EA026729B1 - Замещенные тетрагидрокарбазольные и карбазолкарбоксамидные соединения - Google Patents

Замещенные тетрагидрокарбазольные и карбазолкарбоксамидные соединения Download PDF

Info

Publication number
EA026729B1
EA026729B1 EA201592287A EA201592287A EA026729B1 EA 026729 B1 EA026729 B1 EA 026729B1 EA 201592287 A EA201592287 A EA 201592287A EA 201592287 A EA201592287 A EA 201592287A EA 026729 B1 EA026729 B1 EA 026729B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
carbazole
carboxamide
dioxo
Prior art date
Application number
EA201592287A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592287A1 (ru
Inventor
Джозеф А. Тино
Анураг С. Сривастава
Соо Сун Ко
Майкл А. Галелла
Чарльз М. Лангевайн
Джордж В. Делукка
Цинцзе Лю
Дуглас Г. Батт
Скотт Хантер Уотерсон
Цин Ши
Мира Бодуа Бертран
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201592287A1 publication Critical patent/EA201592287A1/ru
Publication of EA026729B1 publication Critical patent/EA026729B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Раскрыты соединения формулы (I)где обе пунктирные линии отображают либо две одинарные, либо две двойные связи; Q представляет собойилиRпредставляет собой F, Cl, -CN или -CH; Rпредставляет собой Cl или -CH; Rпредставляет собой -C(CH)OH или -CHCHOH; Rпредставляет собой H или -CH; каждый Rнезависимо представляет собой F, Cl, -CHи/или -OCHи n имеет значения ноль, 1 или 2. Также раскрыты способы применения таких соединений в качестве ингибиторов тирозинкиназы Брутона (Btk) и фармацевтических композиций, содержащих такие соединения. Эти соединения являются полезными для лечения, предупреждения или замедления прогрессирования заболеваний или расстройств в различных терапевтических областях, таких как аутоиммунные заболевания и заболевание сосудов.

Description

Ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/839141, поданной 25 июня 2013, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение, в общем, относится к замещенным тетрагидрокарбазольным и карбазолкарбоксамидным соединениям, которые используются в качестве ингибиторов киназы, включая модулирование активности тирозинкиназы Брутона (В!к) и других киназ семейства Тес, таких как Пк. В настоящем документе представлены замещенные тетрагидрокарбазольные и карбазолкарбоксамидные соединения, композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения. Изобретение кроме того относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по изобретению, которые используются для лечения патологических состояний, связанных с модулированием киназы, и к способам ингибирования активности киназ, включая В!к и другие киназы семейства Тес, такие как Пк, у млекопитающих. Протеинкиназы, самое большое семейство ферментов человека, охватывают более 500 белков. В!к представляет собой член семейства Тес тирозинкиназ и является регулятором раннего развития В-клеток, а также активации, передачи сигнала и выживаемости зрелых В-клеток.
Передача сигнала в В-клетках через посредство В-клеточного рецептора (ВСК) приводит к широкому кругу биологических продуктов, которые в свою очередь зависят от стадии развития В-клеток. Величина и длительность сигналов ВСК должны точно регулироваться. Аберрантная ВСК-опосредованная передача сигнала может вызывать нерегулируемую активацию В-клеток и/или образование патогенных аутоантител, что приводит к многочисленным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Мутация В!к у человека приводит к Х-сцепленной агаммаглобулинемии (ХЬА). Это заболевание связано с нарушенным созреванием В-клеток, уменьшенной продукцией иммуноглобулинов, аномальным независимым от Т-клеток иммунным ответом и заметным снижением постоянного кальциевого сигнала при стимуляции ВСК.
Доказательство роли В!к при аллергических расстройствах и/или аутоиммунном заболевании и/или воспалительном заболевании было установлено на основе моделей В!к-нокаутных мышей. Например, как было показано на стандартных предклинических мышиных моделях системной красной волчанки (8ЬЕ), недостаточность В!к приводит к заметному улучшению состояния при развитии заболевания. Кроме того, В!к-нокаутные мыши также устойчивы к развитию индуцированного коллагеном артрита и менее восприимчивы к артриту, вызываемому стафилококком.
Роль В-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний поддерживается большим количеством доказательств. Терапевтические средства на основе белка (такие как ΚΙΤυΧΑΝ®), разработанные для истощения В-клеток, представляют собой важный подход к лечению ряда аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Исходя из роли В!к при В-клеточной активации, ингибиторы В!к могут быть полезны в качестве ингибиторов опосредованной Вклетками патогенной активности (такой как продуцирование аутоантител).
В!к также экспрессируется в тучных клетках и моноцитах и, как было показано, является важной для функции этих клеток. Например, недостаточность В!к у мышей ассоциируется с ослабленной 1дЕопосредованной активацией тучных клеток (заметным понижением высвобождения ΤΝΕ-α и других воспалительных цитокинов), а недостаточность В!к в организме человека ассоциируется со значительно пониженной продукцией ΤΝΕ-α активированными моноцитами.
Таким образом, ингибирование активности В!к может быть использовано для лечения аллергических расстройств и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, включая, но, не ограничиваясь ими: системную красную волчанку (8ЬЕ), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ΙΤΡ), тяжелую миастению, аллергический ринит, рассеянный склероз (М8), отторжение трансплантата, диабет типа I, мембранозный нефрит, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный тиреоидит, болезни холодовой и тепловой агглютинации, синдром Эванса, гемолитико-уремический синдром/тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (НиЗ/ΤΤΡ), саркоидоз, синдром Шегрена, периферическую невропатию (например, синдром Гийена-Барре), пузырчатку обыкновенную и астму.
В дополнение, В!к, как было отмечено, играет важную роль в контролировании выживаемости Вклеток при некоторых видах В-клеточного рака. Например, В!к, как было показано, имеет важное значение для выживаемости клеток ВСК-АЫ-позитивного В-клеточного острого лимф областного лейкоза. Таким образом, ингибирование активности В!к может быть полезным для лечения В-клеточной лимфомы и лейкемии. Ввиду многочисленных обстоятельств, которые, как предполагается, принесут пользу при лечении, включающем модулирование активности протеинкиназ, становится очевидным, что новые соединения, способные модулировать активность протеинкиназы, такой как В!к, и способы применения этих соединений должны обеспечить значительные терапевтические преимущества для широкого круга пациентов.
В патенте США № 8084620 и \УО 2011/159857 представлены соединения трициклического карбок- 1 026729 самида, используемые в качестве ингибиторов киназ, включая модулирование активности В1к и других киназ семейства Тес.
Но все еще остается потребность в соединениях, полезных в качестве ингибиторов активности В1к и, кроме того, обладающих селективностью по отношению к тирозинкиназе 1ак2. Кроме того, все еще существует потребность в соединениях, полезных в качестве ингибиторов активности В1к, которые обладают селективностью по отношению к тирозинкиназе 1ак2 и также имеют улучшенный потенциал в отношении ВСК-стимулированной экспрессии СЭ69 в анализе цельной крови.
Авторы обнаружили сильнодействующие соединения, которые обладают активностью в качестве ингибиторов В1к. Кроме того, авторы обнаружили соединения, которые обладают активностью в качестве ингибиторов В1к и являются селективными по отношению к тирозинкиназе 1ак2. Дополнительно, авторы обнаружили соединения, которые обладают активностью как ингибиторы В1к, являются селективными по отношению к 1ак2 тирозинкиназе и имеют улучшенный потенциал в отношении ВСКстимулированной экспрессии СЭ69 в анализе цельной крови. Эти соединения, как установлено, являются полезными в качестве фармацевтических средств с желаемой стабильностью, биодоступностью, терапевтическим индексом и значениями токсичности, которые важны для использования их в качестве лекарственных средств.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к замещенным тетрагидрокарбазольным и карбазольным соединениям, которые полезны в качестве ингибиторов В1к, и используются для лечения пролиферативных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, включая их пролекарства.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности В1к, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, по меньшей мере одного соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к способу лечения аллергических заболеваний, и/или аутоиммунных, и/или воспалительных заболеваний, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, по меньшей мере одного соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к способу лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, по меньшей мере, одного соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или расстройства, связанного с активностью В1к, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, по меньшей мере одного соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в терапии.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики связанных с В1к патологических состояний, таких как пролиферативные заболевания, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
Соединения формулы (I) и композиции, содержащие соединения формулы (I), могут быть использованы для лечения, профилактики или санирования различных состояний, связанных В1к. Фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, являются полезными для лечения, профилактики или замедления прогрессирования заболеваний или нарушений в различных терапевтических областях, таких как пролиферативные заболевания, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания.
Эти и другие признаки изобретения будут изложены в развернутом виде как продолжение раскрытия.
Краткое описание чертежей
Изобретение проиллюстрировано путем ссылки на прилагаемые чертежи, описанные ниже.
На фиг. 1 показана абсолютная стереохимия промежуточного соединения 30 сольват диуксусной кислоты.
На фиг. 2 показана абсолютная стереохимия промежуточного соединения 3 5.
На фиг. 3 показана абсолютная стереохимия метанолата примера 2, кристаллическая форма М-1.
На фиг. 4 показана абсолютная стереохимия метанолата примера 11, кристаллическая форма М-1.
На фиг. 5 показана абсолютная стереохимия диметанолата примера 28, кристаллическая форма М2-1.
На фиг. 6 показана абсолютная стереохимия диметанолата примера 33, кристаллическая форма М2-1.
На фиг. 7 показаны экспериментальная и смоделированная методом РХКЭ (порошковая рентгеновская дифракция) диаграммы при комнатной температуре (излучение Си Κα, λ = 1.5418 А) моногидрата
- 2 026729 примера 11, кристаллическая форма Н-1.
На фиг. 8 показана смоделированная методом ΡΧΚΌ диаграмма при комнатной температуре (излучение Си Κα, λ =1.5418 А) кристаллической формы N-2 примера 11.
На фиг. 9 показаны экспериментальная и смоделированная методом ΡΧΚΌ диаграммы при комнатной температуре (излучение Си Κα, λ = 1.5418 А) метанолата примера 11, кристаллическая форма М-1.
На фиг. 10 показана смоделированная методом ΡΧΚΌ диаграмма при 173К (излучение Си Κα, λ = 1.5418 А) диметанолата примера 28, кристаллическая форма М2-1.
На фиг. 11 показана смоделированная методом ΡΧΚΌ диаграмма при комнатной температуре и смоделированная методом ΡΧΚΌ диаграмма при 173К (излучение Си Κα, λ = 1.5418 А) диметанолата примера 33, кристаллическая форма М2-1.
Подробное описание изобретения
Первый аспект настоящего изобретения относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I)
где обе пунктирные линии отображают либо две одинарные, либо две двойные связи; О представляет собой
о
Л,
У или „ДР ;
К1 представляет собой Р, С1, -ΟΝ или -СН3;
К2 представляет собой С1 или -СН3;
К3 представляет собой -С(СН3)2ОН или -СН2СН2ОН;
Ка представляет собой Н или -СН3;
каждый КЬ представляет собой независимо Р, С1, -СН3 и/или -ОСН3; и η имеет значения ноль, 1 или 2.
Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, возникающие в результате заторможенного вращения вокруг оси одинарной связи, где барьер вращения достаточно высок для выделения отдельных поворотных изомеров (ΕαΡΙαηΙο е! а1., 1. Мей. Сйеш., 54:7005-7022(2011)).
Соединения формулы (А)
имеют две стереогенные оси:
связь (а) между трициклической тетрагидрокарбазольной/карбазольной группой и фенильной группой и связь (Ь) между асимметричной гетероциклической дионовой группой О и фенильной группой. Изза несимметричного характера заместителей в кольцах, соединенных одинарными связями, обозначенными а и Ь, и из-за ограниченного вращения вокруг этих связей, вызванных стерическим затруднением, соединения формулы (А) могут образовывать поворотные изомеры. Если энергетические барьеры вращения достаточно высоки, заторможенные вращения около связи (а) и/или связи (Ь) происходят при скоростях, которые достаточно медленны, чтобы сделать возможным выделение отдельных атропоизомеров
- 3 026729 в виде различных веществ. Таким образом, соединения формулы (А) могут образовывать четыре поворотных изомера, которые, при определенных условиях, таких как хроматография на хиральной неподвижной фазе, могут быть разделены на отдельные атропоизомеры. В растворе соединения формулы (А) могут быть получены в виде смеси четырех диастереомеров, или смеси двух пар диастереомеров или отдельных атропоизомеров.
Для соединений формулы (А) пара поворотных изомеров, образованных путем заторможенного вращения вокруг стереогенной оси (а), могут быть представлены в виде соединений формулы (I) и формулы (В), имеющих структуры
Было обнаружено, что соединения формулы (I) и соединения формулы (В) являются разделимыми и стабильными в растворе при температуре окружающей среды и физиологической температуре. Кроме того, поворотные изомеры образуются путем заторможенного вращения вокруг стереогенной оси (Ь). Было обнаружено, что эти два атропоизомера соединений формулы (I) также являются разделимыми и стабильными в растворе при температуре окружающей среды и физиологической температуре. Хиральные соединения, такие как соединения формулы (А), могут быть разделены с помощью различных методик, включая сверхкритическую флюидную хроматографию (8РС). 8РС, которая является формой ВЭЖХ с нормальными фазами, является методом разделения, который использует супер/субкритический флюидный СО2 и полярные органические модификаторы, такие как спирты, в качестве подвижных фаз (\У1й1е е! а1., 1. СЬтота1одтарйу А, 1074:175-185 (2005)).
Соединения формулы (I), где О представляет собой туры формулы (II)
могут быть представлены в виде струк-
Все четыре поворотных изомера соединения формулы (А), где О представляет собой могут быть представлены в виде соединений формулы (II), имеющих структуры формулы (П-1) и (П-2)
и соединений формулы (В), имеющих структуры формулы (В-1) и (В-2)
Соединения формулы (I), где О представляет собой могут быть представлены в виде структуры формулы (III)
- 4 026729
Все четыре поворотных изомера соединения формулы (А), где О представляет собой могут быть представлены в виде соединений формулы (III), имеющих структуры формулы (ΙΙΙ-1) и (ΙΙΙ-2)
и соединений формулы (В), имеющих структуры формулы (В-3) и (В-4)
Соединения формулы (Ι), где О представляет собой туры формулы (ΙΥ) могут быть представлены в виде струк-
. моВсе четыре поворотных изомера соединения формулы (А), где О представляет собой гут быть представлены в виде соединений формулы (ΙΥ), имеющих структуры формулы (ΙΥ-1) и (ΙΥ-2)
и соединений формулы (В), имеющих структуры формулы (В-5) и (В-6)
Соединения формулы (Ι), где О представляет собой могут быть представлены в виде структуры формулы (V)
- 5 026729
Все четыре поворотных изомера соединения формулы (А), где О представляет собой могут быть представлены в виде соединений формулы (V), имеющих структуры формулы (Υ-1) и (Υ-2)
Абсолютные пространственные конфигурации атропоизомеров могут быть определены с помощью рентгеновской кристаллографии монокристаллов.
Соединения формулы (I) могут быть получены в виде отдельных атропоизомеров или в виде смесей, содержащих два атропоизомера формулы (I) в любых пропорциях. Смесь этих двух атропоизомеров формулы (I) могут необязательно содержать один или оба атропоизомера формулы (В) в любых пропорциях.
Соединения формулы (I), в которых К1 представляет собой Р, С1 или -СН3, соответствуют (К)атропоизомеру по отношению к стереогенной оси, образованной связью (а). Соединения формулы (В), в которых К1 представляет собой Р, С1 или -СН3, соответствуют (§)-атропоизомеру по отношению к стереогенной оси, образованной связью (а). Соединения формулы (I), в которых К1 представляет собой -СЫ, соответствуют (§)-атропоизомеру по отношению к стереогенной оси, образованной связью (а). Соединения формулы (В), в которых К1 представляет собой -СЫ, соответствуют (К)-атропоизомеру по отношению к стереогенной оси, образованной связью (а).
В контексте данного документа фраза обе пунктирные линии отображают либо две одинарные, либо две двойные связи относится к соединениям формулы (А), (В), (I), (II), (III), (IV) и (V), в которых обе пунктирные линии одновременно обозначают одинарные связи, или обе пунктирные линии одновременно обозначают двойные связи. Например, соединения формулы (I), в которых обе пунктирные линии одновременно обозначают одинарные связи, представляют собой соединения тетрагидрокарбазола, имеющие структуру формулы ДА), и соединения формулы (I), в которых обе пунктирные линии одновременно обозначают двойные связи, представляют собой соединения карбазола, имеющие структуру формулы ДВ)
Соединения тетрагидрокарбазола, представленные формулой ^А), также имеют хиральный центр у атома углерода, к которому присоединен заместитель К3, и, таким образом, могут существовать в виде 8и К-изомеров вокруг данного хирального центра.
- 6 026729
Эти изомеры являются разделяемыми и стабильными. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (ΣΆ) с углеродным хиральным центром, к которому присоединен заместитель К3, в виде 8-изомера. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (ΙΑ) с углеродным хиральным центром, к которому присоединен заместитель К3, в виде К-изомера.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой -С(СН3)2ОН; и Κι, К2 и О определены в первом аспекте. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения, в которых О представляет собой
и Ка, Кь и η определены в первом аспекте. Также включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (ΙΑ). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΙΒ).
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (II), где К3 представляет собой -С(СН3)2ОН; и К3, К2, Ка, Кь и η определены в первом аспекте. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения, в которых Ка представляет собой -СН3, включая -СЭ3.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (III), где К3 представляет собой -С(СН3)2ОН и Κι, К2, Кь и η определены в первом аспекте. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения, в которых каждый Кь независимо представляет собой Р или С1.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (IV), где К3 представляет собой -С(СН3)2ОН и К| и К2 определены в первом аспекте. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения, в которых К представляет собой Р, С1 или -СН3.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (V), где К3 представляет собой -С(СН3)2ОН; и К| и К2 определены в первом аспекте. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения, в которых К! представляет собой Р, С1 или -СН3.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где К представляет собой Р. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы ^Α). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΊΒ).
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где К представляет собой С1. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы ^Α). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΊΒ).
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где К представляет собой Р или С1. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы ^Α). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΊΒ).
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где К представляет собой -СН3. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы ^Α). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΊΒ).
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где К представляет собой -СЫ. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы ^Α). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΊΒ).
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где К представляет собой Р, С1 или -СЫ. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы ^Α). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΊΒ).
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где К представляет собой -СН3 или -СЫ. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы ^Α). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΊΒ).
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где К представляет собой Р, С1 или -СН3. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы ^Α). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΊΒ).
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой С1. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы ^Α). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΊΒ). Также включенными в этот вариант осуществления являются соединения, в которых К3 представляет собой
- 7 026729
-С(СНз)2ОН.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ι), где К2 представляет собой -СН3. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (ΙΑ). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΙΒ). Также включенными в этот вариант осуществления являются соединения, в которых Кз представляет собой
-С(СНз)2ОН.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ι), где К3 представляет собой -С(СНз)2ОН. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (ΙΑ). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΙΒ).
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ι), где каждый независимо представляет собой Т и/или С1. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения, в которых η имеет значения 1 или 2. Также включенными в этот вариант осуществления являются соединения, в которых η равен 2 и каждый Къ представляет собой Т.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ι), где η равен 1 и Къ представляет собой -СН3 или -ОСН3.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ι), где η равен нулю. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (ΙΑ). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΙΒ).
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (ΙΙ), в которой обе пунктирные линии одновременно обозначают одинарные связи, и Кь К2, К3, Ка, Къ и η определены в первом аспекте.
Соединения по этому варианту осуществления имеют структуру формулы (ΙΙΑ)
Оба поворотных изомера соединения формулы (ΙΙΑ) представлены в виде структур формулы (ΙΙΑ-1) и (ΙΙΑ-2)
Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (ΙΙΑ), (ΙΙΑ-1) и (ΙΙΑ-2), в которых К3 представляет собой -С(СНзДОН.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (ΙΙ), в которых обе пунктирные линии одновременно обозначают двойные связи, и Кд, К2, К3, Ка, Къ и η определены в первом аспекте. Соединения по этому варианту осуществления имеют структуру формулы (ΙΙΒ)
Оба поворотных изомера соединения формулы (ΙΙΒ) представлены в виде структур формулы (ΙΙΒ-1) и (ΙΙΒ-2)
(ПВ-1) (ПВ-2)
Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (ΙΙΒ), (ΙΙΒ-1) и (ΙΙΒ-2), в которых К3 представляет собой -С(СНзДОН.
- 8 026729
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (II), где Ка представляет собой Н. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (ПА). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΙΙΒ).
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (II), где Ка представляет собой -СН3. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения, в которых Ка представляет собой -СЭ3. Также включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (ПА). Другие соединения, включенные в этот вариант осуществления, представляют собой соединения формулы (ΠΒ).
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (III), в которых обе пунктирные линии одновременно обозначают одинарные связи и Κι, К2, К3, Кь и η определены в первом аспекте. Соединения по этому варианту осуществления имеют структуру формулы (ША)
Оба поворотных изомера соединения формулы (ША) представлены в виде структур формулы (Ш-1) и (ША-2)
Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (ША), (ША-1) и (ША2), в которых К3 представляет собой -С(СН3)2ОН.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (III), в которых обе пунктирные линии одновременно обозначают двойные связи и К1, К2, К3, Кь и η определены в первом аспекте. Соединения по этому варианту осуществления имеют структуру формулы (ШВ)
Оба поворотных изомера соединения формулы (ШВ) представлены в виде структур формулы (ШВ1) и (ШВ-2)
Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (ШВ), (ШВ-1) и (ШВ2), в которых К3 представляет собой -С(СН3)2ОН.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (IV), в которых обе пунктирные линии одновременно обозначают одинарные связи и К1, К2 и К3 определены в первом аспекте. Соединения по этому варианту осуществления имеют структуру формулы (^А)
Оба поворотных изомера соединения формулы (^А) представлены в виде структур формулы (^А1) и (ГСА-2)
- 9 026729
Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы ДУА), (!УА-1) и (1УА2), в которых К3 представляет собой -С(СН3)2ОН.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (IV), в которых обе пунктирные линии одновременно обозначают двойные связи и КЬ К2 и К3 определены в первом аспекте. Соединения по этому варианту осуществления имеют структуру формулы ^УВ)
Оба поворотных изомера соединения формулы ^УВ) представлены в виде структур формулы (ГУВ1) и ЦУВ-2)
Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы О^УВ), ^УВ-^ и ДУВ2), в которых К3 представляет собой -С(СН3)2ОН.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (У), в которых обе пунктирные линии одновременно обозначают одинарные связи и К2 и К3 определены в первом аспекте. Соединения по этому варианту осуществления имеют структуру формулы (УА)
Оба поворотных изомера соединения формулы (УА) представлены в виде структур формулы (УА1) и (УА-2)
Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (УА), (УА-1) и (УА-2), в которых К3 представляет собой -С(СН3)2ОН.
Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (У), в которых обе пунктирные линии одновременно обозначают двойные связи, и К2 и К3 определены в первом аспекте. Соединения по этому варианту осуществления имеют структуру формулы (УВ)
Оба поворотных изомера соединения формулы (УВ) представлены в виде структур формулы (УВ-1) и (УВ-2)
- 10 026729
Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (УВ), (УВ-1) и (УВ-2), в которых К3 представляет собой -С(СН3)2ОН.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), имеющему структуру
где К1 представляет собой С1 или Р и Ка представляет собой -СН3, включая -СО3.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), имеющему структуру
где К1 представляет собой С1 или Р и Ка представляет собой -СН3, включая -СО3.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), имеющему структуру
где К1 представляет собой С1 или Р и Ка представляет собой -СН3, включая -СО3.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), имеющему структуру
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или имеющему структуру
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) имеющему структуру
Один вариант осуществления относится к соединению, выбранному из приведенных в качестве
- 11 026729 примера примеров в пределах объема первого аспекта.
Один вариант осуществления относится к соединению, выбраны из любой подгруппы соединений в пределах объема первого аспекта или любого из вышеупомянутых вариантов осуществления.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (II), где это соединение представляет собой
-хлор-4-(К)-(3 -(К)-(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (1);
3-хлор-4-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (2);
-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(2-метил-3 -(1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин3 (4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (3);
3-хлор-4-(К)-(3-(1,8-диметил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (4);
-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(3 -(К)-(7-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (5);
3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(3-(8)-(7-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (6);
3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(3-(8-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (7);
3-хлор-4-(К)-(3-(6-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (8);
3-хлор-4-(К)-(3-(7-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (9);
3-хлор-4-(К)-(3-(6,8-дифтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (10);
3-хлор-4-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил(й3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (11);
-хлор-4-(К)-(3 -(К)-(8-фтор-1 -метил(й3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (12);
3-хлор-4-(К)-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамид (13);
3-хлор-4-(К)-(3-(К)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (14);
3-циано-4-(8)-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (15 и 16);
-фтор-4-(К)-(3 -(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (17);
3-фтор-4-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (18);
-фтор-4-(К)-(3 -(8)-(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (19);
3-фтор-4-(К)-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (20);
3-фтор-4-(К)-(3-(К)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (21);
3- фтор-4-(К)-(3-(8)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (22);
6-хлор-5-(К)-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(8)(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (25);
6-хлор-5-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2(8)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (26);
6-фтор-5-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2(К)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (27);
6-фтор-5-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2(8)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (28);
4- (К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамид (29);
-хлор-4-(2-хлор-3 -(1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)фенил)-7 -(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (42);
3-хлор-4-(К)-(2-хлор-3-(К)-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2 -ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (43);
-хлор-4-(2-хлор-3 -(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидро- 12 026729 ксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (44);
3- хлор-4-(К)-(2-хлор-3-(К)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (45);
4- (2-хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (46);
3-хлор-4-(К)-(2-хлор-3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (47);
- 13 026729
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где указанное соединение представляет собой
3- хлор-4-(К)-(3-(3-(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (23);
4- (К)-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (30 и 31);
3-хлор-4-(К)-(3-(К)-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (32);
3-хлор-4-(К)-(3-(8)-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (33);
3-хлор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (34);
3-хлор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (35 и 36);
3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(3-(5-метокси-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (37);
3-фтор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (40 и 41);
- 14 026729
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где указанное соединение представляет собой 3-хлор-4-(К)-(3-(5,7-диоксо-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-6(7Н)-ил)-2-метилфенил)7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (38 и 39).
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (У), где указанное соединение представляет собой 3-хлор-4-(К)-(3-(3-(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (24).
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (I). Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (ί) соединения формулы (I) и (ίί) соединения формулы (В).
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере около 98 эквивалентных мас.% соединения формулы (I) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (I) и его атропоизомерного соединения формулы (В). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие около 99 экв. мас.%, 99,5 экв. мас.%, 99,8 экв. мас.% и 99,9 экв. мас.% соединения формулы (I) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (I) и его атропоизомерного соединения формулы (В). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции.
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (II). Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (ί) соединения формулы (II) и (ίί) одного или обоих его атропоизомерных соединений формулы (В-1) и (В-2).
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения формулы (II) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (II) и его атропоизомерных соединений формулы (В-1) и (В-2). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие около 99 экв. мас.%, 99,5 экв. мас.%, 99,8 экв. мас.% и 99,9 экв. мас.% соединения формулы (II) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (II) и его атропоизомерных соединений формулы (В-1) и (В-2). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции.
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (III). Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (ί) соединения формулы (III) и (ίί) одного или обоих его атропоизомерных соединений формулы (В-3) и (В-4).
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения формулы (III) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (III) и его атропоизомерных соединений формулы (В-3) и (В-4). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие около 99 экв. мас.%, 99,5 экв. мас. %, 99,8 экв. мас.% и 99,9 экв. мас.% соединения формулы (III) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (III) и его атропоизомерных соединений формулы (В-3) и (В-4). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции.
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (IV). Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (ί) соединения формулы (IV) и (ίί) одного или обоих его атропоизомерных соединений формулы (В-5) и (В-6).
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения формулы (IV) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (IV) и его атропоизомерных соединений формулы (В-5) и (В-6). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие около 99 экв. мас.%, 99,5 экв. мас.%, 99,8 экв. мас.% и 99,9 экв. мас.% соединения формулы (IV) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (IV) и его атропоизомерных соединений формулы (В-5) и (В-6). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции.
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (V). Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (ί) соединения формулы (V) и (ίί) одного или обоих его атропоизомерных соединений формулы (В-7) и (В-8).
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв.
- 15 026729 мас.% соединения формулы (V) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (V) и его атропоизомерных соединений формулы (В-7) и (В-8). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие около 99 экв. мас.%, 99.5 экв. мас.%, 99,8 экв. мас.% и 99.9 экв. мас.% соединения формулы (V) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (V) и его атропоизомерных соединений формулы (В-7) и (В-8). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции.
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (II1) . Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (ί) соединения формулы (П-1) и (ίί) одного или более его атропоизомерных соединений формулы (II2) , формулы (В-1) и (В-2).
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения формулы (П-1) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (П-1), (П-2), (В-1), и (В-2). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие около 99 экв. мас.%, 99,5 экв. мас.%, 99,8 экв. мас.% и 99,9 экв. мас.% соединения формулы (П-1) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (П-1), (П-2), (В-1) и (В-2). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции.
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (II2). Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (ί) соединения формулы (П-2) и (ίί) одного или более его атропоизомерных соединений формулы (II1), формулы (В-1) и (В-2).
В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения формулы (П-2) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (П-1), (П-2), (В-1) и (В-2). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие около 99 экв. мас.%, 99,5 экв. мас.%, 99,8 экв. мас.% и 99,9 экв. мас.% соединения формулы (П-2) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (П-1), (П-2), (В-1) и (В-2). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (Ш-1). Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (ί) соединения формулы (III1) и (ίί) одного или более его атропоизомерных соединений формулы (Ш-2), формулы (В-3) и (В-4). В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения формулы (Ш-1) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (Ш-1), (III2) , (В-3) и (В-4). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие около 99 экв. мас.%, 99.5 экв. мас.%, 99,8 экв. мас.% и 99,9 экв. мас.% соединения формулы (Ш-1) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (Ш-1), (Ш-2), (В-3) и (В-4). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (Ш-2). Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (ί) соединения формулы (Ш-2) и (ίί) одного или более его атропоизомерных соединений формулы (Ш-1), формулы (В-3) и (В-4). В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения формулы (Ш-2) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (Ш-1), (Ш-2), (В-3) и (В4). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие около 99 экв. мас.%, 99,5 экв. мас.%, 99,8 экв. мас.% и 99,9 экв. мас.% соединения формулы (Ш-2) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (Ш-1), (Ш-2), (В-3) и (В-4). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (ГУ-1). Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (ί) соединения формулы (ГУ-1) и (ίί) одного или более его атропоизомерных соединений формулы (ГУ-2), формулы (В-5) и (В-6). В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения формулы (ГУ-1) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (ГУ-1), (ГУ-2), (В-5) и (В-6). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие около 99 экв. мас.%, 99,5 экв. мас.%, 99,8 экв. мас.% и 99,9 экв. мас.% соединения формулы (ГУ-1) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (ГУ-1), (ГУ-2), (В-5) и (В-6). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (ГУ-2). Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (ί) соединения формулы (^-2) и (ίί) одного или более его атропоизомерных соединений формулы (ГУ-1), формулы (В-5) и (В-6). В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения формулы (ГУ-2) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (ГУ-1), (ГУ-2), (В-5) и (В-6). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие около 99 экв. мас.%, 99,5 экв. мас.%, 99,8 экв. мас.% и 99,9 экв. мас.% соединения формулы (^-2) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (ГУ-1), (ГУ-2), (В-5) и (В-6). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. В одном варианте осуществления композиция представлена содер- 16 026729 жащей соединение формулы (ν-1). Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (ί) соединения формулы (ν-1) и (ίί) одного или более его атропоизомерных соединений формулы (ν-2), формулы (В-7) и (В-8). В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения формулы (ν-1) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (ν-1), (ν-2), (В-7) и (В-8). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие около 99 экв. мас.%, 99,5 экв. мас.%, 99,8 экв. мас.% и 99,9 экв. мас.% соединения формулы (ν-1) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (ν-1), (ν-2), (В-7) и (В-8). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (ν-2). Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (ί) соединения формулы (ν-2) и (ίί) одного или более его атропоизомерных соединений формулы (ν-1), формулы (В-7) и (В-8). В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения формулы (ν-2) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (ν-1), (ν-2), (В-7) и (В-8). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие около 99 экв. мас.%, 99,5 экв. мас.%, 99,8 экв. мас.% и 99,9 экв. мас.% соединения формулы (ν-2) в расчете на общую эквивалентную массу соединения формулы (ν-1), (ν-2), (В-7) и (В-8). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции.
Кристаллические формы.
Таблица 1
В одном варианте осуществления соединение примера 2 получают в виде кристаллического вещества, содержащего форму М-1. Эта кристаллическая форма соединения примера 2 содержит кристаллическую форму метанольного сольвата, именуемую в настоящем документе как форма М-1 или М-1 форма примера 2. М-1 форма примера 2 содержит одну молекулу метанола в каждой молекуле примера 2. В одном варианте осуществления М-1 форма соединения примера 2 характеризуется параметрами элементарной ячейки, приблизительно равными следующим:
Постоянные решетки: а = 9.75 А Ь= 14.21 А с = 21.26 А α = 90.0° β = 90.0° λ= 90.0°
Пространственная группа: Р212121
Молекулы примера 2/асимметричный центр: 1
Объем/Число молекул в элементарной ячейке = 736 А3
Плотность (расчетная) = 1.391 г/см3, где параметры элементарной ячейки формы М-1 измерены при температуре около 203 К.
В дополнительном варианте осуществления форма М-1 примера 2 характеризуется дробными атомными координатами, в основном, перечисленными в табл. 2.
- 17 026729
Таблица 2.
Дробные атомные координаты примера 2, форма М-1, рассчитаны при температуре около 203 К; атомные координаты (х 104)
Атом X Υ Ζ Атом X Υ Ζ
СИ 0.5111 0.2098 0.2452 С31 0.4401 0.5750 -0 1415
N1 0.4284 -0.0941 0.0651 03 0.6826 0.3654 -0.0574
С1 0.4089 0.0402 0.2141 04 0.6337 0.5004 0.1344
С2 0.4430 -0.0331 0.1143 С32 0.5414 0.6667 0,0876
СЗ 0.5134 -0.0987 -0.0462 Р1 0.3478 0.7048 -0.0014
С4 0.5311 0.0412 0.0962 05 0.4744 -0.2738 -0 2654
С5 0.5042 -0 0618 00142 СЗЗ 0.3392 -0 2608 -0.2825
Сб 0.3830 -0.0362 0.1748 Н1 0.3792 -0,1452 0,0656
С7 0.6528 0.0676 -0Ό127 Н2 0.3702 0.0415 0.2546
С8 0.4911 0.1146 0.1945 нз 0.4665 -0.1543 -0.0570
С9 0.5570 0.1167 0.1365 Н4 0.7002 0.1230 -0.0020
СЮ 0.5928 -0.0859 -0.1587 Н5 0.7175 0.0617 -0.1027
С11 0 5718 0.0218 0 0316 Н6 0.6298 -0.2150 -0.1502
С12 0.5929 -0Ό521 -0.0902 Н7 0.4710 -0.0582 -0.2356
С13 0.6628 0.0308 -0.0728 Н8 0.4881 0.0302 -0.1910
01 0 5612 -0.1842 -0.1607 Н9 0 3890 -0.0531 -0.1713
С14 0.4745 -0.0373 -0.1922 НЮ 0.8030 -0.0882 -0.1671
С15 0.2943 -0.1171 0.1922 Н11 0.7361 0.0009 -0.1996
С16 0.7270 -0.0662 -0.1926 Н12 0.7275 -0.0988 -0.2327
02 0.2647 -0.1777 0.1522 Н13 0,1959 -0.1676 0.2631
N2 0.2483 -0.1213 0.2514 Н14 0,2709 -0.0777 0.2782
С17 0.6935 0.3440 0.0689 Н15 0.8945 0.3782 0.0608
С18 0.8335 0.3314 0.0747 Н16 0.9776 0.2391 0.1046
С19 0.6506 0.1944 0 1165 Н17 0 8245 0 1265 0.1406
С 20 0 5982 0.2769 0 0896 Н18 0.3989 0.2335 0.0902
С21 0.8827 0.2492 0.1010 Н19 0.4275 0.3135 0.0399
С22 0.7908 0.1819 0.1221 Н20 0.4165 0.3393 0.1122
С23 0.4470 0.2921 0.0824 Н21 0,3195 0,6857 -0.1180
N3 0.6425 0.4284 0.0392 Н22 0.5646 0.4622 -0.1434
С 24 0.6079 0.5032 00785 Н23 04213 0.5761 -0.1848
N4 0.5449 0.5793 0.0505 Н24 0.4485 0.6782 0.1021
С25 0.5043 0.5772 -0.0128 Н25 0,5711 0,7190 0.0615
С26 0.6347 0.4289 -0.0265 Н26 0.6021 0.6608 0.1234
С27 0.3810 0.6409 -0 1018 Н27 0.4880 -0.2496 -0.2304
С 28 0.5564 0.5079 -0.0530 Н28 0 2809 -0.3001 -0.2565
С 29 0.5260 0 5081 -0.1169 Н29 0.3273 -0.2780 -0.3263
СЗО 04122 0.6409 -0.0392 НЗО 0.3142 -0.1953 -0.2767
В одном варианте осуществления соединение примера 11 получают в виде кристаллического вещества, содержащего форму Н-1. Эта кристаллическая форма соединения примера 11 содержит моногидратную кристаллическую форму, именуемую в настоящем документе как форма Н-1 или Н-1 форма примера 11. Н-1 форма примера 11 содержит одну молекулу воды для каждой молекулы примера 11.
В одном варианте осуществления Н-1 форма соединения примера 11 характеризуется параметрами элементарной ячейки, приблизительно равными следующим:
Постоянные решетки: а = 9.41 А Ь= 14.51 А с = 21.12 А α = 90.0° β = 90.0° λ = 90.0°
Пространственная группа: Р212121
Молекулы примера 11/асимметричный центр: 1
Объем/Число молекул в элементарной ячейке = 721 А3
- 18 026729
Плотность (расчетная) = 1.396 г/см3, где параметры элементарной ячейки формы Н-1 измерены при температуре около комнатной температуры.
В другом варианте осуществления Н-1 форма примера 11 характеризуется смоделированной диаграммой методом порошковой рентгеновской дифракции (ΡΧΚΌ), по существу, в соответствии с диаграммой, показанной на фиг. 7 и/или экспериментальной диаграммой методом ΡΧΚΠ, по существу, в соответствии с диаграммой, показанной на фиг. 7.
В еще одном дополнительном варианте осуществления Н-1 форма примера 11 характеризуется дробными атомными координатами, главным образом, перечисленными в табл. 3.
Таблица 3.
Дробные атомные координаты примера 11, форма Н-1, рассчитана при комнатной температуре; атомные координаты (х 104)
Атом X Υ Ζ Атом X Υ Ζ
СП 04783 02052 0.2387 СЗО 0.3848 0.6446 -0.0985
N1 04348 -0.0990 0.0600 С31 0.4396 0.5789 -0.1388
С1 04427 -0.0381 0.1093 03 0.6707 0.3631 -0.0545
С2 0 3961 0.0338 0.2082 04 06282 04945 0.1389
СЗ 0 5280 0.0384 0.0908 С32 05492 0 6607 0.0922
С4 0.5215 -0.0998 -0.0525 П1 0.4548 0 6763 0.1057
С5 0.3806 -0.0431 0.1694 02 0.5866 0.7098 0.0666
С6 0.6503 0.0680 -0.0190 03 0.6089 0.6519 0.1285
С7 0.5093 -0.0648 0.0087 Р1 0.3543 0.7073 0.0021
С8 0 5466 0.1131 0.1314 05 03852 -0.2732 -0.2607
С9 0.4735 0.1097 0.1887 Н1 0.3903 -0.1507 0.0608
СЮ 0.5719 0.0201 0.0261 Н2 0.3536 0.0342 0.2480
С11 0.6615 0.0322 -0.0793 НЗ 0.4788 -0.1556 -0.0631
С12 0.5970 -0.0514 -0.0970 Н4 0.6945 0.1233 -0.0086
С13 0.5968 -0.0824 -0.1662 Н5 0.7136 0.0645 -0.1094
01 0 5643 -0.1789 -0 1705 Н6 0 6241 -0.2085 -0.1509
С14 0 7370 -0.0628 -0 1994 Н7 08132 -0.0904 -0.1760
С15 04767 -0.0343 -0 1997 Н8 07514 0,0026 -0.2019
С16 0.3010 -0.1271 0.1879 Н9 0.7344 -0.0882 -0.2414
02 0.2749 -0.1874 0.1484 НЮ 0.4742 -0.0535 -0.2431
N2 0.2591 -0.1344 0.2483 Н11 0.4909 0.0312 -0.1976
С17 06425 0.1917 0.1143 Н12 03885 -0.0499 -0.1795
С18 06863 0.3413 0.0723 Н13 02127 -0.1822 0.2605
СЮ 0 7866 0.1827 0.1254 Н14 02789 -0.0913 0.2748
С20 0.8297 0.3327 0.0837 Н15 0.8211 0.1285 0.1433
С21 0.8807 0.2530 0.1104 Н16 0.8915 0.3806 0.0735
С22 0.5887 0.2724 0.0870 Н17 0.9774 0.2462 0.1183
С23 0.4341 0.2839 0.0745 Н18 0.3940 0.3251 0.1052
N3 0.6351 0.4252 0.0428 Н19 0.3878 0.2250 0.0774
С24 06028 0.4987 0.0826 Н20 04206 03088 0.0328
N4 0.5451 0.5756 0.0548 Н21 0.5571 0.4629 -0.1402
С25 0.5048 0.5763 -0.0091 Н22 0.3260 0.6907 -0.1143
С26 0.5515 0.5068 -0.0496 Н23 0.4216 0.5818 -0.1821
С27 06265 0.4268 -0 0234 Н24 04426 -0.2428 -0.2322
С28 0.5218 0.5088 -0.1139 Н25 0.2940 -0.2508 -0.2576
С29 0.4158 0.6426 -0.0357 - - - -
В одном варианте осуществления соединение примера 11 получают в виде кристаллического вещества, содержащего форму N-2. Эта кристаллическая форма соединения примера 11 содержит чистую кристаллическую форму, именуемую в настоящем документе как форма N-2 или N-2 форма примера 11.
В одном варианте осуществления N-2 форма соединения примера 11 характеризуется параметрами
- 19 026729 элементарной ячейки, приблизительно равными следующим:
Постоянные решетки: а = 10.89 А Ь = 9.47 А с = 14.28 А α = 90.0° β = 105.5° λ = 90.0°
Пространственная группа: Р21
Молекулы примера 11/асимметричный центр: 1
Объем/Число молекул в элементарной ячейке = 710 А3
Плотность (расчетная) = 1.369 г/см3, где параметры элементарной ячейки формы N-2 измерены при температуре около комнатной температуры.
В другом варианте осуществления N-2 форма примера 11 характеризуется смоделированной диаграммой методом порошковой рентгеновской дифракции (РХКЭ), по существу, в соответствии с диаграммой, показанной на фиг. 8.
В еще одном дополнительном варианте осуществления N-2 форма примера 11 характеризуется дробными атомными координатами, главным образом, перечисленными в табл. 4.
Таблица 4.
Дробные атомные координаты примера 11, форма N-2, рассчитана при комнатной температуре; атомные координаты (х 104)
Атом X Υ Ζ Атом X Υ Ζ
си 0.0126 0.5814 -0.0398 С35 0.7220 0.5668 -0.2168
N28 0 4096 0 6892 -0.1985 С37 0.5426 0 6797 -0.1732
N1 0.3977 0.4748 0.3228 С34 0.7717 0.4812 -0.2747
С6 0.2421 0.6140 0.0877 СЗЗ 0.6929 0.4253 -0.3569
СЗ 0.1740 0.4291 0.2250 038 0.6061 0.7269 -0.0972
С4 0 0901 04607 0.1367 039 0.2156 0 6776 -0.3073
С7 0.3291 0.5833 0.1771 С40 0.3090 0.5904 -0.4562
сю 0.6696 0.7241 0.2527 Р41 0.4905 0 3950 -0.4631
С8 0.4600 0.6251 0.2204 Н1 0.3995 0.4230 0.3726
С2 0.2949 0.4910 0.2436 Н4 0.0089 0.4214 0.1210
С5 0.1241 0.5497 0.0709 НЮ 0.7276 0.7822 0.2338
С11 0.7085 0.6521 0.3424 Н12 0.6458 0 5184 0.4295
С12 0.6222 0.5671 0.3708 Н9 0.5245 0.7578 0.1329
С13 0 4986 0 5553 0.3100 Н15 0.8171 0 6734 0.5263
С9 0.5476 0.7104 0.1920 Н17А 1.0065 0.5391 0.4070
С14 0.8476 0.6567 0.4037 Н17В 0.9217 0.5650 0.3009
015 0.8564 0.6165 0.5020 Н17С 0.8800 0.4535 0.3675
С18 0 1439 0 3323 0.2987 Н16А 0.8623 0 8699 0.4274
С17 0.9207 0.5431 0.3663 Н16В 0.9097 0 8236 0.3375
С16 0.9095 0.7999 0.4029 Н16С 0.9956 0.7969 0.4432
019 0.2223 0.3164 0.3783 Н20А 0.0121 0.2121 0.3182
N20 0.0317 0.2672 0.2766 Н20В -0.0212 0.2801 0.2206
С21 0.2745 0.7085 0.0137 Н26 0.2130 0.8882 0.0612
С22 0.3280 0.6518 -0.0566 Н24 0.3419 0.9439 -0.1733
С23 0 3515 0 7447 -0.1255 Н25 0.2557 1 0368 -0.0544
С26 0 2482 0 8516 0.0138 Н27А 0.2879 04513 -0.1048
С24 0.3252 0.8854 -0.1258 Н27В 0.3664 0.4581 0.0045
С25 0.2734 0.9408 -0.0553 Н27С 0.4341 0.4851 -0.0779
С27 0.3567 0.4978 -0.0589 Н35 0.7752 0.6032 -0.1598
С29 0.3283 0.6529 -0.2889 Н34 0.8585 0.4614 -0.2581
N30 0.3839 0.5912 -0 3541 нзз 0.7257 0.3648 -0.3955
С36 0.5943 0.5995 -0.2422 ϋ40Α 0.2768 0.4970 -0.4739
С31 0.5122 0.5507 -0.3280 ϋ40Β 0.3622 0.6185 -0.4968
С32 0.5654 0.4577 -0.3830 Ц40С 0.2390 0.6551 -0.4647
В одном варианте осуществления соединение примера 11 получают в виде кристаллического веще- 20 026729 ства, содержащего форму М-1. Эта кристаллическая форма соединения примера 11 содержит метанольную сольватную кристаллическую форму, именованную в настоящем документе как форма М-1 или М-1 форма примера 11. М-1 форма примера 11 содержит одну молекулу метанола для каждой молекулы примера 11. В одном варианте осуществления М-1 форма соединения примера 11 характеризуется параметрами элементарной ячейки, приблизительно равными следующим:
Постоянные решетки: а = 9.78 А Ь = 14.26 А с = 21.38 А α = 90.0° β = 90.0° λ = 90.0°
Пространственная группа: Ρ212121
Молекулы примера 11/асимметричный центр: 1
Объем/Число молекул в элементарной ячейке = 746 А3
Плотность (расчетная) = 1.381 г/см3, где параметры элементарной ячейки формы М-1 измерены при температуре около комнатной температуры.
В другом варианте осуществления М-1 форма примера 11 характеризуется смоделированной диаграммой методом порошковой рентгеновской дифракции (ΡΧΚΌ), по существу, в соответствии с диаграммой, показанной на фиг. 9 и/или экспериментальной диаграммой методом ΡΧΚΌ, по существу, в соответствии с диаграммой, показанной на фиг. 9.
В еще одном дополнительном варианте осуществления М-1 форма примера 11 характеризуется дробными атомными координатами, главным образом, перечисленными в табл. 5.
Таблица 5.
Дробные атомные координаты примера 11, форма М-1, рассчитана при комнатной температуре; атомные координаты (х 104)
Атом X Υ Ζ Атом X Υ Ζ
СП 0.5122 0.2066 0.2450 С31 0.4398 0.5745 -0.1396
N1 0.4273 -0.0936 0.0641 03 0.6783 0.3646 -0.0559
С1 0.5289 0.0415 0.0955 04 0.6315 0.4993 0.1345
С2 0.5116 -0.0974 -0.0464 С32 0.5414 0.6652 0 0884
сз 0.5023 -0.0607 00136 ш 0.4501 0 6772 0 1028
С4 0.4097 0.0384 0 2129 Ц2 0.5715 0 7164 0 0628
С5 0.3831 -0.0373 0.1735 ϋ3 0.6014 0.6588 0.1237
С6 0.4422 -0.0331 0.1135 Г1 0.3490 0.7042 -0.0007
С7 0.5686 0.0224 0.0311 05 0.4716 -0.2733 -0.2643
С8 0.5550 0.1158 0.1358 СЗЗ 0.3374 -0.2588 -0.2808
С9 0.6496 0.0688 -0.0131 Н1 0.3791 -0 1440 0 0644
СЮ 0.4913 0.1125 0.1938 Н2 0.4656 -0.1521 -0.0572
С11 0.5915 -0.0838 -0.1580 нз 0.3719 0,0392 0.2528
С12 0.5911 -0.0506 -0.0901 Н4 0.6960 0 1235 -0.0027
С13 0.6594 0.0319 -0.0724 Н5 0.7131 0.0626 -0.1019
01 0.5610 -0.1824 -0.1606 Н6 0.6289 -0.2124 -0.1504
С14 0.2956 -0.1183 0 1908 Н7 0.4747 -0 0549 -0 2350
С15 0.4743 -0.0364 -0.1918 Н8 0.4845 0.0304 -0.1890
С16 0.7257 -0.0643 -0.1914 Н9 0.3894 -0.0547 -0.1729
02 0.2663 -0.1785 0.1512 НЮ 0.8000 -0.0891 -0.1672
N2 0.2503 -0.1229 0.2496 Н11 0.7373 0.0021 -0.1964
С17 0.6898 0.3431 0.0697 Н12 0.7247 -0.0938 -0.2318
С18 0.8290 0.3311 0.0758 Н13 0.1990 -0.1687 0.2610
С19 0.5954 0.2757 0.0893 Н14 0.2724 -0 0800 0 2760
- 21 026729
С20 06478 0.1941 0.1162 Н15 0.8889 0.3773 0.0621
С21 0.7878 0.1825 0.1226 Н16 0.8214 0.1281 0.1410
С22 0.8782 0.2501 0.1022 Н17 0.9719 0.2410 0.1065
С23 0.4452 0.2902 0.0817 Н18 0.4004 0.2305 0.0788
N3 0.6391 0.4273 0.0400 Н19 0.4283 0.3257 0.0444
С24 0.6052 0.5019 0.0789 Н20 0.4104 0.3238 0.1173
N4 0.5432 0.5777 0.0514 Н21 0.5610 0.4617 -0.1409
С25 0.5035 0.5761 -0.0117 Н22 0.3229 0.6851 -0.1163
С26 0.6313 0.4281 -0.0253 Н23 0.4215 0.5757 -0.1823
С27 0.5542 0.5067 -0.0516 Н24 0.4869 -0.2481 -0.2306
С28 0.5238 0.5074 -0.1149 Н25 0.3304 -0.2025 -0.3052
С29 0.3824 0.6403 -0.1003 Н26 0.2828 -0.2527 -0.2437
сзо 0.4126 0.6400 -0.0381 Н27 0.3053 -0.3110 -0.3050
В одном варианте осуществления соединение примера 28 получают в виде кристаллического вещества, содержащего форму М2-1. Эта кристаллическая форма соединения примера 28 содержит метанольную сольватную кристаллическую форму, именованную в настоящем документе как форма М2-1 или М2-1 форма примера 28. М2-1 форма примера 28 содержит две молекулы метанола для каждой молекулы примера 28.
В одном варианте осуществления М2-1 форма соединения примера 28 характеризуется параметрами элементарной ячейки, приблизительно равными следующим:
Постоянные решетки: а = 9.24 А Ь = 7.97 А с = 22.12 А α = 90.0° β = 94.1° λ = 90.0°
Пространственная группа: Р2!
Молекулы примера 28/асимметричный центр: 1
Объем/Число молекул в элементарной ячейке = 813 А3
Плотность (расчетная) = 1.301 г/см3, где параметры элементарной ячейки формы М2-1 измерены при температуре около 173 К.
В другом варианте осуществления М2-1 форма примера 28 характеризуется смоделированной диаграммой методом порошковой рентгеновской дифракции (РХКЭ), по существу, в соответствии с диаграммой, показанной на фиг. 10.
В еще одном дополнительном варианте осуществления М2-1 форма примера 28 характеризуется дробными атомными координатами, главным образом, перечисленными в табл. 6.
Таблица 6
Дробные атомные координаты примера 28, форма М2-1, рассчитаны при температуре около 173 К; атомные координаты (х 104)
Атом X Υ Ζ Атом X Υ Ζ
N1 0.1027 0.4043 0.3748 05 -0 0788 -0 0991 0.4776
С1 -0.2232 0.3960 0.2673 сзз 0.0326 -0.1899 04513
С2 0.0404 0.5638 0.2929 Об 0.4799 1.1498 0.2473
СЗ -0.0029 0.4268 0.3288 С34 0.3561 1.2372 0.2578
С4 -0.0521 0.6188 0.2437 Н1 0.1019 0.3275 0.4033
С5 -0.1336 0.3399 0.3162 Н2 -0.3127 0.3410 0.2567
С6 -0.1814 0.5329 0,2339 НЗ 0.4049 0.4324 0.4058
С7 0.5794 0.6873 0.4355 Н4 0.3136 0.5287 0.4540
С8 0.1792 0.6199 0.3196 Н5 0.4925 0.8272 0.3274
С9 0.3425 0.5311 0.4117 Н6 0.4759 0.6309 0.3137
СЮ 0.4312 0.7276 0.3333 Н7 0.3737 0.7870 0.4190
С11 0.4282 0.6926 0.4013 Н8 0.2426 0.8676 0.3159
С12 0.2800 0.7581 0.3027 Н9 0.2850 0.7612 0.2582
С13 02107 0.5221 0.3691 НЮ 0.7202 0.8591 0.4490
01 0.6379 0.8543 0.4304 ни 0.6640 0.6644 0.5240
С14 -0.1722 0.2005 0.3567 Н12 0.5377 0.5317 0.5067
С15 0.5688 0.6482 0.5022 Н13 0.4979 0.7236 0.5189
С16 0.6824 0.5649 0.4077 Н14 0.7009 0.6021 0.3668
- 22 026729
02 -0.0922 0.1697 0,4030 Н15 0.6384 0.4529 0.4058
N2 -0.2929 0.1124 0.3427 Н16 0.7742 0.5607 0.4329
С17 0.0680 1.0435 0.1406 Н17 -0.3176 0.0302 0.3664
С18 -0.0136 0.7640 0.2053 Н18 -0.3477 0.1365 0.3097
С19 -0.0685 0.9224 0.2173 Н19 0.0970 1.1384 0.1185
С20 0.0824 0.7434 0.1594 Н20 -0.1342 0.9351 0.2480
С21 -0.0291 1 0613 0,1851 Н21 -0 0683 1 1683 0.1933
С22 0.1220 0.8874 0.1288 Н22 0.1200 0.5506 0.1014
С23 0 1432 0.5751 0 1445 Н23 0.1005 04889 0.1693
N3 0.2335 0.8729 0.0858 Н24 0.2488 0.5761 0.1530
С24 0.3767 0.8784 0.1096 Н25 0.6555 0.8714 0.1307
С25 0.4864 0.8571 0.0663 Н26 0.7765 0.8024 -0.0380
N4 0.2979 0.8380 -0.0149 Н27 0.8387 0.8345 0.0646
С26 0.4453 0.8370 0.0049 Н28 0.2762 0 7168 -0.0952
С27 0.6314 0 8568 0.0885 Н29 0.2933 0 9156 -0,1019
С28 0.5591 0.8157 -0.0330 нзо 0.1425 0.8377 -0.0839
С29 0.7023 0.8160 -0.0107 Н31 -0.0943 -0.0091 0.4585
СЗО 0.1898 0.8520 0.0243 Н32 0.1274 -0.1480 0.4674
С31 0.7397 0.8355 0,0497 НЗЗ 0.0232 -0.1756 0.4072
03 0.4038 0.8977 0,1639 Н34 0.0242 -0.3092 0.4612
04 00618 0.8482 0.0081 Н35 0.4597 1.0733 0.2219
С32 0.2483 0.8261 -0.0793 Н36 0.3799 1.3281 0.2866
Р1 -0.2771 0.5872 0.1879 Н37 0.2857 1.1614 0.2746
Р2 0.5324 0.7902 -0.0930 Н38 0.3141 1.2845 0.2195
В одном варианте осуществления соединение примера 33 получают в виде кристаллического вещества, содержащего форму М2-1. Эта кристаллическая форма соединения примера 33 содержит метанольную сольватную кристаллическую форму, именованную в настоящем документе как форма М2-1 или М2-1 форма примера 33. М2-1 форма примера 33 содержит две молекулы метанола для каждой молекулы примера 33.
В одном варианте осуществления М2-1 форма соединения примера 33 характеризуется параметрами элементарной ячейки, приблизительно равными следующим:
Постоянные решетки: а = 7.41 А Ь = 9.74 А с = 44.55 А α = 90.0° β = 90.0° λ = 90.0°
Пространственная группа: Ρ2ι2ι2ι
Молекулы примера 33/асимметричный центр: 1
Объем/Число молекул в элементарной ячейке = 3214 А3
Плотность (расчетная) = 1.346 г/см3, где параметры элементарной ячейки формы М2-1 измерены при температуре около 173 К.
В другом варианте осуществления М2-1 форма примера 33 характеризуется смоделированной диаграммой методом порошковой рентгеновской дифракции (ΡΧΡΌ), по существу, в соответствии с диаграммой, показанной на фиг. 11 и/или экспериментальной диаграммой методом ΡΧΚΌ, по существу, в соответствии с диаграммой, показанной на фиг. 11.
В еще одном дополнительном варианте осуществления М2-1 форма примера 33 характеризуется дробными атомными координатами, главным образом, перечисленными в табл. 7.
- 23 026729
Таблица 7
Дробные атомные координаты примера 33, форма М2-1, рассчитаны при температуре около 173 К; атомные координаты (х 104)
Атом X Υ Ζ Атом X Υ Ζ
СП 0.4450 -0.0974 0.0917 03 0.1923 0.6096 0.0807
С12 0.2679 09390 -0 0104 04 0.2649 0 3023 00050
N1 07146 02778 0.1831 05 -0.0568 06980 0 1220
С1 0.6840 -0.0285 0.1346 С32 -0.1535 0.5826 0.1313
С2 04628 0.1463 0.1208 Об 09895 0.0341 0.2613
СЗ 0.7574 0.0528 0.1572 сзз 0.9227 -0.0982 0.2682
С4 0.5932 0.3851 0.1807 Н1 0.8003 0.2727 0.1961
С5 0.4797 0.3617 0.1559 Н2 0.7322 -0 1151 0.1310
С6 0.4364 0.5908 0.1933 НЗ 0.2399 0.6362 0.1632
С7 0.5330 0.2289 0.1438 Н4 0.6524 0.5129 0.2154
С8 0.3277 0.5712 0.1678 Н5 0.2733 0.4474 0.1327
С9 05744 0.4989 0.1993 Н6 0 1580 0.6793 0.2204
СЮ 0.3475 0.4586 0.1493 Н7 0.4410 0.7750 0.2571
С11 0.6778 0.1810 0.1617 Н8 0.5965 0.6803 0.2452
С12 0.5397 0.0174 0.1173 Н9 0.4092 0.6166 0.2538
С13 0.4025 0.7166 0.2133 НЮ 0.4409 0.8558 0.1796
О1 02131 0.7465 0.2141 Н11 06171 0.8286 0.1982
С14 0.9038 0.0063 0.1779 Н12 0.4636 0.9209 0.2116
С15 04684 0.6951 0.2453 Н13 1 0747 -0,1382 0.1834
С16 0.4889 0.8419 0.1994 Н14 0.9653 -0,1543 0.1555
02 0.9372 0.0751 0.2007 Н15 0.1144 0.0986 0.1246
N2 0.9916 -0.1089 0.1715 Н16 -0.0771 0.3508 0.0613
С17 0 3100 0.1985 0.1022 Н17 -0.1264 0.1899 0.0990
С18 0 1348 0 1615 0.1093 Н18 0 5554 0.3096 0.0504
С19 0.1945 0.3479 0.0644 Н19 0.6156 0.2937 0.0840
С20 0.0197 0.3118 0.0715 Н20 0.5405 0.4346 0.0725
С21 -0.0095 0.2166 0.0941 Н21 0.2431 0.7886 0.0381
С22 0.3427 0.2931 0.0791 Н22 0.3851 0.5712 -0 0762
С23 05305 0.3367 0.0708 Н23 0 3524 0.4052 -0.0410
N3 02226 0.4569 0.0426 Н24 0 3306 0.8009 -0,0641
С24 02578 0.4191 0.0134 Н25 00254 0.6742 0.1108
N4 0.2870 0.5312 -0.0066 Н26 -0.0765 0.5242 0.1430
С25 0.2192 0.5925 0.0539 Н27 -0.1958 0.5332 0.1140
С26 0.2741 0.6673 0.0027 Н28 -0.2548 0.6110 0.1432
С27 02455 0.6972 0.0321 Н29 09836 0.0467 0.2431
С28 02898 0.7686 -0 0207 НЗО 0 8087 -0,1118 0.2584
С29 03530 0.5950 -00567 Н31 0 9071 -0,1064 0.2896
СЗО 0.3340 0.4967 -0.0359 Н32 1.0070 -0 1664 0.2614
С31 0.3249 0.7337 -0.0493 - - - -
Настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отступления от его сущности или существенных признаков. Это изобретение охватывает все комбинации аспектов и/или вариантов осуществления изобретения, упомянутых здесь. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительные вариантов осуществления. Следует также иметь в виду, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления предназначен для объединения с любыми и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
- 24 026729
Определения
Существенные признаки и преимущества настоящего изобретения могут быть более легко поняты обычным специалистом в данной области техники после прочтения следующего подробного описания. Следует отметить, что некоторые признаки изобретения, которые описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, по вполне очевидным причинам могут быть также объединены в одном варианте осуществления. И наоборот, различные признаки изобретения, которые по причинам краткости описаны в контексте отдельного варианта осуществления, также могут быть объединены, так, чтобы образовать их суб-комбинации. Варианты осуществления, определенные в данном документе как иллюстративные или предпочтительные, предназначены для иллюстрации и не являются ограничивающими.
Если в данном документе специально не указано иное, ссылки, сделанные в единственном числе, могут также включать множественное число. Например, а и ап могут относиться к одному или одному или более.
Используемое здесь выражение соединение относится, по меньшей мере, к одному соединению. Например, соединение формулы (I) включает соединение формулы (I) и два или более соединений формулы (I).
Если не указано иное, любой гетероатом с ненасыщенными валентностями, как предполагается, имеет достаточно атомов водорода, чтобы насытить эти валентности.
Определения, изложенные в данном документе, имеют приоритет перед определениями, изложенными в любом патенте, патентной заявке и/или публикации заявки на патент, включенными в настоящее описание посредством ссылки.
Ниже перечислены определения различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Эти определения применяются к терминам, как они используются во всем описании (если только они не ограничены в определенных случаях) либо индивидуально, либо как часть большей группы.
Везде в описании группы и их заместители могут быть выбраны любым специалистом в данной области, чтобы обеспечить стабильные фрагменты и соединения. В соответствии с конвенцией, используемой в данной области, используется здесь в структурных формулах, чтобы показать, что связь представляет собой точку присоединения фрагмента или заместителя к структуре главной или основной цепи. Выражение фармацевтически приемлемый в данном документе используется для обозначения соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках здравого медицинского суждения пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерных с разумным соотношением польза/риск.
Соединения формулы (I) могут быть представлены как аморфные твердые вещества или кристаллические твердые вещества. Чтобы обеспечить получение соединений формулы (I) в виде аморфного твердого вещества, может быть использована лиофилизация. Кроме того следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы (I) также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения формулы (I) с одной или более молекулами растворителя, либо органического либо неорганического. Эта физическая ассоциация включает образование водородных связей. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя, включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин сольват охватывает как жидкую фазу, так и разделяемые сольваты. Примеры сольватов включают гидраты, этанолаты, метанолаты, изопропанолаты, ацетонитрильные сольваты и этилацетатные сольваты. Способы сольватации известны в данной области техники.
Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области и описаны в:
a) АегшШН С.С. е! а1., ТНс РгасНсе оГ Мебюша1 СНетЧгу. СНар1ег 31, Асабенис Рге§8 (1996);
b) Випбдаагб Н. еб., Эемдп оГ Ргобшдк, Е15е\аег (1985);
c) Випбдаагб Н., СНар1ег 5, Эемдп апб ЛррНсаНоп оГ Ргобгидк, А Тех1Ьоок оГ Эгид Эемдп апб Эеуе1оршеп1, рр. 113-191, Кгодкдаагб-Еашеп Р. е! а1., еб§., Напсооб Асабенис РиЬНкНегк (1991) и
б) Те§1а В. е! а1., НубгоКЧ ш Эгид апб Ргобгид Ме1аЬоН8ш, Абеу-УСН (2003).
Кроме того, соединения формулы (I) после их получения могут быть выделены и очищены, чтобы получить композицию, содержащую количество по массе равное или большее чем 99% соединения формулы (I) (по существу чистую), которая затем применяется или входит в состав смеси, как здесь описано. Такие по существу чистые соединения формулы (I) также рассматриваются здесь как часть настоящего изобретения. Выражения стабильное соединение и стабильная структура предназначены для обозначения соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и превратить его в эффективное терапевтическое средство. Настоящее изобретение, как предполагается, осуществляет получение стабильных соединений.
Выражение терапевтически эффективное количество предназначено для включения количества соединения по настоящему изобретению одного, или количества комбинации заявленных соединений,
- 25 026729 или количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, эффективного, чтобы действовать в качестве ингибитора В1к, или эффективного для лечения или предупреждения аутоиммунных и/или воспалительных болезненных состояний, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит.
Используемый здесь термин лечение или терапия охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в особенности у человека, и включает:
(а) предупреждение проявления болезненного состояния у млекопитающего, в особенности, когда такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но которому еще не был поставлен диагноз как имеющему ее;
(б) ингибирование болезненного состояния, то есть прекращение его развития; и/или (с) облегчение болезненного состояния, то есть регрессию болезненного состояния.
Соединения по настоящему изобретению, как предполагается, включают в себя все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают дейтерий (Ό) и тритий (Т). Изотопы углерода включают 13С и 14С. Меченые изотопами соединения по настоящему изобретению, в общем, могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в данном документе с использованием соответствующего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае. Например, метил (-СН3) также включает в себя дейтерированные метальные группы, такие как -СИ3.
Соединения в соответствии с формулой (I) могут быть введены любым способом, подходящим для состояния, подлежащего лечению, которое может зависеть от необходимости специфически локализованного лечения или от количества соединения формулы (I), которое должно быть введено.
Кроме того настоящим изобретением охватывается класс фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I) и один или более нетоксичных, фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей и/или вспомогательных средств (совместно именуемых здесь как носитель) и, при желании, другие активные ингредиенты. Соединения формулы (I) могут быть введены любым подходящим способом, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому способу введения, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть введены, например, перорально, через слизистую оболочку или парентерально, в том числе внутриваскулярно, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно и внутригрудинно в виде единичных дозированных составов, содержащих обычные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и наполнители. Например, фармацевтический носитель может содержать смесь маннита или лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и разрыхлитель, такой как кросповидон. Смесь носителей может быть заложена в желатиновую капсулу или спрессована в виде таблетки. Фармацевтическая композиция может быть введена, например, в виде пероральной лекарственной формы или, например, путем инфузионного раствора.
Фармацевтическая композиция для перорального введения может быть в форме, например, таблетки, капсулы, жидкой капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическая композиция предпочтительно может быть изготовлена в виде дозированной единицы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде таблетки или капсулы, содержащей количество активного ингредиента в пределах от около 0.1 до 1000 мг, предпочтительно от около 0.25 до 250 мг, и, более предпочтительно, от около 0.5 до 100 мг. Подходящая суточная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьироваться в зависимости от состояния пациента и других факторов, но может быть определена с помощью обычных методов.
Любая фармацевтическая композиция, рассмотренная здесь, может быть введена, например, перорально с помощью любых приемлемых и отвечающих требованиям пероральных лекарственных средств. Примеры пероральных лекарственных средств включают, но не ограничиваются ими, например, таблетки, драже, пастилки, водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, жидкие капсулы, сиропы и эликсиры. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены согласно любым известным в данной области способам изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для перорального введения. Для того чтобы обеспечить фармацевтически привлекательный вкус лекарственных средств, фармацевтическая композиция по изобретению может содержать по меньшей мере один компонент, выбранный из подсластителей, ароматизаторов, красителей, мягчителей, антиоксидантов и консервантов.
Таблетка, например, может быть получена путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, пригодным для изготовления таблеток. Примеры вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются ими, например, инертные разбавители, такие как, например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие вещества, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, кукурузный крахмал, альгиновая
- 26 026729 кислота; связующие вещества, такие как, например, крахмал, желатин, поливинилпирролидон и камедь; и смазывающие вещества, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Кроме того, таблетка может быть или без покрытия, или покрыта известными способами, чтобы либо замаскировать неприятный вкус лекарственного средства, либо задержать разрушение и абсорбцию активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, тем самым поддерживая действие активного ингредиента в течение более длительного периода времени. Иллюстративные водорастворимые маскирующие вкус материалы, включают, но не ограничиваются ими, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Иллюстративные материалы, обеспечивающие продолженное действие активного ингредиента, включают, но не ограничиваются ими, этилцеллюлозу и ацетобутират целлюлозы. Твердые желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним инертным твердым разбавителем, таким как, например, карбонат кальция; фосфат кальция; и каолин. Мягкие желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним водорастворимым носителем, таким как, например, полиэтиленгликоль; и по меньшей мере с одним масляным компонентом, таким как, например, арахисовое масло, жидкий парафин и оливковое масло.
Водная суспензия может быть получена, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним носителем, пригодным для изготовления водной суспензии. Примеры вспомогательных веществ, пригодных для изготовления водной суспензии, включают, но не ограничиваются ими, например, суспендирующие вещества, такие как, например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, альгиновая кислота, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие вещества, такие как, например, фосфатиды природного происхождения, например, лецитин; продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как, например, полиоксиэтиленстеарат; продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, такие как, например гептадекаэтилен-оксицетанол; продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат; и продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, полиэтилен сорбитан моноолеат. Водная суспензия может также содержать по меньшей мере один консервант, такой как, например, этил и нпропил-п-гидроксибензоат; по меньшей мере одно окрашивающее вещество; по меньшей мере один ароматизатор; и/или по меньшей мере один подсластитель, включая, но не ограничиваясь ими, например, сахарозу, сахарин и аспартам.
Масляные суспензии могут быть получены, например, путем суспендирования, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) в любом растительном масле, таком как, например, арахисовое масло; оливковое масло; кунжутное масло; и кокосовое масло; или в минеральном масле, таком как, например, жидкий парафин. Масляная суспензия может также содержать по меньшей мере один загуститель, такой как, например, пчелиный воск; твердый парафин; и цетиловый спирт. Для того чтобы обеспечить приятный вкус масляной суспензии, к ней может быть добавлен по меньшей мере один из подсластителей, уже описанных выше, и/или по меньшей мере один ароматизатор. Масляная суспензия может дополнительно содержать по меньшей мере один консервант, включая, но не ограничиваясь этим, например, антиоксидант, такой как, например, бутилированный гидроксианизол и α-токоферол.
Диспергируемые порошки и гранулы, могут быть получены, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним диспергирующим и/или смачивающим веществом; по меньшей мере одним суспендирующим веществом; и/или, по меньшей мере, одним консервантом. Подходящие диспергирующие вещества, смачивающие вещества и суспендирующие вещества уже были описаны выше. Примеры консервантов включают, но не ограничиваются ими, например, антиоксиданты, например, аскорбиновую кислоту. Кроме того, диспергируемые порошки и гранулы могут также содержать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, включая, но не ограничиваясь этим, например, подсластители; ароматизирующие вещества; и красители.
Эмульсия по меньшей мере одного соединения формулы (I), например, может быть изготовлена в виде эмульсии типа масло-в-воде. Масляная фаза эмульсий, содержащих соединения формулы (I), может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Масляная фаза может представлять собой, но не ограничивается этим, например, растительное масло такое как, например, оливковое масло и арахисовое масло; минеральное масло такое как, например, жидкий парафин; и их смеси. Наряду с тем, что эта фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или как с жиром, так и с маслом. Подходящие эмульгаторы включают, но не ограничиваются ими, например, природные фосфатиды, например, соевый лецитин; сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, сорбитан моноолеат; и продукты конденсации неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включается вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Предпочтительно также включать как масло, так и жир. Вместе эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) образуют так
- 27 026729 называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсную фазу кремообразного состава. Эмульсия может содержать также подсластитель, ароматизатор, консервант и/или антиоксидант. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в композиции по настоящему изобретению, включают Тетееп 60, §рап 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерил моностеарат, лаурилсульфат натрия, глицерил дистеарат один или с воском или другие материалы, хорошо известные в данной области техники.
Соединения формулы (I) также могут быть введены, например, внутривенно, подкожно и/или внутримышечно в виде любой фармацевтически приемлемой и подходящей инъекционной лекарственной формы. Примерные инъекционные формы включают, но не ограничиваются ими, например, стерильные водные растворы, содержащие приемлемые носители и растворители, такие как, например, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия; стерильные микроэмульсии типа масло-в-воде; и водные или масляные суспензии.
Композиции для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии могут быть изготовлены из стерильных порошков или гранул с применением одного или более носителей или разбавителей, предусмотренных для использования в композициях для перорального введения, или с использованием других подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия, трагакантовой камеди и/или различных буферах. Другие вспомогательные средства и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтической области. Активный ингредиент может быть введен также путем инъекции в виде композиции, с подходящими носителями, включая физиологический раствор, декстрозу или воду, или с циклодекстрином (то есть САРТРЗОЬ®), солюбилизации с сорастворителем (например, пропиленгликоль) или мицеллярной солюбилизации (например, Тетееп 80).
Стерильное инъецируемое лекарственное средство может представлять собой также стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут применяться, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в изготовлении инъецируемых лекарственных средств находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Стерильная инъецируемая микроэмульсия типа масло-в-воде, например, может быть получена посредством:
1) растворения по меньшей мере одного соединения формулы (I) в масляной фазе, такой как, например, смесь соевого масла и лецитина;
2) объединения соединения формулы (I), содержащего масляную фазу, со смесью воды и глицерина; и
3) обработки этой комбинации, чтобы сформировать микроэмульсию.
Стерильная водная или масляная суспензия могут быть получены в соответствии с методами, уже известными в данной области. Например, стерильный водный раствор или суспензия могут быть изготовлены с нетоксичным парентерально приемлемым разбавителем или растворителем, таким как, например, 1,3-бутандиол; и стерильная масляная суспензия может быть получена с использованием стерильного нетоксичного приемлемого растворителя или суспендирующей среды, такой как, например, стерильные нелетучие масла, например синтетические моно- или диглицериды; и жирные кислоты, такие как, например, олеиновая кислота.
Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и наполнители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (δΕΌΌδ), такие как ά-α-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как Ттееепк, полиэтоксилированное касторовое масло, такое как поверхностно-активное вещество СКЕМОРНОК® (ВА8Р), или другие подобные полимерные матрицы доставки, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, неполные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
Циклодекстрины, такие как α-, β- и λ-циклодекстрин, или химически модифицированные произ- 28 026729 водные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропилциклодекстрины, или другие солюбилизированные производные также предпочтительно могут быть использованы для улучшения доставки соединений формул, описанных в данном документе.
Фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению могут быть обработаны в соответствии с обычными методами фармацевтики, чтобы получить лекарственные средства для введения пациентам, в том числе людям и другим млекопитающим. Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, буферы и так далее. Кроме того таблетки и пилюли могут быть изготовлены с энтеросолюбильным покрытием. Такие композиции могут содержать также вспомогательные вещества, такие как смачивающие, подсластители, вкусовые и ароматизирующие средства.
Количества соединений, которые вводятся, и режим дозирования для лечения болезненного состояния с помощью соединений и/или композиций по настоящему изобретению зависят от множества факторов, включая возраст, массу, пол, состояние здоровья субъекта, тип заболевания, тяжесть заболевания, способ и частоту введения лекарственного средства и конкретно используемое соединение. Таким образом, схема приема лекарственного средства может варьироваться в широких пределах, но может быть определена обычным путем с использованием стандартных методик. Суточная доза от около 0.001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,0025 до около 50 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от около 0,005 до 10 мг/кг массы тела может быть адекватной. Суточная доза может быть введена от одной до четырех доз в день. Другие схемы дозирования включают в себя одну дозу в неделю и одну дозу на два дня цикла.
Для терапевтических целей активные соединения по данному изобретению обычно объединяются с одним или более вспомогательными веществами, соответствующими намеченному способу введения. В случае перорального введения соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, сложными целлюлозы эфирами алкановых кислот, сложными целлюлозы алкилэфирами, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом и затем таблетированы или инкапсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать композиции с контролируемым высвобождением, которые могут быть представлены в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) и необязательно дополнительное средство, выбранное из любого фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного вещества и наполнителя. Альтернативные композиции по настоящему изобретению содержат соединение формулы (I), описанное здесь, или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель.
Полезность
Соединения по настоящему изобретению модулируют активность киназы, включая модулирование активности В1к. Другие типы активности киназы, которые могут модулироваться посредством соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, это активность соединений семейства Тес, таких как ВМХ, В1к, ΉΚ, ТХК и Тес и их мутантов.
Соответственно, соединения формулы (I) представляют собой средство для лечения патологических состояний, ассоциированных с модулированием активности киназы, и, в частности, для селективного ингибирования активности В1к. Такие состояния включают опосредованные В-клетками заболевания, в которых уровни цитокинов модулируются как следствие внутриклеточной сигнализации.
Использованные здесь термины лечение или терапия включают одну или обе реактивные и профилактические меры, например, меры, направленные на ингибирование или задержку начала заболевания или патологического расстройства, на достижение полного или частичного снижения симптомов или болезненного состояния и/или на облегчение, улучшение, приостановку или излечение заболевания или расстройства и/или его симптомов.
Ввиду их активности в качестве селективных ингибиторов В1к, соединения формулы (I) являются полезными для лечения цитокин-ассоциированных патологических состояний, включая, но, не ограничиваясь этим, воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона и язвенный колит, астма, реакция трансплантат против хозяина, хроническое обструктивное заболевание легких; аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз; деструктивные костные расстройства, такие как резорбция костной ткани, остеоартрит, остеопороз, поражение костей, связанное с множественной миеломой; пролиферативные расстройства, такие как острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз; ангиогенные расстройства, такие как ангиогенные расстойства, включающие солидные опухоли, неоваскуляризацию роговицы глаза, детские гемангиомы; инфекционные заболевания, такие как сепсис, септический шок, бактериальная дизентерия; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральная ишемия или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, онкологические и вирусные заболевания, такие как метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома и
- 29 026729
ВИЧ-инфекции и генерализованный ретинит, СПИД соответственно.
В частности, конкретные условия или болезни, которые можно лечить с помощью соединения по изобретению, включают, без ограничения, панкреатит (острый или хронический), астму, аллергию, синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых, хроническую обструктивную болезнь легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит, злокачественную миастению, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, болезнь трансплантат против хозяина, воспалительную реакцию, индуцированную эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, мышечную дистрофию, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, артрит при краснухе, острый синовит, нарушение функции β-клеток поджелудочной железы; заболевания, характеризующиеся массивной нейтрофильной инфильтрацией; ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артрогенные состояния, болезнь Кавасаки, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (СГОР), дерматомиозит, увеит, болезнь, ассциированную с антигемофильным-фактором-УШ, болезнь Бехтерева, миастению, болезнь Гудпасчера, антифосфолипидный синдром, АЛСА-ассоциированный васкулит, дерматомиозит/полимиозит, церебральную малярию, хроническое воспаление легких, силикоз, легочный саркоидоз, атрофию костной ткани, отторжение аллотрансплантата, лихорадку и мышечные боли вследствие инфекции, кахексию, возникающую вследствие инфекции, миелоидное образование, образование рубцовой ткани, язвенный колит, пирезис, грипп, остеопороз, остеоартрит, острый миелобластный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок и бактериальную дизентерию; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральную ишемию или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением; ангиогенные расстройства, в том числе солидные опухоли, и детские гемангиомы; вирусные заболевания, включая острый инфекционный гепатит (включая гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧинфекции и инклюзионный (СМ^) ретинит, СПИД, артрогрипозный ренальный холестаз (АКС) или злокачественное новообразование и герпес; инсульт, ишемию миокарда, ишемию вследствие инфаркта миокарда, гипоксию органа, сосудистую гиперплазию, сердечное и почечное реперфузионное повреждение, тромбоз, сердечную гипертрофию, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, эндотоксемию и/или синдром токсического шока, состояния, ассоциированные с простагландин эндопероксидазой синдазой-2, и пузырчатку обыкновенную. Предпочтительными способами лечения являются те, в которых патологическое состояние выбрано из колита Крона и неспецифического язвенного колита, отторжения аллотрансплантата, ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и пузырчатки обыкновенной. Также предпочтительными способами лечения являются те, в которых патологическое состояние выбрано из ишемии реперфузионного повреждения, в том числе мозгового ишемического реперфузионного повреждения в результате инсульта и сердечного ишемического реперфузионного повреждения в результате инфаркта миокарда. Другим предпочтительным способом лечения является тот, в котором патологическое состояние представляет собой множественную миелому.
Кроме того, БТК ингибиторы по настоящему изобретению ингибируют экспрессию индуцибельных провоспалительных белков, таких как простагландин эндопероксид синтаза-2 (РСНБ-2), также называемая как циклооксигеназа-2 (СОХ-2). Соответственно, дополнительные В1к-ассоциированные патологические состояния включают водянку, анальгезию, лихорадку и боль, такую как нервно-мышечная боль, головная боль, боль, вызванная раком, зубная боль и боль при воспалении сустава. Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения ветеринарных вирусных инфекций, таких как лентивирусные инфекции, включая, но, не ограничиваясь, вирусную инфекционную анемию лошадей; или ретро-вирусных инфекций, включая вирусный иммунодефицит кошек, вирусный иммунодефицит крупного рогатого скота и собачий вирусный иммунодефицит.
Когда выражения В1к-ассоциированное патологическое состояние или В1к-ассоциированное заболевание или расстройство используются в настоящем документе, каждое предназначено, чтобы охватить все патологические состояния, указанные выше, как если бы они повторялись во всех подробностях каждый раз, а также любые другие состояния, на которые оказывает влияние активность В1к киназы.
Выражение терапевтически эффективное количество предназначено, чтобы включать такое количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным, когда вводится одно или в комбинации, для ингибирования В1к. Один вариант осуществления изобретения представляет способы лечения таких патологических состояний, ассоциированных с В1к киназой, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, по меньшей мере одного соединения формулы (I). Для лечения таких патологических состояний может быть введено терапевтически эффективное количество соединения. Способы по настоящему варианту осуществления изобретения могут быть использованы для лечения В1к киназа-ассоциированных состояний, таких как аллергические расстройства и/или аутоиммунные и/или воспалительные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, множественный васкулит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру ^ТР), тяжелую миастению, аллергический ринит, рассеянный склероз (М§), отторжение трансплантата, диабет
- 30 026729 типа I, мембранозный нефрит, воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный тиреоидит, синдром холодовой и тепловой агглютинации, синдром Эванса, гемолитический уремический синдром/тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (НИ8/ТТР), саркоидоз, синдром Шегрена, периферическую невропатию (например, синдром Гийена-Барре), пузырчатку обыкновенную и астму.
Способы лечения В1к киназа-ассоциированных патологических состояний могут включать введение, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), одного или в комбинации с каждым другим и/или другими подходящими терапевтическими средствами, полезными при лечении таких патологических состояний. Для лечения таких патологических состояний может быть введено терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и других подходящих терапевтических средств. Соответственно, терапевтически эффективное количество, как предполагается, включает также количество комбинации заявленных соединений, которое является эффективным для лечения В1к киназа-ассоциированных патологических состояний. Комбинация соединений предпочтительно является синергетической комбинацией. Синергия, как описано, например, в С1юи с1 а1., Αάν. Εη/уте Кеди1., 22:27-55 (1984), наблюдается, когда эффект (в данном случае, ингибирования ВЕк) соединений при введении в комбинации превышает аддитивный эффект соединений при введении их, взятых по отдельности. В общем, синергетический эффект наиболее ярко проявляется при субоптимальных концентрациях соединений. Синергия может выражаться в виде снижения цитотоксичности, повышения ингибирующего эффекта в отношении ВЕк или другого положительного эффекта комбинации по сравнению с отдельными компонентами. Иллюстративные примеры таких других терапевтических средств включают кортикостероиды, ролипрам, калфостин, цитокин-супрессивные противовоспалительные средства (СЗЛЮЦ. 4замещенные имидазо[1,2-А] хиноксалины, как описано в патенте США № 4200750; Интерлейкин-10, глюкокортикоиды, салицилаты, окись азота и другие иммунодепрессанты; ингибиторы ядерной транслокации, такие как деоксиспергуалин с двойным сцеплением (Ό8Ο); нестероидные противовоспалительные препараты (N8ΑI^8), такие как ибупрофен, целекоксиб и рофекоксиб; стероиды, такие как преднизон или дексаметазон; противовирусные препараты, такие как абакавир;
антипролиферативные средства, такие как метотрексат, лефлуномид, РК506 (такролимус, РКОΟΚЛΕ®); цитотоксические средства, такие как азатиоприн и циклофосфамид; ΤΝΕ-α ингибиторы, такие как тенидаб (1епЮар), антитела против ΤΝΕ-α или растворимый рецептор ТЫР и рапамицин (сиролимус или ΕΑΡΑΜυΝΕ®) или их производные. Описанные выше другие терапевтические средства, когда они используются в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, могут быть использованы, например, в количествах, указанных в РНумаап/ Эе^к КеЕегепсе (РЭК), или иным образом, как определит обычный специалист в данной области техники. В способах по настоящему изобретению такое другое терапевтическое средство(а) может вводиться до, одновременно или после введения соединения по изобретению. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, с помощью которых можно лечить ВЕк киназа-ассоциированные заболевания, в том числе ЕЕ-1, ЕЬ-б, ЕЕ-8, ΕΓΝλ и ТЫР-а-опосредованные патологические состояния, как описано выше. Композиции по изобретению могут содержать другие терапевтические средства, как описано выше, и могут быть изготовлены, например, с использованием обычных твердых или жидких носителей или разбавителей, а также фармацевтических добавок, соответствующих способу желаемого введения, (например, вспомогательных веществ, связующих, консервантов, стабилизаторов, ароматизаторов и так далее) согласно технологии, которая, хорошо известна специалисту в области изготовления фармацевтической композиции. В другом варианте осуществления изобретения представлены соединения формулы (I) для применения в терапии. В настоящем варианте осуществления применение в терапии может включать введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики аллергических расстройств и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. В настоящем варианте осуществления изобретения применение лекарственного средства может включать введение терапевтически-эффективного количества соединения формулы (I) для проведения профилактики аллергических расстройств и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения рака. Настоящий вариант осуществления изобретения может включать применение для изготовления лекарственного средства, которое включает введение терапевтическиэффективного количества соединения формулы (I) для проведения профилактики аллергических расстройств и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно включает композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Выражение фармацевтически приемлемый носитель относится к наполнителям, обычно принятым в данной области для доставки биологически активных веществ животным, в частности, млекопитающим. Фармацевтически приемлемые носители подбираются в соответствии с рядом факторов, что
- 31 026729 находится в пределах компетенции обычного специалиста в данной области техники. Они включают без ограничения тип и характер активного вещества, которое подбирается; субъекта, которому должна вводиться композиция, содержащая носитель; предполагаемый способ введения композиции; и терапевтическое показание, являющееся целью. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному веществу. Такие дополнительные ингредиенты, включенные в рецептуру по различным причинам, например, для стабилизации активного вещества, связующие вещества, и так далее, хорошо известны обычному специалисту в данной области техники. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, влияющих на их выбор, находятся в различных легкодоступных источниках, таких как, например, Кеш1п§1оп'8 ΡЬа^тасеиί^са1 8с1епсе§, 17ΐΗ Εάίΐίοη (1985), который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки.
Соединения формулы (I) можно вводить любым способом, подходящим для патологического состояния, подлежащего лечению, который может зависеть от специфики локализации заболевания или от количества лекарственного средства, которое должно быть доставлено. Местное введение обычно является предпочтительным для кожных заболеваний, а системное лечение предпочтительно для раковых или предраковых состояний, хотя предусматриваются другие способы доставки лекарственного средства. Например, соединения могут быть доставлены перорально, например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или жидких лекарственных форм, включая сиропы; местно, например, в форме растворов, суспензий, гелей или мазей;
сублингвально; буккально; парентерально, например, путем подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или инфузии (например, в виде стерильных инъецируемых водных или неводных растворов или суспензий); назально, например, путем ингаляции спрея; местно, например, в форме крема или мази; ректально, например, в виде суппозиториев; или липосомально. Могут быть введены дозированные лекарственные композиции, содержащие нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители или растворители. Соединения могут вводиться в форме, подходящей для немедленного высвобождения или продленного высвобождения. Немедленное высвобождение или продленное высвобождение может быть достигнуто посредством выбора подходящей фармацевтической композиции или, особенно в случае продленного высвобождения, с помощью устройств, таких как подкожные импланты или осмотические насосы.
Иллюстративные композиции для местного введения включают местный носитель, такой как Ρ1α8ΐίЬаке (минеральное масло, желатинированное полиэтиленом). Иллюстративные композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания массы, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего средства, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости и подсластители или вкусовые добавки, такие как те, которые известны в данной области техники; и таблетки с немедленным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и/или лактозу и/или другие вспомогательные вещества, связующие, наполнители, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, такие как те, которые известны в данной области. Соединения по изобретению также могут быть введены перорально посредством сублингвального и/или буккального введения, например, с помощью сформованных, спрессованных или сублимированных таблеток. Иллюстративные композиции могут включать быстрорастворимые разбавители, такие как маннит, лактозу, сахарозу и/или циклодекстрины. Кроме того, такие композиции могут включать наполнители с высокой молекулярной массой, такие как целлюлоза (АУТСЕЬ®) или полиэтиленгликоль (ΡΕΟ); вспомогательное вещество, облегчающее адгезию в слизистой оболочке, такое как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (8СМС) и/или сополимер малеинового ангидрида (например, Оап!ге/); и средства для контроля высвобождения активного вещества, такие как полиакриловый сополимер (например, СагЬоро1 934). Смазки, вещества, способствующие скольжению, ароматизаторы, красители и стабилизаторы также могут быть добавлены для облегчения изготовления и применения.
Иллюстративные композиции для введения посредством назального аэрозоля или ингаляции включают растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для улучшения абсорбции и/или биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие средства, которые известны в данной области.
Иллюстративные композиции для парентерального введения включают инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие средства, в том числе синтетические моно- или диглицериды и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту. Иллюстративные композиции для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящие не раздражающие вспомогательные вещества, такие как масло какао, синтетические сложные эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твер- 32 026729 дыми при обычных температурах, но превращаются в жидкость и/или растворяются в ректальной полости, чтобы высвободить лекарственное средство. Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению может быть определено обычным специалистом в данной области и включает иллюстративные величины дозы для млекопитающего от около 0.05 до 1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5-250 мг/кг; 250-1000 мг/кг массы тела активного соединения в сутки, которое может быть введено в виде одноразовой дозы или в виде отдельных разделенных доз, например, от 1 до 4 раз в день. Следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота дозировки для любого конкретного субъекта может изменяться и будет зависеть от различных факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия этого соединения, вида, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты субъекта, способа и времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств и серьезности конкретного состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают животных, наиболее предпочтительно виды млекопитающих, такие как люди и домашние животные, такие как собаки, кошки, лошади и тому подобное. Таким образом, когда в данном документе используется термин пациент, этот термин включает всех субъектов, наиболее предпочтительно, вида млекопитающих, которые страдают от заболеваний, опосредованных уровнями ферментов В1к.
Примеры соединений формулы (I), как указано в разделе Примеры ниже, были протестированы в одном или нескольких анализах, описанных ниже.
В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) ингибируют активность ферментов В1к со значениями 1С50 6 нМ или меньше, например от 0.001 до 6 нМ, согласно данным анализа рекомбинантного фермента В1к человека. Предпочтительно соединения формулы (I) ингибируют активность ферментов В1к со значениями 1С50 2 нМ и меньше, например от 0.001 до 2 нМ. Другие предпочтительные соединения ингибируют активность ферментов В1к со значениями 1С50 10 нМ и меньше, например, от 0.001 до 1.0 нМ.
В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) имеют пониженное ингибирование активности киназы 1ак2, характеризующееся значениями Κ50 больше чем 50 нМ, например больше чем 250 нМ, согласно данным анализа 1ак2 тирозинкиназы. Предпочтительно соединения формулы (I) ингибируют активность ферментов 1ак2 со значениями Κ50 больше чем 400 нМ, например, со значениями Κ50 больше чем 700 нМ.
В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) имеют индекс киназной избирательности ингибирующей активности В1к по сравнению с ингибирующей активностью 1ак2, характеризующийся отношением значений Κ50 при ингибировании 1ак2, полученным в результате анализа тирозинкиназы 1ак2, к значениям Κ50 при ингибировании В1к, полученным в результате анализа рекомбинантного фермента В1к человека, 150 и больше, например, отношением 300 и больше. Предпочтительно, соединения формулы (I) имеют отношение значений Κ50 при ингибировании активности 1ак2 к значениям ГС50 при ингибировании активности В1к 400 и больше, например, отношение 500 и больше.
В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) имеют улучшенный потенциал в отношении ВСК-стимулированной экспрессии СЭ69 в анализе цельной крови, характеризующийся значениями Κ50 250 нМ или меньше, например от 0,1 до 250 нМ. Более предпочтительно соединения формулы (I) имеют потенциал в отношении ВСК-стимулированной экспрессии ί'.Ό69 в анализе цельной крови со значениями Κ50 160 нМ или меньше, например, от 0.1 до 160 нМ; и значениями Κ50 100 нМ или меньше, например от 0,1 до 100 нМ.
Способы получения
Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием способов, показанных на схеме 1.
Замещенные сложные бороновые эфиры 1, в которых Ζ обозначает замещенное моноциклическое или конденсированное бициклическое гетероциклическое кольцо (заместитель С в соединениях форму- 33 026729 лы (I)), может быть подвергнуто взаимодействию с замещенными карбазолкарбоксамидами или тетрагидрокарбазолкарбоксамидами 2 (где Υ представляет собой подходящую группу, такую как Вг, С1 или трифторметансульфонилокси) с получением соединений 3. Эта реакция может быть осуществлена с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или трикалийфосфат, и подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий (II) хлорид или 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладий (II) хлорид, в подходящем растворителе, таком как диоксан или тетрагидрофуран, необязательно с подходящим сорастворителем, таким как вода. Такие реакции сочетания обычно известны как реакции сочетания Сузуки-Мияура, и хорошо известны в химической литературе (см., например, Негау1 М.М. с1 а1., Тс1гаНсФгоп, 68:9145 (2012), и приведенные там ссылки). Из-за несимметричного характера колец, соединенных между собой одинарными связями, помеченными как а и Ь на схеме 1, и из-за ограниченного вращения вокруг этих связей, вызванного стерическим затруднением, соединения по настоящему изобретению проявляют хиральность, известную как атропоизомеризм. Таким образом, при определенных условиях, таких как хроматография на хиральной неподвижной фазе, все четыре диастереомерных атропоизомера (образующиеся в результате ограниченного вращения вокруг двух стереогенных осей) можно наблюдать на хроматограмме в виде четырех отдельных пиков. Соединения формулы (I) могут быть выделены либо в виде стабильных смесей от двух до четырех диастереомерных атропоизомеров, или в виде единичных стабильных атропоизомеров.
Так как 1 является рацемическим, соединения 3 обычно будут выделены в виде смесей четырех диастереомерных атропоизомеров. В качестве альтернативы, рацемические соединения 1 могут быть преобразованы в одиночные атропоизомеры 1а и 1Ь с показанными абсолютными конфигурациями с использованием способов, известных в данной области, таких как препаративная хроматография на хиральной неподвижной фазе. Реакциями сочетания Сузуки-Мияура, как описано выше, затем можно преобразовать 1а в соединения 3а, или 1Ь в 3Ь, имеющие показанные абсолютные конфигурации около связи Ь, а смесь двух конфигураций около связи а до тех пор, пока условия реакции сочетания Сузуки-Мияура таковы, что изомеризация около связи Ь не происходит. Соединения 3 а и 3Ь будут поэтому существовать в виде смеси двух диастереомерных атропоизомеров.
Как показано на схеме 2 соединения 3, которые представляют собой смеси четырех диастереомерных атропоизомеров, могут быть разделены на четыре одиночных стабильных диастереомерных атропоизомеров 3с, 3Ф, 3е и 3£, с использованием способов, известных в данной области, таких как хроматография на хиральной неподвижной фазе. Альтернативно, соединения 3 а (смеси двух диастереомерных атропоизомеров) могут быть разделены на одиночные стабильные атропоизомеры 3с и 3й. и соединения 3Ь (смеси двух диастереомерных атропоизомеров) могут быть также разделены на одиночные стабильные атропоизомеры 3е и 3£.
В случае, когда 2 представляет собой замещенный тетрагидрокарбазолкарбоксамид (где пунктирные линии представляют простые связи), 2 также содержит хиральный центр и, следовательно, может существовать в виде рацемата. В этом случае соединения 3, полученные из этих соединений 2, будут существовать в виде смеси восьми диастереомеров, каждый из 3 а и 3Ь будет существовать в виде смеси четырех диастереомеров, и каждый из 3с, 3й, 3е и 3£ будет существовать в виде смеси двух диастереомеров. Любая из этих смесей также может быть разделена на отдельные стабильные диастереомеры с ис- 34 026729 пользованием способов, известных в данной области техники, таких как хроматография на хиральной неподвижной фазе. Альтернативно, соединения 2 могут быть преобразованы в два отдельных энантиомера с использованием способов, известных в данной области, таких как хроматография на хиральной неподвижной фазе.
В некоторых случаях, когда одно из присоединенных промежуточных соединений 1 или 2 на схеме является нерацемическим, хиральная индукция может произойти во время реакций сочетания СузукиМияура, показанных на схеме 1. В этих случаях могут быть получены смеси диастереомеров, которые не являются эквимолярными смесями; то есть, продукт 3 может представлять собой смесь диастереомеров, в которых один или более диастереомеров, имеющих связь а с одной абсолютной конфигурацией, присутствует в большей степени, чем один или более диастереомеров, имеющих связь а с противоположной абсолютной конфигурацией.
Альтернативный способ синтеза некоторых соединений формулы (I) показан на схеме 3. Подходящим образом замещенный 4-арилимино-1Н-бензо[б][1,3]оксазин-2(4Н)-он 4 может вступать в реакцию с в условиях реакции сочетания Сузуки-Мияура, как описано выше, с получением соединений формулы (I), имеющих структуру 5. В ходе реакции фрагмент 4-арилимино-1Н-бензо[б][1,3]оксазин-2(4Н)-она присутствует в 4 положениях к фрагменту 3-арилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, присутствующему в реакционном продукте 5.
Схема 3
Соединения 1 на схеме 1, используемые при получении соединений формулы (I), могут быть получены с помощью различных способов. Некоторые из этих способов показаны на схеме 4. Изатиновый ангидрид 6 может взаимодействовать с замещенным анилином 7 (где Υ' является подходящей группой, такой как Вг, С1 или трифторметансульфонилокси) с получением амида 8. Такие реакции могут быть проведены в различных условиях, например, при нагревании в подходящем растворителе, или при нагревании в присутствии вспомогательного реагента, такого как триметилалюминий. Соединение 8 может быть преобразовано в замещенный хиназолиндион 9, например, путем обработки в подходящем растворителе фосгеном или трифосгеном.
Необязательно, соединение 9 может быть преобразовано в соответствующий сложный боронатный эфир 10 (который является примером соединения 1 на схеме 1) с использованием способов, хорошо известных в химической литературе (см., например, Ыйуаша Т. е! а1., ТебаНебгоп, 57:9813 (2001) и ссылки в нем). Примерами таких способов являются реакции 9 с реагентом борилирования, таким как 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) или 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) в присутствии основания, такого как ацетат калия, и подходящего катализатора, такого как 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий (II) хлорид, в подходящем растворителе. В качестве альтернативы, соединение 9 необязательно может быть преобразовано в соединение 11, где Ка представляет собой алкильную группу, используя способы, хорошо известные в химической литературе, например, путем обработки алкилирующим реагентом, таким как йодометан или тридейтероиодометан, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия. Соединение 11 затем может быть преобразовано в соответствующий боронатный сложный эфир 12 (который является примером соединения 1 на схеме 1) с использованием тех же способов, описанных выше. Соединение 10 также необязательно может быть преобразовано в соответствующее соединение 12 с помощью способов, аналогичных описанным для преобразования 9 в 11.
Соединения 10 и 12 проявляют хиральность за счет заторможенного вращения вокруг одинарной связи, соединяющей замещенное фенильное кольцо и фрагмент хиназолиндиона. При желании, эти соединения могут быть разделены на отдельные энантиомерные атропоизомеры, например, с помощью хроматографии на хиральной неподвижной фазе. Отдельные энантиомерные атропоизомеры 10 могут затем, необязательно, быть преобразованы в стабильные энантиомерные атропоизомеры 12, как описано выше, с получением определенных примеров соединений 1а или 1Ь на схеме 1.
Аналогично, рацемические хиназолиндионы 12 также могут быть разделены на отдельные энантиомерные атропоизомеры.
- 35 026729
Альтернативный синтез промежуточных соединений 8 схемы 4 показан на схеме 5. Замещенная 2нитробензойная кислота 13 может быть преобразована в соединение 14 с использованием хорошо известной реакции образования амидной связи, например, путем преобразования 8 до соответствующего хлорида карбоновой кислоты и реакции с замещенным анилином 7, или путем прямой реакции 13 и 7 в присутствии подходящего агента сочетания, такого как О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуроний гексафторфосфат (НАТИ), или смеси 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕОС) и 1-гидроксибензотриазола гидрата (НОВТ), с использованием способов, хорошо известных в литературе. Нитрогруппа 14 затем может быть восстановлена с использованием одного из самых разнообразных способов, известных в литературе, с получением соединения 8 на схеме 4.
Соединения 4 на схеме 3 могут быть получены с помощью способа, показанного на схеме 6. Νзамещенный изатиновый ангидрид 15, в котором Ка представляет собой алкильную группу, может вступать в реакцию с замещенным анилином 7 с получением амида 16. Такие реакции могут быть проведены в различных условиях, как описано выше, например, при нагревании в подходящем растворителе, или при нагревании в присутствии вспомогательного реагента, такого как триметилалюминий. Соединение 16 может быть преобразовано в замещенный арилиминобензоксазинон 17, например, путем обработки в подходящем растворителе фосгеном или трифосгеном. Соединение 17 затем может быть преобразовано в соответствующий сложный боронатный эфир 4 с использованием способов, аналогичных описанным выше для превращения соединения 10 или соединения 11 в соединение 12 (см. схему 4).
- 36 026729
Некоторые дополнительные способы, которые могут быть использованы для получения определенных соединений 1, используемых при получении соединений формулы (I), показаны на схеме 7. Замещенная пиридил-2-уксусная кислота 18 или соль замещенной пиридил-2-уксусной кислоты, такая как натриевая соль (которые являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, хорошо известными в химической литературе), может вступать в реакцию с анилином 7 различными способами, хорошо известными в химической литературе, с получением амида 19. Например, реакция может быть осуществлена в присутствии агента сочетания, такого как О-(1-азабензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (НАТИ) или смесь 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕБС) и 1-гидроксибензотриазола гидрата (НОВТ). Амид 19 может быть преобразован в соответствующий замещенный 1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион 20 путем нагревания с реагентом, таким как карбонилдиимидазол, в соответствующем растворителе, таком как толуол. Соединение 20 может быть преобразовано в соответствующий сложный боронатный эфир 21 (который является примером промежуточного соединения 1 на схеме 1) с использованием способов, описанных ранее (см. схему 4). Альтернативно, соединение 19 может быть преобразовано в соответствующий сложный боронатный эфир 22 с использованием способов, описанных ранее (см. схему 4), с последующим преобразованием 22 в 21 при нагревании с реагентом, таким как карбонилдиимидазол.
На схеме 7 пиридиловое кольцо в показанных структурах также может быть заменено другим азотистым гетероциклом, таким как тиазол. В этом случае соответствующие соединения 20 и 21 будут содержать фрагмент 5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-5,7(6Н)-дион вместо показанного фрагмента 1Нпиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион. Соединения 21 проявляют хиральность из-за заторможенного вращения вокруг одинарной связи, соединяющей замещенное фенильное кольцо с замещенным фрагментом 1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион. При желании, эти рацемические соединения могут быть
- 37 026729 разделены на отдельные энантиомерные атропоизомеры, например, с помощью хроматографии на хиральной неподвижной фазе, с получением определенных примеров промежуточных соединений 1а и 1Ь на схеме 1.
Получение соединения 1 на схеме 1, где Ζ представляет собой замещенный фрагмент пиримидин1,3-дион, может быть выполнено с помощью способа, показанного на схеме 8, следуя общему способу, описанному Сао I. е! а1. (Зу^^еНс Соштищ, 39:205 (2009)). Соединение 23 может быть получено путем взаимодействия п-метоксибензиламина, метилакрилата и фенил гипобромоселенита. Это вещество может быть подвергнуто взаимодействию с соответствующим арилизоцианатом 24 (который может быть получен из анилина 7, показанного на схеме 4, с использованием способов, хорошо известных в химической литературе), с получением замещенного дигидропиримидин-1,3-диона 25. Обработкой этого соединения окислителем, таким как пероксид водорода, можно получить замещенный пиримидин-1,3-дион 26. Удаление п-метоксибензильной группы 26 может быть выполнено с использованием ряда способов, представленных в химической литературе, например, обработкой смесью трифторметансульфокислоты и трифторуксусной кислоты (как сообщалось \Уи Т. е! а1., I. Огд. СЬет., 69:9307 (2004)). Полученный в результате пиримидин-1,3-дион 27 может вступать в реакцию с арилбороновой кислотой, такой как 4фторбензолбороновая кислота, например, с использованием условий, описанных 1асоЬ8еи, М.Р. е! а1. (I. Огд. СЬет., 71:9183 (2006)), с получением 28 (где Аг представляет 4-фторфенил). Это вещество может затем быть преобразовано в сложный боронатный эфир 29, который является примером соединения 1 на схеме 1, с использованием способов, аналогичных описанным выше. Соединения 2, показанные на схеме 1, используемые при получении соединений формулы (Ι), могут быть получены с использованием способов, показанных на схеме 9. Замещенная 2-аминобензойная кислота 30 (известная в литературе или полученная с использованием методик, известных в литературе) может быть преобразована в соответствующую 2-гидразинбензойную кислоту 31 в виде соли соляной кислоты с использованием способов, хорошо известных в литературе, например, путем преобразования в соответствующую соль диазония путем обработки нитритом натрия в водной соляной кислоте с последующим восстановлением хлоридом олова (ΙΙ). Реакцией 31 с этил-3-оксоциклогексанкарбоксилатом 32 (который может быть получен из этил 3гидроксибензоата; см., например, НЬзсЬ I. е! а1., I. Огд. СЬет., 51:2218 (1986)) в подходящем растворителе с подходящим катализатором, например, этанолом с соляной кислотой, толуолом с птолуолсульфоновой кислотой, или трифторуксусной кислотой, или уксусной кислотой (в этом случае растворитель может также служить в качестве катализатора), можно получить соответствующее производное тетрагидрокарбазола 33. Эта реакция обычно известна как синтез индола по Фишеру и хорошо известна в химической литературе (например, см. Ката!а, I. е! а1., СЬет. РЬагт. Ви11, 52:1071 (2004)). В качестве альтернативы, синтез индола по Фишеру может быть осуществлен в две последовательные стадии: 31 может вступать в реакцию с 32 в подходящих условиях (например, в соответствующем растворителе, таком как этанол или толуол, необязательно, с подходящим катализатором, таким как птолуолсульфоновая кислота) с образованием промежуточного гидразона, который может быть выделен и затем вступать в дальнейшую реакцию в подходящих условиях (например, этанол с соляной кислотой, уксусная кислота с хлоридом цинка или толуол с трифторуксусной кислотой) с получением 33.
- 38 026729
Схема 9
35 38
Карбоновая кислота 33 может быть преобразована в соответствующий карбоксамид 34 с использованием способов, хорошо известных в химической литературе, например, путем преобразования 33 в хлорангидрид путем обработки оксалилхлоридом или тионилхлоридом с последующей обработкой аммиаком; или путем обработки 33 аммиаком в присутствии реагента сочетания, такого как карбодиимид, или смесь Ы-(3-диметиламинопропил)-М-этилкарбодиимида гидрохлорида и 1-гидроксибензотриазола или 1-гидрокси-7-азабензотриазола. Преобразование тетрагидрокарбазола 34 в соответствующий карбазол 35 может быть выполнено с использованием способов, хорошо известных в химической литературе, например, путем обработки 34 окисляющим агентом, таким как 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон в подходящем растворителе. В качестве альтернативы, порядок стадий образования и окисления амида может быть изменен, чтобы преобразовать 33 в 35. Таким образом, соединение 33 может быть окислено способом, описанным выше, или аналогичным способом, с получением соответствующего соединения 36. Карбоновая кислота этого соединения затем может быть преобразована в соответствующий первичный амид, снова используя методику, описанную выше, или аналогичную методику, с получением соответствующего соединения 35.
Преобразование 35 до соответствующего третичного замещенного карбинолом карбазолкарбоксамида 37 (который является примером соединения 2 на схеме 1) может быть выполнено с использованием способов, хорошо известных в химической литературе, например, путем обработки 35 реагентом, таким как метиллитий, бромид метилмагния или хлорид метилмагния. Кроме того, преобразование 34 до соответствующего третичного замещенного карбинолом карбоксамидтетрагидрокарбазола 38 (который является еще одним примером соединения 2 на схеме 1) может быть выполнено с использованием аналогичной методики.
Соединения 33, 34 и 38 содержат хиральный центр и, следовательно, существуют в виде двух энантиомеров. Получение 33, 34 и 38, как показано на схеме 9, ведет к образованию рацемических продуктов, которые могут быть использованы для получения соединений формулы (Ι), как показано на схеме 1. Альтернативно, 33, 34 и 38 могут быть разделены на отдельные энантиомеры с использованием хорошо известных методик, таких как хроматография на хиральной неподвижной фазе.
Некоторые соединения 2 на схеме 1, используемые для получения соединений формулы (Ι), также могут быть получены с использованием способов, показанных на схеме 10. Соединение 39, полученное из соответствующей 2-гидразинилбензойной кислоты, как показано на схеме 9 (см. патент США Νο. 8,084,620, Промежуточное соединение 48-1) может быть обработано соответствующим галогенирующим реагентом с получением 40, где К1 представляет собой атом галогена. Например, обработкой 39 хлорирующим реагентом, таким как Ν-хлорсукцинимид, можно получить 40, где К! представляет собой С1, и обработкой 39 фторирующим реагентом, таким как 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборат) [БЕЬЕСТРЬиОК®] можно получить 40, где К1 представляет собой Ε. Обработкой 40 метиллитием или галогенидом метилмагния, как описано на схеме 9, можно затем получить соединения 37, где К1 представляет собой Ε или С1 (которые являются примерами соединений 2 на схеме 1).
- 39 026729
Соединение 37, где Κι представляет собой СЫ, может быть получено путем альтернативного способа, также показанного на схеме 10. Соединение 41, которое может быть получено из соединения 39 (см. патент США № 8084620, пример 73-2), может быть обработано йодирующим реагентом, таким как Νиодсукцинимид, с получением 37, где Κ представляет собой I. Это соединение может быть преобразовано в 37, где Κ| представляет собой СЫ (пример соединения 2 на схеме 1), например, путем обработки цианидом цинка в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий.
Другой пример получения соединения 2 на схеме 1 показан на схеме 11. С использованием методик, описанных на схеме 9, и аналогичных способов кетон 42 (который может быть получен путем реакции диэтилмалоната с циклогекс-2-еноном, используя ряд методик, описанных в литературе), может быть подвергнут взаимодействию с гидразинилбензойной кислотой 31 с получением соединения 43, которое затем может быть преобразовано в соединение 44 и затем в соединение 45, используя способы, описанные выше на схеме 9. С использованием способов, известных в литературе, например, нагреванием с хлоридом натрия и водой в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, соединение 45 может быть преобразовано в соединение 46. Сложноэфирная группа соединения 46 затем может быть восстановлена до карбинола с использованием методик, известных в литературе, например, путем обработки борогидридом лития с получением соединения 47, которое является примером соединения 2 на схеме 1.
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения, используемые при получении соединений по настоящему изобретению, могут быть получены с использованием способов, показанных в следующих примерах и соответствующих способах. Методики и условия, применяемые в этих примерах, и фактические соединения, полученные в этих примерах, не предназначены для ограничения, а предназначены, чтобы продемонстрировать, как соединения по настоящему изобретению могут быть получены. Исходные материалы и реагенты, используемые в этих примерах, если не получены по методике, описанной в данном документе, как правило, либо коммерчески доступны, либо представлены в химической литературе, или могут быть получены с использованием методик, описанных в химической литературе. Изобретение дополнительно определено в следующих примерах. Следует понимать, что примеры приведены только в качестве иллюстрации. Из вышеизложенного и примеров специалист в данной области может установить существенные характеристики настоящего изобретения и, не отступая от сущности и объема изобретения, может сделать различные изменения и модификации, чтобы адаптировать изобретение для различных применений и условий. В результате этого, изобретение не ограничено иллюстративными примерами, изложенными здесь ниже, а определяется прилагаемой к нему формулой изобретения.
В приведенных примерах фраза высушивали и концентрировали обычно относится к сушке раствора в органическом растворителе либо над сульфатом натрия, либо над сульфатом магния, с после- 40 026729 дующим фильтрованием и удалением растворителя из фильтрата (как правило, при пониженном давлении и при температуре, подходящей для стабильности получаемого материала).
Колоночную хроматографию обычно выполняли с использованием методики флеш-хроматографии (δΐίΐΐ №.С. е1 а1., ί. Огд. СЬет., 43:2923 (1978)), или с заполненными силикагелем картриджами с использованием хроматографии среднего давления на приборе Есо (Те1ебупе Согрогайоп), элюируя указанным растворителем или смесью растворителей. Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с использованием колонки с обращенной фазой (№а1егк 8ипРпе С!8, №а1егк ХВгМде С18, РНЕNΟМЕNЕX® Ах1а С18, УМС 85 ОИ8 или тому подобное) с размером, соответствующим количеству материала для разделения, как правило, элюируя с градиентом возрастающей концентрации метанола или ацетонитрила в воде, также содержащим 0,05 или 0,1% трифторуксусной кислоты или 10 мМ ацетата аммония, со скоростью элюирования, подходящей для размера колонки и разделения, которое должно быть достигнуто. Хиральное сверхкритическое жидкостное хроматографическое разделение энантиомеров или атропоизомеров проводили с использованием условий, описанных для отдельных случаев. Масс-спектральные данные были получены с помощью жидкостной хроматомасс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией. Данные рентгеноструктурного анализа были собраны с помощью системы Вгикег АХ8-АРЕХ2 ССИ с использованием излучения Си Κα (λ = 1.5418 А). Индексация и обработка измеренных данных значений интенсивности проводились с АРЕХ2 комплектом программного обеспечения/пакетом программ (см. руководство пользователя АРЕХ2, ν1.27; Вгикег АХ8, 1пс., №1 53711 И8А). Когда это оговорено, кристаллы охлаждали в холодном потоке ОхГогб Сгуо§у81ет8 сгуоЦгеат соо1ег (Со81ег, ί. е1 а1., ί. Арр1. Сгукк, 19:105 (1986)) в процессе сбора данных. Структуры были решены прямыми методами и уточнены на основе наблюдаемых отражений с помощью кристаллографического пакета программ ЗНЕЬХТЬ (см. руководство пользователя АРЕХ2, ν1.27; Вгикег АХ8, 1пс., №1 53711 И8А).
Полученные параметры атомной кристаллической решетки (координаты и температурные факторы) корректировались посредством методики наименьших квадратов в полноматричном приближении. Функция, минимизированная в этих корректировках, представляла собой Е„(|Ро| - |Рс|)2 К определяли как Е||Ро| - |Рс||/Е|Ро|, при этом Κν = [Е„(|Ро| - |Рс|)2/Р„|Ро|2]1/2, где ν представляла собой соответствующую функцию веса с учетом отклонений наблюдаемых интенсивностей. Разностные карты обследовали на всех стадиях корректировки. Атомы водорода вводились на идеализированных позициях с изотропными температурными факторами, при этом никакие параметры атомов водорода не изменялись. Параметры элементарной ячейки были получены в соответствии с методикой, описанной в 81он1 е1 а1., Х-Кау 81гнс1нге Эе1егт1па11оп: А РгасЕса1 Ошбе, МасМШап(1968).
Химические наименования были определены с использованием СНЕМИКА№® ИНта, версия 9.0.5 (СатЬпбдеЗоП). Используются следующие сокращения:
Сокращения
СИ1 - карбонилдиимидазол
ИСМ - дихлорметан
И1ЕА - диизопропилэтиламин
ИМР - ^^диметилформамид
ИМ8О - диметилсульфоксид бррГ 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен
И8С - дифференциальная сканирующая калориметрия
ИТТ - дитиотреитол
ЕЭС - 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этил-карбодиимид гидрохлорид
ЕИТА - этилендиамин тетраацетат
ЕЮАс - этилацетат
ЕЮН - этанол г - грамм(ы) ч - час(ы)
НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат
НОВТ - 1-гидроксибензотриазол гидрат
НРЬС - жидкостная хроматография высокого давления
1РА- изопропанол
МеСИ - ацетонитрил
МеОН - метанол мин - минута(ы) ммоль - милимоль(и)
N88 - ^бромсукцинимид NС8 - ^хлорсукцинимид ЯМР - ^метилпирролидинон ΐ-бутил - третичный бутил
- 41 026729
ТЕА - триэтиламин
ТРА - трифторуксусная кислота
ТНР - тетрагидрофуран
Промежуточное соединение 1. 3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Промежуточное соединение 1А. 2-Амино-Ы-(3-бром-2-метилфенил)-3-фторбензамид
Способ 1.
Раствор 8-фтор-1Н-бензо[б][1,3]оксазин-2,4-диона (2.00 г, 11.04 ммоль) и 3-бром-2-метиланилина (4.11 г, 22.08 ммоль) в диоксане (20 мл) в герметично закрытых реакционных сосудах нагревали при 110°С в течение 4 дней. Охлажденную смесь обрабатывали 10% водным К2СО3 и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь 3 раза экстрагировали ЭСМ и объединенные органические фазы промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток растирали с простым эфиром с получением серого твердого вещества (2.50 г). Маточный раствор концентрировали и остаток снова растирали с простым эфиром с получением серого твердого вещества (230 мг). Два твердых вещества объединяли с получением 2-амино-Ы-(3-бром-2-метилфенил)-3-фторбензамида в виде серого твердого вещества (2.73 г, выход 78%). Масс-спектр т/ζ 323, 325 (М+Н)+.
Способ 2.
Суспензию 8-фтор-1Н-бензо[б][1,3]оксазин-2,4-диона (3.00 г, 16.6 ммоль) в ксилолах (50 мл) обрабатывали 3-бром-2-метиланилином (3.08 г, 16.6 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 6 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры на протяжении ночи. Полученную в результате суспензию разбавляли гексанами и осадок собирали фильтрованием, прополаскивали гексанами и высушивали на воздухе с получением 2-амино-Ы-(3-бром-2-метилфенил)-3-фторбензамида в виде белого твердого вещества (4.50 г, выход 84%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.69 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.65 (Ьг. 5., 1Н), 7.50-7.46 (т, 1Н), 7.32 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.19-7.11 (т, 2Н), 6.73-6.64 (т, 1Н), 5.69 (Ьг. 5., 2Н), 2.44 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 1:
Раствор 2-амино-Ы-(3-бром-2-метилфенил)-3-фторбензамида (5.70 г, 17.6 ммоль) в ТНР (100 мл) обрабатывали бис(трихлорметил)карбонатом (трифосген) (6.28 г, 21.2 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 мин. Смесь разбавляли Е!ОАс, осторожно обрабатывали насыщенным водным ЫаНСО3 и перемешивали при комнатной температуре, пока не прекратилось выделение газа. Отделенную органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным ЫаНСО3, водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток растирали с простым эфиром с получением 3-(3бром-2-метилфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде не совсем белого твердого вещества (6.00 г, выход 97%). Масс-спектр т/ζ 349, 351 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.59 (б, 1=17.6 Гц, 1Н), 7.99 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.70 (бб, 1=7.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.54-7.43 (т, 1Н), 7.28-7.21 (т, 2Н), 7.21-7.17 (т, 1Н), 2.28 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 2:
8-Фтор-1 -метил-3 -(2-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион
Промежуточное соединение 2А:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
- 42 026729
Раствор 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 1] (4.80 г, 13.8 ммоль) в ЭМР (25 мл) обрабатывали Ск2СО3 (13.4 г, 41.2 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре и обрабатывали по каплям (но быстро) иодометаном (4.30 мл, 68.7 ммоль) и быстро перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и водой (200 мл). Органическую фазу отделяли и промывали последовательно водой и рассолом, затем высушивали и концентрировали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде рыжевато-коричневой стеклообразной пены (4.80 г, выход 96%). Масс-спектр т/ζ 363, 365 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 2:
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (4.80 г, 13.2 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (4.36 г, 17.2 ммоль), ацетата калия (3.89 г, 39.6 ммоль) и аддукта РйС12(йрр£) ЭСМ (0.540 г, 0.661 ммоль) в диоксане (65 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через СЕПТЕ® и твердые вещества прополаскивали ЕЮАс. Фильтрат разбавляли ЕЮАс, промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 20-50%), с получением 8-фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (4.61 г, выход 85%). Масс-спектр т/ζ 411 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 8.14-8.08 (т, 1Н), 7.93 (йй, 1=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.48 (ййй, 1=14.0, 8.0, 1.5 Гц, 1Н), 7.34 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.27-7.20 (т, 2Н), 3.88 (й, 1=7.9 Гц, 3Н), 2.36 (к, 3Н), 1.36 (к, 12Н).
Промежуточное соединение 3:
4-Бром-3 -хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид
Промежуточное соединение 3А:
Этил 5-бром-8-карбамоил-6-хлор-9Н-карбазол-2-карбоксилат
Смесь этил 5-бром-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоксилата [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8,084,620, Промежуточное соединение 48-1] (0.100 г, 0.277 ммоль) и ЫС8 (перекристаллизовывали из толуола; 0.037 г, 0.277 ммоль) в СС14 (10 мл) и ЭМР (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 112 ч. Смесь фильтровали и собранный осадок промывали СС14 и высушивали на протяжении ночи под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя гексанами, затем ЕЮАс-гексанами (30%, затем 50%), с получением этил 5-бром-8-карбамоил-6-хлор-9Н-карбазол-2-карбоксилата в виде рыхлого белого твердого вещества (0.071 г, выход 65%). Масс-спектр т/ζ 395, 397, (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 12.13 (к, 1Н), 8.77 (й, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.53 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 8.36 (Ьг. к., 1Н), 8.29 (к, 1Н), 7.89 (йй, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.74 (Ьг. к., 1Н), 4.38 (ф 1=7.0 Гц, 2Н), 1.38 (ί, 1=7.0 Гц, 3Н).
Альтернативное получение промежуточного соединения 3А:
К смеси этил 5-бром-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоксилата (90 г, 249 ммоль), СС14 (2900 мл) и ЫМР (600 мл) добавляли ЫС8 (36.1 г, 271 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество собирали путем вакуумной фильтрации. Твердое вещество перемешивали в метаноле (1 л) при 60°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество собирали и высушивали с получением этил 5-бром-8карбамоил-6-хлор-9Н-карбазол-2-карбоксилата (69.5 г, 167 ммоль, выход 67%) (чистота 95%). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для удаления СС14. К ЫМР остатку затем добавляли воду (2 л). Выпавший в результате осадок собирали и высушивали с получением дополнительных 13.7 г продукта (выход 25%, чистота 75%).
Промежуточное соединение 3:
Раствор этил 5-бром-8-карбамоил-6-хлор-9Н-карбазол-2-карбоксилата (4.14 г, 10.5 ммоль) в ТНР (200 мл) охлаждали на бане сухой лед-ацетон, обрабатывали порциями на протяжении 30 мин 1.6 М ме- 43 026729 тиллития в гексанах (45.8 мл, 73.2 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 60 мин, затем обрабатывали порциями насыщенным водным ЫН4С1. Добавляли воду и смесь дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы дважды промывали водой. Все водные фазы объединяли и экстрагировали ОСМ, и эту органическую фазу промывали водой. Все органические фазы объединяли, высушивали и концентрировали. Остаток кристаллизовали из ЕЮАс с получением твердого вещества. Остаток из концентрированного маточного раствора очищали с помощью хроматографии на силикагеле (330 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 0-100%), с получением дополнительного твердого вещества. Два твердых вещества объединяли с получением 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол1-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (3.13 г, выход 78%). Масс-спектр т/ζ 363, 365, (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 11.71 (5, 1Н), 8.56 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.29 (Ьг. 5., 1Н), 8.17 (5, 1Н), 7.97 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.66 (Ьг. 5., 1Н), 7.42 (άά, 1=8.6, 1.8 Гц, 1Н), 1.52 (5, 6Н).
Альтернативное получение промежуточного соединения 3:
Суспензию этил 5-бром-8-карбамоил-6-хлор-9Н-карбазол-2-карбоксилата (58.56 г, 148 ммоль) в ТНР (700 мл) в атмосфере азота охлаждали до -15°С на бане ацетон-сухой лед. Смесь обрабатывали по каплям 3 М хлорида метилмагния в ТНР (395 мл, 1.19 моль) со скоростью, при которой внутренняя температура оставалась между -15°С и -10°С. Через 5 ч смесь выливали в 3 сосуда, каждый содержащий приблизительно 1.5 л измельченного льда и 500 мл насыщенного водного ΝΉ4Ο. Полученные в результате смеси экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток объединяли с веществом двух дополнительных порций, одна начиная с 146 ммоль этил 5-бром8-карбамоил-6-хлор-9Н-карбазол-2-карбоксилата и другая начиная с 142 ммоль этил 5-бром-8карбамоил-6-хлор-9Н-карбазол-2-карбоксилата, и перемешивали в течение 1 ч в ацетоне (250 мл). Осадок собирали фильтрованием, промывали гексаном и высушивали с получением 4-бром-3-хлор-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества (134.56 г). Фильтрат концентрировали и остаток снова перемешивали в течение 1 ч в ацетоне, с образованием осадка, который собирали фильтрованием, промывали гексаном и высушивали с получением дополнительного 4-бром-3хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества (7.36 г) в общей сложности 141.92 г (выход 88%). Фильтрат после второго фильтрования объединяли с неочищенным веществом из других порций и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (2х1.5 кг), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 40-100%), с получением дополнительного продукта.
Промежуточное соединение 4:
1-Метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион
Промежуточное соединение 4А:
2-Амино-^(3-бром-2-метилфенил)бензамид
Способ 1.
Раствор 2-аминобензойной кислоты (5.00 г, 36.5 ммоль) и тионилхлорида (8.68 г, 72.9 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 60 мин. Смесь концентрировали под вакуумом и остаток суспендировали в ТНР (50 мл), охлаждали на бане лед-вода и обрабатывали 3-бром-2-метиланилином (20.35 г, 109 ммоль). Полученную в результате суспензию нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь обрабатывали 10% водным К2СО3 (50 мл), энергично перемешивали в течение 15 мин и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-амино-^(3-бром-2-метилфенил)бензамида в виде светло-желтого твердого вещества (4.70 г, выход 42%). Масс-спектр т/ζ 305, 307 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.72 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.67 (Ьг. 5., 1Н), 7.54 (άά, 1=8.3, 1.2 Гц, 1Н), 7.48 (άά, 1=7.9, 0.9 Гц, 1Н), 7.36-7.31 (т, 1Н), 7.15 (!, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.81-6.73 (т, 2Н), 5.59 (Ьг. 5., 2Н), 2.45
- 44 026729 (5, 3Н).
Способ 2.
Суспензию 1Н-бензо[й][1,3]оксазин-2,4-диона (5.00 г, 30.7 ммоль) и 3-бром-2-метиланилина (5.70 г, 30.7 ммоль) в ксилолах (50 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель удаляли с помощью дистилляции, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (120 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 0-50%), с получением 2-амино^(3-бром-2-метилфенил)бензамида в виде не совсем белого твердого вещества (2.30 г, выход 24%). Способ 3. Суспензию 1Н-бензо[й][1,3]оксазин-2,4-диона (10.00 г, 61.3 ммоль) в ΌΜΡ (150 мл) обрабатывали 3-бром-2-метиланилином (13.69 г, 73.6 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Всю смесь фильтровали для удаления твердых веществ серого цвета, и слои фильтрата отделяли. Органическую фазу промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (330 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 0-50%), с получением 2-амино-^(3бром-2-метилфенил)бензамида в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (1.1 г, выход 6%). Второй элюент из колонки соответствовал 3-(3-бром-2-метилфенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диону [промежуточное соединение 4В] в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (3.4 г, выход 17%).
Промежуточное соединение 4В:
3-(3-Бром-2-метилфенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор 2-амино-^(3-бром-2-метилфенил)бензамида (2.00 г, 6.55 ммоль) в ТНР (50 мл) обрабатывали бис(трихлорметил)карбонатом [трифосген] (2.92 г, 9.83 ммоль) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 60 мин. Охлажденную смесь обрабатывали насыщенным водным NаНСОз, экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические фазы дважды промывали насыщенным NаНСОз, затем водой, высушивали и концентрировали. Остаток растирали с ЭСМ с получением белого твердого вещества, которое собирали фильтрованием. Остаток после концентрирования фильтрата растирали с ЭСМ с получением дополнительного белого твердого вещества, которое собирали фильтрованием. Два твердых вещества объединяли с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (2.10 г, выход 97%). Масс-спектр т/ζ 331, 333 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) δ 8.07 (άά, 1=7.92, 1.32 Гц, 1Н), 7.65-7.75 (т, 2Н), 7.21-7.32 (т, 4Н), 2.20 (5, 3Н). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 9.38 (Ъг. 5., 1Н), 8.19 (άά, 1=7.9, 1.1 Гц, 1Н), 7.76-7.69 (т, 1Н), 7.69-7.60 (т, 1Н), 7.35-7.17 (т, 3Н), 7.04-6.97 (т, 1Н), 2.28 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 4С:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Суспензию 3-(3-бром-2-метилфенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (23.02 г, 69.5 ммоль) и Ск2СО3 (34.0 г, 104 ммоль) в ЪМР (70 мл), охлажденную на бане лед-вода, обрабатывали порциями иодометаном (5.22 мл, 83 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между ЕЮАс и водой. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Собранное твердое вещество промывали водой и высушивали на протяжении ночи под вакуумом с получением белого твердого вещества. Органическую фазу фильтрата отделяли, 3 раза промывали 10% водным ЫС1, затем дважды промывали водой, высушивали и концентрировали с получением дополнительного твердого вещества. Два твердых вещества объединяли с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (15.56 г, выход 92%). Масс-спектр т/ζ 345, 347 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4:
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (36.39 г, 105 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (40.2 г, 158 ммоль), аддукта ΡάΟ2(άρρί) ЪСМ (4.30 г, 5.27 ммоль) и ацетата калия (31.0 г, 316 ммоль) в диоксане (500 мл) и ЪМ8О (50 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли дополнительный аддукт ΡάС12(άρρί) ЪСМ (1.47 г) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение еще 6 ч. Охлажденную смесь фильтровали через СЕЫТЕ® и фильтрат концентрировали. Остаток
- 45 026729 разбавляли ЕЮАс, встряхивали с водой и обе фазы фильтровали через СБЫТЕ® для удаления черного осадка. Органическую фазу фильтрата отделяли, промывали последовательно водой и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (две 330 г колонки), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 20-100%). Полученное в результате твердое вещество растирали с ЕЮАс с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием. Фильтрат концентрировали и кристаллизовали из ЕЮАс с получением дополнительного твердого вещества. Маточный раствор после этой кристаллизации концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (330 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 20-50%), с получением дополнительного твердого вещества. Три порции твердого вещества объединяли с получением 1-метил-3(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (21.2 г, выход 51%). Масс-спектр т/ζ 393 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц,) δ 8.35 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.64 (άάά, 1=8.5, 7.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.59 (άά, 1=7.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.33-7.27 (т, 1Н), 7.24-7.17 (т, 1Н), 7.12 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 3.55 (5, 3Н), 1.59 (5, 3Н), 1.39 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 5:
8-Хлор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион
Промежуточное соединение 5А:
2-Амино-М-(3-бром-2-метилфенил)-3-хлорбензамид
Суспензию 8-\лор-1Н-бснзоЩ||1.3|оксазин-2.4-диона (4.00 г, 20.3 ммоль) и 3-бром-2-метиланилина (5.65 г, 30.4 ммоль) в ксилснс (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2.5 ч. При охлаждении смеси образовался желтый осадок. Смесь разбавляли гексанами, и осадок собирали фильтрованием, промывали гексанами и высушивали с получением 2-амино-Ы-(3-бром-2метилфенил)-3-хлорбензамида в виде желтого твердого вещества (6.28 г, выход 91%). Масс-спектр т/ζ 339, 341 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.68 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.61 (Ъг. 5., 1Н), 7.52-7.43 (т, 3Н), 7.15 (1, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.70 (1, 1=7.8 Гц, 1Н), 6.12 (Ъг. 5., 2Н), 2.44 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 5В:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-хлорхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор 2-амино-М-(3-бром-2-метилфенил)-3-хлорбензамида (780 мг, 2.30 ммоль) в ТНР (20 мл) обрабатывали бис(трихлорметил)карбонатом (1.02 г, 3.45 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Смесь разбавляли ЪСМ и последовательно промывали насыщенным водным ЫаНСО3, водой и рассолом. Органическую фазу высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 2550%), с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-хлорхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (800 мг, выход 95%). Масс-спектр т/ζ 365, 367 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5С:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-хлор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
- 46 026729
Раствор 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-хлорхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (1.45 г, 3.97 ммоль) в ЭМР (15 мл) обрабатывали С52СО3 (3.88 г, 11.9 ммоль) и иодометаном (2.48 мл, 39.7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Смесь разбавляли водой и смесью ЕЮАс и гексанов. Органическую фазу промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 5-40%), с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-хлор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (1.3 г, выход 81%). Масс-спектр т/ζ 379, 391 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5:
Раствор 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-хлор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (1.14 г, 3.00 ммоль) в диоксане (20 мл) обрабатывали 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0.915 г, 3.60 ммоль), ацетатом калия (0.884 г, 9.01 ммоль) и аддуктом РДС12(ДррР) ЭСМ (0.123 г, 0.150 ммоль). Смесь герметично закрывали в реакционной виале под давлением и нагревали при 110°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, фильтровали через СЕЫТЕ® и фильтрат промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 20-50%), с получением 8-хлор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (1.00 г, выход 78%). Масс-спектр т/ζ 427 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ό) δ 8.23 (άά, >7.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.93 (άά, >7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.76 (άά, >7.9, 1.5 Гц, 1Н), 7.37-7.31 (т, 1Н), 7.27-7.20 (т, 2Н), 3.94 (5, 3Н), 2.36 (5, 3Н), 1.36 (5, 15Н).
Промежуточные соединения 6 и 7:
8-Хлор-1-метил-3-(8)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион (Ί-6) и
8-хлор-1-метил-3-(К)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион(Т-7)
Порцию рацемического 8-хлор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 5] разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: Кед15 ^НЕЬК-О® К,К (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (60:40) при 85 мл/мин; подготовка образца: 17 мг/мл в МеОН-МеСЛ (1:1). Первый пик, элюируемый из колонки, соответствует 8 энантиомеру, 8-хлор-1-метил3-(8)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диону [промежуточное соединение 6]. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал К энантиомеру, 8-хлор1-метил-3-(К)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)диону [промежуточное соединение 7]. Масс-спектр и 1Н ЯМР для каждого энантиомерного атропизомера были такими же, как и спектры для промежуточного соединения 5.
Промежуточное соединение 8:
8-Хлор-3 -(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-хлорхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 5В] (1.00 г, 2.74 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0.833 г, 3.28 ммоль), ацетата калия (0.805 г, 8.21 ммоль) и аддукта РάС12(άррί) ЭСМ (0.112 г, 0.137 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали при 90°С в течение 8 ч. Охлажденную смесь фильтровали, концентрировали, и остаток разделяли между ЭСМ и водой. Органическую фазу высушивали и концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (120 г), элюируя ЕЮАс-ЭСМ (градиент 0-10%), с получением 8-хлор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (782 мг, выход 58%). Масс-спектр т/ζ 413 (М+Н)+.
- 47 026729
Промежуточное соединение 9:
1,8-Диметил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион
Промежуточное соединение 9А:
2-Амино-Ы-(3-бром-2-метилфенил)-3-метилбензамид
Смесь тионилхлорида (3.15 г, 26.5 ммоль) и 2-амино-3-метилбензойной кислоты (2.00 г, 13.23 ммоль) в ТНР (50 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь концентрировали и остаток объединяли с 3-бром-2-метиланилином (4.92 г, 26.5 ммоль) в ТНР (50 мл) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 10% водным К2СО3 и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную в результате смесь 3 раза экстрагировали ЭСМ. и объединенные органические фазы промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (330 г), элюируя ЕЮЛс-гексанами (градиент 020%), с получением 2-амино-Ы-(3-бром-2-метилфенил)-3-метилбензамида в виде желтого твердого вещества (1.71 г, выход 40%). Масс-спектр т/ζ 319, 321 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ό) δ 7.70 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.64 (Ьг. 5., 1Н), 7.50-7.40 (т, 2Н), 7.24 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.14 (ί, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.70 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.67 (Ьг. 5., 2Н), 2.44 (5, 3Н), 2.23 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 9В:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор 2-амино-Ы-(3-бром-2-метилфенил)-3-метилбензамида (1.71 г, 5.36 ммоль) и трифосгена (2.07 г, 6.96 ммоль) в ТНР (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали на бане лед-вода и обрабатывали насыщенным водным ЫаНСО3. Продолжали перемешивание до прекращения выделения газа. Полученную в результате смесь 3 раза экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток растирали с простым эфиром с получением белого твердого вещества, собирали фильтрованием. Вторым растиранием концентрированного фильтрата получали дополнительное твердое вещество, которое собирали фильтрованием. Этот фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя ЕЮЛс-гексанами (градиент 0-100%), с получением дополнительного твердого вещества. Три порции твердого вещества объединяли с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-8метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (1.69 г, выход 91%). Масс-спектр т/ζ 345, 347 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8.07 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.70 (άά, 1=7.9, 1.3 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.27-7.17 (т, 3Н), 2.41 (5, 3Н), 2.28 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 9С:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-1,8-диметилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
- 48 026729
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (470 мг, 1.36 ммоль) и С52СО3 (1.33 г, 4.08 ммоль) в ΌΜΕ (8 мл) обрабатывали иодометаном (0.85 мл, 13.6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Смесь разбавляли ΕΐΌΑ^ последовательно промывали водой и двумя порциями 10% водного ЫС1.
Объединенные водные фазы экстрагировали ΕΐΌΑ^ Объединенные органические фазы последовательно промывали 10% водным ЫС1 и водой, высушивали и концентрировали с получением нечистого 3(3-бром-2-метилфенил)-1,8-диметилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (510 мг), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 359, 361 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 9:
Используя ту же самую методику, описанную для получения Промежуточного соединения, 2,3-(3бром-2-метилфенил)-1,8-диметилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион (489 мг, 1.36 ммоль) преобразовывали в 1,8диметил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион в виде белого твердого вещества (410 мг, выход 74%). Масс-спектр т/ζ 407 (М+Н)+.
Промежуточные соединения 10 и 11:
8-Фтор-1-метил-3 -(§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион (Ί-10) и
8-фтор-1 -метил-3 -(К)-(2-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион (Ы1)
Порцию рацемического 8-фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 2] разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: (К,К)-^НЕЬК-О® 1 (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (70:30) при 200 мл/мин, 100 бар, 30°С; подготовка образца: 97.3 мг/мл в МеОН:ЭСМ (1:1); объем вводимой пробы; 4 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствует (8) изомеру, 8-фтор-1-метил-3-(8)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диону [промежуточное соединение 10] в виде белого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 411 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.14-8.08 (т, 1Н), 7.93 (άά, 1=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.48 (άάά, 1=14.0, 8.0, 1.5 Гц, 1Н), 7.34 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.27-7.20 (т, 2Н), 3.88 (ά, 1=7.9 Гц, 3Н), 2.36 (5, 3Н), 1.36 (5, 12Н).
Второй пик, элюируемый из колонки, соответствует (К) изомеру, 8-фтор-1-метил-3-(К)-(2-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диону [промежуточное соединение 11] в виде белого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 411 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.13-8.08 (т, 1Н), 7.93 (άά, 1=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.48 (άάά, 1=13.9, 8.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.37-7.31 (т, 1Н), 7.27-7.20 (т, 2Н), 3.88 (ά, 1=7.9 Гц, 3Н), 2.36 (5, 3Н), 1.36 (5, 12Н).
Альтернативное получение промежуточного соединения 10:
Раствор 8-фтор-3-(2-метил-3-(§)-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 19] (40 г, 101 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) обрабатывали карбонатом цезия (99 г, 303 ммоль) и иодометаном (12.6 мл, 202 ммоль). Полученный в результате мутный раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляли воду (300 мл), и реакционную смесь экстрагировали ΕΐОΑс (3x150 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывали рассолом и водой, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью перекристаллизации из ΕΐОΑс с получением 8-фтор-1-метил-3-(§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (38 г, выход 92%).
Промежуточное соединение 12:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-метокси-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
- 49 026729
Промежуточное соединение 12А:
2-Амино-^(3-бром-2-метилфенил)-3-метоксибензамид
Смесь 3-бром-2-метиланилина (482 мг, 2.59 ммоль) и 8-метокси-1Н-бензо[й][1,3]оксазин-2,4-диона (500 мг, 2.59 ммоль) в толуоле (20 мл) обрабатывали 2 М триметилалюминия в толуоле (3.24 мл, 6.47 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем нагревали при 70°С на протяжении ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 1 н. водной НС1 и 3 раза экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические фазы последовательно промывали насыщенным водным NаНСОз и водой, высушивали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя Е!ОАс-гексанами (градиент 0-100%), с получением 2-аминоХ(3-бром-2-метилфенил)-3-метоксибензамида в виде белого твердого вещества (302 мг, выход 35%). Массспектр т/ζ 335, 337 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.72 (ά, ά=7.3 Гц, 2Н), 7.46 (άά, >8.0, 0.8 Гц, 1Н), 7.17-7.10 (т, 2Н), 6.90 (άά, >7.9, 0.9 Гц, 1Н), 6.72-6.66 (т, 1Н), 5.88 (Ьг. 5., 2Н), 3.92 (5, 3Н), 2.43 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 12В:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-метоксихиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор 2-амино^-(3-бром-2-метилфенил)-3-метоксибензамида (302 мг, 0.901 ммоль) и трифосгена (321 мг, 1.081 ммоль) в ТНР (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь осторожно обрабатывали насыщенным водным NаНСОз и перемешивали до прекращения выделения газа. Смесь дважды экстрагировали ЭСМ. и объединенные органические фазы промывали водой, высушивали и концентрировали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-метоксихиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (339 мг), который использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 361, 363 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12С:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-метокси-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-метоксихиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (535 мг, 1.48 ммоль), иодометана (0.185 мл, 2.96 ммоль) и С52СО3 (965 мг, 2.96 ммоль) в ТНР (20 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ, последовательно промывали насыщенным водным NаНСО3 и водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля), элюируя Е!ОАс-гексанами (градиент 0-100%), с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-метокси-1метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (442 мг). Масс-спектр т/ζ 375, 377 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.90 (άά, >7.2, 2.3 Гц, 1Н), 7.66 (άά, >8.0, 1.2 Гц, 1Н), 7.31-7.22 (т, 2Н), 7.22-7.19 (т, 1Н), 7.17-7.13 (т, 1Н), 3.97 (5, 3Н), 3.89 (5, 3Н), 2.23 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 12:
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-метокси-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (380 мг, 1.01 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (309 мг, 1.22 ммоль), ацетата калия (298 мг, 3.04 ммоль) и аддукта ΡάΟ2(άρρί) ЭСМ (41.4 мг, 0.051 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали при 90°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюируя Е!ОАс-гексанами (градиент 2055%), с получением 8-метокси-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, чистота 75%, используемого без дополнительной очистки (486 мг, выход 85%). Масс-спектр т/ζ 423 (М+Н)+.
- 50 026729
Промежуточное соединение 13:
-(3 -Бром-2-метилфенил)-6-фтор-1 -метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Промежуточное соединение 13А:
2-Амино-Ы-(3-бром-2-метилфенил)-5-фторбензамид
Смесь 3-бром-2-метиланилина (1.50 г, 8.06 ммоль) и 6-фтор-1Н-бензо[4][1,3]оксазин-2,4-диона (1.46 г, 8.06 ммоль) в толуоле (40 мл) охлаждали на бане лед-вода и обрабатывали порциями 2 М триметилалюминия в толуоле (10.1 мл, 20.2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали при 70°С на протяжении ночи. Смесь охлаждали до 0°С, осторожно обрабатывали 1 М водной НС1, и 3 раза экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы последовательно промывали насыщенным водным ЫаНСО3 и водой, высушивали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (120 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 5-40%), с получением 2-амино-Ы-(3-бром-2-метилфенил)-5-фторбензамида (0.893 г, чистота 87%, выход 30%). Массспектр т/ζ 323, 325 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) δ 7.54 (1Н, άά, 1=8.03, 0.99 Гц), 7.48 (1Н, άά, 1=9.68, 3.08 Гц), 7.33 (1Н, ά, 1=7.26 Гц), 7.16 (1Н, 1, 1=7.92 Гц), 7.04-7.12 (1Н, т), 6.83 (1Н, άά, 1=9.02, 4.62 Гц), 2.39 (3 Н, к).
Промежуточное соединение 13В:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-6-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор 2-амино-Ы-(3-бром-2-метилфенил)-5-фторбензамида (0.893 г, 2.76 ммоль) и трифосгена (0.984 г, 3.32 ммоль) в ТНР (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь осторожно обрабатывали насыщенным водным ЫаНСО3 и перемешивали до прекращения выделения газа. Смесь дважды экстрагировали БСМ. Объединенные органические фазы промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток растирали с БСМ с получением белого твердого вещества, выделенного фильтрованием. Фильтрат концентрировали и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя Е1ОАс-гексанами (градиент 0-80%), с получением дополнительного твердого вещества. Два твердых вещества объединяли с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-6-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)диона в виде белого твердого вещества (845 мг, выход 87%). Масс-спектр т/ζ 349, 351 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 13С:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-6-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-6-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (742 мг, 2.13 ммоль), иодометана (0.159 мл, 2.55 ммоль) и Ск2СО3 (1.039 г, 3.19 ммоль) в ТНР (20 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в БСМ и последовательно промывали насыщенным водным ЫаНСО3 и водой, высушивали и концентрировали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-6-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (742 мг, выход 96%). Масс-спектр т/ζ 363, 365 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 13:
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-6-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (742 мг, 2.04 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (623 мг, 2.45 ммоль), ацетата калия (602 мг, 6.13 ммоль) и аддукта ΡάΟ12(άρρί) БСМ (83 мг, 0.102 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали при 90°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (120 г), элюируя Е1ОАс-гексанами (градиент 0-40%), с получением 6фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (866 мг), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 411 (М+Н)+.
- 51 026729
Промежуточное соединение 14:
7-Метокси-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион
2-Амино-^(3-бром-2-метилфенил)-4-метоксибензамид
Смесь 3-бром-2-метиланилина (482 мг, 2.59 ммоль), 7-метокси-1Н-бензо[ф[1,3]оксазин-2,4-диона (500 мг, 2.59 ммоль) в толуоле (20 мл) обрабатывали 2 М триметилалюминия в толуоле (3.24 мл, 6.48 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем нагревали при 70°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь обрабатывали 1 М водной НС1, 3 раза экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы последовательно промывали насыщенным водным №-1НС.'О3, и водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 0-100%), с получением смеси 4:1 2-амино^-(3бром-2-метилфенил)-4-метоксибензамида и 3 -(3 -бром-2-метилфенил)-7-метоксихиназолин-2,4(1Н,3Н)диона (592 мг). Масс-спектр т/ζ 335, 337 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 14В:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-7-метоксихиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор 2-амино^-(3-бром-2-метилфенил)-4-метоксибензамида (596 мг, 1.78 ммоль) и трифосгена (633 мг, 2.13 ммоль) в РНР (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь обрабатывали насыщенным водным №-1НСО3, и перемешивали до прекращения выделения газа. Полученную в результате смесь дважды экстрагировали ЭСМ и объединенные органические фазы промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 0-100%), с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-7метоксихиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (440 мг, выход 68%). Масс-спектр т/ζ 361, 363 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 14С:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-7-метокси-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор 3-(3-бром-2-метилфенил)-7-метоксихиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (440 мг, 1.22 ммоль) в РНР (30 мл) обрабатывали иодометаном (303 мг, 2.13 ммоль) и С52СО3 (869 мг, 2.67 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ и последовательно промывали насыщенным водным NаНСОз и водой, высушивали и концентрировали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-7метокси-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (502 мг), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 375, 377 (М+Н)+.
’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.21 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.67 (άά, 1=7.9, 1.3 Гц, 1Н), 7.24-7.18 (т, 1Н), 7.17-7.13 (т, 1Н), 6.88 (άά, 1=8.8, 2.2 Гц, 1Н), 6.72 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н), 3.99 (5, 3Н), 3.64 (5, 3Н), 2.24 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 14:
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-7-метокси-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (390 мг, 1.04 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (317 мг, 1.25 ммоль), ацетата калия (306
- 52 026729 мг, 3.12 ммоль) и аддукта РйС12(йрр£) ЭСМ (42.4 мг, 0.052 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали при 90°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя Е!ОАс-гексанами (градиент 10-55%), с получением 7-метокси-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (504 мг, чистота 76%, выход 87%), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 423 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 15:
-Фтор-1 -метил-3 -(2-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион
Промежуточное соединение 15А:
2-Амино-Ы-(3-бром-2-метилфенил)-4-фторбензамид
Смесь 7-фтор-1Н-бензо[й][1,3]оксазин-2,4-диона (5.00 г, 27.6 ммоль) и 3-бром-2-метиланилина (5.14 г, 27.6 ммоль) в ксилене (50 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. Охлажденную смесь фильтровали. Собранное твердое вещество 3 раза промывали ЭСМ. и объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (330 г), элюируя Е!ОАс-гексанами (градиент 0-45%), с получением 2-амино-Ы-(3-бром-2метилфенил)-4-фторбензамида (3.65 г, выход 41%). Масс-спектр т/ζ 323, 325 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.65 (1Н, й, 1=8.14 Гц), 7.45-7.57 (3 Н, т), 7.14 (1Н, !, 1=8.03 Гц), 6.39-6.50 (2 Н, т), 5.80 (2 Н, Ьг. 5.), 2.43 (3 Н, 5).
Промежуточное соединение 15В:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-7-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор 2-амино-Ы-(3-бром-2-метилфенил)-4-фторбензамида (3.65 г, 11.3 ммоль) в ТНР (50 мл) обрабатывали трифосгеном (3.69 г, 12.4 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем медленно обрабатывали насыщенным водным ЫаНСО3 и перемешивали, пока не переставало наблюдаться выделение газа. Полученную в результате смесь дважды экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические фазы дважды промывали водой, затем рассолом, высушивали и концентрировали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-7-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)диона (4.20 г), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 349, 351 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 15С:
-(3 -Бром-2-метилфенил)-7-фтор-1 -метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-7-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (2.70 г, 7.73 ммоль), иодометана (0.580 мл, 9.28 ммоль) и С52СО3 (3.78 г, 11.6 ммоль) в ТНР (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат разбавляли ЭСМ и промывали водой. Водную фазу экстрагировали ЭСМ, и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-7-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (2.85 г), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 363, 365 (М+Н)+, 385, 387 (М+Ыа)+.
Промежуточное соединение 15:
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-7-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (2.81 г, 7.74 ммоль),
- 53 026729
4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2.36 г, 9.28 ммоль), ацетата калия (1.52 г, 15.5 ммоль) и аддукта РДС12(ДррГ) ЭСМ (0.190 г, 0.232 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали при 90°С в течение 8 ч. Дополнительный аддукт РДС12(Дрр£) ЭСМ (0.190 г, 0.232 ммоль) и ацетат калия (0.80 г) добавляли, и смесь нагревали при 90°С в течение еще 7 ч. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным NаΗСΟз и водой. Объединенные водные фазы экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы фильтровали через СЕЫТЕ® и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (220 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 0-40%), с получением 7-фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (1.76 г, выход 56%). Масс-спектр т/ζ 411 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 16:
6,8-Дифтор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион
^(3-Бром-2-метилфенил)-3,5-дифтор-2-нитробензамид
Раствор 3,5-дифтор-2-нитробензойной кислоты (522 мг, 2.57 ммоль) в ЭСМ (10 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (0.337 мл, 3.86 ммоль), затем ΌΜΡ (3 капли). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь концентрировали, и остаток дважды повторно концентрировали из сухого ЭСМ. Остаток растворяли в ЭСМ (10 мл) и обрабатывали по каплям
3-бром-2-метиланилином (478 мг, 2.57 ммоль), с последующим добавлением по каплям ТЕА (0.537 мл, 3.86 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь обрабатывали насыщенным водным NаНСΟз с образованием белого осадка. Органическую фазу отделяли, и водную фазу и белое твердое вещество дважды экстрагировали ЭСМ. затем фильтровали. Собранное твердое вещество промывали водой и высушивали. Объединенные органические фазы высушивали и концентрировали, и остаток растирали с ЭСМ с получением дополнительного твердого вещества. Оба твердых вещества объединяли с ЭСМ и МеОН и концентрировали с получением N-(3бром-2-метилфенил)-3,5-дифтор-2-нитробензамида (821 мг, выход 86%). Масс-спектр т/ζ 371, 373 (М+Н)+ 393, 395 (М+№)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6) δ 10.65 (5, 1Н), 7.98-7.90 (т, 1Н), 7.81 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.40 (ά, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.21 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 2.32 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 16В:
2-Амино-Ы-(3-бром-2-метилфенил)-3,5-дифторбензамид
Смесь ^(3-бром-2-метилфенил)-3,5-дифтор-2-нитробензамида (821 мг, 2.21 ммоль), ЯН4С1 (1.18 г, 22.1 ммоль) и цинка (1.45 г, 22.1 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток суспендировали в ЭСМ и промывали насыщенным водным NаНСОз. Органическую фазу с нерастворимым осадком отделяли от водной фазы и концентрировали с получением 2-амино-И-(3-бром-2-метилфенил)-3,5-дифторбензамида (760 мг), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 341, 343 (М+Н)+, 363, 365 (М+№)+.
Промежуточное соединение 16С:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-6,8-дифторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
- 54 026729
Раствор 2-амино^-(3-бром-2-метилфенил)-3,5-дифторбензамида (760 мг, 2.23 ммоль) в ТНР (10 мл) обрабатывали порциями трифосгена (722 мг, 2.43 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин, затем обрабатывали по каплям насыщенным водным NаНСΟз и перемешивали, пока не переставало наблюдаться выделение газа. Органическую фазу отделяли, промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 0-100%), с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-6,8дифторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (820 мг), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 367, 369 (М+Н)+, 389, 391 (М+№)+.
Промежуточное соединение 16:
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-6,8-дифторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (1.43 г, 3.89 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1.29 г, 5.06 ммоль), ацетата калия (0.956 г, 9.74 ммоль) и аддукта ΡάΟ2(άρρΓ) ОСМ (0.159 г, 0.195 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали при 100°С в течение 5 ч. Охлажденную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г + 12 г колонки, расположенные одна над другой), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 0-100%), с получением 6,8-дифтор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (1.20 г, выход 74%). Масс-спектр т/ζ 415 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 17:
8-Фтор-3-(К§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион
Перемешанную смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 1] (0.349 г, 1.00 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0.305 г, 1.20 ммоль), аддукта ΡάΟ2(άρρΓ) ОСМ (0.041 г, 0.050 ммоль) и ацетата калия (0.245 г, 2.50 ммоль) в диоксане (20 мл) и ЭМЕО (4 мл) барботировали азотом в течение 5 мин, затем нагревали при 90°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным NаНСΟз, водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАс-гексанами (20:80) с получением 8-фтор-3-(К§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (0.326 г, выход 82%). Масс-спектр т/ζ 397 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ОМ8О^6) δ 11.78 (5, 1Н), 7.80 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.72 (άά, 1=7.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.717.56 (т, 1Н), 7.45-7.35 (т, 1Н), 7.35-7.29 (т, 1Н), 7.29-7.16 (т, 1Н), 2.22 (5,3Н), 1.33 (5, 12Н).
Промежуточные соединения 18 и 19:
8-Фтор-3-(К)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион (18) и
8-фтор-3-(§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион (19)
Порцию 8-фтор-3-(К§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 17] разделяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЬСЕЬ® ОЭ-Н (5х25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (70:30) при 300 мл/мин, 100 бар, 40°С; подготовка образца: 103 мг/мл в ЭСМ-МеОН
- 55 026729 (44:56); объем вводимой пробы: 5.0 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствует К энантиомеру, 8-фтор-3-(К)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диону |промежуточное соединение 18| в виде белого твердого вещества. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствует δ энантиомеру, 8-фтор-3-(§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диону [промежуточное соединение 19] в виде белого твердого вещества. Массспектр и 1Н ЯМР для каждого энантиомерного атропизомера были такими же, как и спектры для промежуточного соединения 17.
Промежуточное соединение 20:
8-Фтор-1-метил^3)-3-(К§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Промежуточное соединение 20А:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метил^3)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 1] (3.00 г, 8.59 ммоль) и С52СО3 (5.60 г, 17.2 ммоль) в ΌΜΡ (45 мл) обрабатывали иодометаномЦ3 (0.80 мл, 12.9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.75 ч. Смесь выливали в быстроперемешиваемую воду (400 мл) и перемешивали при комнатной температуре, образуя растворенное твердое вещество. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метил^3)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде не совсем белого твердого вещества (3.05 г, выход 97%). Масс-спектр т/ζ 366, 368 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 7.93 (ά1, 1=7.9, 0.7 Гц, 1Н), 7.82-7.63 (т, 2Н), 7.45-7.18 (т, 3Н), 2.12 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 20:
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метил^3)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (3.00 г, 8.19 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2.70 г, 10.7 ммоль) и ацетата калия (2.41 г, 24.6 ммоль) в диоксане (40 мл) барботировали аргоном с обработкой ультразвуком в течение приблизительно 2 мин, затем обрабатывали аддуктом ΡάΟ2(άρρΓ) ЭСМ (0.335 г, 0.410 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 15.75 ч. Охлажденную смесь разбавляли Е1ОАс, фильтровали через СЕЫТЕ®, и твердые вещества прополаскивали Е1ОАс. Объединенные фильтраты концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (330 г), элюируя Е1ОАс-гексанами (градиент 0-40%), с получением 8-фтор-1-метил^3)-3-(К§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде не совсем белого твердого вещества (3.23 г, выход 95%). Масс-спектр т/ζ 414 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.14-8.07 (т, 1Н), 7.93 (άά, 1=7.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.48 (άάά, 1=13.9, 8.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.37-7.31 (т, 1Н), 7.27-7.19 (т, 2Н), 2.36 (5, 3Н), 1.36 (5, 12Н).
Промежуточные соединения 21 и 22:
8-Фтор-1-метил^3)-3-(§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион (21) и
8-фтор-1-метил^3)-3-(К)-(2-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион (22)
- 56 026729
Порцию 8-фтор-1-метил(бз)-3-(К§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 20] разделяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: АНЕЬК-О® К,К (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (70:30) при 200 мл/мин, 100 бар, 30°С; подготовка образца: 97.3 мг/мл в МеОНЮСМ (1:1); объем вводимой пробы: 4 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствует δ энантиомеру, 8-фтор-1-метил(б3)-3-^)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диону [промежуточное соединение 21] в виде белого твердого вещества. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствует К энантиомеру, 8-фтор-1-метил(б3)-3-(К)-(2-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диону [промежуточное соединение 22] в виде белого твердого вещества. Масс-спектр и 'Н ЯМР для каждого энантиомерного атропизомера были такими же, как и спектры для промежуточного соединения 20.
Альтернативный синтез 8-фтор-1-метил(б3)-3-^)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 21]: Раствор 8-фтор-3-(8)-(2метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 19] (5.42 г, 13.7 ммоль) в ТНР (100 мл) перемешивали на бане лед-вода и обрабатывали С52СО3 (6.24 г, 19.2 ммоль), затем иодометаном-б3 (1.02 мл, 16.4 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16.25 ч. Смесь фильтровали, твердое вещество прополаскивали ЕЮАс, и объединенные фильтраты концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали последовательно водой и рассолом, высушивали и концентрировали с получением 8-фтор-1-метил(б3)-3-^)-(2-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (5.538 г, выход 98%). Масс-спектр т/ζ 414 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.11 (бч, 1=7.8, 0.8 Гц, 1Н), 7.93 (бб, 1=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.48 (ббб, 1=13.9, 8.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.27-7.20 (т, 2Н), 2.36 (5, 3Н), 1.36 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 23:
-4-Бром-3 -циано-7 -(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид
4-Бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-иодо-9Н-карбазол-1-карбоксамид
Смесь 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, пример 73-2] (2.00 г, 5.76 ммоль), Νиодосукцинимида (1.69 г, 7.49 ммоль) и пиридина (1.9 мл, 23.0 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) нагревали при 65°С в течение 2 дней. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, дважды промывали 10% водным ЫС1 и затем рассолом. Водные слои экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАсгексанами (градиент 50-65%), с получением 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-иодо-9Н-карбазол-1карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0.609 г, выход 23%). Масс-спектр т/ζ 473, 475 (М+НН2О)+.
Ή ЯМР (500 МГц, 1)\ЧО-сЕ) δ 11.66 (5, 1Н), 8.49 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 8.26 (Ьг. 5., 1Н), 7.94 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.58 (Ьг. 5., 1Н), 7.40 (бб, 1=8.6, 1.4 Гц, 1Н), 5.09 (5, 1Н), и 1.51 (5, 6Н).
Промежуточное соединение 23:
Смесь 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-иодо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (0.609 г, 1.29 ммоль) и цианида цинка (0.076 г, 0.644 ммоль) в ΌΜΡ (7 мл) подвергали трем циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (0.074 г, 0.064 ммоль) и нагревали на протяжении ночи при 95°С. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, дважды промывали 10% водным ЫС1, затем рассолом. Водные слои экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток растирали и обрабатывали ультразвуком с ЭСМ, и осадок собирали фильтрованием с получением 4-бром-3-циано-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0.400 г, выход 83%). Масс-спектр т/ζ 372, 374 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (500 МГц, 1)\ЧО-сЕ) δ 12.12 (5, 1Н), 8.55 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 8.31 (Ьг. 5., 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.74 (Ьг. 5., 1Н), 7.49 (бб, 1=8.6, 1.1 Гц, 1Н) и 1.52 (5, 6Н).
- 57 026729
Промежуточное соединение 24:
5-Бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (рацемический)
4-Бром-2,5-дифторбензойная кислота
(Ι-24Α)
Раствор 1,4-дибром-2,5-дифторбензола (640 мг, 2.35 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (10 мл) охлаждали на бане сухой лед-ацетон и обрабатывали по каплям 2.5 М н-бутиллитием в гексанах (1.04 мл, 2.59 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем обрабатывали куском сухого льда. Охлаждающую баню удаляли через 5 мин и смесь перемешивали в течение еще 30 мин, одновременно нагревая ее до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Органическую фазу отделяли и дважды промывали насыщенным водным ЫаНСО3. Объединенные водные фазы подкисляли 1 М водной НС1, дважды экстрагировали ЭСМ, и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали с получением 4-бром-2,5-дифторбензойной кислоты в виде белого твердого вещества (297 мг, выход 53%).
Промежуточное соединение 24В:
4-Бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты гидрохлорид
Смесь 4-бром-2,5-дифторбензойной кислоты (2.50 г, 10.6 ммоль) и гидразина (3.81 мл, 121 ммоль) в Ы-метил-2-пирролидиноне (2 мл) нагревали при 95°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь выливали в энергично перемешиваемую 6 М водную НС1 (400 мл), которую охлаждали на бане ЫаС1-лед. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали 6 М водной НС1 (200 мл) и высушивали под вакуумом с получением 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты гидрохлорида в виде желтого твердого вещества (1.88 г, чистота 71%, выход 44%), используемого без дополнительной очистки.
Альтернативный синтез 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты гидрохлорида: Суспензию 2-амино-4-бром-5-фторбензойной кислоты (10.0 г, 42.7 ммоль) в смеси 37% водной НС1 (42.7 мл) и воды (14.3 мл) охлаждали на бане ЫаС1-лед, обрабатывали по каплям раствором нитрита натрия (3.24 г, 47.0 ммоль) в воде (15.7 мл). После завершения добавления смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Добавляли по каплям раствор дигидрата хлорида олова (II) (28.9 г, 128 ммоль) в 37% водной НС1 (27.5 мл). Охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Густую суспензию фильтровали, и собранный осадок тщательно промывали водой и высушивали на протяжении ночи под пониженным давлением. Твердое вещество растирали с МеОН с обработкой ультразвуком, и осадок собирали фильтрованием, промывали МеОН и высушивали. Фильтрат концентрировали, и остаток растирали с ЭСМ. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием, высушивали и объединяли с другим твердым веществом с получением 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты гидрохлорида (5.37 г, выход 44%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 249, 251 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 24С:
5-Бром-2-(этоксикарбонил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновая кислота
Вг (1-24С)
Смесь 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты гидрохлорида (5.37 г, 18.8 ммоль), этил 3оксоциклогексанкарбоксилата (3.52 г, 20.7 ммоль) и уксусной кислоты (3.23 мл, 56.4 ммоль) в толуоле (90 мл) нагревали при 110°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток разбавляли толуолом (43 мл) и трифторуксусной кислотой (11 мл). Смесь перемешивали при 90-94°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, обрабатывали ультразвуком, и осадок со- 58 026729 бирали фильтрованием. Фильтрат концентрировали и ресуспендировали в ЕЮАс с обработкой ультразвуком, получая в результате еще одну порцию осадка, который также собирали фильтрованием и промывали ЕЮАс. Объединенные твердые вещества дважды растирали с МеОН с получением твердого вещества. Объединенные фильтраты концентрировали, и остаток растирали с МеОН с получением дополнительного твердого вещества. Твердые вещества объединяли с получением 5-бром-2-этоксикарбонил-6фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (3.38 г). Масс-спектр т/ζ 384, 386 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 24Ό:
Этил 5-бром-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилат
Смесь 5-бром-2-(этоксикарбонил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (0.513 г, 1.34 ммоль), ЕЭС (0.384 г, 2.00 ммоль) и НОВТ (0.307 г, 2.00 ммоль) в ТНР (10 мл) и ЭСМ (1.65 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли гидроксид аммония (0.078 мл, 2.00 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс и дважды промывали насыщенным водным ЫаНСОз, затем рассолом. Водные слои экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток растирали в МеОН с обработкой ультразвуком с получением этил 5-бром-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (0.432 г, выход 84%). Масс-спектр т/ζ 383, 385 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 24:
Раствор этил 5-бром-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилата (10.0 г, 26.1 ммоль) в ТНР (200 мл) при -78°С обрабатывали по каплям 1.6 М метиллитием в простом эфире (49 мл, 78 ммоль) на протяжении 30 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем обрабатывали дополнительным раствором метиллития (33 мл) на протяжении 25 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 90 мин, затем обрабатывали насыщенным водным ΝΚ-Ι0 и нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали последовательно водой и рассолом. Водные слои экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс (около 100 мл) и фильтровали через слой СБЫТЕ®, над которым находился слой силикагеля, дополнительно промывая ЕЮАс (около 1000 мл). Концентрированием фильтрата получали рацемический 5-бром-6-фтор-2(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид в виде бледно-желтого твердого вещества (9.24 г, выход 96%). Масс-спектр т/ζ 369, 371 (М+Н)+.
Альтернативный синтез промежуточного соединения 24:
К раствору этил 5-бром-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилата (10.0 г, 26.1 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) при -78°С добавляли метиллитий (1.6 М в простом эфире) (3 эквивалента; 49 мл, 78 ммоль) по каплям на протяжении 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 45 мин. Добавляли дополнительные 2 экв. метиллития (33 мл) на протяжении 25 мин, и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 1.5 ч. Реакцию останавливали при -78°С насыщенным водным раствором хлорида аммония и нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и промывали рассолом. Органический слой собирали и водные слои последовательно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в ~100 мл этилацетата и фильтровали через слой СЕЫТЕ®, над которым находился слой силикагеля, в 600 мл пористой воронке, применяя этилацетат (~1 л). Концентрированием под пониженным давлением получали 5-бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3карбоксимид (9.24 г, 25.03 ммоль, выход 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Промежуточные соединения 25 и 26.
(К)-5-Бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (Ы25) и (8)-5-бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (Ы26)
Порцию рацемического 5-бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамида [промежуточное соединение 24] разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СНГКАЬРАК® ОЭ-Н (3х25 см, 5 мкм);
- 59 026729 подвижная фаза: СО2-МеОН (70:30) при 150 мл/мин, 40°С. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал (К)-5-бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамиду [промежуточное соединение 25]. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал (З)-5-бром6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамиду [промежуточное соединение 26]. Масс-спектры и спектры 1Н ЯМР двух этих энантиомеров были одинаковыми. Массспектр т/ζ 369, 371 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМЗО^6) δ 10.96 (к, 1Н), 8.07 (Ъг. к., 1Н), 7.55 (ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 7.50 (Ъг. к., 1Н), 4.24 (к, 1Н), 3.26 (άά, 1=15.8, 4.4 Гц, 1Н), 2.93 (άά, 1=17.1, 4.6 Гц, 1Н), 2.72 (1, 1=11.7 Гц, 1Н), 2.48-2.40 (т, 1Н), 2.12 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 1.70-1.62 (т, 1Н), и 1.32 ^ά, 1=12.4, 5.3 Гц, 1Н).
Альтернативное ЗРС разделение с получением Промежуточного соединения 26: СШКАЬРАК® АЭ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (55:45) при 150 мл/мин, 40°С. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал (З)-5-бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамиду [промежуточное соединение 26]. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал (К)-5-бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамиду [промежуточное соединение 25].
Промежуточное соединение 27.
4-Бром-3 -фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид
4-Бром-7-этоксикарбонил-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоновая кислота
Раствор 5-бром-2-(этоксикарбонил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (2.87 г, 7.47 ммоль) и 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона (3.73 г, 16.4 ммоль) в ТНР (45 мл) нагревали при 60°С в течение 90 мин. Охлажденную смесь разбавляли Е1ОАс (около 50 мл) и перемешивали в течение 60 мин. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали Е1ОАс и высушивали. Фильтрат концентрировали и остаток растирали с МеОН с обработкой ультразвуком, фильтровали, и осадок промывали МеОН и высушивали. Две порции осадка объединяли с получением 4-бром-7этоксикарбонил-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (2.39 г, выход 84%). Масс-спектр т/ζ 380, 382 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 26В:
Этил 5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-карбоксилат
Смесь 4-бром-7-(этоксикарбонил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты (2.39 г, 6.29 ммоль), ЕЭС (1.81 г, 9.43 ммоль) и НОВТ (1.44 г, 9.43 ммоль) в ТНР (30 мл) и ЭСМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли гидроксид аммония (0.367 мл, 9.43 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли Е1ОАс, дважды промывали насыщенным водным NаНСОз, затем рассолом. Водные слои экстрагировали Е1ОАс, и объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток растирали с МеОН с обработкой ультразвуком с получением этил 5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (2.26 г, выход 95%). Масс-спектр т/ζ 379, 381 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМЗОЫ6) δ 12.02 (к, 1Н), 8.70 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.51 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 8.29 (Ъг. к., 1Н), 8.10 (ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 7.87 (άά, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.74 (Ъг. к., 1Н), 4.37 (ц, 1=6.9 Гц, 2Н), и 1.37 (1, 1=7.1 Гц, 3Н).
Ή ЯМР (500 МГц, МеОН-ά.-ι) δ 8.77 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.36 (ά, 1=0.9 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.46 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 4.12 (ц, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.58-1.36 (т, 4Н), и 1.26 (1, 1=7.2 Гц, 3Н).
Альтернативный синтез этил 5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-карбоксилата: Смесь этил
5-бром-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоксилата [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, Промежуточное соединение 48-1] (0.100 г, 0.277 ммоль) и 1-(хлорметил)-4фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) [ЗЕЬЕСТРЬиОК®] (0.100 г, 0.554 ммоль) в
- 60 026729
ТНР (2 мл) и МеСЫ (2 мл) нагревали при 60°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением этил 5-бром-8-карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-2-карбоксилата в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (0.035 г).
Промежуточное соединение 27:
Раствор этил 5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-карбоксилата (0.500 г, 1.32 ммоль) в ТНР (9.0 мл) при -78°С обрабатывали по каплям на протяжении 10 мин 1.6 М метиллитием в простом эфире (2.47 мл, 3.96 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем обрабатывали дополнительным раствором метиллития (1.65 мл, 2.64 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение еще 45 мин. Смесь обрабатывали насыщенным водным ЫН4С1 и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали последовательно водой и рассолом. Водные слои экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические слои высушивали и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества, которое очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции нейтрализовали насыщенным водным ЫаНСО3 и концентрировали. Остаток разделяли между ЕЮАс и водой, и органический слой промывали рассолом. Водные слои экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические слои высушивали и концентрировали с получением 4-бром-3фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0.240 г, выход 50%). Масс-спектр т/ζ 347, 349 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 11.58 (5, 1Н), 8.50 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.22 (Ьг. 5., 1Н), 7.96 (ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 7.94 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.65 (Ьг. 5., 1Н), 7.39 (άά, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 5.09 (5, 1Н), и 1.51 (5, 6Н).
Альтернативный синтез 4-бром-3 -фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида:
Раствор этил 5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-карбоксилата (10 г, 26.4 ммоль) в ТНР (300 мл) охлаждали на бане лед-вода и обрабатывали по каплям 3.0 М хлоридом метилмагния в ТНР (70.3 мл, 211 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 18 ч. Смесь выливали в 1000 мл хорошо перемешанного насыщенного водного ЫН4С1, охлажденного на бане лед-вода. Полученную в результате смесь разбавляли водой и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные органические фазы дважды промывали водой, затем рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (330 г), элюируя ЕЮАс-ОСМ (градиент 20-100%), с получением 4-бром-3фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (6.36 г, выход 65%).
Промежуточное соединение 28:
4-Бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-3 -метил-9Н-карбазол-1 -карбоксамид
5-Бром-2-иодо-4 -метиланилин
Раствор 3-бром-4-метиланилина (5.00 г, 26.9 ммоль), Ν-иодосукцинимида (4.53 г, 20.2 ммоль) и бис(пиридин)иодин тетрафторбората (2.70 г, 7.26 ммоль) в ОСМ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли ОСМ, последовательно промывали насыщенным водным ЫаН§О3 и водой, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАс-гексанами (последовательно 1, 2 и 3%), с получением 5бром-2-иодо-4-метиланилина в виде желтого твердого вещества (5.27 г, выход 63%). Масс-спектр т/ζ 312, 314 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7.49 (ά, 1=0.6 Гц, 1Н), 6.94 (5, 1Н), 4.17-3.91 (Ьг.5, 2Н), и 2.25 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 28В:
2-Амино-4-бром-5-метилбензонитрил
Смесь 5-бром-2-иодо-4-метиланилина (5.25 г, 16.8 ммоль) и цианида цинка (0.988 г, 8.41 ммоль) в ОМР (80 мл) подвергали трем циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (0.972 г, 0.841 ммоль) и нагревали при 90°С на протяжении ночи. Ох- 61 026729 лажденную смесь разбавляли Е!ОАс и последовательно промывали 10% водным ЫС1 (дважды) и рассолом. Водные слои экстрагировали Е!ОАс, и объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя Е!ОАсгексанами (последовательно 1, 2.5, 5 и 50%), с получением коричневого твердого вещества.
Остаток дополнительно очищали путем растирания с МеОН с получением трех порций твердого вещества. Фильтрат снова очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя Е!ОАс-гексанами (5%, затем 10%). Полученное в результате твердое вещество объединяли с другими порциями с получением 2-амино-4-бром-5-метилбензонитрила в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (2.95 г, выход 83%). Масс-спектр т/ζ 211, 213 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28С:
2-Амино-4-бром-5-метилбензойная кислота
Смесь 2-амино-4-бром-5-метилбензонитрила (2.95 г, 14.0 ммоль) в смеси Е!ОН (21 мл) и 2 М водной №ЮН (34.9 мл, 69.9 ммоль) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры, этанол удаляли под пониженным давлением, и водный остаток разбавляли водой. После доведения значения рН до около 5 концентрированной водной НС1, смесь перемешивали в течение 30 мин, и осадок собирали фильтрованием и промывали водой. Полученное в результате влажное твердое вещество растворяли в Е!ОАс, промывали рассолом, высушивали и концентрировали с получением 2-амино-4-бром-5-метилбензойной кислоты в виде бледножелтого твердого вещества (2.92 г, выход 91%). Масс-спектр т/ζ 212, 214 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28Ό:
4-Бром-2-гидразинил-5-метилбензойная кислота гидрохлорид
Суспензию 2-амино-4-бром-5-метилбензойной кислоты (2.92 г, 12.7 ммоль) в смеси 37% водной НС1 (12.7 мл) и воды (4.3 мл), охлаждали на бане №С1-лед, обрабатывали медленно по каплям раствором нитрита натрия (0.963 г, 14.0 ммоль) в воде (4.5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 45 мин, затем медленно по каплям обрабатывали раствором хлорида олова (II) дигидрата (8.59 г, 38.1 ммоль) в 37% водной НС1 (8.2 мл). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь фильтровали, собранный осадок промывали водой и высушивали. Твердое вещество растирали и обрабатывали ультразвуком в МеОН, и смесь концентрировали. Остаток растирали и обрабатывали ультразвуком с ЭСМ, и осадок собирали фильтрованием и промывали ЭСМ с получением 4-бром-2-гидразинил-5-метилбензойной кислоты гидрохлорида в виде белого твердого вещества (2.17 г, выход 61%). Масс-спектр т/ζ 245, 247 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28Е:
5-Бром-2-(этоксикарбонил)-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновая кислота
СООН
Смесь 4-бром-2-гидразинил-5-метилбензойной кислоты гидрохлорида (2.17 г, 7.71 ммоль), этил 3оксоциклогексанкарбоксилата (1.44 г, 8.48 ммоль) и уксусной кислоты (1.32 мл, 23.1 ммоль) в толуоле (40 мл) нагревали на масляной бане при 117°С в течение 5 ч. Смесь концентрировали и высушивали под вакуумом, и остаток разбавляли толуолом (18 мл) и ТРА (4.5 мл). Смесь нагревали при 90°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли Е!ОАс, обрабатывали ультразвуком, и осадок собирали фильтрованием и промывали Е!ОАс с получением желтого твердого вещества. Фильтрат концентрировали, и остаток суспендировали в Е!ОАс с обработкой ультразвуком. Осадок собирали фильтрованием и объединяли с первым осадком. Твердое вещество растирали с МеОН с получением 5-бром-2(этоксикарбонил)-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (1.60 г, выход 55%). Масс-спектр т/ζ 380, 382 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28Р:
4-Бром-7-(этоксикарбонил) -3 -метил-9Н-карбазол-1 -карбоновая кислота
- 62 026729
Раствор 5-бром-2-(этоксикарбонил)-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (1.60 г, 4.21 ммоль) и 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона (2.10 г, 9.26 ммоль) в ТНР (45 мл) нагревали при 60°С в течение 60 мин. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс (около 70 мл), перемешивали в течение 15 мин и осадок собирали фильтрованием, промывали ЕЮАс и высушивали. Фильтрат концентрировали, и остаток растирали с МеОН, фильтровали, и собранный осадок промывали МеОН. Два твердых вещества объединяли с получением 4-бром-7-(этоксикарбонил)-3-метил-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (1.40 г, выход 88%). Масс-спектр т/ζ 376, 378 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 280:
Этил 5-бром-8-карбамоил-6-метил-9Н-карбазол-2-карбоксилат
Смесь 4-бром-7-(этоксикарбонил)-3-метил-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты (1.40 г, 3.72 ммоль), ЕЭС (1.070 г, 5.58 ммоль) и НОВТ (0.855 г, 5.58 ммоль) в смеси ТНР (30 мл) и ЭСМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли гидроксид аммония (0.217 мл, 5.58 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным ЛаНСО3. Разделение фаз не было достигнуто, поэтому смесь фильтровали и собранное твердое вещество последовательно промывали водой и ЕЮАс, растирали с МеОН и высушивали. Фильтрат ЕЮАс-вода отделяли, и органическую фазу промывали рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток растирали с МеОН, и полученное в результате твердое вещество объединяли с первой порцией твердого вещества с получением этил 5-бром-8-карбамоил-6-метил-9Н-карбазол-2карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества (1.27 г, выход 91%). Масс-спектр т/ζ 375, 377 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О0) δ 11.88 (5, 1Н), 8.77 (ά, >8.6 Гц, 1Н), 8.48 (ά, >0.9 Гц, 1Н), 8.20 (Ьг. 5., 1Н), 7.84 (άά, >8.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.59 (Ьг. 5., 1Н), 4.37 (ц, >7.0 Гц, 2Н), 2.55 (5, 3Н), и 1.37 (ΐ, >7.0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 28:
Раствор этил 5-бром-8-карбамоил-6-метил-9Н-карбазол-2-карбоксилата (0.500 г, 1.33 ммоль) в ТНР (12 мл) при -78°С обрабатывали по каплям на протяжении 10 мин 1.6 М метиллитием в простом эфире (2.50 мл, 4.00 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем обрабатывали дополнительным раствором метиллития (1.67 мл, 2.67 ммоль). Еще через 30 мин добавляли дополнительный раствор метиллития (1.67 мл, 2.67 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 45 мин. Смесь затем обрабатывали насыщенным водным ЛН4С1 и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали последовательно водой и рассолом. Водные слои экстрагировали ЕЮАс. объединенные органические слои высушивали и концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество растирали и обрабатывали ультразвуком с МеОН и собирали фильтрованием. Фильтрат очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции обрабатывали насыщенным водным ЛаНСО3 и концентрировали. Остаток разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывали рассолом и водные слои экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали, и остаток объединяли с первой порцией твердого вещества с получением 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метил-9Н-карбазол-1карбоксамида в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (0.409 г, выход 85%). Масс-спектр т/ζ 343, 345 (М+Н-Н2О)+.
!Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О0) δ 11.42 (5, 1Н), 8.56 (ά, >8.6 Гц, 1Н), 8.12 (Ьг. 5., 1Н), 7.91-7.89 (т, 2Н), 7.48 (Ьг. 5., 1Н), 7.36 (άά, >8.3, 1.7 Гц, 1Н), 5.06 (5, 1Н), 2.53 (5, 3Н), и 1.51 (5, 6Н).
Промежуточное соединение 29:
5-Бром-6-хлор-2-(К8)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (рацемическая смесь)
Промежуточное соединение 29А:
4-Бром-5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты гидрохлорид
- 63 026729
Вг (Ι-29Α)
Раствор нитрита натрия (3.03 г, 43.9 ммоль) в воде (14.8 мл) добавляли по каплям к охлажденной (-10°С, баня ЫаС1-лед) суспензии 2-амино-4-бром-5-хлорбензойной кислоты (10.0 г, 39.9 ммоль) в 37% водной НС1 (39.9 мл) и воде (13.3 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 0°С. Полученную в результате суспензию перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем обрабатывали раствором гидрата хлорида олова (II) (22.7 г, 120 ммоль) в 37% водной НС1 (17 мл). Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 мин. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали на воздухе на протяжении ночи с получением гидрохлорида 4-бром-5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (12.86 г, выход 96%). Масс-спектр т/ζ 365, 267 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5ОХ) δ 9.05 (Ьг. 5., 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.55 (5, 1Н).
Промежуточное соединение 29В:
5-Бром-6-хлор-2-(этоксикарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновая кислота
Суспензию гидрохлорида 4-бром-5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты (12.89 г, 37.6 ммоль), этил 3-оксоциклогексанкарбоксилата (7.03 г, 41.3 ммоль) и уксусной кислоты (6.45 мл, 113 ммоль) в толуоле (188 мл) нагревали при 105°С на протяжении ночи. Через еще 16 ч добавляли уксусную кислоту (6 мл) и этил 3-оксоциклогексанкарбоксилат (2.00 г), и смесь нагревали при 110°С в течение 4.5 ч. Смесь концентрировали, и остаток объединяли с толуолом (100 мл) и ΤРΑ (20 мл). Суспензию нагревали при 90°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь концентрировали и остаток суспендировали в ΕίΘΑα Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ΕΐОΑс и высушивали на воздухе с получением 5-бром-6-хлор-2-(этоксикарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (11.0 г, выход 73%). Масс-спектр т/ζ 400, 402 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5ОХ) δ 13.44 (Ьг. 5., 1Н), 11.24 (5, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 4.12 ^ά, 4=7.1, 2.3 Гц, 2Н), 3.23-2.81 (т, 5Н), 2.23-2.09 (т, 1Н), 1.91-1.75 (т, 1Н), 1.22 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 29С:
Этил 5-бром-8-карбамоил-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилат
Следуя методике, применяемой для получения промежуточного соединения 24Ό, 5-бром-6-хлор-2(этоксикарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновую кислоту преобразовывали в этил 5бром-8-карбамоил-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилат в виде светло-коричневого твердого вещества (8.54 г, выход 78%). Масс-спектр т/ζ 399, 401 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5ОХ) δ 13.44 (Ьг. 5., 1Н), 11.24 (5, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 4.12 ^ά, 1=7.1, 2.3 Гц, 2Н), 3.23-2.81 (т, 5Н), 2.23-2.09 (т, 1Н), 1.91-1.75 (т, 1Н), 1.22 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 29:
Раствор этил 5-бром-8-карбамоил-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилат (7.03 г, 17.6 ммоль) в ТНР (200 мл) охлаждали на бане сухой лед-ацетон и обрабатывали порциями на протяжении 40 мин с 1.6 М метиллития в ТНР (66.0 мл, 106 ммоль). Через 60 мин смесь медленно обрабатывали при -78°С насыщенным водным ЫН4С1 и перемешивали в течение 10 мин, одновременно нагревая до комнатной температуры. Смесь 3 раза экстрагировали ЭСМ, и объединенные органические фазы промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (120 г), элюируя ΕΐОΑс-гексанами (градиент 0-100%), с получением 5-бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (4.66 г). Масс-спектр т/ζ 385, 387 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5ОХ,) δ 11.08 (5, 1Н), 8.13 (Ьг. 5., 1Н), 7.76 (5, 1Н), 7.50 (Ьг. 5., 1Н), 3.28 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 2.94 (άά, 1=17.1, 4.7 Гц, 1Н), 2.79-2.66 (т, 1Н), 2.49-2.39 (т, 1Н), 2.14 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 1.66 (ΐά, 1=11.4, 4.1 Гц, 1Н), 1.33 ^ά, 1=12.4, 5.2 Гц, 1Н), 1.15 (5, 6Н).
Промежуточные соединения 30 и 31:
(К)-5-Бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (Ш30)
- 64 026729 (8)-5-бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (Ι-31)
Порцию рацемического 5-бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамида [промежуточное соединение 29] (2.35 г) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СНIΚΑ^ΡΑΚ® 1А (3х25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (50:50) при 124 мл/мин, 100 бар, 45°С; подготовка образца: 39 мг/мл в МеОН-ЭМ8О (4:1); объем вводимой пробы: 2.33 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствует (К) изомеру, (К)-5-бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамиду [промежуточное соединение 30] в виде желтого твердого вещества (1.15 г). Масс-спектр т/ζ 385, 387 (М+Н)+.
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О^6) δ 11.07 (5, 1Н), 8.12 (Ьг. 5., 1Н), 7.75 (5, 1Н), 7.57-7.45 (т, 1Н), 4.23 (5, 1Н), 3.27 (ά, 1=4.7 Гц, 1Н), 2.93 (άά, 1=17.2, 4.7 Гц, 1Н), 2.78-2.67 (т, 1Н), 2.48-2.39 (т, 1Н), 2.16-2.08 (т, 1Н), 1.69-1.59 (т, 1Н), 1.37-1.26 (т, 1Н), 1.14 (5,6Н).
Второй пик, элюируемый из колонки, соответствует (8) изомеру, (8)-5-бром-6-хлор-2-(2гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамиду [промежуточное соединение 31] в виде не совсем белого твердого вещества (0.92 г). Масс-спектр т/ζ 385, 387 (М+Н)+.
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О^6) δ 11.06 (5, 1Н), 8.12 (Ьг. 5., 1Н), 7.74 (5, 1Н), 7.49 (Ьг. 5., 1Н), 4.23 (5, 1Н), 3.27 (ά, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.93 (άά, 1=17.1, 4.6 Гц, 1Н), 2.72 (ΐ, 1=11.8 Гц, 1Н), 2.48-2.37 (т, 1Н), 2.12 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 1.69-1.59 (т, 1Н), 1.38-1.24 (т, 1Н), 1.14 (5, 6Н).
Абсолютная конфигурация промежуточного соединения 30 была подтверждена рентгеноструктурным анализом монокристаллов для кристаллов, полученных растворением соединения в избытке 1,2дихлорэтане/ЕЮАс/уксусной кислоте и медленным выпариванием растворителя при комнатной температуре с получением сольвата диуксусной кислоты. Постоянные решетки: а = 11.690(2)А, Ь = 7.0901(9)А, с = 14.427(3)А, α = 90°, β = 110.607(5)°, λ = 90°; объем = 1119.2(3) А3; объем/число молекул в элементарной ячейке = 560 А3; пространственная группа: Ρ21; молекулы промежуточного соединения 30/асимметричная ячейка (Ζ'): 1; плотность, рассчитано д-ст-3: 1.501. Нецелочисленные атомные координаты при комнатной температуре приведены в табл. 8, и изображение структуры приведено на фиг. 1.
Таблица 8. Нецелочисленные атомные координаты сольвата уксусной кислоты промежуточного соединения 30 при комнатной температуре
Атом X Υ Ζ Атом X Υ Ζ
Вг1 0.7129 0.3740 0.6642 Об 0.7118 0.4731 0.0663
СП 0.7740 0.3738 0.4607 С20 0.5791 0.2200 0.0206
N1 0.2665 0.3652 0.4430 Н1 0.1973 0.3602 0.3950
О1 0.2004 0.3636 0.2416 Н2 0.1212 0.2621 0.5441
С1 0.1772 0.3609 0.5790 НЗ 0.1327 0.4793 0.5676
С2 0.5901 0.3791 0.5379 Н4 0.5548 0.3721 0.3046
сз 0.2812 0.3738 0.5418 Н5 0.5091 0.4833 0.7321
С4 0.3773 0.3661 0.4329 Н6 0.4813 0.2674 0.7370
С5 0.4669 0.3740 0.5291 Н7 0.2569 0.1852 0.6979
С6 0.3082 0.3690 0.2482 Н8 0.2826 0.3705 0.1095
С7 0.5312 0.3740 0.3598 Н9 0.4142 0.3755 0.1729
С8 0.4074 0.3753 0.3462 НЮ 0.1460 0.2951 0.8728
С9 0.4036 0.3762 0.5976 Н11 0.0219 0.5258 0.7703
- 65 026729
СЮ 0,4463 0.3870 0,7085 Н12 0.0232 0,5455 0.6624
С11 0,6203 0.3747 0,4534 Н13 0.1355 0.6145 0.7528
С12 0.2289 0.3165 0.6913 Н14 0.0720 0.0559 0.7005
N2 0.3387 0.3721 0.1672 Н15 -0.0148 0.2037 0.6289
02 0.1932 0.2852 0.8423 Н16 -0.0205 0.1714 0.7347
С13 0.1290 0.3293 0.7384 Н17 0.3637 0.4190 0.8124
С14 0,0723 0.5210 0,7302 Н18 0.3175 0,5675 0.7267
С15 0,0325 0.1757 0,6967 Н19 0.0671 0,3654 0.1347
С16 0,3389 0.4360 0,7413 Н20 -0.1430 0,4843 -0,0980
ОЗ 0.0996 0.3570 -0.0085 Н21 -0.1761 0.2992 -0.0536
С17 0.0053 0.3621 0.0046 Н22 -0.1116 0.2873 -0.1321
04 -0.0020 0.3642 0.0929 Н23 0.7379 0.5591 0.1062
С18 -0.1174 0.3580 -0 0772 Н24 0.6424 0 1271 0.0321
С19 0,6259 0.3810 0,0872 Н25 0.5538 0,2622 -0,0469
05 0.5910 0.4309 0,1503 Н26 0.5107 0,1656 0.0330
Промежуточное соединение 32:
5-Метокси-2-(2-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н) -дио н
Этил 2-(3 -метоксипиридин-2-ил)ацетат
Перемешанный раствор диизопропиламина (0.385 мл, 2.70 ммоль) в ТНР (2 мл) при 0°С медленно обрабатывали 1.6 М н-бутиллития в гексанах (1.69 мл, 2.70 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли на протяжении 5 мин к перемешанному раствору 3-метокси-2-пиколина (0.133 г, 1.08 ммоль) и диэтилкарбоната (0.262 мл, 2.16 ммоль) в ТНР (5 мл) при -78°С. После перемешивания в течение еще 45 мин охлаждающую баню удаляли и продолжали перемешивание на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь обрабатывали насыщенным водным ЫН4С1 и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, последовательно промывали насыщенным водным ЫаНСО3 и рассолом и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюируя 50% ЕЮАс-гексанами, с получением этил 2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетата в виде масла (0.17 г, выход 81%). Масс-спектр т/ζ 196 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 32В:
Натрий 2-(3 -метоксипиридин-2 -ил)ацетат νΧι
ЫаООС- А Д
Перемешанный раствор этил 2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетата (0.17 г, 0.871 ммоль) в ТНР (2.5 мл) при комнатной температуре обрабатывали 3 М водного ЫаОН (0.581 мл, 1.74 ммоль). Через 7 ч смесь концентрировали для удаления ТНР, и водный остаток замораживали на сухом льду и лиофилизировали с получением 2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетата натрия в виде белого твердого вещества. Предполагали количественный выход, и вещество использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 168 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 32С:
Ы-(3-Бром-2-метилфенил)-2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетамид
- 66 026729
Смесь 2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетата натрия (0.166 г, 0.871 ммоль), 3-бром-2-метиланилина (0.118 мл, 0.958 ммоль), ΌΙΕΑ (0.608 мл, 3.48 ммоль) и НАТИ (0.397 г, 1.05 ммоль) в ЭМР (4.0 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч смесь разбавляли Е!ОАс и дважды промывали 10% водным ЫС1, затем рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Ы-(3-бром-2-метилфенил)-2-(3-метоксипиридин-2ил)ацетамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0.213 г, выход 73%). Масс-спектр т/ζ 335, 337 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 32Ό:
2-(3-Метоксипиридин-2-ил)-Ы-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид
Смесь Ы-(3-бром-2-метилфенил)-2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетамида (4.00 г, 11.9 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3.48 г, 13.7 ммоль) в ЭМ5>О (7 мл) и диоксане (35 мл) барботировали аргоном в течение 5 мин, затем обрабатывали ацетатом калия (2.93 г, 29.8 ммоль). Барботирование продолжали в течение 2 мин, затем смесь обрабатывали аддуктом РйС12(йрр£) ЭСМ (0.487 г, 0.597 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 90°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли Е!ОАс и промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали Е!ОАс, и объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток фильтровали через пробку из силикагеля с 60% Е!ОАс-гексанами, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя Е!ОАсгексанами, с получением 2-(3-метоксипиридин-2-ил)-Ы-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамида в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (5.1 г, выход 82%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 9.65 (Ьг. 5., 1Н), 8.20 (йй, 1=4.3, 1.7 Гц, 1Н), 8.14 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.54 (й, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.24-7.17 (т, 3Н), 4.01 (5, 2Н), 3.88 (5, 3Н), 2.45 (5, 3Н), 1.35 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 32:
Смесь 2-(3-метоксипиридин-2-ил)-Ы-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамида (1.45 г, 3.78 ммоль) и ΡΌΙ (2.45 г, 15.1 ммоль) в толуоле (19 мл) нагревали при 110°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь разделяли между Е!ОАс и водой. Органический слой промывали последовательно водой и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя Е!ОАс-гексанами, с получением 5-метокси-2-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с] пиримидин-1,3(2Н)-диона в виде желтого твердого вещества (0.571 г, выход 37%). Масс-спектр т/ζ 409 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.96 (й, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.91 (йй, 1=7.4, 1.2 Гц, 1Н), 7.33 (!, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.22 (йй, 1=7.8, 1.2 Гц, 1Н), 6.39-6.30 (т, 2Н), 6.24 (5, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 2.34 (5, 3Н), 1.34 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 33:
5-Хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион (рацемическая смесь)
Диэтил 2-(3-хлорпиридин-2-ил)малонат
- 67 026729
Смесь 3-хлор-2-фторпиридина (5.00 г, 38.0 ммоль), диэтилмалоната (14.6 г, 91 ммоль) и Ск2СО3 (29.7 г, 91 ммоль) в ИМ8О (42 мл) нагревали при 100°С в течение 7 ч. После перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре смесь разбавляли ЕЮАс, дважды промывали водой, затем рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали с получением сырого диэтил 2-(3-хлорпиридин-2-ил)малоната в виде бесцветного масла, используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 272 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 33В:
Этил 2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетат
Смесь диэтил 2-(3-хлорпиридин-2-ил)малоната (10.32 г, 38 ммоль), хлорида натрия (5.55 г, 95 ммоль) и воды (3.42 мл, 190 ммоль) в ИМ8О (40 мл) нагревали при 145°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и дважды промывали водой, затем рассолом. Органическую фазу высушивали и концентрировали с получением сырого этил 2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетата, используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 200 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 33С:
Натрий 2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетат
ЫаООСИ А
Раствор этил 2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетата (7.59 г, 38 ммоль) в ТНР (76 мл) обрабатывали при комнатной температуре 3 М водного №ЮН (25.3 мл, 76 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и концентрировали для удаления ТНР. Водный остаток замораживали на сухом льду и лиофилизировали с получением 2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетата натрия в виде не совсем белого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 172 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 33Ό:
N-(3-Бром-2-метилфенил)-2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетамид
Смесь 2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетата натрия (7.39 г, 38 ммоль), 3-бром-2-метиланилина (4.7 мл, 38.4 ммоль), И1ЕА (13.3 мл, 76 ммоль) и НАТИ (14.6 г, 38.4 ммоль) в ИМР (127 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 90 мин смесь разбавляли ЕЮАс и дважды промывали 10% ЫС1, затем рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали до небольшого объема. В раствор вносили затравку с кристаллом из более ранней порции и выдерживали на протяжении ночи с получением осадка, который собирали фильтрованием и промывали 50% ЕЮАс-гексанами с получением белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и перекристаллизовывали подобным образом три раза с получением дополнительного твердого вещества. Твердые вещества объединяли с получением N-(3-бром-2-метилфенил)-2-(3-хлорпиридин-2ил)ацетамида в виде белого твердого вещества (11.43 г, выход 89%). Масс-спектр т/ζ 339, 341 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 9.76 (Ьг. к., 1Н), 8.52 (б, 1=3.5 Гц, 1Н), 7.92 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.80 (аа, 1=8.1, 1.1 Гц, 1Н), 7.36 (ά, ΐ=7.9 Гц, 1Н), 7.32-7.23 (т, 1Н), 7.06 (ΐ, .1 8.0 Гц, 1Н), 4.16 (к, 2Н), 2.39 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 33Е:
2-(3-Хлорпиридин-2-ил)-Н-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид
- 68 026729
Смесь Ы-(3-бром-2-метилфенил)-2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетамида (4.0 г, 11.78 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3.29 г, 12.96 ммоль) в ЭМ8О (5 мл) и диоксане (25 мл) барботировали аргоном в течение 7 мин с последующим добавлением ацетата калия (2.89 г, 29.4 ммоль). Барботирование аргоном продолжали в течение 7 мин, после чего добавляли аддукт РйС12(йрр£) ЭСМ (0.481 г, 0.589 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 7 ч. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через СЕПТЕ®. Фильтрат промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из ЕЮАс с получением белого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали, и остаток перекристаллизовывали из ЕЮАс. Два твердых вещества объединяли с получением 2-(3-хлорпиридин-2-ил)-Ы-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамида в виде белого твердого вещества (3.88 г, выход 85%). Масс-спектр т/ζ 387 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 33:
Смесь 2-(3-хлорпиридин-2-ил)-Х-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамида (0.192 г, 0.497 ммоль) и СТО (0.322 г, 1.986 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 110°С. Через 5 ч охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАсгексанами, с получением рацемического 5-хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона в виде ярко-желтого твердого вещества (0.133 г, выход 65%). Масс-спектр т/ζ 413 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 8.26 (й£ 1=7.6, 0.9 Гц, 1Н), 7.94 (йй, 1=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.36 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.27-7.18 (т, 2Н), 6.36 (ί, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.31 (к, 1Н), 1.57 (к, 3Н), 1.36 (к, 12Н).
Промежуточные соединения 34 и 35:
5-Хлор-2-(К)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2с]пиримидин-1,3(2Н)-дион (П34) и
5-хлор-2-(§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2с]пиримидин-1,3(2Н)-дион (П35)
Порцию рацемического 5 -хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 33] разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: №НЕЬК-О® К,К (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (55:45) при 200 мл/мин, 100 бар, 35°С; подготовка образца: 96 мг/мл в МеСЫ-ЭСМ (1:4); объем вводимой пробы: 5 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал 5-хлор-2-(К)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Нпиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диону [промежуточное соединение 34]. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал 5-хлор-2-(§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диону [промежуточное соединение 35]. Масс-спектр и 1Н ЯМР для каждого энантиомерного атропизомера были такими же, как и спектры для промежуточного соединения 33. В качестве альтернативы, порцию рацемического 5-хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 33] разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: №НЕЬК-О® К,К (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-СН3СЫ (55:45) при 200 мл/мин, 100 бар, 35°С; подготовка образца: 96 мг/мл в МеСЫ-ЭСМ (1:4); объем вводимой пробы: 5 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал 5-хлор-2-(§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диону [промежуточное соединение 35]. Веще- 69 026729 ство может быть дополнительно очищено путем растворения в ТНР, разбавления гексанами и сбором осадка фильтрованием. Абсолютная конфигурация промежуточного соединения 35 была подтверждена рентгеноструктурным анализом монокристаллов для кристаллов, полученных растворением соединения в избытке ацетона и медленным выпариванием растворителя при комнатной температуре. Постоянные решетки: а = 19.6161(8) А, Ь = 9.1411(4) А, с = 12.7541(6) А, α = 90°, β = 113.165(2)°, λ = 90°; пространственная группа: С2; молекулы Промежуточного соединения 35/асимметричная ячейка (Ζ'):1; плотность, рассчитано д-ст-3: 1.304. Нецелочисленные атомные координаты при комнатной температуре приведены в табл. 9, и изображение структуры приведено на фиг. 2.
Таблица 9. Нецелочисленные атомные координаты для промежуточного соединения 35 при комнатной температуре
Атом X Υ Ζ Атом X Υ Ζ
СП -0.1755 -0.1003 0.3365 С21 0.0166 -0.2724 0.3622
О1 02261 06937 0 2037 ОЗ -0.0487 0 3988 0 3318
С1 0.2132 0.8050 0.1156 04 0.1356 0.0809 0.3596
С2 0,1347 0,7655 0,0313 Н1 0.1356 0,3551 0,5384
02 0.1028 0.6968 0.1045 Н2 0.2203 0.5422 0.5706
В1 0 1597 06467 0 1980 НЗ 0.2313 0 6587 04179
СЗ 0 1403 0.4028 04772 Н4 0.0388 0.8624 -0.0807
С4 0.1906 0 5142 04966 Н5 0.1101 0.9509 -0.0687
С5 0.1012 0.4308 0.2727 Н6 0.0796 0.9586 0.0279
Сб 0,1966 0.5843 0.4048 Н7 0.0613 0.2788 0.1461
С7 0.0966 0.3615 0.3668 Н8 0.0655 0.4356 0.0994
С8 0.1517 0 5466 02926 Н9 0.0019 0.3967 0.1400
С9 0.0863 0.8966 -0.0281 ню 0.1556 0.5689 -0.0231
СЮ 0.0532 0.3809 0.1539 Н11 0.1519 0.6967 -0.1073
С11 0.1298 0.6565 -0.0585 Н12 0.0787 0.6339 -0.1029
С12 0,2226 0,9474 0,1724 Н13 0.1871 0,9571 0,2066
С13 0.2710 0.7829 0.0643 Н14 0.2151 1.0241 0.1175
N1 0.0457 0 2404 03528 Н15 0.2718 0.9545 0 2304
С14 0.0746 0.1035 03564 Н16 0.3176 0.8231 0.1147
N2 0.0270 -0.0148 0.3551 Н17 0.2550 0.8312 -0.0083
С15 -0.0287 0.2712 0.3397 Н18 0.2769 0.6801 0.0543
С16 -0.0453 0.0086 0.3467 Н19 -0.1208 0.1615 0.3296
С17 -0.0720 0,1477 0,3375 Н20 0.1039 -0,1652 0,3637
С18 0.0561 -0.1540 0.3608 Н21 -0.0838 -0.3378 0.3584
С19 -0.0563 -0.2557 03562 Н22 0.0370 -0.3652 0.3671
С20 -0.0863 -0 1218 0.3472 - - - -
Промежуточное соединение 36:
6-(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин5,7(6Н)-дион н3с сн3 НзС-γ—(-СН3
О. -О в ,снэ
Промежуточное соединение 36А:
Ш(3-Бром-2-метилфенил)-2-(тиазол-2-ил)ацетамид
Смесь 3-бром-2-метиланилина (0.764 мл, 6.20 ммоль), 1,3-тиазол-2-илуксусной кислоты (0.74 г, 5.17 ммоль) и ОША (1.63 мл, 9.30 ммоль) в ОМР (15 мл) обрабатывали НАТИ (2.36 г, 6.20 ммоль). После перемешивания на протяжении ночи смесь разбавляли ЕЮАс, дважды промывали 10% водным ЫС1 с последующим рассолом и объединенные водные слои экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на си- 70 026729 ликагеле, элюируя ЕЮАс-гексанами, с получением ^(3-бром-2-метилфенил)-2-(тиазол-2-ил)ацетамида в виде белого твердого вещества (0.681 г, выход 42%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 9.84-9.65 (т, 1Н), 7.91 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.84 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.42-7.35 (т, 2Н), 7.07 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.18 (5, 2Н), 2.38 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 36В:
^(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-(тиазол-2-ил)ацетамид
Смесь ^(3-бром-2-метилфенил)-2-(тиазол-2-ил)ацетамида (0.53 г, 1.70 ммоль) 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0.476 г, 1.87 ммоль) и ацетата калия (0.418 г, 4.26 ммоль) в ЭМ8О (1.6 мл) и диоксане (8 мл) барботировали азотом в течение 5 мин с последующим добавлением аддукта ΡάС12(άррί) ЭСМ (0.070 г, 0.085 ммоль). После барботирования азотом в течение еще 5 мин смесь нагревали при 90°С в течение 7 ч. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через СЕЫТЕ®. Фильтрат промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя 50% ЕЮАсгексанами, с получением ^(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-(тиазол-2ил)ацетамида в виде не совсем белого твердого вещества (0.45 г, выход 74%). Масс-спектр т/ζ 359 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 36:
Смесь ^(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-(тиазол-2-ил)ацетамида (0.45 г, 1.26 ммоль) и СЭ1 (0.815 г, 5.02 ммоль) в толуоле (6.5 мл) нагревали при 110°С в течение 2 ч. Охлажденную смесь разделяли между ЕЮАс и водой. Органический слой промывали рассолом, и объединенные водные слои экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя 70% ЕЮАс-гексанами, с получением практически чистого 6-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-5,7(6Н)-диона в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (выход 34%). Вещество использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 385 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 37:
Рацемический 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с] пиримидин-1,3(2Н)-дион
Промежуточное соединение 37А: Диэтил 2-(3 -фторпиридин-2 -ил)малонат
Смесь 2,3-дифторпиридина (2.00 г, 17.4 ммоль), С52СО3 (13.59 г, 41.7 ммоль) и диэтилмалоната (6.68 г, 41.7 ммоль) в ЭМ8О (19 мл) нагревали при 100°С в течение 4.5 ч. Смесь выливали на лед, разбавляли ЕЮАс, и органическую фазу отделяли, промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (последовательно 10, 20 и 30%), с получением диэтил 2-(3-фторпиридин-2ил)малоната в виде бледно-окрашенного масла (2.68 г, выход 60%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.42 (άί, 1=4.6, 1.3 Гц, 1Н), 7.43 (άάά, 1=9.4, 8.3, 1.4 Гц, 1Н), 7.30 (άΐ, 1=8.5, 4.3 Гц, 1Н), 5.09 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 4.30 (ц, 1=7.0 Гц, 4Н), 1.33-1.26 (т, 6Н).
Промежуточное соединение 37В:
Этил 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетат
- 71 026729
(1-3 7В)
Смесь диэтил 2-(3-фторпиридин-2-ил)малоната (2.68 г, 10.5 ммоль), хлорида натрия (0.675 г, 11.6 ммоль) и воды (0.378 мл, 21.0 ммоль) в ΌΜ8Ο (15 мл) нагревали при 145°С в течение 4.5 ч. Смесь охлаждали, разбавляли Е1ОАс и промывали последовательно водой и рассолом. Органическую фазу высушивали и концентрировали с получением этил 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетата в виде бледно-окрашенного масла (1.90 г, выход 99%), которое использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 184 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 37С:
Натрий 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетат
Ν'-Ч
ЦаООС^^Л^
Р (1-37С)
Перемешанный раствор этил 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетата (1.90 г, 10.4 ммоль) в ТНР (26 мл) обрабатывали 3 М водного ЫаОН (6.9 мл, 20.7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь концентрировали для удаления ТНР и оставшийся водный раствор замораживали и лиофилизировали с получением 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетата натрия в виде белого твердого вещества (предполагаемый выход 100%), которое использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 156 (М +Н)+.
Промежуточное соединение 37Ό:
М-(3-Бром-2-метилфенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетамид
Смесь 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетата натрия (1.847 г, 10.37 ммоль), 3-бром-2-метиланилина (1.41 мл, 11.4 ммоль), ОША (5.4 мл, 31.1 ммоль) и НАТИ (4.73 г, 12.4 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1.25 ч. Смесь разбавляли Е1ОАс и дважды промывали 10% водным ЫС1, затем рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали Е1ОАс и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток растворяли в горячем Е1ОАс, оставляли охлаждаться, и полученное в результате белое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали 60% Е1ОАсгексанами. Объединенные фильтраты концентрировали, и остаток дважды перекристаллизовывали, используя ту же самую методику. Остаток от концентрирования конечного фильтрата очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя Е1ОАс-гексанами, с получением твердого вещества, которое объединяли с перекристаллизованными порциями с получением М-(3-бром-2-метилфенил)-2-(3фторпиридин-2-ил)ацетамида в виде белого твердого вещества (2.03 г, выход 61%). Масс-спектр т/ζ 323, 325 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 37Е:
2-(3-Фторпиридин-2-ил)-Н-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид
Смесь М-(3-бром-2-метилфенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетамида (4.20 г, 13.6 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3.80 г, 14.9 ммоль) в диоксане (40 мл) барботировали азотом в течение 10 мин. К смеси добавляли ацетат калия (3.33 г, 34.0 ммоль), барботирование продолжали в течение еще 5 мин и добавляли аддукт ΡάС12(άρρΓ) ЭСМ (0.555 г, 0.679 ммоль). Смесь нагревали при 100°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли Е1ОАс, промывали последовательно водой и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ОСМ-метил трет-бутиловым эфиром, с получением 2-(3фторпиридин-2-ил)-М-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамида в виде белого твердого вещества (3.80 г, выход 76%). Масс-спектр т/ζ 371 (М+Н)+.
- 72 026729
Промежуточное соединение 37:
Смесь 2-(3-фторпиридин-2-ил)^-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамида (9.01 г, 24.3 ммоль) и СЭ! (15.78 г, 97 ммоль) в толуоле (97 мл) нагревали при 120°С в течение 7 ч. Охлажденную смесь разбавляли Е!ОАс и промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали Е!ОАс и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (220 г), элюируя Е!ОАс-гексанами (градиент 20-100%), с получением 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона в виде желтого твердого вещества (6.26 г, выход 65%). Масс-спектр т/ζ 397 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.11 (άά, >7.6, 0.8 Гц, 1Н), 7.94 (άά, >7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.35 (ΐ, >7.5 Гц, 1Н), 7.23 (άά, >7.8, 1.4 Гц, 1Н), 6.85-6.76 (т, 1Н), 6.35 (ΐά, >7.4, 5.0 Гц, 1Н), 6.09 (5, 1Н), 2.36 (5, 3Н), 1.36 (5, 12Н).
Промежуточные соединения 38 и 39:
5-Фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион (единственные атропизомеры)
Порцию рацемического 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 37] (7.5 г) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКЛЬСЕЬ® ОЭ-Н (5x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (76:24) при 280 мл/мин, 100 бар, 40°С; подготовка образца: 62.5 мг/мл в ЭСМ-МеОН (1:1); объем вводимой пробы: 0.83 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал одному атропизомеру 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 38] в виде желтого твердого вещества (3.2 г, хиральная чистота 99.3%). Второй пик, элюируемый из колонки, соответствует другому атропизомеру 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 39] в виде желтого твердого вещества (2.98 г, хиральная чистота 98.6%). Масс-спектр и 1Н ЯМР для обоих энантиомеров были такими же, как и для промежуточного соединения 37.
Промежуточное соединение 40:
(2)-4-((2-Хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)имино)-1-метил-1Н-бензоВД^^оксазинР^Нкон
Промежуточное соединение 40А:
^(3-Бром-2-хлорфенил)-2-(метиламино)бензамид
Смесь 3-бром-2-хлоранилина [получен в соответствии со способом, описанным в патенте США Νο. 8,242,260] (240 мг, 1.162 ммоль) и толуола (10 мл) при 0°С медленно обрабатывали 2 М триметилалюминия в толуоле (0.99 мл, 1.98 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Медленно добавляли часть суспензии 1-метил-1Н-бензо[ά][1,3]оксазин-2,4диона (300 мг, 1.52 ммоль) в толуоле (4 мл). Полученную в результате смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч, охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям 1 М водной НС1, пока не переставало наблюдаться выделение газа. Смесь перемешивали в течение 2 ч, одновременно нагревая до комнатной температуры,
- 73 026729 затем экстрагировали ΕίΘΑα Органическую фазу последовательно промывали ЫаНСО3 и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюируя ΕΐОΑс-гексанами (градиент 0-30%), с получением Ы-(3-бром-2-хлорфенил)-2(метиламино)бензамида в виде желтого твердого вещества (110 мг, выход 28%). Масс-спектр т/ζ 339, 341 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЦ6) δ 10.00 (5, 1Н), 7.78 (άά, 1=7.9, 1.5 Гц, 1Н), 7.67 (άά, 1=8.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.57 (άά, 1=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.53 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.38 (άάά, 1=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.32 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.70 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.68-6.61 (т, 1Н), 2.79(ά, 1=5.1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 40В:
(Ζ)-4-((3 -Бром-2-хлорфенил)имино)-1 -метил-1Н-бензо [ά] [ 1,3]оксазин-2(4Н)-он
Раствор Ы-(3-бром-2-хлорфенил)-2-(метиламино)бензамида (150 мг, 0.442 ммоль) в ТНР (15 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифосгеном (197 мг, 0.663 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С и обрабатывали водой до прекращения выделения газа. Смесь концентрировали, остаток растворяли в ΕΐОΑс и последовательно промывали насыщенным водным ЫаНСО3, водой и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ΕΐОΑс-гексанами (градиент 0-50%), с получением (Ζ)4-((3-бром-2-хлорфенил)имино)-1-метил-1Н-бензоВД[1,3]оксазин-2(4Н)-она в виде бежевого твердого вещества (130 мг, выход 81%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.33 (άά, 1=7.8, 1.4 Гц, 1Н), 7.72-7.61 (т, 1Н), 7.41 (άά, 1=7.9, 1.5 Гц, 1Н), 7.36-7.28 (т, 1Н), 7.16-7.08 (т, 2Н), 7.07-7.01 (т, 1Н), 3.55 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 40:
Смесь ^)-4-((3-бром-2-хлорфенил)имино)-1-метил-1Н-бензоВД[1,3]оксазин-2(4Н)-она (130 мг, 0.356 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (117 мг, 0.462 ммоль) и ацетата калия (87 мг, 0.889 ммоль) в диоксане (4 мл) барботировали азотом в течение 10 мин. Смесь обрабатывали аддуктом ΡάС12(άррί) ЭСМ (14.5 мг, 0.018 ммоль) и нагревали при 90°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разделяли между ΕΐОΑс и водой. Органическую фазу высушивали и концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ΕΐОΑс-гексанами (градиент 0-50%), с получением ^)-4-((2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)имино)-1-метил-1Н-бензоВД[1,3]оксазин-2(4Н)-она в виде желтого твердого вещества (120 мг, выход 82%). Масс-спектр т/ζ 413 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.40-8.30 (т, 1Н), 7.67-7.58 (т, 1Н), 7.48-7.44 (т, 1Н), 7.27 (5, 4Н), 7.16-7.07 (т, 2Н), 3.55-3.47 (т, 3Н), 1.40-1.37 (т, 12Н).
Промежуточное соединение 41:
3-(2-Хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-8-фтор-1-метилхиназолин2,4(1Н,3Н)-дион
Промежуточное соединение 41А:
2-Амино-Ы-(3-бром-2-хлорфенил)-3-фторбензамид
Смесь 3-бром-2-хлоранилина [получен в соответствии со способом, описанным в патенте США Νο. 8,242,260] (600 мг, 2.91 ммоль) и толуола (10 мл) охлаждали до 0°С и медленно обрабатывали 2 М триметилалюминия в толуоле (2.47 мл, 4.94 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Смесь обрабатывали 8-фтор-1Н-бензоВД[1,3]оксазин-2,4-дионом
- 74 026729 (684 мг, 3.78 ммоль) и нагревали при 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям 1 М водной НС1, пока не прекратилось выделение газа, и перемешивали в течение 2 ч, оставляя нагреваться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные органические фазы последовательно промывали насыщенным водным ЛаНСО3 и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 0-30%), с получением 2-амино-Л-(3-бром-2-хлорфенил)-3-фторбензамида в виде бледно-желтого твердого вещества (350 мг, выход 35%). Масс-спектр т/ζ 343, 345 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.46 (άά, >8.4, 1.3 Гц, 1Н), 8.42 (Ьг. 5., 1Н), 7.43 (άά, >8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.34 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.22 (ΐ, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.15 (άάά, 1=11.0, 8.0, 1.2 Гц, 1Н), 6.69 (ΐά, 1=8.0, 5.1 Гц, 1Н), 5.72 (Ьг. 5., 2Н).
Промежуточное соединение 41В:
3-(3-Бром-2-хлорфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Трифосген (453 мг, 1.53 ммоль) добавляли одной порцией к раствору амино-Л-(3-бром-2хлорфенил)-3-фторбензамида (350 мг, 1.019 ммоль) в ТНР (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С и обрабатывали водой, пока не переставало наблюдаться выделение газа. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в ЕЮАс, последовательно промывали насыщенным водным ЛаНСО3, водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюируя ЕЮАс -гексанами (градиент 0-50%), с получением 3-(3-бром-2-хлорфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде желтого твердого вещества (320 мг, выход 85%). Масс-спектр т/ζ 369, 371 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.54 (Ьг. 5., 1Н), 7.97 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.77 (άά, 1=6.8, 2.6 Гц, 1Н), 7.46 (άάά, 1=9.8, 8.3, 1.2 Гц, 1Н), 7.36-7.29 (т, 2Н), 7.24 (ΐά, 1=8.0, 4.8 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 41С:
-(3 -Бром-2-хлорфенил)-8-фтор-1 -метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Иодометан (0.102 мл, 1.62 ммоль) медленно добавляли к смеси 3-(3-бром-2-хлорфенил)-8фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (300 мг, 0.812 ммоль), ЭМР (5 мл) и С52СО3 (529 мг, 1.62 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 0-30%), с получением 3-(3-бром-2-хлорфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде желтого твердого вещества (280 мг, выход 90%). Масс-спектр т/ζ 383, 385 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.09 (άφ 1=7.8, 0.8 Гц, 1Н), 7.79-7.71 (т, 1Н), 7.49 (άάά, 1=13.9, 8.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.32-7.29 (т, 2Н), 7.29-7.22 (т, 2Н), 3.88 (5, 1.5 Н), 3.86 (5, 1.5Н).
Промежуточное соединение 41:
Смесь 3-(3-бром-2-хлорфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (150 мг, 0.391 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (129 мг, 0.508 ммоль), ацетата калия (96 мг, 0.978 ммоль) и диоксана (8 мл) барботировали азотом в течение 10 мин и обрабатывали аддуктом РάС12(άррί) ЭСМ (16 мг, 0.020 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч, затем охлаждали и разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу высушивали и концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 0-50%), с получением 3 -(2-хлор-3 -(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-8-фтор-1 -метилхиназолин2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого стеклообразного твердого вещества (52 мг, выход 31%). Масс-спектр т/ζ 431 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.14-8.05 (т, 1Н), 7.90-7.82 (т, 1Н), 7.51-7.35 (т, 3Н), 7.26-7.19 (т, 1Н), 3.86 (ά, 1=8.1 Гц, 3Н), 1.36 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 42:
3-(2-Хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)дион
- 75 026729
Смесь 3-(3-бром-2-хлорфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 41В] (990 мг, 2.68 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (884 мг, 3.48 ммоль) и ацетата калия (657 мг, 6.70 ммоль) в диоксане (8 мл) барботировали азотом в течение 10 мин. Добавляли аддукт РбС12(бррГ) ЭСМ (109 мг, 0.134 ммоль), и смесь нагревали при 90°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя МеОН-ЭСМ (градиент 0-5%), с получением 3(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде коричневого твердого вещества (710 мг, выход 64%). Масс-спектр т/ζ 416 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.55-8.38 (т, 1Н), 8.06-7.93 (т, 1Н), 7.90-7.75 (т, 1Н), 7.51-7.38 (т, 3Н), 7.26-7.13 (т, 1Н), 1.26 (Ьг. 5., 12Н).
Промежуточное соединение 43:
7-Фтор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион
Применяя методику, использованную для получения Промежуточного соединения 8, 3-(3-бром-2метилфенил)-7-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион [промежуточное соединение 15В] преобразовывали в 7фтор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион. Масс-спектр т/ζ 397 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 44:
-(4-Фторфенил)-3 -(2-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-дион
Промежуточное соединение 44А:
Метил 3 -(4-метоксибензиламино)-2-(фенилселанил)пропаноат
Суспензию фенил гипобромселенита (5.54 г, 23.5 ммоль) и хлорида цинка (II) (1.27 г, 9.29 ммоль) в ЭСМ (116 мл) обрабатывали метилакрилатом (2.09 мл, 23.2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем обрабатывали (4-метоксифенил)метанамином (6.4 мл, 48.8 ммоль) с образованием густой суспензии. После перемешивания в течение 16 ч смесь фильтровали, собранный осадок промывали ЕЮАс и объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (120 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 0-50%), с получением метил 3-(4-метоксибензиламино)-2-(фенилселанил)пропаноата в виде светло-коричневого масла (3.68 г, выход 42%). Масс-спектр т/ζ 380 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б6) δ 7.53-7.49 (т, 2Н), 7.39-7.28 (т, 3Н), 7.18 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 6.88-6.82 (т, 2Н), 3.89 (бб, 1=8.8, 5.9 Гц, 1Н), 3.73 (5, 3Н), 3.61 (5, 2Н), 3.55 (5, 3Н), 2.93-2.78 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 44В:
-Бром-3 -изоцианато-2-метилбензол
- 76 026729
Раствор трифосгена (2.25 г, 7.58 ммоль) в толуоле (27 мл), охлажденный на бане лед-вода, медленно обрабатывали раствором 3-бром-2-метиланилина (3.00 г, 16.1 ммоль) и ОГЕЛ (5.6 мл, 32.2 ммоль) в толуоле (5.4 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок удаляли фильтрованием и промывали ЕЮАс. Объединенные фильтраты разбавляли ЕЮАс. промывали рассолом, высушивали и концентрировали с получением 1-бром-3-изоцианато-2метилбензола в виде коричневого масла (3.68 г, выход 98%), используемого без очистки.
!Н ЯМР (400 МГц, ОМ5>ОЫ6) δ 7.49 (άά, 1=8.1, 0.9 Гц, 1Н), 7.31 (άά, 1=7.9, 0.7 Гц, 1Н), 7.15 (ίά, 1=8.0, 0.7 Гц, 1Н), 2.38 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 44С:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-1-(4-метоксибензил)-5-(фенилселанил)дигидропиримидин-2,4(1Н,3Н)дион
Смесь метил 3-((4-метоксибензил)амино)-2-(фенилселанил)пропаноата (3.68 г, 9.73 ммоль), 1-бром3-изоцианато-2-метилбензола (2.27 г, 10.7 ммоль) и К2СО3 (0.672 г, 4.86 ммоль) в ЭМР (49 мл) нагревали при 65°С в течение 5 ч. Охлажденную смесь разделяли между водой и ЕЮАс и органическую фазу промывали рассолом, высушивали и концентрировали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-1-(4метоксибензил)-5-(фенилселанил)дигидропиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде светло-коричневого твердого вещества (5.43 г), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 557, 559, 561 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 44Ό:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор 3 -(3 -бром-2-метилфенил)-1 -(4-метоксибензил)-5-(фенилселанил)дигидропиримидин2,4(1Н,3Н)-диона (5.43 г, 9.73 ммоль) в ТНР (97 мл) обрабатывали 30% водным пероксидом водорода (5.0 мл, 48.6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (220 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 25-70%), с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (2.10 г, выход 54%). Масс-спектр т/ζ 401, 403 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ОМ5>ОЫ6) δ 7.95 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.70-7.65 (т, 1Н), 7.32-7.28 (т, 2Н), 7.25-7.22 (т, 2Н), 6.96-6.91 (т, 2Н), 5.86 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 4.89 (ά, 1=2.4 Гц, 2Н), 3.74 (5, 3Н), 2.02 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 44Е:
3-(3-Бром-2-метилфенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор 3-(3-бром-2-метилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (0.87 г, 2.17 ммоль) в ТРА (5.5 мл) обрабатывали трифторметансульфоновой кислотой (0.55 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь медленно выливали на лед и перемешивали, вместе с тем нагревая до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде пурпурного твердого вещества (0.62 г, выход 96%). Масс-спектр т/ζ 281, 283 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5>ОЫ6) δ 11.36 (ά, 1=4.4 Гц, 1Н), 7.67 (άά, 1=6.5, 2.8 Гц, 1Н), 7.60 (άά, 1=7.7, 5.9 Гц, 1Н), 7.27-7.21 (т, 2Н), 5.72 (άά, 1=7.7, 1.3 Гц, 1Н), 2.07 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 44Р:
3-(3-Бром-2-метилфенил)-1-(4-фторфенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
- 77 026729
Перемешанную суспензию ацетата меди (II) (0.543 г, 2.99 ммоль), 3-(3-бром-2-метилфенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (0.42 г, 1.49 ммоль), (4-фторфенил)бороновой кислоты (0.418 г, 2.99 ммоль) и активированных молекулярных сит (750 мг) в сухом ОСМ (25 мл) обрабатывали пиридином (0.363 мл, 4.48 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли ОСМ, фильтровали через СЕЫТЕ®, и твердые вещества промывали ОСМ и ТНР. Объединенные фильтраты промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 20-40%), с получением 3-(3бром-2-метилфенил)-1-(4-фторфенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде желтого стеклообразного твердого вещества (0.36 г, выход 43%). Масс-спектр т/ζ 375, 377 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8ОШ6) δ 7.91 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.68 (άά, 1=7.9, 1.3 Гц, 1Н), 7.60-7.51 (т, 2Н),
7.40- 7.22 (т, 4Н), 5.95 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 2.21-2.12 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 44:
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-1-(4-фторфенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (250 мг, 0.666 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (186 мг, 0.733 ммоль), ацетата калия (131 мг, 1.33 ммоль) и аддукта ΡάΟ2(άρρί) ОСМ (16 мг, 0.020 ммоль) в диоксане (4.4 мл) нагревали при 110°С. Через 3 ч добавляли дополнительный аддукт ΡάΟ2(άρρί) ОСМ, и смесь нагревали при 110°С в течение еще 6 ч. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, фильтровали через СЕЫТЕ® и твердые вещества промывали ЕЮАс. Объединенные фильтраты последовательно промывали насыщенным водным ЫаНСО3 и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 25-100%), с получением нечистого 1-(4фторфенил)-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона в виде желтого стеклообразного твердого вещества (217 мг), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 423 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8ОШ6) δ 7.90 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.69 (άά, 1=7.0, 1.8 Гц, 1Н), 7.61-7.52 (т, 2Н),
7.40- 7.26 (т, 4Н), 5.94 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 2.24 (5, 3Н), 1.32 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 45:
4-Бром-3-фтор-7-(2-гидроксиэтил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид
Раствор циклогекс-2-енона (3.05 мл, 30 ммоль) и диэтилмалоната (4.58 мл, 30.0 ммоль) в ТНР (30 мл) обрабатывали 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-еном (4.52 мл, 30.0 ммоль) и нагревали при 50°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь выливали в ЕЮАс и последовательно промывали 1 М водной НС1 и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали с получением диэтил 2-(3-оксоциклогексил)малоната в виде масла (8.0 г), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 257 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 45В:
5-Бром-2-(1,3-диэтокси-1,3-диоксопропан-2-ил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновая кислота
Раствор диэтил 2-(3-оксоциклогексил)малоната (15.26 г, 59.5 ммоль) и гидрохлорида 4-бром-5фтор-2-гидразинилбензойной кислоты [промежуточное соединение 24В] (17.0 г, 59.5 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, затем перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью
- 78 026729 колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюируя Е1ОАс-гексанами (градиент 0-100%). Полученное в результате маслянистое вещество кристаллизовали из смеси Е1ОАс, простого эфира и гексанов с получением дополнительного твердого вещества, которое объединяли с первым твердым веществом с получением 5-бром-2-(1,3-диэтокси-1,3-диоксопропан-2-ил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (10.5 г, выход 49%). Масс-спектр т/ζ 470, 472 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 45С:
Диэтил 2-(5-бром-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)малонат
Смесь 5-бром-2-(1,3-диэтокси-1,3-диоксопропан-2-ил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоновой кислоты (0.981 г, 2.09 ммоль), ЕЭС (0.600 г, 3.13 ммоль) и НОВТ (0.383 г, 2.50 ммоль) в ТНР (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь обрабатывали NН4ОН (1.74 мл, 12.5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли Е1ОАс, последовательно промывали насыщенным водным №-ьСО3, и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали Е1ОАс, и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя Е1ОАс-гексанами (градиент 0-100%), с получением диэтил 2-(5-бром-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол2-ил)малоната в виде слегка желтого твердого вещества (440 мг, выход 45%). Масс-спектр т/ζ 469, 471 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 45Ό:
Диэтил 2-(5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-ил)малонат
Раствор диэтил 2-(5-бром-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)малоната (2.26 г, 4.82 ммоль) и 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона (2.30 г, 10.1 ммоль) в ТНР (30 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлажденную смесь разбавляли Е1ОАс и последовательно промывали насыщенным водным №-ьСО3, и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали Е1ОАс и объединенные органические фазы высушивали и частично концентрировали. Белое твердое вещество, которое образовалось, собирали фильтрованием. Фильтрат пропускали через пробку из силикагеля, элюируя Е1ОАс, и элюат концентрировали с получением дополнительного твердого вещества. Два твердых вещества объединяли с получением диэтил 2-(5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Нкарбазол-2-ил)малоната в виде белого твердого вещества (1.86 г, выход 83%). Масс-спектр т/ζ 465, 467 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 45Е:
Этил 2-(5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-ил)ацетат
Смесь диэтил 2-(5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-ил)малоната (1.30 г, 2.80 ммоль), хлорида натрия (0.28 г, 7.01 ммоль) и воды (0.25 мл, 14.01 ммоль) в ЭМЗО (6 мл) нагревали при 150°С в течение 20 ч. Охлажденную смесь выливали в воду с образованием осадка. Осадок собирали фильтрованием и высушивали, затем растирали с ЭСМ. Твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением этил 2-(5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-ил)ацетата в виде серого твердого вещества (930 мг, выход 84%). Масс-спектр т/ζ 393, 395 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗО-ά,·,) δ 11.70 (к, 1Н), 8.54 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.25 (Ъг. к., 1Н), 8.00 (ά, 1=10.1 Гц, 1Н), 7.72 (к, 1Н), 7.69 (Ъг. к., 1Н), 7.19 (άά, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 4.11 (ц, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.82 (к, 2Н), 1.21 (1, 1=7.2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 45:
Раствор этил 2-(5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-ил)ацетата (500 мг, 1.27 ммоль) в ТНР (10 мл) обрабатывали борогидридом лития (139 мг, 6.36 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь обрабатывали насыщенным водным ΝΉ4Ο и перемешивали в течение 15 мин. Смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические фазы
- 79 026729 высушивали и концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя Е!ОАс-гексанами (градиент 30-100%), с получением 4-бром-3-фтор-7-(2гидроксиэтил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (310 мг, выход 69%). Массспектр т/ζ 351, 353 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ§О-й6) δ 11.58 (5, 1Н), 8.50 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.24 (Ьг. 5., 1Н), 7.98 (й, 1=10.3 Гц, 1Н), 7.72-7.63 (т, 2Н), 7.15 (йй, 1=8.4, 1.3 Гц, 1Н), 4.68 (!, 1=5.3 Гц, 1Н), 3.73-3.64 (т, 2Н), 2.90 (!, 1=7.0 Гц, 2Н).
Примеры 1 и 2.
3-Хлор-4-(К)-(3-(К)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-д игидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (1) и
3-хлор-4-(К)-(3-(§)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (2)
Получение 1А:
3-Хлор-4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех атропизомеров) Смесь 4-бром-3-хлор7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (100 мг, 0.262 ммоль), 8-фтор-1-метил-3-(К§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 2] (161 мг, 0.393 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (15 мг, 0.013 ммоль) и 2 М водного К3РО4 (0.26 мл, 0.524 ммоль) в ТНР (2 мл) в реакционной виале под давлением нагревали при 90°С в течение 2.5 ч. Охлажденную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя ПСМ-МеОН-ИН4ОН (градиент 90:9:1-97:2.7:0.3). Полученное в результате нечистое вещество снова очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя Е!ОАс-гексанами (градиент 50-100%), с получением 3-хлор-4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде белого твердого вещества (110 мг, выход 68%). Масс-спектр т/ζ 567 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 10.46 (5, 1Н), 8.17-8.10 (т, 1Н), 7.76 (5, 1Н), 7.69 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.59-7.53 (т, 1Н), 7.48 (йй!, 1=13.9, 8.1, 1.8 Гц, 1Н), 7.39 (йй, 1=12.4, 7.8 Гц, 2Н), 7.28-7.19 (т, 2Н), 6.97 (!, 1=8.5 Гц, 1Н), 3.87-3.93 (т, 3Н), 1.87 (й, 1=1.8 Гц, 3Н), 1.65 (5, 3Н), 1.65 (5, 3Н).
Примеры 1 и 2:
Порцию смеси четырех атропизомеров 3-хлор-4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (90 мг) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЬРАК® АЭ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2ЧРА (55:45) при 120 мл/мин; подготовка образца: 10 мг/мл; объем вводимой пробы: 1 мл. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал 3 -хлор-4-(К)-(3 -(К)-(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамиду [пример 1] в виде белого твердого вещества. Изомерная чистота была определена как 97.7%. Масс-спектр т/ζ 567 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 10.46 (5, 1Н), 8.15 (й, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.75 (5, 1Н), 7.69 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.59-7.54 (т, 1Н), 7.49 (ййй, 1=13.9, 8.0, 1.7 Гц, 1Н), 7.43-7.36 (т, 2Н), 7.28-7.19 (т, 2Н), 6.97 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.89 (й, 1=7.9 Гц, 3Н), 1.88 (5, 3Н), 1.65 (5, 6Н).
Четвертый пик, элюируемый из колонки, соответствовал 3-хлор-4-(К)-(3-(§)-(8-фтор-1-метил-2,4диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамиду [пример 2] в виде белого твердого вещества. Изомерная чистота была определена как 99.5%. Масс-спектр т/ζ 567 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 10.46 (5, 1Н), 8.13 (й, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.75 (5, 1Н), 7.69 (й, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.59-7.53 (т, 1Н), 7.48 (ййй, 1=13.9, 8.0, 1.7 Гц, 1Н), 7.39 (йй, 1=11.1, 7.8 Гц, 2Н), 7.27-7.21 (т, 2Н), 6.99 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.91 (й, 1=7.9 Гц, 3Н), 1.88 (5, 3Н), 1.66 (5, 6Н).
Абсолютная конфигурация примера 2 была подтверждена рентгеноструктурным анализом монокристаллов для кристаллов, полученных растворением соединения в избытке метанола и медленным выпариванием растворителя при комнатной температуре с получением метанольного сольвата (кристаллическая форма М-1). Постоянные решетки: а = 9.75 А, Ь = 14.21 А, с = 21.26 А, α = 90.0°, β = 90.0°, λ = 90.0°; пространственная группа: Р212121; молекулы примера 2/асимметричная ячейка: 1; объем/число мо- 80 026729 лекул в элементарной ячейке = 736 А3; плотность (рассчитанная) = 1.391 г/см3. Нецелочисленные атомные координаты при 203 К приведены в табл. 2, и изображение структуры приведено на фиг. 3.
Пример 3.
3-Хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(2-метил-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственный атропизомер)
Получение 3А:
3-Хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (100 мг, 0.262 ммоль), 1-метил-3-(К8)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 4] (154 мг, 0.393 ммоль), 2 М водного К3РО4 (0.26 мл, 0.524 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (15 мг, 0.013 ммоль) в ТНР (2 мл) в реакционной виале под давлением нагревали при 90°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя ВСМ:МеОН:МН4ОН (градиент 90:9:1-97:2.7:0.3). Полученное в результате нечистое вещество снова очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 50-100%), с получением 3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде белого твердого вещества (105 мг, выход 68%). Масс-спектр т/ζ 549 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10.46 (к, 1Н), 8.33 (άάά, 1=11.8, 7.9, 1.4 Гц, 1Н), 7.80-7.74 (т, 2Н), 7.69 (ΐ, 1=1.7 Гц, 1Н), 7.58-7.52 (т, 1Н), 7.41 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.38-7.30 (т, 3Н), 7.24 (άάά, 1=13.9, 8.4, 1.7 Гц, 1Н), 6.98 (άά, 1=12.8, 8.4 Гц, 1Н), 3.67-3.76 (т, 3Н), 1.88 (ά, 1=1.8 Гц, 3Н), 1.65 (к, 3Н), 1.65 (к, 3Н).
Пример 3.
Порцию смеси четырех атропизомеров 3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(1-метил2,4-диоксо-1,2-д игидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СН1КАЬРАК® 1В (2х25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (65:35) при 55 мл/мин. Третий пик, элюируемый из колонки, соответствовал единственному атропизомеру 3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(2метил-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-д игидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид а в виде белого твердого вещества. Хиральная чистота была определена как 97.7%. Масс-спектр т/ζ 549 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10.45 (к, 1Н), 8.32 (άά, 1=8.0, 1.7 Гц, 1Н), 7.80-7.73 (т, 2Н), 7.69 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.59-7.53 (т, 1Н), 7.44-7.31 (т, 4Н), 7.26 (άά, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.01 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.72 (к, 3Н), 1.89 (к, 3Н), 1.66 (к, 6Н).
Пример 4.
3-Хлор-4-(К)-(3-(1,8-диметил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственный атропизомер)
Получение 4А:
3-Хлор-4-(3-(1,8-диметил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (100 мг, 0.262 ммоль), 1,8-диметил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 9] (138 мг, 0.341 ммоль), С^СО3 (171 мг, 0.524 ммоль) и аддукта РάС12(άррГ) ЭСМ (10.7 мг, 0.013 ммоль) в ТНР (2 мл) и воде (500 мкл) нагревали при 60°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 30-100%), с получением 3-хлор-4-(К8)-(3-(К8)-(1,8-диметил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде светло- 81 026729 желтого твердого вещества (97 мг, выход 57%). Масс-спектр т/ζ 563 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 10.45 (к, 1Н), 8.21-8.15 (т, 1Н), 7.75 (й, 1=0.9 Гц, 1Н), 7.69 (й, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.59-7.51 (т, 2Н), 7.44-7.40 (т, 1Н), 7.36 (йй, 1=7.7, 1.1 Гц, 1Н), 7.26-7.19 (т, 2Н), 6.98 (ί, 1=7.9 Гц, 1Н), 3.80 (й, 1=9.9 Гц, 3Н), 2.70 (й, 1=5.7 Гц, 3Н), 1.88 (к, 3Н), 1.64-1.66 (т, 6Н).
Пример 4.
Порцию смеси четырех атропизомеров 3-хлор-4-(3-(1,8-диметил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (90 мг) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЬРАК® АБ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-1РА (55:45) при 85 мл/мин; подготовка образца: 18 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 2.5 мл. Четвертый пик, элюируемый из колонки, соответствовал единственному атропизомеру 3-хлор-4-(К)-(3-(1,8-диметил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (17 мг). Хиральная чистота была определена как большая, чем 99%. Масс-спектр т/ζ 563 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 10.45 (к, 1Н), 8.17 (йй, 1=7.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.75 (к, 1Н), 7.69 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.58-7.51 (т, 2Н), 7.42 (йй, 1=7.9, 1.1 Гц, 1Н), 7.36 (йй, 1=7.7, 1.1 Гц, 1Н), 7.27-7.19 (т, 2Н), 6.99 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.81 (к, 3Н), 2.71 (к, 3Н), 1.87 (к, 3Н), 1.65 (к, 6Н).
Примеры 5 и 6.
3-Хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(3 -(К)-(7-метокси-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид и
3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(3-(3)-(7-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (единственные атропизомеры)
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (200 мг, 0.524 ммоль), 7-метокси-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 14] (221 мг, 0.524 ммоль), Ск2СО3 (512 мг, 1.57 ммоль) и аддукта РйС12(йрр£) БСМ (21.4 мг, 0.026 ммоль) в ТНР (3 мл) и воде (0.50 мл) нагревали при 60°С на протяжении ночи, затем при 90°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 50-100%), с получением 3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(7метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) (164 мг, выход 92%). Это вещество отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЬРАК® АО-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-ТА (60:40) при 85 мл/мин; подготовка образца: 20.3 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 0.75 мл.
Третий пик, элюируемый из колонки, соответствовал единственному атропизомеру 3-хлор-7-(2гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(3-(7-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 5] (14 мг). Хиральная чистота была определена как большая, чем 99%. Масс-спектр т/ζ 579 (М+Н-Н2О/.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 10.43 (к, 1Н), 8.24 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.73 (к, 1Н), 7.65 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.55-7.49 (т, 1Н), 7.44-7.34 (т, 1Н), 7.35-7.31 (т, 1Н), 7.19 (йй, 1=8.5, 1.7 Гц, 1Н), 6.94 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.85 (йй, 1=8.8, 2.2 Гц, 1Н), 6.69 (й, 1=2.2 Гц, 1Н), 3.95 (к, 3Н), 3.63 (к, 3Н), 1.85 (к, 3Н), 1.62 (к, 6Н).
Четвертый пик, элюируемый из колонки, соответствовал другому единственному атропизомеру 3хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(3-(7-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 6] (28 мг). Хиральная чистота была определена как большая, чем 99%. Масс-спектр т/ζ 579 (М+Н-Н2О/.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 10.41 (к, 1Н), 8.21 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.71 (к, 1Н), 7.66 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.55-7.49 (т, 1Н), 7.41-7.36 (т, 1Н), 7.35-7.31 (т, 1Н), 7.22 (йй, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 6.97 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.84 (йй, 1=9.0, 2.2 Гц, 1Н), 6.70 (й, 1=2.2 Гц, 1Н), 3.95 (к, 3Н), 3.65 (к, 3Н), 1.85 (к, 3Н), 1.63 (к, 6Н).
Пример 7.
3-Хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(3-(8-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственный атропизомер)
- 82 026729
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (200 мг, 0.524 ммоль), 8-метокси-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 12] (221 мг, 0.524 ммоль), С52СО3 (512 мг, 1.57 ммоль) аддукта ΡάС12(άрр£) ЭСМ (21.4 мг, 0.026 ммоль) в ТНР (3 мл) и воде (0.50 мл) в реакционной виале под давлением нагревали при 60°С на протяжении ночи, затем при 90°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь разбавляли ЭСМ и МеОН и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 20-55%), с получением смеси четырех атропизомеров 3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(8-метокси-1-метил2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (136 мг, выход 41%). Это вещество отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЬРАК® АЭ-Н (3х25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-1РА (55:45) при 85 мл/мин; подготовка образца: 17 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 1.0 мл. Четвертый пик, элюируемый из колонки, соответствовал единственному атропизомеру 3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2ил)-4-(К)-(3-(8-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (26 мг, выход 20%). Хиральная чистота была определена как большая, чем 99%. Масс-спектр т/ζ 579 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10.42 (5, 1Н), 7.90 (άά, 1=7.2, 2.3 Гц, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 7.66 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.55-7.49 (т, 1Н), 7.40-7.36 (т, 1Н), 7.35-7.31 (т, 1Н), 7.25-7.19 (т, 3Н), 6.97 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.94 (5, 3Н), 3.91 (5, 3Н), 1.85 (5, 3Н), 1.63 (5, 6Н).
Пример 8.
3-Хлор-4-(К)-(3-(6-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (единственный атропизомер)
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (200 мг, 0.524 ммоль), 6-фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 13] (215 мг, 0.524 ммоль), С52СО3 (512 мг, 1.57 ммоль) и аддукта ΡάС12(άррί) ЭСМ (21.4 мг, 0.026 ммоль) в ТНР (3 мл) и воде (1 мл) нагревали при 60°С на протяжении ночи, затем при 90°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь концентрировали, и остаток дважды очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя ЕЮАсгексанами (градиент 50-100%), с получением смеси четырех атропизомеров 3-хлор-4-(3-(6-фтор-1-метил2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида (129 мг, выход 39%). Это вещество отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЬРАК® АЭ-Н (3х25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН-МеСN (65:17.5:17.5) при 85 мл/мин; подготовка образца: 15.4 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 0.5 мл. Третий пик, элюируемый из колонки, соответствовал единственному атропизомеру 3 -хлор-4-(К)-(3 -(6-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамиду (33 мг). Изомерная чистота была определена как большая, чем 98%. Масс-спектр т/ζ 567 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10.44 (Ьг. 5., 1Н), 8.29 (άά, 1=8.1, 6.4 Гц, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.56-7.49 (т, 1Н), 7.36 (άά, 1=15.2, 7.3 Гц, 2Н), 7.22 (ά, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.04-6.92 (т, 3Н), 3.65 (5, 3Н), 1.84 (5, 3Н), 1.63 (5, 6Н).
Пример 9.
3-Хлор-4-(К)-(3-(7-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственный атропизомер)
- 83 026729
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (200 мг, 0.524 ммоль), 7-фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 15] (215 мг, 0.524 ммоль), С52СО3 (512 мг, 1.57 ммоль) и аддукта ΡάΟ2(άρρΓ) ЭСМ (21.4 мг, 0.026 ммоль) в ТНР (3 мл) и воде (0.50 мл) нагревали при 90°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (220 г), элюируя Е1ОАс-гексанами (градиент 0-40%), с получением смеси четырех атропизомеров 3-хлор-4-(3-(7-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (164 мг, выход 53%). Вещество разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: Ьих Се12 (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН-МеСN (62:19:19) при 85 мл/мин; подготовка образца: 30 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 0.5 мл. Вещество, выделяемое из третьего пика, элюируемого из колонки, снова разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СНIΚЛ^ΡЛΚ® А§ (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН-МеСN (68:16:16) при 85 мл/мин; подготовка образца: 11.4 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 3.5 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал единственному атропизомеру 3-хлор-4-(К)-(3-(7-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамиду в виде белого твердого вещества (25 мг, выход 15%). Изомерная чистота была определена как большая, чем 98%. Масс-спектр т/ζ 567 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10.46 (5, 1Н), 8.31 (άά, >8.6, 6.2 Гц, 1Н), 7.76 (5, 1Н), 7.68 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.58-7.52 (т, 1Н), 7.38 (άάά, 1=14.1, 7.8, 1.0 Гц, 2Н), 7.24 (άά, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.06-6.95 (т, 3Н), 3.67 (5, 4Н), 1.86 (5, 3Н), 1.65 (5, 6Н).
Пример 10.
3-Хлор-4-(К8)-(3-(К§)-(6,8-дифтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (10 мг, 0.026 ммоль), 6,8-дифтор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 16] (14.1 мг, 0.034 ммоль), хлорида 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия (II) (12.8 мг, 0.020 ммоль) и ТНР (2 мл) в реакционной виале обрабатывали 2 М водного К^О4 (0.039 мл, 0.079 ммоль). Виалу герметично закрывали и подвергали трем циклам откачки-заполнения азотом. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Фазы смеси разделяли, водную фазу дважды экстрагировали Е1ОАс, и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя Е1ОАс-гексанами (градиент 80-100%). Выделенное вещество растирали с МеОН с получением твердого вещества после фильтрования. Фильтрат концентрировали и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя ^СМ-МеОН-NН4ОН (градиент 90:9:197:2.7:0.3), с получением дополнительного твердого вещества. Два твердых вещества объединяли с получением 3-хлор-4-(3-(6,8-дифтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде бледно-желтого твердого вещества (164 мг, выход 71%). Масс-спектр т/ζ 571 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (500 МГц, МеОН-ά^ δ 8.04 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.70-7.68 (т, 1Н), 7.65 (άά, 1=7.2, 3.2 Гц, 1Н), 7.57-7.52 (т, 1Н), 7.43-7.34 (т, 3Н), 7.18-7.07 (т, 1Н), 6.90 (άά, 1=8.4, 3.0 Гц, 1Н), 1.84 (5, 3Н), 1.62-1.56 (т, 6Н).
Пример 11.
3-Хлор-4-(Κ)-(3-(§)-(8-фτор-1-меτил(ά3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-меτилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственный атропизомер)
- 84 026729
Раствор 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (3.08 г, 8.07 ммоль) и 8-фтор-1-метил(б3)-3-(З)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 21] (4.00 г, 9.68 ммоль) в ТНР (33 мл) обрабатывали 2 М водного К3РО4 (8.25 мл, 16.5 ммоль). Смесь барботировали аргоном в течение приблизительно 4 мин, при перемешивании на ультразвуковой бане, затем обрабатывали хлоридом 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия (II) (447 мг, 0.686 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и подвергали шести циклам откачки-заполнения аргоном. Смесь перемешивали при 50°С в течение 16.5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Водную фазу дважды экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (330 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 40-100%), с получением 3-хлор-4-(3(3)-(8-фтор-1-метил(б3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь двух диастереомеров) в виде светло-желто-коричневатого твердого вещества (3.877 г, выход 78%).
Вещество, полученное таким способом, (5.01 г) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЬРАК® АЗ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (70:30) при 160 мл/мин, 40°С; подготовка образца: 22.75 мг/мл в 2:1 МеОНдихлорметане; объем вводимой пробы: 1.4 мл. Объединенные фракции, содержащие первый пик, элюируемый из колонки, концентрировали, и остаток обрабатывали ультразвуком в небольшом количестве метанола. Осадок собирали фильтрованием, прополаскивали метанолом и высушивали с получением 3хлор-4-(К)-(3-(З)-(8-фтор-1-метил(б3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (2.029 г). Массспектр т/ζ 570 (М+Н-Н2О)+, 610 (М+№)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ 8.12-8.03 (т, 2Н), 7.74 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.67-7.53 (т, 2Н), 7.46 (бб, 1=7.9, 1.1 Гц, 1Н), 7.39-7.29 (т, 2Н), 7.17 (бб, 1=8.5, 1.7 Гц, 1Н), 6.96-6.87 (т, 1Н), 1.81 (5, 3Н), 1.61 (б, 1=1.3 Гц, 6Н). [α]ο: +85.1° (с 2.38, СНСу. Ό3Ο начальная температура плавления = 255.6°С (скорость нагрева = 10°С/мин). Абсолютная конфигурация примера 11 была подтверждена рентгеноструктурным анализом монокристаллов для кристаллов, полученных растворением соединения в смеси 1:1:1 метанол/ацетонитрил/ацетон и медленным выпариванием растворителя при комнатной температуре с получением метанольного сольвата (кристаллическая форма М-1). Постоянные решетки: а = 9.78 А, Ь = 14.26 А, с = 21.38 А, α = 90.0°, β = 90.0°, λ = 90.0°; пространственная группа: Р212121; молекулы примера 11/асимметричная ячейка: 1; объем/число молекул в элементарной ячейке = 746 А3; плотность (рассчитанная) = 1.381 г/см3. Нецелочисленные атомные координаты при комнатной температуре приведены в табл. 5, и изображение структуры приведено на фиг. 4. Абсолютная конфигурация была подтверждена рентгеноструктурным анализом монокристаллов кристаллов, полученных растворением примера 11 в избытке водного ацетона и медленным выпариванием растворителя при комнатной температуре с получением моногидрата (кристаллическая форма Н-1). Постоянные решетки: а = 9.41 А, Ь = 14.51 А, с = 21.12 А, α = 90.0°, β = 90.0°, λ = 90.0°; пространственная группа: Р212121; молекулы примера 11/асимметричная ячейка: 1; объем/число молекул в элементарной ячейке = 721 А3; плотность (рассчитанная) = 1.396 г/см3. Нецелочисленные атомные координаты при комнатной температуре приведены в табл. 3.
Пример 12.
3-Хлор-4-(К)-(3-(К)-(8-фтор-1-метил(б3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственный атропизомер)
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (76 мг, 0.20 ммоль), 8-фтор-1-метил(б3)-3-(К)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 22] (75 мг, 0.18 ммоль) и С52СО3 (118 мг, 0.363 ммоль) в ТНР (1.6 мл) и воде (0.40 мл) в виале барботировали аргоном в
- 85 026729 течение 1 мин с обработкой ультразвуком. Смесь обрабатывали аддуктом Ρά02(άρρΓ) ЭСМ (7.4 мг, 0.009 ммоль), и виалу герметично закрывали и нагревали при 45°С в течение 19 ч. Охлажденную смесь разбавляли Е1ОАс и водой. Слои разделяли, и водный слой снова экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюируя Е1ОАс-гексанами (градиент 60%-100%). Полученное в результате нечистое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Ьипа Ах1а 5 мкм С18 30x100 мм), элюируя МеСЫ-водой, содержащей 0.1% ТРА (градиент 10-100%, 30 мл/мин). Соответствующие фракции обрабатывали насыщенным водным ЫаНСО3 и концентрировали до водной суспензии. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением смеси двух атропизомеров 3-хлор-4-(3-(К)-(8-фтор-1-метил^3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (60.9 мг, выход 57%). Это вещество отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СНГКАЬРАК® ΛΌ-Н (5x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО24РА (60:40) при 250 мл/мин, 35°С; подготовка образца: 7.5 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 2.5 мл. Остаток, полученный после концентрирования второго пика, элюированного из колонки, дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4 г), элюируя Е1ОАсгексанами (градиент 40%-100%), с получением 3-хлор-4-(К)-(3-(К)-(8-фтор-1-метил^3)-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (19.7 мг, выход 68%). Масс-спектр т/ζ 570 (М+Н-Н2О)+, 610 (М+Ыа)+.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-ά.-ι) δ 8.11-8.04 (т, 2Н), 7.74 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.66-7.53 (т, 2Н), 7.46 (άά, 1=7.9, 1.1 Гц, 1Н), 7.38-7.28 (т, 2Н), 7.14 (άά, 1=8.5, 1.7 Гц, 1Н), 6.90 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 1.80 (5, 3Н), 1.60 (ά, 1=0.9 Гц, 6Н).
Пример 13.
3-Хлор-4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (0.360 г, 0.943 ммоль), 8-фтор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 17] (0.392 г, 0.990 ммоль), аддукта Ρά02(άρρΓ) ЭСМ (0.039 г, 0.047 ммоль) и С52СО3 (0.615 г, 1.89 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2.5 мл) нагревали при 100°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли Е1ОАс и промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя Е1ОАс-гексанами (градиент 0-50%, затем до 70% содержащим 1% МеОН), с получением 3хлор-4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде белого твердого вещества (0.361 г, выход 67%). Масс-спектр т/ζ 354 (М+Н-Н2О)+, 394 (М+Ыа)+.
Ή ЯМР (500 МГц, МеОН-ά^ δ 8.09 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.95 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.81-7.69 (т, 1Н), 7.647.54 (т, 2Н), 7.48 (άά, 1=7.8, 1.1 Гц, 1Н), 7.43-7.29 (т, 1Н), 7.31-7.24 (т, 1Н), 7.18 (άά, 1=8.3, 1.7 Гц, 1Н), 7.16-7.07 (т, 1Н), 6.92 (άά, 1=8.6, 5.3 Гц, 1Н), 1.94-1.71 (т, 3Н), 1.65-1.50 (т, 6Н).
Пример 14.
3-Хлор-4-(К)-(3-(К)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (единственный атропизомер)
Порцию смеси четырех атропизомеров 3-хлор-4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 13] (250 мг) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СНIКΛ^ΡΛК® АЭ-Н (5x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО24РА (60:40) при 220 мл/мин, 35°С,
- 86 026729
100 бар; подготовка образца: 21 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 3.0 мл. Третий пик, элюируемый из колонки, соответствовал 3-хлор-4-(К)-(3-(К)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамиду (единственный атропизомер) в виде белого твердого вещества (24 мг). Хиральная чистота была определена как большая чем 95%. Массспектр т/ζ 553 (М+Н-Н2О)+, 593(М+Ыа)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04) δ 8.09 (к, 1Н), 7.95 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.74 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.60-7.54 (т, 2Н), 7.54-7.43 (т, 1Н), 7.37 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.28 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 7.11 (άά, 1=8.6, 1.5 Гц, 1Н), 6.91 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 2.00-1.76 (т, 3Н), 1.69-1.52 (т, 6Н).
Примеры 15 и 16.
3-Циано-4-(8)-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственные атропизомеры)
Получение 15А:
3-Циано-4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь 4 атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-циано-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 23] (0.400 г, 1.08 ммоль), 8-фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)диона [промежуточное соединение 2] (0.573 г, 1.40 ммоль), С52СО3 (0.700 г, 2.15 ммоль) и диоксана (5 мл) подвергали трем циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь обрабатывали аддуктом Ρά^(άρρί) БСМ (0.053 г, 0.064 ммоль) и подвергали еще двум циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь нагревали при 88°С в течение 2 дней. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАс-гексанами (последовательно 50, 75, 85 и 100%). Полученное в результате нечистое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 3-циано-4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде белого твердого вещества (0.200 г, выход 32%). Масс-спектр т/ζ 576 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О^) δ 11.96 (к, 1Н), 8.45 (к, 1Н), 8.35 (Ьг. к., 1Н), 8.00-7.94 (т, 1Н), 7.92 (к, 1Н), 7.77-7.68 (т, 2Н), 7.60-7.52 (т, 2Н), 7.41 (άά, 1=6.6, 2.2 Гц, 1Н), 7.38-7.29 (т, 1Н), 7.13 (ΐ, 1=10.1 Гц, 1Н), 6.85 (1, 1=8.1 Гц, 1Н), 5.05 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 3.74 (άά, 1=8.1, 2.6 Гц, 3Н), 1.73 (к, 3Н), и 1.48-1.43 (т, 6Н).
Примеры 15 и 16.
Порцию 3-циано-4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь 4 атропизомеров) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СНГКАЬРАК® АБ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-1РА (65:35) при 150 мл/мин, 45°С. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал одному единственному атропизомеру 3-циано-4-(8)-(3-(8-фтор1- метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида [пример 15]. Хиральная чистота была определена как большая, чем 94%. Четвертый пик, элюируемый из колонки, соответствовал другому единственному атропизомеру 3-циано-4(8)-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан2- ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 16]. Хиральная чистота была определена как 99%. Массспектр каждого единственного атропизомера был такой же, как и масс-спектр смеси четырех атропизомеров.
Пример 17.
3-Фтор-4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех атропизомеров)
- 87 026729
Смесь 4-бром-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 27] (0.080 г, 0.219 ммоль), 8-фтор-1-метил-3-(§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 2] (0.094 г, 0.230 ммоль), аддукта РάС12(άρρί) ЭСМ (9.0 мг, 11.0 мкмоль) и С52СО3 (0.143 г, 0.438 ммоль) в диоксане (8.0 мл) и воде (2.0 мл) нагревали при 100°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали. Фильтрат промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, с последующим очищением с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕГОАс-гексанами (градиент 50%-100%), с получением 3-фтор-4(3 -(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде не совсем белого твердого вещества (0.018 г, выход 15%). Масс-спектр т/ζ 551 (М+Н-Н2О)+.
!Н ЯМР (500 МГц, МеОН-ά^ δ 7.66 (ά, 1=10.4 Гц, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.47-7.34 (т, 3Н), 7.29 (ί, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.22-7.11 (т, 1Н), 7.09-6.97 (т, 1Н), 6.90 (ί, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.81-3.63 (т, 3Н), 2.06 (Ьг. 5., 3Н) и 1.77-1.58 (т, 6Н).
Пример 18.
3-Фтор-4-(3-(§)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь двух атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 27] (0.100 г, 0.274 ммоль), 8-фтор-1-метил-3-(§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 10] (0.146 г, 0.356 ммоль), 2 М водного К3РО4 (0.41 мл, 0.821 ммоль) и ТНР (2.0 мл) подвергали трем циклам откачиваниязаполнения азотом. Смесь обрабатывали хлоридом 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия (II) (8.9 мг, 0.014 ммоль), и подвергали еще двум циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАс-гексанами (последовательно 50%, 62%, 75% и 85%), с получением 3-фтор-4-(3-(§)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь двух атропизомеров) в виде не совсем белого твердого вещества (0.084 г, выход 53%). Масс-спектр т/ζ 551 (М+Н-Н2О)+.
!Н ЯМР (500 МГц, ОМ8ОЛ6) δ 11.39 (5, 1Н), 8.21 (Ьг. 5., 1Н), 7.99-7.92 (т, 3Н), 7.84 (5, 1Н), 7.73 (άάί, 4=14.4, 8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.59 (Ьг. 5., 1Н), 7.54-7.47 (т, 3Н), 7.40 (άά, 1=7.2, 1.7 Гц, 1Н), 7.34 (ίί, 1=7.9, 4.0 Гц, 1Н), 7.04 (άάά, 1=11.5, 8.6, 1.5 Гц, 1Н), 6.88 (ί, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.99 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н), 3.74 (άά, 1=8.2, 1.0 Гц, 3Н), 1.77 (5, 3Н), и 1.49-1.42 (т, 6Н).
Альтернативный синтез 3 -фтор-4-(3 -(§)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь двух атропизомеров):
Смесь 4-бром-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 27] (0.050 г, 0.137 ммоль), 8-фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 10] (0.073 г, 0.178 ммоль), С52СО3 (0.089 г, 0.274 ммоль) и диоксана (0.8 мл) подвергали трем циклам откачиваниязаполнения азотом. Смесь обрабатывали аддуктом РάС12(άρρί) ЭСМ (6.7 мг, 8.21 мкмоль), подвергали еще двум циклам откачивания-заполнения азотом и нагревали при 52°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАсгексанами (последовательно 50%, 62% и 75%), с получением 3-фтор-4-(3-(§)-(8-фтор-1-метил-2,4диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида (смесь двух атропизомеров) в виде белого твердого вещества (0.034 г, выход 42%).
Пример 19.
-Фтор-4-(К)-(3 -(§)-(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственный атропизомер)
- 88 026729
Порцию 3-фтор-4-(3-(З)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь двух атропизомеров) [пример 18] отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: С1ПКЛ1,РЛК® АЗ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (70:30) при 120 мл/мин, 40°С, 100 бар; подготовка образца: 3.6 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 2.0 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал 3-фтор-4-(К)-(3-(З)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамиду. Хиральная чистота была определена как большая, чем 99.4%. Масс-спектр т/ζ 551 (М+Н-Н2О)+.
!Н ЯМР (500 МГц, ОМЗО-а6) δ 11.39 (к, 1Н), 8.21 (Ъг. к., 1Н), 8.00-7.92 (т, 2Н), 7.84 (к, 1Н), 7.73 (άάά, 1=14.4, 8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.59 (Ъг. к., 1Н), 7.55-7.47 (т, 2Н), 7.40 (άά, 1=7.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.33 (ΐά, 1=8.0, 4.0 Гц, 1Н), 7.05 (άά, 1=8.3, 1.4 Гц, 1Н), 6.89 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 4.99 (к, 1Н), 3.74 (ά, 1=8.0 Гц, 3Н), 3.17 (ά, 1=5.3 Гц, 3Н), 1.77 (к, 3Н), и 1.46 (ά, 1=4.2 Гц, 6Н).
Пример 20.
3-Фтор-4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь 4 атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 27] (0.104 г, 0.285 ммоль), 8-фтор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 17] (0.147 г, 0.370 ммоль), Ск2СО3 (0.186 г, 0.570 ммоль) и диоксана (1.6 мл) подвергали трем циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь обрабатывали аддуктом Ράί,’ΗάρρΙ) 1/С’М (14 мг, 0.017 ммоль), и подвергали еще двум циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь нагревали при 88°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции обрабатывали насыщенным водным ΝαΙ 1СО3 и концентрировали до водного остатка, который экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАс-гексанами (последовательно 50, 65 и 75%), с получением 3-фтор-4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде белого твердого вещества (0.029 г, выход 18%). Масс-спектр т/ζ 537 (М+Н-Н2О)+.
!Н ЯМР (500 МГц, ОМЗО^6) δ 11.81 (Ъг. к., 1Н), 11.39 (ά, 1=1.4 Гц, 1Н), 8.21 (Ъг. к., 1Н), 7.95 (άά, 1=10.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.86-7.80 (т, 2Н), 7.64 (ΐ, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.59 (Ъг. к., 1Н), 7.53-7.50 (т, 2Н), 7.42-7.38 (т, 1Н), 7.26-7.20 (т, 1Н), 7.07-6.99 (т, 1Н), 6.97-6.88 (т, 1Н), 4.98 (ά, 1=9.7 Гц, 1Н), 1.81-1.75 (т, 3Н), и 1.48-1.41 (т, 6Н).
Примеры 21 и 22.
-Фтор-4-(К)-(3 -(К)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид и
3-фтор-4-(К)-(3-(З)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственные атропизомеры)
Порцию 3 -фтор-4-(3 -(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гид- 89 026729 роксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь 4 атропизомеров) [пример 20] разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШΚЛ^ΡЛК® ΑΌ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: ^2-№Α (75:25) при 180 мл/мин, 40°С, 100 бар. Третий пик, элюируемый из колонки, соответствовал 3-фтор-4-(К)-(3-(К)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамиду [пример 21]. Хиральная чистота была определена как 98%. Масс-спектр т/ζ 537 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О^6) δ 11.83 (Ьг. 5., 1Н), 11.38 (5, 1Н), 8.21 (Ьг. 5., 1Н), 7.95 (ά, 1=10.8 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.65-7.57 (т, 2Н), 7.54-7.47 (т, 2Н), 7.39 (άά, 1=6.7, 1.9 Гц, 1Н), 7.20 (Ьг. 5., 1Н), 7.03-6.99 (т, 1Н), 6.99-6.94 (т, 1Н), 4.97 (5, 1Н), 1.77 (5, 3Н) и 1.44 (ά, 1=5.3 Гц, 6Н).
Четвертый пик, элюируемый из колонки, соответствовал 3-фтор-4-(К)-(3-(§)-(8-фтор-2,4-диоксо1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7 -(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамиду [пример 22]. Хиральная чистота была определена как 95%. Масс-спектр т/ζ 537 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ§О^6) δ 11.80 (Ьг. 5., 1Н), 11.39 (5, 1Н), 8.21 (Ьг. 5., 1Н), 7.95 (ά, 1=10.8 Гц, 1Н), 7.85-7.78 (т, 2Н), 7.59 (Ьг. 5., 2Н), 7.54-7.46 (т, 2Н), 7.38 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.19 (Ьг. 5., 1Н), 7.05 (άά, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 6.90 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 4.99 (5, 1Н), 1.77 (5, 3Н) и 1.46 (ά, 1=4.7 Гц, 6Н).
Альтернативный способ получения 3-фтор-4-(К)-(3-(К)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 21]:
Смесь 4-бром-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 27] (0.118 г, 0.323 ммоль), 8-фтор-3-(К)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 18] (0.166 г, 0.420 ммоль), 2 М водного К3РО4 (0.485 мл, 0.969 ммоль) и ТНР (2.0 мл) подвергали трем циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь обрабатывали хлоридом 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия (II) (11 мг, 0.016 ммоль) и подвергали еще двум циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, разбавляли ΕίΘΑ^ промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ΕΐОΑс-гексанами (последовательно 50%, 62%, 75% и 85%), с получением 3-фтор-4-(3(К)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида (смесь двух атропизомеров) в виде не совсем белого твердого вещества (0.117 г, выход 65%). Порцию этого вещества разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СНIΚЛ^ΡЛК® ΑΌ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (70:30) при 180 мл/мин, 45°С; подготовка образца: 30 мг/мл; объем вводимой пробы: 1.0 мл. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал 3-фтор-4-(К)-(3-(К)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамиду. Хиральная чистота была определена как большая, чем 99.9%. Масс-спектр т/ζ 537 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О^6) δ 11.83 (Ьг. 5., 1Н), 11.38 (5, 1Н), 8.21 (Ьг. 5., 1Н), 7.95 (ά, 1=10.8 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.65-7.57 (т, 2Н), 7.54-7.47 (т, 2Н), 7.39 (άά, 1=6.7, 1.9 Гц, 1Н), 7.20 (Ьг. 5., 1Н), 7.03-6.99 (т, 1Н), 6.99-6.94 (т, 1Н), 4.97 (5, 1Н), 1.77 (5, 3Н) и 1.44 (ά, 1=5.3 Гц, 6Н).
Альтернативный способ получения 3-фтор-4-(К)-(3-(§)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 22]:
В соответствии со способом, который применяли для альтернативного получения примера 21, 4бром-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид [промежуточное соединение 27] (0.118 г, 0.323 ммоль) и 8-фтор-3-(§)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион [промежуточное соединение 19] (0.166 г, 0.420 ммоль) преобразовывали в 3-фтор-4-(3-(§)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь двух атропизомеров) в виде не совсем белого твердого вещества (0.119 г, выход 66%). Порцию этого вещества разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СНIΚЛ^ΡЛК® Αδ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (75:25) при 180 мл/мин, 45°С; подготовка образца: 10 мг/мл; объем вводимой пробы: 1.0 мл. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал 3-фтор-4-(К)-(3-(8)-(8фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамиду. Хиральная чистота была определена как большая, чем 99.9%.
Пример 23.
-Хлор-4-(3 -(3 -(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1 (6Н)-ил)-2-метилфенил)-7 -(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех атропизомеров)
- 90 026729
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (135 мг, 0.354 ммоль), 1-(4-фторфенил)-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 44] (164 мг, 0.389 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (20 мг, 0.018 ммоль) в толуоле (5.3 мл) и этаноле (1.8 мл) барботировали аргоном в течение нескольких минут. Смесь обрабатывали 2 М водным Ла2СО3 (354 мкл, 0.707 ммоль), снова барботировали аргоном и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 25100%), с получением 3-хлор-4-(3-(3-(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде белого твердого вещества (103 мг, выход 49%). Масс-спектр т/ζ 579 (М+Н-Н2О)+.
!Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О0 δ 11.52 (ά, 1=4.5 Гц, 1Н), 8.29 (Ьг. 5., 1Н), 8.13 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.91 (άά, 1=7.9, 6.4 Гц, 1Н), 7.85-7.80 (т, 1Н), 7.64-7.54 (т, 3Н), 7.53-7.45 (т, 2Н), 7.36 (άΐ, 1=11.9, 8.7 Гц, 2Н), 7.25 (άάά, 1=7.3, 4.3, 1.2 Гц, 1Н), 7.03-6.83 (т, 1Н), 6.73-6.47 (т, 1Н), 5.97 (άά, 1=7.9, 3.5 Гц, 1Н), 5.04-4.92 (т, 1Н), 1.75 (ά, 1=1.5 Гц, 3Н), 1.47-1.33 (т, 6Н).
Пример 24.
-Хлор-4-(К)-(3 -(3 -(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1 (6Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственный атропизомер)
Порцию 3 -хлор-4-(3 -(3 -(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1 (6Н)-ил)-2-метилфенил)7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) [пример 23] (103 мг) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЬРАК® АЭ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2НРА (60:40) при 85 мл/мин; подготовка образца: 6.1 мг/мл в смеси 1:1 МеСЛ-МеОН; объем вводимой пробы: 1.0 мл. Четвертый пик, элюируемый из колонки, дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 60-80%), с получением единственного атропизомера 3-хлор-4-(К)-(3-(3-(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества (16 мг, выход 13%). Масс-спектр т/ζ 579 (М+Н-Н2О)+.
!Н ЯМР (400 МГц, МеОН-ά^ δ 8.06 (5, 1Н), 7.78 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.73 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.57-7.50 (т, 3Н), 7.47-7.43 (т, 1Н), 7.32 (άά, 1=7.5, 1.1 Гц, 1Н), 7.27 (ΐ, 1=8.7 Гц, 2Н), 7.11 (άά, 1=8.5, 1.7 Гц, 1Н), 6.88 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.01 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 1.84 (5, 3Н), 1.58 (ά, 1=3.1 Гц, 6Н).
Пример 25.
6-Хлор-5-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(8)-(2гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (смесь четырех атропизомеров)
Смесь (8)-5-бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [промежуточное соединение 31] (100 мг, 0.259 ммоль), 8-фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 2] (112 мг, 0.272 ммоль), С52СО3 (169 мг, 0.519 ммоль) и аддукта РάС12(άррί) ЭСМ (16.9 мг, 0.021 ммоль) в ТНР (4.3 мл) и воды (1.1 мл) нагревали при 50°С в течение 17.5 ч. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно водой и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очища- 91 026729 ли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 5080%). Нечистый продукт дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 6хлор-5-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(8)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) (76 мг, выход 50%). Масс-спектр т/ζ 589 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМЗО-^) δ 10.89 (5, 1Н), 8.13 (Ьг. 5., 1Н), 7.94 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.76-7.68 (т, 2Н), 7.46 (Ьг. 5., 1Н), 7.40-7.28 (т, 3Н), 7.22-7.16 (т, 1Н), 4.21-4.13 (т, 1Н), 3.77-3.64 (т, 3Н), 2.95-2.82 (т, 1Н), 2.40 (ά, 1=16.3 Гц, 1Н), 1.94-1.70 (т, 3Н), 1.70-1.61 (т, 3Н), 1.58-1.48 (т, 1Н), 1.16-1.02 (т, 7Н).
Пример 26.
6-Хлор-5-(К)-(3-(3)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2(3)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (единственный атропизомер)
Порцию 6-хлор-5-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2(3)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) [пример 25] (76 мг) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СНГОАГРАК® ОО-Н (3х25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2МеОН (70:30) при 180 мл/мин, 35°С, 100 бар; подготовка образца: 8.35 мг/мл в МеОН-ОСМ (4:1); объем вводимой пробы: 3.0 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4 г), элюируя ЕЮАс-гексанами (градиент 50-80%), с получением 6-хлор-5-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(8)(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде белого твердого вещества (33.6 мг, выход 47%). Масс-спектр т/ζ 589 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН<) δ 8.06-7.99 (т, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.60 (άάά, 1=14.3, 8.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.40 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.34-7.27 (т, 2Н), 7.24 (άά, 1=7.5, 1.1 Гц, 1Н), 3.85 (ά, 1=7.9 Гц, 3Н), 2.90 (άά, 1=16.5, 5.1 Гц, 1Н), 2.56 (άά, 1=16.4, 12.0 Гц, 1Н), 2.10-2.02 (т, 1Н), 2.00-1.84 (т, 2Н), 1.77 (5, 3Н), 1.75-1.68 (т, 1Н), 1.28 (ά, 1=3.1 Гц, 1Н), 1.22 (ά, 1=2.2 Гц, 6Н).
Пример 27.
6-Фтор-5-(К)-(3-(3)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2(К)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (единственный атропизомер)
Получение 27А:
6-Фтор-5-(3-(3)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(К)(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (смесь 2 атропизомеров)
Смесь (К)-5-бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (единственный энантиомер) [промежуточное соединение 25] (5.00 г, 13.5 ммоль), 8-фтор-1-метил-3(3)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 10] (6.94 г, 16.9 ммоль), 2 М водного К3РО4 (20.3 мл, 40.6 ммоль) и ТНР (60 мл) подвергали трем циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь обрабатывали хлоридом 1,1'-бис(дитрет-бутилфосфино)ферроцен палладия (II) (441 мг, 677 мкмоль) и подвергали еще двум циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАс-гексанами (последовательно 50, 62, 75 и 85%), с получением 6-фтор-5-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(К)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (смесь двух атропизомеров) в виде не совсем белого твердого вещества (6.77 г, выход 87%). Масс-спектр т/ζ 573 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМВО-^) δ 10.79-10.74 (т, 1Н), 8.05 (Ьг. 5., 1Н), 7.98-7.93 (т, 1Н), 7.76-7.69 (т,
- 92 026729
1Н), 7.57-7.51 (т, 1Н), 7.43 (Ьг. 5., 1Н), 7.40-7.26 (т, 4Н), 4.19-4.13 (т, 1Н), 3.74-3.68 (т, 3Н), 2.94-2.84 (т, 1Н), 2.49-2.35 (т, 2Н), 1.92-1.80 (т, 3Н), 1.76-1.68 (т, 3Н), 1.62-1.52 (т, 1Н) и 1.12-1.06 (т, 6Н).
Пример 27.
Порцию 6-фтор-5-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(К)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (смесь двух атропизомеров) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СНIΚΑ^ΡΑΚ® А8-Н (3х25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (70:30) при 120 мл/мин, 35°С, 100 бар; подготовка образца: 9 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 1.7 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал 6-фтор-5-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(К)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамиду. Хиральная чистота была определена как большая, чем 99.5%. Масс-спектр т/ζ 573 (М+Н)+.
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О^6) δ 10.76 (5, 1Н), 8.05 (Ьг. 5., 1Н), 7.96 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.72 (άάά, 1=14.3, 8.0, 1.2 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1=10.8 Гц, 1Н), 7.44 (Ьг. 5., 1Н), 7.40-7.36 (т, 1Н), 7.35-7.28 (т, 3Н), 4.18 (5, 1Н), 3.72 (ά, 1=8.0 Гц, 3Н), 2.89 (άά, 1=16.9, 4.4 Гц, 1Н), 2.45-2.37 (т, 1Н), 2.02-1.93 (т, 1Н), 1.91-1.82 (т, 2Н), 1.57 (ΐά, 1=11.7, 3.6 Гц, 1Н), и 1.15-1.11 (т, 1Н).
Пример 28
6-Фтор-5-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2(8)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (единственный атропизомер)
Следуя методике, использованной для получения примера 27, (8)-5-бром-6-фтор-2-(2гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (единственный энантиомер) [промежуточное соединение 26] (0.045 г, 0.122 ммоль) и 8-фтор-1-метил-3-(8)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион [промежуточное соединение 10] (0.065 г, 0.158 ммоль) преобразовывали в 6-фтор-5-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(8)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (смесь двух атропизомеров) в виде желтого твердого вещества (0.035 г, выход 49%). Разделением порции этого вещества с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии, применяя условия, использованные для разделения примера 27, получали (в виде первого пика, элюируемого из колонки) 6фтор-5-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(8)-(2гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид. Хиральная чистота была определена как большая, чем 99.5%. Относительные и абсолютные конфигурации определяли с помощью рентгеноструктурной кристаллографии. Масс-спектр т/ζ 573 (М+Н)+.
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О^6) δ 10.77 (5, 1Н), 8.05 (Ьг. 5., 1Н), 7.94 (άά, 1=7.9, 1.2 Гц, 1Н), 7.56-7.52 (т, 1Н), 7.43 (Ьг. 5., 1Н), 7.40-7.36 (т, 1Н), 7.35-7.30 (т, 2Н), 7.28 (άά, 1=7.5, 1.4 Гц, 1Н), 4.15 (5, 1Н), 3.753.70 (т, 3Н), 2.90 (άά, 1=16.8, 4.6 Гц, 1Н), 2.47-2.39 (т, 1Н), 1.93-1.82 (т, 3Н), 1.74 (5,3Н), 1.57 (ΐά, 1=11.7, 4.2 Гц, 1Н), 1.16-1.11 (т, 1Н) и 1.10 (ά, 1=1.9 Гц, 6Н). [α]ο: +63.8° (с 2.1, СНС13). О8С начальная температура плавления = 202.9°С (скорость нагрева = 10°С/мин.).
Абсолютная конфигурация примера 28 была подтверждена рентгеноструктурным анализом монокристаллов для кристаллов, полученных растворением соединения в избытке метанола и медленным выпариванием растворителя при комнатной температуре с получением диметанольного сольвата (кристаллическая форма М2-1). Постоянные решетки: а = 9.24 А, Ь = 7.97 А, с = 22.12 А, α = 90.0°, β = 94.1°, λ = 90.0°; пространственная группа: Ρ2’; молекулы примера 28/асимметричная ячейка: 1; объем/число молекул в элементарной ячейке = 813 А3; плотность (рассчитанная) = 1.301 г/см3. Нецелочисленные атомные координаты при 173 К приведены в табл. 6, и изображение структуры приведено на фиг. 5.
Альтернативный синтез примера 28:
Смесь (8)-5-бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [промежуточное соединение 11] (5.00 г, 13.54 ммоль), 8-фтор-1-метил-3-(8)-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 10] (6.67 г, 16.25 ммоль), трикалий фосфата (2 М в воде) (20.31 мл, 40.6 ммоль) и тетрагидрофурана (25 мл) подвергали трем циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь обрабатывали дихлоридом 1,1'бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия (0.441 г, 0.677 ммоль), и смесь подвергали еще двум циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении
- 93 026729 ночи, затем разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАсгексанами (последовательно 50, 62, 75 и 85%), с получением 6-фтор-5-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3-(8)-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(8)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамида в виде белого твердого вещества (6.58 г, выход 85%).
Вещество, полученное таким способом (40.03 г, 69.9 ммоль), отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии с получением (28,5К)-6-фтор-5-(3-(8-фтор-1-метил-2,4диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(8)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида. Дополнительная очистка достигалась путем суспендирования этого вещества в метаноле, обрабатывая ультразвуком в течение 5 мин, собирая твердое вещество фильтрованием, прополаскивая собранное твердое вещество метанолом и высушивая при комнатной температуре под пониженным давлением с получением белого твердого вещества (22.0 г, выход 90%).
Пример 29.
4-(К)-(3-(8)-(8-Фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-3-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственный атропизомер)
Смесь 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 28] (0.091 г, 0.252 ммоль), 8-фтор-1-метил-3-(8)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 10] (0.134 г, 0.327 ммоль), 2 М водного К3РО4 (0.378 мл, 0.756 ммоль) и ТНР (2.0 мл) подвергали трем циклам откачиваниязаполнения азотом. Смесь обрабатывали хлоридом 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия (II) (8.2 мг, 0.013 ммоль) и подвергали двум дополнительным циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАс-гексанами (последовательно 50, 62, 75 и 85%) с получением 4-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)7-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь двух атропизомеров) в виде бледно-желтого твердого вещества (0.087 г, выход 59%). Масс-спектр т/ζ 547 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 11.20 (к, 1Н), 8.10 (Ьг. к., 1Н), 7.97 (άάά, 1=7.9, 7.2, 1.0 Гц, 1Н), 7.90 (к, 1Н), 7.78 (к, 1Н), 7.76-7.68 (т, 1Н), 7.53-7.48 (т, 1Н), 7.44 (άά, 1=7.9, 1.2 Гц, 1Н), 7.40 (Ьг. к., 1Н), 7.367.30 (т, 1Н), 7.23 (άά, 1=7.4, 1.2 Гц, 1Н), 6.98 (άάά, 1=12.0, 8.4, 1.5 Гц, 1Н), 6.68 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 4.94 (ά, 1=3.1 Гц, 1Н), 3.73 (άά, 1=8.2, 3.5 Гц, 3Н), 2.17 (к, 3Н), 1.66 (к, 3Н) и 1.48-1.41 (т, 6Н).
Порцию этого вещества разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СН1КАЬРАК® ΆΌ-Н (3х25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2МеОН (65:35) при 150 мл/мин, 40°С; подготовка образца: 15 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 1.5 мл. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал 4-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-3 -метил-9Н-карбазол-1 -карбоксамиду. Хиральная чистота была определена как большая, чем 99%. Масс-спектр т/ζ 547 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 11.19 (к, 1Н), 8.10 (Ьг. к., 1Н), 7.97 (άά, 1=7.9, 1.0 Гц, 1Н), 7.90 (к, 1Н), 7.78 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.72 (άάά, 1=14.3, 8.0, 1.5 Гц, 1Н), 7.53-7.48 (т, 1Н), 7.44 (άά, 1=7.8, 1.1 Гц, 1Н), 7.40 (Ьг. к., 1Н), 7.33 (ΐά, 1=8.0, 4.2 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1=7.5, 1.1 Гц, 1Н), 6.99 (άά, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 6.69 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 4.94 (к, 1Н), 2.20-2.14 (т, 3Н), 1.66 (к, 3Н) и 1.45 (ά, 1=3.6 Гц, 6Н).
Примеры 30 и 31.
4-(К)-(3-(5-Хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-3 -фтор-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (единственные атропизомеры)
Получение 30А:
4-(3-(5-Хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-3 -фтор-7-(2-гидро- 94 026729 ксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 27] (0.098 г, 0.268 ммоль), 5-хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 33] (0.144 г, 0.349 ммоль), С52СО3 (0.175 г, 0.537 ммоль) и диоксана (1.6 мл) подвергали трем циклам откачиваниязаполнения азотом. Смесь обрабатывали аддуктом РйС12(йрр£) ЭСМ (0.013 г, 0.016 ммоль) и подвергали еще двум циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь нагревали при 52°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли Е!ОАс, промывали последовательно водой и рассолом и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции обрабатывали насыщенным водным ЫаНСО3 и концентрировали. Остаток разделяли между Е!ОАс и водой, и органический слой промывали рассолом. Водные слои экстрагировали Е!ОАс, и объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток дважды очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя Е!ОАс-гексанами (последовательно 50, 65 и 75%), с получением 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-3-фтор-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде желтого твердого вещества (0.013 г, выход 8%). Масс-спектр т/ζ 571, 573 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ЬМ§О-й6) δ 11.39 (й, 1=5.3 Гц, 1Н), 8.30-8.24 (т, 1Н), 8.21 (Ьг. 5., 1Н), 7.95 (йй, 1=10.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.60 (й, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.55-7.47 (т, 2Н), 7.42-7.39 (т, 1Н), 7.04-6.99 (т, 1Н), 6.93 (й, 1=8.6 Гц, 0.6Н), 6.84 (й, 1=8.6 Гц, 0.4Н), 6.57 (!й, 1=7.3, 3.5 Гц, 1Н), 6.00 (й, 1=8.6 Гц, 1Н), 4.98 (5, 1Н), 1.78 (й, 1=1.9 Гц, 3Н) и 1.45 (й, 1=3.9 Гц, 6Н).
Примеры 30 и 31.
Порцию 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-3-фтор-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь 4 атропизомеров) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЬРАК® АЭ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО24РА (55:45) при 120 мл/мин, 45°С, 100 бар; подготовка образца: 5.6 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 1.7 мл. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал одному единственному атропизомеру 4-(К)-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 30]. Хиральная чистота была определена как большая чем 97.5%. Масс-спектр т/ζ 571 (М+Н)+. Четвертый пик, элюируемый из колонки, соответствовал другому единственному атропизомеру 4-(К)-(3(5-хлор- 1,3-диоксо-1Н-пиридо [ 1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-3 -фтор-7-(2-гидроксипропан2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 31]. Хиральная чистота была определена как большая чем 99.5%. Масс-спектр т/ζ 553 (М+Н-Н2О)+.
Примеры 32 и 33.
3-Хлор-4-(К)-(3-(К)-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (32) и
3-хлор-4-(К)-(3-(§)-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (33) (единственные атропизомеры)
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (1.11 г, 2.91 ммоль), 5-хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 33] (1.00 г, 2.42 ммоль) и С52СО3 (1.58 г, 4.85 ммоль) в ТНР (8 мл) и воде (2 мл) барботировали аргоном в течение 3 мин. Смесь обрабатывали аддуктом РйС12(йрр£) ЬСМ (0.099 г, 0.121 ммоль) и нагревали при 60°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли Е!ОАс и промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали ЬСМ, содержащим небольшое количество МеОН. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали до образования рыжевато-коричневатого осадка, который удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (120 г), элюируя Е!ОАс-ЬСМ (последовательно 70%, 80% и 100%), с получением 3-хлор-4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде желтого твердого вещества (993 мг, выход 69%). Вещество отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЬРАК® АЭ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО24РА (50:50) при 150 мл/мин, 45°С, 100 бар; подготовка образца: 5.6 мг/мл в МеОН-ЬСМ (1:1); объем вводимой пробы: 3 мл. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал 3-хлор-4-(К)-(3-(К)- 95 026729 (5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 32]. Масс-спектр т/ζ 587 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, БМ8ОХ) δ 11.50 (к, 1Н), 8.27 (к, 2Н), 8.14 (к, 1Н), 7.84 (ά, >1.1 Гц, 1Н), 7.59 (ά, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.56-7.46 (т, 2Н), 7.29 (άά, >7.4, 1.2 Гц, 1Н), 7.01 (άά, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 6.64 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 6.55 (1, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.98 (к, 1Н), 5.75 (к, 1Н), 4.98 (к, 1Н), 1.71 (к, 3Н), 1.46-1.42 (т, 6Н).
Четвертый пик, элюируемый из колонки, соответствовал 3-хлор-4-(К)-(3-(8)-(5-хлор-1,3-диоксо-1Нпиридо [ 1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамиду [пример 33]. Масс-спектр т/ζ 569 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (400 МГц, БМ8ОХ) δ 11.49 (к, 1Н), 8.34-8.24 (т, 2Н), 8.14 (к, 1Н), 7.84 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.60 (ά, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.56-7.46 (т, 2Н), 7.28 (άά, 1=7.4, 1.4 Гц, 1Н), 6.99 (άά, 1=8.5, 1.7 Гц, 1Н), 6.72 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.57 (1, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.99 (к, 1Н), 5.75 (к, 1Н), 4.98 (к, 1Н), 1.71 (к, 3Н), 1.45-1.42 (т, 6Н). [α]ο: +332.34° (с 2.0, СНС13).
Альтернативное получение примера 33:
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (50.5 г, 132 ммоль), 5-хлор-2-(8)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 35] (60.1 г, 146 ммоль) и Ск2СО3 (86 г, 265 ммоль) в ТНР (342 мл) и воде (85 мл) барботировали азотом в течение 5 мин, затем обрабатывали аддуктом Ρά©2(άρρί) БСМ (11.9 г, 14.57 ммоль). Барботирование азотом продолжали в течение еще 5 мин, затем смесь нагревали при 62°С в атмосфере азота в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли МеОН (300 мл) с перемешиванием с последующим добавлением воды (2 л) с получением смолистого вещества коричнево-ржавого цвета. Надосадочную жидкость удаляли, смолистый остаток дважды промывали водой и затем суспендировали в Е1ОАс (2 л) с перемешиванием в течение 1 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали до около 1-1.5 л и обрабатывали гептаном (3 л). Смесь перемешивали в течение двух дней, осадок собирали фильтрованием, промывали гептаном и высушивали под вакуумом с получением желтого твердого вещества (104 г). Твердое вещество растворяли в ТНР, абсорбировали на СБЫТЕ®, высушивали под вакуумом, помещали на слой силикагеля и элюировали гептаном/Е1ОАс (10:90) с получением оранжево-желтого масла (74.87 г). Вещество подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (3 кг), элюируя Е1ОАс-гексанами (градиент 4090%), с получением 3-хлор-4-(3-(8)-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь двух атропизомеров) в виде желтой пены (44 г, выход 51%). Для удаления остаточного палладия остаток растворяли в Е1ОАс (около 300 мл) и перемешивали с 10% водным раствором Ν-ацетил-Ь-цистеина (500 мл) на протяжении ночи. Органический слой снова обрабатывали 10% раствором Ν-ацетил-Ь-цистеина (500 мл) в течение шести часов, затем последовательно промывали 5% ЫН4ОН (дважды) и рассолом, высушивали и концентрировали до желтой пены (43 г). Вещество разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СНГКАЬРАК® А8-Н (2x50 см, 10 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (55:45) при 140 мл/мин, 40°С, 100 бар; подготовка образца: 56 мг/мл в МеОН-БСМ (1:1); объем вводимой пробы: 3.33 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал 3-хлор-4(К)-(3-(8)-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамиду [пример 33] в виде желтого твердого вещества (18.3 г, выход 24%).
Абсолютная конфигурация примера 33 была подтверждена рентгеноструктурным анализом монокристаллов для кристаллов, полученных растворением соединения в избытке метанола и медленным выпариванием растворителя при комнатной температуре с получением диметанольного сольвата (кристаллическая форма М2-1). Постоянные решетки: а = 7.41 А, Ь = 9.74 А, с = 44.55 Α, α = 90.0°, β = 90.0°, λ = 90.0°; пространственная группа: Ρ2ι2ι2β молекулы примера 33/асимметричная ячейка: 1; объем/число молекул в элементарной ячейке = 3214 А3; плотность (рассчитанная) = 1.346 г/см3. Нецелочисленные атомные координаты при 173 К приведены в табл. 7, и изображение структуры приведено на фиг. 6.
Пример 34.
3-Хлор-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (0.076 г, 0.200 ммоль), 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 37] (0.072 г, 0.182
- 96 026729 ммоль) и С52СО3 (0.118 г, 0.363 ммоль) в ТНР (3 мл) и воде (0.75 мл) барботировали азотом в течение 2 мин, затем обрабатывали аддуктом ΡάС12(άррί) ИСМ (7.4 мг, 9.09 мкмоль). Барботирование азотом продолжали в течение 30 с и реакционный сосуд герметично закрывали. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем разбавляли ЕЮАс и промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали ИСМ. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАс-гексанами, с получением 3-хлор-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде желтого твердого вещества (0.049 г, выход 43%). Масс-спектр т/ζ 571 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ§ОЦ6) δ 11.52-11.48 (т, 1Н), 8.27 (Ьг. 5., 1Н), 8.15-8.09 (т, 2Н), 7.84 (5, 1Н), 7.59 (Ьг. 5., 1Н), 7.56-7.46 (т, 2Н), 7.30-7.26 (т, 1Н), 7.03-6.97 (т, 1Н), 6.72 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.60-6.51 (т, 2Н), 5.85 (5, 1Н), 4.98 (5, 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.46-1.42 (т, 6Н).
Примеры 35 и 36.
3-Хлор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (единственные атропизомеры)
Порцию 3-хлор-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) [пример 34] (690 мг) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЬРАК® ΙΒ (2х25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (63:37) при 50 мл/мин, 45°С, 100 бар. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал одному единственному атропизомеру 3-хлор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 35]. Масс-спектр т/ζ 571 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ§О^6) δ 11.50 (5, 1Н), 8.27 (Ьг. 5., 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.11 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.84 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.59 (Ьг. 5., 1Н), 7.56-7.51 (т, 1Н), 7.49-7.46 (т, 1Н), 7.29 (άά, 1=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1=10.3, 7.5 Гц, 1Н), 7.01 (άά, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 6.65 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 6.54 (ΐά, 1=7.4, 5.2 Гц, 1Н), 5.85 (5, 1Н), 4.98 (5, 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.48-1.41 (т, 6Н).
Третий пик, элюируемый из колонки, соответствовал другому единственному атропизомеру 3-хлор4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 36]. Масс-спектр т/ζ 553 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ§О^6) δ 11.49 (5, 1Н), 8.27 (Ьг. 5., 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.10 (ά, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.83 (5, 1Н), 7.59 (Ьг. 5., 1Н), 7.56-7.45 (т, 2Н), 7.30-7.20 (т, 2Н), 6.99 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 6.72 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 6.56 (ΐά, 1=7.5, 5.3 Гц, 1Н), 5.85 (5, 1Н), 4.98 (5, 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.45-1.42 (т, 6Н).
Пример 37.
3-Хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(5-метокси-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (0.051 г, 0.135 ммоль), 5-метокси-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 32] (0.050 г, 0.122 ммоль) и С52СО3 (0.080 г, 0.245 ммоль) в ТНР (2 мл) и воде (0.5 мл) барботировали азотом в течение 2 мин, затем обрабатывали аддуктом ΡάС12(άррί) ИСМ (5.0 мг, 6.12 мкмоль). Барботирование азотом продолжали в течение 30 с и реакционный сосуд герметично закрывали. Смесь нагревали при 60°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли ИСМ и МеОН, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАс-гексанами, с получением 3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(5-метокси-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде желтого твердого
- 97 026729 вещества (32.8 мг, выход 44%). Масс-спектр т/ζ 583 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.51-11.47 (т, 1Н), 8.27 (Ьг. 5., 1Н), 8.14 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.93 (ά,
1=7.5 Гц, 1Н), 7.83 (5, 1Н), 7.59 (Ьг. 5., 1Н), 7.55-7.45 (т, 3Н), 7.30-7.25 (т, 1Н), 7.03-6.97 (т, 1Н), 6.71 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.56 (ч, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.90 (5, 1Н), 4.98 (5, 1Н), 3.91 (5, 3Н), 1.69 (5, 3Н), 1.45-1.42 (т, 6Н).
Примеры 38 и 39.
3-Хлор-4-(К)-(3-(5,7-диоксо-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-6(7Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственные атропизомеры)
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (0.139 г, 0.364 ммоль), 6-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-5,7(6Н)-диона [промежуточное соединение 36] (0.127 г, 0.331 ммоль) и С52СО3 (0.215 г, 0.661 ммоль) в ТНР (3.0 мл) и воде (0.75 мл) барботировали аргоном в течение 3 мин, затем обрабатывали аддуктом ΡάΟ2(άρρΓ) ЭСМ (0.013 г, 0.017 ммоль). Смесь барботировали аргоном в течение еще 30 с, и реакционный сосуд герметично закрывали. Смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Охлажденную смесь разбавляли Е1ОАс и промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали Е1ОАс и объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюируя Е1ОАс-гексанами (90%, затем 100%), с получением 3-хлор-4-(3-(5,7-диоксо-5Н-тиазоло[3,2с]пиримидин-6(7Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (62.7 мг, выход 32%). Это вещество разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СНIΚЛ^ΡЛΚ® АЭ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (60:40) при 85 мл/мин; подготовка образца: 9 мг/мл в МеОН-ЭМ8О; объем вводимой пробы: 2 мл. Третий пик, элюируемый из колонки, соответствовал одному единственному атропизомеру 3-хлор-4-(К)-(3-(5,7-диоксо5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-6(7Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида [пример 38]. Масс-спектр т/ζ 559 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.50 (5, 1Н), 8.27 (Ьг. 5., 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.83 (ά, 1=0.9 Гц, 1Н), 7.69 (άά, 1=4.6, 0.7 Гц, 1Н), 7.59 (Ьг. 5., 1Н), 7.54-7.49 (т, 1Н), 7.47-7.43 (т, 1Н), 7.26 (άά, 1=7.4, 1.2 Гц, 1Н), 7.03 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 6.99 (άά, 1=8.6, 1.5 Гц, 1Н), 6.62 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.28 (5, 1Н), 4.98 (5, 1Н), 1.70 (5, 3Н), 1.45-1.42 (т, 6Н).
Четвертый пик, элюируемый из колонки, соответствовал другому единственному атропизомеру 3хлор-4-(К)-(3-(5,7-диоксо-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-6(7Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 39]. Масс-спектр т/ζ 541 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.49 (5, 1Н), 8.27 (Ьг. 5., 1Н), 8.13 (5, 1Н), 7.83 (ά, 1=0.9 Гц, 1Н), 7.737.65 (т, 2Н), 7.59 (Ьг. 5., 1Н), 7.54-7.43 (т, 2Н), 7.26 (άά, 1=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.05 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 6.98 (άά, 1=8.5, 1.7 Гц, 1Н), 6.71 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 6.28 (5, 1Н), 1.70 (5, 3Н), 1.43 (ά, 1=2.9 Гц, 6Н).
Примеры 40 и 41.
3-Фтор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (единственные атропизомеры)
Получение 40А:
3-Фтор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь двух атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 27] (0.200 г, 0.548 ммоль), 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 37] (0.260 г, 0.657 ммоль) и С52СО3 (0.357 г, 1.10 ммоль) в диоксане (4 мл) и воде (1 мл) барботировали азотом в течение 2 мин, затем обрабатывали аддуктом ΡάΟ2(άρρΓ) ЭСМ (0.022 г, 0.027 ммоль). Барботирование азотом продолжали в течение 30 с, и реакционный сосуд герметично закрывали. Смесь нагревали при 60°С на про- 98 026729 тяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали ЭСМ, и объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАс-гексанами, с получением 3-фтор-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде желтого твердого вещества (0.194 г, выход 63%).
Примеры 40 и 41.
Порцию 3-фтор-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЬРАК® ОЭ-Н (5x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО24РА (55:45) при 120 мл/мин, 50°С, 100 бар; подготовка образца: 6.8 мг/мл в МеОН-СНС13 (1:1); объем вводимой пробы: 1 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал одному единственному атропизомеру 3-фтор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Нпиридо [ 1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида [пример 40]. Масс-спектр т/ζ 555 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О0 δ 11.40 (5, 1Н), 8.21 (Ьг. 5., 1Н), 8.12 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.95 (ά, 1=10.8 Гц, 1Н), 7.84 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.60 (Ьг. 5., 1Н), 7.56-7.46 (т, 2Н), 7.41 (άά, 1=7.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1=10.2, 7.4 Гц, 1Н), 7.02 (άά, 1=8.6, 1.5 Гц, 1Н), 6.88-6.82 (т, 1Н), 6.56 (ΐά, 1=7.4, 5.2 Гц, 1Н), 5.86 (5, 1Н), 4.98 (5, 1Н), 1.77 (5, 3Н), 1.47-1.42 (т, 6Н). Третий пик, элюируемый из колонки, соответствовал другому единственному атропизомеру 3-фтор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 41]. Масс-спектр т/ζ 537 (М+Н-Н2О)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О0) δ 11.41 (5, 1Н), 8.29-8.17 (т, 1Н), 8.13 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.96 (ά, 1=10.8 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.65-7.57 (т, 1Н), 7.57-7.47 (т, 2Н), 7.43 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.28-7.21 (т, 1Н), 7.02 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 6.90-6.83 (т, 1Н), 6.64-6.53 (т, 1Н), 5.87 (5, 1Н), 4.99 (5, 1Н), 1.78 (5, 3Н), 1.481.44 (т, 6Н).
Альтернативное получение 3-фтор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (единственный атропизомер) [пример 41]:
Смесь 4-бром-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 27] (6.00 г, 16.4 ммоль), 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона (единственный энантиомер) [промежуточное соединение 38] (7.81 г, 19.7 ммоль), 2 М водного К3РО4 (24.6 мл, 49.3 ммоль) и ТНР (70 мл) подвергали трем циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь обрабатывали хлоридом 1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроцен палладия (II) (0.535 г, 0.821 ммоль) и подвергали еще двум циклам откачивания-заполнения азотом. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали. Водный слой фильтровали, и собранное твердое вещество добавляли к органическому слою. Органический слой концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАсгексанами (последовательно 50, 62, 75, 85 и 100%), с получением 3-фтор-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Нпиридо [ 1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (смесь двух атропизомеров) в виде желтого твердого вещества (8.55 г, выход 94%). Порцию этого вещества (объединенного с другими порциями такого же вещества) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЬРАК® Ю (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (50:50) при 165 мл/мин, 45°С, 100 бар; подготовка образца: 55 мг/мл в МеОН-ТНР-ЭМ8О (2:1:1); объем вводимой пробы: 3 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал единственному атропизомеру 3-фтор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 41].
Пример 42.
3-Хлор-4-(2-хлор-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (36 мг, 0.094 ммоль), (2)-4-((2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- 99 026729 ил)фенил)имино)-1-метил-1Н-бензоВД[1,3]оксазин-2(4Н)-она [промежуточное соединение 40] (42.8 мг, 0.104 ммоль), Е1ОН (1 мл), толуола (1 мл) и 2 М водного Ыа2СО3 (0.16 мл, 0.311 ммоль) барботировали азотом в течение 5 мин. Смесь обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (8.7 мг, 7.55 мкмоль), и реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь разделяли между Е1ОАс и водой, и органическую фазу высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4 г), элюируя МеОН-ЭСМ, содержащим 1% ТЕА (градиент 0-5%). Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (РНЕЫОМЕЫЕХ® Ах1а С18 30x100 мм), элюируя МеСЫ-водой, содержащей 0.1% ТРА (градиент 20-100%, 30 мл/мин). Соответствующие фракции обрабатывали насыщенным водным ЫаНСО3 и концентрировали. Остаток разделяли между Е1ОАс и водой, и органическую фазу промывали рассолом, высушивали и концентрировали с получением 3-хлор-4-(2-хлор-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде белого твердого вещества (2.5 мг, выход 4%). Масс-спектр т/ζ 569 (М+НН2О)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.38-8.23 (т, 1Н), 7.73 (ά, 1=1.5 Гц, 2Н), 7.70-7.66 (т, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.60-7.55 (т, 1Н), 7.51-7.45 (т, 1Н), 7.37-7.28 (т, 2Н), 7.26-7.20 (т, 1Н), 7.10-6.78 (т, 1Н), 3.70 (5, 2Н), 3.67 (5, 1Н), 1.65 (5, 4Н), 1.64 (5, 2Н).
Пример 43.
3-Хлор-4-(К)-(2-хлор-3 -(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственный атропизомер)
Порцию 3 -хлор-4-(2-хлор-3 -(1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидро\иназолин-3 (4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) [пример 42] (110 мг) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: Ьих Се1-4 (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (60:40) при 85 мл/мин; подготовка образца: 6.7 мг/мл в МеОН-ацетоне (9:1); объем вводимой пробы: 3.0 мл. Четвертый пик, элюируемый из колонки, соответствовал единственному атропизомеру 3-хлор-4-(К)-(2-хлор-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (20 мг, выход 18%). Масс-спектр т/ζ 569 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10.44 (5, 1Н), 8.41-8.17 (т, 1Н), 7.78-7.72 (т, 2Н), 7.68 (5, 1Н), 7.65-7.60 (т, 1Н), 7.59-7.54 (т, 1Н), 7.46 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.34-7.28 (т, 2Н), 7.25 (5, 1Н), 7.01 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 3.70 (5, 3Н), 1.64 (5, 6Н).
Пример 44.
3-Хлор-4-(2-хлор-3-(8-фτор-1-меτил-2,4-диоксо-1,2-дигидро\иназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (30 мг, 0.079 ммоль), 3-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-8фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 41] (40.6 мг, 0.094ммоль), Е1ОН (1 мл), толуола (1 мл) и 2 М водного Ыа2СО3 (0.13 мл, 0.26 ммоль) барботировали азотом в течение 5 мин. Смесь обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (7.3 мг, 6.29 мкмоль) и реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь разделяли между Е1ОАс и водой, и органическую фазу высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюируя МеОН-ЭСМ, содержащим 1% ТЕА (градиент 05%). Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (РНЕЫОМЕХЕХ® Ах1а С18 30x100 мм), элюируя МеСЫ-водой, содержащей 0.1% ТРА (градиент 20- 100 026729
100%, 10 мин, 30 мл/мин). Соответствующие фракции обрабатывали насыщенным водным ЫаНСО3 и концентрировали. Остаток разделяли между ЕЮАс и водой, и органическую фазу промывали рассолом, высушивали и концентрировали с получением 3-хлор-4-(2-хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде белого твердого вещества (6 мг, выход 11%). Масс-спектр т/ζ 587 (М+НН2О)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 10.46 (к, 1Н), 7.74 (к, 1Н), 7.68 (к, 1Н), 7.66-7.61 (т, 1Н), 7.597.54 (т, 1Н), 7.51-7.46 (т, 2Н), 7.27-7.17 (т, 2Н), 7.06-6.88 (т, 1Н), 3.88 (йй, 1=11.6, 8.0 Гц, 3Н), 1.64 (к, 6Н).
19Р ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ -121.34.
Пример 45.
3-Хлор-4-(К)-(2-хлор-3 -(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (единственный атропизомер)
Порцию 3 -хлор-4-(2-хлор-3 -(1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) [пример 44] (100 мг) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: Ьих Се1-4 (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (60:40) при 85 мл/мин, 50°С, 100 бар; подготовка образца: 6.7 мг/мл в МеОН-ацетоне (1:1); объем вводимой пробы: 3.0 мл. Четвертый пик, элюируемый из колонки, соответствовал единственному атропизомеру 3-хлор-4-(К)-(2-хлор-3-(1-метил2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамиде в виде желтого твердого вещества (9.3 мг). Масс-спектр т/ζ 569 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 10.45 (к, 1Н), 8.11 (й, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.73 (к, 1Н), 7.72 (й, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.68 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.67-7.61 (т, 1Н), 7.56 (йй, 1=7.9, 1.8 Гц, 1Н), 7.54-7.52 (т, 1Н), 7.51-7.42 (т, 2Н), 7.26-7.19 (т, 2Н), 7.00 (й, 1=8.6 Гц, 1Н), 3.90 (й, 1=8.1 Гц, 3Н), 1.64 (к, 6Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-й) δ -121.33.
Пример 46.
4-(2-Хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех атропизомеров)
Смесь 4-бром-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 27] (40 мг, 0.110 ммоль), 3-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-8фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 41] (47 мг, 0.110 ммоль), Ск2СО3 (107 мг, 0.329 ммоль), диоксана (8 мл) и воды (2 мл) барботировали азотом в течение 10 мин. Смесь обрабатывали аддуктом РйС12(йрр£) ЭСМ (7.2 мг, 8.76 мкмоль) и нагревали при 60°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя МеОН-ЭСМ (градиент 0-5%), с получением 4-(2-хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)ил)фенил)-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) в виде белого твердого вещества (20 мг, выход 31%). Масс-спектр т/ζ 569 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 10.46 (к, 1Н), 7.74 (к, 1Н), 7.68 (к, 1Н), 7.66-7.61 (т, 1Н), 7.597.54 (т, 1Н), 7.51-7.46 (т, 2Н), 7.27-7.17 (т, 2Н), 7.06-6.88 (т, 1Н), 3.88 (йй, 1=11.6, 8.0 Гц, 3Н), 1.64 (к, 6Н). 19Р ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ -121.34, -127.34.
Пример 47.
3-Хлор-4-(К)-(2-хлор-3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (единственный атропизомер)
- 101 026729
Смесь 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (103 мг, 0.269 ммоль), 3-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-8фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона [промежуточное соединение 42] (140 мг, 0.336 ммоль), ТНР (5 мл), 2 М водного К3РО4 (0.504 мл, 1.01 ммоль) барботировали азотом в течение 15 мин. Смесь обрабатывали хлоридом 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия (II) (17.5 мг, 0.027 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь концентрировали, и остаток разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции обрабатывали насыщенным водным NаНСО3 и концентрировали. Водный остаток экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали с получением 3-хлор-4-(2-хлор-3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех атропизомеров) (30 мг, выход 15%). Это вещество отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: СШКАЕСЕЬ® ОЕН (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН-МеСN (65:17.5:17.5) при 85 мл/мин; подготовка образца: 6.8 мг/мл в МеОН-СНС13 (1:1); объем вводимой пробы: 3.0 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал единственному атропизомеру 3 -хлор-4-(К)-(2-хлор-3 -(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида. Масс-спектр т/ζ 573 (М+Н-Н2О)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ5О-б6) δ 11.63-11.48 (т, 1Н), 8.39-8.25 (т, 1Н), 8.17-8.12 (т, 1Н), 7.99-7.92 (т, 1Н), 7.88-7.85 (т, 1Н), 7.85-7.81 (т, 1Н), 7.81-7.76 (т, 1Н), 7.76-7.70 (т, 1Н), 7.70-7.62 (т, 2Н), 7.577.46 (т, 1Н), 7.32-7.20 (т, 1Н), 7.13-6.99 (т, 1Н), 6.77-6.63 (т, 1Н), 5.10-4.98 (т, 1Н), 1.47-1.45 (т, 6Н).
19Р ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ-129.63.
Соединения в табл. 10 получали с помощью методик, аналогичных описанным выше, используя промежуточные соединения, описанные или полученные с помощью способов, аналогичных описанным.
Таблица 10
Пример Структура Описание Молеку лярная масса Масс-спектр
СК_ГЧН2 уНЛХ, Единственный 571
48 Н3с\ '—' Л СНз СНз сХ θ н ί атропоизомер Пик 4 589.00 (М+Н-Н2О)+
- 102 026729
49 ο-, ,νη, Η,/Α Т СНз сн3 ΑΥ ° тАгР оА^М Н ί Смесь черырех атропоизомеров 572.54 555 (Μ+Η-ΗιΟ)
50 <\.νη2 ΗΟχ/Λ^θ-Ρ Η Σ СНз 3 сн3 Чу 0 ΑΑνρ сААа н Ϊ Единственный атропоизомер Пик 2 572.54 555 (М+Н-Н2О)+
51 0<;^ΝΗ2 но_ХДО--р “4г А/% Αν оААА н Единственный атропоизомер Пик 3 554.55 537 (М+Н-Н2О)+
52 θΐχχΝΗ2 н°хдчХХр Н3С \ Ч-=^ 1 СН, 3 сн3 Чу ъ АА-А^ сАА^ СОз р Единственный атропоизомер Пик 2 571.60 554 (М+Н-Н2О)+
- 103 026729
53 Ο^, .ΝΗ2 Единственный атропоизомер Пик 3 571.01 553 (М+Н-НзО/
нч Н3сх А СН3 н N V А 1 СНз кА л. сИА Η 9 С1
ο^.νη2
н
N Ά
ноч V ААг Единственный
54 Η3</ СНз Г сн3 ΓΪ н атропоизомер 571.01 553 (М+Н-Н20)+
кАА ΐΆ Пик 4
οΑν''' и
С1
ο^.νη2
н
Ν- Αί
Η°·, А ААс! Единственный
55 Н3СУ СН3 ί СНз А ? атропоизомер 575.04 575 (М+Н)+
кАА ΐΆ Пик 2
<АА и
н Р
<Χ,ΝΗ2
н
N. Αι
Η°·, А АА, Единственный
56 Нэс/ СНз Г СНз А ί атропоизомер 575.04 575 (М+Н)+
АА ΐΆ Пик 4
гАг н Т
Е
- 104 026729
57 „м СНз сч ,νη2 ΎΡ л? Р Единственный атропоизомер Пик 1 593.03 593 (М+Н)+
н Ν-~. V. Υ ί сн3 кА К/ ΪΙ н
ο^νη2
н N ΊιΊ
58 ч Η3</ СНз А АлД~с1 1 сн3 Γι/ ° кАыд Единственный атропоизомер Пик 2 592.08 592 (М+Н)+
<ΥΑ ?
со3 Р
Ος^,ΝΗζ
н N ΊιΊ
59 не, н3сх сн3 А, Аккр Г сн3 ГП 0 кА к оАА н О Р Единственный атропоизомер Пик 2 558.58 559 (М+Н)+
сч^ын2
н N Ύί
60 Н<Э Н3с/ СН, γ ΑΧ ЛС1о кА А ^'N 3 <ΥΑ Единственный атропоизомер Пик 4 589.00 569 (М+Н-Н2О)+
СН3 Р
- 105 026729
61 но. н3сг А СНз '/Л; Единственный атропоизомер Пик 2 589.00 569 (М+Н-Н20/
Н Ν- V д Х,С| кА А XI олул СНз Ρ
Ο..ΝΗ?
Н N. ΪΊ
62 НЧ н3сх СНз Ύ АА 1 СНз Γΐί 0 ААг γ Единственный атропоизомер Пик 2 575.63 576 (М+Н/
оА 0
0ϋ3 Р
Ог. ^ΝΗ;
н Ν- Ύί
нч ψ»·\ А, А^А-р Единственный 575
63 нХ \ ν СН3 1 рЧз Γίί 0 ''%-, атропоизомер Пик 3 575.04 (М+Н/
»ν н С1
0^ .ΝΗ,
н Ν- ΊιΊ
64 НЧ н3с/ Υ0 сн3 А ΑΑ 1 рнз Γΐί 0 С II ιι 'ΥΛ Ά, Единственный атропоизомер Пик 2 575.04 575 (М+Н/
0ΑΥ
С1
- 106 026729
65 ноч Н3с/ сн3 Н Ν. А, ο^νη2 Единственный атропоизомер Пик 4 575.04 575 (М+Н)+
л>-р ί СНз Ул 0 Г I X ^-ΎΎ оаа Ύ А С1
Ο^,ΝΗ,
н Ν- Ί Ί
66 но\ Η3ί/ сн3 Ύ^ΟΗ3 1 СНз уу 0 кА Ад оАг н Р Единственный атропоизомер Пик 1 550.59 533 (Μ-Η-ΗΌΓ
О^ННз
Н Ν- ΪΊ
67 но Η30Ζ СНз А, АХ Д СН3 Γΐϊ 9 кА А Ад А А Р Единственный атропоизомер Пик 1 558.58 559 (М+Н)+
ο<. ,νη2
н Ν- ϊ Ί
68 нч Н3су СН3 А АА-р 1 СНз Γίϊ θ к II ίι АЛ Υ Единственный атропоизомер Пик 2 558.58 559 (М+Н)+
о^А
Р
- 107 026729
69 НЧ Η3Χ (®.νη2 Единственный атропоизомер Пик 1 558.58 559 (М+Н)+
γ·\_ СНз Н Ν- Α д, 1 СН3 Г|/ 0 Ρ
ο<_νη2
н N Чп
70 НО4 7 -УД-р 1 СНз гХ ° ίΑ® X Смесь черырех атропоизомеров 540,52 541 (М+Н)+
Ρ
с® ^ΝΗ,
н Ν- ΊίΊ
71 НО Н3СУ СНз V Л А. 'Ч^'СН3 I СНз X ιΐ χ Единственный атропоизомер Пик 2 567.04 549 (М+Н-Н2О)+
С1
СК-ЫНЬ
н Ίιί
72 но Η,Χ И/ СНз 1 СН3 11 χ Единственный атропоизомер Пик 2 578.03 560 (М+Н-Н2О)+
Ο^'-Χ
С1
О^,МН2
н ΙΊ
73 н3с\ 3 сн3 \^-Р ί РНз υί ν ϊΎ Ο^νΛ Η ί ΎΡ Единственный атропоизомер Пик 1 572.54 555 (М+Н-Н2О)+
ск,нн2
Н Ν- ΪΊ
74 Н<Э н3</ ,χ СНз А -ίί4~-ρ 1 РНз иХ Единственный атропоизомер Пик 2 568.58 551 (М+Н-Н2О)+
0^ΝΛ
сн3 Ρ
Сравнительный пример 75.
7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид
Сравнительный пример 75 был раскрыт в патенте США № 8084620 как пример 76-15 и был получен
- 108 026729 в соответствии с методикой, описанной в нем.
Сравнительный пример 76.
7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-3-метил-4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь]индол-1 -карбоксамид
Сравнительный пример 76 был раскрыт в Международной заявке \УО 2011/159857 как пример 38 и был получен в соответствии с методикой, описанной в ней.
Биологические анализы
Фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению могут быть подтверждены рядом биологических анализов. Иллюстративные биологические анализы, которые описаны ниже, были выполнены с соединениями по изобретению.
Анализ рекомбинантного фермента ВН< человека
В 384-луночные планшеты с лунками с У-образным дном добавляли тестируемые соединения, рекомбинантный В1к человека (1 нМ, 1пу|(годеп СотротаРоп), флюоресцирующий пептид (1.5 мкМ), АТР (20 мкМ) и буфер для анализа (20 мМ НЕΡЕ8 рН 7.4, 10 мМ МдС12, 0.015% поверхностно-активное вещество Вгу 35 и 4 мМ ΌΤΤ в 1.6% ОМ8О) в окончательном объеме 30 мкл. После инкубирования при комнатной температуре в течение 60 мин реакцию останавливали добавлением 45 мкл 35 мМ ΞΌΤΑ к каждому образцу. Реакционную смесь анализировали на СаНрег ЬАВСНР®® 3000 (СаНрег, НоркиНои, МА) посредством электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Результаты ингибирования рассчитывали посредством сравнения с контрольными реакциями в случае 100% ингибирования при отсутствии фермента и контрольными реакциями в случае 0% ингибирования при отсутствии ингибитора. Кривые доза-ответ получали для определения концентрации ингибитора, которая необходима для ингибирования 50% активности киназы (1С50). Соединения растворяли в 10 мМ в ОМ8О и оценивали по одиннадцати концентрациям.
Анализ Кашоз ЕЫРК
Като5 КА1 В клетки (АТСС СКЬ-1596) при плотности 2х106 клеток/мл в среде КГМ1 без фенолового красного (1пуНтодеп 11835-030) и 50 мМ НЕΡЕ8 (1пуНтодеп 15630-130), содержащей 0.1% в8а (81дта А8577) добавляли к половине объема кальциевого загрузочного буфера (ΒΌ объемный комплект для анализов, чувствительных к пробенециду, # 640177) и инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Обработанные красителем клетки осаждали (Весктапп О8-СКК, 1200 об/мин при комнатной температуре, 5 мин) и ресуспендировали при комнатной температуре в среде КГМ1 без фенолового красного с 50 мМ НЕΡЕ8 и 10% РВ8 до плотности 1х10 клеток/мл. 150 мкл аликвоты (150,000/лунку) высевали в 96-луночные аналитические покрытые поли-Э-лизином планшеты (ΒΌ 354640) и быстро центрифугировали (Весктапп О8-СКК 800 об/мин 5 мин, без торможения). Затем 50 мкл разведений соединения в 0.4% ПМ8О/КГМ1 без фенолового красного + 50 мМ НЕΡЕ8 + 10% РВ8 добавляли в лунки, и планшет инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Аналитический планшет быстро центрифугировали, как описано выше, перед измерением уровней кальция. Используя РЕЕК’ (спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации флуоресценции), клетки стимулировали добавлением козьих антител к 1дМ (ЗпуПгодеп АН10601) человека до 2,5 мкг/мл. Изменения внутриклеточных концентраций кальция измеряли в течение 180 с, и процент ингибирования определяли относительно к пиковым уровням кальция, видимым только в присутствии стимуляции.
Анализ тирозинкиназы Лак2
Как было установлено, соединения, обладающие активностью по отношению к тирозинкиназе 1ак2, являются причиной тромбоцитопении, анемии и нейтропении у пациентов-людей при клинических исследованиях (смотри, например, Ρа^άаηаη^, А., Ьеикет1а, 26:1449-1451 (2012)). Передача сигнала 1ак2 происходит через ЕРО и ТРО, которые контролируют пролиферацию эритроцитов и тромбоцитов, соответственно. Таким образом, ингибирование активности тирозинкиназы 1ак2 может потенциально приводить к побочным эффектам в клинике. Ингибиторы активности В1к со сниженной селективностью по отношению к тирозинкиназе 1ак2 необходимы, чтобы минимизировать нецелевые побочные эффекты, связанные с ингибированием активности тирозинкиназы 1ак2.
Анализы проводили в 384-луночных планшетах с лунками с У-образным дном. Конечный объем пробы составлял 30 мкл, полученных из 15 мкл добавлений фермента и субстратов (флюоресцирующего пептида и АТР) и тестируемых соединений в буфере для анализа (100 мМ НЕΡЕ8 рН 7.4, 10 мМ МдС12, 25 мМ β-глицерофосфата, 0.015% поверхностно-активного вещества Вгу 35 и 4 мМ ΌΤΤ). Реакцию инициировали посредством комбинирования тирозинкиназы 1ак2 с субстратами и тестируемыми соедине- 109 026729 ниями. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин и реакцию останавливали добавлением 45 мкл 35 мМ ЕИТА к каждому образцу. Реакционную смесь анализировали на СаЬрег ЬАВ СН1Р® 3000 посредством электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Данные ингибирования количественно определяли путем сравнения с контрольными реакциями в случае 100% ингибирования при отсутствии фермента и реакциями в случае 0% ингибирования в присутствии только носителя. Конечная концентрация реагентов в анализах составляла АТР, 30 мкМ; 1ак2 флюоресцентный пептид, 1.5 мкМ; 1ак2. 1 нМ; и ИМ§О, 1.6%. Кривые дозаответ получали для определения концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности киназы (1С50). Соединения растворяли в 10 мМ в ИМ§О и оценивали при одиннадцати концентрациях, каждое в двух экземплярах. Значения 1С50 получали посредством нелинейного регрессионного анализа.
Анализы ВСК-стимулированной экспрессии СБ69 на В-клетках в цельной крови
Анализ эффективности соединений-ингибиторов В1к в подавлении экспрессии СЭ69 на В-клетках человека в цельной крови используется для прогнозирования эффективных доз в клинической практике и минимизации потенциальных побочных эффектов. Соединения, ингибирующие активность В1к, имеющие более высокую активность в анализе экспрессии СЭ69 в цельной крови, как ожидается, потребуются в более низких дозах, чем соединения, имеющие более низкую активность, и как ожидается, будут вызывать меньше нежелательных побочных эффектов (ИейесЬк СЬет. Ке5. Тох1со1., 12, 387-395 (1999); Nакауата, Эгид МеΐаЬо1^5т αηά П15ро51Йои, 37(9): 1970-1977 (2009); §акаЙ5, СЬет. Ке5. Тох1со1. (2012)).
Для измерения ВСК-стимулированных В клеток, АСИ-А, используемый для получения цельной крови человека, обрабатывали тестируемыми соединениями при различных концентрациях и стимулировали 30 мкг/мл АГйшРиге Р(аЬ')2 фрагмента козьих антител к 1дМ человека (1аск5ои 109-006-1299 - эндотоксин очищеннный) и 10 нг/мл 1Ь-4 (Рерго1есЬ 200-04) человека в течение 18 ч при 37°С при перемешивании. Клетки блокировали λ-глобулином человека (1аск5ои 009-000-002) и помечали Р1ТСконъюгированным мышиным антителом к СЭ20 человека (ΒΌ РЬагттдеи 555622) и РЕконъюгированным мышиным моноклональным антителом к СЭ69 человека (ΒΌ РЬагттдеи 555531), лизировали и фиксировали, затем промывали. Экспрессию СЭ69 оценивали количественно при средней интенсивности флуоресценции (МР1) после стробирования на СИ20-положительной В клеточной популяции с помощью анализа РАС8. В анализе ИСК-стимулированной экспрессии СЭ69 на В-клетках в цельной крови на повышенную эффективность соединения-ингибитора активности В1к указывает более низкое значение 1С50 при экспрессии СЭ69.
Таблица 11
Пример Значение В(к 1С50 (нМ) Значение1ак2 1С50 (нМ) Соотношение значений Дак2/В1;к 1С?о Значения СОбУ 1С50 (нМ)
1 2.1 >2000 >950 190
2 11 2000 1800 90
3 10 2000 2000 130
4 13 350 270 180
5 2.1 >2000 >950 170
6 1.1 1500 1400 100
7 0.81 1600 2000 130
8 0.65 >2000 >3100 75
9 0.62 >2000 >3200 76
10 0 83 >2000 >2400 110
11 0.40 910 2300 65
12 1.8 1900 1100 190
13 2.9 570 200 140
14 1.2 300 250 20
15 10 2400 2400 170
16 0.27 1900 7000 120
- 110 026729
17 0.59 170 290 120
18 065 2200 3400 56
19 0.45 2000 4400 91
20 0.46 1200 2600 16
21 0.48 760 1600 17
22 0.33 1700 5200 120
23 0.44 440 1000 98
24 033 1800 5500 21
25 0.90 >2000 >2200 200
26 1.2 7500 6300 160
27 2.2 >2000 >910 150
28 0.54 32000 59000 90
29 0,66 790 1200 240
30 0.22 1300 5900 64
31 0.19 1300 6800 37
32 0.55 1400 2500 160
33 0,26 970 3700 24
34 0.85 370 440 98
35 0.25 800 3200 31
36 0.28 450 1600 28
37 091 630 690 200
38 0.34 300 880 53
39 0.31 370 1200 130
40 0.46 830 1800 19
41 0,20 800 4000 22
42 2.0 1200 600 210
43 0.47 2000 4300 71
44 4.7 710 150 160
45 0.45 3700 8200 68
- 111 026729
46 1.5 2000 1300 88
47 0.35 1800 5100 27
48 0.33 1100 3300 25
49 0.77 >2000 >2600 17
50 0.32 1200 3800 120
51 0.30 >2000 >6700 190
52 0.48 1100 2300 25
53 11 2200 2000 но
54 0.35 1200 3400 10
55 0.26 9000 35000 44
56 0.62 >2000 >3200 140
57 0.25 270 1100 54
58 0.84 13000 15000 240
59 0.90 >2000 >2200 260
60 0.18 270 1500 57
61 1,4 1900 1400 93
62 0.41 >2000 >4900 74
63 0.45 11000 24000 190
64 0.34 >2000 >5900 88
65 0.46 >2000 >4300 110
66 0.34 290 850 89
67 0.49 16000 33000 160
68 0.56 350 630 75
69 0.84 9500 11000 150
70 0.59 550 930 66
71 0.41 800 2000 240
72 0.49 770 1600 200
73 0.26 580 2200 21
74 0.79 4300 5400 180
Сравнительный Пример 75 2.6 240 92 650
Сравнительный Пример 76 6.9 200 29 -
Соединения по настоящему изобретению, как иллюстрируется примерами с 1 по 74, сравнивали со сравнительными примерами 75 и 76, описанными в патенте США № 8084620 и АО 2011/159857 соответственно, и, как было установлено, являются предпочтительными. Соединения по настоящему изобретению имеют неожиданное преимущество в сочетании ингибирующей активности в отношении В!к и улучшенной киназной селективности ингибирующей активности в отношении В!к по сравнению с ингибирующей активностью в отношении 1ак2.
Как показано в табл. 11, в представленных испытаниях примеры с 1-74 показывали удивительное преимущество сочетания эффективности ингибирующей активности в отношении В!к и улучшенной киназной селективности ингибирующей активности в отношении В!к по сравнению с ингибирующей активностью в отношении 1ак2, которое характеризуется отношением значений Κ.'50 для ингибирования 1ак2/В1к. Увеличенная селективность в отношении В!к киназы по сравнению с 1ак2 киназой выражается большим значением отношения значений Κ.'50 для ингибирования 1ак2/В1к.
Примеры 1-74 имели значения ΙίΈ0 для ингибирования В!к менее 5 нМ и отношение значений Κ.'50 150 и больше для ингибирования 1ак2/В1к. В отличие от этого, сравнительные примеры 75 и 76 имели значения ΙίΈ0 2.6 и 6.9 нМ для ингибирования В!к и соотношения значений Κ.'50 92 и 29 для ингибирования 1ак2/В1к соответственно. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, как проиллюстрировано на примерах 1-74, также имели улучшенный потенциал в отношении ВСК-стимулированной экспрессии СЭ69 в анализе цельной крови, в отличие от сравнительного примера 75. Как показано в табл. 11, в представленных испытаниях примеры 1-74 показывали удивительное преимущество сочетания эф- 112 026729 фективности ингибирующей активности в отношении В1к, улучшенной киназной селективности ингибирующей активности в отношении В1к по сравнению с ингибирующей активностью в отношении 1ак2 и улучшенный потенциал в отношении ВСК-стимулированной экспрессии С.П69 в анализе цельной крови. Примеры 1-74 имели значения Κ'\0 для ингибирования В1к менее 5 нМ, соотношение значений Κ'\0 для ингибирования 1ак2/В1к 150 и больше и значения Κ'\0 для ингибирования СЭ69 260 нМ и меньше. В противоположность этому, Сравнительный пример 74 имел значение Κ'\0 для ингибирования В1к 2,6 нМ, соотношение значений Κ'50 для ингибирования 1ак2/В1к 92 и значения Κ.'50 для ингибирования СИ69 650 нМ.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где обе пунктирные линии отображают либо две одинарные, либо две двойные связи; О представляет собой или
    К^ представляет собой Р, С1, -СЫ или -СН3;
    К2 представляет собой С1 или -СН3;
    К3 представляет собой -С(СН3)2ОН или -СН2СН2ОН;
    Ка представляет собой Н или -СН3;
    каждый КЪ независимо представляет собой Р, С1, -СН3 и/или -ОСН3 и п имеет значения ноль, 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы 0А)
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, где О представляет собой или
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или имеющее структуру формулы (НА-1)
    - 113 026729 где К3 представляет собой -С(СН3)2ОН.
  5. 5. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (ГВ)
  6. 6. Соединение по любому из пп.1 и 5, где О представляет собой или
  7. 7. Соединение по любому из пп.1 и 5, 6, имеющее структуру формулы (ПВ-1) где К3 представляет собой -С(СН3)2ОН.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1 и 5, 6, имеющее структуру формулы (ИВ-2) где К3 представляет собой -С(СН3)2ОН.
  9. 9. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из
    3 -хлор-4-(К)-(3 -(К)-(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (1);
    3-хлор-4-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2);
    3 -хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(2-метил-3 -(1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин3 (4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (3);
    3-хлор-4-(К)-(3-(1,8-диметил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (4);
    3 -хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(3 -(К)-(7-метокси-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (5);
    3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(3-(8)-(7-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (6);
    3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(3-(8-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (7);
    - 114 026729
    3-хлор-4-(К)-(3-(6-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (8);
    3-хлор-4-(К)-(3-(7-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (9);
    3-хлор-4-(К)-(3-(6,8-дифтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (10);
    3-хлор-4-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил(й3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (11);
    3 -хлор-4-(К)-(3 -(К)-(8-фтор-1 -метил(й3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (12);
    3-хлор-4-(К)-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамида (13);
    3-хлор-4-(К)-(3-(К)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (14);
    3-циано-4-(8)-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (15 и 16);
    3 -фтор-4-(К)-(3 -(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (17);
    3 -фтор-4-(К)-(3 -(§)-(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (18);
    3 -фтор-4-(К)-(3 -(§)-(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (19);
    3-фтор-4-(К)-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (20);
    3-фтор-4-(К)-(3-(К)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (21);
    3-фтор-4-(К)-(3-(8)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (22);
    3-хлор-4-(К)-(3-(3-(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (23);
    3- хлор-4-(К)-(3-(3-(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (24);
    6-хлор-5-(К)-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(§)(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (25);
    6-хлор-5-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2(8)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (26);
    6-фтор-5-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2(К)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (27);
    6-фтор-5-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2(8)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (28);
    4- (К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (29);
    4-(К)-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (30 и 31);
    3-хлор-4-(К)-(3-(К)-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2 -ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (32);
    3-хлор-4-(К)-(3-(8)-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2 -ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (33);
    3-хлор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (34);
    3-хлор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (35 и 36);
    3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(К)-(3-(5-метокси-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (37);
    3-хлор-4-(К)-(3-(5,7-диоксо-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-6(7Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (38 и 39);
    3-фтор-4-(К)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (40 и 41);
    3-хлор-4-(К)-(2-хлор-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (42);
    3-хлор-4-(К)-(2-хлор-3-(К)-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (43);
    - 115 026729
    3- хлор-4-(К)-(2-хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (44);
    3 -хлор-4-(К)-(2-хлор-3 -(К)-(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)фенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (45);
    4- (К)-(2-хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-3-фтор-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (46);
    3-хлор-4-(К)-(2-хлор-3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (47);
    116 026729
    - 117 026729
  10. 10. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой
    3-хлор-4-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (2) в кристаллической форме М-1;
    3-хлор-4-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил(03)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (11) в кристаллической форме Н-1;
    3-хлор-4-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1-метил(03)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (11) в кристаллической форме М-1;
    6-фтор-5-(К)-(3-(8)-(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2(А)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид в кристаллической форме М2-1 или
    3-хлор-4-(К)-(3-(8)-(5-хлор-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (33) в кристаллической форме М2-1.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-4, имеющее структуру
  12. 12. Соединение по любому из пп.1 и 5-7, имеющее структуру
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-12 в производстве лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-12 в терапии при лечении аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.
EA201592287A 2013-06-25 2014-06-25 Замещенные тетрагидрокарбазольные и карбазолкарбоксамидные соединения EA026729B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361839141P 2013-06-25 2013-06-25
PCT/US2014/043978 WO2014210085A1 (en) 2013-06-25 2014-06-25 Substituted tetrahydrocarbazole and carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592287A1 EA201592287A1 (ru) 2016-06-30
EA026729B1 true EA026729B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=51210830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592287A EA026729B1 (ru) 2013-06-25 2014-06-25 Замещенные тетрагидрокарбазольные и карбазолкарбоксамидные соединения

Country Status (31)

Country Link
US (6) US9334290B2 (ru)
EP (1) EP3013814B1 (ru)
JP (1) JP6353529B2 (ru)
KR (1) KR102346508B1 (ru)
CN (1) CN105358546B (ru)
AR (1) AR096721A1 (ru)
AU (1) AU2014302548B2 (ru)
BR (1) BR112015030723A8 (ru)
CA (1) CA2916500A1 (ru)
CL (1) CL2015003635A1 (ru)
CY (1) CY1119371T1 (ru)
DK (1) DK3013814T3 (ru)
EA (1) EA026729B1 (ru)
ES (1) ES2636652T3 (ru)
HK (1) HK1223359A1 (ru)
HR (1) HRP20171031T1 (ru)
HU (1) HUE034460T2 (ru)
IL (1) IL243296B (ru)
LT (1) LT3013814T (ru)
MA (1) MA38648B1 (ru)
MY (1) MY176631A (ru)
PE (1) PE20160519A1 (ru)
PH (1) PH12015502630A1 (ru)
PL (1) PL3013814T3 (ru)
PT (1) PT3013814T (ru)
RS (1) RS56371B1 (ru)
SI (1) SI3013814T1 (ru)
TN (1) TN2015000529A1 (ru)
TW (1) TWI648272B (ru)
UY (1) UY35625A (ru)
WO (1) WO2014210085A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102345381B1 (ko) 2013-06-25 2021-12-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물
SI3461821T1 (sl) 2014-10-24 2020-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Spojine indol karboksamida, uporabne kot kinazni inhibitorji
EA032361B1 (ru) * 2014-10-24 2019-05-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Трициклические соединения
KR102519536B1 (ko) 2014-10-24 2023-04-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리시클릭 회전장애이성질체 화합물
MX2018015793A (es) 2016-07-01 2019-03-21 Brio Device Llc Estilete de intubación con alimentación de video.
CN108101905A (zh) * 2016-11-24 2018-06-01 中国科学院上海药物研究所 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
US11590167B2 (en) 2016-12-03 2023-02-28 Juno Therapeutic, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic T cells in combination with kinase inhibitors
CN110312713B (zh) * 2016-12-20 2022-08-12 百时美施贵宝公司 用于制备四氢咔唑甲酰胺化合物的方法
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
CA3224945A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2022212893A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
AU2023220628A1 (en) * 2022-02-15 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for the preparation of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011159857A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US8084620B2 (en) * 2008-12-19 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
CA2140722A1 (en) 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
SG159549A1 (en) 2004-11-10 2010-03-30 Cgi Pharmaceuticals Inc Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
KR101317119B1 (ko) 2004-12-17 2013-10-11 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물
BRPI0608252A2 (pt) 2005-03-10 2010-04-06 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas
MX2008003202A (es) 2005-09-16 2008-03-25 Serenex Inc Derivados de carbazol.
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
AU2006316322B2 (en) 2005-11-22 2011-08-25 Merck Canada Inc. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
WO2008033858A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
SG174810A1 (en) 2006-09-11 2011-10-28 Matrix Lab Ltd Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
US20090062251A1 (en) 2007-08-17 2009-03-05 Astrazeneca Ab Novel Compounds 002
WO2009075830A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of janus kinases
US8318132B2 (en) 2008-02-14 2012-11-27 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological dysfunction
GB0809360D0 (en) 2008-05-22 2008-07-02 Isis Innovation Calcium modulation
EP2151441A1 (en) 2008-08-06 2010-02-10 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Beta-carbolin-derivates as substrates for an enzyme
CN101475571B (zh) 2009-01-21 2011-06-22 中国药科大学 β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN102822171B (zh) 2010-03-26 2015-09-02 默克专利有限公司 作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶胺类
EP2455378A1 (en) 2010-11-03 2012-05-23 Philip Morris Products S.A. Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof
WO2012066442A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Pfizer Limited Inhibitors of hiv replication
CA2834077A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8084620B2 (en) * 2008-12-19 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2011159857A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YAN LOU, OWENS TIMOTHY D., KUGLSTATTER ANDREAS, KONDRU RAMA K., GOLDSTEIN DAVID M.: "Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors: Approaches to Potent and Selective Inhibition, Preclinical and Clinical Evaluation for Inflammatory Diseases and B Cell Malignancies", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 55, no. 10, 24 May 2012 (2012-05-24), pages 4539 - 4550, XP055080230, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm300035p *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105358546A (zh) 2016-02-24
MY176631A (en) 2020-08-19
WO2014210085A9 (en) 2015-12-23
US20170283438A1 (en) 2017-10-05
JP2016523907A (ja) 2016-08-12
BR112015030723A8 (pt) 2020-01-07
BR112015030723A2 (pt) 2017-07-25
IL243296B (en) 2018-05-31
US20180079758A1 (en) 2018-03-22
HK1223359A1 (zh) 2017-07-28
PT3013814T (pt) 2017-08-10
CY1119371T1 (el) 2018-02-14
TWI648272B (zh) 2019-01-21
RS56371B1 (sr) 2017-12-29
US20140378475A1 (en) 2014-12-25
TW201536774A (zh) 2015-10-01
PE20160519A1 (es) 2016-05-21
JP6353529B2 (ja) 2018-07-04
MA38648A1 (fr) 2017-09-29
EP3013814B1 (en) 2017-06-14
HUE034460T2 (en) 2018-02-28
AU2014302548A1 (en) 2016-02-11
AU2014302548B2 (en) 2018-05-10
US10435415B2 (en) 2019-10-08
WO2014210085A1 (en) 2014-12-31
CN105358546B (zh) 2017-10-31
AR096721A1 (es) 2016-01-27
SI3013814T1 (sl) 2017-08-31
TN2015000529A1 (en) 2017-04-06
DK3013814T3 (en) 2017-09-25
US20190023719A1 (en) 2019-01-24
LT3013814T (lt) 2017-08-10
UY35625A (es) 2014-12-31
MA38648B1 (fr) 2018-06-29
US9334290B2 (en) 2016-05-10
US20160194338A1 (en) 2016-07-07
US20190382416A1 (en) 2019-12-19
ES2636652T3 (es) 2017-10-06
KR20160022889A (ko) 2016-03-02
HRP20171031T1 (hr) 2017-10-06
US9850258B2 (en) 2017-12-26
KR102346508B1 (ko) 2022-01-03
CA2916500A1 (en) 2014-12-31
EA201592287A1 (ru) 2016-06-30
PL3013814T3 (pl) 2017-11-30
PH12015502630A1 (en) 2016-03-07
EP3013814A1 (en) 2016-05-04
CL2015003635A1 (es) 2016-07-29
US10106559B2 (en) 2018-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026729B1 (ru) Замещенные тетрагидрокарбазольные и карбазолкарбоксамидные соединения
EP3461821B1 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
KR102345381B1 (ko) 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물
CN103012399B (zh) 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应用
TW201113272A (en) Novel pyrimidine-and triazine hepcidine antagonists
EP3270926B1 (en) Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
JP2006503845A (ja) Ｃｂ２受容体モジュレーターとしてのピリジン誘導体
JPH07238071A (ja) 置換アミノ基を有する新規キノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU