Ａ９も、その細胞外機能のほか、細胞内役割も有する。例えば、細胞骨格に結合して細胞骨格再構成に影響を及ぼすことによる細胞移動などである（Ｓｒｉｋｒｉｓｈｎａ，２０１２）。
Ｓ１００Ａ９の炎症性役割は、炎症性疾患における血清中Ｓ１００Ａ９濃度の上昇及び炎症局部の高いＳ１００Ａ９濃度によって裏付けられている。例えば、関節リウマチ患者（Ｆｏｅｌｌ ＆ Ｒｏｔｈ，２００４）又は骨関節炎患者（ｖａｎ Ｌｅｎｔ，２０１２）の滑液中などで、そこでの高濃度と関節破壊は相関している。また、Ｓ１００Ａ９ノックアウトマウスを用いた前臨床試験によれば、骨関節炎時の滑液活性化及び軟骨破壊を含む多くの炎症プロセスにおけるＳ１００Ａ９の関与が示されている（ｖａｎ Ｌｅｎｔ，２０１２）。高濃度のＳ１００Ａ９は、いくつかの形態のがんでも見出されており、これらのがん形態の一部では高発現レベルと腫瘍の低分化度との相関が示されている（Ａｒａｉら，２００１）。病的慢性炎症状態ならびにがんにおけるＳ１００Ａ９レベルの上昇は、炎症関連の発がんに何らかの役割を果たしている可能性を強く訴えている。
免疫系とがんとの結びつきにおけるＳ１００Ａ９の役割も、Ｓ１００Ａ８及びＳ１００Ａ９が骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣｓ）で高発現しており、その機能にとって重要であることを示す研究によって裏付けられている（Ｃｈｅｎｇら，２００８、Ｓｉｎｈａら，２００８、Ｗａｎｇら，２０１３）。骨髄由来免疫抑制細胞は、Ｔ−及びＮＫ−細胞の活性化を抑制し、血管新生及び腫瘍増殖を促進する未熟骨髄細胞の混合物である。Ｓ１００Ａ９調節性の腫瘍浸潤ＭＤＳＣｓの蓄積を阻害すると、これらのプロセス間の均衡は、抗血管新生性で免疫抑制的でない環境に向かう方向に変化しうる（つまり腫瘍の進行を阻害する）。さらに、炎症細胞と腫瘍細胞の両者を転移部位に動員するＳ１００Ａ９の役割を示唆するデータもある（Ｈｉｒａｔｓｕｋａら，２００６、Ａｃｈａｒｙｙａら，２０１２、Ｈｉｂｉｎｏら，２０１３）。従って、Ｓ１００Ａ９の機能を遮断することは、転移防止の新たなアプローチを提供しうる。
Ｓ１００Ａ９のいくつかの生物学的機能の可能性については提案されているが、炎症、がん及びその他の疾患におけるＳ１００Ａ９の正確な役割は未だ不明である。Ｓ１００タンパク質ファミリーのメンバーは、炎症性分子ＲＡＧＥと相互作用すると報告されており、研究によれば、Ｓ１００Ａ９は、生理学的濃度のＣａ２＋及びＺｎ２＋の存在下で、Ｓ１００ファミリーの中で最強のＲＡＧＥバインダーであることが示されている（Ｂｊｏｒｋら，２００９）。これらの研究はさらに、Ｓ１００Ａ９はｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）と相互作用することも示している。Ｓ１００Ａ９−ＲＡＧＥ相互作用と同様、Ｓ１００Ａ９−ＴＬＲ４相互作用も、生理学的濃度の両Ｃａ２＋及びＺｎ２＋の存在に厳密に依存しているようである。がんに重要でありうる別のＳ１００Ａ９受容体は、ＥＭＭＰＲＩＮ（ＣＤ１４７）である。このタンパク質は異なる細胞タイプ上に発現しており、Ｓ１００Ａ９−ＥＭＭＰＲＩＮ相互作用は，メラノーマの転移に関与していることが示されている（Ｈｉｂｉｎｏら，２０１３）。
Ｓ１００Ａ８及びＳ１００Ａ９は、主に、活性化により骨髄細胞から分泌される細胞質タンパク質と言われている。炎症に関係する主な生物学的機能は、Ｓ１００タンパク質の細胞外空間への放出を必要とすると一般的に考えられている。このモデルにおいて、細胞外Ｓ１００Ａ９は、例えば炎症性受容体ＲＡＧＥ及びＴＬＲ４と結合し、炎症反応をもたらすとみられる。このことは、Ｓ１００Ａ９がヒト単球においてＴＬＲ４を介してＴＮＦα産生を誘導することを示す研究によって裏付けられている（Ｒｉｖａら，２０１２、Ｃｅｓａｒｏら，２０１２）。また、Ｓ１００Ａ８と複合体化したＳ１００Ａ９は、ＲＡＧＥシグナリングを通じて腫瘍細胞に対して直接、増殖促進活性を示す（Ｇｈａｖａｍｉら，２００８）。Ｓ１００Ａ９は、単球上に膜結合形でも存在している（Ｂｈａｒｄｗａｊら，１９９２）。膜結合Ｓ１００Ａ９は、Ｓ１００Ａ９が関与する細胞−細胞又は細胞−ＥＣＭシグナリングの可能性を開く。
収集されたデータによれば、Ｓ１００Ａ９は、炎症、がん増殖、がん転移及びそれらのつながりに重要な役割を有することが示唆されている。これらのプロセスにおけるＳ１００Ａ９の活性を阻害し、それによって腫瘍内微小環境を妨害する新規化合物は、様々なタイプのがんの治療に魅力的なものとなろう。
がん、炎症及び自己免疫疾患のほかに、Ｓ１００Ａ９は、神経変性疾患とも強いつながりを持つ。Ｓ１００Ａ９は、アルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳及びマウス疾患モデルにおいてアップレギュレートされている（Ｓｈｅｐｈｅｒｄら，２００６、Ｈａら，２０１０）。さらに、マウスＡＤモデルにおけるＳ１００Ａ９のノックダウン又は欠失は、認知低下及び脳におけるプラーク蓄積を阻害する（Ｈａら，２０１０、Ｃｈａｎｇら，２０１２）。ＡＤにおけるＲＡＧＥの役割も明白で、ＲＡＧＥの阻害はマウスＡＤモデルにおいて疾患を減退する（Ｄｅａｎｅら，２０１３）。Ｓ１００Ａ９及びその相互作用の阻害は、ＡＤ及びその他の神経変性疾患における治療介入の新しい有望なアプローチを表す。
スルホンアミドは先行技術で公知である。従って、例えば、ＥＰ１６６１８８９ Ａ１には、Ｎ−［５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドが合成中間体として開示されている。化合物のＮ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド及び４−クロロ−Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミドは、化学データベース（Ｄａｔａｂａｓｅ Ｃｈｅｍｃａｔｓ ＸＰ００２６９８５６１）及びＥｎａｍｉｎｅ Ａｄｖａｎｃｅｄ ＨＴＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに開示されている。Ｈｓｉｅｈ Ｊｕｉ−Ｈｕａら，Ｊ Ｃｏｍｐ−Ａｉｄ Ｍｏｌ Ｄｅｓ，２２（９），５９３，２００８には、４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−ベンゼンスルホンアミドが記載されている。Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｋら，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，５３（２０），４６６７，１９８８には、３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−ベンゼンスルホンアミドが記載されている。Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｋら，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，４７（１０），１８８４，１９８２には、４−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−ベンゼンスルホンアミドが記載されている。Ｋｏｓｈｉｒｏ Ａ，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，７，７２５，１９５９には、４−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−ベンゼンスルホンアミドが記載されている。Ｎａｋａｇｏｎｅ Ｔら，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，１４（１０），１０７４，１９６６には、４−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ピリダジニル）−ベンゼンスルホンアミド及びその互変異性体４−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピリダジニル）−ベンゼンスルホンアミドが記載されている。
欧州特許出願公開第１６６１８８９号（ＥＰ１６６１８８９ Ａ１）
Ｍａｒｅｎｈｏｌｚら，２００４ Ｓｒｉｋｒｉｓｈｎａ，２０１２ Ｆｏｅｌｌら，２００７ Ｒｙｃｋｍａｎら，２００３ Ｆｏｅｌｌ ＆ Ｒｏｔｈ，２００４ ｖａｎ Ｌｅｎｔ，２０１２ Ａｒａｉら，２００１ Ｃｈｅｎｇら，２００８ Ｓｉｎｈａら，２００８ Ｗａｎｇら，２０１３ Ｈｉｒａｔｓｕｋａら，２００６ Ａｃｈａｒｙｙａら，２０１２ Ｈｉｂｉｎｏら，２０１３ Ｂｊｏｒｋら，２００９ Ｒｉｖａら，２０１２ Ｃｅｓａｒｏら，２０１２ Ｇｈａｖａｍｉら，２００８ Ｂｈａｒｄｗａｊら，１９９２ Ｓｈｅｐｈｅｒｄら，２００６ Ｈａら，２０１０ Ｃｈａｎｇら，２０１２ Ｄｅａｎｅら，２０１３ Ｈｓｉｅｈ Ｊｕｉ−Ｈｕａら，Ｊ Ｃｏｍｐ−Ａｉｄ Ｍｏｌ Ｄｅｓ，２２（９），５９３，２００８ Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｋら，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，５３（２０），４６６７，１９８８ Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｋら，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，４７（１０），１８８４，１９８２ Ｋｏｓｈｉｒｏ Ａ，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，７，７２５，１９５９ Ｎａｋａｇｏｎｅ Ｔら，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，１４（１０），１０７４，１９６６
第一の側面において、式（Ｉ）：
に従って、新規スルホンアミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
上記式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つ、最大二つはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、又は一つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｖは（ＣＨＲ４）ｍであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ４は、Ｈ又は一つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ａｒは、
であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；フェノキシ、ＮＨＲ１１、又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルチオ；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；又はＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルチオ；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；又はＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか；又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それら両者が結合している窒素原子と一緒になって、式：
の環を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
Ｒ１４は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであるが、
ただし、化合物は、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−３−（トリフロロメチル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、及び
４−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ピリダジニル）−ベンゼンスルホンアミド又はその互変異性体４−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピリダジニル）−ベンゼンスルホンアミド
から選ばれない。
上に定義された式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１００Ａ９と、ＲＡＧＥ、ＴＬＲ４及びＥＭＭＰＲＩＮのような相互作用パートナーとの間の相互作用の阻害薬として有用である。そこで、さらなる側面に従って、上に定義された式（Ｉ）の化合物を、Ｓ１００Ａ９とその相互作用パートナー間の相互作用の阻害薬として使用するため、そしてＳ１００Ａ９の機能と関連する障害、例えば炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患及びがんの治療に使用するために提供する。
一側面に従って、式（Ｉ）の化合物を、治療、例えば、炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患及びがんから選ばれる障害の治療に使用するために提供する。
一側面に従って、式（Ｉ）の化合物の、炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患及びがんから選ばれる障害の治療に使用するための医薬の製造における使用を提供する。
さらなる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患及びがんから選ばれる疾患の治療に有用である。
図１は、小分子Ｓ１００Ａ９バインダーを用いるビオチン化ヒトＳ１００Ａ９とヒトＲＡＧＥ−Ｆｃ間の相互作用の阻害アッセイを示す概略図である。 図２は、（Ａ）ＲＡＧＥ、（Ｂ）ＴＬＲ４／ＭＤ２及び（Ｃ）ＥＭＭＰＲＩＮの存在下における実施例５９の化合物（ＡＢＲ−２３８９０１）のＳ１００Ａ９への競合的結合を示すグラフである。アッセイでは、Ｓ１００Ａ９を、アミン結合ヒトＲＡＧＥ／Ｆｃ（密度 〜３．０ｋＲＵ）、ＴＬＲ４／ＭＤ２（密度 〜３．９ｋＲＵ）又はＥＭＭＰＲＩＮ／Ｆｃ（密度 〜２．９ｋＲＵ）±０．０４９〜１００μＭのＡＢＲ−２３８９０１に対して、〜１．３μｇ／ｍＬで注入した（２分；３０μＬ／分）。競合物質の不在下又は存在下におけるＳ１００Ａ９の（Ａ）ＲＡＧＥ、（Ｂ）ＴＬＲ４／ＭＤ２又は（Ｃ）ＥＭＭＰＲＩＮへの結合は、Ｙ軸上のレゾナンスユニット（ＲＵ）の応答として表され、競合物質濃度に対してプロットされている。５０％阻害（ＩＣ５０）を求める濃度計算のためにＳ字形の用量−反応モデルに当てはめた。アッセイ緩衝液−１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４（ＨＢＳ緩衝液）（０．００５％ｖ／ｖ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０、１ｍＭ Ｃａ２＋及び２０μＭ Ｚｎ２＋含有）。各サイクル後、３０μＬのＨＢＳ緩衝液中３ｍＭ ＥＤＴＡのパルスにより、再生を行った。 図３は、ＭＣ３８−Ｃ２１５腫瘍増殖に対する化合物処置の効果を示す棒グラフである。マウスに腫瘍細胞を皮下接種し、（Ａ）実施例６３（ＡＢＲ−２３８５８１）又は（Ｂ）実施例５９（ＡＢＲ−２３８９０１）による処置を翌日から開始した。処置（３０ｍｇ／ｋｇ）は毎日経口投与された。終点時（それぞれ１５及び１６日目）、マウスを屠殺し、腫瘍を摘出して秤量した。誤差バーはＳＥＭを示す。処置群間の腫瘍重量の差は、ノンパラメトリックなマン・ホイットニー(Mann-Whitney)のＵ検定により統計的に評価した。
本発明の目的のために、アルキルという用語は、単独でもラジカルの一部でも、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の直鎖又は分枝鎖アルキルを含む。
Ｃ１−Ｃ３アルキルという用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロイルを含む。
フェニルという用語は、式：
のＣ６Ｈ５ラジカルのことを言う。
本発明の目的のために、ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのことを言う。
ヒドロキシという用語は、式−ＯＨのラジカルのこと言う。
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルという用語は、ヒドロキシで置換されたアルキルラジカルのことを言う。例えば１−ヒドロキシプロパン−２−イルである。
Ｃ１−Ｃ３アルキルチオという用語は、式−ＳＲ［式中、ＲはＣ１−Ｃ３アルキルである］のラジカルのことを言う。
Ｃ１−Ｃ３アルコキシという用語は、式−ＯＲ［式中、ＲはＣ１−Ｃ３アルキルである］のラジカルのことを言う。
フェノキシという用語は、式−ＯＲ［式中、Ｒはフェニルである］のラジカルのことを言う。
シアノという用語は、式−Ｃ≡Ｎ（すなわち−ＣＮ）のラジカルのことを言う。
Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルという用語は、式：
［式中、ＲはＣ１−Ｃ３アルキルである］のラジカルのことを言う。
Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルという用語は、式：
［式中、ＲはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである］のラジカルのことを言う。
Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルという用語は、式：
［式中、ＲはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルである］のラジカルのことを言う。
Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルという用語は、式：
［式中、ＲはＣ１−Ｃ３アルキルである］のラジカルのことを言う。
“任意の(optional)”又は“任意に(optionally)”とは、その後に記載される事象又は状況が起こるかもしれないが起こる必要はないことを意味し、その記載は、事象又は状況が起こる場合と起こらない場合を含む。
“薬学的に許容可能な”とは、それが一般的に安全で非毒性の、かつ生物学的にも他の点でも有害でない医薬組成物の製造に有用であること、そしてヒトのみならず獣医学的な医薬使用にとっても許容可能であることを意味する。
化合物の薬学的に許容可能な塩という用語は、薬学的に許容可能で（本明細書中で定義の通り)、親化合物の所望の薬理活性を有している塩のことを言う。薬学的に許容可能な塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸と形成される酸付加塩；又は、有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸と形成される酸付加塩；又は親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置換されているか；又は有機もしくは無機塩基と配位して形成される塩を含む。許容可能な有機塩基は、例えば、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、モルホリン、及びトロメタミンなどである。許容可能な無機塩基は、例えば、アンモニア、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムなどである。
キラル炭素が化学構造中に存在する場合はいつでも、そのキラル炭素に関わるすべての立体異性体は、別途記載のない限り、その構造に包含されるものとする。カーン・インゴールド・プレローグ(Cahn-Ingold-Prelog)のＲＳ表記法を用いると、不斉炭素原子があれば、(Ｒ)−又は(Ｓ)−配置で存在し得、化合物はその立体異性体の混合物（例えばラセミ混合物）として存在することも、又は一つの立体異性体のみで存在することもある。
本発明の化合物の一部は互変異性体で存在しうる。例えば、２−ヒドロキシピリジンとその互変異性体２−ピリドンである。あらゆるそのような互変異性体も本発明の範囲内に含まれると考えられている。
また、本明細書中で定義された式（Ｉ）の化合物において、任意の水素原子がジュウテリウム（２Ｈ）で置換されてもよく、一つ又は複数のジュウテリウムを対応する数の水素原子の代わりに含む式（Ｉ）のあらゆるそのようなジュウテリウム化化合物も本発明の範囲内に含まれると見なされる。
式（Ｉ）の化合物は、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環上にヒドロキシ基を持つ。対応するアルコキシ化合物（すなわち、前記ヒドロキシル基がアルキル化されている）は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであることが見出された。
“治療上有効量”とは、病的状態を治療するために対象に投与された場合、そのような病的状態の治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。“治療上有効量”は、化合物、治療される病的状態、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、投与の経路及び形態、担当医又は獣医の判断に応じて変動するであろう。
本明細書において、“治療”又は“治療する”という用語は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチのことである。有益な又は所望の臨床結果とは、特に制限されないが、一つ又は複数の症状又は状態の緩和又は改善、疾患の程度の縮小、疾患の安定化（すなわち非増悪）状態、疾患の拡大防止、疾患進行の遅延又は緩徐化、病状の改善又は緩和、及び寛解（部分的であれ全体的であれ）を含み、検出可能か否かを問わない。また、前記用語は、治療をしない場合に予測される生存期間と比べて生存期間の延長も意味する。
哺乳動物という用語は、ヒト又はあらゆる哺乳動物、例えば霊長類、家畜、愛玩動物、又は実験動物のことを言う。そのような動物の例は、サル、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、ラットなどである。好ましくは哺乳動物はヒトである。
がんという用語は、異常及び無制御な細胞分裂によって引き起こされる何らかの悪性増
殖又は腫瘍のことを言い、リンパ系又は血流を通じて身体の他の部分に広がりうるもので
あり、固形腫瘍及び血液性腫瘍の両方を含む。がんの例は、副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連
がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、肛門直腸がん、虫垂がん、小児小脳星細胞腫、
小児大脳星細胞腫、基底細胞がん、胆管がん、肝外胆管がん、肝内胆管がん、膀胱がん、
骨関節がん、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、脳幹グリオーマ、小脳星細胞腫、
大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、視経路及び視床下部膠腫、乳がん、気管
支腺腫／カルチノイド、神経系がん、神経系リンパ腫、中枢神経系がん、中枢神経系リン
パ腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖
性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉腫
、セザリー症候群、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼
がん(eye cancer)、網膜芽腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質
腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍グリオーマ、頭頸部
がん、肝細胞（肝）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼がん(ocular cancer)、カ
ポジ肉腫、腎がん、喉頭がん、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ヘアリー細
胞白血病、口唇及び口腔がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、非ホジキンリン
パ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、眼内（
眼）黒色腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、舌がん、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん(oral cancer)、口腔がん(oral cavity cancer)、口腔咽頭がん、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、膵島細胞がん、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、軟部組織肉腫、子宮がん、子宮肉腫、皮膚がん（非黒色腫）、皮膚がん（黒色腫）、小腸がん、扁平上皮がん、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管及びその他の泌尿器の移行上皮がん、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道がん、膣がん、外陰がん、及びウィルムス腫瘍などである
自己免疫障害（又は自己免疫疾患）という用語は、体内に常在する物質及び組織に対する身体の不適切な免疫応答（自己免疫）から生ずる何らかの障害のことを言う。そのような応答は、一定の臓器に限定されることも又は異なる場所の特定の組織が関与することもある。自己免疫疾患の例は、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、抗合成酵素症候群、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ球増殖性症候群、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性膵炎、自己免疫性多内分泌腺症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、バロー病／バロー同心性硬化症、ベーチェット病、ベルガー病、脳幹脳炎(Bickerstaff's encephalitis)、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、慢性再発性多巣性骨髄炎、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分２欠損症、接触性皮膚炎、頭部動脈炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病（特発性炎症性腸疾患“ＩＢＤ”の二つのタイプのうちの一つ）、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、ドゴー病、ダーカム病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、びまん型全身性強皮症、ドレスラー症候群、薬剤誘発性ループス、円板状紅斑性狼瘡、湿疹、子宮内膜症、付着部関連関節炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維異形成症、線維化性肺胞炎（又は特発性肺線維症)、胃炎、胃腸性類天疱瘡(gastrointestinal pemphigoid)、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹（妊娠性類天疱瘡としても知られる）、汗腺膿瘍、ヒュージ・ストービン症候群(Hughes-Stovin syndrome)、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎（若年性関節リウマチとしても知られる）、川崎病、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、ルポイド肝炎（自己免疫肝炎としても知られる）、紅斑性狼瘡、マジード症候群、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合性結合組織疾患、限局性強皮症、ムッハ・ハーベルマン病（急性痘瘡状苔癬状粃糠疹としても知られる）、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病としても知られる）、神経性筋緊張病、眼部瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌関連性の小児自己免疫性神経精神疾患）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、扁平部炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、むずむず脚症候群、後腹膜線維化症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群（ＡＰＳの別の形態）、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節症、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、スイート症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎（“巨細胞性動脈炎”としても知られる）、血小板減少症、トローザ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎（特発性炎症性腸疾患“ＩＢＤ”の二つのタイプのうちの一つ）、未分化結合組織疾患（混合性結合組織疾患とは異なる）、未分化脊椎関節症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、白斑、及びウェーグナー肉芽腫である。
炎症性障害（又は炎症性疾患）という用語は、炎症に伴う病的状態のことを言い、典型的には白血球浸潤によって引き起こされる。炎症性疾患は急性のことも又は慢性のこともある。炎症性疾患の例は、炎症性皮膚疾患、例えば、特に制限されないが、乾癬及びアトピー性皮膚炎、全身性強皮症及び硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎）に伴う応答、虚血再潅流障害、例えば手術による組織再潅流傷害、心筋虚血状態、例えば心筋梗塞、心停止、心臓手術後の再潅流及び経皮経管冠動脈形成術後の狭窄、脳卒中、及び腹部大動脈瘤、脳卒中に続発する脳浮腫、頭蓋外傷、血液量減少性ショック、窒息、成人型呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、ベーチェット病、皮膚筋炎；多発性筋炎；多発性硬化症（ＭＳ）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎、骨関節症、ループス腎炎、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群、血管炎、白血球漏出が関与する疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性疾患、敗血症又は外傷に続発する多臓器損傷症候群、アルコール性肝炎、細菌性肺炎、抗原抗体複合体媒介疾患、例えば糸球体腎炎、敗血症、サルコイドーシス、組織又は臓器移植に対する免疫病理学的反応、肺の炎症、例えば胸膜炎、肺胞炎、血管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性細気管支炎、過敏性肺炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、及び嚢胞性線維症などである。
神経変性障害（又は神経変性疾患）という用語は、脳、脊髄又は末梢神経系の構造又は機能に影響を与えるニューロンの構造又は機能の進行性喪失に伴う障害のことを言う。神経変性疾患の例は、ミトコンドリア脳筋症及び腸運動不全症候群、運動失調症候群、例えばフリードライヒ失調症及び脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、脊髄損傷、家族性及び孤発性筋萎縮性側索硬化症（それぞれＦＡＬＳ及びＡＬＳ）、家族性及び孤発性パーキンソン病、家族性及び孤発性アルツハイマー病、ハンチントン病、オリーブ橋小脳萎縮症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、びまん性レビー小体病及びシヌクレイン病、ダウン症候群、大脳皮質歯状核黒質変性症(corticodentatonigral degeneration)、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、線条体黒質変性症(strionigral degeneration)、捻転ジストニア、家族性振戦、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、及びハレルフォルデン・スパッツ病などである。
賦形剤という用語は、薬学分野の当業者に知られているような、薬剤の投与を補助するための薬学的に許容可能な化学物質のことを言う。それは、医薬組成物の製造に有用な、一般的に安全で非毒性の、かつ生物学的にも他の点でも有害でない化合物で、ヒトのための製薬学的使用のみならず獣医学的使用にとっても許容可能な賦形剤を含む。賦形剤の例は、結合剤、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、接着防止剤、及び滑沢剤などである。
第一の側面に従って、式（Ｉ）：
の化合物（上記定義の通り）を提供する。
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物中、
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つ、最大二つはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｖは（ＣＨＲ４）ｍであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；
Ａｒは、
であり；
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ、フェノキシ、ＮＨＲ１１、又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか；又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それら両者が結合している窒素原子と一緒になって、式：
の環を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
Ｒ１４は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
式（Ｉ）の化合物において、ＷはＮ又はＣＨであり；ＸはＮ又はＣＲ１であり；ＹはＮ又はＣＲ２であり；そしてＺはＮ又はＣＲ３であり；そして、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つ、最大二つはＮである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、例えばＣｌ又はＢｒ；Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えばＣＨ３Ｓ（Ｏ）２；シアノ、又は一つもしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、例えばメチル、例えばＣＦ３であり；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルであり；そしてＲ３は、Ｈ、ハロゲン又はシアノである。
一部の態様において、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲン、例えばＨ又はＣｌであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、例えばＣｌ又はＢｒ；シアノ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＯＣＨ３；Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えばＣＨ（ＣＨ３）２；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ；又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えばＳＯ２ＣＨ３であり；そしてＲ３は、Ｈ又はハロゲン、例えば、Ｈ、Ｃｌ又はＢｒ、例えばＣｌ又はＢｒである。
一部の態様において、Ｒ１部分は、Ｈ、ハロゲン、例えばＣｌ又はＢｒ、例えばＣｌ；Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えばＣＨ３Ｓ（Ｏ）２；シアノ、又は一つもしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、例えばメチル、例えばＣＦ３である。
一部の態様において、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲン、例えばＨ、Ｃｌ又はＢｒ、特にＨ又はＣｌである。一部の態様において、Ｒ１はハロゲン、例えばＲ１はＣｌ又はＢｒ、特にＣｌである。一部の他の態様において、Ｒ１はＨである。
一部の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、シアノ及びＣＦ３から選ばれる。
Ｒ２部分は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルである。
Ｒ２がハロゲンの場合、それは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、特にＣｌ又はＢｒ、さらに特にＣｌでありうる。
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルの場合、それは、例えばＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ２アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＯＣＨ３でありうる。
Ｒ２が一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルの場合、それは、例えばＣＦ３でありうる。
Ｒ２がヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルの場合、それは、例えばＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨでありうる。
Ｒ２がＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルの場合、それは、例えば、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）２又はＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２でありうる。
Ｒ２がＳ（Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルの場合、それは、例えばＳ（Ｏ）２Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｃ４−Ｃ５シクロアルキル、例えばシクロペンタンスルホニルでありうる。
Ｒ２がＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルの場合、それは、例えばＯＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（３−ヒドロキシプロパンスルホニル）でありうる。
一部の態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルである。
一部の態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルである。
一部の態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルである。
一部の態様において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ−）、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、シクロペンタンスルホニル、又はＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２である。
一部の態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルである。例えば、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、及びＳＯ２ＣＨ３から選ばれうる。
一部の態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルである。例えば、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、及びＳＯ２ＣＨ３から選ばれうる。
一部の態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルから選ばれる。例えば、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、及びＳＯ２ＣＨ３から選ばれうる。
一部の態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えば、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルである。例えば、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、及びＳＯ２ＣＨ３から選ばれうる。
一部の態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、例えば、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル；例えば、Ｈ、ハロゲン、又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル；又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
一部の態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、例えば、Ｒ２は、Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルである。
一部の態様において、Ｒ２は、Ｈ、シアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、例えば、Ｒ２は、Ｈ、シアノ、又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
一部の態様において、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲン又はシアノ、例えば、Ｈ又はシアノである。
一部の態様において、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンであり、例えば、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ又はＢｒであるか；又はＲ２は、Ｈ又はＣｌである。
一部の態様において、Ｒ２は本明細書中に定義の通りであるが、Ｒ２はＨではない。
Ｒ３部分は、Ｈ、ハロゲン、又はシアノである。一部の態様において、Ｒ３は、Ｈ又はハロゲン、例えば、Ｈ、Ｃｌ又はＢｒ、特にＨ又はＣｌである。一部の態様において、Ｒ３はＨである。一部の他の態様において、Ｒ３はハロゲン、例えばＣｌ又はＢｒ、特にＣｌである。
一部の態様において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は本明細書中に定義の通りであり、そしてＲ３はＨである。
一部の態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義の通りであるが、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つはＨではない。一部の他の態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義の通りであるが、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つはＨである。一部の他の態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義の通りであるが、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも二つはＨである。一部の他の態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はすべてＨである。
一部の態様において、ＷはＮ又はＣＨであり；ＸはＮ又はＣＨであり；ＹはＮ又はＣＲ２であり；そしてＺはＮ又はＣＨであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つ、最大二つはＮであり；そしてＲ２は本明細書中に定義の通りである。
式（Ｉ）において、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つ、最大二つはＮである。一部の態様において、ＷはＮであり；ＸはＮ又はＣＲ１であり；ＹはＮ又はＣＲ２であり；そしてＺはＮ又はＣＲ３であり；そして、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つはＮである。従って、化合物は、式（Ia）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
一部の特別な態様において、ＷはＮであり、ＹはＣＲ２であり、そしてＺはＣＨである。従って、化合物は、式（Ia-1）：
［式中、Ａｒ及びＶは本明細書中に定義の通りであり、ＸはＮ又はＣＲ１であり、Ｒ２は本明細書中に定義の通りで、例えばＲ２は、ハロゲン、シアノ又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、特にＲ２は、ハロゲン又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルである］によって表すことができる。
一部の他の態様において、ＷはＮ又はＣＨであり；ＸはＮであり；ＹはＮ又はＣＲ２であり；そしてＺはＮ又はＣＲ３であり、そしてＷ、Ｙ及びＺの最大一つはＮである。従って、化合物は、式（Ib）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
さらに他の態様において、ＷはＮ又はＣＨであり；ＸはＮ又はＣＲ１であり；ＹはＮであり；そしてＺはＮ又はＣＲ３であり、そしてＷ、Ｘ及びＺの最大一つはＮである。従って、化合物は、式（Ic）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
他の態様において、ＷはＮ又はＣＨであり；ＸはＮ又はＣＲ１であり；ＹはＮ又はＣＲ２であり；そしてＺはＮであり、そしてＷ、Ｘ及びＹの最大一つはＮである。従って、化合物は、式（Id）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
一部の特別な態様において、ＷはＣＨ又はＮであり、ＸはＣＨであり、ＹはＣＲ２であり、そしてＺはＮである。従って、化合物は、式（Id-1）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、及びＲ２は本明細書中に定義の通りで、例えばＲ２は、シアノ、ハロゲン又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、例えばＲ２は、ハロゲン又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルである］によって表すことができる。
一部の他の特別な態様において、ＷはＣＨであり、ＸはＣＨであり、ＹはＣＲ２であり、そしてＺはＮである。従って、化合物は、式（Id-2）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、及びＲ２は本明細書中に定義の通りで、例えばＲ２は、シアノ、ハロゲン又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、例えばＲ２は、ハロゲン又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルである］によって表すことができる。
一部の他の特別な態様において、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ１であり、ＹはＣＨであり、そしてＺはＮである。従って、化合物は、式（Id-3）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、及びＲ１は本明細書中に定義の通りで、例えばＲ１はハロゲンである］によって表すことができる。
一部の態様においては、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの一つのみがＮである。例えば、ＷはＮであり；ＸはＣＲ１であり；ＹはＣＲ２であり；そしてＺはＣＲ３である。従って、化合物は、式（Ie）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
一部の特別な態様において、ＷはＮであり；ＸはＣＨであり；ＹはＣＲ２であり；そしてＺはＣＨである。従って、化合物は、式（Ie-1）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、及びＲ２は本明細書中に定義の通りであり、例えばＲ２はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルである］によって表すことができる。
一部の他の態様において、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの一つのみがＮである場合、ＸはＮであり、ＷはＣＨであり、ＹはＣＲ２であり、そしてＺはＣＲ３である。従って、化合物は、式（If）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
一部の特別な態様において、ＸはＮであり、Ｗ及びＹはどちらもＣＨであり、そしてＺはＣＲ３である。従って、化合物は、式（If-1）：
［式中、Ａｒ、Ｖ及びＲ３は本明細書中に定義の通りであり、例えばＲ３はハロゲンである］によって表すことができる。
一部の他の特別な態様において、ＸはＮであり、そしてＷ、Ｙ及びＺはすべてＣＨである。従って、化合物は、式（If-2）：
［式中、Ａｒ及びＶは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
他の態様において、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの一つのみがＮである場合、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ１であり、ＹはＣＲ２であり、そしてＺはＮである。
式（Ia）、（Ib）、及び（Id）による一部の態様において、ＹはＣＲ２であり、Ｒ２は本明細書中に定義の通りである。
一部の態様において、式（Ia）の化合物中、ＸはＣＨであり、ＹはＣＲ２であり、そしてＺはＣＨである。従って、化合物は、式（Ig）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、及びＲ２は本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
一部の態様においては、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの二つがＮである。例えば、ＷとＸ又はＷとＺがＮである。一部の態様において、二つのＮは隣接している。例えば、ＷとＸがＮである。一部の他の態様において、二つのＮは隣接していない。例えば、ＷとＺがＮであるか、又はＺとＸがＮである。
従って、一部の態様において、ＷとＸはＮであり、本発明の化合物は、式（Ih）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
一部の特別な態様において、ＷとＸはＮであり、ＹはＣＲ２であり、そしてＺはＣＨであり、本発明の化合物は、式（Ih-1）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、及びＲ２は本明細書中に定義の通りであり、例えばＲ２はハロゲン又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルである］によって表すことができる。
一部の他の態様において、ＷとＺはＮであり、本発明の化合物は、式（Ij）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、Ｒ１及びＲ２は本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
一部の特別な態様において、ＷはＮであり、ＸはＣＨであり、ＹはＣＲ２であり、そしてＺはＮであり、本発明の化合物は、式（Ij-1）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、Ｒ２は本明細書中に定義の通りであり、例えばＲ２はハロゲン、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル又はシアノである］によって表すことができる。
さらに他の態様において、ＷとＹはＮであり、本発明の化合物は、式（Ik）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、Ｒ１及びＲ３は本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
さらに他の態様において、ＸとＺはＮであり、本発明の化合物は、式（Im）：
［式中、Ａｒ、Ｖ、及びＲ２は本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
一部の特別な態様において、部分：
は、
から選ばれる。
本明細書中に定義された式（Ｉ）の化合物において、Ｖは（ＣＨＲ４）ｍであり、前記式中、ｍは、０又は１であり、Ｒ４は、Ｈ又は一つもしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。一部の態様において、Ｒ４は、Ｈ又は一つもしくは複数のＦで置換されていてもよいメチルである。例えば、Ｒ４はＨ又はＣＦ３であるか、又はＲ４はＨである。
一部の態様において、ｍは０である。すなわち、化合物は、式（In）：
［式中、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
一部の他の態様において、ｍは１である。すなわち、化合物は、式（Io）：
［式中、Ａｒ、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
Ｒ４部分は、Ｈ又は一つもしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。一部の態様において、Ｒ４はＨ又はＣＨ３である。一部の態様において、Ｒ４はＨである。従って、式（Io）の化合物は、式（Ip）：
［式中、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
式（Ｉ）において、Ａｒ部分は、
である。
一部の態様において、Ａｒは、
であり、従って、式（Ｉ）の化合物は、式（Iq）：
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
式（Iq）の化合物において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン又はシアノ、例えば、Ｒ５はＨ又はハロゲンであり、Ｒ６はＨ又はハロゲンである。一部の態様において、Ｒ５はハロゲン又はシアノであり、Ｒ６はＨ又はハロゲンである。一部の態様においては、Ｒ５及びＲ６の少なくとも一つがハロゲンである。一部の態様においては、Ｒ５及びＲ６のどちらもハロゲン、例えばＲ５及びＲ６ともＣｌである。一部の態様において、Ｒ５はシアノであり、Ｒ６はＨ又はハロゲン、特にＨである。
一部の態様において、式（Iq）の化合物中、部分：
は、２，５−ジクロロチオフェン−３−イル又は５−シアノチオフェン−３−イルである。
一部の態様において、Ａｒは、
であり、従って、式（Ｉ）の化合物は、式（Ir）：
［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
式（Ir）の化合物において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニル、例えば、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルであり；Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ、フェノキシ、ＮＨＲ１１、又はＮＲ１１Ｒ１２である。例えば、一部の態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＨ３ＳＯ２であり；Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２ＣＨＯ、フェノキシ、（（ＣＨ３）２ＣＨ）ＮＨ、（ＣＨ３）２Ｎ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルである。
一部の態様において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル；例えば、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル；又はＨ、ハロゲン、又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
Ｒ７がハロゲンの場合、それは、例えばＣｌ又はＢｒ、特にＢｒである。
Ｒ７がＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルの場合、それは、例えばＣＨ３Ｓ（Ｏ）２である。
例えば、一部の態様において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、メチル、フェニル又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル；例えば、Ｈ、ハロゲン又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル；特にＨ又はハロゲンであり；Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、ＮＨＲ１１、又はＮＲ１１Ｒ１２である。
一部の態様において、Ｒ７は、Ｈ又はハロゲン、例えば、Ｈ、Ｃｌ又はＢｒ、特にＨ又はＢｒである。
一部の態様において、Ｒ７は本明細書中に定義の通りであるが、Ｒ７はＨではない。一部の他の態様において、Ｒ７はＨである。
Ｒ８部分は、Ｈ、ハロゲン、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；フェノキシ、ＮＨＲ１１、又はＮＲ１１Ｒ１２である。
Ｒ８がハロゲンの場合、それは、例えばＣｌでありうる。
Ｒ８が一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルの場合、それは、例えばＣＨ３又はＣＦ３、特にＣＦ３でありうる。
Ｒ８が一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシの場合、それは、例えばＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ又は（ＣＨ３）２ＣＨＯ、特にＣＨ３Ｏでありうる。
Ｒ８がＮＨＲ１１の場合、それは、例えば（（ＣＨ３）２ＣＨ）ＮＨでありうる。
Ｒ８がＮＲ１１Ｒ１２の場合、それは、例えば（ＣＨ３）２Ｎ又は
、特に、
、例えば
でありうる。
一部の態様において、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；ＮＨＲ１１又はＮＲ１１Ｒ１２；例えば、Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、メトキシ、トリフルオロメチル、ＮＨＲ１１、又はＮＲ１１Ｒ１２である。
例えば、Ｒ７は、Ｈ又はＢｒであり；Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、メトキシ、トリフルオロメチル、ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）又はピロリジン−１−イルである。
ＮＲ１１Ｒ１２において、Ｒ１１及びＲ１２部分は、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選ばれ、例えばどちらもメチルであるか；又はＲ１１及びＲ１２は、それら両者が結合している窒素原子と一緒になって、式：
の環を形成する。すなわち、
から選ばれる環である。
一部の態様において、ＮＲ１１Ｒ１２が環を形成する場合、その環は４−又は５−員、すなわち、それは、アゼチジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである。一部の他の態様において、ＮＲ１１Ｒ１２が環を形成する場合、その環は５−又は６−員、すなわち、それは、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イル、特にピロリジン−１−イルである。
一部の態様において、部分：
は、
から選ばれる。
式（Ｉ）の化合物の一部の態様において、Ａｒは、
であり、従って、式（Ｉ）の化合物は、式（Is）：
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
式（Is）の化合物において、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルチオ；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；及びＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立に選ばれる。例えば、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７（例えばＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）、ＣＦ３、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から独立に選ばれうる。
一部の態様において、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選ばれる。
一部の態様において、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；及びＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立に選ばれる。
一部の態様において、Ｒ９及びＲ１０の一つは、Ｈ及びハロゲンから、例えば、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから；又はＨ、Ｆ及びＣｌ、例えばＨ及びＣｌから選ばれる。他の態様において、Ｒ９及びＲ１０はどちらも、Ｈ及びハロゲンから、例えば、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから；又はＨ、Ｆ及びＣｌ、例えばＨ及びＣｌから選ばれる。例えば、Ｒ９及びＲ１０はどちらもハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ、例えばＦ又はＣｌ、特にＣｌである。
一部の態様において、Ｒ９及びＲ１０の一つはハロゲンであり、他の一つは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルチオ；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；及びＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれる。例えば、Ｒ９及びＲ１０の一つはハロゲンであり、他の一つは本明細書中に定義の通りの部分である。すなわち、Ｈ、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルチオ；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；及びＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７（例えばＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）、ＣＦ３、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選ばれる部分である。
一部の他の態様において、Ｒ９及びＲ１０の一つはハロゲンであり、他の一つは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；及びＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれる。例えば、Ｒ９及びＲ１０の一つはハロゲンであり、他の一つは本明細書中に定義の通りの部分である。すなわち、Ｈ、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；及びＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選ばれる部分である。
一部の態様において、Ｒ９は本明細書中に定義の通りであるが、Ｈとは異なる。例えば、Ｒ９は、Ｈとは異なり、メタ又はパラ位に位置する。
一部の態様において、例えば、少なくともＲ９がＨとは異なるか、又はＲ９及びＲ１０のどちらもＨとは異なる場合、Ｒ９及びＲ１０はメタ及びメタ’位に位置する。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、式（It）：
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
一部の他の態様において、例えば、少なくともＲ９がＨとは異なるか、又はＲ９及びＲ１０のどちらもＨとは異なる場合、Ｒ９及びＲ１０はメタ及びパラ位に位置する。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、式（Iu）：
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
さらに他の態様において、例えば、少なくともＲ９がＨとは異なるか、又はＲ９及びＲ１０のどちらもＨとは異なる場合、Ｒ９はオルト位に位置する。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、式（Iv）：
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書中に定義の通りである］によって表すことができる。
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４部分において、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルから、例えば、Ｈ、メチル及びエチルから、又はＨ及びメチルから独立に選ばれる。一部の態様において、Ｒ１３及びＲ１４はどちらもＨである。一部の他の態様において、Ｒ１３及びＲ１４はどちらもＣ１−Ｃ３アルキル、例えば、メチル又はエチルである。例えば、Ｒ１３及びＲ１４はどちらもエチルでありうる。
一部の態様において、部分：
は、
から選ばれる。
上記から、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の本質的に三つの主要部分の特徴に関して変動しうるように見える。すなわち、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環（例えば、式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ih）、（Ij）、（Ik）及び（Im）によって表されている）; Ｖ部分（例えば、式（In）、（Io）及び（Ip）によって表されている）、そしてＡｒ部分（例えば、式（Iq）、（Ir）、（Is）、（It）、（Iu）及び（Iv）によって表されている）の三部分である。これら三つの主要部分に関する様々な態様の任意の組合せも本発明の範囲内に含まれる態様であり、式（Ｉ）によってカバーされると認識されるべきである。
例えば、一部の態様において、化合物は、式（Ia）、特に式（Ie）、又は式（Ig）、又は式（Ih）、（Ij）もしくは（Ik）によって表されている通りであり、ｍは０であり、Ａｒは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りである。
一部の他の態様において、化合物は、式（Ia）、特に式（Ie）、又は式（Ig）、又は式（Ih）、（Ij）もしくは（Ik）によって表されている通りであり、ｍは１であり、Ａｒは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ib）、特に式（If）、（Ih）又は（Im）によって表されている通りであり、ｍは０であり、Ａｒは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ib）、特に式（If）、（Ih）又は（Im）によって表されている通りであり、ｍは１であり、Ａｒは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ic）によって表されている通りであり、ｍは０であり、Ａｒは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ic）によって表されている通りであり、ｍは１であり、Ａｒは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りである。
他の態様において、化合物は、式（Id）、特に式（Ij）又は（Im）によって表されている通りであり、ｍは０であり、Ａｒは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Id）、特に式（Ij）又は（Im）によって表されている通りであり、ｍは１であり、Ａｒは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りである。
一部の態様において、化合物は、式（Ia）、特に式（Ie）、又は式（Ig）、又は式（Ih）、（Ij）もしくは（Ik）によって表されている通りであり、Ｖは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りであり、Ａｒは式（Iq）に表されている通りである。
他の態様において、化合物は、式（Ia）、特に式（Ie）、又は式（Ig）、又は式（Ih）、（Ij）もしくは（Ik）によって表されている通りであり、Ｖは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りであり、Ａｒは式（Ir）に表されている通りである。
他の態様において、化合物は、式（Ia）、特に式（Ie）、又は式（Ig）、又は式（Ih）、（Ij）もしくは（Ik）によって表されている通りであり、Ｖは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りであり、Ａｒは式（Is）に表されている通りである。
一部の態様において、化合物は、式（Ib）、特に式（If）によって表されている通りであり、Ｖは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りであり、Ａｒは式（Iq）に表されている通りである。
一部の態様において、化合物は、式（Ib）、特に式（If）、（Ih）又は（Im）によって表されている通りであり、Ｖは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りであり、Ａｒは式（Ir）に表されている通りである。
一部の態様において、化合物は、式（Ib）、特に式（If）、（Ih）又は（Im）によって表されている通りであり、Ｖは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りであり、Ａｒは式（Is）に表されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ic）によって表されている通りであり、Ｖは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りであり、Ａｒは式（Iq）に表されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ic）によって表されている通りであり、Ｖは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りであり、Ａｒは式（Ir）に表されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ic）によって表されている通りであり、Ｖは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りであり、Ａｒは式（Is）に表されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Id）、特に式（Ij）又は（Im）によって表されている通りであり、Ｖは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りであり、Ａｒは式（Iq）に表されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Id）、特に式（Ij）又は（Im）によって表されている通りであり、Ｖは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りであり、Ａｒは式（Ir）に表されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Id）、特に式（Ij）又は（Im）によって表されている通りであり、Ｖは式（Ｉ）で一般的に定義されている通りであり、Ａｒは式（Is）に表されている通りである。
さらに、一部の態様において、化合物は、式（Ia）、特に式（Ie）、又は式（Ig）、又は式（Ih）、（Ij）もしくは（Ik）によって表されている通りであり、ｍは０であり、Ａｒは式（Iq）に定義されている通りである。
一部の態様において、化合物は、式（Ia）、特に式（Ie）、又は式（Ig）、又は式（Ih）、（Ij）もしくは（Ik）によって表されている通りであり、ｍは０であり、Ａｒは式（Ir）に定義されている通りである。
一部の態様において、化合物は、式（Ia）、特に式（Ie）、又は式（Ig）、又は式（Ih）、（Ij）もしくは（Ik）によって表されている通りであり、ｍは０であり、Ａｒは式（Is）に定義されている通りである。
一部の他の態様において、化合物は、式（Ia）、特に式（Ie）、又は式（Ig）、又は式（Ih）、（Ij）もしくは（Ik）によって表されている通りであり、ｍは１であり、Ａｒは式（Iq）に定義されている通りである。
一部の他の態様において、化合物は、式（Ia）、特に式（Ie）、又は式（Ig）、又は式（Ih）、（Ij）もしくは（Ik）によって表されている通りであり、ｍは１であり、Ａｒは式（Ir）に定義されている通りである。
一部の他の態様において、化合物は、式（Ia）、特に式（Ie）、又は式（Ig）、又は式（Ih）、（Ij）もしくは（Ik）によって表されている通りであり、ｍは１であり、Ａｒは式（Is）に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ib）、特に式（If）、（Ih）又は（Im）によって表されている通りであり、ｍは０であり、Ａｒは式（Iq）に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ib）、特に式（If）、（Ih）又は（Im）によって表されている通りであり、ｍは０であり、Ａｒは式（Ir）に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ib）、特に式（If）、（Ih）又は（Im）によって表されている通りであり、ｍは０であり、Ａｒは式（Is）に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ib）、特に式（If）、（Ih）又は（Im）によって表されている通りであり、ｍは１であり、Ａｒは式（Iq）に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ib）、特に式（If）、（Ih）又は（Im）によって表されている通りであり、ｍは１であり、Ａｒは式（Ir）に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ib）、特に式（If）、（Ih）又は（Im）によって表されている通りであり、ｍは１であり、Ａｒは式（Is）に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ic）によって表されている通りであり、ｍは０であり、Ａｒは式（Iq）に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ic）によって表されている通りであり、ｍは０であり、Ａｒは式（Ir）に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Ic）によって表されている通りであり、ｍは０であり、Ａｒは式（Is）に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Id）、特に式（Ij）又は（Im）によって表されている通りであり、ｍは１であり、Ａｒは式（Iq）に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Id）、特に式（Ij）又は（Im）によって表されている通りであり、ｍは１であり、Ａｒは式（Ir）に定義されている通りである。
さらに他の態様において、化合物は、式（Id）、特に式（Ij）又は（Im）によって表されている通りであり、ｍは１であり、Ａｒは式（Is）に定義されている通りである。
研究により、本発明の化合物のインビトロ及びマウスのインビボにおける効果が示されている。また、本発明の化合物はＳ１００Ａ９の阻害に向けて開発されたが、当該化合物は他のＳ１００タンパク質に対する活性を示すこともできる。従って、本発明は、Ｓ１００タンパク質阻害薬、主にＳ１００Ａ９阻害薬としての本明細書中に定義された化合物、及びＳ１００タンパク質関連疾患、特にＳ１００Ａ９タンパク質の活性に関連する疾患の治療又は予防におけるそれらの使用に関する。
特に、本発明は、本明細書中に定義された式（Ｉ）の化合物、前記化合物を含む医薬組成物、特定のがんだけでなく、自己免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患から選ばれる状態の治療におけるそのような組成物の使用、そのような状態の治療法、そして特定のがんだけでなく、自己免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患から選ばれる状態の治療に使用するための前記化合物、ならびにそのような状態を治療するための医薬組成物の製造における前記化合物の使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）による少なくとも一つの化合物、又はその各異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又は薬学的に許容可能な塩と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、担体と、そして任意にその他の治療的及び／又は予防的成分とを共に含む医薬組成物を含む。
本発明による医薬組成物は、哺乳動物（特にヒト）に対して局所又は全身投与、例えば直腸又は経口投与のような腸内投与、又は非経口投与するためのものであり、活性成分として、治療上有効量の本発明による化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば薬学的に許容可能な担体とを共に含む。活性成分の治療上有効量とは上に定義の通りであり、例えば、哺乳動物の種、体重、年齢、個別の状態、個別の薬物動態データ、治療される疾患及び投与様式に依存する。
腸内投与、例えば経口投与の場合、本発明の化合物は様々な剤形に製剤化することができる。医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物（一つ又は複数）又はその薬学的に許容可能な塩（一つ又は複数）を活性分として含みうる。薬学的に許容可能な担体は、固体でも又は液体でもよい。固体形の製剤は、散剤、錠剤、ピル、ロゼンジ、カプセル、カシェ、坐剤、及び分散性顆粒剤などである。固体担体は、一つの物質のことも複数の物質のこともあるが、それらは、希釈剤、フレーバー、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として働くこともできる。散剤の場合、担体は一般的に微粉砕固体で、微粉砕された活性成分との混合物である。錠剤の場合、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などであるが、これらに限定されない。活性化合物の製剤は、カプセル化材料を担体として含むこともでき、活性成分（担体とともに又は担体なしに）が、担体に包囲され、それと合併されたカプセルを提供する。
経口投与に適切なその他の形態は、エマルション、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液を含む液体形の製剤、又は使用直前に液体形の製剤に変換されることを意図された固体形の製剤などである。エマルションは、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中に調製されてもよいし、又は乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシアを含有していてもよい。水溶液は、活性成分を水中に溶解し、適切な着色剤、フレーバー、安定剤、及び増粘剤を加えることによって製造できる。水性懸濁液は、微粉砕された活性成分を、粘性材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びその他の周知の懸濁化剤とともに水中に分散させることによって製造することができる。固体形の製剤は、溶液、懸濁液、及びエマルションなどで、活性成分のほかに、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有しうる。
直腸投与用の例示的組成物は坐剤などである。坐剤は、例えば、通常の温度では固体であるが直腸腔で液化及び／又は溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤、例えばカカオ脂、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールを含有しうる。
本発明の化合物は非経口投与することもできる。例えば、吸入、注射又は注入により、例えば静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、頭蓋内、腫瘍内、皮内及び皮下注射又は注入による投与である。
従って、非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、無菌の注射用又は注入用製剤の形態、例えば無菌の水性又は油性懸濁液でありうる。この懸濁液は、当該技術分野で公知の技術に従い、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。無菌の注射用又は注入用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用又は注入用溶液又は懸濁液であってもよい。例えば、医薬組成物は、１，３−ブタンジオール中の溶液でありうる。本発明の組成物中に使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒のその他の例は、マンニトール、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液などであるが、これらに限定されない。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁化剤として伝統的に使用されている。この目的のためには、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無菌固定油が使用できる。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容可能な油、例えばオリーブ油又はヒマシ油（特にポリオキシエチル化されたもの）と同様、注射剤の製造に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有していてもよい。
非経口用の溶液は、適切な安定化剤、及び必要であれば、緩衝物質も含有しうる。適切な安定化剤は、酸化防止剤、例えば硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸（単独で又は組合せて）、クエン酸及びその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムなどである。非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピル−パラベン、及びクロロブタノールなどの保存剤も含有しうる。
吸入又は鼻腔内投与の場合、適切な医薬製剤は、例えば直径約１０μｍ以下の平均サイズを有する粒子、エアゾール、粉末、ミスト又は液滴としての製剤である。例えば、吸入用組成物は、ベンジルアルコール又はその他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当該技術分野で公知のその他の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として製造できる。
本発明の医薬組成物は、皮膚又は粘膜に局所投与することもできる。局所適用（塗布）の場合、医薬組成物は、例えばローション、ゲル、ペースト、チンキ剤、経皮パッチ、経粘膜送達用ゲルでありうる。組成物は、担体中に懸濁又は溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏とともに製剤化できる。本発明の化合物の局所投与用の担体は、鉱油、石油、白色ワセリン(white petroleum)、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水などであるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、担体中に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有する適切なローション又はクリームとして製剤化することもできる。適切な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セタリルアルコール(cetaryl alcohol)、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水などであるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、肛門坐剤又は適切な浣腸製剤により下部腸管に局所適用することもできる。
担体などの適切な医薬用賦形剤、及び医薬剤形の製造法は、製薬分野の標準的参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤と共に含みうる。一般に、本発明の化合物は、同様の用途を有する薬剤のための認可されたいずれかの投与様式により、治療上有効な量で投与される。適切な日用量は、典型的には、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、及びその投与が向けられる適応などの多数の要因にも依存するが、１〜１０００ｍｇ、例えば１日１〜５００ｍｇ、又は１日１〜５０ｍｇの範囲である。そのような疾患を治療する分野の当業者であれば、必要以上の実験をすることなく、個人的知識及び本願の開示を頼りにして、所与の疾患のための本発明の化合物の治療上有効量を確認することができるであろう。本発明の化合物は、腸内又は非経口投与用に適切な製剤も含めて医薬製剤として投与することができる。好適な投与様式は、一般的に経口投与で、苦痛（疾患）の程度に応じて調整できる便利な日投薬計画を使用する。
一側面に従って、本発明は、Ｓ１００タンパク質ファミリーのメンバー、例えばＳ１００Ａ９の阻害に応答する疾患、例えば、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は神経変性疾患の治療法に関する。該方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、そのような治療を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含む。
一部の態様において、本発明に従って治療される疾患は、がん、例えば上記定義のようながんである。
一部の他の態様において、本発明に従って治療される疾患は、自己免疫疾患、例えば上記定義のような自己免疫疾患である。
一部の他の態様において、本発明に従って治療される疾患は、炎症性疾患、例えば上記定義のような炎症性疾患である。
一部の他の態様において、本発明に従って治療される疾患は、神経変性疾患、例えば上記定義のような神経変性疾患である。
式（Ｉ）の範囲内に入る化合物の製造は、十分当業者の能力の範囲内である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームに図示されているように、適切な溶媒中でスルホニルクロリド１をアミン２と反応させることによって製造できる。
必要であれば、アミン２のヒドロキシ基は、カップリング反応中、例えばメトキシ基として保護できる。
以下の実施例を参照することにより、当業者は、本発明をより明確に理解し、実施することができるであろう。しかしながら、これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものとしてではなく、単にその例示及び代表と見なされるべきである。
使用されたすべてのピリミジンは、活性化された４Åモレキュラーシーブ上に保管された。
“低ｐＨ法”とは、水中０〜１００％ＭｅＣＮのグラジエント中０．２％のギ酸からなる移動相を用いたＨＰＬＣ精製法のことを言う。固定相は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、粒径１０μｍ、３０×１００ｍｍからなるものであった。
“高ｐＨ法”とは、水中０〜１００％ＭｅＣＮのグラジエント中０．２％のアンモニアからなる移動相を用いたＨＰＬＣ精製法のことを言う。固定相は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、粒径１０μｍ、３０×１００ｍｍからなるものであった。
ＳＦＣは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラムと、超臨界ＣＯ２及び０．１％ギ酸含有メタノールの移動相を用いて実施された。
スルホニルクロリドをメトキシ−又はヒドロキシ置換アミノピリジンに結合させるための一般的手順、手順Ａ：
メトキシ−又はヒドロキシ置換アミノピリジン（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）及びピリジン（４ｍｍｏｌ）中氷冷溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させたスルホニルクロリド（１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル／酢酸 １：３：０．１６）でアミノピリジンの完全消失が示されるまで、混合物を室温で撹拌した（通常１〜１８時間）。ＴＬＣ用のサンプルは、混合物から取り出し、酢酸エチルと水の混合物とともに振盪した。ＴＬＣは有機相で実施した。ＴＬＣで完全反応が示されたら、混合物を回転蒸発器上で濃縮し、次いで、エタノール（５ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ）の混合物中に溶解し、６０℃で２時間加熱した。次に、混合物を冷却し、酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。これにより通常は所望生成物が沈殿する。沈殿が見られなかったら、その代わりに混合物を酢酸エチルと水の間で分配させ、有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン混合物）により精製した。
メトキシ基を切断してヒドロキシ置換スルホンアミドを製造するための一般的手順、手順Ｂ：
１ｍｍｏｌのメトキシ−置換化合物（手順Ａを用いて達成）に窒素下で４ｍＬのジクロロメタンを加え、混合物を氷浴中で冷却し、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液、２当量、２ｍＬ）を滴加した。冷却浴を取り除き、ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル／酢酸 １：３：０．１６）でメトキシ化合物の完全消失が示されるまで、混合物を撹拌した（通常２〜４時間）。最後にもう１当量のＢＢｒ３を加え、反応を完了させた。反応が完了したら、混合物を氷浴中で冷却し、１ｍＬの１，２−プロパンジオールを加え（発熱！）、次いで５ｍＬのｎ−プロパノールを加えた。混合物を濃縮してジクロロメタンを除去し、次いでｎ−プロパノール（５ｍＬ）及び０．５ｍｌの５Ｍ ＨＣｌで希釈し、混合物が透明になるまで８０℃で加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、水を加えて所望生成物を沈殿させた。沈殿物をろ過し、乾燥させ、再結晶化した。再結晶化は、材料を５ｍＬのエタノールと約２ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ（ｐＨ＞１１になるまで）の混合物中に溶解し、何らかの不溶物があればろ過除去し、混合物をＨＣｌ又は酢酸の添加により酸性化することによって実施した。最後に水を添加して、結晶化を開始させた。あるいは、再結晶化は、熱酢酸中に溶解し、水で沈殿させることによっても達成された。８０℃での加熱工程と水の添加後に固体沈殿物が見られなかったら、混合物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン混合物）により精製した。
文献法又は本特許出願に記載の方法を用いて、非商業的（市販のものでない）スルホニルクロリド又はメトキシ−もしくはヒドロキシ置換アミノピリジンを用意した。
中間体
６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
文献（国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２０４１４号；公開番号ＷＯ ２０１１０８５１２６）に従って製造された５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミン（１．５０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中溶液に、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩（２．３５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で６４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配させた。相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、紫色固体を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ（１００ｇ ＳＮＡＰカラム、ヘプタン中１５〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）、６−クロロｏ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドをオレンジ色油として得た（３６０ｍｇ、１１％）；m/z 333.8, 335.8 (MH)＋。
３−メトキシ−２−ニトロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン
文献法（国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５２５８９号；公開番号ＷＯ ２０１０１００１２７）によって製造された５−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロピリジン（１．３０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物中溶液に、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（９０８ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．４６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下７０℃で１時間撹拌した。次に、ブライン（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、オレンジ色油を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）、３−メトキシ−２−ニトロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジンを黄色固体として得た（７４０ｍｇ、６８％）；m/z=195.0 (MH)＋。
３−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン
３−メトキシ−２−ニトロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）で処理し、窒素／真空下で３回脱気し、周囲圧で３時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過し、ろ液を蒸発乾固して３−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミンを紫色油として得た（２４０ｍｇ、純度７８％、収率８７％）；m/z=167.0 (MH)＋。
（＋／−）−２−（５−メトキシ−６−ニトロピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
３−メトキシ−２−ニトロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（４００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌した。ボラン・ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、１．５４ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温まらせ、１時間撹拌した。次に、３０％過酸化水素（２．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）も同様に滴加した。注意−急激な発泡と発熱。混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃとさらに５Ｍ ＮａＯＨ間で分配させた。相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、オレンジ色油を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：１）、（＋／−）−２−（５−メトキシ−６−ニトロピリジン−３−イル）プロパン−１−オールを無色油として得た（１７０ｍｇ、３９％）；m/z=212.9 (MH)+。
（＋／−）−２−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
（＋／−）−２−（５−メトキシ−６−ニトロピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（１７０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）で処理し、窒素／真空下で３回脱気し、次いで室温で１６時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過し、ろ液を蒸発乾固して（＋／−）−２−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）プロパン−１−オールを黄色油として得た（１３０ｍｇ、８９％）；m/z=182.9 (MH)＋。
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシピリジン（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣の精製をシリカクロマトグラフィーにより実施し、出発アミンが混入した純度５０％の５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た（１．８４ｇ、純度５０％、４５％）； m/z=411.6, 413.6。
１−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル］スルファニル｝エタン−１−オン
文献手順（国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＡ２０１０／０００７７９号；公開番号ＷＯ ２０１０１３２９９９）により製造された３−（ブロモメチル）−２，５−ジクロロチオフェン（３．６０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（６．０７ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸（１．３４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間還流した。溶媒を蒸発させた後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を残渣に加えた。相を分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、１−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル］スルファニル｝エタン−１−オンを褐色油として得た（３．５３ｇ、９７％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 2.27 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.65 (s, 1H)。
（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタンスルホニルクロリド
１−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル］スルファニル｝エタン−１−オン（１３０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２．２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の混合物中溶液に、室温で塩素ガスを飽和し、ＴＬＣにより出発材料の消失が観察されるまで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタンスルホニルクロリドを黄色油として得た（１３０ｍｇ、８２％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 4.74 (s, 2H), 6.92 (s, 1H)。
１−｛［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］スルファニル｝エタン−１−オン
１−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル］スルファニル｝エタン−１−オンの製造手順を使用したが、３−（ブロモメチル）−２，５−ジクロロチオフェンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−フルオロベンゼンを用いた（収率９７％）；１H NMR (250 MHz, CDCl３) δ 2.37 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.08 (s, 1H)。
（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド
（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタンスルホニルクロリドの製造手順を使用したが、１−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル］スルファニル｝エタン−１−オンの代わりに１−｛［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］スルファニル｝エタン−１−オンを用いた（収率８０％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 4.83 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H)。
３−メトキシ−５−（メチルスルファニル）−２−ニトロピリジン
５−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロピリジン（２．００ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメタンチオラート（５４１ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を、温度が３０℃を超えて上昇しないように少しずつ加えた。反応の完了を推進しようとして更なるナトリウムメタンチオラート（１５５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。水（１００ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色油を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ３：１から２：１に降下）、３−メトキシ−５−（メチルスルファニル）−２−ニトロピリジンをオレンジ色固体として得た（３０７ｍｇ、１８％）； m/z=200.9。
３−メトキシ−５−（メチルスルファニル）ピリジン−２−アミン
３−メトキシ−５−（メチルスルファニル）−２−ニトロピリジン（２２０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中懸濁液に、無水塩化スズ（II）（８７０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と２Ｍ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）の間で分配させた。相を分離し、有機相を更なる２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して３−メトキシ−５−（メチルスルファニル）ピリジン−２−アミンを黄色油として得た。これを放置して結晶化させた（収率９６％）；m/z=170.9。
１−｛［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］スルファニル｝エタン−１−オン
１−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル］スルファニル｝エタン−１−オンの製造手順を使用したが、３−（ブロモメチル）−２，５−ジクロロチオフェンの代わりに１−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロベンゼンを用いた（８２％）；１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 2.36 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.35 (dd, 1H)。
（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド
Ｎ−クロロスクシンイミド（８５５ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ ＨＣｌ（５滴）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。この混合物に、１−｛［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］スルファニル｝エタン−１−オン（３５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液を加え、得られた反応混合物を０℃で撹拌した。出発材料が消失したら（ＴＬＣによる判定）、溶媒を蒸発させ、（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドを粗製物のまま次の工程で使用した（９８％）。
（＋／−）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−オール
１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で固体ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を３回に分け、５分間かけて撹拌しながら加えた。溶媒を蒸発させ、得られた白色固体を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（７０ｍＬ）で処理した。相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して（＋／−）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−オールを濁った油として得た（１０２５ｍｇ、１００％）；１H NMR (250 MHz, CDCl３) δ 1.47 (d, 3H), 4.85 (q, 1H), 7.24 - 7.28 (m, 3H)。
（＋／−）−１−｛［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］スルファニル｝エタン−１−オン
（＋／−）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−オール（６５０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に三臭化リン（９６７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。更なるＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して粗臭化物を得た。これを直ちにアセトン（１５ｍＬ）中に溶解し、チオ酢酸（２８５ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＫ２ＣＯ３（７０５ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ（６０ｍＬ）及び飽和Ｋ２ＣＯ３（１５ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色油を得た。これをクロマトグラフィーにかけ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １２：１）、（＋／−）−１−｛［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］スルファニル｝エタン−１−オンをオレンジ色油として得た（３１０ｍｇ、３７％）；１H NMR (250 MHz, CDCl３) δ 1.54 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.58 (q, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 3H)。
（＋／−）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−スルホニルクロリド
（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタンスルホニルクロリドの製造手順を使用したが、１−｛［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル］スルファニル｝エタン−１−オンの代わりに（＋／−）−１−｛［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］スルファニル｝エタン−１−オンを用いた（２４５ｍｇ、７５％）；材料を直ちに次の工程で使用したので、データは取らなかった。
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（３５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を封管中で混合し、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ中１０％メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、溶媒を蒸発させて褐色残渣を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：アセトン：ＤＣＭ、１：９）、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（６０ｍｇ、１２％）；m/z= 378.3, 380.3 (MH)+。
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの製造手順を使用したが、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドの代わりに３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを用いた。シリカクロマトグラフィーにより（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：１９、１％アンモニア水含有）、Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミドを白色固体として得た（１００ｍｇ、２８％）；m/z= 383.3, 385.3 (MH)+。
５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン
３−メトキシピリジン−２−アミン（１．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液に、臭素（０．４１４ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。次に、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸を真空下で蒸発させ、残渣のｐＨを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を徐々に添加して７〜８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過及び濃縮して粗残渣を得た。これを酢酸エチル及びｎ−ペンタン中で粉砕して、５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミンを赤色固体として得た（７５０ｍｇ、４６％）。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.85 (d, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.71 (d,1H)。
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミドの製造手順を使用したが、ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを、５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミンの代わりに５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミンを用いた。粗生成物を酢酸エチル及びｎ−ヘキサン中で粉砕して精製し、Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（１００ｍｇ、６０％）；１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.85 (s, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.89 (d, J= 1H), 8.11- 8.17 (m, 2H)。
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造手順を使用したが、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリドを用いた。
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの製造手順を使用したが、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドの代わりに３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを、５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミンの代わりに５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミンを用いた。精製は、シリカクロマトグラフィーにより実施し（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：９、１％アンモニア水含有）、Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミドを褐色固体として得た（４４％）；m/z= 427.3, 429.3 (MH)+。
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミドの製造手順を使用したが、ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリドを、５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミンの代わりに５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミンを用いた。粗化合物をシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：７）、Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（５８％）；m/z= 412.3, 414.3 (MH)+。
５−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミドの製造手順を使用したが、ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドを、５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミンの代わりに５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミンを用いた。粗化合物をシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：７）、５−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−クロロピリジン−３−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（４１％）；m/z= 458.0, 460.0 (MH)+。
Ｎ−（３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの製造手順を使用したが、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリドを、５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミンの代わりに３−メトキシピリジン−２−アミンを用いた。シリカクロマトグラフィーにより（溶離液：メタノール：ＤＣＭ、３：９７）、Ｎ−（３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（１３％）；m/z= 334.4 (MH)+。
メチル ６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−カルボキシレート
封止可能な管にて、５−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ、５．９５ｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１．３４ｍＬ）中に溶解した。次に、発煙硝酸（１．３５ｍＬ）を０〜５℃で滴加し、反応混合物を徐々に室温にして１６時間撹拌した後、氷冷水に注いだ。ｐＨを５０％ＮａＯＨ溶液で３に調整し、次いでイソプロピルアルコール：クロロホルム（１：１９、４×４５ｍＬ）で抽出した。層分離と減圧下での溶媒の除去後、出発材料と５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン−３−カルボン酸の混合物（比率２：３）からなる淡黄色固体を得た（１．２ｇ）。
この混合物をＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、５〜１０℃に冷却して、ヨウ化メチル（０．６８０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液として徐々に加えた。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した後、氷冷水に注いだ。黄色固体が沈殿したので、これをろ過し、水、次いでヘキサンで順に洗浄し、真空下で乾燥させてメチル ５−メトキシ−６−ニトロピリジン−３−カルボキシレートを黄色固体として得た（０．５ｇ、４３％）。
メチル ５−メトキシ−６−ニトロピリジン−３−カルボキシレート（１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に、鉄粉（３９０ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸（３．８ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。得られた混合物をほぼ濃縮乾固し、３０％水酸化アンモニウム溶液（１８ｍＬ）を加え、水性相を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗化合物をｎ−ペンタンで粉砕し、メチル ６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−カルボキシレートを赤色固体として得た（０．５ｇ、５８％）、 m/z 183.3 (MH)＋。
メチル ６−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）−５−メトキシピリジン−３−カルボキシレート
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミドの製造手順を使用したが、ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりに２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリドを、５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミンの代わりにメチル ６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−カルボキシレートを用いた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：８）、メチル ６−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）−５−メトキシピリジン−３−カルボキシレートを灰色固体として得た（４０％）；m/z= 397.3, 399.3 (MH)＋。
メチル ６−ベンゼンスルホンアミド−５−メトキシピリジン−３−カルボキシレート
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造に使用された手順を使用したが、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを、５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミンの代わりにメチル ６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−カルボキシレートを用いた。粗化合物をシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：８）、メチル ６−ベンゼンスルホンアミド−５−メトキシピリジン−３−カルボキシレートを灰色固体として得た（６８％）；１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.46 - 7.61 (m, 5H), 8.17 (d, 2H), 8.46 (s, 1H)。
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミンの代わりに５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６２３００号；公開番号ＷＯ ２０１１０２３６７７の文献に従って製造）を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドの代わりに３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルクロリドを用いた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：１９、１％アンモニア水含有）、Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミドを白色固体として得た（２８％）；m/z= 381.3, 383.3 (MH)+。
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミンの代わりに５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミンを、ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリドを用いた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：１９）、Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドを灰色固体として得た（４２％）；m/z= 368.3, 370.3 (MH)+。
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミドの製造手順を使用したが、ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドを、５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミンの代わりに５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミンを用いた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た；m/z 412.2, 414.2 (MH)＋。
５−ヨード−３−メトキシピリジン−２−アミン
３−メトキシピリジン−２−アミン（２０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物中溶液に、固体Ｉ２（４１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。別の２０ｇのヨウ素を加え、混合物をさらに４時間加熱した。冷却した反応混合物にＥｔＯＡｃ（１Ｌ）及び１Ｍチオ硫酸ナトリウム（３×４００ ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、所望生成物を含有する褐色油を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し（溶離液 ３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標記化合物を黄色固体として得た（５．５ｇ、１４％）；１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.76 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.65 (d, 1H)。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヨード−３−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
５−ヨード−３−メトキシピリジン−２−アミン（４．８ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（５．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固して粗生成物を得た。これをシリカ上クロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を黄色固体として得た（５．５ｇ、６０％）；m/z= 471.3, 473.3 (MH)＋。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヨード−３−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（１．００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、プロパン−２−チオール（１６１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１２３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中撹拌溶液を、窒素流を溶液に通すことにより１５分間脱気した。ＤＩＰＥＡ（５４７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加え、次いで（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン − パラジウム（３：２）（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間脱気してから９０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過した後、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。これをＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固して標記化合物を褐色固体として得た（７９０ｍｇ、８９％）。m/z=421.4, 423.4 (MH)＋。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド（７５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中撹拌溶液に、固体ｍＣＰＢＡ（５２３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して粗生成物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し（溶離液 ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで安息香酸生成物を除去し、次いでＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで化合物を溶離）、オフホワイト色固体として単離した（５５０ｍｇ、６８％）；１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.26 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)。
４，６−ジブロモピリダジン−３−アミン及び４−ブロモ−６−ヨードピリダジン−３−アミン
６−ヨードピリダジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２３０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に臭素（１１７μｌ、２．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して暗赤色固体を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標記化合物の６０：４０混合物をオフホワイト色固体として得た（２５０ｍｇ）；H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 5.49 (s, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.81 (s, 1H)。
６−ブロモ−４−メトキシピリダジン−３−アミン及び６−ヨード−４−メトキシピリダジン−３−アミン
４，６−ジブロモピリダジン−３−アミンと４−ブロモ−６−ヨードピリダジン−３−アミンの混合物（１０ｇ、前工程で分離されていない化合物、推定３４ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）中撹拌溶液に、固体のナトリウムメトキシド（３．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。すべての出発材料が消費されるまで、更なるナトリウムメトキシドを定期的に加えた。冷却した溶液を真空下で濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：クロロホルム：メタノール（９８：０．２〜９０：１０））、メトキシエーテルの標記混合物を得た（３．０ｇ、それ以上の精製をせずに次の工程で使用）；１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.05 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.91 (s, 1H)。
４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
４−クロロ−３−ホルミルベンゾニトリル（５．００ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５７１ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を撹拌下室温で、１分間かけてバッチ式に加えた。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、オフホワイト色固体を得た。これを２Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（２６０ｍＬ）で処理したところ、発泡と溶解が起きた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、混合物をろ過し、真空下で濃縮して標記化合物をオフホワイト色固体として得た（４．８６ｇ、９６％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.58 (d, 2H), 5.63 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 1H)。
３−（ブロモメチル）−４−クロロベンゾニトリル
４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（４．８６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＰＢｒ３（３．３５ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を水性相が中性になるまで徐々に加えてクエンチングした。相分離によって得られた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して標記化合物をオフホワイト色固体として得た（３．３６ｇ、５０％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 4.56 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H)。
３−［（アセチルスルファニル）メチル］−４−クロロベンゾニトリル
３−（ブロモメチル）−４−クロロベンゾニトリル（３．３６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（２．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌下室温で１時間放置した。オレンジ色の反応混合物を真空下で濃縮した後、ＤＣＭ（１３０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して標記化合物をオレンジ色固体として得た（２．７９ｇ、８５％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.36 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.94 (d, 1H)。
（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリド
３−［（アセチルスルファニル）メチル］−４−クロロベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ：水（３０：３ｍＬ）中撹拌懸濁液に室温で塩素ガスを３回飽和し、３０分間撹拌しながら放置した。反応混合物をＮ２で脱気し（過剰の塩素を除去するため）、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して標記化合物を黄色油として得た（３５８ｍｇ、６５％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.94 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H)。
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン（３１９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下、室温で（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粘稠なオレンジ色油を得た。これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に希釈し、水（２×８０ｍＬ）で洗浄した。水性層を合わせ、更なる生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物をオレンジ色固体として得た（６４９ｍｇ、４２％）；m/z= 372.8, 374.8 (MH)＋。
６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−アミン
文献手順（ＰＣＴ国際特許出願（２００３），ＷＯ２００３０８０６１０ Ａ１ ２００３１００２）に従って製造された２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．４４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を３Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）の間で分配させた。相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して標記化合物を黄色油として得た（１７４ｍｇ、６９％）； m/z=158.9, 160.8 (MH)＋。
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド
５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、室温で３−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（５５２ｍｇ、２．４５ｍｏｌ）を５分間かけて添加した。混合物を１０分間撹拌し、ピリジンを蒸発させた後、ＤＣＭ（６０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固してオレンジ色油を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：１）、標記化合物を淡褐色固体として得た（４８３ｍｇ、４８％）；m/z=393.7, 395.7 (MH)＋。
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（エチルスルファニル）−３−メトキシピラジン−２−イル］メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヨード−３−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミドを、プロパン−２−チオールの代わりにナトリウムチオエトキシドを用いた（７７％）；m/z=373.8, 376.9 (MH)＋。
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルホニル）−３−メトキシピラジン−２−イル］メタンスルホンアミド
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（エチルスルファニル）−３−メトキシピラジン−２−イル］メタンスルホンアミド（２８５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）のアセトン（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１．３４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトンを蒸発させ、水（１０ｍＬ）を加え、次いでＤＣＭ（８０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、黄色固体を得た（３３３ｍｇ、純度８１％、収率９１％）。これはそれ以上の精製をせずに使用できる；m/z=406.1, 408.1 (MH)＋。
６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン
文献法（例えば、Ｍ．Ｌａｗｓｏｎら，Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１（２２），３６６４−３６７３；２０１３）によって製造できる６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロピリジン（３．９０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｗａｔｅｒ １：１（１００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、鉄粉（４．６７ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）及び固体塩化アンモニウム（４．４８ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を７５℃で３０分間加熱し、熱いうちに混合物をろ過した。黒色フィルターケーキを更なる熱エタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をほぼ蒸発乾固させた後、水でスラリー化した。ろ過により、大部分標記化合物を含有する黄褐色固体を得た（１．６７ｇ、４４％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.76 (bs, 3H), 6.16 (bs, 2H), 6.62 (bs, 1H), 6.94 (bs, 1H)。
６−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミン
６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン（１．５４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を加え、褐色混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色固体を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ５：１から５：３へ）、主として標記化合物を黄色固体として得た（５７０ｍｇ、３５％） m/z=238.8 (MH)＋。
Ｎ−（６−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヨード−３−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ヨード−３−メトキシピリジン−２−アミンの代わりに６−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミンを用いた（３４％）；m/z=460.7(MH)＋。
５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの製造手順を使用したが、４−クロロ−３−ホルミルベンゾニトリルの代わりに５−クロロ−３−ホルミルベンゾニトリルを用いた（６２％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 4.77 (s, 2H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.63 (d, 1H)。
３−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−クロロベンゾニトリル
５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．２５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に原液のＰＢｒ３（２．４３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を、水性相が中性又はわずかに塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによってクエンチングした。相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して中間体の臭化物を無色油として得た。これをアセトン（１００ｍＬ）中に溶解し、チオ酢酸（５６９ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び飽和ブライン（３０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を更なるブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、所望の標記化合物を含有する褐色油を得た（８８０ｍｇ、４４％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 2.41 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7.47 - 7.59 (m, 3H)。
（３−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリド
（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドの製造手順を使用したが、３−［（アセチルスルファニル）メチル］−４−クロロベンゾニトリルの代わりに３−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−クロロベンゾニトリルを用いた（５４％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 4.87 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (s, 1H)。
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−メトキシピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド
６−ヨード−４−メトキシピリダジン−３−アミン（６１４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に、８０℃で（２−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。混合物を１０分間撹拌し、ピリジンを蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン ２：１）、標記化合物を淡褐色固体として得た（１８０ｍｇ、１５％）；m/x 439.7 (MH)＋。
注：出発材料及び生成物ともブロモピリダジンを含有していた（上記参照）。
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（メチルスルファニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヨード−３−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−メトキシピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミドを、プロパン−２−チオールの代わりにナトリウムチオメトキシドを用いた（２５％）；m/z=359.8, 361.9 (MH)＋。
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニル−４−メトキシピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルホニル）−３−メトキシピラジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルホニル）−３−メトキシピラジン−２−イル］メタンスルホンアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（メチルスルファニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドを用いた（５７％）；m/z=391.9, 393.8 (MH)＋。
メチル ３−［（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）スルファモイル］ベンゾエート
３−アミノ−５−クロロピリジン−４−オール（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びメチル ３−（クロロスルホニル）ベンゾエート（８１２ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を窒素下４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）中に希釈し、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物をオレンジ色固体として得た（１８５ｍｇ、１４％）；m/z=342.8, 344.9(MH)＋。
３−［（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）スルファモイル］安息香酸
メチル ３−［（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）スルファモイル］ベンゾエート（２０３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ）を加え、反応を窒素下４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した後、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１が達成されるまで酸性化した。沈殿した固体を減圧ろ過により回収し、標記化合物をオレンジ色固体として得た（１０８ｍｇ、５７％）；m/z=328.8(MH)＋。
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−メトキシピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドを、６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミンの代わりに６−ヨード−４−メトキシピリダジン−３−アミンを用いた（５７％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.92 (d, 3H), 4.88 (br.s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (qd, 2H), 7.50 - 7.68 (m, 1H), 10.55 (br.s, 1H)。
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（メチルスルファニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−メトキシピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド（６８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンチオラート（１２１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン − パラジウム（３：２）（６５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（１２ｍＬ）を丸底フラスコに入れ、ＤＩＰＥＡ（４９８μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素を約５分間通気することにより脱気した。混合物を窒素下で密封し、７５℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＳＮＡＰカートリッジ）、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜６：４〜２：８で溶出して精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（５１８ｍｇ、９９％）。１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 2.50 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.10 (dt, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.29 (ddd, 1H)。
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニル−４−メトキシピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手寿を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（メチルスルファニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドを用い、溶液のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで１にしてから抽出した（４４％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 3.36 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.81 (d, 2H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.37 (s, 1H)。
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−アミン（１．５０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１．９１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を窒素下室温で２時間撹拌しながら放置した。
さらに追加の（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、室温で１時間撹拌しながら放置した。反応混合物を真空下で濃縮し、粘稠なオレンジ色混合物を得た。次にこれをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水洗し（２×８０ｍＬ）、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮してオレンジ色固体を得た。これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（２Ｍ、２０ｍＬ）で酸性化し、標記化合物の沈殿を白色固体として得た。その後、有機及び水性層を分離し、有機層を水洗し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物の第二の収穫をオレンジ色固体として得た（合計収量１．７３ｇ、５４％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.93 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)。
Ｎ−（５−シアノ−３−メトキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液に、固体シアン化銅（Ｉ）（２６２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７０℃で１時間加熱した。次に、冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び希アンモニア（１５ｍＬ）で処理した。相を分離し、有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、ＮＭＰと所望生成物を含有する褐色油を得た。それ以上の精製をせずに次の工程に回した；m/z=372.8, 374.9 (MH)＋。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロピルスルファニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド（８００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、プロパン−１−チオール（１５９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中撹拌溶液を１５分間脱気した後、ＤＩＰＥＡ（５４０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、次いで（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン − パラジウム（３：２）（７２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物をさらに５分間脱気した後、９０℃で３．５時間撹拌した。冷却した混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、得られた層を水及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し（溶離液 ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を黄色固体として得た（４５０ｍｇ、５１％）；１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.98 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.57 (s, 1H)。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロパン−１−スルホニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手寿を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロピルスルファニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドを用いた（５１％）；１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.97 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 3.49 - 3.62 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.62 (s, 2H), 11.21 (s, 1H)。
５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−オール
５−クロロピリジン−３−オール（２．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）中に５℃で溶解した。次に濃硝酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応を３時間かけて室温に温まらせた。反応溶液を氷水（２５ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿をろ過し、水洗し、真空下４０℃で一晩乾燥させ、標記化合物を黄色粉末として得た（１．８０ｇ、６７％）；１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 7.68 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.29 (s, 1H)。
５−クロロ−２−ニトロ−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン
５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−オール（１．５ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次いで３−ブロモプロパ−１−エン（１．２５ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１６時間還流し、冷却し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し（溶離液 １：９ ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を黄色固体として得た（１．４０ｇ、７６％）; １H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 4.72 (dt, 2H), 5.45 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.04 (d,1H)。
５−クロロ−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン
５−クロロ−２−ニトロ−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン（１．４０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、鉄粉（３．６４ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）及び１ｍＬの濃ＨＣｌを室温で１時間かけて加えた。冷却した混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過し、ろ液を濃縮乾固した。１Ｍ ＮａＯＨを加えて混合物を塩基性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物を褐色固体として得た（０．８００ｇ、６６％）；１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 4.55 (d, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.49 - 5.26 (m, 2H), 6.03 (ddd, 1H), 6.89 (d,1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H)。
Ｎ−［５−クロロ−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１−（３，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホンアミド
アセトン（１８ｍＬ）中１−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシベンゼン（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）に、水（５ｍＬ）中亜硫酸ナトリウム（０．５５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流した。反応が完了したら（ＴＬＣでの出発材料の消失による判定）、混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた白色沈殿物をろ過し、該固体をＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した後、高真空下で乾燥させて（３，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホン酸ナトリウムを得た（７８０ｍｇ、７１％）。
（３，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）及び数滴のＤＭＦ中撹拌溶液を−２０℃に冷却した後、塩化オキサリル（２６９０μｌ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、室温に温まらせ、２時間撹拌した。ＤＣＭを加え、有機相を水及びブラインで洗浄した（２×４０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して（３，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホニルクロリドを黄色液体として得た（６７８ｍｇ）。これを直ちに使用した。
５−クロロ−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０５０ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１０〜１５分後、（３，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホニルクロリド（６７８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを次に濃縮し、残渣を水中に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（３５ｍｇ、３％）；m/z=399 (MH)＋。
５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌをピリジン（２ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０〜５℃に冷却した。この冷溶液に５，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロリド（３８９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーを用いて精製し（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（７０ｍｇ、１１％）； m/z=368.3, 370.3 (MH)＋。
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び４０％ジメチルアミン水溶液（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を封止可能管にて混合した。管を密封し、９０℃で１２時間加熱した。この反応混合物に水（３ｍＬ）を加え、それをＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて標記化合物をオフホワイト色固体として得た（１４５ｍｇ、９５％）；１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.18 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.73 (d, 1H)。
２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−アミン
５．４Ｍナトリウムメトキシド（１００μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン−５−アミン（８９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下０℃で滴加した。反応を室温に温まらせ、１時間撹拌した。反応を更なる５．４Ｍナトリウムメトキシド（１０μＬ）で処理し、さらに１時間撹拌した後、室温で６４時間放置した。反応を酢酸（１ｍＬ）でクエンチングし、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×６ｍＬ）、ブライン（６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ）、ヘプタン：ＥｔＯＡｃの１：０から７：３への滑らかなグラジエントで溶出して精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（８０ｍｇ、８３％）； １H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.93 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.72 (s, 1H)。
Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１２８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−アミン（７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２３μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加えた。反応を室温で１８時間撹拌した。反応を更なる（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、さらに４時間撹拌した。反応をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和クエン酸水溶液（２×６ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×６ｍＬ）、ブライン（６ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ）、ヘプタン：ＥｔＯＡｃの１：０から７：３への一定グラジエントで溶出して精製し、標記化合物を白色固体として得た（１０８ｍｇ、６０％）； m/z=381.8, 383.9 (MH)+。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルファニル）−３−メトキシピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−２−チオールの代わりにエタンチオールを用いた（５９％）；m/z=407.3, 405.3(MH)＋。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルホニル）−３−メトキシピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルファニル）−３−メトキシピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドを用いた（７０％）； m/z=439.4, 441.4 (MH)＋。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エチルスルファニル）−４−メトキシピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロピル−スルファニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−１−チオールの代わりにエタンチオールを用いた。精製は、後処理後、エーテル／ペンタン再結晶化を用いて実施した（６５％）; １H NMR (400 MHz, CDCl３), δ 1.34 (t, 3H), 3.01-3.04 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.34 (d, 2H).2
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−４−メトキシピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エチルスルファニル）−４−メトキシピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドを用いた（５１％）；１H NMR (400 MHz, DMSO), δ 1.21 (t, 3H), 3.57-3.62 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.63 (s, 2H)。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メタンスルファニル−３−メトキシピラジン−２−イル）メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロピル−スルファニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを、プロパン−１−チオールの代わりにナトリウムメタンチオラートを用いた；（９４％）；m/z=393.8, 395.9 (MH)＋。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メタンスルホニル−３−メトキシピラジン−２−イル）メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メタンスルファニル−３−メトキシピラジン−２−イル）メタンスルホンアミド（４１８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（５２２ｍｇ、７０％、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによる判定ですべてのスルホキシド中間体がスルホンに変換されるまで、更なるｍＣＰＢＡを毎時間（各回２００ｍｇ）加えた。溶媒を蒸発させ、固体をシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ３：１〜１：１〜ＥｔＯＡｃ原液）、標記化合物を無色油として得た（２１３ｍｇ、４７％）；m/z=425.8, 427.9 (MH)＋。
２，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミド
６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリド（３４７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にピリジン（９９１ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）ろ過し、ろ液を蒸発させて粗標記化合物をオフホワイト色固体として得た。これをそれ以上精製せずに使用した（５１％で１８０ｍｇ、１９％）； m/z=374.1, 376.1(MH)＋。
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン（３．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の乾燥ジメトキシエタン（６０ｍＬ）中懸濁液に、水素化ナトリウム（７５２ｍｇ、６０％、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。次に、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（４．９２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え（１００ｍＬ）、次いで水（１５ｍＬ）を加えて、相を分離した。次に、水性相を酸性化して（１Ｍ ＨＣｌ）、白色エマルションを得た。更なるＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して標記化合物を含有するオフホワイト色固体を得た（１．０３ｇ、１３％）； m/z=412.7, 414.7 (MH)＋。
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド
過剰のＮａＨ（３０１ｍｇ、低純度）を、６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−アミン（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下室温で加えた。１時間後、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（３５９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。クエン酸水溶液を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させて粗標記化合物を褐色固体として得た（純度８１％で２１０ｍｇ、３５％）；m/z=384.2, 386.2 (MH)+。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリダジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロピルスルファニル）−ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造法を使用したが、プロパン−１−チオールの代わりにプロパン−２−チオールを用いた（５１％）；m/z=422.4, 424.4 (MH)＋。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロパン−２−スルホニル）ピリダジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造法を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−スルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドを用いた（５２％）；m/z=454.4, 456.4 (MH)＋。
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチル−アミノ）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりに５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを用いた（８１％）；m/z=421.3, 423.3 (MH)＋。
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−３−シアノベンゼン−１−スルホンアミド
カリウム ２−メチルプロパン−２−オレート（７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中懸濁液に、０℃で６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をΝａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９０：１０）、標記化合物を得た（６３ｍｇ、３０％）； m/z=323.0, 325.0 (MH)＋。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−２−チオールの代わりにプロパン−１−チオールを用いた（６５％）；１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.97 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.41 (d,1H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.97 (s, 1H)。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−１−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドを用いた（６１％）；m/z=453.0, 455.0 (MH)＋。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メタンスルファニル−４−メトキシピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロピルスルファニル）−ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−１−チオールの代わりにナトリウムメタンチオラートを用いた（５６％）；１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 2.45 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.26 - 7.39 (m, 3H)。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニル−４−メトキシピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メタンスルファニル−４−メトキシピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド（８００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．０５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。クロロホルムを蒸発させ、粗残渣をシリカクロマトグラフィーにより直接精製し（溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５））、標記化合物を白色固体として得た（純度６４％で５００ｍｇ、３７％）。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.39 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (s, 2H)。
４−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボニトリル
４−メチルチオフェン−２−カルボニトリル（９００ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１．４３ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８時間還流した。冷却した反応混合物に水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ｎ−ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を白色固体として得た（８１０ｍｇ、４９％）；(400 MHz, CDCl３) δ 4.44 (s, 2H), 7.53 (m,1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H)。
４−［（アセチルスルファニル）メチル］チオフェン−２−カルボニトリル
４−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボニトリル（８００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をアセトン中に溶解し、次いでチオ酢酸カリウム（１．１３ｇ、９．９１ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、化合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ｎ−ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を褐色油として得た（７１０ｍｇ、８６％）；(400 MHz, CDCl３) δ 2.37 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.52 (s, 1H)。
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（５−シアノチオフェン−３−イル）メタンスルホンアミド
４−［（アセチルスルファニル）メチル］チオフェン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の、酢酸（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合物中溶液を塩素ガスで処理し、色が褐色から淡黄色に変化するまで撹拌した。溶液にＮ２ガス流を通すことにより、過剰の塩素を除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて中間体のスルホニルクロリドを得た。これをＤＣＭ中に溶解し、次いでそれに５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミン（３５４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いでピリジン（３ｍＬ）を加えた。次に、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（溶離液 ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で２回精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（１９０ｍｇ、２６％）；m/z=343.0, 345.0 (MH)＋。
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール
文献法（米国特許第７７６７６８７号、２０１０）によって製造された５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（７２０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、水中（２５ｍＬ）塩化アンモニウム（９２５ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、鉄粉（９６６ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を撹拌懸濁液に加え、反応を８０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留粗固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）、次いで１：１ ＣＨＣｌ３／プロパン−２−オール（３０ｍＬ）で順に超音波処理した。合わせた溶液を蒸発させ、標記化合物を褐色固体として得た（５２８ｍｇ、８５％）；１H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.31 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)。
Ｎ−（５−クロロ−６−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（６−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド（純度７０％で２２０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液を、固体ＣｕＣＮ（１５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１６５℃で２時間撹拌した。次に、冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と０．５Ｍ ＮＨ３（５０ｍＬ）の間で分配させた。相を分離し、有機相を水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、いくらかの標記化合物を含有する褐色油を得た。これをそれ以上精製せずに最終工程で使用した（純度３６％で１３５ｍｇ、収率６６％）； m/z=405.8, 407.8 (MH)＋。
Ｎ−［５−（シクロペンタンスルファニル）−３−メトキシピリジン−２−イル］−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−２−チオールの代わりにシクロペンタンチオールを用いた（６０％）；m/z=447.4,449.4 (MH)＋。
Ｎ−［５−（シクロペンタンスルホニル）−３−メトキシピリジン−２−イル］−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［５−（シクロペンタンスルファニル）−３−メトキシピリジン−２−イル］−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを用いた（７６％）；m/z=479.4,481.4 (MH)＋。
Ｎ−（５−クロロ−６−メタンスルファニル−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（６−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（１．４８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＳＭｅ（８９８ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン − パラジウム（３：２）（２９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（３７１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をすべて、撹拌下室温で反応混合物に加えた。反応混合物をＮ２で２分間脱気した後、８０℃で２時間撹拌しながら放置した。反応混合物を同量の全試薬で再処理し、８０℃でさらに２時間撹拌しながら放置した。最後に、反応混合物を、最初使用された半量の全試薬で再処理し、１００℃でさらに２時間、撹拌下で放置した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２×８０ｍＬ）。水性層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（５×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。褐色の固体残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液 ヘプタン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を黄色固体として得た（５８６ｍｇ、３９％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.56 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.62 (dd, 2H), 10.25 (s, 1H)。
Ｎ−（５−クロロ−６−メタンスルホニル−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルホニル）−３−メトキシピラジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造法を使用したが、１−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（エチルスルファニル）−３−メトキシピラジン−２−イル］メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（５−クロロ−６−メタンスルファニル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを用いた（８０％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.42 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)。
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１．４０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）と４０％ジメチルアミン水溶液（０．５７３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を封管中９０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて標記化合物をオフホワイト色固体として得た（１．３ｇ、８６％）；１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.17 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.77 (d, 1H)。
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）−５−（メチルスルファニル）ピリジン−３−スルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンチオラート（３８ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中混合物を、アルゴンを用いて１５分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン − ジクロロパラジウム（１：１）（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管中９０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を更なる水で希釈し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液 ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（４０ｍｇ、２６％）；１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 2.47 (s, 3H), 3.09 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (m, 1H), 7.58 (s,1H), 7.82 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.65 (d, 1H)。
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）−５−メタンスルホニルピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）−５−（メチルスルファニル）ピリジン−３−スルホンアミド（６０ｍｇ,０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ｍＣＰＢＡ（１４３ｍｇ、純度７７％、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性にした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液 ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃ）、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（純度２９％で６０ｍｇ、１３％）；m/z=421.3, 421.5 (MH)＋。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛４−メトキシ−６−［（３−メトキシプロピル）スルファニル］ピリダジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロピルスルファニル）−ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−１−チオールの代わりに３−メトキシプロパン−１−チオールを用いた（３９％）；１H NMR (400 MHz, CDCl３), δ1.88- 1.94 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.35 (s,3H), 3.47 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.34 (s , 2H)。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（３−メトキシプロパンスルホニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛４−メトキシ−６−［（３−メトキシプロピル）スルファニル］ピリダジン−３−イル｝メタンスルホンアミドを用いた（５２％）；１H NMR (400 MHz, DMSO), δ 1.86-1.93 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.63 (s, 2H)。
Ｎ−［６−（シクロペンチルスルファニル）−４−メトキシピリダジン−３−イル］−１−（３，５−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロピルスルファニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、プロパン−１−チオールの代わりにシクロペンタンチオールを用いた（５９％）；m/z=448.4, 450.4 (MH)＋。
Ｎ−［６−（シクロペンタンスルホニル）−４−メトキシピリダジン−３−イル］−１−（３，５−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［６−（シクロペンチル−スルファニル）−４−メトキシピリダジン−３−イル］−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを用いた（６５％）；１H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 1.63 (m, 4H), 1.93 (dt, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.13 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.62 (d, 2H)。
（＋／−）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
２Ｍ（メチルスルファニル）メタン − ボラン（１：１）（３．１２ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．５２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中撹拌溶液に窒素下で徐々に加えた。反応を室温で１時間撹拌した。反応を、０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチングし、次いで真空下で濃縮し、残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃの１：０から８．５：１．５へのグラジエント）、標記化合物を無色液体として得た（１．４４ｇ、８８％）。１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 4.99 (dt, 1H), 7.34 - 7.46 (m, 3H)。
（＋／−）−１−（１−ブロモ−２，２，２−トリフルオロエチル）−３，５−ジクロロベンゼン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９９ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、（＋／−）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（１．４４ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びトリフェニルホスファイト（２．９３ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で少しずつ加えた。反応を窒素下で密封し、室温に温まらせて１８時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中でてスラリー化し、ガラス繊維ろ紙上でろ過し、フィルターパッドをＥｔ２Ｏ（４×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃの１：０から８．５：１．５へのグラジエント）、標記化合物を淡褐色液体として得た（１．３５ｇ、７９％）； １H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 5.03 (q, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 3H)。
（＋／−）−１−｛［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］スルファニル｝エタン−１−オン
４−［（アセチルスルファニル）メチル］チオフェン−２−カルボニトリルの製造手順を使用したが、４−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに（＋／−）−１−（１−ブロモ−２，２，２−トリフルオロエチル）−３，５−ジクロロベンゼンを用いた；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 2.43 (s, 3H), 5.15 (q, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.37 (t, 1H)。
（＋／−）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−スルホニルクロリド
（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドの製造手順を使用したが、３−［（アセチルスルファニル）メチル］−４−クロロベンゾニトリルの代わりに（＋／−）−１−｛［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］スルファニル｝エタン−１−オンを用いた；１H NMR (250 MHz, CDCl３) δ 5.20 (q, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.59 (t, 1H)。
（＋／−）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタン−１−スルホンアミド
（＋／−）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−スルホニルクロリド（１６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−アミン（１０７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応を窒素下で密封し、室温で６０分間、次いで６０℃で４５分間撹拌した。反応を室温に冷却させた後、真空下で濃縮した。残渣をシリカ上（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ）、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜８：２〜６：４〜４：６で溶離して精製し、標記化合物を淡褐色固体として得た（２０ｍｇ、７％）。１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 4.06 (s, 3H), 5.71 (q, 1H), 7.36 (br.s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.49 (m,1H), 8.03 (s, 1H)。
メチル ３−［（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）スルファモイル］ベンゾエート
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−１−（３−クロロフェニル）−メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、３−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりにメチル ３−（クロロスルホニル）ベンゾエートを用いた（１５％）；m/z=401.9, 403.9 (MH)＋。
３−［（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）スルファモイル］安息香酸
メチル ３−［（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）スルファモイル］ベンゾエート（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、３．０ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌しながら放置した。ＬＣＭＳによる判定で両メトキシ基が除去されるまで、２時間ごとにＢＢｒ３をさらに添加した。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）で希釈した。有機及び水性層を分離し、合わせた水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を真空下でその半分の体積になるまで濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物をベージュ色固体として得た（１５０ｍｇ、４９％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.72 (m, 1H), 8.02 - 8.32 (m, 3H), 8.51 (s, 1H)。
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（２９５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（文献化合物、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５），１５（４），１２３５−１２３８、３９６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間還流下で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に取った。水（１５ｍＬ）を加え、およそｐＨ２に酸性化した（２Ｍ ＨＣｌ）。相を分離し、水性相を更なるＤＣＭ（４×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（純度４０％で４５０ｍｇ、２９％）；m/z=381.9, 383.9 (MH)+。
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（３５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホンアミド（４４２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）入りのマイクロ波管を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波内８０℃で１分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解した後、０．５Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。シリカクロマトグラフィーにより（溶離液としてヘプタン中ＥｔＯＡｃ、２０〜１００％）、標記化合物を得た（４００ｍｇ、５５％） m/z=367.8, 369.7 (MH)＋。
３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホンアミドの代わりに３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホンアミドを用いた。マイクロ波加熱は１３０℃で２×１時間であった（３７％）；m/z=367.8, 369.7 (MH)+。
メチル ３−［（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］ベンゾエート
６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン（１．００ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の乾燥 ＤＭＥ（３０ｍＬ）中懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％、２３８ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。次に、メチル ３−（クロロスルホニル）ベンゾエート（１．４７ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え（１００ｍＬ）、次いで１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し（１５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、標記化合物を含有するオフホワイト色固体を得た（純度４７％で１．８４ｇ、収率３８％）； m/z=357.8, 359.9 (MH)＋。
メチル ３−［（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］ベンゾエート
メチル ３−［（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］ベンゾエート（１．３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌下室温で３時間放置した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水洗した（２×５０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物と３−［（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］安息香酸との混合物である黄色固体を得た（４８０ｍｇ、およそ１：２混合物） m/z=343.8, 345.8 (MH)＋。
３−［（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］安息香酸
メチル ３−［（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］ベンゾエート（４８１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ溶液（５Ｍ、０．４２ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１２０ｍＬ）。有機相を水洗し（２×８０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（３１１ｍｇ、９７％）。m/z=329.8, 331.8 (MH)＋。
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（４−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（４−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（４０％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.93 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.84 (d, 2H)。
３−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゾニトリル
４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．１０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰＢｒ３（０．７６ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した後、水性相が中性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３を徐々に添加することによりクエンチングした。有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して３−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゾニトリルを黄色固体として得た（８００ｍｇ、５０％）；１H NMR (250 MHz, CDCl３) a 4.48 (s, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H)。
３−［（アセチルスルファニル）メチル］−４−フルオロベンゾニトリル
３−［（アセチルスルファニル）メチル］−４−クロロベンゾニトリルの製造手順を使用したが、３−（ブロモメチル）−４−クロロベンゾニトリルの代わりに３−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゾニトリルを用いた（９４％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.36 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.86 (ddd, 1H), 7.92 (dd, 1H)。
（５−シアノ−２−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド
Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）、続いて３−［（アセチルスルファニル）メチル］−４−フルオロベンゾニトリル（８００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮して白色固体を得た。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理し、次いでろ過した。次にろ液を濃縮して標記化合物を白色固体として得た（８４％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.79 (s, 2H), 7.27 - 7.46 (m, 1H), 7.78 (ddd, 1H), 7.87 (dd, 1H)。
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（５−シアノ−２−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（１５％）；m/z 356.6, 358.6 (MH)＋。
３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
３−シアノ−５−フルオロ安息香酸（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（２．１６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下室温で３時間撹拌しながら放置した。
反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．３７ｇ、０．０４ｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ加え、反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した後、室温に温まらせ、さらに１時間撹拌した。次にそれを０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチングした。混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、得られた水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）中に抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し（３×１５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、黄色油を得た。これをシリカクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、溶離液：３５％ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を白色固体として得た（１．２２ｇ、６５ ％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.56 (d, 2H), 5.53 (t, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 1H)。
３−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾニトリル
３−（ブロモメチル）−４−クロロベンゾニトリルの製造手順を使用したが、４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの代わりに３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルを用いた（５０％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.73 (s, 2H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 7.80 - 7.84 (m, 2H)。
３−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−フルオロベンゾニトリル
３−［（アセチルスルファニル）メチル］−４−クロロベンゾニトリルの製造手順を使用したが、３−（ブロモメチル）−４−クロロベンゾニトリルの代わりに３−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾニトリルを用いた（８９％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.37 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.69 - 7.82 (m, 1H)。
（３−シアノ−５−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド
（５−シアノ−２−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドの製造手順を使用したが、３−［（アセチルスルファニル）メチル］−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに３−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−フルオロベンゾニトリルを用いた（７３％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.81 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (ddd, 1H)。
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３−シアノ−５−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（１５％）；m/z 356.6, 358.6 (MH)＋。
（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化アンモニウム（０．７６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液を１Ｍ ＨＣｌを用いてほぼｐＨ２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して標記化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ、７０％）；１H NMR (250 MHz, DMSO) δ 4.51 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H)。
１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）メタンスルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホンアミドの代わりに（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドを用い、マイクロ波加熱は１３５℃で２．５時間であった（３０％）；372.8, 374.8 (MH)＋。
２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−４−シアノベンゼン−１−スルホンアミド
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを用いた（３８％）；m/z=358.9, 360.9 (MH)＋。
３−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド
ＮａＨ（６０％、２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、０℃で６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、１Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色残渣を得た。これをシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（グラジエント：ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（１９％）； m/z=351.8, 353.8 (MH)＋。
３−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−１−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いた（２１％）；m/z=351.8, 353.8 (MH)＋。
４−メトキシ−２−（メチルスルファニル）−５−ニトロピリジン
２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でナトリウムメタンチオラート（２２０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温に温まらせ、さらに２時間撹拌した。更なる分量のナトリウムメタンチオラート（１１０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌しながら放置した。水（５０ｍＬ）を加え、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を水（２×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ液を蒸発乾固して標記化合物をオフホワイト色固体として得た（５１２ｍｇ、９６％）； １H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.24 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
２−メタンスルホニル−４−メトキシ−５−ニトロピリジン
４−メトキシ−２−（メチルスルファニル）−５−ニトロピリジン（５１０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中溶液に、ＯＸＯＮＥ（５：１：１：２）（１．５６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）中溶液として滴加した。得られた反応混合物（添加により白色沈殿を形成した）を５０℃で１時間撹拌した。更なる分量のＯｘｏｎｅ（１．５６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃でさらに１時間撹拌した。溶媒を部分蒸発させ、水性残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物をオフホワイト色固体として得た（６５０ｍｇ、１０９％）；m/z=232.9 (MH)＋。
６−メタンスルホニル−４−メトキシピリジン−３−アミン
２−メタンスルホニル−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（６５０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）の混合物中溶液に、鉄粉（６３０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却してＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過した。固体をさらにＭｅＯＨで洗浄し、回収したろ液を蒸発乾固して、標記化合物を含有する淡黄色固体を得た（５９９ｍｇ、鉄残渣の存在のため＞１００％）；m/z=202.9 (MH)＋。
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メタンスルホニル−４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
６−メタンスルホニル−４−メトキシピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２４３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた反応混合物を窒素下室温で２時間撹拌した後、蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解し、水（２５ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した（スルホン酸残渣を除去するため）。合わせた水性層を逆抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた粗残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ２０〜５０％）、標記化合物を黄色固体として得た（１８５ｍｇ、２２％）；１H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 3.81 (s,3H), 7.58 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.00 (t, 1H), 8.45 (s, 1H)。
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メタンスルホニル−４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドの製造手順を使用したが、６−メタンスルホニル−４−メトキシピリジン−３−アミンの代わりに６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−アミンを用いた；m/z=366.7, 368.7 (MH)＋。
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタンスルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホンアミドの代わりに（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンの代わりに４−クロロ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用い、マイクロ波加熱は１２０℃で２時間であった（６６％）；m/z=415.8, 417.8 (MH)＋。
３−クロロ−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド
３−クロロ−５−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させ、室温で撹拌した。水酸化アンモニウム（０．１６５ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、標記化合物を含有する固体にまで濃縮した；m/z=208.0, 210.0 (MH)＋。
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホンアミドの代わりに３−クロロ−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミドを、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンの代わりに４−クロロ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用い、マイクロ波加熱は１２０℃で２時間であった（６６％）；m/z=385.8, 387.8 (MH)＋。
Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホンアミド
水素化ナトリウム（６０％、１９６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、０℃、Ｎ２下で５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−アミン（１．００ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。これを０℃で３０分間撹拌した後、３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を室温に温まらせ、２時間撹拌した。反応を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して粗生成物を褐色油として得た。これをシリカクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液 ヘプタン中１２％〜５０％ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を白色固体として得た（８６６ｍｇ、３９％）；m/z=411.7, 413.6 (MH)＋。
３，５−ジクロロ−Ｎ−［３−メトキシ−５−（メチルスルファニル）ピラジン−２−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロピルスルファニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホンアミドを、プロパン−１−チオールの代わりにナトリウムメタンチオラートを用いた（９４％）；１H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.89 - 7.92 (m, 2H), 7.95 - 7.99 (m, 1H)。
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メタンスルホニル−３−メトキシピラジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
２−メタンスルホニル−４−メトキシ−５−ニトロピリジンの製造手順を使用したが、４−メトキシ−２−（メチルスルファニル）−５−ニトロピリジンの代わりに３，５−ジクロロ−Ｎ−［３−メトキシ−５−（メチルスルファニル）ピラジン−２−イル］ベンゼン−１−スルホンアミドを用いた。抽出はＤＣＭではなくＥｔＯＡｃを用いた（６５％）；１H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.90 - 7.99 (m, 3H), 8.14 (s, 1H)。
２−クロロ−４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド
塩化チオニル（１５ｍＬ）を水（６０ｍＬ）に滴加した。このとき、撹拌しながら、そして温度が−５℃より高くならないように冷却しながら行った。次いで塩化銅（Ｉ）（１９ｍｇ）を加えた。並行して４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（１．５０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却し、直ちに亜硝酸ナトリウム（７４６ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中溶液を加えた。添加完了後、ジアゾニウム塩の溶液を２分間かけて第一の溶液に加えた（ともに−５〜０℃）（ガスの発生が観察された）。溶液上部に泡沫が形成された。温度を室温に温まらせ、次いで水性相をＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、標記化合物を含有する黄色固体を得た（１．８８ｇ、８８％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 7.83 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)。
２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−４−シアノベンゼン−１−スルホンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドの代わりに２−クロロ−４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリドを用いた（４６％）；m/z=359.0, 361.0 (MH)＋。
３−クロロ−４−［（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］安息香酸
２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−４−シアノベンゼン−１−スルホンアミド（４８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を濃ＨＣｌ中で２時間還流した。冷却した反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体を更なる水で洗浄し、風乾して、標記化合物を黄褐色固体として得た（６２％）；m/z=363.8, 365.8 (MH)＋。
メチル ３−クロロ−５−（ジエチルカルバモイル）ベンゾエート
１，３−ジメチル ５−クロロベンゼン−１，３−ジカルボキシレート（４．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（７００ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を４０℃で２時間、次いで室温でさらに１６時間激しく撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水（〜２００ｍＬ）に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。得られた白色沈殿物を２分間超音波処理し、ろ過した。白色固体をさらに水で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させた。これにより白色固体が得られた（３．６ｇ）。これは、３−クロロ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸を含む３生成物の混合物であった。
この固体をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に０℃で溶解し、ジエチルアミン（２．５６ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．０９ｍｌ、０．０３ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６．６４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で６時間撹拌した後、蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再溶解し、水（３×２００ｍＬ）及びブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次に、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固して粗生成物を得た。これをシリカクロマトグラフィーにより（Ｂｉｏｔａｇｅ：１００ｇ ＳＮＡＰカートリッジ）、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、標記化合物を無色油として得た（８８０ｍｇ（２８％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 1.13 (br. s, 3H), 1.26 (t, 3H), 3.24 (br.s, 2H), 3.54 (br. s, 2H), 3.93 (s, 3H),7.55 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.04 (m, 1H)。
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド
メチル ３−クロロ−５−（ジエチルカルバモイル）ベンゾエート（８８０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、窒素下０℃で、ＮａＢＨ４（２４７ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温に温まらせた後、４時間撹拌した。更なるＮａＢＨ４（２４７ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌しながら放置し、次いで０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチングした後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。
残渣（出発材料と所望生成物の混合物）をＴＨＦ（５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解した。更なるＮａＢＨ４（２４７ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで反応混合物を５０℃で２時間加熱した。最終分量のＮａＢＨ４（２４７ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃でさらに２時間撹拌した。
反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチングし、約２０ｍＬになるまで蒸発させた。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固して標記化合物を黄色油として得た（７４１ｍｇ、９４％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 1.11 (br. s, 3H), 1.25 (br. s, 3H), 3.23 (s,2H), 3.53 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.20 (s,1H), 7.24 (s, 1H), 7.37 (s, 1H)。
３−（ブロモメチル）−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
３−（ブロモメチル）−４−クロロベンゾニトリルの製造手順を使用したが、４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの代わりに３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（ヒドロキシメチル）ベンズアミドを用いた（７９％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 1.13 (br.s, 3H), 1.25 (br.s, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.43 (s, 2H),7.27 - 7.29 (m, 2H), 7.41 (d, 1H)。
３−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
３−［（アセチルスルファニル）メチル］−４−クロロベンゾニトリルの製造手順を使用したが、３−（ブロモメチル）−４−クロロベンゾニトリルの代わりに３−（ブロモメチル）−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを用いた（９８％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 1.11 (br.s, 3H), 1.17 - 1.30 (br. m, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.22 (br. s, 2H), 3.52 (br. s, 2H), 4.07 (s, 2H), 7.17 (m,1H), 7.23 (m, 1H), 7.31 (m, 1H)。
３−クロロ−５−｛［（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
３−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（６９５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により出発材料の消失が観察されるまで、撹拌しながら塩素ガスを飽和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、中間体のスルホニルクロリドを黄色油として得た（７００ｍｇ、９３％）。これを直接次の反応に使用した。
６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン（３４４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、窒素下０℃でＮａＨ（６０％、１０４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体スルホニルクロリド（７００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１０ｍＬ）でクエンチングし、水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化してＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固して標記化合物を暗黄色固体として得た（３６０ｍｇ、３７％）；m/z=446.9, 448.9 (MH)+。
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−３−シアノ−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドの代わりに３−シアノ−５−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを用いた（収率決定されず）。
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン
６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（４８０ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２９７ｍｇ、０．００４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、臭素（０．１５９ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、水（３０ｍＬ）を加え、生成した固体をろ過により単離した。得られた固体を真空下で乾燥させ、標記化合物を褐色固体として得た（６７１ｍｇ、８９％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) 5.69 (s, 2H), 7.73 (s, 1H)。
４−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（６７１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃で１．５時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をろ過した。粗褐色固体をシリカクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）、標記化合物を得た（２３０ ｍｇ、４５％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 4.03 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 6.91 (s, 1H)。
（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
３−クロロ−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３−クロロ−５−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（９４％）；１H NMR (250 MHz, DMSO) δ 4.32 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 2H)。
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタンスルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホンアミドの代わりに（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンの代わりに４−クロロ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用い、マイクロ波加熱は１４０℃で２時間であった（８３％）；m/z=415.8, 417.8 (MH)＋。
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタンスルホニルクロリドを用いた（２７％）；１H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.94 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.46 (s, 1H)。
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−ヨード−４−メトキシピリダジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
６−ヨード−４−メトキシピリダジン−３−アミン（１．３５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、しかし大量のブロモ副産物を含有）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、２１５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。この後、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１．３２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を２時間撹拌した。次に０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチングした。発泡が止んだら、混合物を室温に温まらせ、さらに１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。精製は、シリカクロマトグラフィーにより（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、うまく達成されて、標記化合物（これもブロモ類似体を含有）を灰色固体として得た（３００ｍｇ、１２ ％）；m/z=413.6, 459.7 (MH)＋。
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−６−（メチルスルファニル）ピリダジン−３−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロピルスルファニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−ヨード−４−メトキシピリダジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドを、プロパン−１−チオールの代わりにナトリウムメタンチオラートを用いた（３５％）；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.53 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.80 - 7.95 (m, 3H)。
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メタンスルホニル−４−メトキシピリダジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
２−メタンスルホニル−４−メトキシ−５−ニトロピリジンの製造手順を使用したが、４−メトキシ−２−（メチルスルファニル）−５−ニトロピリジンの代わりに３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−６−（メチルスルファニル）ピリダジン−３−イル］ベンゼン−１−スルホンアミドを用いた。加熱は６０℃で２時間であった（５４％）；m/z=411.8, 413.8 (MH)＋。
４−アミノ−２−クロロ−３−メトキシピリジン
３−アミノ−５−クロロ−４−ヒドロキシ−ピリジンの製造手順を使用したが、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロピリジンを用いた。１H NMR (500 mHz, DMSO) δ 3.68 (s, 3H), 6.3 (bs, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.60 (d, 1H)。
３−アミノ−５−クロロピリジン−４−オール
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（７．３１ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中溶液をラネーＮｉ（茶さじ１杯）で処理し、大気圧で８時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して注意深くろ過し（Ｃｅｌｉｔｅ／残渣が乾かないように）、ろ液を蒸発乾固して３−アミノ−５−クロロ−４−ヒドロキシ−ピリジンを暗紫色固体として得た（純度９５％で５．８ｇ、収率９６％）；１H NMR (500 mHz, DMSO) δ 4.79 (bs, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 11.50 (bs, 1H)。
３−アミノ−６−クロロ−２−メトキシピリジン
標記化合物は市販の２，６−ジクロロピリジンから以下の手順により製造された。発煙硝酸と濃硫酸（１／２）の混合物中１２０℃でのニトロ化、続いてＴＨＦ中での１．０当量のメタノール及び水素化ナトリウムとの反応。ニトロ基の還元は、ＴＨＦ中で水素ガスとラネーニッケルを用いて達成された。３−アミノ−６−クロロ−２−メトキシピリジンのＨ−ｎｍｒ；(500 mHz, DMSO) δ 3.88 (s, 3H), 5.09 (bs, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.93 (d, 1H)。
３−アミノ−６−エタンスルホニル−２−メトキシピリジン
標記化合物は市販の２，６−ジクロロピリジンから以下の手順を用いて製造された。発煙硝酸と濃硫酸（１／２）の混合物中１２０℃でのニトロ化、続いてＴＨＦ中でのナトリウムエタンチオラートとの反応、及びエタノール／水中でのＯｘｏｎｅによる酸化。ニトロ基の還元は、ＴＨＦ中で水素とラネーニッケルを用いて達成された。３−アミノ−６−エタンスルホニル−２−メトキシピリジンのＨ−ｎｍｒ；(500 mHz, DMSO) δ 1.12 (t, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.07 (bs, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.44 (d, 1H)。
１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタンスルホニルクロリド
標記化合物は市販の５，６−ジクロロニコチン酸から下記手順を用いて結晶固体として製造された。ジクロロメタン中で塩化オキサリルと触媒量のＤＭＦを用いてカルボン酸クロリドの形成、続いて水中で水素化ホウ素ナトリウムによる還元、その後、クロロホルム中でオキシ塩化リン／ＤＭＦとの反応により、クロロメチルピリジンを得る。次に、アセトン中でチオ酢酸／炭酸カリウムによる置換、最後にアセトニトリル／水／塩酸中でＮＣＳを用いたクロロスルホニル化。１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタンスルホニルクロリドのＨ−ｎｍｒ；(500 mHz, DMSO) δ 3.83 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)。
３−アミノ−５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン
標記化合物は、３−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（市販）から、ＤＭＦ中で１当量のＮＣＳによる塩素化によって製造された。室温で１８時間撹拌後、混合物をジクロロメタンと水の間で分配させ、有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン；１：１０）、標記化合物を１５％の収率で得た。３−アミノ−５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジンのＨ−ｎｍｒ；(500 mHz, DMSO) δ 3.84 (s, 3H), 5.44 (bs, 2H), 7.04 (s, 1H)。
４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
５−シアノ−２−フルオロ安息香酸（１．９０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（７ｍＬ、９６．５ｍｍｏｌ）中溶液を３時間還流した。過剰の塩化チオニルを蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）とＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１．３１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で３日間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）、４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（１．１０ｇ、６０％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 4.81 (s, 2H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H)。
Ｎ−（５−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヨード−３−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（１８９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中懸濁液を１４５℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配させた。相を分離し、有機相を水（３×１５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、Ｎ−（５−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを褐色油として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した（１８３ｍｇ、９１％）； m/z=371.8, 373.8 (MH)＋。
５−クロロ−６−メチルピリジン−３−スルホニルクロリド
塩化チオニル（３ｍＬ）を水に滴加した。このとき、混合しながら、そして温度が−５℃より高くならないように冷却しながら行った。次いで塩化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。並行して、文献法（ＰＣＴ国際特許出願第２００６０６７４４５号、２００６年６月２９日）によって製造された５−クロロ−６−メチルピリジン−３−アミン（２５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（６ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却し、直ちに亜硝酸ナトリウム（１３３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中溶液を加え、ジアゾニウム塩を形成させた。両溶液とも−５〜０℃に冷却し、ジアゾニウム塩の溶液を２分間かけて第一の溶液に加えた。３０分間撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ７にした。水性相をＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、５−クロロ−６−メチルピリジン−３−スルホニルクロリドを緑色油として得た（２５６ｍｇ、５８％）；１H NMR (500 MHz, CDCl３) a 2.71 (s, 3H), 8.16 (d, 1H), 8.92 (d, 1H)。
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを、アルゴンで脱気した後、８０℃で３時間加熱した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液 ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）、Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを得た（１５０ｍｇ、５０％）；m/z=376.4 (MH)＋。
実施例１
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８８２３
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２５０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を−１０℃に冷却し、次いで原液のＢＢｒ３（４５４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７〜８に中和した。さらなるＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、相を分離し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して粗化合物を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ中５％メタノール）、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを白色固体として得た（９０ｍｇ、３７％）。
実施例２
Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３８０６６
３−アミノ−ピリジン−４−オール（９４ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、窒素下０℃で、ベンゼンスルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した後、３Ｍ ＨＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）及び水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を再結晶化し（ＥｔＯＨ／水）、更なる精製をシリカクロマトグラフィーにより実施し（溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）、Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（７ｍｇ、３％）。
実施例３
Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８８４５
３−アミノ−ピリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチル）−ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２２２ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間、窒素下で加熱した。冷却した残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分配させ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。次にそれを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。精製は自動分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により実施し、Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホンアミドを桃色固体として得た（２２ｍｇ、８％）。
実施例４
Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８８４６
Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホンアミドの製造手順を使用したが、４−（トリフルオロメチル）−ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼン−１−スルホニルクロリドを用いた（１４％）。
実施例５
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２０２
文献（国際特許出願第ＷＯ ２０１１０８５１２６号）に従って製造された２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシピリミジン（１００ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）中溶液に、ベンジルスルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、ＤＣＭを加え（１０ｍＬ）、次いで１Ｍ ＢＢｒ３のＤＣＭ中溶液を滴加した（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）。１時間後、混合物を５Ｍ ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチングし、更なるＤＣＭを加えた（３０ｍＬ）。相を分離し、有機相をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固してオレンジ色油を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：１）、生成物をオフホワイト色固体として得た。更なる精製は、ＤＣＭ／ヘプタン １：５（５ｍＬ）中で固体をスラリー化し、次いでろ過することによって達成された（６６ｍｇ、３５％）。
実施例６
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２２４
６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のピロリジン（１ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間加熱した。ピロリジンを蒸発させ、ＤＣＭを加えた（３ｍＬ）。次にＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３によりアルカリ性にした。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し（２ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して暗青色油を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣにかけ（低ｐＨ法）、Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミドをギ酸塩として得た（２９ｍｇ、２７％）。
実施例７
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２２５
５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に、ピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩（１３５ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、ＤＣＭを加え（５ｍＬ）、次いでＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及び更なるＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し（２ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固してオレンジ色油を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ２：１、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ９：１）、生成物を緑色油として得た。更なる精製は自動逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）を用いて達成され、Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを褐色固体として得た（２９ｍｇ、１６％）。
実施例８
６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２２６
６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドをＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３で脱保護し、得られた６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドをＮ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順に記載のようにして精製し（ただし低ｐＨ法を用いるＨＰＬＣを使用）、ギ酸塩を得た（５％）。
実施例９
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２４７
５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミン（１６７ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２１３ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６４時間以上撹拌した。溶媒を蒸発させ、大まかな精製をシリカクロマトグラフィーにより実施した（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ２：１）。生成物含有画分を合わせて蒸発させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を３時間撹拌した。反応を過剰の飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、更なるＤＣＭを加えた（１５ｍＬ）。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し（３ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して紫灰色固体を得た。これをヘプタン：ＥｔＯＡｃ中でスラリー化することによって精製し、Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを白色固体として得た（５５ｍｇ、１８％）。
実施例１０
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−［（プロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２４８
６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミン（１ｍＬ）中溶液を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波内１４５℃で４時間加熱した（約５０％の変換）。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を一晩撹拌した。反応を過剰の飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、更なるＤＣＭを加えた（１５ｍＬ）。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し（３ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固してオレンジ色油を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）により精製し、Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−［（プロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−スルホンアミドを褐色油として得た（５ｍｇ、８％）。
実施例１１
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２４９
３−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１１７ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１６０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、基本精製をシリカクロマトグラフィーにより実施した（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ２：１）。生成物含有画分を合わせ、蒸発させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を３時間撹拌した。反応を過剰の飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、更なるＤＣＭを加えた（１５ｍＬ）。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し（３ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固してオレンジ色油を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）により精製し、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミドを緑色固体として得た（２８ｍｇ、１２％）。
実施例１２
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２５４
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（１８％）。
実施例１３
（＋／−）−５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２６９
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに（＋／−）−２−（６−アミノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）プロパン−１−オールを用いた（３％）。
実施例１４
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２７０
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに２−アミノ−３−メトキシ−ピリジンを用いた。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施しなかった（７％）。
実施例１５
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２７１
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（１８％）。
実施例１６
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（４−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２７２
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（４−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）により精製した（２７％）。
実施例１７
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−ピリジン−３−イルメタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２９０
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりにピリジン−３−イルメタンスルホニルクロリドのトリフルオロ酢酸塩を用いた。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（７％）。
実施例１８
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２９１
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりに５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを用いた。さらに、中間体のメトキシ化合物をクロマトグラフィーにより精製するためにいくつかの試みを実施したが無効であった（７％）。
実施例１９
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３１４
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）により精製した（１４％）。
実施例２０
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３１５
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタンスルホニルクロリドを用いた。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（３５％）。
実施例２１
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３１６
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。追加のスルホニルクロリド（０．３モル当量）を初期添加の１６時間後に添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（１７％）。
実施例２２
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３１７
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。追加のスルホニルクロリド（０．３モル当量）を初期添加の１６時間後に添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（２３％）。
実施例２３
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３１８
３−アミノ−４−メトキシピリジン（１２０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に５０℃で（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを加え、混合物をこの温度で２時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、ＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、次いで１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色油を得た。これをＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（２．２６ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、過剰の飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングした。相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色油を得た。これを分取自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（６ｍｇ、２％）。
実施例２４
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３２１
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。ＨＰＬＣ精製は高ｐＨ法を用いて実施した（１％）。
実施例２５
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３３１
２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシピリジン（１５０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に室温で３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１８１ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、ＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、次いで１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色油を得た。これをＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（２．２１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングした。相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色油を得た。これを分取自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（１２０ｍｇ、４６％）。
実施例２６
３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３３２
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリドを用いた（５１％）。
実施例２７
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３３３
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。追加のスルホニルクロリド（０．２モル当量）を初期添加の２時間後に添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（１９％）。
実施例２８
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３３４
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（４−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。追加のスルホニルクロリド（０．２モル当量）を初期添加の２時間後に添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（２２％）。
実施例２９
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３３５
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（２−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。追加のスルホニルクロリド（０．２モル当量）を初期添加の２時間後に添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（３３％）。
実施例３０
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（２，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３３６
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（２，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。追加のスルホニルクロリド（０．２モル当量）を初期添加の２時間後に添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（３６％）。
実施例３１
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３３７
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。追加のスルホニルクロリド（０．２モル当量）を初期添加の２時間後に添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（４７％）。
実施例３２
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３３８
３−メトキシ−５−（メチルスルファニル）ピリジン−２−アミン（１９１ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２２７ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解した後、ｍ−クロロ過安息香酸（純度７０％、３６７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）で３回に分けて処理した。１５分後、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（２．６２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間撹拌した。反応を過剰の飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、更なるＤＣＭを加えた（１５ｍＬ）。相を分離し、有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色油を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（１７ｍｇ、５％）。
実施例３３
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５１４
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリドを、６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミンの代わりに５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−アミンを用いた（２１％）。
実施例３４
３−クロロ−５−｛［（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）スルファモイル］メチル｝ベンズアミド
ＡＢＲ−２３９５２０
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３−クロロシアノフェニル）−メタンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び２７％Ｈ２Ｏ２（水溶液、３６μＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で３時間撹拌した後、自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（３ｍｇ、７％）。
実施例３５
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３５９
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。中間体のメトキシエーテルは、ＥｔＯＡｃ／水による後処理によって単離し、シリカクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）。通常の脱保護（０℃で５当量のＢＢｒ３）及び後処理後、標的化合物を自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（２６％）。
実施例３６
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３７２
文献手順（ＷＯ２００４１０８６９０Ａ１）を用いて製造された６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン（４０３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（５１１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した後、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を３時間撹拌した。さらに２ｍＬのＢＢｒ３溶液を加え、さらに３時間撹拌した。反応を過剰の飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、更なるＤＣＭを加えた（１５ｍＬ）。相当量の固体が沈殿したので、混合物をろ過し、ろ液を保存した。固体を３Ｍ ＨＣｌで発泡が止むまで処理し、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３混合物に、ｐＨが７未満に下がらないことを確保しつつ、注意深く戻した。
相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色油を得た。これを逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した。溶媒の除去後、残渣を熱ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、５ｍＬ）でスラリー化し、ろ過して、Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを黄褐色固体として得た（９０ｍｇ、１２％）。
実施例３７
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３７３
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（２，３−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。初期反応は１時間で完了した。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した。
実施例３８
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３７４
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（２，６−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。初期反応は１時間で完了した。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、標的化合物は自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（３４％）。
実施例３９
（ａ）（１Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−スルホンアミド、及び（ｂ）（１Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−エタン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４０５及びＡＢＲ−２３９４０６
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（＋／−）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−スルホニルクロリドを用いた。初期反応は１時間で完了した。中間体のメトキシエーテルのクロマトグラフィー精製は実施せず、ラセミ混合物は自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した（２９％）。
ラセミ化合物をＳＦＣにより分割し、分離されたエナンチオマー、（１Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−スルホンアミド、及び（１Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−スルホンアミドを得た。立体化学は未特定。
実施例４０
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９１８３
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を−１０℃に冷却し、次いでＢＢｒ３（１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を１Ｍ ＤＣＭ溶液として滴加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチングした。更なるＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、相を分離し、有機相をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製し（溶離液：ＤＣＭ中１０％アセトン）、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを褐色固体として得た（５ｍｇ、１０％）。
実施例４１
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２３９
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリドを用いた。粗化合物を分取ＴＬＣにより精製し（溶離液：ＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨ）、Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（３０％）。
実施例４２
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２６２
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミドを用いた（収率４４％、褐色油）。
実施例４３
Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９０４９
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを用いた。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製し（溶離液：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）、Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（２１％）。
実施例４４
Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９０５０
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミドを用いた。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製し（溶離液：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）、Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（２４％）。
実施例４５
Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２７５
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミドを用いた。粗生成物を分取ＴＬＣにより、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離して精製し、Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミドを褐色油として得た（２５％）。
実施例４６
５−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３０４
５−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（２３０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いで原液のＢＢｒ３（３８５０μＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。次に反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬのＤＣＭで希釈し、反応混合物を炭酸水素ナトリウムでｐＨ７〜８にした。更なるＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、相を分離し、有機相をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）、５−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−クロロピリジン−３−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（５０ｍｇ、２２％）。
実施例４７
Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３２７
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドを用いた。粗生成物を分取ＴＬＣにより、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離して精製し、Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（１６％）。
実施例４８
５−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３４５
５−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（１８３ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を室温で徐々に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次にそれを真空下で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを約４に調整して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣによりＤＣＭ中８％メタノールで精製し、５−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミドを赤色固体として得た（５ｍｇ、１７％）。
実施例４９
Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２３８
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−スルホンアミドを用いた。粗生成物を分取ＴＬＣにより、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで溶離して精製し、Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−スルホンアミドを褐色油として得た（２％）。
実施例５０
メチル ６−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）−５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシレート
ＡＢＲ−２３９２１５
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりにメチル ６−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）−５−メトキシピリジン−３−カルボキシレートを用いた。３当量のＢＢｒ３しか添加せず、反応時間は４５分間であった。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）、メチル ６−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）−５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た（３４％）。
実施例５１
メチル ６−ベンゼンスルホンアミド−５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシレート
ＡＢＲ−２３９２１６
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりにメチル ６−ベンゼンスルホンアミド−５−メトキシピリジン−３−カルボキシレートを用いた。３当量のＢＢｒ３しか添加せず、反応時間は４５分間であった。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）、メチル ６−ベンゼンスルホンアミド−５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た（６１％）。
実施例５２
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８９７９
５−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドの代わりに４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを用いた。最終精製は、分取ＴＬＣの後、自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）を用いて実施し、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドを白色固体として得た（６８％）。
実施例５３
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３２３
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミドを用いた。粗生成物を分取ＴＬＣにより、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで溶離して精製し、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミドを褐色油として得た（２５％）。
実施例５４
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３２４
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドを用いた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離して精製し、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（３６％）。
実施例５５
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３２６
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（３３８ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを約４に調整して、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによりＤＣＭ中８％メタノールで溶離して精製し、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミドを白色固体として得た（１６ｍｇ、３２％）。
実施例５６
２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）チオフェン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８８５７
２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシピリジン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１．８ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリド（３．６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を熱ＥｔＯＨに溶解した。混合物を室温に冷却させた。中間体生成物をろ過により回収し、真空下で乾燥させ、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に懸濁させた後、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（３３ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応を水と氷でクエンチングし、得られた沈殿物をろ過により回収し、水洗し、真空下で乾燥させて、２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）チオフェン−３−スルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（１．４ｇ、３９％）。
実施例５７
Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８７３３
３−アミノ−５−クロロピリジン−４−オール（８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニルクロリド（１３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で０．５時間加熱した。混合物を６０℃に冷却させ、ＭｅＯＨ（２滴）とアセトン（２ｍＬ）を加えた。デカントした溶液をＮＨ２−カラムに通し、アセトンで溶離した後、蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ／（ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ ３：３：２） ４０：１、２０：１、１０：１）、蒸発させ、水洗し、真空下で乾燥させて６−トリフルオロメチル−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た（２．１ｍｇ、１．１％）。
実施例５８
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８７３４
３−アミノ−５−クロロピリジン−４−オール（６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で融解した後、１６０℃で０．５時間加熱した。混合物を６０℃に冷却させ、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。６０℃で０．５時間撹拌後、沈殿物をろ過し、大量のメタノールと水で洗浄し、真空下で乾燥させて５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを灰色固体として得た（４６ｍｇ、２６％）。
実施例５９
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８９０１
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅを溶液が飽和するまで少しずつ加えた。混合物を６０℃で４時間加熱し、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、水（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物をＨＣｌ水溶液で酸性化し、沈殿をろ過により回収し、メタノールで洗浄して５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを灰茶色個体として得た（４５ｍｇ、７６％）。
実施例６０
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９０４４
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドの代わりに５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリドを用いた。
実施例６１
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８５８０
３−アミノ−４−メトキシピリジン（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（２９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＨ中２Ｍ ＨＣｌ（２００μｌ）を温かい混合物に加え、メトキシ基の加水分解を完了し、１３０℃でさらに１時間加熱した。混合物を６０℃に冷却させ、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。６０℃で０．５時間撹拌後、デカントした溶液をＮＨ２−カラムに通し、アセトン／ＭｅＯＨ（１：０〜１：１）で溶離し、生成物含有画分を蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ／（ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ ３：３：２） ４０：１、２０：１、１０：１）、蒸発させ、真空下で乾燥させて５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た（７０ｍｇ、１９％）。
実施例６２
５−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８８６８
５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの代わりに５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを用いた。
実施例６３
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８５８１
３−アミノ−ピリジン−４−オール（１１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリド（２４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を６０℃に冷却させ、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。６０℃で０．５時間撹拌後、デカントした溶液をＮＨ２−カラムに通し、アセトン／ＭｅＯＨ（１：０〜１：１）で溶離し、生成物含有画分を蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ／（ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ ３：３：２） ４０：１、２０：１、１０：１）、蒸発させ、真空下で乾燥させて２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミドを得た（７８ｍｇ、２５％）。
実施例６４
Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８５８２
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリドの代わりに６−トリフルオロメチルピリジン−３−スルホニルクロリドを用いた。
実施例６５
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８６１５
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリドの代わりに３，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを用いた。
実施例６６
３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９１６８
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリドの代わりに３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリドを用いた。
実施例６７
Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８６１２
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリドの代わりに６−トリフルオロメチルピリジン−３−スルホニルクロリドを、３−アミノ−ピリジン−４−オールの代わりに３−アミノ−２−ヒドロキシ−ピリジンを用いた。
実施例６８
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８６１０
３−アミノ−２−ヒドロキシピリジン（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（１３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を６０℃に冷却させ、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。６０℃で０．５時間撹拌後、固体残渣をろ過により回収し、熱ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で煮沸し、ろ過し、水洗し、真空下で乾燥させて５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た（２８ｍｇ、１７％）。
実施例６９
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８６１１
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３−アミノ−ピリジン−４−オールの代わりに３−アミノ−２−ヒドロキシ−ピリジンを用いた。
実施例７０
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２８６
６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イルアミン（０．９５ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）とピリジン（２ｍｍｏｌ、１６５マイクロリットル）中溶液に、（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロリド（２７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した後、回転蒸発器で濃縮した。残渣にエタノール（９９．５％、５ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ）を加え、混合物を全材料が溶液に溶解するまで６０℃で加熱した（所要時間５分未満）。混合物を冷却し、水（５ｍＬ）及び氷酢酸を加えてｐＨ３〜４にした（ｐＨスティックでチェック）。沈殿物をろ過により回収し、乾燥させて、中間体Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロフェニル−メタンスルホンアミドを得た。これをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却して三臭素化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、２ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をジクロロメタンとｐＨ１３の水酸化ナトリウム水溶液の間で分配させた。水性相を回収し、酢酸でｐＨをおよそ３〜４に調整し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を回収し、蒸発させ、残渣をメタノール／水から結晶化させて標記化合物を得た（１５８ｍｇ、４３％）。
実施例７１
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３８９４２
５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イルアミン（１ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１ｍｍｏｌ）を一緒に１３０℃で３時間融解した。混合物を冷却し、ジクロロメタンとｐＨ１３の水酸化ナトリウム水溶液の間で分配させた。水性相を分離し、酢酸を加えてｐＨを３〜４にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、ヘプタンを加え、沈殿物を回収してＮ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド（９０ｍｇ）を得た。三臭化ホウ素によるその後の処理は、Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロフェニル−メタンスルホンアミドの製造で記載した通りであるが、中間体Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホンアミドはクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって精製した。次に、この材料を高圧反応容器にて０．５Ｍ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、８０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、蒸発させ、そしてメタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。沈殿物を回収し、乾燥させて標記化合物を得た（９０ｍｇ、２２％）。
実施例７２
３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９２８１
３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１ｍｍｏｌ）と３−メトキシピリジン−４−イルアミン（１ｍｍｏｌ）を溶媒なしに１３０℃で４時間反応させた後、冷却し、ＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合物中に溶解した。次に、水とジクロロメタンを加え、水性相を回収した。水性相を酢酸でｐＨ３〜４に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）、Ｎ−（３−メトキシピリジン−４−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミドを得た。この中間体と三臭化ホウ素との反応は、Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロフェニル−メタンスルホンアミドで記載した通りであるが、ジクロロメタンとｐＨ１３の水酸化ナトリウム水溶液の間での分配中、沈殿物が形成された。相を分離せず、ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３に調整し、二相混合物をろ過して沈殿物を回収した。沈殿物は、ｎｍｒ及び質量分析によれば標記化合物であった（３０ｍｇ、９％）。
実施例７３
２，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９１６７
市販の２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ）をＴＨＦ中でラネーニッケル触媒を用い、水素の消費が止むまで水素化した。混合物をろ過し、蒸発させて６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イルアミンを得た（８１３ｍｇ）。このアミン（１９０ｍｇ）を２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリド（２５９ｍｇ）と、Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロフェニル−メタンスルホンアミドに記載の手順に従って反応させた。ただし、三臭素化ホウ素による処理後、混合物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／水、１０：１：１：０．５）、標記化合物を得た（５５ｍｇ、１５％）。
実施例７４
２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４１７
５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミン（１０ｍｍｏｌ、１．６ｇ）と２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリド（１２ｍｍｏｌ、３．２ｇ）を、Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロフェニル−メタンスルホンアミドに記載の手順に従って反応させ、標記化合物を得た（１．０２ｇ、３３％）。
実施例７５
Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４１７
３，４−ジクロロフェニル−メタンスルホニルクロリド（２．４ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）を、５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イルアミン（２ｍｍｏｌ、４１０ｍｇ）とピリジン（５ｍｍｏｌ、４１１マイクロリットル）の溶液に加えた。混合物を７２時間撹拌した後、酢酸エチル、水及び酢酸の間で分配させた。有機相を回収し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルとヘプタンから結晶化して、中間体のＮ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−３，４−ジクロロフェニル−メタンスルホンアミド（１．１ｍｍｏｌ、４７０ｍｇ）を得た。これをジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、氷浴で冷却し、三臭素化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（ｓ）／氷の上に注ぎ、さらに３時間撹拌した。沈殿物を回収し、熱エタノール（９９．５％）中に溶解し、熱いうちに混合物をろ過し、ろ液に水を加えた。沈殿物を回収し、標記化合物を得た（１７５ｍｇ、２０％）。
実施例７６
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４６２
６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中溶液に、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１９０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて５回に分けて加え、混合物を１時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（０．７３３ｍＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で撹拌を３時間続けた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色油を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、標記化合物を黄褐色固体として得た（１７ｍｇ、７％）。
実施例７７
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４６８
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下で原液の三臭素化ホウ素（１６６ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温まらせ、１６時間撹拌した。混合物を更なるクロロホルムで希釈し、水でクエンチングした。水性層を飽和ＮａＨＣＯ３ の添加によりｐＨ７にし、更なるＣＨＣｌ３で抽出し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した（溶離液 １．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）。更なる精製は、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ及びペンタンの混合物からの結晶化と、その後の自動逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）により達成され、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（５５ｍｇ、５７％）。
実施例７８
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６０４
５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のピリジン：ＤＣＭ １：１（４ｍＬ）中溶液に、室温で（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２２０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を１分間かけて加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌した後、ピリジンを蒸発させた。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。別のＤＣＭ中ＢＢｒ３１．５ｍＬを加え、撹拌をさらに１時間続けた。反応を水で注意深くクエンチングし、ＥｔＯＡｃを加え、相を分離させた。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させ、残渣を自動分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、標記化合物を白色固体として得た。更なる精製は、ＭｅＯＨからの再結晶化により達成された（５１ｍｇ、１５％）。
実施例７９
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−フェノキシピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６１４
フェノール（２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ） のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で水素化ナトリウム（２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。これに、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、反応をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波を用いて１５０℃で４０分間加熱した。混合物をｐＨ５に酸性化し（０．２Ｍ ＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固して紫色油を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）により精製した。更なる精製はヘプタンによる粉砕によって達成され、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（７ｍｇ、１２％）。
実施例８０
Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６１８
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−アミンの代わりに５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−アミンを、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（２５％）。
実施例８１
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４９４
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（５％）。
実施例８２
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−ヨードピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４９８
及び
実施例８３
Ｎ−（６−ブロモ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４９７
（６−ブロモ−４−メトキシピリダジン−３−アミンと６−ヨード−４−メトキシ−ピリダジン−３−アミン（０．８ｇ、前工程で分離されていない混合物、推定３．９２ｍｍｏｌ）のピリジン（９ｍＬ）中撹拌溶液に、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１．０２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。次に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を更なる水とブラインで洗浄した後、濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：１％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、メトキシエーテルの混合物を得た（２５０ｍｇ）。
このＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、原液の三臭素化ホウ素（１６６μｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した（ｐＨ７）。相を分離し、水性相をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固して油を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−ヨードピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、１６％）及びＮ−（６−ブロモ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、１８％）を得た。
実施例８４
３−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５７０
３−アミノ−５−ブロモピリジン−４−オール（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、８０℃でＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン−１−スルホニルクロリド（３０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して褐色固体を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（５０ｍｇ、１０％）。
実施例８５
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５７１
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミド（６４９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．６８ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物は、出発材料が完全に変換されるまで（ＬＣＭＳによる判定）、６時間にわたって同量のＢＢｒ３で定期的に再処理された。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチングし、層を分離して、水性層をＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出し、全有機層を合わせて真空下で濃縮し、黄色固体を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（６２ｍｇ、１０％）。
実施例８６
Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−フェノキシピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５９３
３−アミノ−５−クロロピリジン−４−オール（２５０ｍｇ、１．７ ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び６−フェノキシピリジン−３−スルホニルクロリド（４６６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を窒素下４０℃で３時間撹拌しながら放置した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和ブライン（４０ｍＬ）でも洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して紫色固体を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）で精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（４８ｍｇ、７％）。
実施例８７
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５２２
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミンの代わりに６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−アミンを、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（１１％）。
実施例８８
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルホニル）−３−ヒドロキシピラジン−２−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６７６
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルホニル）−３−メトキシピラジン−２−イル］−メタンスルホンアミド（３３０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、１．９８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間撹拌した後、水（８ｍＬ）の添加によりクエンチングし、更なるＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して赤色油を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（２８ｍｇ、１１％）。
実施例８９
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６１０
３−アミノ−５−クロロピリジン−４−オール（１５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ピリジンを減圧下で蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して粗紫色固体を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、５％）。
実施例９０
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４８６
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（２−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（収率１１％）。
実施例９１
５−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５６７
３−アミノ−５−ブロモピリジン−４−オール（２５０ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に、８０℃でＤＭＡＰの結晶を添加し、溶液をこの温度で１０分間撹拌した。次に、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２６９ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を３分間かけて少しずつ加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌した後、ピリジンを蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(methanolic sodium methoxide solution)をシリンジから加え（５．４Ｍ、１．２ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、混合物を７５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を０．５Ｍ ＨＣｌで酸性化した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して赤色固体を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、標記化合物を桃色固体として得た（１０ｍｇ、２％）。
実施例９２
Ｎ−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６３７
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（６−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを用いた（１４％）。
実施例９３
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メタンスルホニルピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６５４
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルホニル）−３−ヒドロキシピラジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルホニル）−３−メトキシピラジン−２−イル］−メタンスルホンアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニル−４−メトキシピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミドを用いた。更なる精製は、ＨＰＬＣ後、ＤＣＭ／ヘプタンによる再結晶化を用いて達成された（２１％）。
実施例９４
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５３２
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（１４％）。
実施例９５
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４７７
８０℃に予熱された６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン（２５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をこの温度で２時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィーにかけた（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：２）。生成物含有画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチングした。相を分離し、有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して黄色油を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（３６ｍｇ、８％）。
実施例９６
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４８５
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（１８％）。
実施例９７
Ｎ−（５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５６５
３−アミノ−５−ブロモピリジン−４−オール（２５０ｍｇ、１，３２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に、８０℃でＤＭＡＰの結晶を添加し、次いで（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを３分間かけて少しずつ加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌した後、ピリジンを蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、ＭｅＯＨの添加により沈殿させた。混合物をろ過し、固体をＭｅＯＨ、次に水で順に洗浄し、風乾して標記化合物を白色固体として得た（８２ｍｇ、１５％）。
実施例９８
３−［（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
ＡＢＲ−２３９６０５
３−［（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素下室温で撹拌しながら３０分間放置した。ジエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応を窒素雰囲気下、撹拌しながら１５時間放置した。
反応混合物を真空下で濃縮し（ＤＭＦの蒸発を補助するためにヘプタン（２ｍＬ）を添加して）、粘稠褐色混合物を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、標記化合物を薄桃色固体として得た（３７ｍｇ、６５％）。
実施例９９
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メタンスルホニルピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６３５
ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（５８３μＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）を窒素下で、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニル−４−メトキシピリダジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（純度３０％、８５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に滴加した。反応を１時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ）により、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの１：０〜８．５：２．５のグラジエントで溶離して精製し、標記化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ、６２％）。
実施例１００
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５９１
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに３−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドを用い、ＤＭＡＰは使用せず、温度は６０℃であった（８％）。
実施例１０１
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６１２
プロパン−２−オール（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で水素化ナトリウム （２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。これに、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波を用いて１５０℃で４０分間加熱した後、ｐＨ５に酸性化し（０．２Ｍ ＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾固して深紫色油を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（７ｍｇ、１２％）。
実施例１０２
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６０７
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを用い、ＤＭＡＰは使用せず、温度は６０℃であった。更なる精製は、ＭｅＯＨ／水からの再結晶化により達成された（５％）。
実施例１０３
Ｎ−（５−シアノ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６１３
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（５−シアノ−３−メトキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを用いた（９％）。
実施例１０４
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（プロパン−１−スルホニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５１２
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロパン−１−スルホニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドを用いた（９％）。
実施例１０５
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４１３
Ｎ−［５−クロロ−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１−（３，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ビス［３−（ジフェニルホスフィニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（６１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液 ７：３０ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製し、標記化合物を褐色固体として得た（８ｍｇ、３０％）。
実施例１０６
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４２８
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミドを用いた（２８％）。
実施例１０７
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５５３
ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（５７５μＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）を、窒素下で、Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）の間で分配させた。水性物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で再抽出した。次に、水性相を、濃ＨＣｌの注意深い添加により、ｐＨ〜２にした。白色沈殿物が形成されたので、これをろ過により単離した。得られた固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁させ、ろ過し、フィルターパッドをＤＣＭ（２×１ｍＬ）、水（２×１ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させ、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（３４ｍｇ、６４ ％）。
実施例１０８
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４６７
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルホニル）−３−メトキシピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドを用いた（２２％）。
実施例１０９
３，４−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４７８
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドの製造手順を使用したが、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いた（５％）。
実施例１１０
Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５６８
３−アミノ−５−クロロピリジン−４−オール（１５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。更なるスルホニルクロリド（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を一晩続けた。混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層に相当量の桃色固体が含有されていたので、混合物をろ過した。固体をＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、風乾して、標記化合物を薄桃色固体として得た（３０ｍｇ、７％）。
実施例１１１
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５２４
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−４−メトキシピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−ＨＣｌ（１０％）中撹拌混合物を９０℃に３．５時間保持した後、真空下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーと、その後の自動分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ、２３％）。
実施例１１２
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルピラジン−２−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６１９
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メタンスルホニル−３−メトキシピラジン−２−イル）メタンスルホンアミドを用いた（２８％）。
実施例１１３
２，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４９１
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに２，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミドを用いた。精製は、ＨＰＬＣではなくシリカクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により実施した（３２％）。
実施例１１４
５−ブロモ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５０２
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（７４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中懸濁液に、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ、１．７ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを加え（８０ｍＬ）、次いで１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。いずれにも溶解しなかった桃色固体をろ過し、固体を熱ＭｅＯＨ／水でスラリー化した。ろ過及び風乾により、標記化合物を桃色固体として得た（４５０ｍｇ、６１％）。
実施例１１５
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２，３−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４６１
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（２，３−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（２４％）。
実施例１１６
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５０１
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミドを用いた。精製は、ＨＰＬＣではなくシリカクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により実施した（２８％）。
実施例１１７
６−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６００
封止可能管内のピリジン（２ｍＬ）中３−アミノ−５−クロロピリジン−４−オール（１５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に、６０℃で５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２７２ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を１分間かけて少しずつ加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌した後、ピリジンを蒸発させ、残渣を ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。アゼチジン塩酸塩（２９１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、管を密封して、混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、ろ過し、低ｐＨ分取ＨＰＬＣにかけた。生成物含有画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）でスラリー化し、次いでろ過して標記化合物を桃色固体として得た（５１ｍｇ、１２％）。
実施例１１８
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（プロパン−２−スルホニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５２５
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−４−メトキシピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（プロパン−２−スルホニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドを用いた（１０％）。
実施例１１９
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−エトキシピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６１１
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）とＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波内１５０℃で４０分間加熱した。冷却した反応混合物をｐＨ５に酸性化し（０．２Ｍ ＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせてブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させてろ過し、減圧下で濃縮して粗紫色油を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（４．８ｍｇ、１１％）。
実施例１２０
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４１１
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミドを用いた（２５％）。
実施例１２１
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−３−シアノベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６２８
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−３−シアノベンゼン−１−スルホンアミドを用いた（３１％）。
実施例１２２
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５５４
Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに３−クロロ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドを用いた（１８％）。
実施例１２３
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５５５
Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドを用いた（３２％）。
実施例１２４
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（プロパン−１−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４５７
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（プロパン−１−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドを用いた（３４％）。
実施例１２５
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４４９
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（７％）。
実施例１２６
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メタンスルホニルピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４５０
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−エタンスルホニル−４−メトキシピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニル−４−メトキシピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミドを用いた。精製は分取ＴＬＣにより実施した（溶離液 ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ、１２％）。
実施例１２７
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（５−シアノチオフェン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４６５
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（５−シアノチオフェン−３−イル）メタンスルホンアミドを用いた（２４％）。
実施例１２８
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５７４
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２２０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。更なる５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗材料を自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（３６ｍｇ、１２％）。
実施例１２９
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５９２
３−アミノ−５−クロロピリジン−４−オール（２００ｍｇ、純度５０％、０．６９２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、６０℃で５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２０１ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を１分間かけて少しずつ加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌した後、ピリジンを蒸発させ、紫色油をピペリジン（２ｍＬ）で処理し、混合物を１時間還流した。ピペリジンを蒸発させ、油を自動逆相分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）にかけ、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（３８ｍｇ、１２％）。
実施例１３０
Ｎ−（５−クロロ−６−シアノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６４１
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（５−クロロ−６−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを用いた（８％）。
実施例１３１
Ｎ−［５−（シクロペンタンスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４６６
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−エタンスルホニル−４−メトキシピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［５−（シクロペンタンスルホニル）−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを、ＤＣＭの代わりにクロロホルムを用いた。精製は、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶離液：１．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を用いた後、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ペンタンからの再結晶化により達成された（７％）。
実施例１３２
Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５８９
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１５０ｍｇ、純度５０％、０．４２１ｍｍｏｌ）のピリジン中撹拌溶液に、８０℃で６−メチルピリジン−３−スルホニルクロリド（ＷＯ２００７／０２３１８６ Ａ１に記載の方法に従って製造）（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌した後、ピリジンを蒸発させた。残渣を低ｐＨ自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、７％）。
実施例１３３
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５７６
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドの代わりに（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた。ＨＰＬＣ精製は、高ｐＨ法を使用した（１５％）。
実施例１３４
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシ−６−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６７１
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（５−クロロ−６−メタンスルホニル−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを用いた。更なる精製はＤＣＭによる粉砕によって達成された（１７％）。
実施例１３５
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５７３
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミドの製造手順を使用したが、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドの代わりに（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドを用いた（１２％）。
実施例１３６
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）−５−メタンスルホニルピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４８１
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）−５−メタンスルホニルピリジン−３−スルホンアミドを用いた。精製はシリカクロマトグラフィーにより実施された（溶離液 ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１、２０％）。
実施例１３７
５−ブロモ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５７５
ナトリウムメトキシド（５．４Ｍ、０．１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（３ｍＬ）に加え、次いで５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミド（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃に５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で順に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（１６ｍｇ、５４％）。
実施例１３８
Ｎ−（５−シアノ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５６６
Ｎ−（５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（３９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９ｍＬ）中溶液に、シアン化銅（Ｉ）（４２２ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７５℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×４）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、残渣を自動逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法の次に低ｐＨ法）により精製し、標記化合物を桃色固体として得た（８２ｍｇ、２４％）。
実施例１３９
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロパンスルホニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５３１
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−６−（３−メトキシプロパンスルホニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドを用いた（６％）。
実施例１４０
Ｎ−［６−（シクロペンタンスルホニル）−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル］−１−（３，５−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４９９
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−４−メトキシピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［６−（シクロペンタンスルホニル）−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを用いた（１２％）。
実施例１４１
（＋／−）−Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７１７
ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ-３（２８４μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、（＋／−）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。反応を室温で２時間撹拌した後、４８時間放置した。反応をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ）、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：１から０：１、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ １：０から９：１のグラジエントで溶離して精製し、所望生成物をオフホワイト色固体として得た。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（３×３ｍＬ）で抽出することにより水性相に抽出した。合わせた抽出物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した後、３Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを１にした。次に、水性相をＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（１１ｍｇ、７０％）。
実施例１４２
３−［（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）スルファモイル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
ＡＢＲ−２３９６９４
３−［（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）スルファモイル］安息香酸（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管中６０℃で３０分間撹拌した。ジエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応を６０℃で２時間撹拌しながら放置した。褐色反応混合物を真空下で濃縮した後、１：１ ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ中に溶解し、自動逆相ＨＰＬＣにより直接精製して標記化合物をオフホワイト色固体として得た（１２ｍｇ、９％）。
実施例１４３
Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７２１
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドを用いた（２４％）。
実施例１４４
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７２０
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドを用いた（３％）。
実施例１４５
３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７３５
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドを用いた（４４％）。
実施例１４６
３−［（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
ＡＢＲ−２３９７３７
３−［（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）スルファモイル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドの製造手順を使用したが、３−［（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）スルファモイル］安息香酸の代わりに３−［（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］安息香酸を用い、反応の第二段階の加熱は６０℃ではなく８０℃であった（４２％）。
実施例１４７
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（４−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７２２
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（４−シアノフェニル）メタンスルホンアミド（２７４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（３．２４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３．５時間撹拌しながら放置した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチングし、層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。全有機層を合わせ、真空下で黄色固体にまで濃縮した。これはほとんどが出発材料であった。水性層をさらにＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、５３ｍｇの黄色固体を得た。これもほとんどが出発材料であった。
水性層をろ過し、白色固体を得た。これを１：１ ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ中に溶解し、自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（２３ｍｇ、９％）。
実施例１４８
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７４２
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドを用いた（２８％）。
実施例１４９
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７４３
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドを用いた（２８％）。
実施例１５０
１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７４４
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）メタンスルホンアミドを用いた（３４％）。
実施例１５１
２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−４−シアノベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７４５
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−４−シアノベンゼン−１−スルホンアミドを用いた（１０％）。
実施例１５２
３−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７４８
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに３−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−１−スルホンアミドを用いた（３０％）。
実施例１５３
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７５０
Ｎ−（５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホンアミド（３６７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９ｍＬ）中溶液に、シアン化銅（Ｉ）（４１３ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７５℃で６時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×４）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して褐色残渣を得た。これをＭｅＯＨで粉砕した。更なる精製は、自動逆相ＨＰＬＣ（塩基性（basic）法）により達成され、標記化合物を白色固体として得た（４６ｍｇ、１４％）。
実施例１５４
３−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７５４
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに３−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミドを用いた（２９％）。
実施例１５５
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７５５
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メタンスルホニル−４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドを用いた（３５％）。
実施例１５６
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７５６
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドを用い、ＨＰＬＣは中性法（移動相として炭酸水素アンモニウム緩衝液）を用いて実施した（７％）。
実施例１５７
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７６０
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル］メタンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（１．２５ｍＬ）を加え、混合物を５時間撹拌した。水を徐々に加えて反応をクエンチングし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。大部分の生成物は水性相にあったので、これをＥｔＯＡｃを用いて再抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して標記化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、６４％）。
実施例１５８
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７６１
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１−スルホンアミドを用いた（３５％）。
実施例１５９
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルピラジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７６２
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メタンスルホニル−３−メトキシピラジン−２−イル）−ベンゼン−１−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３溶液（２．１８ｍＬ）を加えた。撹拌により白色沈殿物が形成された。追加のＤＣＭ（２５ｍｌ）を加え、反応を超音波処理して固体を溶液中に戻し、撹拌をさらに３０分間続けた。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を反応がｐＨ７になるまで加えることにより反応をクエンチングした。反応を２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ２に再酸性化し、水（４０ｍＬ）で希釈した。ｐＨの調整中ずっと残っていた白色沈殿物をろ過により回収した。この沈殿物をＭｅＯＨに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水性層のｐＨを２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を用いて２に調整した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（７３ｍｇ、５０％）。
実施例１６０
３−クロロ−４−［（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
ＡＢＲ−２３９７６３
３−［（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドの製造手順を使用したが、３−［（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）スルファモイル］安息香酸の代わりに３−クロロ−４−［（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］安息香酸を用い、反応は封管中６０℃で２時間加熱した（５４％）。
実施例１６１
３−クロロ−５−｛［（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
ＡＢＲ−２３９７６９
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに３−クロロ−５−｛［（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを用いた（８％）。
実施例１６２
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−３−シアノ−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７７１
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−３−シアノ−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミドを用いた（４％）。
実施例１６３
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７７２
４−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（１１５ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、２６ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をガスの発生が止むまで２０分間撹拌した。３−クロロ−５−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１３６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチングし、水を加え（１０ｍＬ）、生成物をＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。シリカクロマトグラフィーにより（溶離液：ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）、中間体のメチルエーテルを得たが、これを、前の手順にあるように、ＤＣＭ中ＢＢｒ３で脱メチル化した。水性後処理とその後の自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）による精製により、標記化合物を得た（１７ｍｇ、８％）。
実施例１６４
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７７３
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタンスルホンアミドを用いた（３７％）。
実施例１６５
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７７５
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。さらに５００μＬのＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３を加え、混合物をさらに９０分間０℃で保持した。次に、反応混合物をわずかに温まらせ（なお１０℃未満に保持）、さらに２００μＬのＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３を加え、混合物をさらに４５分間撹拌した。次にそれをまた０℃に再冷却し、氷冷水でクエンチングした。次に水性物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。これを自動逆相ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、２７％）。
実施例１６６
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メタンスルホニルピリダジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７７６
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりに３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メタン−スルホニル−４−メトキシピリダジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドを用いた（３７％）。
実施例１６７
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４３４
４−アミノ−３−メトキシピリジン（９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。中間体生成物をろ過により回収し、真空下で乾燥させ、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に懸濁させた。次に０℃でＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応を水と氷でクエンチングし、得られた固体沈殿物をろ過により回収した。固体をＥｔＯＨ（２ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）中７０℃で４時間温めた。混合物を水で希釈し、得られた固体沈殿物をろ過により回収し、乾燥させて１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）メタンスルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（１０ｍｇ、４％）。
実施例１６８
６−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）−５−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸
ＡＢＲ−２３９５６４
メチル ６−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）−５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．１ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を５Ｍ ＨＣｌでｐＨが３未満になるまで酸性化した。得られた固体をろ過し、水洗し、乾燥させて、６−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）−５−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸をオフホワイト色固体として得た（１０ｍｇ、４０％）。
実施例１６９
Ｎ−（２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７５７
４−アミノ−２−クロロ−３−メトキシピリジン（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）中溶液に、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、エタノール（５ｍＬ）を残渣に加え、次いで水（２ｍＬ）を加えた。中間体生成物をろ過により回収し、真空下で乾燥させ、ＣＨＣｌ３（６ｍＬ）中に懸濁させた。次に０℃でＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、１，２−プロパンジオール（０．７ｍＬ）を加え、次いでｎ−プロパノール（３ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮してＣＨＣｌ３を除去し、次いでｎ−プロパノール（３ｍＬ）と５Ｍ ＨＣｌ（０．４ｍＬ）で希釈し、８０℃に加熱した。１／２時間後、溶液を室温に冷却し、沈殿物の最初の徴候が見えるまで水を加えた。１／２時間撹拌後、残存生成物／ホウ素複合体をろ過し、追加の水を残存溶液に加えた。得られた第二の沈殿物をろ過し、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−４−イル）メタンスルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（１７５ｍｇ、４８％）。
実施例１７０
３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７６６
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−４−イル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いた。
実施例１７１
Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４４７
３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（７７３ｍｇ）と２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン（４０７ｍｇ）を手順Ａに従って反応させ、次いで水／水酸化ナトリウム中で触媒としてパラジウム担持炭を用いて水素化した。触媒をろ過し、生成物を塩酸（１Ｍ）の添加により沈殿させた。沈殿物をろ過により単離し、乾燥させ、標記化合物を得た（１５３ｍｇ、収率２４％）。
実施例１７２
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５６０
（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドと３−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１．０ｍｍｏｌ）から手順Ａ及びＢを用い、通し収率１２％で製造した。
実施例１７３
Ｎ−（５，６−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５６２
（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドと３−アミノ−５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン（１．２３ｍｍｏｌ）から手順Ａ及びＢを用い、通し収率８０％で製造した。
実施例１７４
Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５８０
（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドと３−アミノ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（１．０ｍｍｏｌ）から手順Ａ及びＢを用い、通し収率４３％で製造した。
実施例１７５
Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５８１
（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドと３−アミノ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（１．０ｍｍｏｌ）から手順Ａ及びＢを用い、通し収率８８％で製造した。
実施例１７６
５−ブロモ−Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５８３
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドと３−アミノ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（１．０ｍｍｏｌ）から手順Ａ及びＢを用いて製造したが、手順Ａ中のエタノールとＮａＯＨ中での加熱を省略し、手順Ｂ後に得られた化合物を１Ｍ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ中８０℃で３時間反応させた後、酢酸水溶液で沈殿させ、標記化合物を通し収率３３％で得た。
実施例１７７
Ｎ−（５，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６５３
ＡＢＲ−２３９４１７（実施例７５）の製造中、副産物として低収率（５％）で単離。その形成の考えられる説明としては、１Ｍの三臭化ホウ素溶液の貯蔵中に少量の臭素が形成されることであろう。その臭素がＡＢＲ−２３９４１７と反応して標記化合物が得られる。
実施例１７８
Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６７２
（４−トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリドと３−アミノ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（１．０ｍｍｏｌ）から手順Ａ及びＢを用い、通し収率５０％で製造した。
実施例１７９
Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−プロピルベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６７３
４−ｎ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドと３−アミノ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（１．０ｍｍｏｌ）から手順Ａ及びＢを用い、通し収率５７％で製造した。
実施例１８０
３，４−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６７４
３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドと３−アミノ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（１．０ｍｍｏｌ）から手順Ａ及びＢを用い、通し収率３２％で製造した。
実施例１８１
Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７１８
１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタンスルホニルクロリドと３−アミノ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（３．０ｍｍｏｌ）から手順Ａ及びＢを用い、手順Ａ中のエタノールとＮａＯＨ中での加熱を省略し、通し収率２７％で製造した。
実施例１８２
Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７２４
ＡＢＲ−２３９７１８（０．３ｍｍｏｌ）から、１Ｍ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ中８０℃で７２時間加熱し、沈殿したナトリウム塩を単離することにより製造した。次にその塩をメタノール／水中酢酸の混合物中で撹拌し、標記化合物をろ過により単離した（５５ｍｇ、収率５０％）。
実施例１８３
Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７２６
１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタンスルホニルクロリド（１．５ｍｍｏｌ）と３−アミノ−５−クロロピリジン−４−オール（１．０ｍｍｏｌ）から、ピリジン中９０℃で３加熱し、該混合物を酢酸エチル、水及び酢酸の間で分配させた。有機相を濃縮し、残渣をメタノールから結晶化し、標記化合物を得た（９０ｍｇ、収率２４％）。
実施例１８４
Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７４０
ＡＢＲ−２３９７２６（８０ｍｇ）から、１Ｍ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ中８０℃で１８時間加熱し、次いで酢酸と水を加え、沈殿物を回収することにより製造した。沈殿物の乾燥により標記化合物を得た（６７ｍｇ、収率８３％）。
実施例１８５
Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−［５−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７４１
ＡＢＲ−２３９７１８（６０ｍｇ）から、ピロリジン（２ｍＬ）中８０℃で３時間加熱し、混合物を濃縮し、残渣を無水エタノールに溶解し、酢酸と水の添加により標記化合物を沈殿させて製造した。ろ過及び乾燥後の収量は４２ｍｇであった（収率６４％）。
実施例１８６
Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−［３−クロロ−５−（エチルスルファニル）フェニル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７５８
（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドと３−アミノ−６−クロロ−２−メトキシピリジンを手順Ａを用いて反応させた。形成された中間体１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とナトリウムエタンチオラート（１１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中１００℃で１８時間加熱した。次に、混合物を水と酢酸で希釈し、沈殿物を単離し、乾燥させて標記化合物を得た（６０ｍｇ、収率５６％）。H-nmr, 500 mHz, δ 1.27 (t, 3H), 3.00 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.79 (ブロードシグナル, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 9.30 (bs, 1H), 12.50 (bs, 1H). (M+H)=393, (M-H)=391。
実施例１８７
３，５−ジクロロ−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７６８
３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドと３−アミノ−６−エタンスルホニル−２−メトキシピリジン（１．０ｍｍｏｌ）から手順Ａ及びＢを用い、通し収率７４％で製造した。
実施例１８８
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９７７４
（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリドと３−アミノ−６−エタンスルホニル−２−メトキシピリジン（１．０ｍｍｏｌ）から手順Ａ及びＢを用い、通し収率８１％で製造した。
実施例１８９
Ｎ−（５−シアノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９４０１
Ｎ−（５−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を５時間かけて４回に分けて加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加によりクエンチングし、更なるＤＣＭを加えた（５０ｍＬ）。相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色油を得た。これを自動逆ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（３２ｍｇ、１８％）。
実施例１９０
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６３０
３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−クロロピリジン（２００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に、８０℃で５−クロロ−６−メチルピリジン−３−スルホニルクロリド（２１９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物をこの温度で１時間撹拌した後、ピリジンを蒸発させた。残渣を自動逆ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した。更なる精製は、１：１ ＭｅＯＨ／水によるスラリー化によって達成され、その後ろ過して標記化合物を紫色固体として得た（２８ｍｇ、６％）。
実施例１９１
Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６３１
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液を、固体のシアン化銅（Ｉ）（１０２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１６５℃で３時間撹拌した。次に、冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２Ｍ ＮＨ３の間で分配させた。相を分離し、有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して褐色油を得た。これを自動逆ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（９ｍｇ、１１％）。
実施例１９２
Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシ−５−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９６２９
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れたフラスコをＮ２で脱気した後、２時間還流した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を加えた。相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して黒色固体を得た。これを自動逆ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）により精製した。更なる精製は、ＭｅＯＨ中でのスラリー化により達成され、その後ろ過して標記化合物をオフホワイト色固体として得た（２２ｍｇ、１３％）。
実施例１９３
Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
ＡＢＲ−２３９３４７
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、−１０℃でＢＢｒ３（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に温まらせ、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣ（溶離液 ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製した。自動逆ＨＰＬＣ（低ｐＨ法）による更なる精製により、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（４０ｍｇ、２８％）。
実施例１９４
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
ＡＢＲ−２３９５０９
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドの製造手順を使用したが、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリドの代わりに（３−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホニルを、６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミンの代わりに６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミンを用いた（３％）。
実施例１９５
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１．０３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応を４時間撹拌した。原液のＢＢｒ３（１ｍＬ）を加え、混合物を４５℃に温めて一晩撹拌した。冷却した混合物を更なるＤＣＭ（１００ｍＬ）と水で希釈した後、ろ過した。固体を水洗し、風乾して標記化合物を白色固体として得た。
実施例１９６
Ｎ−（５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホンアミド
３−アミノ−５−ブロモピリジン−４−オール（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５８５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を室温で１時間撹拌し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）とブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を最少量のＭｅＯＨ中で粉砕し、所望生成物を桃色固体として得た（７３３ｍｇ、収率７７％）。
本発明の実施例のＮＭＲ及び質量分析データを表１に示す。
生物学的アッセイ
Ｓ１００Ａ９関連アッセイ用に製造及び精製された生物学的試薬
組換えヒトＳ１００Ａ９野生型
培養：ｒｈＳ１００Ａ９ｗｔ（組換えヒトＳ１００Ａ９野生型）の発現は、ワーキングセルバンク(working cell bank)のＢＬ２１（ＤＥ３）／ｐＥＴ１１２０（ｐＬＲ７５７）の振盪フラスコ培養(shake flask cultivations)と、０．５ｍＭ ＩＰＴＧ誘導により実施した。細胞ペレットは凍結した。
封入体の精製：大腸菌(E. coli)ペレットを室温（ＲＴ）で１５０ｍＬのＬｙｓｉｓ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５％サッカロース、ｐＨ８．０）を用いて解凍し、ビーカーの氷の中で３×１５秒間超音波処理した。その後、１０μＬの１Ｍ ＭｇＣｌ２（最終濃度１０ｍＭ）／ｍＬペレット溶液、１μＬの１Ｍ ＭｎＣｌ２（最終濃度１ｍＭ）／ｍＬペレット溶液、及び１μＬの１０ｍｇ／ｍＬ ＤＮアーゼＩ（最終濃度１０μｇ／ｍＬ）／ｍＬペレット溶液を加えた。ＲＴでの３０分間のインキュベーション後、プロテアーゼ阻害薬（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｉｎｉ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｒｏｃｈｅ社製）１〜２錠／２５ｍＬ入りの洗浄緩衝液(detergent buffer)（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０）を１：１の体積比で加えた。溶液を１４，０００×ｇ、５℃で２０分間遠心分離した。ペレットを、９０ｍＬの０．５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＥＤＴＡで再懸濁し、３×１５秒間超音波処理して、再度遠心分離した。この洗浄と超音波処理手順をさらに５回繰り返した。
再懸濁と折り畳み(フォールディング）：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水をすべての溶液及び透析工程で使用した。最終ペレットを、１００ｍＬの５００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（８Ｍの尿素、４０ｍＭのＤＴＴ含有、ｐＨ１．８）中に再懸濁した。溶液が透明の場合、２０，０００×ｇ、５℃で２５分間遠心分離した。再懸濁された封入体を含有する上清を５００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ１．８）でｐＨ２にした。
上清の第一の透析は、５Ｌの５０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液、１．５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ２に対して６時間実施した。第二の透析は、５Ｌの１０ｍＭ Ｎａ−アセテート緩衝液、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ４に対して１５時間実施した。第三の透析は、５Ｌの１０ｍＭ Ｎａ−アセテート緩衝液、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ４に対して８時間実施した。第四の透析は、５Ｌの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．２に対して１６時間実施した。第五の透析は、５Ｌの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１．５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ８．５に対して６時間実施した。遠心分離は２２，０００×ｇ、５℃で３０分間で実施した。
クロマトグラフィーによる精製：すべてのクロマトグラフィーカラムと樹脂は、スウェーデンのＧＥ ＨｅａｌｔＣａｒｅ社より購入した。ＤＴＴを加えて最終濃度１．５ｍＭとした。ＨｉＰｒｅｐ Ｑ ＦＦ １６／１０カラムでの陰イオン交換クロマトグラフィーは、流量１．５ｍＬ／分で、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１．５ｍＭ ＤＴＴ（ｐＨ８．５）中０〜１Ｍ ＮａＣｌのグラジエントを用いて実施し、タンパク質を溶離した。ＮａＣｌを含まない同じ緩衝液を溶離前の平衡及び洗浄のために用いた。ｒｈＳ１００Ａ９ｗｔを含有するプール画分を、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ ＹＭ−３（Ａｍｉｃｏｎ社、ＵＳＡ）を用いて１．５ｍＬに濃縮した。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ １６／７９０カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーは、流量０．５ｍＬ／分で、１０ｍＭ ＤＴＴを補充したＨＢＳ−Ｎ緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を用いて実施した。１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５への緩衝液交換のためにＰＤ−１０を使用した。
Ｂｉａｃｏｒｅ結合アッセイ
Ｓ１００Ａ９とその標的受容体、例えばＲＡＧＥ、ＴＬＲ４／ＭＤ２及びＥＭＭＰＲＩＮとのＣａ２＋及びＺｎ２＋依存性相互作用を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術（Ｂｊｏｒｋら、２００９）を用いて調べた。手短に述べると、Ｓ１００Ａ９を、第一アミンを介してＢｉａｃｏｒｅセンサーチップに固定されたＲＡＧＥ、ＴＬＲ４／ＭＤ２又はＥＭＭＰＲＩＮ上に、生理学的濃度のＣａ２＋及びＺｎ２＋の存在下で注入することにより、これらの相互作用の無標識及びリアルタイムの分析が可能となる。組換えヒトＲＡＧＥ及びＥＭＭＰＲＩＮ（どちらもヒトＩｇＧ１Ｆｃと融合)及びＴＬＲ４／ＭＤ２は、すべてＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社より購入した。明白なことながら、このアッセイは、Ｓ１００Ａ９を固定し、ＲＡＧＥ、ＴＬＲ４／ＭＤ２又はＥＭＭＰＲＩＮを注入するというふうに逆にすることもできる。当業者であれば、Ｓ１００Ａ９とＴＬＲ４／ＭＤ２又はＥＭＭＰＲＩＮの相互作用を調べるための本質的に同じアッセイを実施することができるであろう。
アッセイから、試験した発明的化合物の、Ｓ１００Ａ９とＲＡＧＥ、ＴＬＲ４／ＭＤ２又はＥＭＭＰＲＩＮ間のタンパク質−タンパク質相互作用に対する阻害効果がそれぞれ示された。図２参照。
阻害アッセイ、ｂｉｏｔ−ｈＳ１００Ａ９：ｈＲＡＧＥ−Ｆｃ
原理．ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay（化学増幅型ルミネッセンス・プロキシミティ・ホモジニアス・アッセイ））は、２種類のビーズ、Ａｌｐｈａドナービーズとアクセプタービーズを含む（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）。６８０ｎｍでレーザー励起すると、ドナービーズ内のフォトセンシタイザーが周囲酸素をより励起した一重項状態に変換する。一重項酸素分子は拡散して（最大２００ｎｍ）、アクセプタービーズ内のチオキセン誘導体と反応し、化学発光反応を生ずる。次いでアクセプタービーズ内のフルオロフォア(発蛍光団）が５２０〜６２０ｎｍの光を放出するので、これをＥｎＶｉｓｉｏｎ(登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）で検出することができる。ビーズは光感受性なので、ビーズを用いたすべての作業は抑制された光条件下か又は光源に緑色フィルターを用いて実施する（Ｒｏｓｃｏｌｕｘ Ｃｈｒｏｍａ Ｇｒｅｅｎ ＃３８９、Ｒｏｓｃｏ社）。
本明細書中に記載のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ阻害アッセイでは、プロテインＡ(黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus))結合アクセプタービーズを、ストレプトアビジン被覆ドナービーズと共に使用する（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６０６１７Ｍ）。アクセプタービーズを、Ｆｃ標識組換えヒトＲＡＧＥ（ｒｈＲＡＧＥ−Ｆｃ）とプレインキュベートして、ビーズ上のプロテインＡにｒｈＲＡＧＥ−Ｆｃを結合させる。ビオチン化ヒトＳ１００Ａ９（ｂｉｏｔ−ｈＳ１００Ａ９）は、低分子試験化合物とプレインキュベートされる。次に、プレミックスをマイクロプレートのウェルに加え、インキュベートして、ｂｉｏｔ−ｈＳ１００Ａ９とｒｈＲＡＧＥ−Ｆｃ間で相互作用をさせる。その後、ストレプトアビジン被覆ドナービーズを加えると、ストレプトアビジンとビオチン化ｈＳ１００Ａ９との結合が生ずる。更なるインキュベーションの後、シグナルを測定する。
阻害化合物がなければ、ｂｉｏｔ−ｈＳ１００Ａ９とｒｈＲＡＧＥ−Ｆｃとの相互作用がアクセプタービーズとドナービーズを接近させ、高シグナルを生じる。阻害薬が存在すると、複合体が形成されず、シグナルは低減する。
化学薬品及び試薬．
−ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ(登録商標）Ｇｅｎｅｒａｌ ＩｇＧ（プロテインＡ）検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製 ６７６０６１７Ｍ）
ＨＢＳ−Ｐ緩衝液（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製、ＢＲ−１００３−６８）
ＨＢＳ−Ｎ緩衝液（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製、ＢＲ−１００３−６９）
ＣａＣｌ２（ＨＢＳ−Ｐ中）
ＺｎＣｌ２（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水中）
ＤＭＳＯ
−ビオチン化ｈＳ１００Ａ９（ＥＺ−ｌｉｎｋ ヨードアセチル−ＰＥＧ２−ビオチン試薬（Ｐｉｅｒｃｅ社製 ２１３３４番）によるシステインを介したビオチン化）（ＨＢＳ−Ｎ中）
ｒｈＲＡＧＥ−Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製、１１４５−ＲＧ−５０）（ＨＢＳ−Ｐ中）
手順．ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ法を使用して、固定濃度における様々な化合物サンプルの阻害効果をスクリーニングするか又は化合物濃度を様々に変えることによってＩＣ５０を決定する。試験化合物及び基準のサンプルはＤＭＳＯ中溶液から調製される。関連する（適切な）基準阻害薬及びＤＭＳＯが、規定の阻害及び非阻害の対照としてアッセイでそれぞれ使用される。アッセイにおける試験化合物及び基準の阻害パーセントは、それらの得られたアッセイシグナルを、ＤＭＳＯのみ（化合物なし）を用いた対照のシグナル値と比較することによって計算される。
ビオチン化ｈＳ１００Ａ９とｒｈＲＡＧＥ−Ｆｃのアッセイ濃度はバッチ依存性で、シグナル強度及び関連する（適切な）基準化合物による規定の阻害の達成に関して最適の設定を確認するために、このＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ阻害法を用いて別の交差滴定実験により決定及び確定される。アクセプタービーズとドナービーズの最終アッセイ濃度は２０μｇ／ｍＬである。
スクリーニングのための実験の準備、溶液及びビーズの調製．
アッセイ緩衝液は、ＣａＣｌ２及びＺｎＣｌ２をＨＢＳ−Ｐに加えることによって調製し、実験では調製したてのものを使用する。
実験用のビオチン−ｈＳ１００Ａ９溶液は、適切な量のｂｉｏｔ−ｈＳ１００Ａ９ストック溶液をアッセイ緩衝液（ＣａＣｌ２及びＺｎＣｌ２入り）中に希釈し、室温で３０分間インキュベーションすることによって調製する。
実験用のｒｈＲＡＧＥ−Ｆｃ溶液は、適切な量のｒｈＲＡＧＥ−Ｆｃストックをアッセイ緩衝液中に希釈することによって調製する。
プロテインＡアクセプタービーズはアッセイ緩衝液中に希釈され、等量の調製及び希釈されたｒｈＲＡＧＥ−Ｆｃ溶液に添加される。ビーズは光感受性である。バイアルはアルミホイルでカバーし、ｂｉｏｔ−ｈＳ１００Ａ９＋化合物のインキュベーションが終了するまで暗所にて室温でインキュベートする（下記参照）。
ストレプトアビジン被覆ドナービーズはアッセイ緩衝液中に希釈される。ビーズは極めて光感受性である。バイアルはアルミホイルでカバーし、使用するまで暗所にて室温でインキュベートする（下記参照）。
サンプルの希釈とｂｉｏｔ−ｈＳ１００Ａ９とのインキュベーション
試験化合物のサンプル、適切な基準及びＤＭＳＯ対照をアッセイ緩衝液中に希釈する。
希釈された試験化合物、基準及びＤＭＳＯ対照をＧｒｅｉｎｅｒマイクロタイター９６ウェルプレート（ＰＰ、ｕ−底（６５０２０１番））のウェルに加え、適切な量の希釈ｂｉｏｔ−ｈＳ１００Ａ９溶液をサンプル入りの各ウェルに加える（最終ＤＭＳＯ濃度≦１．２５％（ｖ／ｖ））。プレートをプレートシールで覆い、オービタル・プレート・シェーカー上、暗所で１時間、室温でインキュベートする。
Ｏｐｔｉｐｌａｔｅでのｂｉｏｔ−ｈＳ１００Ａ９＋化合物サンプルとｒｈＲＡＧＥ−Ｆｃアクセプタービーズのインキュベーション
ｂｉｏｔ−ｈＳ１００Ａ９＋化合物のインキュベーションが終了したら、溶液をＯｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ３８４ 白色、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製、６００７２９９番）に移し、ｒｈＲＡＧＥ−Ｆｃアクセプタービーズを各ウェルに加える（グリーンフィルターを通した光を使用）。プレートをプレートシールで覆い、プレートインキュベーター中公称２５℃で４０分間、暗所でインキュベートする。
Ｏｐｔｉｐｌａｔｅでのｂｉｏｔ−ｈＳ１００Ａ９＋化合物サンプルとｒｈＲＡＧＥ−Ｆｃアクセプタービーズとドナービーズのインキュベーション
インキュベーション後、ドナービーズ溶液を各ウェルに加える（グリーンフィルターを通した光を使用）。プレートをプレートシールで覆い、プレートインキュベーター中公称２５℃で暗所にてインキュベートする。５０分後、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）装置の隣のベンチで１０分間、温度平衡のためにインキュベートする（暗所で）。
ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）ＭｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダーでのＯｐｔｉｐｌａｔｅの読取り
プレートシールを取り外し、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）に入れ、５分してから読み取る。
計算 各サンプル（試験化合物又は基準）の阻害パーセント（％）は、式：１−（サンプルのシグナル／ＤＭＳＯのシグナル）×１００％を用いて計算する。
Ｓ１００Ａ９−ＲＡＧＥ阻害アッセイにおける本発明のいくつかの化合物のＩＣ５０値を表２に掲載する。
インビボモデルＭＣ３８／マウス．
約７週齢の雌のＣ５７Ｂｌ／６マウスを購入した。研究開始前に、マウスを少なくとも１週間実験室で馴化させた。マウスは日常的に８〜１２週齢で使用された。全実験において、対照群のマウスは無作為に選択された。対照群は、何の薬物化合物も投与されなかった以外は処置群と全く同様に扱われた。腫瘍疾患の誘発は、１００μｌのマトリゲル中１００ ０００又は５００ ０００ ＭＣ３８−Ｃ２１５細胞の皮下注射によって行われた（第０日）。この細胞株は、Ｃ２１５−トランスフェクトマウスＭＣ３８結腸腺がん細胞であり、Ｒ１０培地（１０％ウシ胎仔血清、５０μＭのβ−メルカプトエタノール及び０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８硫酸塩を補給されたウルトラグルタミン入りＲＰＭＩ−１６４０）中で培養された。７日目から腫瘍増殖を週３回、カリパスを用いて測定し、腫瘍容積を計算した。腫瘍容積は、Ｖ＝Ｌ×Ｗ２×０．４として計算され、式中、Ｖは容積（ｍｍ２）、Ｌは長さ（ｍｍ）及びＷは幅（ｍｍ）であり、Ｌ＞又は＝Ｗである（Ａｔｔｉａ １９６６）。対照群の腫瘍が適切なサイズに達したら、実験は完了し、全マウスを屠殺し（通常１２〜１６日目）、解剖して腫瘍を摘出し、腫瘍量を決定した。結果を図３に示す。
プロドラッグアッセイ
ＡＢＲ−２３９３１３、２３９４７０及び２３９７４９を、７匹のＣ５７Ｂｌ／６マウスに、カセット製剤(cassette formulation)として、静脈内（４匹、公称１ｍｇ／ｋｇ）か又は経口（３匹、公称５ｍｇ／ｋｇ）投与した。
血液サンプルを、投与後５分〜７時間の範囲の時点で採取した。サンプルの採取後、血漿を直接分離し、分析まで凍結した。
血漿及び製剤サンプルを、ＬＣ−ＭＳにより、ＡＢＲ−２３９３１３、２３９４７０、２３９７４９及び対応する脱メチル化化合物、すなわち実施例９、７５及び７３（ＡＢＲ−２３９２４７、２３９４１７及び２３９１６７）の濃度に関して分析した。
サンプルは、酸性化アセトニトリルで沈殿させ、遠心分離してから、ＬＣ−ＭＳシステム（ネガティブＭＲＭイオン化モードで運転されるトリプル四重極装置と、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８の２×３０ｍｍ、３．５ｕｍカラム上での高速グラジエント逆相ＬＣからなる）に注入した。
表３に、各被分析物の濃度を示す。
使用略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ＣＨＲＭ 凍結保存肝細胞リカバリー培地(cryopreserved hepatocyte recovery medium)
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ エチレングリコール四酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡＣＳ 蛍光活性化セルソーティング
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈｒｓ 時間
ＩＰＴＧ イソプロピル β−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド
ＫＨＢ クレブス−ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)炭酸水素緩衝液
ｍｉｎ 分
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＢＳＴ リン酸緩衝生理食塩水Ｔｗｅｅｎ−２０
ＲＴ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
参考文献

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｘは、Ｎ又はＣＲ１であり；
    Ｙは、Ｎ又はＣＲ２であり；
    Ｚは、Ｎ又はＣＲ３であり；
    Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つ、最大二つはＮであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、又は一つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン又はシアノであり；
    Ｖは（ＣＨＲ４）ｍであり；
    ｍは、０又は１であり；
    Ｒ４は、Ｈ又は一つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ａｒは、
    であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン又はシアノであり；
    Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はフェニルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；フェノキシ、ＮＨＲ１１、又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルチオ；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；又はＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルチオ；一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；又はＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
    Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか；又は
    Ｒ１１及びＲ１２は、それら両者が結合している窒素原子と一緒になって、式：
    の環を形成し；
    Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
    Ｒ１４は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであるが、
    ただし、化合物は、
    ３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
    Ｎ−［５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド、
    ４−クロロ−Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−３−（トリフロロメチル）−ベンゼンスルホンアミド、
    ４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
    ４−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
    ４−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、及び４−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ピリダジニル）−ベンゼンスルホンアミド又はその互変異性体４−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピリダジニル）−ベンゼンスルホンアミド
    から選ばれない］の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ９がＨ又はハロゲンであり、Ｒ１０がハロゲン又はシアノである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ７が、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ８が、Ｈ、一つ又は複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；又は一つもしくは複数のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシである、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ５及びＲ６がハロゲンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ａｒが、
    である、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ａｒが、
    である、請求項１又は請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ａｒが、
    である、請求項１又は請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. ＹがＣＲ２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. ＷがＮである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. ＸがＣＨであり、ＹがＣＲ２であり、ＺがＣＨであり、そしてＲ２がＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. ＸがＮである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｗ及びＸがＮである、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. Ｙ及びＺがどちらもＣＨである、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. ＹがＣＨであり、ＺがＣＲ３であり、そしてＲ３がハロゲンである、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  15. ＹがＣＲ２であり、ＺがＣＨであり、そしてＲ２がハロゲン又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１１又は請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  16. ＺがＮである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  17. Ｚ及びＷがＮである、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  18. ＸがＣＨであり、ＹがＣＲ２であり、そしてＲ２が、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル又はシアノである、請求項１６又は請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  19. ｍが１であり、Ｒ４がＨである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又は
    その薬学的に許容可能な塩。
  20. ｍが０である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  21. ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−［（プロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３−シアノフェニル）メタンスルホンアミド；
    （＋）−５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
    （−）−５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（４−シアノフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−ピリジン−３−イルメタンスルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
    １−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（２，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミド；
    ３−クロロ−５−｛［（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）スルファモイル］メチル｝ベンズアミド；
    １−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    （１Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−スルホンアミド；
    （１Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）
    ピリジン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    メチル ６−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）−５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシレート；
    メチル ６−ベンゼンスルホンアミド−５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシレート；
    ４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド；
    ２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）チオフェン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド；
    ２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ３，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    ２，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン
    −３−スルホンアミド；
    ２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（プロパン−２−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−フェノキシピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−ヨードピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−ブロモ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    ３−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−フェノキシピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    １−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルホニル）−３−ヒドロキシピラジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    １−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メタンスルホニルピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    ３−［（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ，Ｎ−
    ジエチルベンズアミド；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メタンスルホニルピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−シアノ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（プロパン−１−スルホニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（エタンスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルピラジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
    ２，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２，３−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    ６−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（プロパン−２−スルホニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−エトキシピリジン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−３−シアノベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−メトキシベ
    ンゼン−１−スルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（プロパン−１−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メタンスルホニルピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（５−シアノチオフェン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−６−シアノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［５−（シクロペンタンスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシ−６−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）−５−メタンスルホニルピリジン−３−スルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−シアノ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロパンスルホニル）ピリダジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［６−（シクロペンタンスルホニル）−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル］−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    （＋／−）−Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−スルホンアミド；
    ３−［（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）スルファモイル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド；
    Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３−［（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（４−シアノフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（５−シアノ−２−フ
    ルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
    １−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−４−シアノベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
    ３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルピラジン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３−クロロ−４−［（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド；
    ３−クロロ−５−｛［（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）スルファモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−３−シアノ−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メタンスルホニルピリダジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
    ６−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）−５−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸；
    Ｎ−（２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５，６−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロ
    ロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−プロピルベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−［５−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−［３−クロロ−５−（エチルスルファニル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［６−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−シアノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メトキシ−５−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミド；
    ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシピリダジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；及び
    Ｎ−（５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホンアミド；
    から選ばれる、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少な
    くとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  23. がん、炎症性疾患、自己免疫疾患又は神経変性疾患の治療のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
JP2016513346A 2013-05-14 2014-05-14 Ｓ−１００阻害薬として有用なｎ−（ヘテロアリール）スルホンアミド誘導体 Active JP6322280B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13167680 2013-05-14
EP13167680.1 2013-05-14
PCT/EP2014/059829 WO2014184234A1 (en) 2013-05-14 2014-05-14 N-(heteroaryl)-sulfonamide derivatives useful as s100-inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2016518428A JP2016518428A (ja) 2016-06-23
JP2016518428A5 JP2016518428A5 (ja) 2017-06-22
JP6322280B2 true JP6322280B2 (ja) 2018-05-09

Family

ID=48366235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016513346A Active JP6322280B2 (ja) 2013-05-14 2014-05-14 Ｓ−１００阻害薬として有用なｎ−（ヘテロアリール）スルホンアミド誘導体

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9873687B2 (ja)
EP (1) EP2925743B1 (ja)
JP (1) JP6322280B2 (ja)
KR (1) KR20160006717A (ja)
CN (1) CN105377837B (ja)
AU (1) AU2014267360B2 (ja)
BR (1) BR112015027395A2 (ja)
CA (1) CA2912313A1 (ja)
EA (1) EA028512B1 (ja)
ES (1) ES2563902T3 (ja)
HK (1) HK1213254A1 (ja)
MX (1) MX360455B (ja)
WO (1) WO2014184234A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220378763A1 (en) * 2019-06-28 2022-12-01 Calprotect Ab Compound for treatment of acute inflammation in the myocardium
CN110407721A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种4-氰基-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯的合成方法
CN112480106B (zh) * 2020-11-17 2022-09-02 南京海纳医药科技股份有限公司 一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法
CN115974772B (zh) * 2023-01-05 2024-06-14 山东铂源药业股份有限公司 一种利用微通道反应器制备吡啶-3-磺酰氯的方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3313806A (en) 1963-07-01 1967-04-11 Sumitomo Chemical Co Sulfanilylaminopyridazinone derivatives and method for their production
WO1997010214A1 (fr) * 1995-09-14 1997-03-20 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux derives d'acide phenylacetique et compositions medicinales les contenant
DE60207890T2 (de) * 2001-12-18 2006-08-10 Astrazeneca Ab Neue verbindungen
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
US20060004085A1 (en) * 2002-03-29 2006-01-05 University Of Maryland , Baltimore Inhibitors of the S100-p53 protein-protein interaction and method of inhibiting cancer employing the same
US8053477B2 (en) * 2002-03-29 2011-11-08 University Of Maryland, Baltimore Inhibitors of the S100-p53 protein-protein interaction and method of inhibiting cancer employing the same
SE0301654D0 (sv) * 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7732442B2 (en) 2003-09-05 2010-06-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonist and medical use thereof
EP1828186A1 (en) 2004-12-13 2007-09-05 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2006122723A1 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Vaecgene Biotech Gmbh Method for the prevention and/or treatment of autoimmune disease or allogeneic transplant rejections
AU2006283846B2 (en) 2005-08-26 2012-04-05 Merck Serono Sa Pyrazine derivatives and use as PI3K inhibitors
GB0524786D0 (en) 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2077262A4 (en) 2006-10-23 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical IMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE
WO2010100127A1 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Novartis Ag Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase
EP2432776B1 (en) 2009-05-21 2019-09-11 Universite Laval Methyl sulfanyl pyrimidines useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
WO2011023677A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
US20110160200A1 (en) * 2009-11-23 2011-06-30 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension
SG182343A1 (en) 2010-01-06 2012-08-30 Joseph P Errico Methods and compositions of targeted drug development
WO2011133444A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
EP2616450B1 (en) * 2010-09-17 2018-05-02 Kancera AB Sulfonamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX360455B (es) 2018-11-01
CN105377837B (zh) 2017-08-04
CN105377837A (zh) 2016-03-02
EP2925743A1 (en) 2015-10-07
EA028512B1 (ru) 2017-11-30
US20160115158A1 (en) 2016-04-28
MX2015015741A (es) 2016-03-16
BR112015027395A2 (pt) 2017-08-29
EA201592166A1 (ru) 2016-05-31
HK1213254A1 (zh) 2016-06-30
WO2014184234A1 (en) 2014-11-20
KR20160006717A (ko) 2016-01-19
US20180155330A1 (en) 2018-06-07
AU2014267360A1 (en) 2015-12-17
US10125125B2 (en) 2018-11-13
AU2014267360B2 (en) 2018-07-05
CA2912313A1 (en) 2014-11-20
ES2563902T3 (es) 2016-03-16
JP2016518428A (ja) 2016-06-23
EP2925743B1 (en) 2016-02-03
US9873687B2 (en) 2018-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7026196B2 (ja) Ｒｅｔの阻害剤
TWI795381B (zh) 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
JP2021042243A (ja) アリール置換またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物
TW530047B (en) Corticotropin releasing factor antagonists
ES2632954T3 (es) Derivados de quinolina-8-sulfonamida que tienen una actividad anticancerosa
JP2023002840A (ja) Ｐｄｋ１インヒビターとして有用な複素環式化合物
US7868177B2 (en) Multi-cyclic compounds and method of use
US10125125B2 (en) N-(heteroaryl)-sulfonamide derivatives useful as S100-inhibitors
TWI716686B (zh) N-(氮雜芳基)環內醯胺-1-甲醯胺衍生物及其製備方法和應用
CA2655128A1 (en) Quinoline compounds and methods of use
KR102383938B1 (ko) 신규한 매크로시클릭 화합물
JP2012507551A (ja) 抗癌活性および抗増殖活性を示すシクロプロパンアミドおよび類似物質
JP6990196B2 (ja) ピリミジン誘導体
EA026729B1 (ru) Замещенные тетрагидрокарбазольные и карбазолкарбоксамидные соединения
CN103012399A (zh) 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应用
ES2298853T3 (es) Aroilfuranos y aroiltiofenos apropiados para el tratamiento del cancer.
WO2018214866A9 (zh) 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
JP6969800B2 (ja) 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
TW202233603A (zh) 嘧啶化合物、組合物及其醫藥應用
CN112313207A (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
AU2015261775A1 (en) Novel compounds useful as S100-inhibitors
TW200812979A (en) Substituted sulphoximines as Tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW202144333A (zh) 醯胺類化合物及其用途
IL270066B2 (en) Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
WO2024131938A1 (zh) 喹唑啉类化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20170509

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170509

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180309

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180308

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180406

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6322280

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250