KR20230116795A - 피리미딘 화합물, 조성물, 및 이들의 의약적 응용 - Google Patents

피리미딘 화합물, 조성물, 및 이들의 의약적 응용 Download PDF

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나베나 마드하야스타
마이클 라제쉬 스테판
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안잘리 판데이
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스리드하란 라자고팔
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Abstract

본 개시내용은 한 부류의 피리미딘 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 및 수화물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 피리미딘 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 이의 의약적 응용에 관한 것이다.

Description

피리미딘 화합물, 조성물, 및 이들의 의약적 응용
교차-참조
본 출원은 2020년 10월 30일 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/108,185; 2021년 8월 23일 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/236,194; 및 2021년 10월 26일 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/271,991의 이익을 주장하고; 이들의 각각은 이 전체가 참조로 본원에 편입된다.
개시내용의 배경
폐암은 암 사망의 가장 큰 수를 차지하고, 폐암 사례의 대략 85%는 비-소 세포 폐암 (NSCLC)이다. 폐암에 대하여 표적화된 요법의 개발은 특정 종양유전자성 동인을 나타내는 종양, 즉 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 및 역형성 림프종 키나제 (ALK)에서의 돌연변이에 주로 초점을 맞추었다. 3세대의 티로신 키나제 억제제 (TKI)는 가장 빈번하게 관찰된 EGFR 돌연변이가 있는 암에 대하여 개발되었지만, 수용체 티로신 키나제의 EGFR 계열에서 다른 종양유전자성 동인은 연구 및 개발에 대한 관심이 적고 EGFR의 엑손 20 유전자에서의 삽입을 포함하는 여러 종양유전자성 동인은 그들의 암을 치료하기 위해 현재 승인된 치료법이 없다.
EGFR에 돌연변이가 있는 많은 환자가 이들 표적에 대해 현재 이용가능한 요법으로부터 임상적 이점을 얻지 못한다는 점을 감안하면, EGFR 돌연변이와 연관된 암의 치료를 위한 신규 요법의 개발에 대하여 상당한 미충족된 필요성이 남아 있다.
개시내용의 개요
일 양태에서, 화학식 I의 화합물:
화학식 I
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체가 본원에 제공되고, 식중:
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -(C(R4)2)nR5이고, 식중 R5는 미치환되거나 1개의 R5'로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 또는 헤테로알킬이고;
R5는 C4-10사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R5'는 독립적으로 중수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, 옥소, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -NH2, -NHR6, -N(CH3)R6, -N(R6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6, -C(=O)N(R6)2, -NR6C(=O)R6, -NHC(=O)R6, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR6, -S(=O)2N(R6)2, -S(=O)2헤테로아릴, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
각 R6은 독립적으로 알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환되고;
각 R7은 독립적으로 또는 이고;
Y는 -C(=O)-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고;
R9, R9', 및 R9''는 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 또는 (알킬)헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 알킬, 할로알킬, 또는 사이클로알킬이고;
각 R8은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -N(R11)2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 알콕시이고;
각 R11은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된 헤테로아릴이고;
각 R12는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로, 시아노, 알콕시, 헤테로사이클로알킬, -N(R13)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 사이클로알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 미치환되거나 0, 1, 또는 2개의 R14로 치환되고;
각 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R14는 독립적으로 중수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -N(R15)2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 알콕시이고;
각 R15는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, X는 -NH-이다.
일부 구현예에서, n은 0이다.
일부 구현예에서, R5는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, C-연결 피리딜, C-연결 피리미디닐, C-연결 피라졸릴, C-연결 이미다졸릴, 또는 C-연결 인돌릴이고; 여기서 R5는 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 미치환된다. 일부 구현예에서, R5는 1개의 R5'로 치환된다.
일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, -N(R6)2, -N(CH3)R6, -C(=O)NHR6, -NHC(=O)R6, -S(=O)2NH2, 알콕시, 또는 할로알콕시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 메틸, 에틸, tert-부틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록시, -N(R6)2, -C(=O)NHR6, -NHC(=O)R6, -S(=O)2NH2, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 메틸, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, 시아노, -C(=O)NHMe, -NHC(=O)Me, -S(=O)2NH2, 메톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, 각 R6은 독립적으로 알킬 또는 아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 페닐, 또는 나프틸이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 독립적으로 메틸 또는 페닐이다.
일부 구현예에서, R2는 단환식이다. 일부 구현예에서, R2는 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 또는 트리아지닐이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 페닐, 사이클로헥실, 또는 피롤릴이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 1개의 R7로 치환되고 R8로 치환되지 않는다. 일부 구현예에서, R2는 1개의 R7 및 1개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 1개의 R7 및 2개의 R8로 치환된다.
일부 구현예에서, R2는 1개의 R7로 치환된다.
일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다.
일부 구현예에서, Y는 -C(=O)-이다. 일부 구현예에서, Y는 -S(=O)2-이다.
일부 구현예에서, R9, R9, 및 R9''는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 또는 (알킬)헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R9, R9, 및 R9''는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 메톡시메틸, 디메틸아미노메틸, 1-피페리디닐메틸, 1-모르폴리닐메틸, 또는 플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, R9 및 R9'는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 또는 (알킬)헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R9 및 R9'는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 메톡시메틸, 디메틸아미노메틸, 1-피페리디닐메틸, 1-모르폴리닐메틸, 또는 플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, R10은 수소, 메틸, 에틸 n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R10은 수소 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 R8로 치환되지 않는다. 일부 구현예에서, R2는 1 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 1개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, 각 R8은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 헤테로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -N(R11)2, 메톡시, 에톡시, 또는 트리플루오로메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 플루오로, 클로로, -N(R11)2, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 또는 시아노이다.
일부 구현예에서, 각 R11은 독립적으로 알킬 또는 아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 또는 페난트레닐이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 페닐, 또는 나프틸이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 독립적으로 메틸 또는 페닐이다.
일부 구현예에서, R3은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자인돌릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 또는 나프티리디닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 피리디닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다.
일부 구현예에서, R3은
또는
이고, 여기서 R3은 0 내지 3개의 R12로 치환된다.
일부 구현예에서, R3은 다음이다:
또는
일부 구현예에서, R3은 다음이다:
또는
일부 구현예에서, R3은 미치환된다. 일부 구현예에서, R3은 적어도 1개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 적어도 2개의 R12로 치환된다.
일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로, 시아노, 헤테로사이클로알킬, -N(R13)2, -S(=O)2NH2, 또는 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 플루오로, 클로로, 시아노, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, -N(R13)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 메틸, iso-프로필, tert-부틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 클로로, 시아노, 모르폴리닐, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로에틸, 또는 클로로이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 메틸 또는 클로로이다.
일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 메틸, 사이클로프로필, 또는 사이클로헥실이다.
일부 구현예에서, R12의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬은 미치환된다. 일부 구현예에서, R12의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬은 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, -N(R15)2, 또는 알콕시이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, 시아노, -N(R15)2, 메톡시, 에톡시, 또는 트리플루오로메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, -N(R15)2, 또는 메톡시이다.
일부 구현예에서, 각 R15는 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 메틸, 사이클로프로필, 또는 사이클로헥실이다.
일부 구현예에서:
X는 -NH- 또는 -O-이고;
n은 0이고;
R5는 0 또는 1개의 R5'로 치환된 페닐이고;
R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된 페닐이고;
R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, X는 -NH-이다.
일부 구현예에서, R5'는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에서:
R7은 이고;
R8은 할로이다.
일부 구현예에서:
R8은 플루오로이고;
Y는 -C(=O)-이고;
R9 및 R9'는 수소이고;
R10은 수소이다.
일부 구현예에서, R12는 알킬이다.
일부 구현예에서, R12는 메틸이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-A, 화학식 I-B, 화학식 I-C, 화학식 I-D, 화학식 I-E, 화학식 I-F, 또는 화학식 I-G:
화학식 I-A;
화학식 I-B;
화학식 I-C;
화학식 I-D;
화학식 I-E;
화학식 I-F;
화학식 I-G;
의 것 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-A: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-A: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-B: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 화학식 I-B의 화합물의 일부 구현예에서, 여기서 R1은 R5이다. 화학식 I-B의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 화학식 I-B의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 미치환된다. 화학식 I-B의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 1개의 R5'로 치환된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-C: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 화학식 I-B의 화합물의 일부 구현예에서, 여기서 R1은 R5이다. 화학식 I-C의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 화학식 I-C의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 미치환된다. 화학식 I-C의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 1개의 R5'로 치환된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-D: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-D: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-E: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-E: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-F: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-F: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-G: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 화학식 I-G의 화합물의 일부 구현예에서, 여기서 R1은 R5이다. 화학식 I-G의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 화학식 I-G의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 미치환된다. 화학식 I-G의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 1개의 R5'로 치환된다.
일부 구현예에서, 화합물은
및 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 HER2보다 EGFR의 선택적 억제제이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 개선된 안전성 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 개선된 독성 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 개선된 치료 지수를 갖는다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 억제를 필요로 하는 대상체에서 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 계열 키나제 돌연변이체를 억제시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, EGFR 계열 키나제 돌연변이체는 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 계열 키나제 돌연변이체는 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR, 770insNPG EGFR, 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR, 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 억제를 필요로 하는 대상체에서 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이체를 억제시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이체는 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이체는 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR, 770insNPG EGFR, 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR, 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 억제를 필요로 하는 대상체에서 약물-내성 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이체를 억제시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 약물-내성 EGFR 돌연변이체는 del19/T790M EGFR 또는 L858R/T790M EGFR이다.
또 다른 양태에서, 억제를 필요로 하는 대상체에서 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 억제시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법에 있어서, 화합물이 야생형 EGFR에 비해 EGFR 돌연변이체의 더 큰 억제를 나타내는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, EGFR 돌연변이체는 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이체는 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR (또는 D770_N771insSVD EGFR), 770insNPG EGFR (또는 D770_N771insNPG EGFR), 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR (또는 H773insNPH EGFR), 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이체는 del19/T790M EGFR 또는 L858R/T790M EGFR이다.
또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 계열 키나제와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이체는 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이체는 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR, 770insNPG EGFR, 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR, 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 대상체에서 질환 또는 장애는 EGFR 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR (또는 D770_N771insSVD EGFR), 770insNPG EGFR (또는 D770_N771insNPG EGFR), 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR (또는 H773insNPH EGFR), 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR 또는 L858R/T790M EGFR이다.
또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 암 세포를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 암은 방광암, 전립선암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 교모세포종, 두경부암, 폐암, 또는 비-소 세포 폐암이다. 일부 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐암, 전립선암, 두경부암, 유방암, 결장직장암, 또는 교모세포종이다.
일부 구현예에서, 대상체에서 암은 EGFR 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR (또는 D770_N771insSVD EGFR), 770insNPG EGFR (또는 D770_N771insNPG EGFR), 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR (또는 H773insNPH EGFR), 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR 또는 L858R/T790M EGFR이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 염증성 질환은 건선, 습진, 또는 죽상경화증이다.
일부 구현예에서, 대상체에서 염증성 질환은 EGFR 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR (또는 D770_N771insSVD EGFR), 770insNPG EGFR (또는 D770_N771insNPG EGFR), 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR (또는 H773insNPH EGFR), 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR 또는 L858R/T790M EGFR이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화합물을 제공하고, 여기서 화합물은
및 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다.
본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 및 수화물의 제조 방법, 그리고 이들을 함유하는 약학적 조성물에 대해 개시한다.
본 개시내용의 화합물은 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 의해 매개된 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 억압에서 유용할 수 있다.
본 개시내용의 이들 및 다른 속성, 양태, 및 이점은 하기 설명을 참조로 더욱 양호하게 이해하게 될 것이다. 이 진술은 단순화된 형태로 개념의 선택을 도입하기 위해 제공된다. 이 진술은 주제의 핵심 속성 또는 본질적 속성을 식별하기 위한 것도 아니고, 주제의 범위를 제한하기 위해 사용하기 위한 것도 아니다.
참고문헌의 편입
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 편입되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 참조로 본원에 편입된다.
개시내용의 상세한 설명
정의
본원에 주어진 구조식들에서 그리고 본 개시내용 전반에 걸쳐, 하기 용어들은, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 지시된 의미를 갖는다.
용어 "임의로 치환된"은 본원에 사용된 경우에 해당 기가 어느 한쪽 미치환되거나 특정된 치환체들 중 하나 이상으로 치환됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 해당 기가 1개 초과 치환체로 치환되는 경우, 치환체는 동일하다. 일부 구현예에서, 해당 기가 1개 초과 치환체로 치환되는 경우, 치환체는 상이하다. 일부 구현예에서, 참조 기는 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 및 아릴술폰으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 임의로 치환된다. 일부 다른 구현예에서, 임의적 치환체는 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4알킬), -C(=O)N(C1-C4알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4알킬), -S(=O)2N(C1-C4알킬)2, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, 및 -S(=O)2C1-C4알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의적 치환체는 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCHF2, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 치환된 기는 선행 기들의 1 또는 2개로 치환된다. 일부 구현예에서, 지방족 탄소 원자 (비환식 또는 환식) 상에서 임의적 치환체는 옥소 (=O)를 포함한다
본원에 사용된 경우에, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 ... C1-Cx를 포함한다. 단지 예로써, "C1-C6"으로서 지정된 기는 모이어티에서 1 내지 6개의 탄소 원자가 있음, 즉 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기를 나타낸다. 그래서, 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은 알킬 기에서 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음, 즉, 알킬 기가 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸 중으로부터 선택됨을 나타낸다
용어 "알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지된 또는 미분지된 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 이 용어는 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-헥실, 및 기타 등등에 의해 예시된다.
용어 "사이클로알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 단일 환식 고리 또는 다중 축합 고리 또는 스피로환식 고리 또는 브릿징된 고리를 갖는 3 내지 6개의 탄소 원자의 탄소환식 기를 지칭한다. 이 정의는 포화되거나 부분적으로 불포화되는 고리를 포괄한다. 이러한 사이클로알킬 기는, 예로써, 단일 고리 구조 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 및 기타 등등을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은, 단독으로 또는 임의의 다른 용어와 조합으로 할로겐 예컨대 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br) 및 요오도 (I)를 의미한다.
용어 "아릴"은 수소, 6 내지 30개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 이 정의는 단환식, 2환식, 3환식 또는 4환식 고리 시스템, 뿐만 아니라 융합된 또는 브릿징된 고리 시스템을 포괄한다. 아릴 라디칼은, 비제한적으로, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예컨대 "아르알킬"에서)는 임의로 치환되는 아릴 라디칼을 포함한다.
용어 "페닐"은 단일 고리를 갖는 6개의 탄소 원자의 방향족 탄소환식 기를 지칭한다.
용어 "페닐 알킬"은 단일 고리를 갖는 6개의 탄소 원자의 방향족 탄소환식 기로 치환된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지된 또는 미분지된 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 5, 또는 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 고리 내에서 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 환식 기를 지칭한다. "X-연결 헤테로아릴"은 X 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 헤테로아릴을 지칭한다. 예를 들어, 은 N-연결 이미다졸릴이고, 한편 은 C-연결 이미다졸릴이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 고리 내에서 질소, 황, 인, 및/또는 산소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는, 달리 언급되지 않는 한 단일 고리 또는 다중 축합 고리 또는 스피로환식 고리, 또는 브릿징된 고리를 갖는 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 불포화된 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은　적어도 하나의 이중 결합을 갖는 불포화 지방족 기를 지칭한다.
용어 "알키닐"은　적어도 하나의 삼중 결합을 갖는　불포화 지방족 기를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 탄소 원자가 O, N 또는 S 원자로 대체되는 상기 기재된 대로 알킬 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬 기는 하기 기재된 대로 임의로 치환된다. 대표적 헤테로알킬 기는, 비제한적으로 -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OCH2CH2NH2, 및 -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N(Me)2를 포함한다.
"헤테르사이클로알킬" 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딘-2-오닐, 피롤리딘-2,5-디티오닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 또는 티아졸리딘-2-오닐이다. 일 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C2-C10헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C4-C10헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 단환식 또는 2환식이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 단환식이고 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8-원 고리이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 단환식이고 3, 4, 5, 또는 6-원 고리이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 단환식이고 3 또는 4-원 고리이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에서 0-2개의 N 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에서 0-2개의 N 원자, 0-2개의 O 원자 및 0-1개의 S 원자를 함유한다.
용어 "할로알킬"은 알킬의 하나 이상의 탄소 원자가 할로겐 원자로 대체되는 상기 기재된 대로 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로알킬 기는 하기 기재된 대로 임의로 치환된다. 대표적 할로알킬 기는, 비제한적으로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸, 및 트리플루오로에틸을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노 (NH2) 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 아미노알킬 기는 미치환되거나 질소 원자 상에서 알킬로 치환된다.
용어 "알콕시"는 기 R-O-를 지칭하고, 식중 R은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 또는 임의로 치환된 사이클로알케닐이고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 본원에 정의된 바와 같다. 알콕시 기의 대표적 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 트리플루오로메톡시, 및 기타 등등을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 사실을 제외하고, 본원에 제시된 다양한 화학식 및 구조에서 인용된 것들과 동일한, 동위원소적으로-표지된 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 염소, 요오드, 인의 동위원소, 예컨대, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 124I, 125I, 131I, 32P 및 33P를 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기재된 동위원소적으로-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H 및 14C가 편입되는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 일 양태에서, 동위원소 예컨대 중수소를 이용한 치환은 더 큰 대사적 안정성, 예컨대, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요건에서 비롯하는 특정 치료적 이점을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소성 변이체로서 실재한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 동위원소성 변이체는 중수소에 의해 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유하고 그러므로, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 위치이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 실재한다. 따라서, 본원에 묘사된 화학적 구조는 (예를 들면, 기하이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한 또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 입체이성질체적으로 순수한 형태를 포함하는 실례되거나 식별된 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 입체이성질체 그리고 거울상이성질체적 및 입체이성질체적 혼합물을 포괄한다. 일부 구현예에서, 거울상이성질체적 및 입체이성질체적 혼합물은 당업자에 잘 알려진 분리 기법 또는 키랄 합성 기법을 사용하여 그들의 구성요소 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분해된다. 일부 구현예에서, 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 몇몇 호변이성질체성 형태로 실재한다. 따라서, 본원에 묘사된 화학적 구조는 실례되거나 식별된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체성 형태를 포괄한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 유리 염기, 염, 수화물, 이성질체, 부분입체이성질체, 전구약물 (예를 들면, 에스테르), 대사산물, 이온쌍 복합체, 또는 킬레이트 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 미용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 그리고 N-옥시드로서 실재한다. 일부 구현예에서, 화합물은 수화된, 용매화된 또는 N-옥시드이다. 화합물의 동질체, 유사체, 가수분해 생산물, 대사물질 및 전구체 또는 전구약물이 본 개시내용의 범위 내에서 또한 고려된다. 일반적으로, 달리 지시되지 않는 한, 모든 물리적 형태는 본원에 고려된 용도에 대하여 동등하고 본 개시내용의 범위 내에 있기 위한 것이다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염을 포괄한다. 약학적으로 허용가능한 산은 양쪽 무기 산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산 그리고 유기 산, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기는 알칼리 금속 (예를 들면 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들면 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예를 들어 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로환식 아민을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은, 비제한적으로, 다음: 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, 또는 p-톨루엔술폰산을 포함하는 산으로부터 유래된 약학적으로 허용가능한 염이다.
"약학적 조성물"은 하나 이상의 불활성 구성성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 구성성분, 뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로, 구성성분들의 임의의 2개 이상의 조합, 복합체화 또는 응집에서, 또는 구성성분들의 하나 이상의 해리에서, 또는 구성성분들의 하나 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용에서 비롯하는 임의의 생산물을 지칭한다. 따라서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 본 개시내용의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 임의의 조성물을 포괄한다.
"담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 일부 구현예에서, 이러한 약학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 그리고, 비제한적으로 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 및 기타 등등을 포함하는, 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것을 포함하는 오일이다. 일부 구현예에서, 물은 약학적 조성물이 경구로 투여되는 경우 담체이다. 일부 구현예에서, 식염수 및 수성 덱스트로스는 약학적 조성물이 정맥내로 투여되는 경우 예시적 담체이다. 일부 구현예에서, 식염 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 주사가능한 용액을 위한 액체 담체로서 이용된다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 및 기타 등등을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 소량의 습윤 또는 유화 제제, 또는 pH 완충 제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 지속-방출 제형 및 기타 등등의 형태를 취한다. 일부 구현예에서, 조성물은 전통적 결합제 및 담체 예컨대 트리글리세리드와 함께 좌제로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 경구 제형은 담체 예컨대 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로스, 탄산마그네슘, 등을 포함한다. 적합한 약학적 담체의 예는 E.W. Martin 저 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기재된다. 이러한 조성물은 환자에게 알맞은 투여를 위한 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 담체와 함께, 치료적으로 유효량의 치료제를, 예를 들어 정제된 형태로 함유할 것이다. 제형은 투여의 모드에 적합해야 한다.
"조합된" 또는 "조합으로" 또는 "조합"은 화합물이 별도로, 상이한 제형, 상이한 투여의 모드 (예를 들어 피하, 정맥내 또는 경구) 및 상이한 투여의 시간으로 투여되는 시나리오를 포괄하여, 기능적 공투여로서 이해되어야 한다. 일부 구현예에서, 이러한 조합의 개별 화합물은 별도 약학적 조성물에서 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 이러한 조합의 개별 화합물은 조합된 약학적 조성물로 동시에 투여된다.
화합물
일 양태에서, 화학식 I의 화합물:
화학식 I
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체가 본원에 제공되고, 식중:
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -(C(R4)2)nR5이고, 식중 R5는 0 또는 1개의 R5'로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 또는 헤테로알킬이고;
R5는 C4-10사이클로알킬, C-연결 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R5'는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 옥소, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -NH2, -NHR6, -N(R6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6, -C(=O)N(R6)2, -NR6C(=O)R6, -NHC(=O)R6, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR6, -S(=O)2N(R6)2, -S(=O)2헤테로아릴, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
각 R6은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환되고;
각 R7은 독립적으로 또는 이고;
Y는 -C(=O)-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고;
R9 및 R9'는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 또는 (알킬)헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 알킬, 할로알킬, 또는 사이클로알킬이고;
각 R8은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -N(R11)2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 알콕시이고;
각 R11은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된 헤테로아릴이고;
각 R12는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로, 시아노, 알콕시, 헤테로사이클로알킬, -N(R13)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 사이클로알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R14로 치환되고;
각 R13은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R14는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -N(R15)2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 알콕시이고;
각 R15는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
단 X가 -O-인 경우, R5는 C-연결 헤테로사이클로알킬이 아니다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물:
화학식 I
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체가 본원에 제공되고, 식중:
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -(C(R4)2)nR5이고, 식중 R5는 미치환되거나 1개의 R5'로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 또는 헤테로알킬이고;
R5는 C4-10사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R5'는 독립적으로 중수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, 옥소, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -NH2, -NHR6, -N(CH3)R6, -N(R6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6, -C(=O)N(R6)2, -NR6C(=O)R6, -NHC(=O)R6, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR6, -S(=O)2N(R6)2, -S(=O)2헤테로아릴, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
각 R6은 독립적으로 알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환되고;
각 R7은 독립적으로 또는 이고;
Y는 -C(=O)-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고;
R9, R9', 및 R9''는 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 또는 (알킬)헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 알킬, 할로알킬, 또는 사이클로알킬이고;
각 R8은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -N(R11)2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 알콕시이고;
각 R11은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된 헤테로아릴이고;
각 R12는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로, 시아노, 알콕시, 헤테로사이클로알킬, -N(R13)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 사이클로알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 미치환되거나 0, 1, 또는 2개의 R14로 치환되고;
각 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R14는 독립적으로 중수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -N(R15)2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 알콕시이고;
각 R15는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
구현예들 중 임의의 및 모든 경우에, 치환체는 열거된 대안들의 서브세트 중에서부터 선택된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, X는 -NH-이다. 일부 구현예에서, X는 -O-이다.
일부 구현예에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 0, 1, 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 0, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 0 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 0 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다.
일부 구현예에서, R5는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 크리세닐, 피레닐, C-연결 피리딜, C-연결 피리미디닐, C-연결 피라졸릴, C-연결 이미다졸릴, 또는 C-연결 인돌릴이고; 여기서 R5는 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, C-연결 피리딜, C-연결 피리미디닐, C-연결 피라졸릴, 또는 C-연결 이미다졸릴이고; 여기서 R5는 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 페닐이고; 여기서 페닐은 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 나프틸이고; 여기서 나프틸은 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 안트라세닐이고; 여기서 안트라세닐은 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 페난트레닐이고; 여기서 페난트레닐은 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 크리세닐이고; 여기서 크리세닐은 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 피레닐이고; 여기서 피레닐은 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 C-연결 피리딜이고; 여기서 C-연결 피리딜은 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 C-연결 피리미디닐이고; 여기서 C-연결 피리미디닐은 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 C-연결 피라졸릴이고; 여기서 C-연결 피라졸릴은 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 C-연결 이미다졸릴이고; 여기서 C-연결 이미다졸릴은 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 C-연결 인돌릴이고; 여기서 C-연결 인돌릴은 0 또는 1개의 R5'로 치환된다.
일부 구현예에서, R5는 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 일부 구현예에서, R5는 미치환된다. 일부 구현예에서, R5는 1개의 R5'로 치환된다.
일부 구현예에서, 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 또는 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 또는 알콕시이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 트리플루오로메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 수소이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 독립적으로 알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 독립적으로 할로이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 독립적으로 할로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 하이드록시이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 독립적으로 알콕시이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 독립적으로 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 n-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 iso-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 n-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 iso-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 sec-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 플루오로이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 클로로이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 트리플루오로에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 펜타플루오로에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 에톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R4는 트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, -N(R6)2, -C(=O)NHR6, -NHC(=O)R6, -S(=O)2NH2, 알콕시, 또는 할로알콕시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -N(R6)2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 알콕시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, -N(R6)2, 또는 알콕시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 할로이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 할로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 시아노이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 하이드록시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 아미노이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 -N(R6)2이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 -S(=O)2알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 -S(=O)2아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로-S(=O)2헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 알콕시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 크리세닐, 피레닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자인돌릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록시, -N(R6)2, 메톡시, 에톡시, 또는 트리플루오로메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 메틸, 에틸, tert-부틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록시, -N(R6)2, 메톡시, 에톡시, 또는 트리플루오로메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 메틸, 에틸, tert-부틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록시, -N(R6)2, -C(=O)NHR6, -NHC(=O)R6, -S(=O)2NH2, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 메틸, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, 시아노, -C(=O)NHMe, -NHC(=O)Me, -S(=O)2NH2, 메톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 독립적으로 페닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 메틸, tert-부틸, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 플루오로, 시아노, 하이드록시, -N(R6)2, 또는 메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 페닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 나프틸이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 안트라세닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 페난트레닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 크리세닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 피레닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 피롤릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 이미다졸릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 트리아졸릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 테트라졸릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 인돌릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 인다졸릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 벤즈이미다졸릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 아자인돌릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 티아졸릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 이소티아졸릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 옥사졸릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 이속사졸릴이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 피리다지닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 트리아지닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 퀴놀리닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 이소퀴놀리닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 퀴녹살리닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 퀴나졸리닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 신놀리닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 나프티리디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 n-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 iso-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 n-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 iso-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 sec-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 아제티디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 피롤리디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 이미다졸리디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 피페리디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 피페라지닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 모르폴리닐이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 플루오로이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 클로로이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 에톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 트리플루오로메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 -C(=O)NHMe이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 -NHC(=O)Me이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 -S(=O)2NH2이다. 일부 구현예에서, 각 R5'는 디플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, 각 R6은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 독립적으로 알킬 또는 아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 크리세닐, 또는 피레닐이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 페닐, 또는 나프틸이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 독립적으로 메틸 또는 페닐이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 메틸이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 n-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 iso-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 n-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 iso-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 sec-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 페닐이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 나프틸이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 안트라세닐이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 페난트레닐이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 크리세닐이다. 일부 구현예에서, 각 R6은 피레닐이다.
일부 구현예에서, R2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 아릴이고, 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 헤테로아릴이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로알킬이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 단환식이다. 일부 구현예에서, R2는 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 또는 트리아지닐이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 페닐, 사이클로헥실, 또는 피롤릴이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 페닐이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로프로필이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로부틸이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로펜틸이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로헥실이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 피롤릴이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 이미다졸릴이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 피라졸릴이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 트리아졸릴이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 테트라졸릴이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 티아졸릴이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 이소티아졸릴이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 옥사졸릴이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 이속사졸릴이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 피리디닐이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 피리미디닐이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 피리다지닐이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 피라지닐이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 트리아지닐이고; 여기서 R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 적어도 하나의 R7로 치환되고 R8로 치환되지 않는다. 일부 구현예에서, R2는 적어도 하나의 R7로 치환되고 1개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 적어도 하나의 R7로 치환되고 2개의 R8로 치환된다.
일부 구현예에서, R2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 아릴이고, 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 헤테로아릴이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로알킬이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 단환식이다. 일부 구현예에서, R2는 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 또는 트리아지닐이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 페닐, 사이클로헥실, 또는 피롤릴이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 페닐이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로프로필이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로부틸이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로펜틸이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 사이클로헥실이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 피롤릴이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 이미다졸릴이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 피라졸릴이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 트리아졸릴이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 테트라졸릴이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 티아졸릴이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 이소티아졸릴이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 옥사졸릴이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 이속사졸릴이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 피리디닐이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 피리미디닐이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 피리다지닐이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 피라지닐이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 트리아지닐이고; 여기서 R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 1개의 R7로 치환되고 R8로 치환되지 않는다. 일부 구현예에서, R2는 1개의 R7로 치환되고 1개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 1개의 R7로 치환되고 2개의 R8로 치환된다.
일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다.
일부 구현예에서, Y는 -C(=O)-이다. 일부 구현예에서, Y는 -S(=O)-이다. 일부 구현예에서, Y는 -S(=O)2-이다.
일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다. 일부 구현예에서, R7은 이다.
일부 구현예에서, R9 및 R9'는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 또는 (알킬)헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R9는 수소, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R9는 수소, 할로, 또는 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R9 및 R9'는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 메톡시메틸, 디메틸아미노메틸, 1-피페리디닐메틸, 1-모르폴리닐메틸, 또는 플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, R9는 수소, 플루오로, 클로로, 하이드록시에틸, 또는 메톡시에틸이다. 일부 구현예에서, R9는 수소이다. 일부 구현예에서, R9는 플루오로이다. 일부 구현예에서, R9는 클로로이다. 일부 구현예에서, R9는 하이드록시에틸이다. 일부 구현예에서, R9는 메톡시에틸이다. 일부 구현예에서, R9는 메틸이다. 일부 구현예에서, R9는 메톡시메틸이다. 일부 구현예에서, R9는 디메틸아미노메틸이다. 일부 구현예에서, R9는 1-피페리디닐메틸이다. 일부 구현예에서, R9는 1-모르폴리노메틸이다. 일부 구현예에서, R9는 플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, R9'는 수소이다. 일부 구현예에서, R9'는 플루오로이다. 일부 구현예에서, R9'는 클로로이다. 일부 구현예에서, R9'는 하이드록시에틸이다. 일부 구현예에서, R9'는 메톡시에틸이다. 일부 구현예에서, R9'는 메틸이다. 일부 구현예에서, R9'는 메톡시메틸이다. 일부 구현예에서, R9'는 디메틸아미노메틸이다. 일부 구현예에서, R9'는 1-피페리디닐메틸이다. 일부 구현예에서, R9'는 1-모르폴리노메틸이다. 일부 구현예에서, R9'는 플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, R10은 수소 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, R10은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, R10은 수소이다. 일부 구현예에서, R10은 메틸이다. 일부 구현예에서, R10은 에틸이다. 일부 구현예에서, R10은 n-프로필이다. 일부 구현예에서, R10은 iso-프로필이다. 일부 구현예에서, R10은 n-부틸이다. 일부 구현예에서, R10은 iso-부틸이다. 일부 구현예에서, R10은 sec-부틸이다. 일부 구현예에서, R10은 tert-부틸이다.
일부 구현예에서, R2는 R8로 치환되지 않는다. 일부 구현예에서, R2는 1 또는 2개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 1개의 R8로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 2개의 R8로 치환된다.
일부 구현예에서, 각 R8은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 헤테로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -N(R11)2, 메톡시, 에톡시, 또는 트리플루오로메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 플루오로, 클로로, -N(R11)2, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 또는 시아노이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 메틸이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 n-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 iso-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 n-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 iso-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 sec-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 플루오로이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 클로로이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 독립적으로 -N(R11)2이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 하이드록시에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 메톡시에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R8은 시아노이다.
일부 구현예에서, 각 R11은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 독립적으로 알킬 또는 아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 독립적으로 알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 독립적으로 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 독립적으로 아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 독립적으로 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 크리세닐, 또는 피레닐이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 페닐, 또는 나프틸이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 독립적으로 메틸 또는 페닐이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 메틸이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 n-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 iso-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 n-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 iso-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 sec-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 페닐이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 나프틸이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 안트라세닐이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 페난트레닐이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 크리세닐이다. 일부 구현예에서, 각 R11은 피레닐이다.
일부 구현예에서, R3은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자인돌릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 또는 나프티리디닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 피리디닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 피롤릴이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 이미다졸릴이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 피라졸릴이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 트리아졸릴이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 테트라졸릴이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 인돌릴이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 인다졸릴이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 벤즈이미다졸릴이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 아자인돌릴이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 티아졸릴이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 이소티아졸릴이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 옥사졸릴이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 이속사졸릴이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 피리디닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 피리미디닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 피리다지닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 피라지닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 트리아지닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 퀴놀리닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 이소퀴놀리닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 퀴녹살리닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 퀴나졸리닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 신놀리닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 나프티리디닐이고; 여기서 R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된다.
일부 구현예에서, R3은 미치환된다. 일부 구현예에서, R3은 적어도 1개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 적어도 2개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 1개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 2개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 3개의 R12로 치환된다.
일부 구현예에서, R3은
또는 이고, 여기서 R3은 0 내지 3개의 R12로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 또는 이고, 여기서 R3은 1 또는 2개의 R12로 치환된다.
일부 구현예에서, R3은 다음이다:
또는
일부 구현예에서, R3은 다음이다:
또는
일부 구현예에서, R3은 다음이다:
또는
일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다. 일부 구현예에서, R3은 이다.
일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로, 시아노, 알콕시, 헤테로사이클로알킬, -N(R13)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로, 시아노, 헤테로사이클로알킬, -N(R13)2, 또는 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 할로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 할로이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 시아노이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 알콕시이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 -N(R13)2이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 -S(=O)2NH2이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 -S(=O)2알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 -S(=O)2아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 -S(=O)2헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 플루오로, 클로로, 시아노, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, -N(R13)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 메틸, iso-프로필, tert-부틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 클로로, 시아노, 모르폴리닐, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로에틸, 또는 클로로이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 독립적으로 메틸 또는 클로로이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 n-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 iso-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 n-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 iso-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 sec-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 하이드록시에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 메톡시에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 트리플루오로에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 펜타플루오로에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 플루오로이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 클로로이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 아제티디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 피롤리디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 이미다졸리디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 피페리디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 피페라지닐이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 모르폴리닐이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에서, 각 R12는 사이클로헥실이다.
일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 독립적으로 메틸, 사이클로프로필, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 메틸이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 n-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 iso-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 n-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 iso-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 sec-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에서, 각 R13은 사이클로헥실이다.
일부 구현예에서, R12의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬은 미치환된다. 일부 구현예에서, R12의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬은 1 또는 2개의 R14로 치환된다. 일부 구현예에서, R12의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬은 1개의 R14로 치환된다. 일부 구현예에서, R12의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬은 2개의 R14로 치환된다.
일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -N(R15)2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 알콕시이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, -N(R15)2, 또는 알콕시이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 할로이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 할로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 시아노이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 하이드록시이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 아미노이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 -N(R15)2이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 -S(=O)2알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 -S(=O)2아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 -S(=O)2헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 알콕시이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, 시아노, -N(R15)2, 메톡시, 에톡시, 또는 트리플루오로메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, -N(R15)2, 또는 메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 n-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 iso-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 n-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 iso-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 sec-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 아제티디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 피롤리디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 이미다졸리디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 피페리디닐이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 피페라지닐이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 모르폴리닐이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 플루오로이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 클로로이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 메톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 에톡시이다. 일부 구현예에서, 각 R14는 트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, 각 R15는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 에틸이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 n-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 iso-프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 n-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 iso-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 sec-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에서, 각 R15는 사이클로헥실이다.
일부 구현예에서:
X는 -NH- 또는 -O-이고;
n은 0이고;
R5는 0 또는 1개의 R5'로 치환된 페닐이고;
R2는 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된 페닐이고;
R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, R2는 1개의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, X는 -NH-이다.
일부 구현예에서, R5'는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에서:
R7은 이고;
R8은 할로이다.
일부 구현예에서:
R8은 플루오로이고;
Y는 -C(=O)-이고;
R9 및 R9'는 수소이고;
R10은 수소이다.
일부 구현예에서, R12는 알킬이다.
일부 구현예에서, R12는 메틸이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-A, 화학식 I-B, 화학식 I-C, 화학식 I-D, 화학식 I-E, 화학식 I-F, 또는 화학식 I-G:
화학식 I-A;
화학식 I-B;
화학식 I-C;
화학식 I-D;
화학식 I-E;
화학식 I-F;
화학식 I-G;
의 것 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-A: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-A: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-B: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 화학식 I-B의 화합물의 일부 구현예에서, 식중 R1은 R5이다. 화학식 I-B의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 화학식 I-B의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 미치환된다. 화학식 I-B의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 1개의 R5'로 치환된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-C: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 화학식 I-B의 화합물의 일부 구현예에서, 식중 R1은 R5이다. 화학식 I-C의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 화학식 I-C의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 미치환된다. 화학식 I-C의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 1개의 R5'로 치환된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-D: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-D: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-E: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-E: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-F: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-F: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-G: 의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 화학식 I-G의 화합물의 일부 구현예에서, 식중 R1은 R5이다. 화학식 I-G의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 0 또는 1개의 R5'로 치환된다. 화학식 I-G의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 미치환된다. 화학식 I-G의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 1개의 R5'로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음:
및 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 특정한 구현예는, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 및 수화물이다
N-(3-((5-클로로-2-((1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 1),
N-(3-((5-클로로-2-((6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 2),
N-(3-((2-(4-아미노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 3),
(E)-N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 4),
(E)-N-(3-((5-클로로-2-((1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 5),
(E)-N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-메톡시부트-2-엔아미드 (화합물 6),
(E)-N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-플루오로부트-2-엔아미드 (화합물 7),
N-(4-클로로-3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 8),
(E)-N-(4-클로로-3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 9),
N-(4-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 10),
(E)-N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)부트-2-엔아미드 (화합물 11),
N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)메타크릴아미드 (화합물 12),
N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (화합물 13),
N-(3-((5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 14),
N-(3-((5-클로로-2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 15),
(E)-N-(3-((5-클로로-2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 16),
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((페닐아미노)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 (화합물 17),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((N-페닐아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 18),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((N-(1-페닐에틸)아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 19),
N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)(페닐)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 20),
N-(3-((5-클로로-2-((5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 21),
N-(3-((5-클로로-2-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 22),
N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-플루오로아크릴아미드 (화합물 23),
N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥실)-2-플루오로아크릴아미드 (화합물 24),
1-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온 (화합물 25),
N-(3-((5-클로로-2-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 26),
(E)-N-(3-((5-클로로-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 27),
N-(4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드 (화합물 28),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(페닐술폰아미도)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 29),
N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 30),
N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 31),
N-(3-((5-(벤질아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 32),
(E)-N-(3-((5-(벤질아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 33),
4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 34),
(E)-4-((3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 35),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 36),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 37),
N-(4-플루오로-3-((2-((2-플루오로피리딘-3-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 38),
N-(4-플루오로-3-((2-((2-메톡시페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 39),
N-(3-((2-((2-클로로페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 40),
N-(3-((2-((5-클로로티오펜-3-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 41),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 42),
N-(3-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 43),
N-(3-((2-((4-(디메틸아미노)페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 44),
N-(3-((2-((4-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 45),
N-(4-플루오로-3-((2-(티오펜-3-일아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 46),
N-(3-((5-(1-(N-벤질아세트아미도)에틸)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 47),
N-(3-((5-((N-벤질아세트아미도)메틸)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 48),
4-((5-아크릴아미도-2-플루오로페닐)아미노)-N-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 49),
N-(4-((5-아크릴아미도-2-플루오로페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드 (화합물 50),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(페닐술폰아미도)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 51),
(E)-4-((3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)아미노)-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)-N-메틸-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 52),
(E)-N-(3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 53),
(E)-N-(3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 54),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(6-모르폴리노피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 55),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 56),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 57),
N-(3-((5-(4-아세트아미도페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 58),
N-(3-((5-(3-아세트아미도페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 59),
3-(4-((5-아크릴아미도-2-플루오로페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 60),
N-(3-((5-(4-클로로페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 61),
N-(3-((5-(4-시아노페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 62),
N-(4-플루오로-3-((5-(4-플루오로페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 63),
4-(4-((5-아크릴아미도-2-플루오로페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 64),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 65),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 66),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 67),
N-(4-플루오로-3-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 68),
N-(4-플루오로-3-((5-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 69),
N-(3-((5-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 70),
N-(3-((5-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 71),
N-(3-((2-((1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 72),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 73),
N-(3-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 74),
N-(3-((5-(4-브로모페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 75),
N-(3-((5-(4-(tert-부틸)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 76),
N-(4-플루오로-3-((5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 77),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 78),
N-(4-플루오로-3-((5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 79),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 80),
N-(1-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-일)아크릴아미드 (화합물 81),
N-(4-플루오로-3-((5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 82),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 83),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 84),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 85),
N-(4-플루오로-3-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 86),
N-(4-플루오로-3-((2-((3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 87),
N-(4-플루오로-3-((5-(3-플루오로페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 88),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 89),
N-(4-플루오로-3-((5-(2-플루오로페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 90),
N-(4-플루오로-3-((5-(4-메톡시페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 91),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 92),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-페닐피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 93),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 94),
N-(3-((5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 95),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 96),
N-(3-((5-(1H-인돌-5-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 97),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 98),
N-(3-((5-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 99),
N-(4-플루오로-3-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 100),
N-(3-((5-(6-클로로피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 101),
N-(3-((5-(5-클로로피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 102),
N-(3-((5-(4-(디메틸아미노)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 103),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 104),
N-(3-((5-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 105),
N-(3-((5-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 106),
N-(3-((5-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 107),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 108),
N-(3-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 109),
N-(3-((5-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 110),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 111),
N-(3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 112),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 113),
N-(4-플루오로-3-((5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 114),
N-(3-((5-(3-플루오로페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 115),
N-(3-((5-(5-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 116),
N-(3-((5-(2-클로로피리딘-4-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 117),
N-(3-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 118),
N-(4-(디메틸아미노)-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 119),
N-(3-((5-사이클로프로필-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 120),
N-(4-플루오로-3-((2-(페닐아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 121),
N-(4-플루오로-3-((2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 122),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-2'-(트리플루오로메틸)-[5,5'-비피리미딘]-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 123),
N-(3-((5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 124),
N-(3-((5-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 125),
N-(4-플루오로-3-((5-(4-이소프로필페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 126),
N-(3-((5-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 127),
N-(3-((5-(4-사이클로프로필페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 128),
N-(3-((5-(2-클로로페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 129),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 130),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(퀴놀린-7-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 131),
N-(4-플루오로-3-((5-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 132),
N-(4-플루오로-3-((5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 133),
N-(3-((5-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 134),
N-(3-((2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 135),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(나프탈렌-1-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 136),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 137),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-술파모일페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 138),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 139),
N-(3-((5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 140),
N-(4-플루오로-3-((5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 141),
N-(3-((5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 142),
N-(3-((5-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 143),
N-(3-((5-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 144),
N-(3-((5-(3-(디메틸아미노)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 145),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 146),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-[5,5'-비피리미딘]-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 147),
N-(2-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 148),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(나프탈렌-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 149),
N-(3-((5-(2-클로로페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 150),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 151),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 152),
N-(3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 153),
N-(3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 154),
N-(3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 155),
N-(3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 156),
N-(3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 157),
N-(3-((3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 158),
N-(3-(5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 159),
(E)-N-(3-(5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 160),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(페닐에티닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 161),
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(페닐에티닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 (화합물 162),
4-아크릴아미도-2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐벤즈아미드 (화합물 163),
4-아크릴아미도-2-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N-페닐벤즈아미드 (화합물 164),
N-(4-클로로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 165),
N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 166),
N-(3-((5-클로로-2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 167),
N-(3-((5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 168),
N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드 (화합물 169),
N-(3-((5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (화합물 170),
N-(3-((5-클로로-2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (화합물 171),
N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (화합물 172),
N-(2-(((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 173),
(E)-N-(2-(((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 174),
N-(2-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)아크릴아미드 (화합물 175),
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)부트-2-엔아미드 (화합물 176),
N-(2-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)아크릴아미드 (화합물 177),
N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(페닐에티닐)페닐)아크릴아미드 (화합물 178),
(E)-N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-(페닐에티닐)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 179),
N-(3-((2-(사이클로프로필아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 180),
N-(3-((2-(사이클로부틸아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 181),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 182),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 183),
N-(3-((5-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 184),
N-(3-((5-(6-클로로피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 185),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 186),
N-(3-((5-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 187),
N-(3-((5-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 188),
N-(3-((2-((2-클로로페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 189),
N-(3-((5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 190),
N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 191),
N-(3-((5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 192),
N-(3-((2-((2-메톡시페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 193),
N-(3-((2-(사이클로프로필아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 194),
N-(5-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아크릴아미드 (화합물 195),
N-(2-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-4-일)아크릴아미드 (화합물 196),
N-(6-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드 (화합물 197),
N-(5-플루오로-4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드 (화합물 198),
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 199),
N-(4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드 (화합물 200),
N-(3-((5-(3-브로모페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 201),
N-(3-((5-(4-브로모페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 202),
N-(3-((5-(4-브로모페닐)-2-((1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 203),
N-(3-((5-(4-브로모페닐)-2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 204),
N-(3-((5-(4-브로모페닐)-2-((1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 205),
N-(3-((5-(4-브로모페닐)-2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 206),
N-(3-((5-(4-브로모페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 207),
N-(3-((5-(4-브로모페닐)-2-((3-클로로-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 208),
N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)페닐)아크릴아미드 (화합물 209),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 210),
N-(4-플루오로-3-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 211),
N-(4-플루오로-3-((2-((5-메틸이소티아졸-3-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 212),
N-(4-플루오로-3-((2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 213),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-이미다조l-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 214),
N-(4-플루오로-3-((2-(티아졸-2-일아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 215),
N-(3-((2-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 216),
N-(4-플루오로-3-((2-((5-메틸티오펜-3-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 217),
N-(3-((2-((3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 218),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 219),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 220),
N-(3-((2-((3-클로로-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 221),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 222),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 223),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-(메틸아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 224),
N-(4-플루오로-3-((2-(이속사졸-4-일아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 225),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(1-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 226),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 227),
N-(4-플루오로-3-(메틸(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 228),
N-(3-(메틸(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 229),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(티아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 230),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 231),
N-(4-플루오로-3-((2-(피리딘-3-일아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 232),
N-(3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 233),
N-(3-((2-((4-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 234),
N-(3-((2-((1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 235),
N-(3-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 236),
N-(3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 237),
N-(2-플루오로-5-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 238),
N-(3-플루오로-5-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 239),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 240),
N-(3-((2-((3-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 241),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-(메틸-d 3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 242),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-(메틸-13C-d 3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 243),
N-(3-((5-(사이클로프로필에티닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 244),
N-(3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 245),
N-(3-((2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 246),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드-3,3-d 2 (화합물 247),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-(메틸-d 3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드-3,3-d 2 (화합물 248),
N-(3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드-3,3-d 2 (화합물 249),
N-(3-((5-(4-브로모페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드-3,3-d 2 (화합물 250),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)부타-2,3-디엔아미드 (화합물 251),
2-클로로-N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 (화합물 252),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)에텐술폰아미드 (화합물 253),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)프로피올아미드 (화합물 254),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 255),
N-(3-((5-브로모-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 256),
N 4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 257),
N-(4-플루오로-3-((5-(2-이소프로필페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 258),
N-(4-플루오로-3-((5-(2-메톡시페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 259),
N-(4-플루오로-3-((5-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 260),
N-(3-((5-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 261),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(퀴놀린-5-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 262),
N-(3-((5-([1,1'-비페닐]-2-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 263),
N-(3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 264),
N-(3-((5-(1H-인돌-7-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 265),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 266),
N-(3-((5-(2-(디메틸아미노)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 267),
N-(4-플루오로-3-((5-(이소퀴놀린-8-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 268),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 269),
N-(4-플루오로-3-((5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 270),
N-(3-((5-브로모-2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 271),
N-(3-((2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(2,5-디하이드로푸란-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 272),
N-(3-((5-브로모-2-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 273),
N-(3-((5-(4-브로모페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 274),
N-(3-((5-클로로-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 275),
N-(4-플루오로-3-((5-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 276),
N-(3-((5-(1H-인다졸-5-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 277),
N-(3-((5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 278),
N-(3-((5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 279),
N-(3-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 280),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(페닐-4-d)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 281),
N-(3-브로모-5-((5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 282),
N-(3-브로모-5-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 283),
N-(3-((5-클로로-2-((1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 284),
N-(4-플루오로-3-((5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 285),
N-(3-((5-클로로-2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 286),
N-(3-((5-클로로-2-((4-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 287),
N-(3-((5-클로로-2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 288),
N-(3-((5-(4-브로모페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드 (화합물 289),
N-(3-브로모-5-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 290),
N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드 (화합물 291),
N-(3-((5-(4-브로모페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-클로로페닐)아크릴아미드 (화합물 292),
N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 293),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 294),
N-(3-플루오로-5-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 295),
N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(퍼플루오로에틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 296),
N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)나프탈렌-1-일)아크릴아미드 (화합물 297),
N-(3-((5-(5-클로로티오펜-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 298),
N-(3-((5-(벤조푸란-6-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 299),
N-(4-플루오로-3-((5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 300),
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 (화합물 301),
N-(3-브로모-5-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 302),
(E)-4-플루오로-N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 (화합물 303),
(E)-N-(3-((5-(4-브로모페닐)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 304), 및
N-(4-플루오로-3-((5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(메틸(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 305).
본 개시내용의 한 구현예는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 계열 키나제와 연관된 질환을 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 및 수화물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 암을 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 및 수화물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 비-소 세포 또는 소 세포 폐암 또는 전립선암 또는 두경부암 또는 유방암 또는 결장직장암과 연관된 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 화합물 화학식 I, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 및 수화물에 관한 것이다.
본 개시내용은, 임의로 하나 이상의 다른 약학적 조성물과 조합으로, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 및 수화물의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 다음으로부터 선택된 화합물:
및 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
용도
본원에 제공된 일부 구현예는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 계열 키나제 억제제로서 유용한 한 부류의 화합물을 기재한다. 본원에 제공된 일부 구현예는 EGFR 억제제로서 유용한 한 부류의 화합물을 기재한다. 본원에 제공된 일부 구현예는 EGFR del19/T790M 억제제로서 유용한 한 부류의 화합물을 기재한다. 본원에 제공된 일부 구현예는 EGFR L858R/T790M 억제제로서 유용한 한 부류의 화합물을 기재한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 개선된 효력 및/또는 유익한 활성 프로파일 및/또는 유익한 선택성 프로파일 및/또는 증가된 효능 및/또는 개선된 안전성 프로파일 (예컨대 감소된 부작용) 및/또는 개선된 약동학적 특성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 WT EGFR보다 EGFR del19/T790M의 선택적 억제제이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 WT EGFR보다 EGFR L858R/T790M의 선택적 억제제이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 HER2보다 EGFR의 선택적 억제제이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 개선된 안전성 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 개선된 독성 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 개선된 치료 지수를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 EGFR del19/T790M 활성화와 연관된 약물 내성을 표시하는 질환 또는 병태를 치료, 예방 또는 호전시키는데 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 EGFR L858R/T790M 활성화와 연관된 약물 내성을 표시하는 질환 또는 병태를 치료, 예방 또는 호전시키는데 유용하다.
일부 구현예에서, EGFR 계열 키나제 돌연변이체는 상업적으로 이용가능한 시험 키트로 검출된다. 일부 구현예에서, EGFR 계열 키나제 돌연변이체는 역전사 중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR)-기반 방법으로 검출된다. 일부 구현예에서, EGFR 계열 키나제 돌연변이체는 시퀀싱-기반 방법으로 검출된다. 일부 구현예에서, EGFR 계열 키나제 돌연변이체는 질량 분석법 유전자형화-기반 방법으로 검출된다. 일부 구현예에서, EGFR 계열 키나제 돌연변이체는 면역조직화학-기반 방법으로 검출된다. 일부 구현예에서, EGFR 계열 키나제 돌연변이체는 분자성 진단법 패널로 검출된다. 일부 구현예에서, EGFR 계열 키나제 돌연변이체는 종양 샘플로부터 검출된다. 일부 구현예에서, EGFR 계열 키나제 돌연변이체는 순환 DNA로부터 검출된다. 일부 구현예에서, EGFR 계열 키나제 돌연변이체는 종양 세포로부터 검출된다.
일 양태에서, 억제를 필요로 하는 대상체에서 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 계열 키나제 돌연변이체를 억제시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 억제를 필요로 하는 대상체에서 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 돌연변이체를 억제시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 엑손 20에서의 삽입, 엑손 20에서의 인-프레임 결실 및 삽입, 세포외 도메인에서의 치환, 세포외 절두, 또는 엑손 30에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 A775_G776insYVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVVMA, G776del insVC, G776del insLC, G776del insAV, G776del insAVGC, S310F, S310Y, p95, V842I, P780_Y781insGSP, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 A775_G776insYVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 A775_G776insSVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 A775_G776insVVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 G776del insVC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 G776del insLC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 G776del insAV이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 G776del insAVGC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 S310F이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 S310Y이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 p95이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 V842I이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 P780_Y781insGSP이다.
또 다른 양태에서, 억제를 필요로 하는 대상체에서 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이체를 억제시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 억제를 필요로 하는 대상체에서 약물-내성 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이체를 억제시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 약물-내성 EGFR 돌연변이체는 del19/T790M EGFR 또는 L858R/T790M EGFR이다.
또 다른 양태에서, 억제를 필요로 하는 대상체에서 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2)를 억제시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법에 있어서, 화합물이 야생형 EGFR에 비해 HER2 돌연변이체의 더 큰 억제를 나타내는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 엑손 20에서의 삽입, 엑손 20에서의 인-프레임 결실 및 삽입, 세포외 도메인에서의 치환, 세포외 절두, 또는 엑손 30에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 A775_G776insYVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVVMA, G776del insVC, G776del insLC, G776del insAV, G776del insAVGC, S310F, S310Y, p95, V842I, P780_Y781insGSP, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 A775_G776insYVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 A775_G776insSVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 A775_G776insVVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 G776del insVC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 G776del insLC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 G776del insAV이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 G776del insAVGC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 S310F이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 S310Y이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 p95이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 V842I이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이체는 P780_Y781insGSP이다.
또 다른 양태에서, 억제를 필요로 하는 대상체에서 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 억제시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법에 있어서, 화합물이 야생형 EGFR에 비해 EGFR 돌연변이체의 더 큰 억제를 나타내는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, EGFR 돌연변이체는 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이체는 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR (또는 D770_N771insSVD EGFR), 770insNPG EGFR (또는 D770_N771insNPG EGFR), 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR (또는 H773insNPH EGFR), 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이체는 del19/T790M EGFR 또는 L858R/T790M EGFR이다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이체는 del19/T790M EGFR이다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이체는 L858R/T790M EGFR이다.
또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 대상체에서 질환 또는 장애는 HER2 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 엑손 20에서의 삽입, 엑손 20에서의 인-프레임 결실 및 삽입, 세포외 도메인에서의 치환, 세포외 절두, 또는 엑손 30에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 A775_G776insYVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVVMA, G776del insVC, G776del insLC, G776del insAV, G776del insAVGC, S310F, S310Y, p95, V842I, P780_Y781insGSP, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 A775_G776insYVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 A775_G776insSVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 A775_G776insVVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 G776del insVC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 G776del insLC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 G776del insAV이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 G776del insAVGC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 S310F이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 S310Y이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 p95이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 V842I이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 P780_Y781insGSP이다.
일부 구현예에서, 대상체에서 질환 또는 장애는 EGFR 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR (또는 D770_N771insSVD EGFR), 770insNPG EGFR (또는 D770_N771insNPG EGFR), 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR (또는 H773insNPH EGFR), 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR 또는 L858R/T790M EGFR이다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR이다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 L858R/T790M EGFR이다.
또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 암은 EGFR del19/T790M 활성화와 연관된 약물 내성을 표시한다. 일부 구현예에서, 암은 EGFR L858R/T790M 활성화와 연관된 약물 내성을 표시한다. 본원에 제공된 다른 구현예는 암을 치료하기 위하여 본원에 기재된 화합물의 용도를 기재한다.
일부 구현예에서, 암은 방광암, 전립선암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 교모세포종, 두경부암, 폐암, 또는 비-소 세포 폐암이다. 일부 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐암, 전립선암, 두경부암, 유방암, 결장직장암, 또는 교모세포종이다. 일부 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐암이다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 암은 두경부암이다. 일부 구현예에서, 암은 유방암이다. 일부 구현예에서, 암은 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 암은 교모세포종이다.
일부 구현예에서, 대상체에서 암은 HER2 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 엑손 20에서의 삽입, 엑손 20에서의 인-프레임 결실 및 삽입, 세포외 도메인에서의 치환, 세포외 절두, 또는 엑손 30에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 A775_G776insYVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVVMA, G776del insVC, G776del insLC, G776del insAV, G776del insAVGC, S310F, S310Y, p95, V842I, P780_Y781insGSP, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 A775_G776insYVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 A775_G776insSVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 A775_G776insVVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 G776del insVC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 G776del insLC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 G776del insAV이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 G776del insAVGC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 S310F이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 S310Y이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 p95이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 V842I이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 P780_Y781insGSP이다.
일부 구현예에서, 대상체에서 암은 EGFR 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR (또는 D770_N771insSVD EGFR), 770insNPG EGFR (또는 D770_N771insNPG EGFR), 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR (또는 H773insNPH EGFR), 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR 또는 L858R/T790M EGFR이다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR이다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 L858R/T790M EGFR이다.
또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. EGFR del19/T790M 활성화와 연관된 염증성 질환을 치료하기 위한 본원에 기재된 화합물의 용도가 본원에 또한 기재된다. EGFR L858R/T790M 활성화와 연관된 염증성 질환을 치료하기 위한 본원에 기재된 화합물의 용도가 본원에 또한 기재된다.
일부 구현예에서, 염증성 질환은 건선, 습진, 또는 죽상경화증이다. 일부 구현예에서, 염증성 질환은 건선이다. 일부 구현예에서, 염증성 질환은 습진이다. 일부 구현예에서, 염증성 질환은 죽상경화증이다.
일부 구현예에서, 대상체에서 염증성 질환은 HER2 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 엑손 20에서의 삽입, 엑손 20에서의 인-프레임 결실 및 삽입, 세포외 도메인에서의 치환, 세포외 절두, 또는 엑손 30에서의 치환을 포함한다. HER2 돌연변이는 A775_G776insYVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVVMA, G776del insVC, G776del insLC, G776del insAV, G776del insAVGC, S310F, S310Y, p95, V842I, P780_Y781insGSP, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 A775_G776insYVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 A775_G776insSVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 A775_G776insVVMA이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 G776del insVC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 G776del insLC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 G776del insAV이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 G776del insAVGC이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 S310F이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 S310Y이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 p95이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 V842I이다. 일부 구현예에서, HER2 돌연변이는 P780_Y781insGSP이다.
일부 구현예에서, 대상체에서 염증성 질환은 EGFR 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR (또는 D770_N771insSVD EGFR), 770insNPG EGFR (또는 D770_N771insNPG EGFR), 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR (또는 H773insNPH EGFR), 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR 또는 L858R/T790M EGFR이다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 del19/T790M EGFR이다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 L858R/T790M EGFR이다.
투여 및 약학적 조성물
특정 구현예에서, EGFR 억제성 화합물은 본원에 기재된 경우에 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 EGFR 억제성 화합물은, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 제21판. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))에 기재된 대로 선정된 투여의 루트 및 표준 약학적 실무에 기초하여 선택된 (본원에 약학적으로 적합한 (또는 허용가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한 (또는 허용가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한 (또는 허용가능한) 담체로서 또한 지칭된) 약학적으로 적합한 또는 허용가능한 담체와 조합된다.
본원에 기재된 경우에 적어도 하나의 EGFR 억제성 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 N-옥시드를, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 담체가 조성물의 다른 구성성분과 상용성이고 조성물의 수용자 (즉, 대상체 또는 환자)에게 유해하지 않으면 담체(들) (또는 부형제(들))는 허용가능하거나 적합하다.
일 구현예는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 EGFR 억제성 화합물은, 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 다른 유기 소분자, 예컨대, 예를 들어, 합성 방법의 단계들 중 하나 이상에서 창출되는 미반응된 중간체 또는 합성 부산물을 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
적합한 경구 투약 형태는, 예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 소화관에서 쉽게 용해된 또 다른 적합한 물질의 정제, 알약, 향낭, 또는 캡슐을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘, 및 기타 등등을 포함하는 적합한 비독성 고체 담체가 사용된다. (예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 제21판. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005) 참조).
본원에 기재된 경우에 적어도 하나의 EGFR 억제성 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자의 컨디션, 즉, 질환의 병기, 일반 건강 상태, 연령, 및 기타 요인에 따라 상이하다.
약학적 조성물은 치료 (또는 예방)되어야 하는 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량, 적합한 투여의 지속기간 및 빈도는 환자의 컨디션, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 구성성분의 특정 형태, 및 투여의 방법과 같은 이러한 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 용법은 치료적 및/또는 예방성 이점 (예를 들어, 개선된 임상적 성과), 또는 증상 중증도의 완화를 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험적 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액량에 따라 다르다.
경구 용량은 전형적으로 날마다 1 내지 4 회, 또는 그 이상 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg 범위이다.
실시예
실시예 1: 합성 절차
본원에 보고된 수율은 (특정되지 않는 한) 정제된 생산물을 지칭하고 최적화되지 않는다. 분석적 TLC는 Merck 실리카 겔 60 F254 알루미늄-지지 플레이트 상에서 수행되었다. 화합물은 UV 광에 의해 시각화되었고/거나 어느 한쪽 요오드, 과망간산칼륨 또는 닌히드린 용액으로 염색되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 (100-200 M) 또는 플래시 크로마토그래피에서 수행되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 BBO (Broad Band Observe) 및 BBFO (Broad Band Fluorine Observe) 프로브가 있는 Bruker Avance-400 MHz 분광계에서 기록되었다. 화학적 이동 (δ)은 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)을 참조하여 백만분의 일 (ppm) 다운필드로 표현된다. 분할 패턴은 s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), m (다중항) 및 bs (광범위 단일항)로서 지정된다. 커플링 상수 (J)는 헤르쯔 (Hz)로 주어진다. LC-MS 분석은 어느 한쪽 Acquity BEH C-18 컬럼 (2.10 × 100 mm, 1.70 μm) 상에서 또는 Acquity HSS-T3 컬럼 (2.10 × 100 mm, 1.80 μm) 상에서 전자분무 이온화 (ESI) 기술을 사용하여 수행되었다.
하기 용매, 시약 또는 과학적 전문용어는 그들의 약어로 지칭될 수 있다:
TLC 박층 크로마토그래피
DCM 디클로로메탄
THF 테트라하이드로푸란
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
IPA 이소프로필 알코올
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
TEA/Et3N 트리에틸아민
DMSO 디메틸술폭시드
DIPEA 디이소프로필에틸아민 (휴니히 염기)
MeI 메틸요오디드
NBS N-브로모숙신이미드
TBAB 테트라부틸암모늄 브로미드
TBAI 테트라부틸암모늄 요오디드
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드리드
TFA 트리플루오로아세트산
AcOH 아세트산
Boc tert-부톡시카르보닐
Cat 촉매적
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
h 시간 또는 시간들
min 분 또는 분들
g 그램
mg 밀리그램
μl 마이크로리터
eq 당량
rt 또는 RT 실온, 주변, 약 27℃
MS 질량 분석법
Boc tert-부틸옥시카르보닐
m-CPBA 메타-클로로퍼벤조산
T3P 프로판 포스폰산 무수물
BH 3 -DMS 보란 디메틸술피드 착물
LiBH4 리튬 알루미늄 하이드리드
NaBH4 수소화붕소나트륨
H2 수소
Pd/C 목탄 상의 팔라듐
1,2-DCE 1,2-디클로로에탄
일반 절차 A:
테트라하이드로푸란 중 아릴 아민 (1.0 당량)의 빙냉된 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 3.0 당량)이 부문식 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되었고 이어서 2,4,5-트리클로로피리미딘 또는 2,4-디클로로-5-브로모피리미딘 (1.0 당량)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 60 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 완료 후, 얼음으로 퀀칭되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층들은 물, 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 디에틸 에테르로 분쇄되었고, 여과되었고 진공 하에서 건조되어 원하는 생산물을 얻었다.
일반 절차 B:
1,4-디옥산 또는 톨루엔 중 아릴 할로 (1.0 당량)의 용액에 탄산세슘 (3.0 당량) 및 아릴 아민 (1.2 당량)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 질소 하에서 15 분 동안 탈기되었고, 이어서 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos, 0.1 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.1 당량)이 질소 대기 하에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 15 분 동안 재차 탈기되었고 그 다음 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 냉각되었고, 물로 희석되었고, 디클로로메탄으로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 용리제로서 디클로로메탄 중 4-8% 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 원하는 생산물을 제공하였다.
일반 절차 C:
디클로로메탄 중 일차 또는 이차 아릴 아민 (1.0 당량))의 빙냉된 용액에 트리에틸아민 (3.0 당량) 및 염화아세틸 (1.2 당량)이 적가식 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되었고 디클로로메탄으로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은, 디클로로메탄 중 4-5% 메탄올로 용리된, 콤비플래시에 의해 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 원하는 생산물을 제공하였다.
일반 절차 D:
메탄올 중 알데하이드 (1.0 당량)의 용액에 각각의 아민 (3.0 당량) 및 아세트산나트륨 (5.0 당량)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC에 의해 모니터링된) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 빙냉된 물에 부어졌고 생성된 고체는 여과되었다. 고체는 진공 하에서 건조되어 원하는 생산물을 얻었다.
일반 절차 E:
메탄올 (2.5 체적) 중 일반 절차 D로부터 수득된 생산물 (1.0 당량)의 용액에 아세트산 (1.0 체적)이 첨가되었고 이어서 수소화붕소나트륨 (1.0 당량)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 빙냉된 물로 퀀칭되었고 생성된 고체는 여과되었고, 물로 세정되었다. 고체는 진공 하에서 건조되어 원하는 생산물을 얻었다.
일반 절차 F:
테트라하이드로푸란 중 일반 절차 E로부터 수득된 생산물 (1.0 당량)의 빙냉된 용액에 디-이소프로필 에틸아민 (4.0 당량)이 첨가되었고 이어서 트리포스겐 (0.4 당량)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후 포화 중탄산나트륨 용액은 첨가되었고 디클로로메탄으로 추출되었다 (3 회). 유기 층은 염수로 세정되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제물은 디에틸 에테르로 분쇄되어 원하는 생산물을 얻었다.
일반 절차 G:
디클로로메탄 중 일반 절차 F로부터 수득된 생산물 (1.0 당량)의 빙냉된 용액에 m-클로로퍼벤조산 (2.0 당량)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후 중탄산나트륨의 포화된 용액은 반응 혼합물에 첨가되었고 디클로로메탄으로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 디에틸 에테르로 분쇄되어 원하는 생산물을 얻었다.
일반 절차 H:
이소프로판올 중 일반 절차 G로부터 수득된 생산물 (1.0 당량)의 빙냉된 용액에 각각의 아민 (1.2 당량) 및 트리플루오로아세트산 (2.0 당량)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 110 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었고, 중탄산나트륨의 포화된 용액이 첨가되었고 디클로로메탄으로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층들은 염수 용액으로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 잔류물은 디에틸 에테르로 분쇄되어 다음 단계에 직접적으로 사용된 원하는 생산물을 얻었다.
일반 절차 I:
디클로로메탄 중 20% 트리플루오로아세트산에서 일반 절차 H로부터 수득된 생산물 (1.0 당량)의 빙냉된 용액은 실온에서 3-16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후 용매는 증발되었다. 반응물은 중탄산나트륨의 포화된 용액으로 희석되었고 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층들은 염수 용액으로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제물은 에테르로 분쇄되었거나 디클로로메탄 중 5-10% 메탄올로 콤비플래시, 용리 상에서 정제되어 원하는 생산물을 얻었다.
일반 절차 J:
디클로로메탄 중 일반 절차 I로부터 수득된 생산물 (1.0 당량)의 빙냉된 용액에 트리에틸아민 (3-5 당량) 및 각각의 산 (1.1 당량), 이어서 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50%, 2.5 당량)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응물은 중탄산나트륨의 포화된 용액으로 희석되었고 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 콤비플래시 또는 분취형-TLC 또는 분취형-HPLC 정제 상에서 정제되어 최종 화합물을 얻었다.
일반 절차 K:
디클로로메탄: 테트라하이드로푸란 (1:1) 중 일반 절차 I로부터 수득된 생산물 (1.0 당량)의 용액에 -40 ℃로 냉각되었고 이어서 트리에틸아민 (3-5 당량) 및 염화아크릴로일 (1.0 당량)은 첨가되었다. 혼합물은 동일 온도에서 2 시간 동안 교반되었다. (TLC에 의해 모니터링된) 반응의 완료 후, 물이 첨가되었고 디클로로메탄으로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 분취형-HPLC 정제에 의해 정제되어 최종 화합물을 얻었다.
일반 절차 K 1 :
-0 ℃에서 테트라하이드로푸란 및 물 (3:1) 중 일반 절차 I로부터 수득된 생산물 (1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (5 당량) 및 염화아크릴로일 (1.0 당량)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 동일 온도에서 2 시간 동안 교반되었다. (TLC에 의해 모니터링된) 반응의 완료 후, 물이 첨가되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 분취형-HPLC 정제에 의해 정제되어 최종 화합물을 얻었다.
일반 절차 K 2 :
-0 ℃에서 테트라하이드로푸란 및 물 (3:1) 중 일반 절차 I로부터 수득된 생산물 (1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (5 당량) 및 3-클로로프로피오닐 클로리드 (1.2 내지 1.5 당량)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 동일 온도에서 20 분 내지 1 시간 동안 교반되었다. (LCMS에 의해 모니터링된) 반응의 완료 후, 물이 첨가되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 분취형-HPLC 정제에 의해 정제되어 최종 화합물을 얻었다.
일반 절차 L:
메탄올: 테트라하이드로푸란: 물 (2:2:1) 중 니트로 유도체 (1.0 당량)의 빙냉된 용액에 아연-분제 또는 철 분말 (5 당량) 및 염화암모늄 (5 당량)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해서 통과되었고 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 세정되었다. 여과물은 물, 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축 건조되어 아미노 유도체를 얻었다.
일반 절차 L 1 :
메탄올 또는 에탄올 (10 체적) 중 니트로 유도체 (1.0 당량)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐 (20% w/w)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 수소 대기 하에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해서 여과되었고 메탄올로 세정되었다. 조합된 여과물은 감압 하에서 농축되어 아미노 유도체를 얻었다.
일반 절차 M 1 : (스즈끼 커플링):
아세토니트릴 중 할로 유도체 (1.0 당량)의 용액에 각각의 보로네이트 산/에스테르 유도체 (1.0 당량), 이어서 탄산칼륨 (2.0 당량)의 수용액이 아르곤 퍼징 하에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 15 분 동안 탈기되었고, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.1 당량)은 첨가되었고 반응 혼합물은 80 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 빙수로 희석되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축 건조되었다. 미정제물은, 헥산 중 40-60% 에틸 아세테이트로 용리된, 콤비플래시 상에서 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 원하는 생산물을 얻었다.
일반 절차 M 2 :
톨루엔: 에탄올 (1:1) 또는 디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄 및 물 (4: 1) 중 할로 유도체 (1.0 당량) 및 각각의 보론산 (1.1 당량)의 용액에 탄산칼륨 (2.0 당량) 또는 중탄산나트륨 (2.0 당량)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 아르곤으로 15 분 동안 탈기되었고, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (0.05 당량)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 90 ℃에서 5-16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물은 첨가되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 헥산 중 30-50% 에틸 아세테이트로 콤비플래시, 용리 상에서 정제되어 원하는 분획은 감압 하에서 원하는 생산물로 농축되었다.
일반 절차 M 3 :
N,N-디메틸포름아미드: 물 (4:1) 중 할로 유도체 (1.0 당량) 및 각각의 보로네이트 산/에스테르 유도체 (1.1 당량)의 용액에 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨 (2.0 당량)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 아르곤 대기 하에서 15 분 동안 탈기되었고, 이어서 테트라키스(트리페닐포시핀)팔라듐(0) (0.1 당량)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 90 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물은 첨가되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시를 사용함으로써 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 원하는 생산물을 제공하였다.
일반 절차 N:
디메틸포름아미드 중 N-(3-(2-클로로-6-플루오로퀴나졸린-8-일)페닐)아크릴아미드 (1.0 당량)의 빙냉된 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 10 당량)이 부문식 첨가되었고 실온에서 30 분 동안 교반되었고, 이어서 각각의 아민 (1.2 당량)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 빙냉된 물로 희석되었고 5% 메탄올/디클로로메탄으로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 콤비플래시 또는 분취형 HPLC 정제 상에서 정제되어 원하는 생산물을 얻었다.
일반 절차 O:
디클로로메탄 중 일차 또는 이차 알코올 (1.0 당량)의 용액에 활성화된 이산화망간 (10 당량)이 실온에서 질소 대기 하에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 동일 온도에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해서 여과되었고 디클로로메탄으로 세정되었다 (3 회). 조합된 여과물은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 생산물을 얻었다.
도식 1: tert-부틸 (3-(7-클로로-2-옥소-3-페닐-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐)카르바메이트 (8)의 합성:
Figure pct00199
단계 1: 5-(하이드록시메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (2)의 합성:
수성 수산화칼륨 (132 mL, 0.5 M, 66.74 mmol) 중 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (1) (10 g, 89.21 mmol) 및 파라포름알데하이드 (9.63 g, 107.05 mmol)의 빙냉된 용액은 55 ℃에서 14 시간 동안 가열되었다. 출발 물질 (TLC)의 완료 후, 반응 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 pH는 12N 염산을 사용해 6으로 조정되었고, 생성된 백색 침전물은 소결된 깔때기를 통해서 여과되었고 디에틸 에테르로 세정되어 다음 단계에 직접적으로 사용된 2를 백색 고체로서 제공하였다 (6.3 g, 수율: 50%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (bs, 1H), 10.64 (bs, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H). LCMS: [M+H]+ 143.04.
단계 2: 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘 (3)의 합성:
톨루엔 (25 mL) 중 5-(하이드록시메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (2) (10 g, 70.36 mmol)의 빙냉된 용액에 염화포스포릴 (14 mL, 140.72 mmol) 그 다음 N,N-디이소프로필에틸아민 (37 mL, 211 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. TLC 상에서 출발 물질이 완전한 사라진 후, 반응 혼합물은 중탄산나트륨 용액으로 천천히 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 증발되어 다음 단계에 직접적으로 사용된 3을 갈색 고체로서 제공하였다 (12 g, 수율: 86%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 4.64 (s, 2H). MS: [M+H]+ 197.0.
단계 3: 2,4-디클로로-5-(요오도메틸)피리미딘 (4)의 합성:
아세톤 (40 mL) 중 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘 (3) (8.0 g, 40.51 mmol의 용액에 요오드화나트륨 (9.71 g, 64.82 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되었고 2 시간 동안 가열 환류되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었다. 생성된 백색 침전물은 소결된 깔때기를 통해서 여과되었고 아세톤으로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 다음 단계에 직접적으로 사용된 4를 갈색 고체로서 제공하였다 (10 g, 수율: 85%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 4.39 (s, 2H).
단계 4: N-((2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸)아닐린 (6)의 합성:
아세톤 (50 mL) 중 2,4-디클로로-5-(요오도메틸)피리미딘 (4) (5.0 g, 17.30 mmol)의 빙냉된 용액에 탄산칼륨 (5.26 g, 38.06 mmol) 및 아닐린 (5) (1.93 g, 20.76 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응 완료 후, 생성된 백색 침전물은 소결된 깔때기를 통해서 여과되었고 아세톤으로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 미정제물은 용리제로서 15% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 6을 갈색 고체로서 제공하였다 (2.5 g, 수율: 57%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.58 (m, 3H), 6.30 (bs, 1H), 4.33 (m, 2H). LCMS: [M+H]+ 254.03.
단계 5: tert -부틸 (3-(7-클로로-2-옥소-3-페닐-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐)카르바메이트 (8)의 합성:
이소프로판올 (5 mL) 중 N-((2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸)아닐린 (6) (500 mg, 1.96 mmol)의 빙냉된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.47 mL, 8.42 mmol) 및 tert-부틸 (3-아미노페닐)카르바메이트 (7) (409 mg, 1.96 mmol)가 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 용매는 그 다음 감압 하에서 증발되었고 생성된 미정제물은 용리제로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 8을 갈색 고체로서 제공하였다 (500 mg, 수율: 60%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.61 (m, 3H), 6.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 1.53 (s, 9H). LCMS: [M+H]+ 426.14.
도식 2: 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 (11)의 합성:
Figure pct00200
단계 1: 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 (10)의 합성
아세토니트릴 (20.0 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (9) (2.00 g, 17.7 mmol)의 교반된 용액에 2-브로모에탄-1-올 (1.38 mL, 19.5 mmol), 탄산칼륨 (2.93 g, 21.2 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 80 ℃에서 15 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물 (50 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (30 mL x 4)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (30 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 45 % 에틸 아세테이트로 용리되어 표제 화합물 (10)을 백색 고체로서 얻었다 (2.5 g, 90 %). LCMS: [M+H]+ 158.0.
단계 2: 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 (11)의 합성
에탄올 (20 mL) 중 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 (10) (2.50 g, 15.9 mmol)의 교반된 용액에 질소는 5 분 동안 퍼징되었고, 탄소 상의 팔라듐 (0.25 g, 10 % w/w)이 첨가되었고 반응 혼합물은 15 시간 동안 수소화되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해서 여과되었고 여과물은 증발되어 표제 화합물 (11)을 갈색 액체로서 얻었다 (2.0 g, 미정제). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.78 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (bs, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H).
도식 3: N-(3-((5-클로로-2-((1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 1)의 합성:
Figure pct00201
단계 1: 2,5-디클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐) 피리미딘-4-아민 (14)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 A에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디에틸 에테르로 분쇄되었고, 여과되었고 진공 하에서 건조되어 2,5-디클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-4-아민 (14)을 담황색 고체로서 얻었다. (10.0 g, 수율: 34%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40-8.43 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 7.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 2: 4-(4-((5-클로로-4-((2-플루오로-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올 (16)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 생산물 (16)을 담황색 고체로서 얻었다 (0.75 g, 수율: 84.7%), MS: [M+H]+ 448.21.
단계 3: 4-(4-((4-((5-아미노-2-플루오로페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올 (17)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 생산물 (17)을 갈색 고체로서 얻었다. (0.55 g, 수율: 78.57%). MS: [M+H]+ 418.18.
단계 4: N-(3-((5-클로로-2-((1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 1)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형-HPLC 정제에 의해 정제되어 화합물 1을 제공하였다 (45 mg, 수율: 13.27%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (bs, 1H), 9.26 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.38-6.45 (m, 1H), 6.24 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.60-3.62 (m, 1H), 1.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.23-1.63 (m, 6H). LCMS: [M+H]+ 472.22.
도식 4: N-(3-((5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 14):
Figure pct00206
단계 1: 5-클로로-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (20)
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 생산물 (20)을 담황색 고체로서 얻었다 (0.2 g, 수율: 23%), LCMS: [M+H]+ 447.2.
단계 2: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-클로로-N2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (21)
메탄올 (30 mL) 중 5-클로로-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2,4-디아민 (20) (0.2 g, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 Raney 니켈 (0.07 g, 1.34 mmol)이 첨가되었고 실온에서 수소 대기 하에서 16 시간 동안 교반하게 되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해서 여과되었고 증류되어 표제 화합물 (21)을 황색 고체로서 제공하였다 (0.16 g, 85%). LCMS [M+H]+ 417.1.
단계 3: N-(3-((5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 14)
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형-HPLC 정제에 의해 정제되어 화합물 14를 제공하였다 (17 mg, 수율: 14%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 6.35-6.42 (m, 1H), 6.23 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.75 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H). 1.93 (s, 2H), 1.63 (s, 4H). LCMS: [M+H] + 471.0.
도식 5: (E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((페닐아미노)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 (화합물 17)의 합성:
Figure pct00208
단계 1: tert -부틸 (3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((페닐아미노)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (23)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 B에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 용리제로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((페닐아미노)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (23)를 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (500 mg; 수율: 87%). MS: [M+H]+ 487.25.
단계 2: N4-(3-아미노페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((페닐아미노)메틸)피리미딘-2,4-디아민 (24)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디에틸 에테르로 분쇄되어 N4-(3-아미노페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((페닐아미노)메틸)피리미딘-2,4-디아민 (24)을 갈색 고체로서 제공하였다. TFA 염으로서 (0.50 g, 수율: 84%), MS: [M+H]+ 387.25.
단계 3: (E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((페닐아미노)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 (화합물 17)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 수득된 미정제물은 디클로로메탄 중 8% 메탄올로 콤비플래시 용리에 의해 정제되었다. 표제 화합물은 분취형-HPLC에 의해 추가로 정제되어 (E)-N-(3-((5-클로로-2-((1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 17)를 백색 고체로서 제공하였다 (66 mg; 수율: 20.52%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (bs, 1H), 8.91 (bs, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58-7.30 (m, 4H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 4H), 6.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.99-5.97 (m, 1H), 4.17 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.05 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H). LCMS: [M+H]+ 498.38 (96.05%).
도식 6: (E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((N-페닐아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 (화합물 18)의 합성:
Figure pct00209
단계 1: tert -부틸 (3-((2-클로로-5-((N-페닐아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (26)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 C에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디클로로메탄 중 3-5% 메탄올로 용리된 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 정제되었고, 원하는 분획은 농축 건조되어, tert-부틸 (3-((2-클로로-5-((N-페닐아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (26)를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. (300 mg, 수율: 54.84%). MS: [M+H]+ 468.06.
단계 2: tert- 부틸 (3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((N-페닐아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (27)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은, 디클로로메탄 중 6-8% 메탄올로 용리된, 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((N-페닐아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (27)를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다 (290 mg, 수율: 85.5%), MS: [M+H]+ 529.14.
단계 3: N-((4-((3-아미노페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-N-페닐아세트아미드 (28)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디에틸 에테르로 분쇄되어 N-((4-((3-아미노페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-N-페닐아세트아미드 (28)를 갈색 고체로서 제공하였다. TFA 염으로서 (130 mg, 수율: 55.3%), MS: [M+H]+ 429.25.
단계 4: N-(3-((5-클로로-2-((1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 18)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형-HPLC 정제에 의해 정제되어 N-(3-((5-클로로-2-((1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 18)를 백색 고체로서 제공하였다 (22 mg; 수율: 15.0%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.00-7.60 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.32 (m, 6H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.51-6.44 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.84 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 483.33
도식 7: N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((N-(1-페닐에틸)아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 19)의 합성:
Figure pct00210
단계 1: tert -부틸 (E)-(3-((2-(메틸티오)-5-(((1-페닐에틸)이미노)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (31)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 D에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 tert-부틸 (E)-(3-((2-(메틸티오)-5-(((1-페닐에틸)이미노)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (31)를 밝은 갈색 고체로서 얻었다. (1.20 g, 수율: 93.70%). MS: [M+H]+ 464.31.
단계 2: tert -부틸 (3-((2-(메틸티오)-5-(((1-페닐에틸)아미노)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (32)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 E에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 tert-부틸 (3-((2-(메틸티오)-5-(((1-페닐에틸)아미노)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (32)를 담황색 고체로서 얻었다 (1.0 g, 수율: 83%). MS: [M+H]+ 466.25.
단계 3: tert- 부틸 (3-((2-(메틸티오)-5-((N-(1-페닐에틸)아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (33)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 C에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 수득된 미정제물은, 디클로로메탄 중 4-5% 메탄올로 용리된, 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-((2-클로로-5-((N-페닐아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (33)를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. (500 mg; 수율: 41.66%). MS: [M+H]+ 508.25.
단계 4: tert- 부틸 (3-((2-(메틸술포닐)-5-((N-(1-페닐에틸)아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (34)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 G에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 tert-부틸 (3-((2-(메틸술포닐)-5-((N-(1-페닐에틸)아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (34)를 회백색 고체로서 얻었다 (400 mg; 수율: 75%). MS: [M+H]+ 540.15.
단계 5: tert- 부틸 (3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((N-(1-페닐에틸)아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (35)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 tert-부틸 (3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((N-(1-페닐에틸)아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (35)를 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (200 mg; 수율: 48.54%), LCMS: [M+H]+ 557.31.
단계 6: N-((4-((3-아미노페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드 (36)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 N-((4-((3-아미노페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드 (36)를 갈색 고체로서 얻었다. (150 mg; 수율: 91.64%) TFA 염으로서, MS: [M+H]+ 457.25.
단계 7: N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((N-(1-페닐에틸)아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 19)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((N-(1-페닐에틸)아세트아미도)메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 19)를 백색 고체로서 제공하였다 (30 mg; 수율: 15.0%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10.20 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74-7.25 (m, 11H), 6.49-6.42 (m, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5-76-5.73 (m, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.64 (bs, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ 511.37.
도식 8: N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)(페닐)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 20)의 합성:
Figure pct00211
단계 1: 2-플루오로-5-니트로-N-페닐아닐린 (38)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 B에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 용리제로서 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 2-플루오로-5-니트로-N-페닐아닐린 (38)을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다 (4.0 g; 수율: 54.0%), MS: [M-H]- 230.96.
단계 2: 2,5-디클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N-페닐피리미딘-4-아민 (39)의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2,5-디클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-4-아민 (38) (2.00 g, 8.61 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.40 g, 17.22 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (13) (1.60 g, 8.61 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 냉각되었고, 빙냉된 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 용리제로서 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피 상에서 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 2,5-디클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N-페닐피리미딘-4-아민 (39)을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다 (1.40 g; 수율: 42.9%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 1H).
단계 3: 5-클로로-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-페닐피리미딘-2,4-디아민 (40)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 5-클로로-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-페닐피리미딘-2,4-디아민 (40)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (550 mg; 수율: 94.8%), MS: [M+H]+ 440.17.
단계 4: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-페닐피리미딘-2,4-디아민 (41)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-페닐피리미딘-2,4-디아민 (41)을 갈색 고체로서 얻었다. (450 mg; 수율: 88%). MS: [M+H]+ 410.01.
단계 5: N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)(페닐)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 20)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형-HPLC 정제에 의해 정제되어 N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)(페닐)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 20)를 백색 고체로서 제공하였다 (95 mg, 수율: 33.56%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69-7.05 (m, 9H), 6.62 (bs, 1H), 6.36-6.18 (m, 2H), 5.74-5.71 (m, 1H), 3.47 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 464.18.
도식 9: N-(3-((5-클로로-2-((5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 21)의 합성:
Figure pct00212
단계 1: 5-클로로-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (43)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 5-클로로-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (43)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (500 mg; 수율: 62.11%). LCMS: [M+H]+ 407.97.
단계 2: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-페닐피리미딘-2,4-디아민 (44)의 합성:
메탄올 (15 mL) 중 5-클로로-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (43) (250 mg, 0.61 mmol)의 용액에 Raney 니켈 (100 mg)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 수소 대기 하에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해서 여과되었고, 디클로로메탄 (3X5 mL) 중 10% 메탄올로 세정되었다. 조합된 유기물은 감압 하에서 농축되어 N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-클로로-N2-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (44)을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. (200 mg, 수율: 86.58%). MS: [M+H]+ 378.20.
단계 3: N-(3-((5-클로로-2-((5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 21)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었고, N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-클로로-N2-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (44) 및 염화아크릴로일 (18)은 N-(3-((5-클로로-2-((5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 21)를 백색 고체로서 제공하였다 (45 mg, 수율: 19.77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.28 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45-6.23 (m, 2H), 5.86-5.75 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.12 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 432.17.
도식 10: N-(3-((5-클로로-2-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 22)의 합성:
Figure pct00213
단계 1: N1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-6-플루오로벤젠-1,3-디아민 (46)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, N1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-6-플루오로벤젠-1,3-디아민 (46)을 TFA 염으로서 회백색 고체로서 제공하였다 (2.0 g; 수율: 62.11%), LCMS: [M+H]+ 272.88.
단계 2: N-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (47)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 수득된 미정제물은 디클로로메탄 중 3-5% 메탄올로 실리카 겔 (100-200 메쉬) 용리에 의해 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 N-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (47)를 회백색 고체로서 제공하였다 (800 mg, 수율: 94.2%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 6.39-6.46 (m, 1H), 6.22-6.29 (m, 2H).
단계 3: N-(3-((5-클로로-2-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 22)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디클로로메탄 중 4-6% 메탄올로 실리카 겔 (100-200 메쉬) 용리 상에서 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되었다. 생성된 고체는 분취형-HPLC 정제에 의해 재차 정제되어 N-(3-((5-클로로-2-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 22)를 회백색 고체로서 제공하였다 (30 mg, 수율: 19.77%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.50-6.37 (m, 2H), 6.27-6.22 (m, 1H), 5.77-5.54 (m, 1H), 3.73 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 414.80.
도식 11: N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-플루오로아크릴아미드 (화합물 23)의 합성:
Figure pct00214
단계 1: N-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-플루오로아크릴아미드 (50)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 수득된 미정제물은, 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리된, 콤비플래시 상에서 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 N-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-플루오로아크릴아미드 (50)를 회백색 고체로서 제공하였다 (350 mg; 수율: 34%). MS: [M+H]+ 345.18
단계 2: N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-플루오로아크릴아미드 (화합물 23)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 추가로 분취형-HPLC 정제에 의해 정제되어 N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-플루오로아크릴아미드 (화합물 23)를 회백색 고체로서 제공하였다 (55 mg, 수율: 31.42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 3.52 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 405.82.
도식 12: N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥실)-2-플루오로아크릴아미드 (화합물 24)의 합성:
Figure pct00215
단계 1: tert- 부틸 (3-아미노사이클로헥실)카르바메이트 (52)의 합성:
클로로포름 (300 mL) 중 사이클로헥산-1,3-디아민 (51) (15.0 g, 131.57 mmol)의 빙냉된 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (14.93 mL, 65.78 mmol)가 적가식 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 물은 첨가되었고 디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 수득된 미정제물은 디클로로메탄 중 3-5% 메탄올로 용리된 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-아미노사이클로헥실)카르바메이트 (52)를 백색 고체로서 제공하였다 (21.0 g; 수율: 75%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 3.72 -3.76 (m, 2H), 3.01-3.20 (m, 4H), 1.40-1.84 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
단계 2: tert- 부틸 (3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥실)카르바메이트 (53)의 합성:
에탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 (3-아미노사이클로헥실)카르바메이트 (52) (2.33 g, 10.9 mmol)의 빙냉된 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (9.5 mL, 54.51 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (13) (2.0 g, 10.9 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 90 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기물은 물, 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 진공 하에서 농축되었다. 미정제물은 용리제로서 헥산 중 30-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노)사이클로헥실)카르바메이트 (53)를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다 (1.20 g; 수율: 30.4%), MS: [M+H]+ 360.97.
단계 3: tert- 부틸 (3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥실)카르바메이트 (54)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디클로로메탄 중 2-4% 메탄올로 실리카 겔 (100-200 메쉬) 용리에 의해 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)사이클로헥실)카르바메이트 (54)를 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (600 mg, 수율: 85.83%), MS: [M+H]+ 422.38.
단계 4: N4-(3-아미노사이클로헥실)-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (55)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 N4-(3-아미노사이클로헥실)-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (55)을 TFA 염으로서 밝은 갈색 고체로서 제공하였다 (400 mg; 수율: 88%). MS: [M+H]+ 322.25.
단계 5: N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)(페닐)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 24)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형-HPLC 정제에 의해 정제되어 N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)(페닐)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 24)를 백색 고체로서 제공하였다 (35 mg; 수율: 10%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.57-5.73 (m, 1H), 5.25-5.20 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.83-3.76 (m, 4H), 2.01-1.23 (m, 8H). LCMS: [M+H]+ 394.14.
도식 13: (E)-N-(3-((5-클로로-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 27)의 합성:
Figure pct00217
단계 1: 5-클로로-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민 (57)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 B에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디클로로메탄 중 3-5% 메탄올로 실리카 겔 (100-200 메쉬) 용리에 의해 정제되었고, 원하는 분획은 농축 건조되어 5-클로로-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민 (57)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (500 mg; 수율: 79.74%), MS: [M+H]+ 381.13.
단계 2: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (58)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (58)을 갈색 고체로서 얻었다. (300 mg; 수율: 65%), MS: [M+H]+ 350.94.
단계 3: (E)-N-(3-((5-클로로-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 27)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은, 디클로로메탄 중 8% 메탄올로 용리된, 콤비플래시 상에서 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되었고 분취형-HPLC을 사용하여 재차 정제되어 (E)-N-(3-((5-클로로-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 27)를 백색 고체로서 제공하였다 (20 mg, 수율: 5.06%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.05 (bs, 1H), 10.19 (bs 1H), 9.22 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.69-6.76 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.25 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.04-3.05 (m, 2H), 2.17 (m, 9H). LCMS: [M+H]+ 462.13.
도식 14: N-(4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드 (화합물 28)의 합성:
Figure pct00218
단계 1: t ert -부틸 (3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (60)의 합성:
테트라하이드로푸란 (45 mL) 중 tert-부틸 (3-아미노페닐)카르바메이트 (7) (5.0 g, 26.04 mmol)의 빙냉된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.3 mL, 52.082 mmol) 및 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (59) (5.0 g, 26.04 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 빙냉된 물은 첨가되었고, 생성된 고체 침전물은 여과되었고 진공 하에서 건조되어 원하는 생산물 (60)을 담황색 고체로서 얻었다 (8.1 g, 수율: 85.23%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.23 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 1.47 (s, 9H). LCMS: [M+H]+ 366.09.
단계 2: t ert -부틸 (3-((5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (61)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (61)을 갈색 고체로서 얻었다 (6.4 g, 수율: 85%). LCMS: [M+H]+ 336.11.
단계 3: t ert -부틸 (3-((5-벤즈아미도-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (63)의 합성:
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 tert-부틸 (3-((5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (61) (1.0 g, 2.9 mmol)의 빙냉된 용액에 피리딘 (0.9 mL, 11.9 mmol) 및 염화벤조일 (62) (417.12 mg, 2.9 mmol)이 질소 대기 하에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응 혼합물의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 퀀칭되었고 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리된, 콤비플래시 상에서 정제되어 원하는 생산물 (63)을 갈색 고체로서 얻었다 (1.1 g, 수율: 84%). LCMS: [M+H]+ 440.14.
단계 4: t ert -부틸 (3-((5-벤즈아미도-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (64)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용리된, 콤비플래시 크로마토그래피 상에서 정제되어 원하는 생산물 (64)을 갈색 고체로서 얻었다 (720 mg; 수율: 57%). LCMS: [M+H]+ 501.23.
단계 5: N-(4-((3-아미노페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드 (65)의 합성.
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (65)을 갈색 고체로서 얻었다 (510 mg, 수율: 91.01%). MS: [M+H]+ 401.21.
단계 6: N-(4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드 (화합물 28)의 합성.
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어 원하는 생산물 화합물 28을 회백색으로서 얻었다 (65 mg, 수율: 19.12%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (bs, 1H), 9.59 (bs, 1H), 7.07 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51-7.59 (m, 4H), 7.31-7.43 (m, 4H), 6.40-6.47 (m, 1H), 6.21-6.26 (m, 1H), 5.73 (dd, J = 2.0 & 10.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 455.28.
도식 15: N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(페닐술폰아미도)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 29)의 합성:
Figure pct00219
단계 1: tert -부틸 (3-((2-클로로-5-(페닐술폰아미도)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (67)의 합성:
디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 (3-((5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (61) (1.0 g, 2.98 mmol)의 빙냉된 용액에 피리딘 (0.69 mL, 11.98 mmol) 및 벤젠 술포닐 클로리드 (66) (525 mg, 2.98 mmol)가 동일 온도에서 질소 대기 하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응 혼합물의 완료 후, 반응은 물로 희석되었고 디클로로메탄으로 추출되었다 (3 회). 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 건조되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생산물 (67)을 절반 고체로서 얻었다 (700 mg, 수율: 50%). LCMS: [M+H]+ 476.11.
단계 2: N-(4-((3-아미노페닐)아미노)-2-클로로피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드 (68)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (68)을 갈색 고체로서 얻었다 (480 mg, 수율: 96%). LCMS: [M+H]+ 376.11.
단계 3: N-(3-((2-클로로-5-(페닐술폰아미도)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (69)의 합성.
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용리된 콤비플래시에 의해 정제되어 원하는 생산물 (69)을 갈색 고체로서 얻었다 (340 mg, 수율: 67%). MS: [M+H]+ 430.07
단계 4: N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(페닐술폰아미도)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 29)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형 HPLC 정제에 의해 정제되어 원하는 생산물 화합물 29를 회백색 고체로서 얻었다 (10 mg, 수율: 9%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (bs, 1H), 9.25 (bs, 1H), 8.23 (bs, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53-7.57 (m, 4H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.25 (s, 2H), 7.00-7.02 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 6.24 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4 & 2.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 491.26.
도식 16: N-(3-((5-(벤질아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 32)의 합성:
Figure pct00221
단계 1: tert -부틸 (3-((5-(벤질아미노)-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (71)의 합성:
디클로로에탄 (15 mL) 중 tert-부틸 (3-((5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (61) (1.5 g, 4.477 mmol)의 빙냉된 용액에 벤즈알데하이드 (70) (570 mg, 5.37 mmol) 및 나트륨 트리-아세톡시보로하이드리드 (2.8 g, 13.431 mmol)가 동일 온도에서 질소 대기 하에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 건조되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리된 콤비플래시 정제기 상에서 정제되어 원하는 생산물 (71)을 갈색 고체로서 얻었다 (1.1 g, 수율: 57%). MS: [M+H]+ 426.17.
단계 2: N-(3-아미노페닐)-N5-벤질-2-클로로피리미딘-4,5-디아민 (72)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (72)을 회백색 고체로서 얻었다 (820 mg, 수율: 97%). MS: [M+H]+ 326.17.
단계 3: N-(3-((5-(벤질아미노)-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (73)의 합성.
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 콤비플래시 용리 상에서 정제되어 원하는 생산물 (73)을 회백색 고체로서 얻었다 (260 mg; 수율: 55.7%). MS: [M+H]+ 380.13
단계 4: N-(3-((5-(벤질아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 32)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형 HPLC 정제에 의해 정제되어 원하는 생산물 화합물 32를 백색 고체로서 얻었다 (40 mg; 수율: 14%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (bs, 1H), 8.39 (bs, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 3H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.24-7.27 (m, 3H), 6.42-6.49 (m, 1H), 6.23-6.27 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.0 Hz & 1.6 Hz, 1H), 5.05-5.07 (m, 1H), 4.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 441.28.
도식 17: (E)-N-(3-((5-(벤질아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 33)의 합성:
Figure pct00222
단계 1: (E)-N-(3-((5-(벤질아미노)-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (74)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (74)을 회백색 고체로서 얻었다 (210 mg; 수율: 40%). MS: [M+H]+ 437.17.
단계 2: (E)-N-(3-((5-(벤질아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 33)
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형 HPLC 정제에 의해 정제되어 원하는 생산물 화합물 33을 회백색 고체로서 얻었다 (35 mg; 수율: 16%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (bs, 1H), 8.40 (bs, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.24-7.27 (m, 3H), 6.69-6.76 (m, 1H), 6.26 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.04-5.06 (m, 1H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.04 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H). LCMS: [M+H]+ 498.30.
도식 18: 4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 34)의 합성:
Figure pct00223
단계 1: 에틸 4-((3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)페닐)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (76)의 합성:
테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (75) (3.0 g, 13.56 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.82 mL, 27.02 mmol) 및 tert-부틸 (3-아미노페닐)카르바메이트 (7) (2.82 g, 13.56 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 100 ℃에서 4 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 생산물 (76)을 얻었다 (4.5 g, 수율: 84.42%). LCMS: [M+H]+ 392.98.
단계 2: 4-((3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)페닐)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산 (77)의 합성:
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 에틸 4-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (76) (4.5 g, 4.82 mmol)의 빙냉된 용액에 물 (10 mL) 중 수산화나트륨 (386 mg, 9.65 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 50 ℃에서 8 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 빙냉된 물 (25 mL)로 희석되었고 (pH ~5 조정된) 1N 염산으로 산성화되었다. 수득된 침전물은 여과되었고 진공 하에서 건조되어 원하는 생산물 (77)을 회백색 고체로서 얻었다 (2.6 g; 수율: 63.14%). LCMS: [M+H]+ 364.94.
단계 3: tert- 부틸 (3-((2-클로로-5-((1-페닐에틸)카르바모일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (78)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (78)을 회백색 고체로서 얻었다 (800 mg; 수율: 66.62%). MS: [M+H]+ 468.17.
단계 4: tert -부틸 (3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-((1-페닐에틸)카르바모일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (79)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 콤비플래시 용리 상에서 정제되어 원하는 생산물 (79)을 절반-고체로서 얻었다 (600 mg; 수율: 61.32%). LCMS: [M+H]+ 529.16.
단계 5: 4-((3-아미노페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (80)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (80)을 회백색 고체로서 얻었다 (430 mg, 수율: 88.21%). LCMS: [M+H]+ 429.21.
단계 6: 4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 34)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형 HPLC 정제에 의해 정제되어 원하는 생산물 화합물 34를 회백색 고체로서 얻었다 (40 mg; 수율: 14.21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (bs, 1H), 10.19 (bs, 1H), 9.68 (bs, 1H), 8.73-8.84 (m, 2H), 7.47-7.93 (m, 4H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.21-7.24 (m, 2H), 6.39-6.46 (m, 1H), 6.22-6.26 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4 & 2.0 Hz, 1H), 5.12-5.19 (m, 1H) 3.61 (s, 3H), 1.47 (d, J = 2.2 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ 483.28.
도식 19: (E)-4-((3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 35)의 합성:
Figure pct00224
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형 HPLC 정제에 의해 정제되어 원하는 생산물 화합물 35를 회백색 고체로서 얻었다 (48 mg; 수율: 15.23%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (bs, 1H), 10.13 (bs, 1H), 9.67 (bs, 1H), 8.77-8.79 (m, 2H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.58-7.79 (m, 2H), 7.21-7.41 (m, 8H), 6.72 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.14-5.19 (m, 1H) 3.62 (s, 3H), 3.11-3.13 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.47 (d, J = 2.2 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ 540.40.
도식 20: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 36)의 합성:
Figure pct00225
단계 1: tert -부틸 (4-플루오로-3-니트로페닐)카르바메이트 (82)의 합성:
tert-부탄올 (50 mL) 중 4-플루오로-3-니트로아닐린 (81) (10 g, 64.102 mmol)의 용액에 boc-무수물 (13.99 g, 64.102 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 생성된 반응은 80 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후, 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 헥산으로 세정되었고 진공 하에서 건조되어 원하는 생산물 (82)을 담황색 고체로서 얻었다 (14 g; 수율: 85.32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.9 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H),1.49 (s, 9H).
단계 2: t ert -부틸 (3-아미노-4-플루오로페닐)카르바메이트 (83)의 합성:
에탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 (4-플루오로-3-니트로페닐)카르바메이트 (82) (14 g, 54.68 mmol)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐 (1.4 g, 10% w/w)이 첨가되었다. 생성된 반응은 실온에서 16 시간 동안 수소 대기 하에서 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 여과되었고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세정되었다. 조합된 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생산물 (83)을 회백색 고체로서 얻었다 (11 g; 수율: 89.21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (bs, 1H), 6.60-7.20 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS: [M+1H]+ 227.24.
단계 3: t ert- 부틸 (3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (85)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 A에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용리된 콤비플래시 상에서 정제되어 원하는 생산물 (85)을 얻었다 (600 mg; 수율: 21.42%). MS: [M+H]+ 407.08.
단계 4: t ert- 부틸 (4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (86)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리된 콤비플래시에 의해 정제되어 (86)을 얻었다 (300 mg; 수율: 43.47%). MS: [M+H]+ 468.17
단계 5: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민 (87)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (87)을 얻었다 (150 mg; 수율: 63.24%). MS: [M+H]+ 368.15
단계 6: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 36):
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형 HPLC 정제에 의해 정제되어 화합물 36을 회백색 고체로서 얻었다 (20 mg; 수율: 12.62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (bs, 1H), 9.71 (bs, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.37-6.44 (m, 1H), 6.23-6.28 (m, 1H), 5.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 422.23.
도식 21: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 37)의 합성:
Figure pct00226
단계 1: 5-브로모-2-클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-4-아민 (89)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 A에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리된 콤비플래시에 의해 정제되어 (89)를 담황색 고체로서 얻었다 (1.3 g, 수율: 44.24 %). MS: [M+H]+ 346.97.
단계 2: 2-클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-아민 (91)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 M 3 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 헥산 중 35% 에틸 아세테이트로 용리된 콤비플래시에 의해 정제되어 원하는 생산물 (91)을 밝은 황색 고체로서 얻었다 (700 mg; 수율: 50.12%). MS: [M+H]+ 413.10
단계 3: N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (92)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리된 콤비플래시에 의해 정제되어 원하는 생산물 (92)을 담황색 고체로서 얻었다 (500 mg; 수율: 70.24%). MS: [M+H]+ 474.09
단계 4: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (93)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 (93)을 절반 고체로서 얻었다 (350 mg; 수율: 74.78%). MS: [M+H]+ 444.11
단계 5: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 37)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어 화합물 37을 회백색 고체로서 얻었다 (30 mg, 수율: 13.33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (bs, 1H), 9.24 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71-7.81 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 6.37-6.44 (m, 1H), 6.21-6.26 (m, 1H), 5.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 498.35.
도식 22: N-(3-((5-(1-(N-벤질아세트아미도)에틸)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 47)의 합성:
Figure pct00231
단계 1: tert -부틸 (3-((5-(1-하이드록시에틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (94) 제조
테트라하이드로푸란 (150 mL) 중 tert-부틸 (3-((5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (29) (8.0 g, 22.22 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 냉각되었고, 이어서 메틸 마그네슘 브로미드 (디에틸 에테르 중 3.0 M, 22.22 mL, 66.66 mmol)가 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC에 의해 모니터링된) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 염화암모늄의 포화된 용액 (100 mL)으로 퀀칭되었고 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 헥산 중 40-50% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 (100-200 메쉬) 용리 상에서 정제되었고, 원하는 분획은 농축 건조되어 tert-부틸 (3-((5-(1-하이드록시에틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (94)를 회백색 고체로서 얻었다 (4.0 g; 수율: 48%). MS: [M+H]+ 377.43.
단계 2: tert -부틸 (3-((5-아세틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (95)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 O에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 tert-부틸 (3-((5-아세틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (95)를 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (1.5 g; 수율: 60%). MS: [M+H]+ 375.42.
단계 3: tert -부틸 (E)-(3-((5-(1-(벤질이미노)에틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (97) 제조:
표제 화합물은 일반 절차 D에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (97)을 회백색 고체로서 얻었다 (1.0 g; 수율: 58%). MS: [M+H]+ 464.25.
단계 4: tert -부틸 (3-((5-(1-(벤질아미노)에틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (98)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 E에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 수득된 미정제물은, 디클로로메탄 중 4-5% 메탄올로 용리된, 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-((5-(1-(벤질아미노)에틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (98)를 담황색 고체로서 제공하였다 (400 mg; 수율: 40%). MS: [M+H]+ 466.30.
단계 5: tert -부틸 (3-((5-(1-(N-벤질아세트아미도)에틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (99)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 C에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리된 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 정제되었고, 원하는 분획은 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-((5-(1-(N-벤질아세트아미도)에틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (99)를 밝은 갈색 고체로서 얻었다. (220 mg; 수율: 50.45%). MS: [M+H]+ 508.27.
단계 6: tert -부틸 (3-((5-(1-(N-벤질아세트아미도)에틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (100)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 G에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (100)을 회백색 고체로서 얻었다 (130 mg; 수율: 61%). MS: [M+H]+ 540.06.
단계 7: tert -부틸 (3-((5-(1-(N-벤질아세트아미도)에틸)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (101)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 tert-부틸 (3-((5-(1-(N-벤질아세트아미도)에틸)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (101)를 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (100 mg; 74.6%). MS: [M+H]+ 557.41.
단계 8: N-(1-(4-((3-아미노페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-N-벤질아세트아미드 (102)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 N-(1-(4-((3-아미노페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-N-벤질아세트아미드 (102)를 TFA 염으로서 밝은 갈색 고체로서 얻었다. (100 mg; 수율: 98%). MS: [M-H]- 455.33.
단계 9: N-(3-((5-(1-(N-벤질아세트아미도)에틸)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 47)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형-HPLC 정제에 의해 정제되어 화합물 47을 회백색 고체로서 얻었다 (6.0 mg, 6.7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 9.61 (bs, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.10-7.37 (m, 8H), 6.45-6.51 (m, 1H), 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.96-6.01 (m, 1H), 5.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.66 (s 3H), 2.53 (s, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ 511.37.
도식 23: N-(3-((5-((N-벤질아세트아미도)메틸)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 48)의 합성:
Figure pct00232
단계 1: tert- 부틸 (3-((5-((N-벤질아세트아미도)메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (104)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 C에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 tert-부틸 (3-((5-((N-벤질아세트아미도)메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (104)를 갈색 고체로서 제공하였다 (700 mg, 정량적 수율). MS: [M+H]+ 494.37.
단계 2: tert -부틸 (3-((5-((N-벤질아세트아미도)메틸)-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (105)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 G에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (105)을 회백색 고체로서 제공하였다 (650 mg; 수율: 90%). MS: [M+H]+ 510.34.
단계 3: tert -부틸 (3-((5-((N-벤질아세트아미도)메틸)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (106)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (106)을 회백색 고체로서 제공하였다 (650 mg, 수율: 92%). MS: [M+H]+ 543.18.
단계 4: N-((4-((3-아미노페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-N-벤질아세트아미드 (107)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (107)을 회백색 고체로서 제공하였다 (450 mg; 수율: 94.9%). MS: [M+H]+ 443.19
단계 5: N-(3-((5-((N-벤질아세트아미도)메틸)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 48)의 제조:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 최종 화합물은 분취형 HPLC 정제에 의해 정제되어 N-(3-((5-((N-벤질아세트아미도)메틸)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 48)를 회백색 고체로서 얻었다 (30 mg; 수율: 15%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10.15 (bs, 1H), 9.50 (bs, 1H), 9.01 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 497.31.
도식 24: 4-((5-아크릴아미도-2-플루오로페닐)아미노)-N-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 49)의 합성:
Figure pct00233
단계 1: 에틸 2-클로로-4-((2-플루오로-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (108)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 A에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 용리제로서 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 2-클로로-4-((2-플루오로-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (108)를 갈색 고체로서 제공하였다 (1.6 g, 수율: 15.78%). MS: [M+H]+ 341.04.
단계 2: 2-클로로-4-((2-플루오로-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (109)의 합성:
테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 물 (2.00 mL) 중 에틸 2-클로로-4-[(2-플루오로-5-니트로페닐)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트 (108) (800 mg, 2.35 mmol)의 빙냉된 용액에 수산화리튬 일수화물 (246 mg, 5.87 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응물은 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 빙냉된 물로 희석되었고 1N-염산을 사용하여 pH ~4 조정한다. 생성된 침전물은 여과되었고 진공 하에서 건조되어 2-클로로-4-((2-플루오로-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (109)을 회백색 고체로서 얻었다 (720 mg; 수율: 98%). LCMS: [M-H]- 311.26.
단계 3: 2-클로로-4-((2-플루오로-5-니트로페닐)아미노)-N-메틸-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (111)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 2-클로로-4-((2-플루오로-5-니트로페닐)아미노)-N-메틸-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (111)를 회백색 고체로서 제공하였다 (150 mg; 수율: 20%). LCMS: [M+H]+ 401.98.
단계 4: 4-((2-플루오로-5-니트로페닐)아미노)-N-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (112)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 잔류물은 헥산 중 60% 에틸 아세테이트로 콤비플래시, 용리에 의해 정제되어 원하는 생산물 (112)을 회백색 고체로서 얻었다. (300 mg, 수율: 52.13%). LCMS: [M+H]+ 463.27.
단계 5: 4-((5-아미노-2-플루오로페닐)아미노)-N-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (113)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 4-((5-아미노-2-플루오로페닐)아미노)-N-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (113)를 밝은 녹색 고체로서 얻었다 (220 mg; 수율:48.62%). MS: [M+H]+ 433.20.
단계 6: 4-((5-아크릴아미도-2-플루오로페닐)아미노)-N-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 49)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 잔류물은 분취형 HPLC 정제에 의해 정제되어 4-((5-아크릴아미도-2-플루오로페닐)아미노)-N-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드를 회백색 고체로서 (화합물 49) 회백색 고체로서 얻었다 (10 mg, 수율: 8%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (bs, 1H), 9.61 (bs, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.43 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 487.35.
도식 25: N-(4-((5-아크릴아미도-2-플루오로페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드 (화합물 50)의 합성:
Figure pct00234
단계 1: tert -부틸 (3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (115)의 합성:
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 tert-부틸 (3-아미노-4-플루오로페닐)카르바메이트 (83) (5.0 g, 22.12 mmol)의 빙냉된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.82 mL, 44.24 mmol) 그 다음 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (114) (4.24 g, 22.12 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었고, 반응의 완료 후 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기물은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (115)를 얻었다 (6.1 g, 수율: 60.24%), MS: [M+H]+ 384.12.
단계 2: t ert -부틸 (3-((5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (116)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 tert-부틸 (3-((5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (116)를 얻었다 (4.8 g, 수율: 85.40%), LCMS: [M+H]+ 353.81.
단계 3: tert -부틸 (3-((5-벤즈아미도-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (117)의 합성:
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸 (3-((5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (116) (1.0 g, 2.831 mmol)의 빙냉된 용액에 피리딘 (810 mg, 11.32 mmol) 그 다음 염화벤조일 (62) (400 mg, 2.831 mmol)이 질소 대기 하에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되었고 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 헥산 중 8% 에틸 아세테이트로 용리된 콤비플래시에 의해 정제되어 tert-부틸 (3-((5-벤즈아미도-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (117)를 얻었다 (800 mg, 수율: 61.53%), MS: [M+H]+ 458.23.
단계 4: t ert -부틸 (3-((5-벤즈아미도-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (118)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 잔류물은 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 콤비플래시 용리에 의해 정제되어 tert-부틸 (3-((5-벤즈아미도-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (118)를 얻었다 (450 mg, 수율: 49.61%), MS: [M+H]+ 519.13
단계 5: N-(4-((5-아미노-2-플루오로페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드 (119)의 합성.
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 N-(4-((5-아미노-2-플루오로페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드 (119)를 얻었다 (280 mg, 수율: 77.10%), MS: [M+H]+ 419.24
단계 6: N-(4-((5-아크릴아미도-2-플루오로페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드 (화합물 50)의 합성.
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 분취형 HPLC 정제에 의해 정제되어 N-(4-((5-아크릴아미도-2-플루오로페닐)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤즈아미드 화합물 50을 얻었다 (17 mg, 수율: 10.03%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (bs, 1H), 9.68 (bs, 1H), 9.04 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.06-8.08 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H) 7.21-7.31 (m, 3H), 6.37-6.44 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), LCMS: [M+H]+ 473.35.
도식 26: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(페닐술폰아미도)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 51)의 합성:
Figure pct00235
단계 1: tert -부틸 (3-((2-클로로-5-(페닐술폰아미도)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (120)의 합성:
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸 (3-((5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (116) (1.0 g, 2.83 mmol)의 빙냉된 용액에 피리딘 (0.95 mL, 11.32 mmol), 벤젠술포닐 클로리드 (66) (0.36 ml, 2.83 mmol) 및 촉매적 양의 N,N-디메틸 아미노 피리딘이 질소 대기 하에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었고, 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리된 콤비플래시에 의해 정제되어 tert-부틸 (3-((2-클로로-5-(페닐술폰아미도)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (120)를 얻었다 (600 mg, 수율 42.85%). MS: [M+H]+ 494.10.
단계 2: N-(4-((5-아미노-2-플루오로페닐)아미노)-2-클로로피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드 (121)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (121)을 얻었다 (410 mg; 수율: 54.14%). MS: [M+H]+ 394.21
단계 3: N-(3-((2-클로로-5-(페닐술폰아미도)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (122)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (122)을 얻었다 (330 mg; 수율: 29.48%). MS: [M+H]+ 448.11
단계 4: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(페닐술폰아미도)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 51)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 최종 화합물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 원하는 생산물 N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(페닐술폰아미도)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 화합물 51을 얻었다 (43 mg; 수율: 19.14%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (bs, 1H), 9.02 (bs, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.74-7.79 (m, 3H), 7.53-7.60 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H), 6.38-6.45 (m, 1H) 6.23-6.27 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), LCMS: [M+H]+ 509.35.
도식 27: (E)-4-((3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)아미노)-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)-N-메틸-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 52)의 합성:
Figure pct00236
단계 1: tert -부틸 (3-((2-클로로-5-(메틸(페닐)카르바모일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (124)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 tert-부틸 (3-((5-(메틸(페닐)카르바모일)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (124)를 얻었다 (1.8 g, 수율: 75.21%), MS: [M+H]+ 466.21.
단계 2: 4-((3-아미노페닐)아미노)-N-메틸-2-(메틸티오)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (125)의 합성.
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 4-((3-아미노페닐)아미노)-N-메틸-2-(메틸티오)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (125)를 얻었다 (1.1 g, 수율: 78.15%), MS: [M+H]+ 366.18
단계 3: (E)-4-((3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)아미노)-N-메틸-2-(메틸티오)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (126)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 미정제물은 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올로 용리된 콤비플래시에 의해 정제되어 (E)-4-((3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)아미노)-N-메틸-2-(메틸티오)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (126)를 얻었다 (600 mg; 수율: 46.15%), MS: [M+H]+ 477.23
단계 4: (E)-4-((3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)아미노)-N-메틸-2-(메틸술포닐)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (127)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 G에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 (E)-4-((3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)아미노)-N-메틸-2-(메틸술포닐)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (127)를 얻었다 (510 mg, 수율: 79.68%), MS: [M+H]+ 509.19.
단계 5: (E)-4-((3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)아미노)-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)-N-메틸-N-페닐피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 52)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 최종 화합물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 화합물 52 (44 mg, 수율: 7.06%)를 회백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (bs, 1H), 9.59 (bs, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 6H), 7.14-7.23 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.25-6.32 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.03-3.06 (m, 6H), 2.17 (s, 6H), 1.61 (s, 4H), 1.51-1.52 (m, 2H). LCMS: [M+H]+ 635.18.
도식 28: (E)-N-(3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 53)의 합성:
Figure pct00237
단계 1: t ert -부틸 (3-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (129)의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 tert-부틸 (3-아미노페닐)카르바메이트 (7) (5 g, 22.13 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (6.10 g, 44.26 mmol) 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (88) (4.97 g, 22.13 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 110 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 빙냉된 물 (100 mL)은 첨가되었다. 생성된 고체 침전물은 여과되었고 진공 하에서 건조되어 tert-부틸 (3-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (129)를 얻었다 (3.5 g; 수율: 39.98%), LCMS: [M+H]+ 399.48.
단계 2: tert -부틸 (3-((2-클로로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (130)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (130)을 얻었다 (1.4 g; 수율: 35.12%). LCMS: [M+H]+ 465.38.
단계 3: t ert -부틸 (3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (132)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (132)을 얻었다 (600 mg; 수율: 37.54%). LCMS: [M+H]+ 559.17.
단계 4: N4-(3-아미노페닐)-N2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (133)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (133)을 얻었다 (320 mg, 수율: 65.04%). MS: [M+H]+ 460.48.
단계 5: (E)-N-(3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 53)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다. 최종 화합물은 분취형-HPLC 정제에 의해 정제되어 원하는 생산물 화합물 53 (35 mg, 수율: 18.86%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (bs, 1H), 10.13 (bs, 1H), 8.46-8.50 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 3H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H) 6.70-6.77 (m, 1H), 6.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.67 (s, 6H). LCMS: [M+H]+ 571.12.
도식 29: (E)-N-(3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 54)의 합성:
Figure pct00238
단계 1: t ert -부틸 (3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (134)의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 tert-부틸 (3-아미노페닐)카르바메이트 (84) (5.0 g, 24.038 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (6.63 g, 48.16 mmol) 및 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (7) (5.16 g, 24.038 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 빙냉된 물 (200 mL)로 희석되었다. 생성된 고체 침전물은 여과되었고 진공 하에서 건조되어 tert-부틸 (3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (134)를 얻었다 (4.4 g; 수율: 48.88%), LCMS: [M+H]+ 389.48.
단계 2: t ert -부틸 (3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (135)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (135)을 얻었다 (400 mg; 수율: 32.25%), MS: [M+H]+ 484.24.
단계 3: N4-(3-아미노페닐)-N2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민 (136)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (136)을 얻었다 (310 mg; 수율: 97.12%), LCMS: [M+H]+ 384.11.
단계 4: (E)-N-(3-((2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 54)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 화합물 54 (40 mg, 수율: 15.56%)를 회백색 고체로서, 분취형-HPLC 정제후, 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (bs, 1H), 9.09 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.09 (s, 1H) 6.70-6.77 (m, 1H), 6.32 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.86-3.65 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.32-3.39 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), LCMS: [M+H]+ 495.16.
도식 30: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[6-(모르폴린-4-일) 피리딘-3-일] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 프로프-2-엔아미드 (화합물 55)의 합성:
Figure pct00239
단계 1: 5-브로모-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (137)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 생산물 (137)을 밝은 황색 고체로서 얻었다 (수율: 70%), LCMS: [M+H]+ 407.90.
단계 2: N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[6-(모르폴린-4-일) 피리딘-3-일] 피리미딘-2,4-디아민 (139)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 M3에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 생산물 (139)을 붉은색을 띤 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 492.50
단계 3: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[6-(모르폴린-4-일) 피리딘-3-일] 피리미딘-2,4-디아민 (140)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (140)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 462.0
단계 4: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[6-(모르폴린-4-일) 피리딘-3-일] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 프로프-2-엔아미드 (화합물 55)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (s, 1H), 9.08 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.25 (bs, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42-6.36 (m, 1H), 6.24-6.20 (m, 1H), 5.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 4H), 3.30 (4H, DMSO 물 피크와 병합됨). LCMS: [M+H]+ 516.0.
도식 31: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 89)의 합성:
Figure pct00252
단계 1: N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (141)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 M 3 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (141)을 회백색 고체로 제공하였다 (0.4 g, 97 % yield). LCMS: [M+H]+ 474.1.
단계 2: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (142)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L1에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (142)을 갈색 액체로 제공하였다 (0.2 g, 미정제). LCMS: [M+H]+ 444.2.
단계 3: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 89)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 회백색 고체를 제공하였다 (0.13 g, 미정제). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 9.40 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.28-7.10 (m, 3H), 6.40-6.35 (m, 1H), 6.24-6.20 (m, 1H), 5.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 498.3.
도식 32: N-(4-플루오로-3-{[5-(1H-인돌-5-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드 (화합물 97)의 합성:
Figure pct00256
단계 1: tert-부틸 5-{4-[(2-플루오로-5-니트로페닐)아미노]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-5-일}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (144)의 합성
1,4-디옥산 (4.50 mL), 물 (0.5 mL) 중 5-브로모-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (137) (0.35 g, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘 (0.83 g, 2.57 mmol) 및 {1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H-인돌-5-일}보론산 (143) (0.269 g, 1.2 당량, 1.03 mmol)이 첨가되었다. 그 다음 반응 혼합물은 질소로 5 분 동안 퍼징되었고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.7 g, 0.085 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC/LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (25 mL x 2), 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 40-60% 에틸 아세테이트로 용리되어 표제 화합물 (144)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS: [M+H]+ 545.2.
단계 2: tert-부틸 5-{4-[(5-아미노-2-플루오로페닐)아미노]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-5-일}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (145)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (145)을 갈색 고체로 제공하였다 (0.2 g, 미정제). LCMS: [M+H]+ 515.2.
단계 3: tert-부틸 5-(4-{[2-플루오로-5-(프로프-2-엔아미도)페닐]아미노}-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (146)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (146)을 백색 고체로 제공하였다 (0.19 g). LCMS: [M+H]+ 569.3.
단계 4: N-(4-플루오로-3-{[5-(1H-인돌-5-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드 (화합물 97)의 합성
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 tert-부틸 5-(4-{[2-플루오로-5-(프로프-2-엔아미도)페닐]아미노}-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.264 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (1.00 mL)이 첨가되었고 2 시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응의 진행은 LCMS/TLC에 의해 모니터링되었다. 그 다음 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 미정제 화합물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (0.05 g, 0.107 mmol)을 담갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.38 (s,1H), 7.88 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.67-7.43 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.51 (s,1H), 6.42-6.24 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 3.53 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 469.3.
도식 33: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 137)의 합성:
Figure pct00270
단계 1: N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-4-일) 피리미딘-2,4-디아민 (148)의 합성
1,4-디옥산 (4.00 mL), 물 (1.0 mL) 중 5-브로모-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (137) (300 mg, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘 (599 mg, 1.84 mmol) 및 (피리딘-4-일)보론산 (147) (111 mg, 0.904 mmol)이 첨가되었다. 그 다음 반응 혼합물은 질소로 5 분 동안 퍼징되었고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로리드 (60.0 mg, 0.073 mmol)가 첨가되었고 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 물은 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 화합물은 용리제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (155)을 제공하였다 (300 mg, 100%). LCMS: [M+H]+ 407.0
단계 2: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-4-일) 피리미딘-2,4-디아민 (149)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L 1 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (149)을 갈색 고체로 제공하였다 (0.22 g, 미정제). LCMS: [M+H]+ 377.
단계 3: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노)-5-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 137)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 회백색 고체를 제공하였다 (0.028 g, 12.24%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 9.30 (bs, 1H), 8.58-8.577 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.28 (bs, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.42-6.35 (m, 1H), 6.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 431.2
도식 34: N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 151)의 4 합성:
Figure pct00276
단계 1: 5-브로모-2-클로로-4-(3-니트로페녹시)피리미딘 (151)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (100.0 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (88) (20.0 g, 87.76 mmol) 및 3-니트로페놀 (150) (12.20 g, 87.76 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (14.53 g, 105.31 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각 저하되었고, 빙냉된 물 (250 mL)로 희석되었다. 침전 제거된 고체는 여과되었고 빙냉된 물 (2 x 100 mL)로 세정되었다. 고체는 진공 하에서 건조되어 원하는 생산물 (151)을 회백색 고체로서 얻었다 (25 g, 수율: 86%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 7.78-7.830 (m, 2H). LCMS: [M+H]+ 330.22.
단계 2: 5-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(3-니트로페녹시)피리미딘-2-아민 (152)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (5.0 g, 수율: 30 %). LCMS: [M+H]+ 391.27.
단계 3: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(3-니트로페녹시)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민 (153)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 M3에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다 (0.2 g, 수율: 38%). LCMS: [M+H]+ 457.13
단계 4: 4-(3-아미노페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민 (154)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다 (0.12 g, 수율: 65%). LCMS: [M+H]+ 427.07
단계 5: N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 151)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을, 분취형-HPLC 정제후 회백색 고체로서 제공하였다 (0.010 g, 수율: 15%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93-7.95 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.39-6.46 (m, 1H), 6.23-6.27 (m, 1H), 5.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 481.17
도식 35: N-(3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 153)의 합성:
Figure pct00277
단계 1: tert -부틸 (6-브로모-3-클로로피라진-2-일)카르바메이트 (156)의 합성:
디클로로메탄 중 (10.0 mL) 6-브로모-3-클로로피라진-2-아민 (155) (500 mg, 2.40 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (170 mg, 1.68 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (29.3 mg, 0.240 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.05 g, 4.80 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 동일 온도에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 물 (30 mL)에서 취해졌고 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔류물은, 헵탄 중 10-40% 에틸 아세테이트로 용리된, 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (6-브로모-3-클로로피라진-2-일)카르바메이트 (156) (600 mg, 수율: 81%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M-tBu+H]+ 251.97.
단계 2: tert -부틸 (3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)카르바메이트 (157)의 합성:
1,4-디옥산 (10.0 mL) 중 tert-부틸 (6-브로모-3-클로로피라진-2-일)카르바메이트 (156) (400 mg, 1.30 mmol)의 용액에 탄산세슘 (845 mg, 2.59 mmol)이 첨가되었고, 그 다음 반응 혼합물은 질소로 15 분 동안 퍼징되었고, 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (126 mg, 1.30 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (119 mg, 0.130 mmol) 및 크산트포스 (150 mg, 0.26 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 120 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후, 반응 용액은 실온으로 냉각되었고, 셀라이트 패드를 통해서 여과되었고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 세정되었다. 조합된 여과물은 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)카르바메이트 (157) (800 mg, 수율: 68.41%)를 얻었고, 이는 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다. MS: [M+H]+ 325.16.
단계 3: 5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2,6-디아민 (158)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2,6-디아민 (158) (150 mg, 수율: 27.1%)을 녹색 고체로서 얻었다. LC-MS: [M+H]+ 225.12.
단계 4: 3-클로로-N2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2,6-디아민 (160)의 합성
1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2,6-디아민 (158) (50.0 mg, 0.223 mmol) 및 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠 (159) (49.0 mg, 0.223 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘 (145 mg, 0.45 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응물은 질소로 15 분 동안 퍼징되었고, 그 다음 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (20.4 mg, 0.022 mmol) 및 [5-(디페닐포스파닐)-9,9-디메틸-9H-크산텐-4-일]디페닐포스판 (25.8 mg, 0.044 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 120 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후 반응 용액은 실온으로 냉각되었고, 빙냉된 물 (50 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 3-클로로-N2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2,6-디아민 (160) (30.0 mg, 수율: 13%)을 절반-고체로서 얻었다. MS: [M+H]+ 364.23.
단계 5: N2-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3-클로로-N6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2,6-디아민 (161)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, N2-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3-클로로-N6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2,6-디아민 (161) (60.0 mg, 수율: 63%)을 얻었다. MS: [M+H]+ 334.09.
단계 6: N-(3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 153)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었고, N2-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3-클로로-N6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2,6-디아민 (161) 및 염화아크릴로일 (18)은 N-(3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 화합물 153을 백색 고체로서 분취형-HPLC 정제후 제공하였다 (8.0 mg, 수율: 4.92%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.33 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15-7.14 (m, 2H), 6.38-6.45 (m, 1H), 6.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 388.21.
도식 36: N-(3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 218)의 합성:
Figure pct00278
단계 1: tert -부틸 (3-((6-브로모-3-클로로피라진-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (164)의 합성:
아세토니트릴 중 (10.0 mL) 중 tert-부틸 (3-하이드록시페닐)카르바메이트 (163) (1.84 g, 8.81 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (3.01 mL, 22.0 mmol) 및 3,5-디브로모-2-클로로피라진 (162) (2.0 g, 7.34 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 85 ℃에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링에 따라) 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되었고 그 다음 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔류물은 실리카-겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 5-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 tert-부틸 (3-((6-브로모-3-클로로피라진-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (164) (1.90 g, 수율: 64.57%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M-H]- 397.97.
단계 2: tert -부틸 (3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (165)의 합성:
톨루엔 (10.0 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (654 mg, 6.74 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘 (2.20 g, 6.74 mmol) 및 tert-부틸 (3-((6-브로모-3-클로로피라진-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (164) (900 mg, 2.25 mmol)가 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 질소로 20 분 동안 퍼징되었고, 그 다음 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로리드 디클로로메탄 착물 (367 mg, 0.449 mmol)이 첨가되었고 생성된 반응 혼합물은 110 ℃에서 20 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해서 여과되었고 및 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔류물은 물 (20 mL)에서 취해졌고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되었다 유기 층은 염수 (50 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (165) (1.30 g, 수율: 28.75%)를 갈색 고체로서 얻었고, 이는 그 자체로 다음 단계에 사용되었다. MS: [M+H] + 417.28.
단계 3: 6-(3-아미노페녹시)-5-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-아민 (166) 제조:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었고, tert-부틸 (3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (165)는 6-(3-아미노페녹시)-5-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-아민 (166)을 녹색 고체로서 제공하였다 (720 mg; 수율: 72.89%). MS: [M+H]+ 317.15.
단계 4: N-(3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 154)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었고, 6-(3-아미노페녹시)-5-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-아민 (166) 및 염화아크릴로일 (18)은 N-(3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)아크릴아미드 화합물 154를 갈색 고체로서 분취형-HPLC 정제 후 제공하였다 (64.0 mg, 수율: 7.81%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.39-6.45 (m, 1H), 6.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 371.18.
도식 37: N-(3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 155)의 합성:
Figure pct00279
단계 1: tert -부틸 (3-((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (168)의 합성:
디클로로메탄 (10 mL) 중 3,5,6-트리클로로-1,2,4-트리아진 (167) (1.40 g, 7.59 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (1.54 g, 15.2 mmol) 및 tert-부틸 (3-아미노-4-플루오로페닐)카르바메이트 (83) (2.06 g, 9.11 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (168) (1.70 g, 수율: 13.2%)를 황색 고체로서 얻었고, 이는 그 자체로 다음 단계에 사용되었다. MS: [M+H]+ 374.04.
단계 2: tert-부틸 (3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (169)의 합성:
이소프로판올 (3.0 mL) 중 tert-부틸 (3-((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (168) (1.10 g, 2.94 mmol) 교반된 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (714 mg, 7.35 mmol) 및 캄포르 술폰산 (478 mg, 2.06 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (169) (2.20 g, 수율: 44.13%)를 점성 액체로서 얻었다. MS: [M+H] + 435.53.
단계 3: N5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-클로로-N3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (170) 제조
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었고, tert-부틸 (3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메트 (169)는 N5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-클로로-N3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (170)을 점성 액체로서 제공하였다 (700 mg; 수율: 20.58%). MS: [M+H]+ 335.12.
단계 4: N-(3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 155)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었고, N5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-클로로-N3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (170) 및 염화아크릴로일 (18)은 N-(3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 화합물 155를 백색 고체로서 분취형-HPLC 정제 후 제공하였다 (3.5 mg, 수율: 5.29%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.81-9.58 (bs, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (bs, 2H), 6.38-6.45 (m, 1H), 6.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 389.21.
도식 38: N-(3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 156)의 합성:
Figure pct00280
단계 1: tert -부틸 (3-((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)카르바메이트 (171)의 합성:
디클로로메탄 (30.0 mL) 중 3,5,6-트리클로로-1,2,4-트리아진 (167) (3.0 g, 16.3 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (3.29 g, 32.5 mmol) 및 tert-부틸 (3-아미노페닐)카르바메이트 (7) (2.37 g, 11.4 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 동일 온도에서 3 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (50 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 10-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 tert-부틸 (3-((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)카르바메이트 (171)를 황색 고체로서 얻었다 (2.0 g, 수율: 34.51%). LCMS: [M+H]+ 356.09.
단계 2: tert -부틸 (3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)카르바메이트 (172)의 합성:
프로판-2-올 (5.0 mL) 중 tert-부틸 (3-((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)카르바메이트 (171) (1.50 g, 4.21 mmol)의 교반된 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (1.02 g, 10.5 mmol) 및 캄포르 술폰산 (685 mg, 2.95 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔류물은, 헵탄) 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리된, 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)카르바메이트 (172) (700 mg, 1.68 mmol)를 황색 고체로서 얻었다. [M+H]+ 417.49.
단계 3: N5-(3-아미노페닐)-6-클로로-N3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (173)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었고, tert-부틸 (3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)카르바메이트 (172)는 N5-(3-아미노페닐)-6-클로로-N3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (173)을 붉은색을 띤 고체로서 제공하였다 (350 mg; 수율: 76%). MS: [M+H]+ 317.17.
단계 4: N-(3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 156)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었고, N5-(3-아미노페닐)-6-클로로-N3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민 (173) 및 염화아크릴로일 (18)은 N-(3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)페닐)아크릴아미드 화합물 156을 백색 고체로서 분취형-HPLC 정제 후 제공하였다 (15.0 mg, 수율: 4.21%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 9.52 (bs, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 6.42-6.48 (m, 1H), 6.23 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz 1H), 5.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.63 (bs, 3H). LCMS: [M+H]+ 371.15
도식 39: N-(3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 157)의 합성:
Figure pct00281
단계 1: tert -부틸 (3-((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)옥시)페닐)카르바메이트 (174)의 합성:
디클로로메탄 중 (30 mL) 3,5,6-트리클로로-1,2,4-트리아진 (177) (2.0 g, 10.8 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (1.44 g, 14.2 mmol) 및 tert-부틸 (3-하이드록시페닐)카르바메이트 (163) (1.75 g, 8.34 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었고, 그 다음 실온으로 되었고 동일 온도에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후, 물 (50 mL)은 첨가되었고 디클로로메탄 (5 x 50 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔류물은, 헵탄) 중 에틸 아세테이트에서 5-10%로 용리된, 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (3-((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)옥시)페닐)카르바메이트 (174)를 백색 고체로서 얻었다 (1.90 g; 수율: 63.76%). LCMS: [M-H]- 355.11.
단계 2: tert -부틸 (3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)옥시)페닐)카르바메이트 (175)의 합성:
톨루엔 (3.0 mL) 중 tert-부틸 (3-((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)옥시)페닐)카르바메이트 (174) (500 mg, 1.40 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (136 mg, 1.40 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘 (1.37 g, 4.20 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 질소로 15 분 동안 퍼징되었고, 그 다음 디클로로메탄 (229 mg, 0.28 mmol)과의 착물인, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 110 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 물 (50 mL)에서 취해졌고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)옥시)페닐)카르바메이트 (175)를 황색 젤로서 얻었다 (200 mg; 수율: 34.19%). MS: [M+H]+ 418.32.
단계 3: 5-(3-아미노페녹시)-6-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민 (176)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었고, tert-부틸 (3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)옥시)페닐)카르바메이트 (175)는 5-(3-아미노페녹시)-6-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민 (176)을 갈색 고체로서 제공하였다 (280 mg; 수율: 28%). MS: [M+H]+ 318.08.
단계 4: N-(3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 157)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었고, 5-(3-아미노페녹시)-6-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민 (176) 및 염화아크릴로일 (18)은 N-(3-((6-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)옥시)페닐)아크릴아미드 화합물 157을 백색 고체로서 분취형-HPLC 정제 후 제공하였다 (20 mg, 수율: 6.1%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37-10.35 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39-6.46 (m, 1H), 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 372.15
도식 40: N-(3-((3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 158)의 합성:
Figure pct00282
단계 1: tert -부틸 (3-((6-클로로-3-메틸피라진-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (178)의 합성
디메틸 술폭시드 (10.0 mL) 중 3,5-디클로로-2-메틸피라진 (177) (1.00 g, 6.13 mmol)의 용액에 플루오르화세슘 (2.80 g, 18.4 mmol) 및 tert-부틸 (3-하이드록시페닐)카르바메이트 (163) (1.28 g, 6.13 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔류물은 실리카-겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 헵탄 중 15-25% 에틸 아세테이트를 이용한 용리로 tert-부틸 (3-((6-클로로-3-메틸피라진-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (178)를 백색 고체로서 얻었다 (1.90 g; 수율: 82.08%). LCMS: [M+H]+ 336.25
단계 2: tert -부틸 (3-((3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (179)의 합성
톨루엔 (15.0 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (1.30 g, 3 당량, 13.4 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘 (4.37 g, 13.4 mmol) 및 tert-부틸 (3-((6-클로로-3-메틸피라진-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (178) (1.50 g, 4.47 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소로 15 분 동안 탈기되었고 그 다음 디클로로메탄 (1.09 g, 1.34 mmol)과의 착물인, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이 실온에서 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 110 ℃에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링에 따라) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온에서 냉각되었고, 빙냉된 물 (100 mL)은 첨가되었고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 (3-((3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (179)를 점성 액체로서 얻었다 (1.00 g). MS: [M+H] + 397.32.
단계 3: 6-(3-아미노페녹시)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-아민 (180)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었고, tert-부틸 (3-((3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (179)는 6-(3-아미노페녹시)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-아민 (180)을 갈색 액체로서 제공하였다 (1.40 g; 수율: 28.95%). MS: [M+H] + 297.36.
단계 4: N-(3-((3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 158)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었고, 6-(3-아미노페녹시)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-아민 (180) 및 염화아크릴로일 (18)은 N-(3-((3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)옥시)페닐)아크릴아미드 화합물 158을 밝은 갈색 고체로서 분취형-HPLC 정제 후 제공하였다 (76.0 mg, 수율: 5.09%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.38-6.45 (m, 1H), 6.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 11.6, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 351.18.
도식 41: N-(3-{5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-4-플루오로페닐)프로프-2-엔아미드 (화합물 159)의 합성:
Figure pct00283
단계 1: 2,5-디클로로-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘 (182)의 합성
1,4-디옥산 (5.00 mL), 물 (0.5 mL) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (13) (0.3 g, 1.64 mmol)의 교반된 용액에 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (181) (0.52 g,1.96 mmol), 탄산나트륨 (0.34 g, 3.27 mmol)이 첨가되었고 질소로 5 분 동안 퍼징되었다. 그 다음 디클로로메탄 (0.067 g, 0.081 mmol)과의 착물인, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이 첨가되었고 90 ℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용함으로써 정제되었고 헥산 중 1-5% 에틸 아세테이트로 용리되어 표제 화합물 (182)을 회백색 고체로서 제공하였다 (0.5 g, 90%). LCMS: [M+H]+ 288.0
단계 2: 5-클로로-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (183)의 합성
프로판-2-올 (10.0 mL) 중 2,5-디클로로-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘 (182) (0.35 g, 1.22 mmol)의 교반된 용액에, 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (0.118 g, 1.22 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.43 mL, 2.43 mmol)이 첨가되었고 100℃에서 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 디클로로메탄 중 5-7% 메탄올로 용리된 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (183)을 제공하였다 (0.36 g, 84%). LCMS: [M+H]+ 349.1
단계 3: 4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (184)의 합성:
테트라하이드로푸란 (10.0 mL), 메탄올 (10.0 mL), 물 (10.0 mL) 중 5-클로로-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (183) (0.36 g, 1.03 mmol)의 교반된 용액에 아연 (0.34 g, 5.16 mmol) 및 염화암모늄 (0.27 g, 5.16 mmol)이 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해서 여과되었고 에틸 아세테이트로 세정되었다. 여과물은 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기에 의해 정제되었고 생산물은 디클로로메탄 중 4-6% 메탄올로 용리되어 표제 화합물을 회적갈색 고무질 고체로서 제공하였다 (184) (0.2 g, 60.7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 319.0.
단계 4: N-(3-{5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-4-플루오로페닐)프로프-2-엔아미드 (화합물 159)의 합성
디클로로메탄(10.0 mL) 중 4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (184) (0.1 g, 0.314 mmol)의 교반된 용액에 -30 ℃에서 디클로로메탄 중 (2 mL) 트리에틸아민 (0.088 mL, 0.63 mmol) 및 프로프-2-에노일 클로리드 (0.031 g, 0.35 mmol)가 첨가되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 즉시 모니터링되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 -30 ℃에서 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)으로 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 디클로로메탄 중 2-4% 메탄올로 용리된 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 미정제 생산물을 수득하였다. 미정제물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물을 회황색 고체로서 얻었다 (0.038g, 33.1%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.43-6.36 (m, 1H), 6.27-6.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.77-5.75 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 372.9.
도식 42: (E)-N-(3-(5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (화합물 160)의 합성:
Figure pct00284
표제 화합물은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 황색 고체로서 제조되었다 (0.016 g; 수율: 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.94-7.75 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.43-6.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.78 (s, 6H). LCMS: [M+H]+ 430.2.
도식 46: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(2-페닐에티닐)피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드.TFA 염 (화합물 161):
Figure pct00285
단계 1: tert-부틸 (3-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (185)의 합성
마이크로파 바이알에 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (88) (1.00 g, 4.39 mmol), tert-부틸 N-(3-아미노-4-플루오로페닐)카르바메이트 (83) (0.993 g, 4.39 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 및 탄산이칼륨 (1.21 g, 8.78 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃에서 1 시간 동안 마이크로파에서 가열되었다. 반응은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 냉수 (25 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (20 mL), 물 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되어 미정제 화합물을 제공하였다. 미정제 잔류물은 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래시 정제기에 의해 정제되어 표제 화합물 (185)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다 (1.1 g, 미정제). LCMS: [M+H]+ 417.0
단계 2: tert-부틸 N-[3-({5-브로모-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-4-플루오로페닐]카르바메이트 (186)의 합성
프로판-2-올 (10.0 mL) 중 tert-부틸 N-{3-[(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로페닐}카르바메이트 (185) (1.00 g, 2.39 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (0.233 g, 2.39 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (0.1 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 ℃에서 30 분 동안 마이크로파에서 가열되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 용리제로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 콤비플래시 정제기에 의해 정제되어 표제 화합물 (186)을 갈색 고체로서 제공하였다 (0.75 g, 65 %). LCMS: [M+H]+ 478.1
단계 3: tert-부틸 N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(2-페닐에티닐)피리미딘-4-일}아미노)페닐]카르바메이트 (188)의 합성
밀봉된 튜브에, tert-부틸 N-[3-({5-브로모-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-4-플루오로페닐]카르바메이트 (186) (0.6 g, 1.25 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 및 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.51 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소로 10 분 동안 탈기되었고 요오드화구리 (0.048 g, 0.25 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로리드 (0.088 g, 0.125 mmol) 및 에티닐벤젠 (197) (0.19 g, 1.88 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 85 ℃에서 9 시간 동안 가열되었다. 반응은 LCMS 및 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 증발되어 미정제 생산물을 제공하였다. 미정제 생산물은 용리제로서 헥산 중 60% 에틸 아세테이트가 있는 실리카 컬럼을 사용함으로써 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (188)을 황색 고체로서 제공하였다 (0.4 g, 미정제). LCMS: [M+H]+ 500.3
단계 4: 2,2,2-트리플루오로-N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(2-페닐에티닐)피리미딘-4-일}아미노)페닐]아세트아미드 (189)의 합성
0 ℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(2-페닐에티닐)피리미딘-4-일}아미노)페닐]카르바메이트 (188) (0.375 g, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (0.4 mL)이 적가식 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 증발되어 미정제 생산물을 제공하였다. 미정제 생산물은 디에틸 에테르 (20 mL)로 분쇄되었고 건조되어 2,2,2-트리플루오로-N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(2-페닐에티닐)피리미딘-4-일}아미노)페닐]아세트아미드 (189)를 갈색 고체로서 제공하였다 (0.1 g, 미정제). LCMS: [M+H]+ 400.2
단계 5: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(2-페닐에티닐)피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드.TFA 염 (화합물 161)의 합성
디클로로메탄 (5 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(2-페닐에티닐)피리미딘-4-일}아미노)페닐]아세트아미드 (189) (0.1 g, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.60 mmol)이 첨가되었고 -40 ℃로 냉각되었고, 10 분 동안 교반되었다. 10 분후, 프로프-2-에노일 클로리드 (18) (0.02 g, 0.2 mmol)는 첨가되었고 20 분 동안 -40 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (5 mL)로 퀀칭되었고 디클로로메탄 (2 x 5 mL)에 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 용리제로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 콤비플래시 정제기에 의해 정제되었다. 분취형 HPLC에 의해 추가로 정제되어 표제 화합물 (화합물 161)을 백색 고체로서 제공하였다 (0.02 g, 22 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 10.3 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (bs, 2H), 7.63-7.62 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.44-6.38 (m, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 454.5
도식 43: (2E)-4-(디메틸아미노)-N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(2-페닐에티닐)피리미딘-4-일}아미노)페닐]부트-2-엔아미드 (화합물 162)의 합성:
Figure pct00286
표제 화합물 (화합물 162)은 일반 절차 J에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 백색 고체로서 제조되었다 (0.035 g, 28 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 10.20 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 3H), 7.40- 7.35 (m, 4H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 6.26 - 6.22 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.04 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H). LCMS: [M+H]+ 511.5.
도식 48: 2-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노] 피리미딘-4-일} 아미노)-N-페닐-4-(프로프-2-엔아미도) 벤즈아미드 (화합물 163)의 합성:
Figure pct00287
단계 1: 2-아미노-4-니트로-N-페닐벤즈아미드 (191)의 합성
디클로로메탄 (30.0 mL) 중 2-아미노-4-니트로벤조산 (190) (2.00 g, 11.0 mmol)의 교반된 용액에 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 수화물 (1.68 g, 11.0 mmol), (3-{[(에틸이미노)메틸리덴] 아미노} 프로필) 디메틸아민 (1.70 g, 11.0 mmol) 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.13 g, 16.5 mmol) 및 아닐린 (1.12 g, 12.1 mmol)이 25 ℃에서 첨가되었고 25 ℃에서 6 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되었고 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 12 - 20% 에틸 아세테이트로 용리되어 (191)을 제공하였다 (1.70 g, 60%). LCMS: [M+H]+ 258.1.
단계 2: 2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노]-4-니트로-N-페닐벤즈아미드 (192)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 중 2-아미노-4-니트로-N-페닐벤즈아미드 (191) (1.00 g, 3.89 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (0.187 g, 7.77 mmol) 이어서 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.07 g, 5.83 mmol)이 25 ℃에서 첨가되었고 25 ℃에서 3 시간 동안 교반되었다. 그 다음 반응 혼합물은 물 (25 mL)로 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 황산 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되어 (192)를 얻었다 (0.55 g, 35%). LCMS: [M+H]+ 404.0.
단계 3: 2-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노] 피리미딘-4-일} 아미노)-4-니트로-N-페닐벤즈아미드 (193)의 합성
프로판-2-올 (7.00 mL) 중 2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노]-4-니트로-N-페닐벤즈아미드 (194) (0.5 g, 1.24 mmol)의 교반된 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (0.12 g, 1.24 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.141 g, 1.24 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 100 ℃에서 12 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 이소프로판올 (4 mL)로 희석되었고 여과되었다. 수득된 고체는 건조되어 (193)을 제공하였다 (0.550 g, 95%). LCMS: [M+H]+ 464.1
단계 4: 4-아미노-2-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노] 피리미딘-4-일} 아미노)-N-페닐벤즈아미드 (194)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 194를 갈색 고체로서 얻었다 (0.15 g, 수율: 53%). LCMS: [M+H]+ 435.1.
단계 5: 2-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노] 피리미딘-4-일} 아미노)-N-페닐-4-(프로프-2-엔아미도) 벤즈아미드 (화합물 163)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (bs, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.11-6.96 (m, 3H), 6.42 (m, 2H), 6.31-6.26 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.49 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 489.1.
도식 44: N4-(5-아미노-2-클로로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민프로프-2-에노일 클로리드 (화합물 165)의 합성:
Figure pct00288
단계 1: 2-클로로-N-(2-클로로-5-니트로페닐) 피리미딘-4-아민 (197)의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 중 2-클로로-5-니트로아닐린 (196) (1.16 g, 1 당량, 6.71 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (805 mg, 3 당량, 20.1 mmol)이 첨가되었고 10 분 동안 교반되었고 그 다음 2,4-디클로로피리미딘 (195) (1.00 g, 6.71 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 미정제물은 빙수 (200 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 미정제 화합물을 얻었고 화합물은 헥산 중 20% 에틸 아세테이트에서 용리되어 표제 화합물 (197)을 제공하였다 (0.50 g, 26%). LCMS: [M+H]+ 285.0.
단계 2: N4-(2-클로로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 피리미딘-2,4-디 아민 (198)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (198) (300 mg, 49%). LCMS: [M+H]+ 346.0.
단계 3: N4-(5-아미노-2-클로로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 피리미딘-2,4-디아민 (199)의 합성
실온에서 무수 메탄올 (20.0 mL) 중 N4-(2-클로로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (198) (0.50 g, 1.45 mmol)의 교반된 현탁액에 Raney® 니켈 (0.255 g, 4.34 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 수소 대기에서 2 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 통해서 여과되었고, 메탄올로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 표제 화합물을 무색 고무질 고체로서 제공하였다 (199). LCMS [M+H]+ 316.1.
단계 4: N4-(5-아미노-2-클로로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민프로프-2-에노일 클로리드 (화합물 165)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (25 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.35 (s, 1H), 9.18 (bs, 2H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (bs, 1H), 6.44-6.37 (m, 1H), 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3 H). LCMS: [M+H]+ 370.0.
도식 45: N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 166)의 합성:
Figure pct00289
단계 1: 5-아미노-2-플루오로페놀 (201)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L 1 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다 (201) (0.4 g, 49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (s, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 8.0 Hz & 2.0 Hz, 1H), 5.91-5.89 (m, 1H), 4.72 (s, 2H).
단계 2: tert-부틸 (4-플루오로-3-하이드록시페닐)카르바메이트 (202)의 합성
0 ℃에서 테트라하이드로푸란 (5.00 mL) 중 5-아미노-2-플루오로페놀 (201) (0.2 g, 1.57 mmol)의 교반된 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.542 mL, 2.36 mmol)가 첨가되었고 반응 혼합물은 70 ℃에서 15 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리되어 표제 화합물 (202)을 갈색 액체로서 제공하였다 (0.28 g, 78 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 (3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (203)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (3.00 mL) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (13) (0.10 g, 0.545 mmol) 및 tert-부틸 N-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)카르바메이트 (202) (0.124 g, 0.545 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (0.124 g, 0.54 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 60 ℃에서 2 시간 동안 가열되었다. 그 다음 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물 (25 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 물 (25 mL x 2), 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리되어 표제 화합물 (203)을 백색 고체로서 제공하였다 (0.15 g, 73 %). LCMS: [M+H]+ 374.0
단계 4: tert-부틸 (3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (204)의 합성
프로판-2-올 (3.00 mL) 중 tert-부틸 N-{3-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)옥시]-4-플루오로페닐}카르바메이트 (203) (0.140 g, 0.374 mmol)의 교반된 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (0.043 g, 0.449 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.748 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 100 ℃에서 5 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 증발되었다. 잔류물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 화합물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리되어 표제 화합물 (204)을 회백색 고체로서 제공하였다 (0.15 g, 92 %). LCMS: [M+H]+ 435.2.
단계 5: 4-(5-아미노-2-플루오로페녹시)-5-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (205)의 합성
0 ℃에서 디클로로메탄 (3.00 mL) 중 tert-부틸 N-[3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}옥시)-4-플루오로페닐]카르바메이트 (204) (0.1 g, 0.230 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 증발 건조되었다. 잔류물은 에테르 (20 mL), 펜탄 (20 mL)으로 세정되었고 건조되어 표제 화합물 (205)을 회백색 고체로서 제공하였다 (0.1 g, 미정제). LCMS: [M+H]+ 335.1.
단계 6: N-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드, (화합물 166)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (0.045 g, 51%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 7.47-7.65 (m, 2H), 7.33-7.20 (m, 2H), 6.93 (bs, 1H), 6.45-6.34 (m, 2H), 5.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 389.0
도식 46: N-(3-((5-클로로-2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 167)의 합성:
Figure pct00290
단계 1: 2,5-디클로로-4-(2-플루오로-5-니트로페녹시)피리미딘 (207)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (13) (1.10 g, 6.00 mmol) 및 2-플루오로-5-니트로페놀 (206) (0.942 g, 6.00 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (1.24 g, 9.0 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 60 ℃에서 3 시간 동안 가열되었다. 그 다음 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물 (25 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (25 mL x 2), 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 6 % 에틸 아세테이트로 용리되어 표제 화합물 (207)을 백색 고체로서 얻었다 (1.4 g, 76.78 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (s, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 7.80 (t, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 2: 3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로아닐린 (208)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (208) (0.64 g, 78 %). LCMS: [M+H]+ 274.
단계 3: N-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (209)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다 (209) (0.6 g, 77%). LCMS: [M+H]+ 328.0
단계 4: N-(3-((5-클로로-2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 167)의 합성
프로판-2-올 (3.00 mL) 중 N-{3-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)옥시]-4-플루오로페닐}프로프-2-엔아미드 (209) (0.15 g, 0.457 mmol) 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 (11) (0.087 g, 0.686 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.169 mL, 0.914 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 15 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고 증발되었다. 잔류물은 물 (25 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 디클로로메탄 중 4.5% 메탄올로 용리되어 표제 화합물 (화합물 167)을 회백색 고체로서 얻었다 (0.1 g, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (bs, 1H), 9.84 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (bs, 1H), 6.42-6.36 (m, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.70 (bs, 1H), 3.80 (bs, 2H), 3.53 (bs, 2H). LCMS: [M+H]+ 419.0
도식 47: N-[3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노] 피리미딘-4-일} 옥시)-4-메톡시페닐] 프로프-2-엔아미드 (화합물 172)의 합성:
Figure pct00293
단계 1: 2,5-디클로로-4-(2-메톡시-5-니트로페녹시) 피리미딘 (211)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (13) (3.0 g, 16.4 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (6.78 g, 49.1 mmol), 2-메톡시-5-니트로페놀 (210) (2.77 g, 16.4 mmol)이 첨가되었고 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하게 되었다. 반응 혼합물은 빙수 (100 mL)에 부어졌고 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추출되었다 (50 mL x 3). 조합된 유기 층들은 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 미정제 물질은 용리제로서 헥산 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (211)을 회백색 고체로서 제공하였다. (4.8 g, 수율: 92.84%); LCMS: [M+H]+ 316.0
단계 2: 5-클로로-4-(2- 메톡시-5-니트로페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 피리미딘-2-아민 (212)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다 (212) (0.15 g, 미정제). LCMS: [M+H]+ 377.1
단계 3: 4-(5-아미노-2-메톡시페녹시)-5-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 피리미딘-2-아민 (213)의 합성
메탄올 (30 mL) 중 5-클로로-4-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (212) (0.30 g, 0.796 mmol)의 교반된 용액에 Raney 니켈 (0.140 g)이 첨가되었고 실온에서 수소 대기 하에서 16 시간 동안 교반하게 되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해서 여과되었고 증발되어 표제 화합물 (213)을 갈색 고체로서 제공하였다 (0.167 g, 수율: 60%). LCMS: [M+H]+ 347.0
단계 4: N-[3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노] 피리미딘-4-일} 옥시)-4-메톡시페닐] 프로프-2-엔아미드 (화합물 172)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 172)을 백색 고체로서 제공하였다 (0.03 g, 23 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.21 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.33-6.40 (m, 1H), 6.19-6.23 (m, 1H), 5.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 401.1.
도식 48: N-(2-(((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 173)의 합성:
Figure pct00294
단계 1: 2,5-디클로로피리미딘-4-아민 (214)의 합성
메탄올 (2 mL) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (13) (2.00 g, 10.9 mmol)의 교반된 용액에 메탄올 (20 mL) 중 암모니아가 첨가되었고 반응 혼합물은 실온 15 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 증발 건조되었다. 잔류물은 물에서 취해졌고, 침전된 고체는 여과되었고, 물로 세정되었고 건조되어 표제 화합물 (214)을 백색 고체로서 제공하였다 (1.6 g, 89 %). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 2H), 7.52 (bs, 1H).
단계 2: 2,5-디클로로-N-(2-플루오로-6-니트로벤질)피리미딘-4-아민 (216)의 합성
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 중 2,5-디클로로피리미딘-4-아민 (214) (0.50 g, 3.05 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (0.18 g, 4.57 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 20 분 동안 교반되었다. 그 다음 반응 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-(브로모메틸)-1-플루오로-3-니트로벤젠 (215) (0.71 g, 3.05 mmol)의 용액이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 물 (2 x 50 mL), 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 술페이트 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 25 % 에틸 아세테이트로 용리되어 표제 화합물 (216)을 회백색 고체로서 제공하였다 (0.8 g, 82%). LCMS: [M+H]+ 317.0
단계 3: 5-클로로-N4-(2-플루오로-6-니트로벤질)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (217)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 표제 화합물을 적색을 띄는 갈색 고체로서 제공하였다 (217) (0.85 g; 수율: 89%). LCMS: [M+H]+ 378.1
단계 4: N4-(2-아미노-6-플루오로벤질)-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (218)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L과 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 표제 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다 (218) (0.55 g; 수율: 80%). LCMS: [M+H]+ 348.1.
단계 5: N-(2-(((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 173)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K1과 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 표제 화합물 (화합물 173)을, 백색 고체로서 제공하였다 (80 mg; 수율: 46%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (bs, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.25-6.21 (m, 1H), 5.74 (bs, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 402.0
도식 49: N-[2-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일]프로프-2-엔아미드 (화합물 175)의 합성:
Figure pct00295
단계 1: N-(2-브로모-5-니트로페닐)- 2 클로로피리미딘-4-아민 (220)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2-브로모-5-니트로아닐린 (219) (1.00 g, 4.61 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (0.83 g, 20.7 mmol, 60 %)이 0 ℃에서 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 그 다음 2,4-디클로로피리미딘 (195) (0.82 g, 5.53 mmol)은 첨가되었고 반응 혼합물은 실온 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (250 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (250 mL x 2), 염수 (50 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 60% 에틸 아세테이트로 용리되어 표제 화합물 (220)을 갈색 고체로서 얻었다 (450 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 2: N4-(2-브로모-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 피리미딘-2,4-디아민 (221)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 표제 화합물 (221)을 황색 고체로서 제공하였다 (0.25 g; 수율: 70%). LCMS: [M+H]+ 390.1
단계 3: N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-{4-니트로-[1,1'-비페닐]-2-일} 피리미딘-2,4-디아민 (222)의 합성
1,4-디옥산 (4.00 mL), 물 (1.00 mL) 중 N4-(2-브로모-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (221) (400 mg, 1.03 mmol)의 교반된 용액에 페닐보론산 (137 mg, 1.13 mmol), 탄산칼륨 (283 mg, 2.05 mmol)이 첨가되었다. 그 다음 반응 혼합물은 질소로 10 분 동안 퍼징되었고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로리드 (72.0 mg, 0.103 mmol)가 첨가되었고 반응 혼합물은 100 ℃에서 12 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 물 (25 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (25 mL x 2), 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 70 % 에틸 아세테이트로 용리되어 백색 고체를 얻었다 (222) (350 mg, 88 %). LCMS: [M+H]+ 388.0
단계 4: N4-{4-아미노-[1,1'-비페닐]-2-일}-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 피리미딘-2,4-디아민 (223)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L과 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 표제 화합물 (223)을 백색 고체로서 제공하였다 (0.32 g; 수율: 99%). LCMS: [M+H]+ 358.38
단계 5: N-[2-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일]프로프-2-엔아미드 (화합물 175)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 표제 화합물 (화합물 175)을 황색 고체로서 제공하였다 (0.07 g; 수율: 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (bs, 1H), 10.45 (s, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.81 (bs, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 6H), 7.18-6.96 (m, 1H), 6.48-6.41 (m, 1H), 6.29-6.19 (m, 2H), 5.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H, DMSO 물 피크와 병합됨). LCMS: [M+H]+ 412.5
도식 55: N-[3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노] 피리미딘-4-일} 아미노)-4-(2-페닐에티닐) 페닐] 프로프-2-엔아미드 (화합물 178)의 합성:
Figure pct00297
단계 1: 5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-[5-니트로-2-(2-페닐에티닐)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (225)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중 N4-(2-브로모-5-니트로페닐)-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (224) (600 mg, 1.41 mmol), 트리에틸아민 (394 μL, 2 당량, 2.83 mmol)의 교반된 용액에 요오드화구리 (53.8 mg, 0.283 mmol)가 첨가되었고 반응 혼합물은 질소로 10 분 동안 퍼징되었다. 그 다음 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로리드 (99.2 mg, 0.141 mmol), 에티닐벤젠 (187) (0.233 mL, 2.12 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 밀봉된 튜브에서 85 ℃에서 9 시간 동안 가열되었다. 반응은 LCMS 및 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 증발되어 미정제 생산물을 제공하였다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리되어 표제 화합물 (225)을 백색 고체로서 얻었다 (0.330 g, 53%). LCMS: [M+H]+ 444.1
단계 2: N4-[5-아미노-2-(2-페닐에티닐) 페닐]-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 피리미딘-2,4-디아민 (226)
표제 화합물은 일반 절차 L과 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 표제 화합물 (226)을 백색 고체로서 제공하였다 (0.25 g; 수율: 68%). LCMS: [M+H]+ 416.9
단계 3: N-[3-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노] 피리미딘-4-일} 아미노)-4-(2-페닐에티닐) 페닐] 프로프-2-엔아미드 (화합물 178)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 표제 화합물 (화합물 178)을 백색 고체로서 제공하였다 (0.045 g; 수율: 33%). δ 10.45 (s, 1H), 9.30 (s, 1H) 9.01 (bs, 2H), 8.12 (s, 1H) 7.97 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36-7.18 (m, 7H), 6.50-6.44 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.54 (s, DMSO 물 피크와 병합된 3H). LCMS: [M+H]+ 470.0.
도식 50: N-(3-((2-(사이클로프로필아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 249)의 합성
Figure pct00298
단계 1: N2-사이클로프로필-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (228)의 합성
프로판-2-올 (7.00 mL) 중 2-클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-아민 (91) (0.6 g, 1.45 mmol) 및 사이클로프로판아민 (227) (0.125 g, 2.18 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.76 mL, 4.36 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃에서 36 시간 동안 가열되었다. 진행 반응 혼합물은 TLC & LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (50mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 40 % 에틸 아세테이트로 용리되어 N2-사이클로프로필-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민을 얻었다 (228) (0.5 g). LCMS [M+H]+ 434.03
단계 2: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-사이클로프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (229)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (229)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 404.04
단계 3: N-(3-{[2-(사이클로프로필아미노)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]아미노}-4-플루오로페닐)프로프-2-엔아미드 (화합물 180)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (화합물 180)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 9.37 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 2H), 7.69 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 6.36 - 6.43 (m, 1H), 6.21 - 6.26 (m, 1H), 5.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 0.58-0.85 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 458.15
도식 51: N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 182)의 합성
Figure pct00299
단계 1: 5-브로모-2-클로로-4-(3-니트로페녹시)피리딘 (230)의 합성
디메틸 술폭시드 (15 mL) 중 3-니트로페놀 (160) (1.53 g, 11 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (16.5 mL, 16.5 mmol)가 첨가되었고 20 분 동안 실온에서 교반되었다. 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리딘 (88) (2.5 g, 11 mmol)은 상기 반응 혼합물에 첨가되었고 반응 혼합물은 60 ℃에서 1 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 출발 물질의 완료 후, 반응 혼합물은 냉수 (25 mL)로 희석되었고, 침전된 고체는 여과되었고, 냉수 (150 mL)로 세정되었고 건조되어 원하는 생산물 (230)을 황색 고체로서 얻었다. (2.5 g, 68.85 %). LCMS [M+H]+ 328.0.
단계 2: 5-브로모-2-클로로-4-(3-니트로페녹시)피리딘 (231)의 합성
1,4 디옥산 (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-(3-니트로페녹시)피리딘 (230) (2.00 g, 6.07 mmol)의 교반된 용액에 [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (90) (1.38 g, 7.28 mmol), 탄산수소나트륨 (1.02 g, 12.1 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 질소로 10 분 동안 퍼징되었다. 디클로로메탄 (496 mg, 0.607 mmol)과의 착물인, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이 첨가되었고 반응 혼합물은 밀봉 튜브에서 90 ℃에서 1.5 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC & LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 물 (50 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (150 mL X 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 정제되어 원하는 생산물 (231)을 백색 고체로서 얻었다 (1.3 g, 58.4 %). LCMS [M+H]+ 395.1
단계 3: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(3-니트로페녹시)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-아민 (232)
1,4-디옥산 (30 mL) 중 2-클로로-4-(3-니트로페녹시)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘 (251) (1.3 g, 3.29 mmol)의 교반된 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (0.48 g, 4.94 mmol), 탄산세슘 (2.15 g, 6.59 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 질소로 15 분 동안 퍼징되었다. 그 다음 크산트포스 (0.19 g, 0.032 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.30 g, 0.032 mmol)은 첨가되었고 그 다음 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 밀봉 튜브에서 가열되었다. 반응은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 셀라이트를 통해서 여과되었고 여과물은 농축되었다. 미정제 생산물은 용리제로서 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트로 콤비플래시 정제기를 사용함으로써 정제되어 원하는 생산물 (232)을 황색 고체로서 얻었다 (0.7 g, 41.54%). LCMS [M+H]+ 456.1
단계 4: 4-(3-아미노페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-아민 (233)
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (233)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 426.4
단계 5: N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드; 트리플루오로아세트산 (화합물 182)
표제 화합물은 일반 절차 K1에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (화합물 182)을 백색 고체로서 얻었다 (0.07 g, 13.56%). 1H NMR @ 90 ℃ (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 -7.60 (m, 7H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 6.44 - 6.37 (m, 1H), 6.27 - 6.22 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 480.3
도식 52: N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 183)의 합성
Figure pct00300
단계 1: tert-부틸 N-{3-[(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)옥시]페닐}카르바메이트 (234)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (100.0 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (88) (10.0 g, 43.9 mmol) 및 tert-부틸 N-(3-하이드록시페닐)카르바메이트 (163) (9.18 g, 43.9 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (12.1 g, 87.8 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각 저하되었고, 빙냉된 물 (250 mL)로 희석되었다. 침전 제거된 고체는 여과되었고 빙냉된 물 (2 X 100 mL)로 세정되었다. 고체는 진공 하에서 건조되어 원하는 생산물 (234)을 회백색 고체로서 얻었다 (55 g, 수율: 80%). LCMS [M+H]+ 399.9
단계 2: tert-부틸 N-[3-({5-브로모-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}옥시)페닐]카르바메이트 (235)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (3.5 g, 수율: 57%). LCMS [M+H]+ 461.07.
단계 3: tert -부틸 (3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)카르바메이트 (237)의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 중 tert-부틸 (3-((5-브로모-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)카르바메이트 (235) (1.00 g, 2.17 mmol)의 용액에 물 (2.00 mL) 중 (5-메틸피리딘-3-일)보론산 (236) (0.356 g, 2.60 mmol) 및 탄산세슘 (2.12 g, 6.50 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 질소 하에서 10 분 동안 탈기되었고 그 다음 디클로로메탄 (0.177 g, 0.217 mmol)과의 착물인, [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)이 첨가되었고 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC에 의해 모니터링된) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 냉수 (100 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (200 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기에 의해 정제되었고 헥산 중 65% 에틸 아세테이트로 용리되어 tert-부틸 (3-((5-브로모-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)카르바메이트를 얻었다 (237) (0.480 g, 수율: 48%), LCMS [M+H]+ 474.44.
단계 4: 4-(3-아미노페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (238):
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 tert-부틸 N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일}옥시)페닐]카르바메이트 (237) (0.480 g, 1.01 mmol)의 빙냉된 용액에 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응은 TLC에 의해 모니터링되었고, 출발 물질의 완료 후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되어 4-(3-아미노페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 얻었다 (238) (0.350 g, 수율: 92.51%), LCMS [M+H]+ 374.08
단계 5: N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일}옥시)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 183)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 183)을, 분취형-HPLC 정제 후 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.11 (bs, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (bs, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 6.27 - 6.23 (m, 1H), 5.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 428.02
도식 53: N-(3-((2-((2-메톡시페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 193)의 합성
Figure pct00306
단계 1: tert-부틸 N-[3-({5-브로모-2-[(2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}옥시)페닐]카르바메이트 (240)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (260)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 487.1
단계 2: tert-부틸 N-[3-({2-[(2-메톡시페닐)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}옥시)페닐]카르바메이트 (241)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차M 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (241)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 553.2
단계 3: 4-(3-아미노페녹시)-N-(2-메톡시페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민 (242)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (242)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 452.4
단계 4: N-[3-({2-[(2-메톡시페닐) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 옥시)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 193)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 193)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 4H), 7.01 - 7.69 (m, 4H), 6.89 - 7.01 (m, 3H), 6.56 - 6.59 (m, 2H), 6.37 - 6.44 (m, 1H), 6.22 - 6.37 (m,1H), 5.73 - 5.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3 H). LCMS [M+H]+ 507.2
도식 54: N-(5-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아크릴아미드 (화합물 195)의 합성
Figure pct00307
단계 1: 5-브로모-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (244)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (244)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 269.1.
단계 2: N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (245)의 합성
1,2-디메톡시에탄 (20.0 mL), 물 (5.00 mL), 에탄올 (5.00 mL) 중 5-브로모-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (244) (5 g 18.6 mmol)의 교반된 용액에 [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (90) (4.23 g, 22.3 mmol), 탄산수소나트륨 (3.12 g, 37.2 mmol)이 첨가되었고 질소로 5 분 동안 퍼징되었다. 그 다음 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로리드 (0.65 g, 0.93 mmol)가 첨가되었고 반응 혼합물은 80 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용함으로써 정제되었고 헥산 중 70-80% 에틸 아세테이트로 용리되어 원하는 생산물 (245)을 얻었다. LCMS [M+H]+ 335.1.
단계 3: tert-부틸 (5-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)카르바메이트 (247)의 합성
1,4-디옥산 (7.0 mL) 중 N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (245) (0.6 g, 1.79 mmol), tert-부틸 N-(5-브로모피리딘-3-일)카르바메이트 (246) (0.54 g, 1.97 mmol) 및 탄산세슘 (1.17 g, 3.59 mmol)의 교반된 용액에, 질소는 10 분 동안 퍼징되었다. 그 다음 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.026 g, 0.045 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.082 g, 0.089 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 110 ℃에서 12 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 포화 중탄산나트륨 용액 (40.0 mL)으로 퀀칭되었고 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 용리제로서 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-[5-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-일]카르바메이트 (247) (0.71 g, 수율: 75 %)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 527.
단계 4: N4-(5-아미노피리딘-3-일)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (248)의 합성
디클로로메탄 (5.0 mL) 중 tert-부틸 N-[5-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-일]카르바메이트 (247) (0.4 g, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)이 0 ℃에서 첨가되었고 생성된 반응 혼합물은 실온에서 1.5 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 진공 하에서 증발되어 N4-(5-아미노피리딘-3-일)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (248) (0.34 g, 미정제)을 황색 고무로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 427.2.
단계 5: N-(5-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아크릴아미드 (화합물 195)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K 1 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (화합물 270)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H), 9.54 (bs, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.74 - 7.86 (m, 4H), 7.31 - 7.40 (m, 3H), 6.40 - 6.47 (m, 1H), 6.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 481.3.
도식 55: N-[5-플루오로-4-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로프-2-엔아미드; 트리플루오로아세트산 (화합물 198)의 합성
Figure pct00309
단계 1: N4-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (250)의 합성
1,4-디옥산 (25 mL) 중 N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (265) (1.00 g, 2.99 mmol)의 교반된 용액에 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘 (269) (0.77 g, 2.99 mmol) 및 탄산세슘 (1.95 g, 5.98 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 질소로 10 분 동안 탈기되었다. 그 다음 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.17 g, 0.299 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.274 g, 0.299 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 90 ℃에서 16 시간 동안 밀봉 튜브에서 가열되었다. 반응은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해서 여과되었고 여과물은 농축되었다. 미정제 생산물은 용매로서 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 콤비플래시 정제기를 사용하여 정제되어 원하는 생산물 (250)을 회백색 고체로서 얻었다 (1.00 g, 67.03 %). LCMS [M+H]+ 464.1.
단계 2: tert-부틸 N-[5-플루오로-4-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-2-일]카르바메이트 (252)의 합성
1,4-디옥산 (20 ml) 중 N4-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (270) (1.00 g, 2.16 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 카르바메이트 (271) (0.379 g, 3.23 mmol), 탄산세슘 (1.40 g, 4.31 mmol)이 첨가되었고 질소로 10 분 동안 탈기되었다. 그 다음 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.125 g, 0.216 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.197 g, 0.216 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 90 ℃로 16 시간 동안 밀봉 튜브에서 가열되었다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해서 여과되었고 여과물은 농축되었다. 미정제 생산물은 용매로서 헵탄 중 40% 에틸 아세테이트로 콤비플래시 정제기를 사용하여 정제되어 원하는 생산물 (252)을 고체로서 얻었다 (0.55 g, 미정제). LCMS [M+H]+ 545.2.
단계 3: tert-부틸 N-[5-플루오로-4-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-2-일]카르바메이트 (253)
0 ℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 N-[5-플루오로-4-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-2-일]카르바메이트 (272) (0.55 g, 1.01 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)이 첨가되었고 반응 혼합물은 2 시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응은 LCMS 및 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 에테르 및 펜탄으로 분쇄되어 원하는 생산물 (253)을 갈색 고체로서 얻었다 (0.3 g, 미정제). LCMS [M+H]+ 445.2.
단계 4: N-[5-플루오로-4-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-2-일]프로프-2-엔아미드; 트리플루오로아세트산 (화합물 198)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (화합물 198)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.30 - 6.98 (m, 3H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 6.29 - 6.25 (m, 1H), 5.78 - 5.77 (m, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 499.2.
도식 56: N-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}-5-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐)프로프-2-엔아미드 (화합물 274)의 합성.
Figure pct00310
단계 1: 4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-니트로아닐린 (256)의 합성
아세토니트릴 (15.00 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (274) (1.50 g, 6.82 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (1.88 g, 13.6 mmol) 및 [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아민 (275) (0.69 g, 6.82 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 16 시간 동안 90 ℃에서 밀봉 튜브에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC & LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 물 (100 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (30 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되어 원하는 생산물 (256)을 황색 액체로서 얻었다 (1.8 g, 87.37%).
단계 2: N4-(4-{[2-(디메틸 아미노) 에틸](메틸)아미노}-3-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (257)의 합성
톨루엔 (15 mL) 중 N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (265) (0.6 g, 1.79 mmol)의 교반된 용액에 4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-니트로아닐린 (276) (0.65 g, 2.15 mmol) 및 탄산세슘 (1.17 g, 3.59 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소로 10 분 동안 탈기되었고 그 다음 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.104 g, 0.18 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.164 g, 0.18 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 반응은 TLC & LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해서 여과되었고 여과물은 농축되었다. 미정제 생산물은 용리제로서 디클로로메탄 중 3 % 메탄올로 콤비플래시 정제기를 사용함으로써 정제되어 원하는 생산물 (257)을 주황색 고체로서 얻었다 (0.65 g, 65.19 %). LCMS [M+H]+ 556.4.
단계 3: N1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N1-메틸-N4-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}벤젠-1,2,4-트리아민 (258)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L 1 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (258)을 갈색 고체로서 얻었다 (0.41 g, 미정제). LCMS [M+H]+ 526.3.
단계 4: N-(2-{[2-(디메틸아미노) 에틸](메틸)아미노}-5-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐)프로프-2-엔아미드 (화합물 199)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (화합물 199)을 백색 고체로서 얻었다 (0.034 g, 12.33 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 4H), 6.39 - 6.32 (m, 1H), 6.21 - 6.16 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.80 - 2.77 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.34 -2.26 (m, 2H), 2.17 (s, 6H); LCMS [M-H]- 578.2.
도식 57: N-(4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드 (화합물 200)의 합성
Figure pct00311
단계 1: tert-부틸 N-(4-브로모피리딘-2-일)카르바메이트 (260)의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 (20.0 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (279) (2.00 g, 11.6 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (2.42 mL, 17.3 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.14 g, 1.16 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.21 mL, 14.0 mmol)가 첨가되었고 반응은 90 ℃에서 4 시간 동안 교반되었다. (TLC에 의해 모니터링된 경우에) 출발 물질의 완료 후, 물 (25 mL)은 첨가되었고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리되어 tert-부틸 N-(4-브로모피리딘-2-일)카르바메이트를 제공하였다 (280) (2.50 g, 9.15 mmol). LCMS [M+H]+ 216.8 (카르밤산 질량)
단계 2: N4-(2-아미노피리딘-4-일)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (261)의 합성:
1,4-디옥산 (5.0mL) 중 N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (245) (0.5 g, 1.50 mmol))의 교반된 용액에 tert-부틸 N-(4-브로모피리딘-2-일)카르바메이트 (260) (0.61 g, 2.24 mmol), 탄산세슘 (1.22 g, 3.74 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 질소에서 10 분 동안 퍼징되었다. 그 다음 rac-BINAP (0.186 g, 0.299 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.033 g, 0.150 mmol)가 첨가되었고 반응 혼합물은 110 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물에 물이 첨가되었고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 용리제로서 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용하여 콤비플래시 정제기를 사용함으로써 정제되어 N4-(2-아미노피리딘-4-일)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민을 제공하였다 (261) (0.2 g, 0.469 mmol). LCMS [M+H]+ 427.1
단계 3: N-(4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드 (화합물 200)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (화합물 200)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (bs, 2H), 9.60 (bs, 2H), 8.22 - 8.16 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (bs, 2H), 7.20 - 6.90 (m, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 6.50 - 6.34 (m, 1H), 5.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 481.2
도식 58: N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)페닐)아크릴아미드 (화합물 209)의 합성
Figure pct00315
단계 1: 5-[2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(3-니트로페닐)피리미딘-2,4-디아민 (263)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 M 3 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (263)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 534.2
단계 2: 1-메틸-N-[9-(3-니트로페닐)-7-(트리플루오로메틸)-9H-피리미도[4,5-b]인돌-2-일]-1H-피라졸-4-아민 (264):
1,4-디옥산 (20 mL) 중 5-[2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(3-니트로페닐)피리미딘-2,4-디아민 (301) (0.4 g, 0.74 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘 (0.73 g, 2.25 mmol)이 첨가되었고 아르곤으로 10 분 동안 퍼징되었다. 그 다음 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.06 g, 0.07 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.04 g, 0.07 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 110 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 물 (70 ml)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 물질은 용리제로서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-메틸-N-[9-(3-니트로페닐)-7-(트리플루오로메틸)-9H-피리미도[4,5-b]인돌-2-일]-1H-피라졸-4-아민 (264)을 황색 고체로서 제공하였다 (0.1 g, 29%). LCMS [M+H]+ 454.1
단계 3: 1-메틸-N-[9-(3-니트로페닐)-7-(트리플루오로메틸)-9H-피리미도[4,5-b]인돌-2-일]-1H-피라졸-4-아민 (265)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (265)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 423.9
단계 4: 1-메틸-N-[9-(3-니트로페닐)-7-(트리플루오로메틸)-9H-피리미도[4,5-b]인돌-2-일]-1H-피라졸-4-아민 (화합물 209)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (화합물 209)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (bs, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.69 - 7.54 (m, 4H), 7.45 (s, 2H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 6.32 - 6.27 (m, 1H), 5.82 - 5.79 (m, 1H), 3.69 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 478.2
도식 59: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 308)의 합성
Figure pct00316
단계 1: 2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-아민 (267)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 M 3 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (267)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 272.8
단계 2: tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-{2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일}카르바메이트 (268)의 합성:
테트라하이드로푸란 (30.0 mL) 중 2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-아민 (267) (2.00 g, 7.34 mmol)의 용액에 디tert부틸 디카르보네이트 (0.978 g, 4.48 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.896 g, 7.34 mmol), 트리에틸아민 (2.84 mL, 20.3 mmol)이 실온에서 첨가되었고 반응 혼합물은 65 ℃에서 8 시간 동안 가열되었다. 반응 진행은 LCMS 및 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물 (25 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (2 x 35 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 포화 염화암모늄 용액 (2 x 15 mL), 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 7% 에틸 아세테이트로 용리되어 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-{2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일}카르바메이트를 제공하였다 (268) (1.40 g, 72%). LCMS [M+H]+ 473.1.
단계 3: tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일}카르바메이트 (269)의 합성
1,4-디옥산 (25.0 mL) 중 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-{2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일}카르바메이트 (268) (1.50 g, 3.17 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (0.308 g, 3.17 mmol), 탄산세슘 (3.10 g, 9.52 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.091 g, 0.159 mmol)의 용액에 아르곤으로 15 분 동안 퍼징되었다. 그 다음 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.071 g, 0.317 mmol)가 첨가되었고 반응 혼합물은 106 ℃에서 12 시간 동안 가열되었다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 셀라이트를 통해서 여과되었다. 여과물은 물 (30 mL)로 희석되었고 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일}카르바메이트를 제공하였다 (269) (1.25 g, 2.34 mmol). LCMS [M-H]- 534.2
단계 4: N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2,4-디아민 (270)의 합성:
디클로로메탄 (20.0 mL) 중 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일}카르바메이트 (269) (1.25 g, 2.34 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 디옥산 중 염산 (5.00 mL, 144 mmol, 4N)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 에테르로 세정되었고 건조되어 N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2,4-디아민을 제공하였다 (270) (0.8 g, 1.66 mmol). LCMS [M+H]+ 334.1
단계 5: tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일}아미노)페닐]카르바메이트 (272)의 합성:
1,4-디옥산 (10.0 mL) 중 N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2,4-디아민 (270) (0.5 g, 1.50 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N-[(tert-부톡시)카르보닐]카르바메이트 (271) (0.585 g, 1.50 mmol), 탄산세슘 (0.977 g, 3.00 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.021 g, 0.037 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 아르곤으로 10 분 동안 퍼징되었다. 그 다음 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.068 g, 0.075 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 110 ℃에서 12 시간 동안 가열되었다. 반응은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 셀라이트 층을 통해서 여과되었고 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 물 (20 mL)로 희석되었고 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용함으로써 정제되었고 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리되어 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일}아미노)페닐]카르바메이트를 제공하였다 (272) (0.350 g, 0.545 mmol). LCMS [M+H]+ 443.3
단계 6: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2,4-디아민 (273)의 합성
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일}아미노)페닐]카르바메이트 (310) (0.3 g, 0.467 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (3.00 mL, 39.2 mmol)이 0 ℃에서 첨가되었고 반응 혼합물은 3 시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응의 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 출발 물질의 완료 후 반응물은 감압 하에서 농축되었고 세정되어 N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2,4-디아민을 제공하였다 (273) (0.15 g, 0.237 mmol). LCMS [M+H]+ 443.2
단계 7: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 210)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (화합물 210)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.4 (bs, 1H), 10.29 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 7.86-7.84 (m, 4H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (bs, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.42-6.36 (m, 1H), 6.26-6.22 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 497.3
도식 60: N-(4-플루오로-3-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 211)의 합성
Figure pct00317
단계 1: N1-{2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}-6-플루오로벤젠-1,3-디아민 (274)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (274)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 383.0
단계 2: tert-부틸 N-[3-({2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)-4-플루오로페닐]카르바메이트 (275)의 합성
테트라하이드로푸란 (20.0 mL) 중 N1-{2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}-6-플루오로벤젠-1,3-디아민 (274) (1.50 g, 3.92 mmol)의 교반된 용액에 물 (10.0 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.25 mL, 9.80 mmol), 탄산수소나트륨 (1.65 g, 19.6 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 N-[3-({2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)-4-플루오로페닐]카르바메이트를 제공하였다 (275) (1.50 g, 2.70 mmol). LCMS [M-H]- 482.8
단계 3: tert-부틸 N-[4-플루오로-3-({2-[(3-메틸-1,2-티아졸-5-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐]카르바메이트 (276)의 합성:
1,4-디옥산 (12.0 mL) 중 tert-부틸 N-[3-({2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)-4-플루오로페닐]카르바메이트 (275) (0.5 g, 1.04 mmol)의 교반된 용액에 3-메틸-1,2-티아졸-5-아민 하이드로클로리드 (0.118 g, 1.04 mmol), 탄산세슘 (0.675 g, 2.07 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 아르곤으로 10 분 동안 퍼징되었다. 그 다음 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.094 g, 0.104 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.059 g, 0.104 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 105 ℃에서 8 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해서 여과되었고, 여과물은 물 (25 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 농축되어 tert-부틸 N-[4-플루오로-3-({2-[(3-메틸-1,2-티아졸-5-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐]카르바메이트를 제공하였다 (276) (0.7 g, 0.937 mmol). LCMS [M+H]+ 560.9
단계 4: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(3-메틸-1,2-티아졸-5-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (277)의 합성:
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 tert-부틸 N-[4-플루오로-3-({2-[(3-메틸-1,2-티아졸-5-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐]카르바메이트 (276) (0.68 g, 1.21 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산 (6.00 mL, 173 mmol, 4N)이 0 ℃에서 첨가되었고 반응 혼합물은 5 시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응의 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 펜탄으로 세정되었고 건조되어 N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(3-메틸-1,2-티아졸-5-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민을 제공하였다 (278) (0.5 g, 0.76 mmol). LCMS [M+H]+ 461.1
단계 5: N-[4-플루오로-3-({2-[(3-메틸-1,2-티아졸-5-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 211)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (화합물 211)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.55 (bs, 1H), 6.45-6.38 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 14.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 515.1.
도식 61: N-(3-((2-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 216)의 합성:
Figure pct00320
단계 1: tert-부틸 N-(3-{[2-({1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-1H-피라졸-4-일} 아미노)-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일] 아미노}-4-플루오로페닐) 카르바메이트 (279)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (279)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 615.4
단계 2: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-{1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-1H-피라졸-4-일}-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-2,4-디아민 (280)의 합성:
디클로로메탄 (15.0 mL) 중 tert-부틸 N-(3-{[2-({1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-1H-피라졸-4-일} 아미노)-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일] 아미노}-4-플루오로페닐) 카르바메이트 (279) (0.5 g, 0.8 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산 (2.00 mL, 4N)이 첨가되었고 1 시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응의 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 에테르로 세정되었고 건조되어 N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-{1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-피라졸-4-일}-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-2,4-디아민 (280) (0.4 g, 95%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 515.5
단계 3: N-(3-{[2-({1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-1H-피라졸-4-일} 아미노)-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일] 아미노}-4-플루오로페닐) 프로프-2-엔아미드 (화합물 216)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K 1 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (화합물 216)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.32 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36 - 7.10 (m, 4H), 6.43 - 6.37 (m, 1H), 6.26 - 6.31 (m, 1H), 5.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 6H), 1.95 (s, 2H); LCMS [M+H]+ 567.2
도식 62: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 222)의 합성
Figure pct00323
단계 1: 5-모르폴리노피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (282)의 합성:
밀봉된 튜브는 5-브로모피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (281) (25.0 g, 131 mmol) 및 모르폴린 (50 mL)으로 질소 대기 하에서 채워졌고 생성된 반응 혼합물은 130 ℃에서 30-분 동안 가열되었다. 반응은 TLC에 의해 모니터링되었고, 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 빙냉된 물로 퀀칭되었고, 수득된 고체는 여과되었고, 물로 세정되었고 건조되어 5-모르폴리노피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 3을 회백색 고체로서 제공하였다 (282) (25.0 g, 수율: 96.86%), LCMS [M+H]+ 197.97
단계 2: 4-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)모르폴린 (283)의 합성:
질소 대기 하에서 POCl3 (175 mL) 중 5-모르폴리노피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (282) (25.0 g, 131 mmol)의 교반된 용액에. 무수 디메틸포름아미드 (5.0 mL)는 반응 혼합물에 적가식 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 환류 110 ℃에서 36 시간 동안 가열되었다. 생성된 반응 혼합물은 TLC에 의해 모니터링되었고, 반응의 완료 후, POCl3은 감압 하에서 증발되었고, 그 다음 빙냉된 물이 첨가되었고 포화 중탄산나트륨으로 중화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었고, 물, 염수로 세정되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되어 4-(2,4-디클로로피리미딘-5-일) 모르폴린 (283)을 갈색 점착성 고체로서 제공하였다 (10.0 g, 수율: 33.68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (s, 1H), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 4H).
단계 3: 2-클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-모르폴리노피리미딘-4-아민 (284)의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 (9.00 mL) 및 메탄술피닐메탄 (1.00 mL) 중 2-플루오로-5-니트로아닐린 (12) (1.60 g, 10.3 mmol)의 빙냉된 용액에 수소화나트륨 (0.92 g, 38.4 mmol)이 첨가되었고, 이어서 4-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)모르폴린 (283) (3.00 g, 12.8 mmol)이 부문식 첨가되었고 0 ℃에서 15 분 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응물은 물 (100 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 용액으로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 미정제물은 용리제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 원하는 분획은 농축 건조되어 2-클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-모르폴리노피리미딘-4-아민을 제공하였다 (284) (0.6 g, 수율: 10.34%). LCMS [M+H]+ 353.98
단계 4: N1-(2-클로로-5-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-플루오로벤젠-1,3-디아민 (285)의 합성:
에탄올 (5.00 mL) & 물 (5.00 mL) 중 2-클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민 (284) (0.60 g, 1.70 mmol)의 용액에 철 (0.947 g, 17.0 mmol) 및 염화암모늄 (0.90 g, 17.0 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 7 시간 동안 50 ℃로 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하게 되었다. 혼합물은 셀라이트 층을 통해서 여과되었고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 세정되었다. 여과물은 물, 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제물은 용리제로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 원하는 분획은 농축 건조되어 N1-[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-6-플루오로벤젠-1,3-디아민을 제공하였다 (285) (0.5 g, 수율: 62.3%) as 회백색 고체로서. LCMS [M+H]+ 324.04
단계 5: N-(3-((2-클로로-5-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (286)의 합성:
-78℃에 디클로로메탄 중 (7.00 mL) 및 테트라하이드로푸란 (7.00 mL) 중 N1-[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-6-플루오로벤젠-1,3-디아민 (285) (0.50 g, 1.54 mmol), 트리에틸아민 (1.12 mL, 7.72 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 클로리드 (18) (0.168 g, 1.85 mmol)가 첨가되었고 30 분 동안 동일 온도에서 교반되었다. 완료 후, 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되었고 디클로로메탄 (25 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 농축되어 N-(3-((2-클로로-5-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (286)를 회백색 고체로서 제공하였다 LCMS [M-H]- 376.00
단계 6: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 222)의 합성:
부탄-2-올 (5.00 mL) 중 N-(3-((2-클로로-5-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (286) (0.3 g, 0.79 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (0.092 g, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (0.546 g, 3.95 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소로 20 분 동안 퍼징되었고, 디사이클로헥실[2',4',6'-트리스(프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일]포스판 (0.046 g, 0.079 mmol) 및 트리스(1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온) 디팔라듐 (0.072 g, 0.079 mmol)이 첨가되었고 100 ℃에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어 N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 320) (52 mg, 수율: 11.84%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1H), 9.60-9.80 (m, 2H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.32-7.50 (m, 4H), 6.62-6.69 (m, 2H), 6.24-6.28 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.79-3.83 (m, 4H), 3.67 (bs, 3H), 및 2.86-2.88 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 439.03
도식 63: N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 223)의 합성
Figure pct00324
단계 1: 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (282)의 합성:
1-메틸피페라진 (11.7 mL, 105 mmol)은 100 ℃로 가열되었고 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-2,4-디온 (281) (5.00 g, 26.2 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 130 ℃에서 15 분 동안 가열되었다. 그 다음 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 메탄올 (100 mL)이 첨가되었고 실온에서 15 시간 동안 교반되었다. 고체는 여과되었고, 메탄올 (50 mL), 에테르 (50 mL)로 세정되었고 건조되어 원하는 생산물 (326)을 회백색 고체로서 얻었다 (5.0 g, 미정제). LCMS [M+H]+ 211.1
단계 2: 2,4-디클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (283)의 합성
포스포로일 트리클로리드 (20.0 mL) 중 5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-2,4-디온 (282) (3.00 g, 14.3 mmol)의 교반된 용액에 100 ℃에서 15 시간 동안 가열되었다. 그 다음 반응 혼합물은 냉각되었고 증발되었다. 잔류물은 냉수 (20 mL)로 희석되었고 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화되었고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되어 원하는 생산물 (283)을 회백색 고체로서 얻었다 (1 g, 미정제). LCMS [M+H]+ 246.8
단계 3: tert-부틸 (3-((2-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)카르바메이트 (284)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 중 2,4-디클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (283) (0.91 g, 3.68 mmol) 및 tert-부틸 N-(3-하이드록시페닐)카르바메이트 (163) (0.85 g, 4.05 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (1.53 g, 11.0 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 15 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 술페이트 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 디클로로메탄 중 10 % 메탄올로 용리되어 원하는 생산물 (284)을 회백색 고체로서 얻었다 (1 g, 64 %). LCMS [M+H]+ 420.3
단계 4: tert-부틸 (3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)카르바메이트 (285)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, tert-부틸 (3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)카르바메이트를 얻었다 (285) (0.42 g, 수율: 74%). LCMS [M+H]+ 481.3
단계 5: 4-(3-아미노페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (286)의 합성
디클로로메탄 (5.00 mL) 중 tert-부틸 N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일}옥시)페닐]카르바메이트 (285) (0.425 g, 0.884 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산 (2.00 mL, 4N)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 증발 건조되었다. 잔류물은 에테르로 세정되었고 건조되어 원하는 생산물 (330)을 회백색 고체로서 얻었다 (0.45 g, 미정제). LCMS [M+H]+ 380.9
단계 6: N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 223)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 223) (110 mg, 수율: 21%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.13 (bs, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 2H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 6.28 -6.23 (m, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 3.55 (bs, 3H), 3.07 (bs, 4H), 2.55 (bs, 4H), 2.27 (bs, 3H); LCMS: [M+H]+ 435.3
도식 64: N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-(메틸아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 224)의 합성
Figure pct00325
단계 1: 5-브로모-2,6-디클로로-N-(3-니트로페닐) 피리미딘-4-아민 (288)의 합성:
프로판-2-올 (30.0 mL) 중 5-브로모-2,4,6-트리클로로피리미딘 (287)(3.00 g, 11.4 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.82 mL, 34.3 mmol), 3-니트로아닐린 (1.26 g, 9.15 mmol)이 실온에서 첨가되었고 반응 혼합물은 100℃에서 15 시간 동안 있었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 침전된 고체는 여과되었고 건조되어 5-브로모-2,6-디클로로-N-(3-니트로페닐)피리미딘-4-아민을 제공하였다 (288) (2.50 g, 60%). LCMS [M+H]+ 362.9
단계 2: 5-브로모-2-클로로-N4-메틸-N6-(3-니트로페닐) 피리미딘-4,6-디아민 (289)의 합성:
메탄올 (50.00 mL) 중 5-브로모-2,6-디클로로-N-(3-니트로페닐) 피리미딘-4-아민 (288) (2.50 g, 6.87 mmol)의 현탁액에 메탄아민 (17.2 mL, 34.3 mmol)이 0 ℃에서 적가식 첨가되었고 반응 혼합물은 3 시간 동안 실온에서 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되어 5-브로모-2-클로로-N4-메틸-N6-(3-니트로페닐) 피리미딘-4,6-디아민 (289) (1.3 g, 53%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 358.0
단계 3: 2-클로로-N4-메틸-N6-(3-니트로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4,6-디아민 (290)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 M 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 2-클로로-N4-메틸-N6-(3-니트로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4,6-디아민을 얻었다 (290) (0.35 g, 수율: 30%). LCMS [M+H]+ 423.8
단계 4: N4-메틸-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N6-(3-니트로페닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4,6-트리아민 (292)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, N4-메틸-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N6-(3-니트로페닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4,6-트리아민을 얻었다 (292). LCMS [M+H]+ 485.5
단계 5: N4-(3-아미노페닐)-N6-메틸-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-2,4,6-트리아민 (293)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, N4-(3-아미노페닐)-N6-메틸-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-2,4,6-트리아민을 얻었다 (293). LCMS [M+H]+ 455.4
단계 6: (N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-6-(메틸 아미노)-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 프로프-2-엔아미드 (화합물 224)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-6-(메틸 아미노)-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 프로프-2-엔아미드 (화합물 224)를 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 - 7.25 (m, 8H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.43 - 6.37 (m, 1H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.79 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 509.3
도식 65: N-(4-플루오로-3-((2-(이속사졸-4-일아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 225)의 합성
Figure pct00326
단계 1: 5-브로모-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1,2-옥사졸-4-일) 피리미딘-2,4-디아민 (295)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 얻었다 (295). LCMS [M+H]+ 394.1
단계 2: N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1,2-옥사졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (296)의 합성
1,4-디옥산 (2.00 mL) 및 물 (3 mL) 중 5-브로모-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1,2-옥사졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (295) (1.50 g, 3.80 mmol), [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (90) (1.08 g, 5.69 mmol), 제3인산칼륨 (1.61 g, 7.59 mmol)의 교반된 용액에 질소로 15 분 동안 퍼징되었다. 그 다음 XPhos Pd G2 (0.3 g, 0.38 mmol)가 첨가되었고 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 30 % 에틸 아세테이트로 용리되어 N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1,2-옥사졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민을 제공하였다 (296) (0.9 g, 1.96 mmol). LCMS [M+H]+ 461
단계 3: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1,2-옥사졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (297)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물을 얻었다 (297). LCMS [M+H]+ 431.0
단계 4: N-[4-플루오로-3-({2-[(1,2-옥사졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 225)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K 1 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 225)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.2 (s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 2 H), 7.08 - 7.72 (m, 6H), 7.47 - 7.7.50 (m, 1H), 7.23 - 7.7.28 (m, 1H), 6.35 - 6.42 (m, 1H), 6.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H); LCMS [M+H]+ 485.1
도식 66: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(1-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 324) 및 N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 325)의 합성
Figure pct00327
단계 1: tert-부틸 3-{4-[(2-플루오로-5-니트로페닐)아미노]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-5-일}-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (299)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 M 1 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 생산물 (299)을 갈색 고체 얻었다. LCMS [M+H]+ 497.2
단계 2: tert-부틸 3-{4-[(5-아미노-2-플루오로페닐)아미노]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-5-일}-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (300) 및 tert-부틸 3-{4-[(5-아미노-2-플루오로페닐)아미노]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-5-일}피롤리딘-1-카르복실레이트 (301)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (300 및 301)을 갈색 고체로서 얻었다. 생산물들의 혼합물은 다음 단계를 위하여 직접적으로 취해졌다. LCMS [M+H]+ 467.4
단계 3: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (302) 및 N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (303)
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 tert-부틸 3-{4-[(5-아미노-2-플루오로페닐)아미노]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-5-일}피롤리딘-1-카르복실레이트 (343 및 344) (0.3 g, 0.321 mmol)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드리드 (1.93 mL, 1.93 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었고 반응 혼합물은 80 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 염화암모늄 용액 (25 mL)으로 퀀칭되었고 디클로로메탄 (50 mL X 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되어 원하는 생산물을 2개 화합물 (302 및 303)의 혼합물로서 얻었다 (0.28 g, 미정제). 미정제 생산물은 다음 단계로 진행되었다. LCMS [M+H]+ 383.2 & 381.2
단계 4: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(1-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 226) 및 N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 227)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K 1 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (화합물 226 및 화합물 227)을 얻었다.
화합물 226의 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 6.9 (m, 2H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 6.28 - 6.23 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.78 - 5.75 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 5H), 2.45 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 435.3
화합물 227의 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.01 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 6.27 - 6.22 (m, 1H), 5.77 - 5.74 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.33 - 2.07 (m, 1H), 1.84 - 1.80 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 437.3
도식 67: N-(4-플루오로-3-(메틸(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 228)의 합성
Figure pct00328
단계 1: N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N4-메틸-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (304)의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 (25.0 mL) 중 N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (92) (2.80 g, 5.91 mmol)의 교반된 용액에 탄산이칼륨 (1.225 g, 8.86 mmol)이 첨가되었고 이어서 요오도메탄 (0.36 mL, 5.91 mmol)이 0 ℃에서 적가식 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반하게 되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응물은 물 (50 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물, 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리된 플래시 크로마토그래피 정제되어 N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N4-메틸-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (347) (0.9 g, 수율: 31.25%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 487.99
단계 2: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N4-메틸-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (305)의 합성:
물 (8.00 mL) 및 에탄올 (8.00 mL) 중 N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N4-메틸-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (347) (0.9 g, 1.85 mmol)의 교반된 용액에 철 (1.03 g, 18.5 mmol) 및 염화암모늄 (0.988 g, 18.5 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 75℃에서 8 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응물은 냉각되었고 셀라이트 층을 통해서 통과되었고, 에틸 아세테이트로 세정되었다. 조합된 여과물은 물, 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 이용한 용리로 N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N4-메틸-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (348)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (0.8 g, 수율: 85.24%) LCMS [M+H]+ 458.05
단계 3: N-(4-플루오로-3-(메틸(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 228)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 228)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62-7.63 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.30-6.37 (m, 1H), 6.16-6.24 (m, 1H), 5.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), LCMS: [M+H]+ 511.98
도식 68: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(티아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 230)의 합성
Figure pct00329
단계 1: N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(티아졸-5-일) 피리미딘-2,4-디아민 (307)의 합성:
톨루엔 (8 mL) 중 5-브로모-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (137) (0.4 g, 0.98 mmol)의 용액에 5-(트리부틸스탄닐)티아졸 (349) (0.440 g, 1.18 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 아르곤으로 15-분 동안 퍼징되었고, 테트라키스(트리페닐포시핀)팔라듐(0) (0.057 g, 0.049 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후 혼합물, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리된 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(티아졸-5-일) 피리미딘-2,4-디아민을 얻었다 (350) (0.25 g, 수율: 47%), LCMS [M+H]+ 412.97.
단계 2: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(티아졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민 (308)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (308)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 382.99
단계 3: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(티아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 230)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (화합물 230)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.06-8.08 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.38-6.44 (m, 1H), 6.22-6.27 (m, 1H), 5.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 437.15
도식 69: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 231)의 합성:
Figure pct00330
단계 1: 6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (310)의 합성:
디메틸포름아미드 (100 mL) 중 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (309) (10.0 g, 53.7 mmol)의 용액에 DBU (24.5 g, 161 mmol)가 CO2 대기 하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (200 mL)로 희석되었고, 침전된 고체는 여과되었고 냉수 (200 mL)로 세정되었고 진공 하에서 건조되어 6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-2,4-디온을 얻었다 (310) (12.0 g, 수율: 97.08%). LCMS [M-H]- 228.91
단계 2: 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (311)의 합성:
옥시염화인 (41.6 g, 272 mmol) 중 6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-2,4-디온 (310) (5.00 g, 21.7 mmol)의 빙냉된 용액에 오염화인 (22.6 g, 109 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 냉수 (100 mL)로 희석되었고 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (100 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용함으로써 정제되었고 헥산 중 1% 에틸 아세테이트로 용리되어 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린을 얻었다 (311) (2.2 g, 수율: 37.92 %). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 8.137-8.09 (m, 1H), 7.78-7.37 (m, 1H).
단계 3: 2-클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민 (312)의 합성:
프로판-2-올 (15.0 mL) 중 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (311) (1.50 g, 5.62 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-니트로아닐린 (12) (0.877 g, 5.62 mmol)이 실온에서 첨가되었고 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기에 의해 정제되었고 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리되어 원하는 생산물 2-클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민을 얻었다 (312) (1.2 g, 수율: 55%), LCMS [M+H]+ 386.88.
단계 4: N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디아민 (313)의 합성:
프로판-2-올 (40.0 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (0.362 g, 3.73 mmol), 4-클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-아민 (312) (1.2 g, 3.1 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (1.3 mL, 15.5 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. (TLC에 의해 모니터링된) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 물 (100 mL)로 희석되었고 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 포화 NaHCO3 용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기에 의해 정제되었고 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리되어 N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디아민을 얻었다 (313) (1.0 g, 수율: 76%). LCMS [M+H]+ 447.96
단계 5: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-디아민 (314)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (314)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 418.01
단계 6: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 231)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (화합물 231)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (bs, 1H), 9.87 (bs, 1H), 9.47 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.86 (bs, 2H), 7.31-7.69 (m, 4H), 7.07-7.13 (m, 1H), 6.40-6.46 (m, 1H), 6.24-6.29 (m, 1H), 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 471.94
도식 70: N-(4-플루오로-3-((2-(피리딘-3-일아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 232)의 합성
Figure pct00331
단계 1: N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(피리딘-3-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (315)의 합성
부탄-2-올 (5.00 mL) 중 2-클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-아민 (91) (0.50 g, 1.21 mmol)의 교반된 용액에 피리딘-3-아민 (0.137 g, 1.45 mmol), 탄산칼륨 (0.837 g, 6.06 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 질소로 10 분 동안 퍼징되었다. 그 다음 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.11 g, 0.121 mmol)이 첨가되었고 100 ℃에서 16 시간 동안 교반되었다. (TLC 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 용리제로서 디클로로메탄 중 5 % 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(피리딘-3-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (315) (0.2 g, 28 %)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 470.97
단계 2: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(피리딘-3-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (316)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 생산물 (316)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 440.96
단계 3: N-(4-플루오로-3-((2-(피리딘-3-일아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 232)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 232)을, 분취형-HPLC 정제 후 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36-8.42 (m, 1H), 8.28 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H), 7.74-7.80 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.36-6.43 (m, 1H), 6.20-6.25 (m, 1H), 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 494.97
도식 71: N-[3-({2-[(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 옥시) 페닐] 프로프-2-엔아미드 (화합물 233)의 합성:
Figure pct00332
단계 1: tert-부틸 (3-((2-클로로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)카르바메이트 (317)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 M 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (317)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 466.1
단계 2: tert-부틸 N-[3-({2-[(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 옥시) 페닐] 카르바메이트 (319)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (319)을 적색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 561.2
단계 3: 4-(3-아미노페녹시)-N-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-2-아민 (320)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (320)을 황색 고무질 물질로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 461.1
단계 4: N-[3-({2-[(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 옥시) 페닐] 프로프-2-엔아미드 (화합물 233)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 233)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.37 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 5H), 7.65 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.44 - 6.37 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.51 (bs, 3H). LCMS [M+H]+ 515.1.
도식 72: N-(4-플루오로-3-((2-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 240)의 합성
Figure pct00336
단계 1: tert-부틸 (3-((5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (322)의 합성
0 ℃에서 테트라하이드로푸란 (300 mL) 중 tert-부틸 N-(3-아미노-4-플루오로페닐)카르바메이트 (83) (9.45 g, 41.8 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (8.35 g, 209 mmol)이 부문식으로 첨가되었고 30 분 동안 교반되었다. 그 다음 5-브로모-4-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘 (321) (10.0 g, 41.8 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 그 다음 반응 혼합물은 빙냉된 물 (300 mL)로 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (50 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 농축되었다. 미정제 생산물은 펜탄 (150 ml) 중 10% 디에틸 에테르로 세정되었고 건조되어 원하는 생산물 (322)을 담갈색 고체로서 얻었다 (12.0 g, 67%). LCMS [M+H]+ 429.1
단계 2: tert-부틸 (4-플루오로-3-((2-(메틸티오)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (323)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 M 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (323)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 495.1
단계 3: tert-부틸 (4-플루오로-3-((2-(메틸술포닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (324)의 합성
0 ℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 N-(4-플루오로-3-{[2-(메틸술파닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]아미노}페닐)카르바메이트 (323) (1.20 g, 2.43 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로벤젠-1-카르보퍼옥소산 (1.67 g, 9.71 mmol)이 부문식으로 첨가되었고 반응 혼합물은 0 ℃에서 30 분 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되었고 여과물은 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 퀀칭되었고 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 디에틸 에테르 (50 mL)로 세정되었고 건조되어 표제 화합물 (324)을 갈색 고체로서 얻었다 (0.6 g, 미정제). LCMS [M+H]+ 527.0
단계 4: tert-부틸 (4-플루오로-3-((2-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카르바메이트 (326)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (326)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 602.2
단계 5: 1-(4-((4-((5-아미노-2-플루오로페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (327)의 합성
디클로로메탄 (5.00 mL) 중 tert-부틸 N-{4-플루오로-3-[(2-{[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일)아미노]페닐}카르바메이트 (326) (0.15 g, 0.249 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중 염산 (1.0 mL, 4M)이 첨가되었고 반응은 실온에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 증발되어 1-[4-({4-[(5-아미노-2-플루오로페닐)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올을 얻었다 (327) (0.15 g, 미정제). LCMS [M+H]+ 502.2
단계 6: N-(4-플루오로-3-((2-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 240)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 240)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (s,1H), 9.22 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 5H), 7.55 (bs, 1H), 7.26 (s, 3H), 6.44 - 6.38 (m, 1H), 6.26 - 6.22 (m, 1H), 5.76 - 5.73 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 0.96 (s, 6H). LCMS [M+H]+ 556.2
도식 73: N-{4-플루오로-3-[(2-{[1-( 2 H 3 )메틸-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일)아미노]페닐}프로프-2-엔아미드 (화합물 242)의 합성
Figure pct00337
단계 1: 1-( 2 H 3 )메틸-4-니트로-1H-피라졸 (329)의 합성
0 ℃에서 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (9) (0.2 g, 1.77 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (0.1 g, 2.65 mmol)이 부문식으로 첨가되었고 30 분 동안 교반되었다. 그 다음 요오도 ( 2 H 3 )메탄 (0.122 mL, 1.95 mmol)이 첨가되었고 반응물은 3.5 시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응은 물 (20 mL)로 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 농축되어 원하는 생산물 (329)을 황색 고체로서 얻었다 (0.23 g, 99%). LCMS [M+H]+ 131.0
단계 2: 1-( 2 H 3 )메틸-1H-피라졸-4-아민 (330)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (330)을 갈색 고체로서 제공하였다. 미정제 생산물은 다음 단계를 위하여 직접적으로 취해졌다
단계 3: tert-부틸 N-{4-플루오로-3-[(2-{[1-( 2 H 3 )메틸-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일)아미노]페닐}카르바메이트 (331)
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (331)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 547.2.
단계 4: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-[1-( 2 H 3 )메틸-1H-피라졸-4-일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (332)
표제 화합물은 일반 절차 I에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (332)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 447.3
단계 5: N-{4-플루오로-3-[(2-{[1-( 2 H 3 )메틸-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일)아미노]페닐}프로프-2-엔아미드 (화합물 242)
표제 화합물은 일반 절차 K 1 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 242)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 9.22 (bs, 1H), 8.51 (bs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 5H), 7.58 (bs, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 6.45 - 6.38 (m, 1H), 6.27 - 6.22 (m, 1H), 5.77 - 5.74 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 501.2
도식 74: N-(3-{[5-(2-사이클로프로필에티닐)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]아미노}-4-플루오로페닐)프로프-2-엔아미드 (화합물 244)의 합성
Figure pct00338
단계 1: 5-(2-사이클로프로필에티닐)-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (334)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 중 5-브로모-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (137) (0.3 g, 0.735 mmol), 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.47 mmol)의 교반된 용액에 질소로 10 분 동안 퍼징되었고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로리드 (51.6 mg, 0.073 mmol) 및 에티닐사이클로프로판 (333) (0.102 g, 1.54 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열되었다. 반응은 LCMS 및 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 65% 에틸 아세테이트로 용리되어 5-(2-사이클로프로필에티닐)-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (334) (0.25 g, 636 μmol)을 고무질 갈색 고체로서 얻었다. LCMS [M+ H]+ 394.4
단계 2: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-(2-사이클로프로필에티닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (335)의 제조
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (335)을 적색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+ H]+ 364.4
단계 3: N-(3-{[5-(2-사이클로프로필에티닐)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]아미노}-4-플루오로페닐)프로프-2-엔아미드 (화합물 244)의 제조
표제 화합물은 일반 절차 K 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 244)을 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.48 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 3H), 7.57 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 6.90 (m, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 6.31 - 6.27 (m, 2H), 5.82 - 5.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.67 - 1.63 (m, 1H), 0.88 - 0.83 (m, 2H), 0.79 - 0.70 (m, 2H). LCMS [M+ H]+ 418.2
도식 75: N-[3-({2-[(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)-4-플루오로페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 245)의 합성
Figure pct00339
단계 1: 5-브로모-N2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (337)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어 원하는 화합물 (337)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 302.6
단계 2: 5-브로모-N2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(3-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-2,4-디아민 (338)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (5.00 mL) 중 5-브로모-N2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (337) (0.6 g, 1.98 mmol)의 교반된 용액에, 1,3-디플루오로-5-니트로벤젠 (0.377 g, 2.37 mmol), 탄산칼륨 (1.37 g, 9.88 mmol)이 첨가되었고 100 ℃에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 16 시간 후 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (60 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 진공 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 정제에 의해 정제되었고 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리되어 5-브로모-N2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(3-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-2,4-디아민 (338) (0.2 g, 0.452 mmol)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 466.4
단계 3: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (339)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 M 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (339)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 508.4
단계 4: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (340)의 제조
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (340)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 478.4
단계 5: N-[3-({2-[(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)-4-플루오로페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 245)의 제조
표제 화합물은 일반 절차 K 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 245)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 9.10 (bs, 2H), 8.01 (bs, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 3H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.50 (bs, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 3H), 6.45 - 6.38 (m, 1H), 6.29 - 6.24 (m,1H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 532.2
도식 76: N-(3-((2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 347)의 합성
Figure pct00340
단계 1: 2-메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판아미드 (342)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (15.0 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (9) (2.00 g, 17.7 mmol) 및 2-브로모-2-메틸프로판아미드 (341) (3.23 g, 19.5 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (2.69 g, 19.5 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 60 ℃에서 20 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 1N 수산화나트륨 용액 (50 mL)으로 희석되었고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되었다. 잔류물은 에테르 (50 mL)로 세정되었고 건조되어 표제 화합물 (342)을 백색 고체로서 얻었다 (2.4 g, 68%). LCMS [M+H]+ 199.1
단계 2: 2-메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 (343)의 합성
포스포릴 트리클로리드 (7.00 mL) 중 2-메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판아미드 (342) (0.5 g, 2.52 mmol)의 교반된 용액에 90 ℃에서 2 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고 증발되었다. 잔류물은 냉수 (10 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리되어 표제 화합물 (343)을 무색 액체로서 얻었다 (0.42 g, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 2.06 (s, 6H).
단계 3: 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴 (344)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (344)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 151.1
단계 4: 2-(4-((5-브로모-4-((2-플루오로-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴 (346)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (346)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 461.0
단계 5: 2-(4-((4-((2-플루오로-5-니트로페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴 (347)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 M 1 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (347)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 527.1
단계 6: 2-(4-((4-((5-아미노-2-플루오로페닐)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴 (348)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (348)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 497.2
단계 7: N-(3-((2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 246)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 246)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 5H), 7.49 (bs, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.41 - 6.34 (m, 1H), 6.24 - 6.19 (m, 1H), 5.74 - 5.71 (m, 1H), 1.72 (s, 6H); LCMS [M+H]+ 551.2
도식 77: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] (3,3- 2 H 2 ) 프로프-2-엔아미드 (화합물 247)의 합성
Figure pct00341
단계 1: 디에틸 ({[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 카르바모일} 메틸) 포스포네이트 (350)의 합성
테트라하이드로푸란 (5.00 mL) 중 N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-2,4-디아민 (93) (0.5 g, 1.13 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.189 g, 1.47 mmol), 2-(디에톡시포스포릴) 아세트산 (349) (0.243 g, 1.24 mmol) 이어서 HATU (0.557 g, 1.47 mmol)가 첨가되었고 실온에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응은 LCMS 및 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 증발되어 디에틸 ({[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 카르바모일} 메틸) 포스포네이트를 제공하였다 (350) (0.52 g, 74%). LCMS [M+H] + 621.5
단계 2: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] (3,3- 2 H 2 ) 프로프-2-엔아미드 (화합물 247)의 합성:
테트라하이드로푸란 (4.00 mL), 물 (0.8 mL) 중 디에틸 ({[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 카르바모일} 메틸) 포스포네이트 (350) (0.5 g, 0.804 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.023 g, 0.965 mmol) 이어서 수산화칼륨 (0.099 g, 1.77 mmol) 및 파라포름알데하이드-d2 (0.0077 g, 0.241 mmol)가 첨가되었고 실온에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응은 LCMS 및 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어 N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] (3,3-2H2) 프로프-2-엔아미드 (화합물 247) (30.0 mg, 7%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 9.97 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 3H), 7.73 - 7.73 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 3.55 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 500.5
도식 78: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)부타-2,3-디엔아미드 (화합물 251)의 합성
Figure pct00344
단계 1: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)부타-2,3-디엔아미드 (화합물 251)의 합성
디클로로메탄 (4.00 mL) 중 N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (93) (0.2 g, 0.451 mmol) 및 부트-2-이노산 (0.045 g, 0.541 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.157 mL, 1.13 mmol)이 첨가되었고 이어서 2-클로로-1-메틸피리딘-1-이움 요오디드 (351) (0.138 g, 0.541 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 교반되었다. 반응의 진행은 LCMS 및 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30.0 mL)로 퀀칭되었고 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어 N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐]부타-2,3-디엔아미드 (화합물 251) (20.0 mg, 9%)를 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 9.24 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 - 7.79 (m, 5H), 7.50 (bs, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.13 (bs, 1H), 7.05 (bs, 1H), 5.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 510.2
도식 79: 2-클로로-N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐]아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산 (화합물 252)의 합성
Figure pct00345
단계 1: 2-클로로-N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐]아세트아미드 (화합물 252)의 합성
테트라하이드로푸란 (4.00 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (93) (0.2 g, 0.451 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.189 mL, 1.35 mmol), 2-클로로아세틸 클로리드 (352) (0.043 mL, 0.541 mmol)가 첨가되었고 0 ℃에서 10 분 동안 교반되었다. 반응의 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 퀀칭되었고 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 진공 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어 2-클로로-N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐]아세트아미드 (화합물 252) (0.2 g, 0.385 mmol)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H), 9.24 (bs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.49 (bs, 2H), 7.35 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.57 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 520.1
도식 80: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 에텐-1-술폰아미드 (화합물 253)의 합성
Figure pct00346
단계 1: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 에텐-1-술폰아미드 (화합물 253)의 합성:
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 에텐-1-술폰아미드 (93) (0.5 g, 1.06 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.321 g, 3.17 mmol) 이어서 2-클로로에탄-1-술포닐 클로리드 (353) (0.207 g, 1.27 mmol)가 실온에서 첨가되었고 6 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (25 mL)로 희석되었고 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어 N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 에텐-1-술폰아미드 (화합물 253) (0.20 g, 35%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (bs, 2H), 9.33 (bs, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 7.04 - 7.02 (m, 2H), 6.70 - 6.70 (m, 1H), 6.06 - 6.01 (m, 1H), 5.99 - 5.93 (m, 1H), 3.59 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 534.3
도식 81: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 프로프-2-인아미드 (화합물 357)의 합성
Figure pct00347
단계 1: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 프로프-2-인아미드 (화합물 254)의 합성
디클로로메탄 (20.0 mL) 중 N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-2,4-디아민 (93) (0.25 g, 0.564 mmol)의 교반된 용액에 프로프-2-이노산 (354) (0.045 mL, 0.73 mmol) 이어서 N,N'-디사이클로헥실메탄디이민 (0.151 g, 0.733 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.006 g, 0.056 mmol)이 0 ℃에서 첨가되었고 반응 혼합물은 16 시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되었고 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (화합물 254)을 회백색 고체로서 제공하였다 (0.035 g, 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 9.25 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 3H), 7.51 (bs, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.15 (bs, 1H), 7.06 (bs, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.57 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 496.4
도식 82: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 255)의 합성
Figure pct00348
단계 1: 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (356)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 M 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (356)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 412.0
단계 2: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (357)의 합성
메탄올 (20.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (20.0 mL) 중 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (356) (0.4 g, 0.972 mmol)의 교반된 용액에 탄소 상의 팔라듐 (0.8 g, 7.52 mmol, 10 % w/w)이 첨가되었고 반응 혼합물은 파르 진탕기에서 80 ℃에서 80 토르 수소 압력으로 14 시간 동안 수소화되었다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 통해서 여과되었고 여과물은 진공 하에서 농축되어 원하는 생산물 (357)을 담황색 액체로서 얻었다. (0.4 g, 미정제). LCMS [M+H]+ 384.2
단계 3: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 255)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 255)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 8.78 (bs, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (bs, 2H), 6.42 - 6.36 (m, 1H), 6.25 - 6.21 (m, 1H), 5.75 - 5.72 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.33 (bs, DMSO 피크와 병합된 3H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.60 (m, 2H); LCMS [M+H]+ 438.2
도식 83: N-(3-((5-브로모-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 359)의 합성
Figure pct00349
단계 1: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-브로모-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (408)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (358)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 378.1
단계 2: N-(3-((5-브로모-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아미드 (화합물 256)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 256)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 9.42 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.36 (bs, 2H), 7.22 - 7.01 (m, 2H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 6.29 - 6.24 (m, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 3.45 (bs, 3H DMSO 피크와 병합됨); LCMS [M+H]+ 432.1
도식 84: N-(3-{[5-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노] 피리미딘-4-일] 아미노}-4-플루오로페닐) 프로프-2-엔아미드 (화합물 261)의 합성
Figure pct00352
단계 1: 5-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 피리미딘-2,4-디아민 (360)의 합성
1,4-디옥산 (2.4 mL), 물 (0.6 mL) 중 5-브로모-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (137) (0.25 g, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 2-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (359 (0.12 g, 0.61 mmol), 탄산칼륨 (0.25 g, 1.84 mmol) 및 [2-디사이클로헥실포스피네오-21,41,61-트리이소프로필비페닐] (0.058 g, 0.122 mmol)이 첨가되었다. 그 다음 반응 혼합물은 질소로 5 분 동안 퍼징되었고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.056 g, 0.061 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 100 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 그 다음 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용함으로써 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 생산물은 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리되어 표제 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다 (360) (0. 2 g, 82%). LCMS [M+H]+ 398.2.
단계 2: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 피리미딘-2,4-디아민 (361)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (361)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 368.2.
단계 3: N-(3-{[5-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노] 피리미딘-4-일] 아미노}-4-플루오로페닐) 프로프-2-엔아미드 (화합물 261)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 261)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 10.19 (bs, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 6.47 - 6.38 (m, 2H), 6.29 - 6.24 (m, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.58 (bs, 3H); LCMS [M+H]+ 422.1.
도식 85: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-(옥솔란-3-일) 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 프로프-2-엔아미드 (화합물 266)의 합성:
Figure pct00355
단계 1: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(옥솔란-3-일) 피리미딘-2,4-디아민 (363)의 합성
메탄올 (10 mL), 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 5-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 피리미딘-2,4-디아민 (362) (0.15 g, 0.377 mmol)의 교반된 용액에 탄소 상의 팔라듐 (0.1 g, 10% w/w)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에서 14 시간 동안 100 토르 수소 압력에서 수소화되었다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 완료 후, 혼합물은 셀라이트를 통해서 여과되었고 메탄올 (50 mL)로 세정되었다. 여과물은 진공 하에서 농축되어 원하는 생산물 N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(옥솔란-3-일) 피리미딘-2,4-디아민 (363) (0.14 g, 100%)을 담황색 액체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 370.2.
단계 2: N-[4-플루오로-3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아미노]-5-(옥솔란-3-일) 피리미딘-4-일} 아미노) 페닐] 프로프-2-엔아미드 (화합물 266)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 266)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 6.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 6.28 - 6.23 (m, 1H), 5.78 - 5.75 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 424.2.
도식 86: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 383)의 합성
Figure pct00357
단계 1: 5-(피페리딘-1-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (415)의 합성
피페리딘 (6.22 mL, 62.8 mmol) 중 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-2,4-디온 (281) (3.00 g, 15.7 mmol)의 혼합물은 110 ℃에서 15 분 동안 가열되었다. 그 다음 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 메탄올 (25 mL)이 첨가되었고 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 고체는 여과되었고, 메탄올 (50 mL)로 세정되었고 건조되어 원하는 생산물 (364)을 백색 고체로서 얻었다 (2.9 g, 미정제). LCMS [M+H]+ 196.2.
단계 2: 2,4-디클로로-5-(피페리딘-1-일)피리미딘 (365)의 합성
포스포로일 트리클로리드 (5 mL) 중 5-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-2,4-디온 (364) (0.5 g, 2.56 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.714 mL, 5.12 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 110 ℃에서 15 시간 동안 가열되었다. 그 다음 반응 혼합물은 냉각되었고 증발되었다. 잔류물은 냉수 (20 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에서 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용함으로써 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 헥산 중 25 % 에틸 아세테이트로 용리되어 원하는 생산물 (365)을 무색 액체로서 얻었다 (0.53 g, 89%). LCMS [M+H]+ 231.9.
단계 3: 2-클로로-N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (366)의 합성
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-플루오로-5-니트로아닐린 (12) (0.336 g, 2.15 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (0.172 g, 4.31 mmol, 미네랄 오일 중 60 %)이 첨가되었고 반응 혼합물은 동일 온도에서 30 분 동안 교반되었다. 그 다음 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2,4-디클로로-5-(피페리딘-1-일)피리미딘 (365) (0.5 g, 2.15 mmol)의 용액은 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 15 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정되었고, 무수 술페이트 상에서 건조되었고 증발되었다. 미정제 생산물은 콤비플래시 정제기를 사용함으로써 정제되었고 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트로 용리되어 원하는 생산물 (366)을 황색 고체로서 얻었다 (0.1 g, 13%). LCMS [M+H]+ 352.1.
단계 4: N4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-2,4-디아민 (367)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (367)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 413.2.
단계 5: N4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-2,4-디아민 (368)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L 1 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (368)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 383.2.
단계 6: N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 269)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 269)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 6.29 - 6.24 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.84 (bs, 4H), 1.74 (bs, 4H), 1.54 (bs, 2H). LCMS [M+H]+ 437.3.
도식 87: N-(3-((5-클로로-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 275)의 합성
Figure pct00360
단계 1: 5-브로모-2-클로로-N-(2-플루오로-3-니트로페닐)피리미딘-4-아민 (369)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (13) (0.50 g, 2.73 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.94 g, 6.81 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (22) (0.265 g, 2.73 mmol)이 첨가되었다. 그 다음 반응 혼합물은 100 ℃에서 3 시간 동안 가열되었다. (TLC 및 LCMS 모니터링) 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었다. 반응 혼합물은 빙냉된 물 (50 mL)에 첨가되었고 10 분 동안 교반되었다. 침전된 고체는 여과되었고, 건조되었고 임의의 정제 없이 추가 단계들에 사용되었다. LCMS [M+H]+ 244.0.
단계 2: 5-클로로-N4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-니트로페닐)피리미딘-2,4-디아민 (370)의 합성
이소프로판올 (10 mL) 중 2,5-디클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민 (420) (0.25 g, 1.02 mmol)의 용액에 3-니트로아닐린 (0.141 g, 1.02 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.078 mL)이 첨가되었다. 그 다음 반응 혼합물은 100 ℃에서 12 시간 동안 가열되었다. 12 시간후, (TLC 모니터링) 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 침전된 고체는 여과되었고 빙냉된 이소프로판올 (5 mL)로 세정되었다. 고체는 건조되었고 임의의 정제 없이 추가 단계들에 사용되었다. LCMS [M+H]+ 346.1.
단계 3: N2-(3-아미노페닐)-5-클로로-N4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (371)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (371)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 316.1.
단계 4: N-(3-((5-클로로-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (화합물 275)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 275)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1H), 9.46 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 6.90 (m, 2H), 6.49 - 6.42 (m, 1H), 6.26 - 6.21 (m, 1H), 5.75 - 5.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 370.1.
도식 88: N-[3-({5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 280)의 합성
Figure pct00363
단계 1: 2-클로로-5-플루오로-N-(3-니트로페닐)피리미딘-4-아민 (373)의 합성
이소프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (372) (1 g, 5.99 mmol), 3-니트로아닐린 (0.91 g, 6.59 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.33 g, 18 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 100 ℃에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 그 다음 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 침전된 고체는 여과되었고, 헥산으로 세정되었고 건조되어 2-클로로-5-플루오로-N-(3-니트로페닐)피리미딘-4-아민 (373) (1.25 g, 78%)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 269.1.
단계 2: 2-클로로-5-플루오로-N-(3-니트로페닐)피리미딘-4-아민 (374)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (374)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 330.2.
단계 3: N4-(3-아미노페닐)-5-플루오로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (375)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (375)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 300.2.
단계 4: N-[3-({5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 280)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 280)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (m, 2H), 8.20 (bs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 - 7.34 (m, 6H), 6.64 - 6.49 (s, 1H), 6.42 - 6.23 (m, 1H), 6.07 - 6.03 (m, 1H), 5.77 - 5.74 (m, 1H), 2.83 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 354.2.
도식 89: N-[3-브로모-5-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 283)의 합성
Figure pct00364
단계 1: N-(3-브로모-5-니트로페닐)-2,5-디클로로피리미딘-4-아민 (376)의 합성
디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (13) (0.5 g, 2.73 mmol), 3-브로모-5-니트로아닐린 (0.651 g, 3.0 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (0.94 g, 6.81 mmol)이 실온에서 첨가되었고 반응 혼합물은 110 ℃에서 12 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30.0 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 에틸 아세테이트 중 75% 헵탄으로 용리되어 N-(3-브로모-5-니트로페닐)-2,5-디클로로피리미딘-4-아민 (0.6 g, 62 %)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (376)을 황색 고체로서 제공하였다 (0.8 g, 33%). LCMS [M+H]+ 364.9.
단계 2: N4-(3-브로모-5-니트로페닐)-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (377)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 H에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (377)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 424.
단계 3: N4-(3-아미노-5-브로모페닐)-5-클로로-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민 (378)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (378)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 394.2.
단계 4: N-[3-브로모-5-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 (화합물 283)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 K 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 283)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.35 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 4H), 6.44 - 6.39 (m, 1H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 5.81 - 5.78 (m, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 448.1.
도식 90: N-[3-브로모-5-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 TFA 염 (화합물 290)의 합성
Figure pct00367
단계 1: tert-부틸 N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)-5-니트로페닐]카르바메이트 (380)의 합성
1,4-디옥산 (20 mL) 중 N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (245) (1 g, 2.99 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 N-(3-브로모-5-니트로페닐)카르바메이트 (379) (1.42 g, 4.49 mmol), 탄산세슘 (2.92 g, 8.97 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤으로 10 분 동안 퍼징되었고 그 다음 트리스(1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온) 디팔라듐 (0.137 g, 0.150 mmol), [5-(디페닐포스파닐)-9,9-디메틸-9H-크산텐-4-일]디페닐포스판 (0.086 g, 0.150 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 105 ℃에서 12 시간 동안 가열되었다. 그 다음 반응 혼합물은 냉각되었고, 셀라이트를 통해서 여과되었다. 여과물은 물 (10 mL)로 희석되었고 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 증발되어 tert-부틸 N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)-5-니트로페닐]카르바메이트 (380)를 갈색 고체로서 얻었다 (1 g, 46%). LCMS [M+H]+ 571.1.
단계 2: N4-(3-아미노-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (381)의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 N-[3-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)-5-니트로페닐]카르바메이트 (380) (0.980 g, 1.72 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 (10 mL) 중 HCl은 실온에서 천천히 적가식 첨가되었고 6 시간 동안 교반되었다. 반응은 LCMS 및 TLC에 의해 모니터링되었다. 그 다음 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생산물은 에테르로 세정되어 N4-(3-아미노-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다 (381) (0.8 g, 69%). LCMS [M+H]+ 471.0
단계 3: N4-(3-브로모-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (382)의 합성
디클로로메탄 (10 mL), 물 (10 mL) 중 N4-(3-아미노-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (381) (0.8 g, 1.7 mmol)의 교반된 용액에 브로모트리클로로메탄 (4.19 mL, 42.5 mmol), 아질산나트륨 (0.587 g, 8.5 mmol) 및 아세트산 (2.92 mL, 51 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되었고 디클로로메탄 (20 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 물질은 에테르로 세정되어 N4-(3-브로모-5-니트로페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민을 제공하였다 (382) (0.8 g, 62%). LCMS [M+H]+ 536.0.
단계 4: N4-(3-아미노-5-브로모페닐)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민 (383)의 합성
표제 화합물은 일반 절차 L에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (383)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+H]+ 506.0.
단계 5: N-[3-브로모-5-({2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드 TFA 염 (화합물 290)의 합성:
표제 화합물은 일반 절차 K 2 에 언급된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되어, 원하는 화합물 (화합물 2290)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.70 (bs, 1H),　9.13 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 6H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 6.45 - 6.38 (m, 1H), 6.29 - 6.24 (m, 1H), 5.81 - 5.78 (m, 1H), 3.68 (bs, 3H). LCMS [M+H]+ 560.1.
실시예 2: 세포성 증식 (Alamar Blue) 검정
세포주 상세:
1. EGFR(D770_N771insSVD) 발현 Ba/F3 안정한 세포주
2. EGFR (A767_dupASV) 발현 Ba/F3 안정한 세포주
3. A431 세포
4. EGFR (H773insNPH) 발현 Ba/F3 안정한 세포주
5. HER2 (A775_G776insYVMA) 발현 Ba/F3 안정한 세포주
검정 절차:
1. 96-웰 조직 배양 플레이트에서 완전 배지 (A431의 경우: 10%FBS가 있는 DMEM 및 Ba/F3 세포의 경우: 10% FBS가 있는 RPMI) 중 100μL /웰로 A431의 경우 5000 세포 및 Ba/F3의 경우 15,000 세포를 씨딩한다. 배경 측정을 위하여 세포 없이 외부 웰을 남긴다. 섭씨 37 도에서 5% CO2 가습 인큐베이터에 16-18 시간 동안 인큐베이션시킨다.
2. 0.025 ml의 5X 농도 화합물 희석액 또는 DMSO 대조군을 첨가한다. 최종 화합물 농도 범위는 3-배 연속 희석으로 제조된 10-0.0005 μM이다. 72시간 동안 섭씨 37 도에서 5% CO2 가습 인큐베이터에 인큐베이션시킨다.
3. 0.0125 ml Alamar Blue™ 시약을 각 웰에 다-채널 피펫으로 첨가하고 플레이트의 각 면을 가볍게 두드려 혼합시킨다. 3 시간 동안 섭씨 37 도에서 5% CO2 가습 인큐베이터에 인큐베이션시킨다.
4. 540 nm 여기, 590 nm 방출 파장에서 형광 판독기 (Tecan Spark Control, Device: Spark, Serial #: 1801006040)에서 플레이트를 판독한다.
5. 데이터 분석은 XLfit 5.5.0.5를 사용하여 수행되었다.
표 26은 EGFR 및 HER2 세포성 증식 검정에서 본 개시내용의 화합물의 활성을 보여준다.

Claims (96)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:

    화학식 I
    식중:
    X는 -NH- 또는 -O-이고;
    R1은 -(C(R4)2)nR5이고, 식중 R5는 미치환되거나 1개의 R5'로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 또는 헤테로알킬이고;
    R5는 C4-10사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    각 R5'는 독립적으로 중수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, 옥소, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -NH2, -NHR6, -N(CH3)R6, -N(R6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6, -C(=O)N(R6)2, -NR6C(=O)R6, -NHC(=O)R6, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR6, -S(=O)2N(R6)2, -S(=O)2헤테로아릴, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
    각 R6은 독립적으로 알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환되고;
    각 R7은 독립적으로 또는 이고;
    Y는 -C(=O)-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이고;
    R9, R9', 및 R9''는 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 또는 (알킬)헤테로사이클로알킬이고;
    R10은 수소, 알킬, 할로알킬, 또는 사이클로알킬이고;
    각 R8은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -N(R11)2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 알콕시이고;
    각 R11은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된 헤테로아릴이고;
    각 R12는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로, 시아노, 알콕시, 헤테로사이클로알킬, -N(R13)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 사이클로알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 미치환되거나 0, 1, 또는 2개의 R14로 치환되고;
    각 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    각 R14는 독립적으로 중수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -N(R15)2, -S(=O)2알킬, -S(=O)2아릴, -S(=O)2헤테로아릴, 또는 알콕시이고;
    각 R15는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴임.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 -NH-인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n이 0인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, C-연결 피리딜, C-연결 피리미디닐, C-연결 피라졸릴, C-연결 이미다졸릴, 또는 C-연결 인돌릴이고; R5가 미치환되거나 1개의 R5'로 치환되는, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 미치환되는, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 1개의 R5'로 치환되는, 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 각 R5'가 독립적으로 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, -N(R6)2, -C(=O)NHR6, -NHC(=O)R6, -S(=O)2NH2, 알콕시, 또는 할로알콕시인, 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 각 R5'가 독립적으로 메틸, 에틸, tert-부틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록시, -N(R6)2, -N(CH3)R6, -C(=O)NHR6, -NHC(=O)R6, -S(=O)2NH2, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시인, 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, 각 R5'가 독립적으로 메틸, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, 시아노, -C(=O)NHMe, -NHC(=O)Me, -S(=O)2NH2, 메톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R6이 독립적으로 알킬 또는 아릴인, 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 각 R6이 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 페닐, 또는 나프틸인, 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 각 R6이 독립적으로 메틸 또는 페닐인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 단환식인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 또는 트리아지닐이고; 상기 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 또는 트리아지닐이 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환되는, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐, 사이클로헥실, 또는 피롤릴이고; 상기 페닐, 사이클로헥실, 또는 피롤릴이 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환되는, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 인, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 인, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 인, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(=O)-인, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -S(=O)2-인, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, R9, R9' 및 R9''가 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 또는 (알킬)헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, R9, R9' 및 R9''가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 메톡시메틸, 디메틸아미노메틸, 1-피페리디닐메틸, 1-모르폴리닐메틸, 또는 플루오로메틸인, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 15 항, 제 17 항, 또는 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 수소, 메틸, 에틸 n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, R10이 수소 또는 메틸인, 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 1 또는 2개의 R8로 치환되는, 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R8이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로, 클로로, 헤테로알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, -N(R11)2, 메톡시, 에톡시, 또는 트리플루오로메톡시인, 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R8이 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 플루오로, 클로로, -N(R11)2, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 또는 시아노인, 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R11이 독립적으로 알킬 또는 아릴인, 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R11이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 또는 페난트레닐인, 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R11이 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 페닐, 또는 나프틸인, 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R11이 독립적으로 메틸 또는 페닐인, 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 미치환되는, 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자인돌릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 또는 나프티리디닐이고; R3이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환되는, 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 피리디닐이고; R3이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환되는, 화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이

    또는 이고, R3이 0 내지 3개의 R12로 치환되는, 화합물.
  37. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 다음인, 화합물:


    또는
  38. 제 37 항에 있어서, R3이 다음인, 화합물:

    또는
  39. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 미치환되는, 화합물.
  40. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 적어도 1개의 R12로 치환되는, 화합물.
  41. 제 40 항에 있어서, R3이 적어도 2개의 R12로 치환되는, 화합물.
  42. 제 1 항 내지 제 36 항, 제 40 항, 또는 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R12가 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로, 시아노, 헤테로사이클로알킬, -N(R13)2, -S(=O)2NH2, 또는 사이클로알킬인, 화합물.
  43. 제 42 항에 있어서, 각 R12가 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 플루오로, 클로로, 시아노, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, -N(R13)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  44. 제 43 항에 있어서, 각 R12가 독립적으로 메틸, iso-프로필, tert-부틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 클로로, 시아노, 모르폴리닐, 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  45. 제 44 항에 있어서, 각 R12가 독립적으로 메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로에틸, 또는 클로로인, 화합물.
  46. 제 45 항에 있어서, 각 R12가 독립적으로 메틸 또는 클로로인, 화합물.
  47. 제 1 항 내지 제 36 항 또는 제 40 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R13이 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬인, 화합물.
  48. 제 47 항에 있어서, 각 R13이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  49. 제 48 항에 있어서, 각 R13이 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  50. 제 49 항에 있어서, 각 R13이 독립적으로 메틸, 사이클로프로필, 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  51. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, R12의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬이 미치환되는, 화합물.
  52. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, R12의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬이 1 또는 2개의 R14로 치환되는, 화합물.
  53. 제 1 항 내지 제 42 항 또는 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R14가 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, -N(R15)2, 또는 알콕시인, 화합물.
  54. 제 53 항에 있어서, 각 R14가 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, 시아노, -N(R15)2, 메톡시, 에톡시, 또는 트리플루오로메톡시인, 화합물.
  55. 제 54 항에 있어서, 각 R14가 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 플루오로, 클로로, -N(R15)2, 또는 메톡시인, 화합물.
  56. 제 1 항 내지 제 42 항 또는 제 52 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R15가 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬인, 화합물.
  57. 제 56 항에 있어서, 각 R15가 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  58. 제 1 항 내지 제 42 항 또는 제 52 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R13이 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  59. 제 58 항에 있어서, 각 R13이 독립적으로 메틸, 사이클로프로필, 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  60. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -NH- 또는 -O-이고;
    n이 0이고;
    R5가 0 또는 1개의 R5'로 치환된 페닐이고;
    R2가 적어도 하나의 R7 및 0, 1, 또는 2개의 R8로 치환된 페닐이고;
    R3이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12로 치환된 피라졸릴인, 화합물.
  61. 제 60 항에 있어서, X가 -NH-인, 화합물.
  62. 제 60 항 또는 제 61 항에 있어서, R5'가 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸인, 화합물.
  63. 제 60 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 이고;
    R8이 할로인, 화합물.
  64. 제 60 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 플루오로이고;
    Y가 -C(=O)-이고;
    R9, R9', 및 R9''가 수소이고;
    R10이 수소인, 화합물.
  65. 제 60 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 알킬인, 화합물.
  66. 제 60 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 메틸인, 화합물.
  67. 제 60 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-A, 화학식 I-B, 화학식 I-C, 화학식 I-D, 화학식 I-E, 화학식 I-F, 또는 화학식 I-G인 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:

    화학식 I-A;

    화학식 I-B;

    화학식 I-C;

    화학식 I-D;

    화학식 I-E;

    화학식 I-F;

    화학식 I-G.
  68. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 다음인 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:











    및 .
  69. 상기 화합물이 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:







    및 .
  70. 제 1 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  71. 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 계열 키나제 돌연변이체의 억제를 필요로 하는 대상체에서 이를 억제시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적으로 유효량의 제 1 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  72. 제 71 항에 있어서, 상기 EGFR 계열 키나제 돌연변이체가 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함하는, 방법.
  73. 제 71 항 또는 제 72 항에 있어서, 상기 EGFR 계열 키나제 돌연변이체가 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR, 770insNPG EGFR, 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR, 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  74. 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이체의 억제를 필요로 하는 대상체에서 이를 억제시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적으로 유효량의 제 1 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  75. 제 74 항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이체가 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함하는, 방법.
  76. 제 74 항 또는 제 75 항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이체가 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR, 770insNPG EGFR, 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR, 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  77. 약물-내성 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이체의 억제를 필요로 하는 대상체에서 이를 억제시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적으로 유효량의 제 1 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  78. 제 77 항에 있어서, 상기 약물-내성 EGFR 돌연변이체가 del19/T790M EGFR 또는 L858R/T790M EGFR인, 방법.
  79. 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 억제를 필요로 하는 대상체에서 이를 억제시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적으로 유효량의 제 1 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물이 야생형 EGFR에 비해 EGFR 돌연변이체의 더 큰 억제를 나타내는, 방법.
  80. 제 79 항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이체가 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함하는, 방법.
  81. 제 80 항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이체가 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR, 770insNPG EGFR, 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR, 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  82. 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 계열 키나제와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적으로 유효량의 제 1 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  83. 제 82 항에 있어서, 상기 대상체의 질환 또는 장애가 EGFR 돌연변이를 포함하는, 방법.
  84. 제 83 항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이가 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함하는, 방법.
  85. 제 84 항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이가 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR, 770insNPG EGFR, 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR, 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  86. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적으로 유효량의 제 1 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  87. 제 86 항에 있어서, 상기 암이 방광암, 전립선암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 교모세포종, 두경부암, 폐암, 또는 비-소 세포 폐암인, 방법.
  88. 제 87 항에 있어서, 상기 암이 비-소 세포 폐암, 전립선암, 두경부암, 유방암, 결장직장암, 또는 교모세포종인, 방법.
  89. 제 86 항 내지 제 88 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 암이 EGFR 돌연변이를 포함하는, 방법.
  90. 제 89 항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이가 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함하는, 방법.
  91. 제 90 항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이가 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR, 770insNPG EGFR, 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR, 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  92. 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적으로 유효량의 제 1 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  93. 제 92 항에 있어서, 상기 염증성 질환이 건선, 습진, 또는 죽상경화증인, 방법.
  94. 제 92 항에 있어서, 상기 대상체의 염증성 질환이 EGFR 돌연변이를 포함하는, 방법.
  95. 제 94 항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이가 엑손 18에서의 치환, 엑손 19에서의 결실, 엑손 20에서의 치환, 엑손 20에서의 삽입, 세포외 도메인에서의 돌연변이, 또는 엑손 21에서의 치환을 포함하는, 방법.
  96. 제 95 항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이가 del19/T790M EGFR, L858R/T790M EGFR, L858R EGFR, L861Q EGFR, G719X EGFR, 763insFQEA EGFR, 767insTLA EGFR, 769insASV EGFR, 769insGE EGFR, 770insSVD EGFR, 770insNPG EGFR, 770insGT EGFR, 770insGF EGFR, 770insG EGFR, 771insH EGFR, 771insN EGFR, 772insNP EGFR, 773insNPH EGFR, 773insH EGFR, 773insPH EGFR, EGFRvii, EGFRviii, A767_dupASV EGFR, 773insAH EGFR, M766_A767insAI EGFR, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 방법.
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